SA06270469B1 - 4,5-dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Agonists - Google Patents

Abstract

مشتقات 4، 5- داي هيدرو (1H) بيرازول كمعدلات لمستقبل شبيه القنب CB1 4,5-DIHYDRO-(1H)-PYRAZOLE DERIVATIVES AS CANNABINOID CB1 RECEPTOR MODULATORS الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات 4، 5- داي هيدرو (1H) بيرازول (بيرازولين) كمعدلات لمستقبل شبيه القنب CB1، وبتركيبات صيدلانية تحتوي على هذه المركبات، وبطرق لتحضير هذه المركبات، وبطرق لتحضير مركبات وسيطة مفيدة في تخليقها، وبطرق لتحضير التركيبات. ويتعلق الاختراع أيضاً باستخدامات تلك المركبات والتركيبات، وخاصة إعطاؤها إلى المريض للحصول على تأثير علاجي في الاضطرابات المتعلقة بمستقبلات CB1، أو التي يمكن علاجها عن طريق معالجة تلك المستقبلات. المركبات لها الصيغة العامة (1)حيث يكون للرموز المعاني المعطاة في المواصفة.4,5-Dihydro(1H)pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators 4,5-DIHYDRO-(1H)-PYRAZOLE DERIVATIVES AS CANNABINOID CB1 RECEPTOR MODULATORS ) as modifiers of the CB1 cannabinoid receptor, in pharmaceutical formulations containing these compounds, methods for preparing these compounds, methods for preparing intermediates useful in their synthesis, and methods for preparing formulations. The invention also relates to the uses of these compounds and combinations, especially to administer them to the patient to obtain a therapeutic effect in disorders related to CB1 receptors, or that can be treated by manipulating these receptors. The compounds have the general formula (1), where the symbols have the meanings given in the specification.

Description

‎Y —_‏ _ مشتقات ‎gla —0 of‏ هيدرو - ‎(HY)‏ - بيرازول كمعدلات لمستقبل شبيه القنب ‎CBI‏ ‎4,5-dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB; Receptor Agonists‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎4,5-dihydro-(1H)-pyrazole (pyrazoline)‏ كمعدلات لمستقبل شبيه القخب ‎«CBI‏ وبتركيبات صيدلانية تحتوي على هذه المركبات ‎٠‏ وبطرق لتحضير هذه المركبات؛ وبطرق لتحضير مركبات وسيطة مفيدة في تخليقها؛ وبطرق لتحضير التركيبات. ويتعلق © الاختراع أيضاً باستخدامات تلك المركبات والتركيبات؛ وخاصة إعطاؤها إلى المرض للحصول على تأثير علاجي في الاضطرابات المتعلقة بمستقبلات ‎(CBI‏ أو التي يمكن علاجها عن طريق معالجة تلك المستقبلات. تعد المستقبلات شبيهه القنب جزءاً من النظام شبيه القنب الداخلي الذي يتوسط في أمراض عديدة ‎(fio‏ الاضطرابات العصبية ‎neurological‏ والنفسية ‎psychiatric‏ » والقلبية ‎cardiovascular isle ol}‏ ‎٠‏ ١ء‏ والمعدية المعوية ‎gastrointestinal‏ » والتناسلية ‎reproductive‏ ؛ والأكل | ‎eating‏ والسرطان ‎De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Lambert and Fowler, 2005; Vandevoorde ) cancer‏ ‎-(and Lambert, 2005‏ لمعدلات المستقبل ,0 العديد من التطبيقات الممكنة مثل الاستعمال كأدوية لعلاج الأهان ‎psychosis‏ » والقلق ‎anxiety‏ » والاكتئاب ‎depression‏ ¢ وضعف الانتباه ‎attention deficits‏ « ‎٠‏ واضطرابات الذاكرة ‎memory disorders‏ « والاضطرابات المعرفية أو الإدراكية ‎cognitive‏ ‎disorders‏ ¢ واضطرابات الشهية ‎appetite disorders‏ ¢ والسمنة ‎obesity‏ ؛ والإدمان ‎addiction‏ «Y —_ _ gla —0 derivatives of Hydro-(HY)-pyrazole as cannabinoid receptor modulators CBI 4,5-dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB; Receptor Agonists Full Description BACKGROUND The present invention relates to derivatives of 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole (pyrazoline) as CBI receptor modifiers and to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing these compounds; methods for preparing useful intermediates for their synthesis; And ways to prepare fixtures. © The invention also relates to the uses of those compounds and compositions; Especially administered to the disease to have a therapeutic effect in disorders related to CBI receptors or that can be treated by manipulating these receptors. Cannabinoid receptors are part of the endogenous cannabinoid system that mediates many diseases (fio neurological disorders). psychiatric » cardiovascular isle ol} 0–1 gastrointestinal » reproductive; eating | eating and cancer De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Lambert and Fowler, 2005 Vandevoorde) cancer - (and Lambert, 2005) for future rates. 0 There are many possible applications such as use as drugs to treat psychosis, anxiety, depression, attention deficits, and depression. memory disorders, cognitive disorders, appetite disorders, obesity, and addiction.

دسم _creamy _

‎ell‏ الغريزية ‎appetence‏ ؛ والاعتماد على ‎Joli‏ الدوا ‎ce‏ واضطرابات الضمور العصبي ‎neurodegenerative disorders‏ « والعته ‎dementia‏ ؛ واختلال التوتر ‎dystonia‏ ؛ والتشنج العضلي ‎muscle spasticity‏ » والرعاش اللاإرادي ‎tremor‏ ؛ والصرع ‎epilepsy‏ ¢ والتصلب المتعدد ‎multiple‏ ‎sclerosis‏ ¢ و إصابات المخ الرضحية ‎traumatic brain injury‏ ¢ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ ¢ell appetence; and dependence on Joli medication and neurodegenerative disorders “dementia”; dystonia; muscle spasm and involuntary tremor; and epilepsy ¢ and multiple sclerosis ¢ and traumatic brain injury ¢ and stroke ¢

‏© ومرض باركنسون ‎Parkinsons disease‏ ؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ « ومرض هنتنجتون ‎Huntington's disease‏ « ومتلازمة توريتي ‎syndrome‏ 1007608:5؛ والفاقة الدموية الاحتباسية بالمخ ‎cerebral ischaemia‏ ¢ و الرضح القحفي المخي , ‎cerebral apoplexy‏ و الورم المخي ‎craniocerebral trauma,‏ والسكتة الدماغية 9068 ؛ و ء و إصابات الحبل الشوكي ‎spinal‏ ‎cord injury‏ ؛ والاضطرابات الالتهابية العصبية ‎neuroinflammatory disorders‏ « وتصلب© Parkinson's disease; Alzheimer’s disease “Huntington’s disease” and Touretti syndrome Syndrome 1007608:5; cerebral ischaemia ¢, craniocerebral trauma, cerebral apoplexy, craniocerebral trauma, and stroke 9068; f and spinal cord injury; Neuroinflammatory disorders and sclerosis

‎٠‏ اللويحات ‎plaque sclerosis‏ ؛ والتهاب الدماغ القيروسي ‎viral encephalitis‏ » والاضطرابات ذات الصلة بنزع النخاعين ‎demyelinisation related disorders‏ ؛ ‎Lady‏ لعلاج اضطرابات الألم ‎pain‏ ‎La disorders‏ في ذلك اضطرابات الألم العصبي ‎neuropathic pain disorders‏ ؛ والصدمة الانتانية ‎septic shock‏ ؛ والجلوكوما ‎glaucoma‏ ؛ وداء السكر ‎diabetes‏ + والسرطان ‎cancer‏ ¢ والقيء ‎emesis‏ » والدوار ‎nausea‏ ؛ واضطرابات المعدة والأمعاء ‎gastrointestinal disorders‏ «0 plaque sclerosis; viral encephalitis and demyelinisation related disorders; Lady for the treatment of pain disorders, including neuropathic pain disorders; septic shock; glaucoma; Diabetes + cancer ¢ and emesis vomiting and vertigo nausea; and gastrointestinal disorders

‎« sexual disorders ‏والاضطرابات الجنسية‎ » diarrhoea ‏والإسهال‎ » gastric ulcers ‏وقرحة المعدة‎ VO ‏؛ والاضطرابات القلبية الوعائية‎ impulse control disorders ‏واضطرابات التحكم في النبض‎“sexual disorders,” “diarrhoea,” “diarrhoea,” gastric ulcers, and stomach ulcers VO; And cardiovascular disorders, impulse control disorders, and impulse control disorders

‎.cardiovascular disordersCardiovascular disorders

‏وتوجد مستقبلات د03 بشكل أساسي في الجهاز المناعي ( الطحال ‎spleen‏ ؛ واللوزتين ‎tonsils‏ ¢ والخلايا المناعية ‎immune cells‏ )؛ وأيضاً في الخلايا الكوكبية ‎astrocytes‏ والخلايا الغرائيةD03 receptors are mainly found in the immune system (spleen; tonsils ¢ and immune cells); And also in astrocytes and colloidal cells

‎٠‏ الدقيقة ‎microglial cells‏ وفي جذع ‎brainstem gall‏ وارتبطت تلك المستقبلات بحدوث ‎١ 9/١‏0 microglial cells in the brainstem gall and these receptors were associated with the occurrence of 1 9/1

_ ¢ — الآلام العصبية؛ بالإضافة إلى حالات الحساسية ‎allergy‏ - الربو ‎asthma‏ والإلتهاب العصبي ‎.(Van sickle, 2005) inflammatory conditions‏ تمت المطالبة بحماية مشتقات ‎diarylpyrazoline‏ لها ألفة مضادة أو مساعدة عكسية لمستقبل شبيه ‎CBI quill‏ في الطلبات الدولية ارقام ار و النتتت/ر رمتخت و عا ‎27٠ of‏ وتم ذكرها بواسطة لانج ) ‎(Y 20 (Yao‏ . لم يتم الإبلاغ عن مشتقات ‎pyrazoline‏ تعمل كمساعدات أو مساعدات عكسية على مستقبل 0831© حتى الآن؛ ولكن تم الإعلان عن مشتقات ‎pyrazoline‏ معينة ‎Jie‏ عوامل مكافحة الديدان ( 61 ‎JP‏ ‏189270(- ٍ هناك مراجع حديثة وميزة تحتوي على معلومات عامة بشأن معدلات مستقبلات ‎CB‏ : ‎Lange and Kruse, 2004, 2005; Hertzog, 2004; Smith and Fathi, 2005; Thakur, 2005; ٠١‏ ‎Padgett, 2005; Muccioli, 2005; Raitio,2005; Muccioli and Lambert, 2006.‏ يهدف الاختراع الحالي إلى تطوير مركبات جديدة ذات فعالية مساعدة لمستقبل 031. الوصف العام للاختراع وجد المخترحون أنه من المدهش أن تعديل المجموعة ‎3-aryl or 3-heteroaryl‏ غير متجانسة في ‎VO‏ المجموعة ‎ER‏ مركبات ‎pyrazoline‏ الفن السابق ذات الصيغة ‎)١(‏ بواسطة شق ‎alkyl‏ به استبدال بالاشتراك مع نماذج استبدالات مختلفة في الموضع ‎١٠-‏ من شق ‎pyrazoline‏ ينتج عنه مركبات جديدة لها ألفة قوية تجاه مستقبل ‎(CBI‏ علاوة على ذلك؛ وجد أيضاً أن مركبات الاختراع تعمل كمساعدات جزئية أو مساعدات كاملة عند مستقبل 081 ؛ في حين وجد أن مركبات أخرى_ ¢ — nerve pain; In addition to allergic conditions - asthma, asthma, and inflammatory conditions (Van sickle, 2005). The protection of diarylpyrazoline derivatives having an antagonistic affinity or inverse affinity for a CBI quill-like receptor was claimed in international applications Nos. R and nitrate/t rmtkht wa 270 of and reported by Lang (Y 20 (Yao). No pyrazoline derivatives acting as cofactors or reversible cofactors on the 0831 receptor have been reported yet; however, pyrazoline derivatives have been reported. Certain Jie anthelmintic agents (61 JP 189270)- There is a recent reference and feature that contains general information on CB receptor modulators: Lange and Kruse, 2004, 2005; Hertzog, 2004; Smith and Fathi, 2005; Thakur, 2005; 01 Padgett, 2005; Muccioli, 2005; Raitio, 2005; Muccioli and Lambert, 2006. The present invention aims to develop new compounds with coactivating activity for the 031 receptor. General description of the invention The inventors found it surprising that Modification of group 3-aryl or 3-heteroaryl heterocyclic in VO group ER prior art pyrazoline compounds of formula (1) by means of an alkyl moiety having a substitution in association with different substitution models at position 10 - from the pyrazoline moiety yielding new compounds that have a strong affinity for the CBI receptor furthermore; It was also found that the compounds of the invention act as partial auxiliaries or full auxiliaries at the 081 receptor; While it was found that other compounds

‎Oo -—‏ _ للاختراع تعمل كمضادات أو مساعدات عكسية لمستقبل 031 . أبدت أيضاً معظم مركبات الاختراع ألفة تجاه مستقبل 682 . قد تعمل هذه المركبات كمساعدات أو كمضادات أو كمساعدات عكسية لمستقبل ‎.CB2‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة العامة (1). ‎R R,‏ ‎R‏ / ‎IS‏ ‏0 \ ‎N‏ ‎NR, In‏ ‎R, o‏ ‎R -‏ تمثل مجموعة : ‎alkynyl group, a C,.jo-heteroalkyl‏ مين ‎alkenyl group, a‏ مون ‎alkyl group, a‏ مون ‎group, a Cs_g-cycloalkyl-C;.s-alkyl group or a Cs_g-heterocycloalkyl-C,.s-alkyl‏ حيث تكون ذرات عدم التجانس ‎SN‏ ©؛ أو 5 حيث قد يحدث استبدال في مجموعة : ‎group, Ve‏ ألوالة166:0-و2-1 ‎alkynyl group,‏ وين ‎alkenyl group,‏ مين ‎alkyl group,‏ ومن ‎Cs.g-cycloalkyl-Cy.s-alkyl group or Cs_g-heterocycloalkyl-C;_s-alkyl group‏ بواسطة ‎5-١‏ مستبدلات يتم اختيارها من ‎methyl‏ ء أو ‎ethyl‏ « أو ‎hydroxy‏ « أو ‎amine‏ وء أو ‎fluoro‏ » أو تمثل مجموعة ‎aryl-Cii-alkyl‏ أو مجموعة ا/10لة161©:0-:.:1-0ه فيها قد يحدث استبدال في مجموعات ‎aryl‏ بواسطة ‎5-١‏ مستبدلات 7 ؛ قد تكون متشابهة أو مختلفة ب يثم اختيارها من ‎ic gana‏ : ‎١ 91‏‎Oo -— _ of the invention act as antagonists or reversible cofactors of the 031 receptor . Most of the compounds of the invention also showed an affinity towards the 682 receptor. These compounds may act as agonists, antagonists, or reversible agonists of the CB2 receptor. The present invention relates to compounds having the general formula (1). R R, R / IS 0 \ N NR, In R, o R - represents a group: alkynyl group, a C,.jo-heteroalkyl min alkenyl group , a mon alkyl group, a mon group, a Cs_g-cycloalkyl-C;.s-alkyl group or a Cs_g-heterocycloalkyl-C, .s-alkyl where heterocyclic atoms are SN©; Or 5 where a substitution may occur in a group: Ve group, 166:0-and 2-1 alkynyl group, Wen alkenyl group, Min alkyl group, and Cs.g-cycloalkyl-Cy.s- alkyl group or Cs_g-heterocycloalkyl-C;_s-alkyl group by 1-5 substituents selected from methyl – or ethyl or hydroxy or amine or fluoro or represent aryl-Cii-alkyl group or A/10L161©:0-:.:1-0-e group in which substitution may occur in aryl groups by 1-5 substituents 7 ; May be the same or different b Then choose from ic gana : 1 91

‎or alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethylthio,‏ انوالة-ير0 ‎trifluoromethoxy, nitro, amino, mono- or dialkyl (C;.;)-amino, mono- or dialkyl (C;.‏ ‎»)-amido, (C;.3)-alkyl sulfonyl, dimethylsulfamido, C;.s-alkoxycarbonyl, carboxyl,‏ ‎trifluoromethyl-sulfonyl, cyano, carbamoyl, sulfamoyl, phenyl and acetyl‏ أو © تمثل ‎cyclopropyl de sexe‏ قد يحدث بها استبدال بواسطة ‎0-١‏ مستبدلات يتم اختيارها ‎fluoros ethyl methyl (4‏ أو بواسطة مجموعة ‎alkyl Css‏ مستقيمة أو متفرحة أو بواسطة مجموعة ‎benzyl‏ أو ال قد يحدث فيها استبدال بواسطة ‎5-١‏ مستبدلات 7. - ,18 تمكثل يع ‎hydrogen, hydroxy, Cjs-alkoxy, acetyloxy or propionyloxy‏ تمثل مجموعة ‎aryl‏ قد يحدث بها استبدال بواسطة ‎5-١‏ مستبدلات 7 لها نفس المعنى المشار ‎٠١‏ إليها من قبل؛ - 11 هي صفر أو ف ‎Ju R; -‏ مجموعة 0-0 ‎alkyl‏ مستقيمة؛ أو مجموعة 00 ‎Ac jie alkyl‏ أو محم ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheptyl or cyclooctyl group,‏ ‎tetracycloalkyl‏ رول ‎tricycloalkyl group or‏ مو ‎bicycloalkyl group,‏ ‎\o‏ وقد يحدث استبدال فى هذه المجموعات بواسطة )—0 مستبدلات يتم اختيارها من ‎methyl‏ «¢ أى ‎hydroxy sl « ethyl‏ » أى ‎amine‏ وء أو ‎fluoro‏ ¢ أو ‎Ry‏ تمثل مجموعة ‎cycloalkyl‏ يي يحدث بها استبدال بواسطة ‎0-١‏ مستبدلات ‎Y‏ حيث 7 لها المعنى السابق المشار إليه؛ أو ‎Ry‏ ‏تمثل مجموعة ‎2,2,2-trifluoroethyl or 2-fluoroethyl‏ ¢ أو و تمثل مجموعة ‎cyclohexyl‏ ‏يحدث بها استبدال بواسطة ‎#-١‏ مستبدلات يتم اختيارها من ‎methyl‏ ¢ أو ‎ethyl‏ « أو ‎١ 91‏or alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, trifluoromethoxy, nitro, amino, mono- or dialkyl (C;.;)-amino, mono- or dialkyl (C;.»)-amido , (C;.3)-alkyl sulfonyl, dimethylsulfamido, C;.s-alkoxycarbonyl, carboxyl, trifluoromethyl-sulfonyl, cyano, carbamoyl, sulfamoyl, phenyl and acetyl or © representing cyclopropyl de sexe may be substituted By 0-1 substituents selected fluoros ethyl methyl (4) or by a straight or cyclic alkyl Css group or by a benzyl group or the substitution may occur by 1-5 substituents 7. - ,18 Hydrogen, hydroxy, Cjs-alkoxy, acetyloxy or propionyloxy represents an aryl group that may be substituted by 1-5 substituents of 7 having the same meaning as 01 indicated above; - 11 is zero or p Ju R; -0-0 straight alkyl group; , \o Substitution may occur in these groups by means of )—0 substituents chosen from methyl “¢ i.e. hydroxy sl “ethyl” i.e. amine E or fluoro ¢ or Ry representing the group cycloalkyl y substituting by 0-1 substituents y where 7 has the aforementioned meaning; Or Ry is a 2,2,2-trifluoroethyl or 2-fluoroethyl ¢ group or a cyclohexyl group that has a substitution by #-1 substituents chosen from methyl ¢ or ethyl or 1 91

‎hydroxy‏ «¢ أو ‎fluoro‏ ¢ أو ‎Rj‏ تمثل مجموعة ‎Cs.g heterocycloalkyl‏ ¢ أو ‎4c sana‏ ميم ‎bicycloheteroalkyl‏ ؛ أو ‎tricycloheteroalkyl dc sane‏ و ؛ ويحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة ‎0-١‏ مستبدلات يتم اختيارها من ‎methyl‏ » أو ‎hydroxy si » ethyl‏ « أو ‎fluoro‏ ¢ أو و8 ‎(ici‏ مجموعة: متم ‎cycloalkyl-Cy.3—alkyl group, Cs.io-bicycloalkyl-C;_s—alkyl group,‏ يول ‎tricycloalkyl-C;.;—alkyl‏ ‏ويحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة ‎0-١‏ مستبدلات يتم اختيارها من ‎methyl‏ ؛ أو ‎ethyl‏ ¢ أو ‎hydroxy‏ ¢ أو 10010 أو ‎R3‏ تمثل ‎heterocycloalkyl-C s—alkyl 4c gens‏ يون مستقيمة أو متفرعة ¢ أو ‎ic jana‏ : ‎tricycloheteroalkyl-C;.s—alkyl A‏ ممم ‎ bicycloheteroalkyl-Cy.s—alkyl,‏ وو ويحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة )0 مستبدلات يتم اختيارها من ‎methyl‏ ؛ أو ‎ethyl‏ « أو ‎hydroxy‏ « أو ‎fluoro‏ ¢ أو م تمثل مجموعة ‎aryl‏ يحدث بها استبدال بواسطة ١-ه‏ ‎Awe‏ لات 7 ؛ حيث ‎Y‏ لها المعنى المشار إليه من قبل ‘ أو ‎Jad Rj‏ مجموعة : ‎aaryl-Crs—alkyl or a diaryl-Cy.s—alkyl‏ حيث يحدث استبدال في حلقات ‎phenyl‏ أو ‎Vo‏ الحلقات العطرية غير المتجانسة في هذه المجموعات بواسطة ‎8-١‏ مستبدلات ا ؛ حيث ‎Y‏ ‏لها المعنى المشار إليه السابق؛ أو ‎Ry‏ تمثل مجموعة ‎alkynyl‏ مين ‎alkenyl or‏ مي مستقيمة أو متفرعة قد يحدث بها استبدال بواسطة ١-؟‏ 53 ‎fluoro‏ ¢ أو ‎١ =n Lae‏ فإن مع تمثل ‎alkyl Coo de gens‏ غير متجانسة متفرعة أو مستقيمة تحتوي على ١-؟‏ ذرةٍ عدم تجانس يتم اختيارهما من ‎SN‏ ©؛ أو 5 ؛ افضضhydroxy “¢ or fluoro ¢ or Rj represents the Cs.g heterocycloalkyl group ¢ or 4c sana M is bicycloheteroalkyl ; or tricycloheteroalkyl dc sane and; Substitution in these groups occurs by 0-1 substituents selected from methyl » or hydroxy si » ethyl » or fluoro-8 (ici group: mt cycloalkyl-Cy.3—alkyl group , Cs.io-bicycloalkyl-C;_s—alkyl group, tricycloalkyl-C;.;—alkyl substitution occurs in these groups by 0-1 substituents selected from methyl or ethyl ¢ or hydroxy ¢ or 10010 or R3 stands for heterocycloalkyl-C s—alkyl 4c gens ion straight or branched ¢ or ic jana : tricycloheteroalkyl-C;.s—alkyl A mm bicycloheteroalkyl-Cy .s—alkyl, and substitution occurs in these groups by 0) substituents chosen from methyl ; or ethyl “or hydroxy” or fluoro¢ or m representing an aryl group substituting by 1-e Awe lat 7; where Y has the meaning indicated by ' or Jad Rj group: aaryl-Crs—alkyl or a diaryl-Cy.s—alkyl where substitution occurs in phenyl rings or Vo aromatic heterocycles In these groups by 1-8 substitutes a ; where Y has the meaning indicated above; Or Ry represents the alkynyl group Min alkenyl or Mi straight or branched may have a substitution by 1-? 53 fluoro ¢ or 1 = n Lae with the representation of the alkyl Coo de gens heterocyclic branched or straight containing a 1-? atom of heterojunction chosen from SN ©; or 5; loosen up

- A= nitrogen ‏و مع مع ذرة‎ Ry ‏أو تكوّن‎ » alkyl ©: ‏أو مجموعة ب‎ hydrogen ‏ذرة‎ JiR, - ‏المرتبطة بهما مجموعة حلقية غير متجانسة أحادية أو ثنائية أو ثلاثية الحلقات؛ مشبعة أو‎ ‏ذرةٍ بالحلقة؛ ويحدث بها‎ ١١ - 0 ‏بها‎ Uda ‏غير مشبعة؛ أو غير عطرية أو عطرية‎ aryl, ‏,انوللة-0-ابنة‎ diarylmethyl ‏مستبدلات يتم اختيارها من‎ 0-١ ‏استبدال بواسطة‎ ‏أو 7 ؛ حيث لا لها نفس المعنى المشار إليه من قبل.‎ sulfonyl sl « (C=S) thiocarbonyl Jf « (C=0) carbonyl ‏مجموعة‎ J 3A - ‏تكون لها القيمة‎ n ‏فإن‎ (C=S) thiocarbonyl ‏مجموعة‎ A ‏بشرط أنه عندما تمثل‎ )50( 3 ‏ومركبات لها الصيغة )1( مرقمة بالنظائر المشعة؛‎ elie Nooxides s ‏ومتجاسمات ؛ وعقاقير أولية؛‎ ‏ومترافقات من‎ « complexes ‏ومعقدات‎ » solvates ‏؛ وذوابات‎ hydrates ‏بالإضافة إلى أملاح‎ ٠ ‏؛‎ N-oxides ‏ومتجاسمات؛ أو عقاقير أولية؛ أو‎ (Llp ‏المركبات المذكورة ذات الصيغة (1) مقبولة‎ ‏أو نظائر مرقمة بالنظائر المشعة منها.‎ ‏؛‎ hydrogen ‏حيث ,18 تمثل ذرة‎ (I) ‏يتعلق الاختراع بشكل خاص بمركبات لها الصيغة العامة‎ ‏وحيث الرموز الأخرى لها المعاني المذكورة من قبل.‎ ‏و‎ hydrogen ‏تمثل ذرة‎ Ry ‏بتحديد أكثر؛ يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة العامة )1( حيث‎ Vo ‏وحيث الرموز الأخرى لها المعاني المذكورة من قبل.‎ ¢ carbonyl ‏تمتل مجموعة‎ A hydrogen ‏بتحديد أكثر كذلك؛ يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة العامة (1) حيث ,18 تمثل ذرة‎ ‏؛ قد‎ pyridyl ‏أى‎ « thienyl of « phenyl ‏مجموعة‎ J5 Ry ‏و‎ ¢ carbonyl ‏تمثل مجموعة‎ A ‏»و‎ ‏نفس المعاني المذكورة من‎ (AY) ‏أو ؟ أو مستبدلات 7 وللرموز‎ ١ ‏يحدث بها استبدال بواسطة‎ ‏قبل.‎ Ye- A= nitrogen and with with a Ry atom or forming “alkyl©:” or group B hydrogen atom JiR, - to which a monocyclic, dicyclic or tricyclic heterocyclic group is attached; impregnated or an atom in the ring; It occurs by 11 - 0 by unsaturated Uda; or non-aromatic or aromatic aryl, ,nole-0-darylmethyl daughter substituents selected from 0-1 substituted by or 7 ; Where it does not have the same meaning referred to before. sulfonyl sl « (C=S) thiocarbonyl Jf « (C=0) carbonyl group J 3A - has the value n, then (C=S) thiocarbonyl Group A, provided that when it represents (50) 3 and compounds of formula (1) numbered with radioactive isotopes; elie Nooxides s and stereoisomers; prodrugs; conjugates of “complexes and solvates”; and solutes hydrates as well as salts of 0; N-oxides and stereoisomers; or prodrugs; or (Llp) said compounds of formula (1) acceptable or isotopes numbered with isotopes thereof. ; hydrogen where , 18 represents an atom (I) The invention relates specifically to compounds of the general formula and where other symbols have the meanings mentioned above. and hydrogen represents an atom of Ry more specifically; the invention relates to compounds of the general formula (1) where Vo and where the other symbols have the meanings mentioned above. “thienyl of” phenyl group J5 Ry and ¢ carbonyl representing group A “and the same meanings mentioned from (AY) or ? or substitutes 7 and for symbols 1, it is replaced by before. Ye

و - بالمتل؛ يتعلق الاختراع بشكل خاص بمركبات لها الصيغة العامة (1) حيث ‎١ =n‏ و :18 و ‎Rs‏ ‏تمثلان ذرات ‎A 6 hydrogen‏ تمشل مجموعة ‎carbonyl‏ ؛ و ‎Ry‏ تمثل مجموعة ‎phenyl‏ « أو ‎thienyl‏ » أو ‎pyridyl‏ قد يحدث بها استبدال بواسطة ١؛‏ أو ؛ أو ؟ مستبدلات 7 ؛ وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة من قبل. © يتعلق الاختراع بشكل أكثر خصوصية بمركبات لها الصيغة العامة (1)؛ حيث ‎=n‏ ١؛‏ و 18 تمثل ‎define alkyl Cig dc sans‏ أو متفرعة قد يحدث بها استبدال بواسطة ١-؟‏ ذرة ‎fluoro‏ ؛ وتمثل ‎Ry sR,‏ ذرات ‎hydrogen‏ « و 12 تمثل مجموعة ‎phenyl‏ أو ‎pyridyl‏ قد يحدث بهما استبدال بواسطة ‎١‏ أو ؟ أو 3 مستبدلات 7 ؛ وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة من قبل. لمركبات الاختراع ذات الصيغة العامة )1( بالإضافة إلى الأملاح المقبولة دوائياً منها فعالية معدلة ‎٠‏ ا لمستقبل شبيه القنب ‎CB‏ . وهي مفيدة في علاج الاضطرابات التي تتسبب منها مستقبلات شبيه القنب أو التي يمكن علاجها عن طريقة معالجة هذه المستقبلات. يتعلق أيضاً الاختراع بما يلي: تركيبة صيدلانية ‎or Sad‏ على سبيل المثال» اضطراب أو حالة يمكن علاجها بواسطة تعديل مستقبلات شبيه ‎CBI (ul‏ ؛ وتشتمل التركيبة على مركب له الصيغة (آ) أو ملح منه مقبول ‎Vo‏ صيدلانياً؛ أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً وطريقة لعلاج اضطراب أو حالة يمكن علاجها بواسطة تعديل مستقبلات شبيه القنب ‎(CBI‏ ‏وتشتمل الطريقة على إعطاء كائن ثديي في ‎dala‏ لهذا العلاج مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛and - in full; The invention relates in particular to compounds having the general formula (1) in which n = 1 and :18 and Rs represent A 6 hydrogen atoms comprising a carbonyl group; and Ry is a phenyl group “or thienyl” or a pyridyl group that may be substituted by 1 ; or ; or? 7 substituents; Other symbols have the same meanings mentioned above. © The invention relates more specifically to compounds having the general formula (1); where n = 1; and 18 represents a define alkyl Cig dc sans or branched that may be substituted by a 1-?fluoro atom; Ry represents sR, hydrogen atoms « and 12 represents a phenyl or pyridyl group that may be substituted by 1 or ? or 3 substitutes 7; Other symbols have the same meanings mentioned above. The compounds of the invention having the general formula (1) as well as the pharmaceutically acceptable salts thereof have 0 modulating activity at the cannabinoid-like receptor CB. They are useful in the treatment of disorders that are caused by cannabinoid-like receptors or that can be cured by manipulating these receptors. Also relates The invention includes: a pharmaceutical composition “or Sad” a disorder or condition that can be treated by modulating CBI-like (ul) receptors; the composition includes a compound of formula (a) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Vo; or a carrier A pharmaceutically acceptable method for treating a disorder or condition that can be treated by modulating cannabinoid-like receptors (CBI). The method includes administering to a mammal in the dala for this treatment a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

ا ‎١.‏ - وتركيبة صيدلانية لعلاج؛ على سبيل المثال» اضطراب أو حالة يتم اختيارها من مجموعة تتكون من التطبيقات الممكنة مثل الاستعمال كأدوية لعلاج الذهان ‎psychosis‏ « والقلق ‎anxiety‏ « والاكتئاب ‎depression‏ ¢ وضعف الانتباه ‎«attention deficits‏ اضطرابات الذاكرة ‎memory‏ ‎disorders‏ ¢ والاضطرابات المعرفية أو الإدراكية ‎cognitive disorders‏ ؛ واضطرابات الشهية ‎appetite disorders ©‏ » والسمنة ‎٠ obesity‏ والإدمان ‎addiction‏ ¢ والنزعة الغريزية ‎appetence‏ ؛ والاعتماد على تناول الدواء» واضطرابات الضمور العصبي ‎neurodegenerative disorders‏ ¢ والعته ‎dementia‏ ؛ واختلال التوتر ‎dystonia‏ ؛ والتشنج العضلي ‎muscle spasticity‏ ؛ والرعاش اللاإرادي ‎tremor‏ ¢ والصرع ‎epilepsy‏ ¢ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛ و إصابات المخ الرضحية ‎traumatic brain injury‏ » والسكتة الدماغية ‎stroke‏ ¢ ومرض باركنسون ‎Parkinsons‏ ‎disease ٠‏ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ؛ومرض هنتتجتون ‎Huntington’s disease‏ « ومتلازمة توريتي ‎syndrome‏ 05 ¢ والفاقة الدموية الاحتباسية بالمخ ‎cerebral ischaemia‏ ؛ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ ؛ والرضح القحفي المخي؛ و إصابات الحبل الشركي ‎spinal cord injury‏ ‎٠‏ والاضطرابات الالتهابية العصبية ‎neuroinflammatory disorders‏ ¢ وتصلب اللويحات ‎plaque‏ ‎sclerosis‏ ؛ والتهاب الدماغ القيروسي ‎viral encephalitis‏ والاضطرابات ذات الصلة بنزع النخاعين ‎demyelinisation related disorders ٠١‏ ¢ وأيضاً لعلاج اضطرابات ‎Le pain disorders ١‏ في ذلك اضطرابات الألم العصبي ‎neuropathic pain disorders‏ ¢ والصدمة الانتانية ‎septic shock‏ « والجلوكوما ‎glaucoma‏ ¢ وداء السكر ‎cancer lays diabetes‏ ؛ والقيء 5 والدوار 8 » واضطرابات المعدة والأمعاء ‎gastrointestinal disorders‏ » وقرح المعدة ‎gastric ulcers‏ ‎٠‏ والإسهال ‎diarrhoea‏ » والاضطرابات الجنسية ‎sexual disorders‏ « واضطرابات التحكم في ‎٠‏ النبض ‎impulse control disorders‏ ؛ والاضطرابات القلبية ‎cardiovascular disorders dle sll‏ + ‎YEV)‏A 1. - A pharmaceutical composition for a treatment; For example, a disorder or condition is chosen from a set of possible applications such as use as drugs to treat psychosis, anxiety, depression, attention deficits, memory disorders cognitive or cognitive disorders; appetite disorders © » and obesity 0 obesity and addiction ¢ and appetence; dependence on taking medication” and neurodegenerative disorders ¢ and dementia; dystonia; muscle spasm; involuntary tremor, epilepsy, and multiple sclerosis; Traumatic brain injury, stroke, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Touretti's syndrome 05, and ischemic brain anemia. cerebral ischaemia; stroke; craniocerebral trauma; and spinal cord injury, neuroinflammatory disorders ¢ and plaque sclerosis; Viral encephalitis and demyelinisation related disorders 01 ¢ and also for the treatment of Le pain disorders 1 including neuropathic pain disorders septic shock and glaucoma ¢ cancer lays diabetes; Vomiting 5, dizziness 8, gastrointestinal disorders, gastric ulcers, diarrhea, sexual disorders, and impulse control disorders; And heart disorders (cardiovascular disorders dle sll + YEV).

“yy ‏طريقة لعلاج اضطراب أو حالة يتم اختبارها من الاضطرابات المذكورة في هذا الطلب؛ وتشتمل‎ ‏الطريقة على إعطاء كائن ثديي في حاجة لذلك العلاج مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول‎ ‏صيدلانياً منه؛‎ ‏تركيبة صيدلانية لعلاج اضطراب أو حالة يتم اختبارها من الاضطرابات المذكورة في هذا الطلبء‎ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومادة حاملة مقبولة‎ (I) ‏وتشتمل التركيبة على مركب له الصيغة‎ ©“yy a method of treating a disorder or condition being tested for among the disorders mentioned in this application; The method includes administering to a mammal in need of such treatment a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and an acceptable carrier (I) and the composition includes a compound of formula ©

LY aa ‏؛‎ CBI ‏طريقة لعلاج اضطراب أو حالة يمكن علاجها بواسطة تعديل مستقبلات شبيه القنب‎ ‏أو ملح مقبول‎ ١ ‏وتشتمل الطريقة على إعطاء مريض في حاجة لهذا العلاج مركب له الصيغة‎ ‏صيدلانياً منه.‎ lad ‏؛ تشتمل على إعطاء شخص في حاجة لذلك كمية‎ CBI ‏طريقة لمقاومة مستقبل شبيه القنب‎ ٠ ‏من مركب له الصيغة (1)؛‎ ‏لتصنيع دواء.‎ (I) ‏الاختراع باستخدام مركب أو ملح له الصيغة‎ Lad ‏يتعلق‎ ‏يتعلق أيضاً الاختراع بعلاجات مشتركة؛ حيث يتم إعطاء مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏منه؛ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع في نفس الوقت؛ أو على التوالي؛‎ ‏أو كمستحضر مشترك مع عامل علاجي آخر أو عوامل علاجية أخرى لعلاج حالة واحدة أو أكثر‎ Vo ‏ثم ذكرها من قبل. يمكن إعطاء تلك العوامل العلاجية الأخرى في نفس الوقت؛ أو قبل؛ أو بعد‎ ‏إعطاء مركبات الاختراع.‎ ‏الاختراع الحالي؛ مركبات؛ وتركيبات صيدلانية؛ ومجموعات»؛ وطرق لعلاج اضطراب‎ Lad ‏يوفر‎ ‏أو حالة يمكن علاجها بواسطة تعديل مستقبلات شبيه القنب 681 ؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء‎ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ (I) ‏مريض في حاجة لهذا العلاج مركب له الصيغة‎ ٠LY aa; CBI is a method for treating a disorder or condition that can be treated by modulating cannabinoid-like receptors or an acceptable salt. Involves giving a person in need an amount of CBI a method of counteracting a cannabinoid-like receptor 0 from a compound of formula (1); to manufacture a drug. (I) The invention using a compound or salt of formula Lad relates to The invention also relates to combination therapies; Where the compound of the invention is given; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a pharmaceutical composition or formula comprising at the same time the compound of the invention; or in series; or as a combination preparation with another therapeutic agent or agents for the treatment of one or more conditions Vo and previously mentioned. These other therapeutic agents may be given at the same time; or before; or after administering the compounds of the invention. The present invention; compounds; pharmaceutical formulations; and groups»; methods for treating a Lad disorder or condition that can be treated by modulating cannabinoid 681-like receptors; The method includes administration of, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (I) A patient in need of this treatment is a compound of formula 0

‎١١ -‏ - لمركبات الاختراع فعالية معدلة لمستقبل شبيه القنب ‎CBI‏ . تتضح لسهولة على سبيل المثال الفعاليات المضادة لمركبات الاختراع؛ باستخدام تجربة واحدة أو أكثر مذكورة في هذا الطلب أو معروفة في هذا المجال. يوفر أيضاً الاختراع طرق لتحضير مركبات الاختراع ومركبات وسيطة تستخدم في تلك الطرق. © قد تحتوي مركبات الاختراع الحالي على مركز عدم تماثل واحد أو أكثر وبذلك يمكن أن توجد كمركبات ومخاليط راسمية؛ ومتشاكلات مفردة؛ ومخاليط مزدوجة التجاسم ‎diasteromeric‏ ‏ومزدوجات تجاسم مفردة. تحتوي جميع مركبات الاختراع الحالي على مركز كيرالي واحد على الأقل (في الموضع ؛ من حلقة ‎of‏ 0— داي هيدروبيرازول). قد توجد ‎She‏ عدم تماتل إضافية تعتمد على طبيعة المستبدلات ‎٠‏ المختلفة على الجزئ. سوف ينتج كل مركز عدم تماثل كهذا على حدة أثنين من الأيزوميرات الضوئية والمقصود أن جميع الأيزوميرات الضوئية الممكنة ومزدوجات التجاسم الموجودة في مخاليط وكمركبات نقية أو نقية جزئيا تقع داخل مجال هذا الاختراع. يشمل الاختراع الحالي جميع الصور الأيزوميرية تلك لهذه المركبات. يمكن الحصول على التخليق المستقل لمزدوجات التجاسم هذه أو نواتج الفصل الكروماتوجرافي لها كما هو معروف في هذا المجال بواسطة التعديل المناسب ‎Vo‏ للمنهج المذكور في هذا الطلب. يمكن تحديد أوضاعها الكيميائية الفراغية المطلقة بواسطة المخطط البلووي باستخدام أشعة ‎X‏ للمنتجات المتبلرة أو المركبات الوسيطة المتبلرة؛ التي يمكن اشتقاقها إذا لزم الأمر؛ بواسطة عامل يحتوي على مركز عدم تماثل له شكل مطلق معروفة. إذا ما رغب في ذلك؛ يمكن فصل المخاليط الراسمية للمركبات بحيث يمكن ‎Jie‏ المتشاكلات المنفصلة. يمكن إجراء الفصل بواسطة طرق معروفة جيداً في هذا المجال؛ مثل اقتران خليط راسمي للمركبات ‎Ye‏ بمركب نقي تشاكليا لتكوين خليط مزدوج التجاسم؛ ثم فصل مزدوجات التجاسم المنفصلة بواسطة11- The compounds of the invention have a modified activity of the CBI-like cannabinoid receptor. For example, the antifungal activities of the compounds of the invention are readily apparent; Using one or more experiences mentioned in this application or known in this field. The invention also provides methods for preparing the compounds of the invention and intermediate compounds used in those methods. © Compounds of the present invention may contain one or more centers of asymmetry and thus may exist as racemic compounds and mixtures; single isoforms; And mixtures of diasteromeric and single stereoisomers. All compounds of the present invention contain at least one chiral center (in position ; of ring 0— dihydroperazole). She may have additional asymmetries depending on the nature of the different 0-substituents on the molecule. Each such center of asymmetry will separately produce two optical isomers and it is meant that all possible optical isomers and stereoisomers present in mixtures and as pure or partially pure compounds fall within the scope of this invention. The present invention includes all such isomeric forms of these compounds. The independent synthesis of these homodimers or products of their chromatographic separation as known in the art can be obtained by means of an appropriate modification Vo of the method presented herein. Their absolute stereochemical positions can be determined by X-ray crystallization of crystalline products or intermediates; which can be derived if necessary; By a factor that has a center of asymmetry that has a known absolute shape. if he so desires; Racemic mixtures of compounds can be separated so that the separate isomers can be separated. Separation can be performed by methods well known in the field; Such as the conjugation of a racemic mixture of compounds, Ye, with a morphologically pure compound to form a dimer mixture; Then separate the monomers separated by

سج -sg -

طرق قياسية ‎Jie‏ البلورة التجزيئية أو الفصل الكروماتوجرافي. تكون تفاعلات الاقتران غالباً أملاحStandard methods Jie Fractional crystallization or chromatographic separation. Conjugation reactions are mostly salts

باستخدام حمض أو قاعدة نقية تشاكلياً؛ مثل ‎(-)-di-p-toluoyl-D-tartaric acid and/or (+)-di-p-‏using a conformationally pure acid or base; such as (-)-di-p-toluoyl-D-tartaric acid and/or (+)-di-p-

‎toluoyl-L-tartaric acid‏ بعد ذلك يمكن المشتقات مزدوجة التجاسم ‎diasteromeric‏ إلى متشاكلاتtoluoyl-L-tartaric acid The diasteromeric derivatives can then be converted into isomers

‏نقية بواسطة فصل الوحدة البنائية الكيرالية المضافة. يمكن أيضاً فصل الخليط الراسمي للمركبات © مباشرةٍ بواسطة طرق الفصل الكروماتوجرافي باستعمال أطوار كيرالية ساكنة؛ وتعد هذه الطرقPure by added chiral residue separation. The racemic mixture of the © compounds can also be separated directly by chromatographic methods using stationary chiral phases; These are the ways

‏معروفة جيداً في هذا المجال. ‎olin) Sony‏ يمكن الحصول على أي متشاكل لمركب التخليقwell known in this field. olin) Sony any isomer of the synthesis compound can be obtained

‏الانتقائي للتجاسم باستخدام مواد بادئة نقية ضوئياً أو عوامل ذات أشكال معروفة بواسطة طرقSelective stereolithography using optically pure starting materials or agents with known shapes by methods

‏معروفة جيداً في هذا المجال.well known in this field.

‏تقع أيضاً ‎Cis and trans isomers‏ للمركب ذى الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه في مجالThe cis and trans isomers of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof also fall within the range of

‎٠‏ الاختراع؛ وينطبق هذا أيضاً على المركبات الصنوية للمركبات ذات الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منها. قد توجد بعض الصور المتبلرة للمركبات كصور متعددة الأشكال البلورية وهي تقع كذلك في مجال الاختراع. بالإضافة إلى ذلك قد تكون بعض المركبات ذوابات ‎solvates‏ مع الماء ‎hydrates (sf)‏ ) أو مع مذيبات عضوية شائعة؛ وتقع أيضاً تلك الذوابات داخل مجال هذا الاختراع.0 invention; This also applies to adenoids of compounds of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Some crystalline forms of the compounds may exist as polymorphic forms and also fall within the scope of the invention. In addition, some of the compounds may be solvates with water as hydrates (sf) or with common organic solvents; These solutes also fall within the scope of this invention.

‏5 تقع أيضاً المركبات ذات الصيغة )1( المرقمة بالنظائر المشعة أو أملاح مقبولة صيدلانياً منهاء بما فيها المركبات ذات الصيغة )1( المرقمة بالنظائر المشعة التي يمكن الكشف عنها بواسطة ‎PET‏ أو ‎SPECT‏ داخل مجال الاختراع؛ وينطبق هذا أيضاً على المركبات ذات الصيغة )1( المرقمة بواسطة ‎[F050 [Fle PHS [Mele‏ أو ذرات ‎al‏ غنية بالنظائر المشعة؛ مناسبة للارتباط بالمستقبل أو لدراسات متعلقة بالأيض. ‎٠‏5 Compounds of radioisotope-numbered formula (1) or pharmaceutically acceptable salts of their terminators including compounds of radioisotope-numbered formula (1) that can be detected by PET or SPECT also fall within the scope of the invention; this also applies to compounds of formula (1) numbered by [F050 [Fle PHS [Mele] or isotopic-rich al atoms; suitable for receptor binding or metabolism studies. 0

‎Yo‏ تعريفات المصطلحات الكيميائية:Yo definitions of chemical terms:

- ١6 "alkyl C15" ‏إلى شقوق هيدروكربونية مشعة مستقيمة أو متفرعة. تعني‎ " alkyl’ ‏يشير المصطلح‎ : ‏على سبيل المثال مجموعات‎ methyl, ethyl, n-propyl! or isopropyl, and ‘alkyl(C.4)’ means ‘methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl or fers-butyl’. - ‏إلى شقوق هيدركربونية مستقيمة أو متفرعة بها رابطة مزدوجة كربون‎ alkenyl’ ‏يرمز المصطلح‎ © ‏إلخ. مجموعات‎ ¢ butenyl ‏أو‎ callyl ‏أو‎ ¢ phenyl ‏مجموعات‎ Jia ‏كربون واحدة أو أكثرء‎ ‏عبارة عن شقوق هيدروكربونية مستقيمة أو متفرعة بها رابطة ثلاثية كربون = كربون‎ alkynyl ‏؛ إلخ. يعني المصطلح 'أسيل"‎ ethynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl Jie ‏واحدة أو أكثر‎ ‏تعني "غير‎ » carbonyl alkyl aryl ‏أو مب‎ caryl carbonyl sl ¢ carbonyl alkyl Cj; ‏غير متجانسة؛ أو عطرية غير متجانسة. إلخ !8 أو ©؛ أو 5. تشتمل‎ alkyl ‏متجانسة" كما في‎ ٠ ‏بها ذرات عدم تجانس في أي موضع؛ وبذلك تشتمل‎ alkyl ‏غير متجانسة" على مجموعات‎ alkyl " ‏مرتبطة بذرة [1 أو بذرة 0 + أو بذرة 5 . يعني الاختصار "اصع‎ alkyl ‏على مجموعات‎ ‏مجموعات عطرية أو عطرية غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقات الملتحمة؛ تحتوي فيها‎ ‏المجموعات العطرية غير المتجانسة على ذرةٍ أو ذرتين عدم تجانس يتم اختيارها من المجموعة‎ : ‏على سبيل المثال لا الحصرء؛ على‎ aryl ‏(لاء و ©؛ و 5). تشتمل مجموعات‎ ٠ furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, phenyl, indazolyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphtyl, 1,2,3,4- tetrahydroisoquinolinyl, indanyl, indenyl, benzo[b]thiophenyl, 2,3-dihydro-1,4-- 16 "alkyl C15" to straight or branched radioactive hydrocarbon radicals. 'alkyl' means 'methyl, ethyl, n-propyl! or isopropyl groups, and 'alkyl(C.4)' means 'methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, sec-butyl, isobutyl or fers-butyl'. One or more carbon Jia groups are straight or branched hydrocarbon moieties having a triple bond C = carbon alkynyl ; etc. The term 'acyl' means one or more ethynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl Jie more means “not » carbonyl alkyl aryl or mb caryl carbonyl sl ¢ carbonyl alkyl Cj; heterocyclic; 0 has inhomogeneity atoms in any position; Thus, hetero-alkyls include alkyl groups attached to a [1], a +0 seed, or a 5 seed. The abbreviation “alkyl assign to groups” means aromatic or aromatic heterocyclic monocyclic or conjugated dicyclic groups in which the heterocyclic aromatic groups contain one or two heterocyclic atoms selected from the group: to name a few contains aryl (la and ©; and 5). indolizinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphtyl, 1,2,3,4- tetrahydroisoquinolinyl, indanyl, indenyl, benzo[b]thiophenyl, 2,3-dihydro-1,4-

- Vo --Vo-

benzodioxin-5-yl, benzimidazolyl, benzo-thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl,benzodioxin-5-yl, benzimidazolyl, benzo-thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl,

phtalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, naphthyl.phtalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, naphthyl.

يعني الاختصار ‎chloro " halogen"‏ « أو ‎fluoro‏ ¢ أو ‎bromo‏ ¢ أو 060 . يعني الاختصار " انوالدها(-..و " مجموعات ‎cyclopropyl‏ « أو ‎cyclobutyl‏ + أو ‎cyclopentyl‏ « أو ‎cyclohexyl‏The abbreviation chloro means "halogen", fluoro ¢, bromo ¢ or 060. The abbreviation means “and its children” (-..and “cyclopropyl groups” or “cyclobutyl +” or “cyclopentyl” or “cyclohexyl” groups

© ¢ أو ‎٠ cyclopheptyl‏ أو ‎cyclooctyl‏ . يشير الاختصار "مي ‎heterocycloalkyl‏ يي " إلى©¢ or 0 cyclopheptyl or cyclooctyl . The abbreviation "Mi heterocycloalkyl yi" stands for

حلقات تحتوي على ذرات عدد التجانس ‎(S 0 «N})‏ ؛ وتشمل على سبيل المثال لا الحصر :rings containing atoms of homology number (S 0 «N}); It includes but is not limited to:

piperidinyl, morpholinyl, azepanyl, pyrrolidinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl,piperidinyl, morpholinyl, azepanyl, pyrrolidinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl,

tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl.tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl.

تشير ‎bicycloalkyl de gens’‏ ونون" إلى أ نظمة حلقية كربونية ثنائية الحلقات تشمل على سبيلbicycloalkyl de gens' and n' refers to a two-cyclic carbonaceous systems that include for example

: ‏المثال لا الحصر مجموعات‎ ٠Example: but not limited to groups 0

‎Wbicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[3.3.0Joctanyl or the bicyclo[3.1.1]heptanyl‏ يشيرWbicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[3.3.0Joctanyl or the bicyclo[3.1.1]heptanyl

‏الاختصار "مجموعة ‎"Cop tricycloalkyl‏ على أنظمة حلقية كربونية ثلاثية الحلقات تشمل على سبيل المثال لا الحصر مجموعات ‎noradamantyl or the 2-adamantyl‏ ,1-8030120171. يشير الاختصار ‎tetracycloalkyl Ac sans’‏ ردن " إلى أنظمة حلقية بها ‎carbonyl‏ رباعية الحلقاتThe abbreviation "Cop tricycloalkyl group" stands for tricyclic carbonaceous cyclic systems including but not limited to noradamantyl or the 2-adamantyl groups, 1-8030120171. The abbreviation tetracycloalkyl Ac sans' den' refers to cyclic systems with tetracyclic carbonyl

‎. cubyl, homocuby! or bishomocubylile sane ‏تشمل على سبيل المثال لا الحصر‎ Vo,. cubyl, homocuby! or bishomocubylile sane include but not limited to Vo

‏تشير المصمصطلحات " ‎LS" oxy”, “thio” and “carbo”‏ هي مستخدمة في هذا الطلب إلى ذرة ‎OXygen‏ + وذرة كبريت؛ ومجموعة ‎((C=0) carbonyl‏ تعمل كوصلة بين مجموعتين مثل ‎carboxyalkyl 5 ¢ thioalkyl s « oxyalkyl ¢ hydroxyl‏ ¢ إلخ. يشير المصطلح ‎amine’‏ و" كما هو مستخدم في هذا الطلب بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى إلى ذرة ‎nitrogen‏ قد تكون طرفيةThe terms “LS” oxy”, “thio” and “carbo” are used herein to refer to an OXygen atom + and a sulfur atom; and a carbonyl group ((C=0) acting as a linker between two groups such as carboxyalkyl 5 ¢ thioalkyl s « oxyalkyl ¢ hydroxyl ¢ etc. The term amine' and 'as used herein alone or as part of another group denotes A nitrogen atom may be terminal

أو واصلة بين مجموعتين أخريتين ؛ حيث قد تكون المجموعة ‎amine‏ ابتدائي أو ثانوي؛ أو ثلاثي (ذرتين ‎hydrogen‏ مرتبطة بذرة ‎nitrogen‏ » وذرة ‎hydrogen‏ مرتبطة بذرة ‎nitrogen‏ ¢ وذرة غير مرتبطة بذرات ‎hydrogen‏ » على التوالي) . تشير على التوالي ‎sulfinyl”‏ "5 ‎sulfonyl"‏ " كما هي مستخدمة في هذا الطلب كجزء من مجموعة أخرى إلى مجموعات -50- أو ‎SO,— ©‏ كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يعني المصطلح "مجموعة تاركة" إلى ذرة أو مجموعة مشحونة أو غير مشحونة تتم إزالتها أثناء تفاعلات الاستبدال أو الإزاحة. تشمل الأمثلة المناسبة على سبيل المثال لا الحصرء ‎«Br‏ و ‎tosylate s « mesylate s «Cl‏ ؛ وما شابه ذلك. تقع ‎N-oxides‏ للمركبات المذكورة من قبل في مجال الاختراع الحالي. قد تعطى ‎amines‏ الثلاثية ‎٠‏ أو لا تعطى نواتج أيض ل ‎N-oxides‏ . يختلف المدى الذي يحدث عنده ‎N-oxidation‏ من كميات ضئيلة إلى ما يقرب من تحول كمي. قد تكون ‎N-oxides‏ أكثر نشاطاً من ‎amines‏ الثلاثية المناظرة لها أو أقل نشاطاً. بينما يتم اختزال ‎N-oxides‏ بسهولة إلى ‎amine‏ اتها الثلاثية المناظرة بواسطة وسائل كيميائية؛ فإن هذا يحدث في الجسم البشري بدرجات متفاوتة. بعض ‎N-oxides‏ ‏يجرى لها تحويل اختزالي كمي تقريباً إلى ‎amine‏ اتها الثلاثية؛ وفي حالات أخرى يكون التحويل ‎٠‏ مجرد تفاعل ينتج عنه كمية ضئيلة بل قد لا يكون موجوداً تماماً )1969 ‎(Bickel,‏ ‏تعريفات المصطلحات ‎١‏ لأخرى : بالرجوع إلى المستبدلات؛ يعني المصطلح "كل على ‎Bas‏ أنه عند إمكانية وجود أكثر من واحد من هذه المستبدلات؛ فإن هذه المستبدلات تكون متشابهة أو مختلفة عن بعضها البعض. ا لخء 7or a hyphen between two other groups; where the group may be primary or secondary amine; Or triple (two hydrogen atoms bonded to a nitrogen atom » and a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom ¢ and an atom not bonded to two hydrogen atoms » respectively). denotes respectively “sulfinyl” “5 sulfonyl” “ as used herein as part of another group to -50- or SO,—© groups as used herein; unless otherwise specified; means The term 'leaving group' refers to a charged or uncharged atom or group that is removed during substitution or displacement reactions. Appropriate examples include but are not limited to 'Br', 'tosylate s', 'mesylate s' 'Cl', and the like. N-oxides of the compounds previously mentioned in the scope of the present invention The triglyceride amines may give 0 or no metabolites of the N-oxides The extent at which N-oxidation occurs varies from negligible amounts to nearly From quantitative transformation N-oxides may be more active than their corresponding triamine amines or less active Whilst N-oxides are readily reduced to their corresponding triamine amines by chemical means this occurs in the human body In varying degrees, some N-oxides undergo an almost quantitative reductive conversion to their tertiary amines; in other cases the conversion 0 is merely a reaction resulting in a small amount or even non-existence (1969 (Bickel, 1969). Definitions of terms 1 for other: with reference to the substitutes; The term "all on Bas" means that when more than one of these substituents can exist, then these substituents are either the same or different from each other.

- ١ ‏لتقديم وصف أكثر اختصاراً فإن بعضاً من التعبيرات الكمية المعطاة في هذا الطلب لا تتمشى مع‎ ‏المصطلح "حوالي". من المفهوم أنه سواء استخدام المصطلح "حوالي" صراحة أو لم يستخدم؛ فإن‎ ‏كل كمية معطاة في هذا الطلب تشير إلى قيمة فعلية معطاة؛ وتشير أيضاً إلى التقريب إلى قيمة‎ ‏معينة يتم استنتاجها بشكل معقول بالاعتماد على المهارة العادية في هذا المجال؛ وتشمل التقريبات‎ ‏بسبب الظروف المعملية و/أو القياس لهذه القيمة المعطاة.‎ ©1 - To provide a more concise description, some of the quantitative expressions given in this application are inconsistent with the term "around". It is understood that whether or not the term "about" is expressly used; Each quantity given in this order refers to an actual value given; It also refers to an approximation to a certain value that is reasonably deduced by relying on ordinary skill in the field; Including approximations due to laboratory and/or measurement conditions to this given value. ©

أي مركب يمكن تحويله في الكائن الحي لتوفير عامل فعال حيويا (أي مركب له الصيغة )1( يعتبر عقاراً أولياً داخل مضمون ومجال الطلب. العقاقير الأولية عبارة عن عوامل علاجية تكون خامدة بذاتها ولكنها تتحول إلى ناتج أيضي فعال واحد أو أكثر . وهكذاء فإنه في طرق علاج الاختراع الحالي يشتمل المصطلح "إعطا ‎Me‏ علاج الاضطرابات المختلفة المذكورة باستخدام المركب الذي تمAny compound that can be transformed in a living organism to provide a biologically active agent (any compound of formula (1) is considered a prodrug within the scope and scope of application. Prodrugs are therapeutic agents that are inert by themselves but are converted into one or more active metabolites. And so on in ways Treatment of the present invention The term “Me administered” comprises the treatment of the various disorders mentioned using the compound which has been

‎٠‏ الإفصاح عنه بشكل محدد أو باستخدام مركب لم يتم الإفصاح عنه بشكل محدد؛ ولكنه يتحول إلى المركب المحدد في الكائن الحي بعد إعطاؤه إلى المريض. العقاقير الأولية هي مشتقات حيوية عكسية لجزيئات العقار المستخدمة للتغلب على بعض موانع استخدام جزء العقار الأم. تشمل هذه0 specifically disclosed or using a compound not specifically disclosed; However, it is transformed into the specific compound in the organism after it is administered to the patient. Prodrugs are reversible biological derivatives of drug molecules used to overcome certain contraindications to the use of the parent drug portion. include these

‏الموانع على سبيل ‎JE‏ لا الحصر » القابلية للذوبان؛ والنفاذية؛ والثبات؛ والأيض قبل الجهازي؛ وقيود الاستهداف ) ‎Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen,‏Contraindications JE » solubility; permeability; constancy; pre-systemic metabolism; and Targeting Limitations (Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen,

‎Ve‏ 2005). تتأيض العقاقير الأولية؛ أي المركبات التي تتأيض عند إعطاؤها إلى البشر بواسطة أيVe 2005). prodrugs metabolized; Which compounds are metabolized when administered to humans by any

‏مسار معروف إلى مركبات لها الصيغة (1)؛ تنتمي إلى الاختراع. يتعلق هذا بشكل خاص بمركباتknown pathway to compounds of formula (1); belong to the invention. This is especially true for vehicles

‏بها مجموعات ‎amine‏ و أو ‎hydroxy‏ أولية أو ثانوية. يمكن أن تتفاعل تلك المركبات مع أحماضThey have either primary or secondary amine and or hydroxy groups. These compounds can react with acids

‏عضوية لتعطى مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ عندما توجد مجموعة إضافية يتم إزالتها بسهولة بعدorganic to give compounds of formula (I) when there is an additional group that is easily removed after

‏الإعطاء؛ على سبيل المثال لا الحصر مثل: ‎١‏ ا »ااgiving For example, but not limited to: 1 a »aa

م١‏ - ‎amidine, enamine, a Mannich base, a hydroxyl-methylene derivative, an O-‏ ‎(acyloxymethylene carbamate) derivative, carbamate, ester, amide or enaminone.‏ يشمل المصطلح 'تركيبة" كما هو مستخدم في هذا الطلب منتجاً يشتمل على مكونات معينة بكميات أو نسب محددة؛ بالإضافة إلى أي منتج ينتج بشكل مباشر أو غير مباشر من توليفة من المكونات © المعينة بكميات محددة. الغرض من هذا المصطلح المتعلق بالتركيبات الصيدلانية أن يشتمل على منتج يحتوي على مكون فعال واحد أو أكثر ¢ ومادة حاملة اختيارية تحتوي على مكونات خاملة؛ بالإضافة إلى منتج؛ ينتج بشكل مباشر أو غير مباشر من توليفة؛ أو معقد أو تكتل من أي مكونين أو أكثرء أو من تحلل مكون واحد أو أكثر ؛ أو من أنواع أخرى من التفاعلات أو المداخلات بين مكون واحد أو أكثر . يتم بصفة عامة تحضير التركيبات الصيدلانية بواسطة اتحاد المكون الفعال ‎٠‏ بشكل منتظم وصميم مع مادة حاملة سائلة أو مادة ‎Alls‏ صلبة مجزأة بشكل دقيق أو كليهما؛ وبعد ذلك إذا أقتضى الأمر؛ تشكيل المنتج إلى الصيغة المطلوبة. في التركيبة الصيدلانية يتم تضمين المركب الفعال المستهدف بكمية كافية لإنتاج التأثير المطلوب على حدث أو حالة المرض. وفقاً لذلك؛ تشمل التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي أي تركيبة يتم صنعها بواسطة خلط مركب الاختراع الحالي ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. تعني "مقبولة صيدلانياً” أن يجب أن تكون المادة ‎٠‏ الحاملة؛ أو المادة المخففة؛ أو السواغ متوافقة مع المكونات الأخرى للصيغة وغير ضارة للمتلقى لها. الجرعة. تم تحديد ألفة مركبات الاختراع لمستقبلات شبيه القنب 081 كما ذكر فيما بعد. يمكن للمرء أن يقدر من ألفة الارتباط المقاسة لمركب معين له الصيغة (1) أدنى جرعة فعالة نظرية. عند تركيز للمركب يساوي ضعف قيمة ‎Ki‏ المقاسة؛ من المحتمل أن يتم احتلال ‎7٠٠١‏ تقريباً من ‎٠‏ مستقبلات شبيه القنب ‎CBI‏ . بتحويل هذا التركيز إلى حجم من المركب لكل كجم من وزن وبابM1 - ‎amidine, enamine, a Mannich base, a hydroxyl-methylene derivative, an O- (acyloxymethylene carbamate) derivative, carbamate, ester, amide or enaminone. The term 'combination' as used herein includes a product Comprises certain ingredients in specified amounts or proportions, as well as any product produced directly or indirectly from a combination of specified ingredients in specified quantities © This term in relation to a pharmaceutical formulation is intended to include a product containing one or more active ingredients ¢ and an optional carrier They contain inert components; as well as a product; resulting, directly or indirectly, from a combination; or a complex or agglomeration of any two or more components or from the decomposition of one or more components; or from other types of reactions or interactions between one or more components. In general preparation of pharmaceutical compositions by uniformly and solidly combining active ingredient 0 with a liquid carrier or a finely fractionated solid Alls or both, and then if necessary forming the product into the desired formulation.In the pharmaceutical composition the active compound is included Targeted in an amount sufficient to produce the desired effect on the disease event or condition. Accordingly; The pharmaceutical compositions of the present invention include any composition made by mixing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. “Pharmacologically acceptable” means that the carrier; or the diluent; or the excipient must be compatible with the other components of the formulation and not harmful to the recipient. Estimated from the measured binding affinity for a given compound of formula (1) lowest theoretical effective dose.At a concentration of the compound equal to twice the measured Ki value, approximately 7001 cannabinoid CBI receptors are likely to be occupied.By converting this Concentration to volume of compound per kg of door weight

‎q —‏ \ _ المريض تنتج أدنى جرعة فعالة نظرية بفرض حدوث إتاحة حيوية مثالية. قد تغير الحركية الدوائية؛ والديناميكية الدوائية؛ واعتبارات أخرى الجرعة الفعلية المعطاة إلى قيم أعلى أو أقل سوف تعتمد جرعة المركب المراد إعطاؤها على دوا عي ‎J‏ لاستعمال ذات الصلة ¢ وعمر ء؛ ووزن ¢ وجنس المريض ويمكن تحديدها بواسطة الطبيب. يفضل أن تتراوح الجرعة بين ‎00٠‏ و ‎٠١‏ مجم/كجم. © تختلف الجرعة اليومية النمطية من المكونات الفعالة عبر مدى واسع وسوف تعتمد على عمرء ووزن؛ وجنس المريض ويمكن تحديدها بواسطة الطبيب. سوف تتراوح بصفة عامة الجرعات عن غير طريق القناة الهضمية بين ‎*٠ ١‏ و ‎Yaa‏ حجم في اليوم من إجمالي المكونات الفعالة. يشير المصطلح ‎eS’‏ فعالة ‎Lae‏ كما هو مستخدم في هذا الطلب إلى كمية من عامل علاجي للوقاية من أو علاج حالة يمكن علاجها بواسطة إعطاء التركيبة الموضحة في هذا الطلب. تعتبر ‎٠‏ هذه الكمية كافية لإظهار استجابة علاجية؛ أو وقائية أو ملطفة ظاهرة في نظام نسيجي؛ أو حيوان» أو إنسان. يشمل التأثير؛ على سبيل ‎JE‏ الوقاية من أو علاج الحالات المذكورة في هذا الطلب. سوف تعتمد الكمية الفعالة الدقيقة اللازمة لشخص على حجمه وصحته؛ وطبيعة الحالة المراد علاجها ومداهاء وعلى توصيات الطبيب المعالج (باحث ‎ula‏ بيطري ؛ ‎cab‏ أو إخصائي ‎٠‏ إكلينيكي آخر)؛ وعلى المستحضرات العلاجية أو توليفة منها يتم اختيارها من أجل الإعطاء. وبذلك؛ ليس من المفيد تحديد الكمية الفعالة العلاجية مقدما بشكل دقيق. يشير المصطلح "ملح مقبول صيدلانيا" إلى تلك الأملاح التي تقع في مجال التقدير الطبي السليم؛ مناسبة للاستخدام متلامسة مع أنسجة الإنسان والحيوانات الدنيا بدون سمية غير مناسبة؛ وتهيج؛ ‎6/١‏ 7صq — \ _ patient produces the lowest theoretical effective dose assuming optimal bioavailability. may alter pharmacokinetics; pharmacodynamics; Other Considerations Actual dose administered to higher or lower values The dose of the compound to be administered will depend on the relevant indications for use J ¢ and age; ¢ Weight and sex of the patient will be determined by the physician. Preferably, the dose ranges between 000 and 100 mg/kg. © The typical daily dose of active ingredients varies over a wide range and will depend on age and weight; And the sex of the patient can be determined by the doctor. Non-gastrointestinal doses will generally range between 1*0 and 1 Yaa volume per day of total active ingredients. The term eS’ effective Lae as used herein refers to an amount of a therapeutic agent for the prevention or treatment of a condition that can be treated by administration of the formulation described in this order. 0 is considered sufficient to elicit a therapeutic response; or protective or palliative shown in a tissue system; Or an animal, or a human being. effect includes; JE is intended to prevent or treat the conditions described in this application. The exact effective amount needed for a person will depend on their size and health; the nature and extent of the condition to be treated and the recommendations of the attending physician (ula veterinary researcher; cab or other clinical specialist); and on therapeutic preparations or a combination thereof selected for administration. Thus; It is not useful to accurately determine the therapeutic effective amount in advance. The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to those salts that fall within the area of sound medical judgment; Suitable for use in contact with human and minimal animal tissues without inappropriate toxicity; irritation; 1/6 7 p.m

- ١. ‏واستجابة حساسية؛ وما شابه ذلك؛ وتتماشى مع نسبة معقولة من الاستفادة المخاطرة وتعتبر‎ ‏يمكن تحضير الأملاح في الموقع أثناء الفصل النهائي والتتقية لمركبات الاختراع؛ أو منفصلة‎ ‏بواسطة تفاعل مركبات الاختراع مع قواعد أو أحماض غير سامة مقبولة صيدلانياً بما فيها قواعد‎ ‏وأحماض غير عضوية أو عضوية.‎ 2 ‏يشير المصطلح "علاج” كما هو مستخدم إلى أي علاج لكائن ثديي يفضل حالة أو إضطراب‎ ‏بشري ويشتمل على : ) \ ( منع حدوث المرض أو الحالة في شخص معرض مسبقاً للمرض ولكن‎ ‏لم يتم تشخيصه حتى الآن على أنه يعاني منه؛ (7) تثبيط المرض أو الحالة؛ أي وقف تطورهاء‎ ‏شفاء المرض أو الحالة أي إحداث تراجع للحالة؛ (؛) شفاء الحالات التي يسببها المرض أي‎ (T) ‏وقف أعراض المرض.‎ ٠- 1. an allergic response; and the like; It is consistent with a reasonable percentage of risk benefit and is considered to be salts can be prepared on site during the final separation and purification of the compounds of the invention; or separated by reacting the compounds of the invention with pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids including inorganic or organic bases and acids. 2 The term “treatment” as used refers to any treatment of a mammal favoring a human condition or disorder It includes: (\) preventing the disease or condition from occurring in a person who is already exposed to the disease but not yet diagnosed as suffering from it; (7) inhibiting the disease or condition, i.e. halting its progression, curing the disease or condition, i.e. bringing about a regression of the condition (;) Healing the conditions caused by the disease, i.e. (T) stopping the symptoms of the disease

تشمل العبارة "علاج طبي" كما هي مستخدمة في هذا الطلب أنظمة وقائية وتشخيصية وعلاجية تجرى في الكائن ‎al)‏ أو خارجه على البشر أو الكائنات الثديية الأخرى.The term “medical treatment” as used herein includes preventive, diagnostic, and therapeutic regimens administered in or outside organism al) on humans or other mammals.

يشير المصطلح "لخاضع" كما هو مستخدم في هذا الطلب إلى حيوان» ويفضل كائن تديي ¢ والأفضل إنسان؛ والذي هو هدف العلاج؛ أو الملاحظة؛ أو التجربة.the term 'submissive' as used herein denotes an animal"preferably a submissive being" and preferably a human being; which is the goal of treatment; or observation; or experiment.

97/1 أ vy - ‏الاختصارات:‎ . ethylcarbodiimidehydrochloride entrance potential es97/1 a vy - Abbreviations: . ethylcarbodiimidehydrochloride entrance potentials

Sel Sens methyl fert-butylether : MTBESel Sens methyl fert-butylether: MTBE

Sy ‏سيل لحي من‎ id Si ‏اكشف عن الأول‎ (5409 tn) oh ‏عل‎ ‎ons) so ‏لأورام بحساب انبعاث فوتون وحيد‎ ١ ‏الكشف عن‎ : SPECT tetrahydrofuran : ‏الأمثلة:‎ ‏المواد والطرق:‎ :)١( ‏مثال رقم‎ 00( Varian UN400 ‏ميجاهرتز؛ أو جهاز‎ To + Varian ‏تم تسجيل طيف 1170748 على جهاز‎ © ‏كمرجع داخلي. تم‎ tetramethylsilane ‏أو و00 كمذيبات مع‎ DMSO-dg ‏ميجاهرتز) باستخدام‎ ‏كمذيب. ثم إعطاء‎ CDCl, ‏باستخدام‎ Varian UN400 ‏على جهاز‎ Be MNR ‏لذ ٍ | ف‎ ‏تم‎ . tetramethylsilane ‏الإزاحات الكيميائية أسفل المجال (مقياس 5) بالجزء في المليون من‎ 1١0 silica gel ‏التعبير عن ثوابت الاقتران (1) بالهرتز. تم إجراء كروماتوجراف الوميض باستخدام‎Sy torrent of id Si Detect the first (5409 tn) oh ons) so of tumors by calculating the emission of a single photon 1 Detection: SPECT tetrahydrofuran: Examples: Materials and methods: (Example 1): (Example #00 (Varian UN400 MHz; or To + Varian device) 1170748 spectrum recorded on © device as internal reference. Tetramethylsilane or W00 as solvents with DMSO-dg MHz) was done using as a solvent. Then give CDCl, using a Varian UN400 on a Be MNR device so that tetramethylsilane chemical displacements are below range (scale 5) in ppm of 110 silica gel expression. For coupling constants (1) in Hz, scintillation chromatography was performed using

Teosilica ‏تم إجراء كروماتوجراف العمود باستخدام امع‎ (Merck ‏مم‎ vo 17 — lv (٠Teosilica column chromatography was performed using Merck polish 17 mm vo — lv (0).

‎Y 7 —‏ ا ‎Yoo — +0 1Y)‏ .+ ممء؛ ‎(Merck‏ تم إجراء الفصل الكروماتوجرافي ‎Sepacore‏ باستخدام ‎Baza‏ ‎٠ Supelco‏ وأعمدة ‎VersaFLASH™‏ ¢ وخراطيش السيليكا ‎VersaPak™ silica cartridges‏ ¢ وشاشة ‎Bichi UV‏ طراز ‎«C630‏ ووحدة مضخة ‎Biichi‏ طراز ‎«C-605‏ ومُجمع قطفات ‎Biichi‏ ‏طراز 0-660؛ ووحدة تحكم في المضخة ‎Biichi‏ طراز 0-615 . تم تسجيل درجات الإنصهار على © جهاز تحديد درجات الإنصهار 3-545 ‎Biichi‏ أو بواسطة طرق ‎DSC‏ (المسح الحراري التفاضلي). تم قياس الدوران الضوئي على مقياس استقطاب النشاط الضوئي. تم إعطاء الدورانات النوعية بالدرجة/ ديسي ‎Jie‏ ¢ تم تسجيل قيم التركيزات بالحجم / ‎٠٠١‏ مل من المذيب المعين وتم تسجيلها عند ‎SOY‏ ‏أجهزة ‎LC-MS‏ المستخدمة في الطريقة أ والطريقة ب: ‎٠‏ المكونات المادية: تم استخدام نظام ‎Agilent 1100 LC/MS‏ يتكون من: ‏013228 : مزيل الغازات من المذيب ‏هادان |:مضحة ‎G1313‏ : جهاز أخذ عينات آلي ‎GI316A‏ : فرن الأعمدة + مفتاح ‎it aoa ‎(SL) - MSD : G1946D ‏الطريقة أ:‎Y 7 — a Yoo — +0 1Y). Sepacore chromatography (Merck) was performed using Baza 0 Supelco, VersaFLASH™ columns ¢, VersaPak™ silica cartridges ¢, Bichi UV display “C630” and Biichi pump unit “C-605 and 0-660 Biichi Collector; 0-615 Biichi Pump Controller Melting points recorded on © Biichi 3-545 Melting Point Setter or by DSC methods (Differential thermal scanning). Optical rotations were measured on a photoactivity polarimeter. Specific rotations were given in degrees/dci Jie ¢ Concentrations were recorded by volume/ 01 mL of the given solvent and were recorded at SOY instruments LC-MS used in Method A and Method B: 0 Physical Components: An Agilent 1100 LC/MS system was used Consisting of: 013228: Hadan solvent degassing |: Flush G1313: Automatic sampler GI316A: Column oven + it aoa switch (SL) - MSD: G1946D Method A:

Discovery ‏ور‎ (150 x 4.6 mm) Supelco ‏العمرد:‎ ‏دقيقة)‎ V1) 72٠٠ ‏الطور المتحرك: محلول ب‎Discovery W (150 x 4.6 mm) Supelco Age: 7200 V1) Mobile Phase: Solution B

دع معدل التدفق: ‎٠٠١‏ مل/ دقيقة الطول الموجي للأشعة: ‎71١١‏ و ‎YOO‏ نانومتر فوق البنفسجية العيتة: حوالي ‎١‏ مجم / مل في ‎MeOH‏ ‏الحجم المحقون: ؟ ميكرولتر © درجة الحرارة: ‎YY‏Let flow rate: 0.01 mL/min Wavelength: 7111 nm YOO UV Attribute: Approximately 1 mg/mL in MeOH Injected volume: ? µL © Temp: YY

الكشف الكتلي: ‎APLES‏ موجب المحلول ب: 1.10 جم ‎YO: 5¢ammoniumacetate‏ مل 1120و ‎١7*٠١‏ مل 01011 و ‎٠‏ مل ‎acetonitrile‏ . الطريقة ب:Mass detection: APLES positive solution B: 1.10 g YO: 5¢ammoniumacetate mL 1120, 17*01 mL 01011 and 0 mL acetonitrile. Method B:

‎٠‏ العمود : ‎Agilent Zorbax Extend-C18‏ )7.£ مم ‎can 0+ X‏ 0.¥ ميكرومتر) الطور المتحرك: التدريج: صفر - ‎Y‏ دقائق: محلول أ/ محلول ب- ‎80/7١‏ (حجم/حجم) » ؟ دقائق : محلول ب؛ ما لم يذكر خلاف ذلك. معدل التدفق : ‎[de ٠.١‏ دقيقة الطول الموجي للأشعة: ‎7١8‏ و ‎You‏ نانومتر0 Column: Agilent Zorbax Extend-C18 (.£7 mm can 0 + X 0.¥ µm) Mobile Phase: Graduation: 0 - Y minutes: Solution A / Solution B - 80/71 (size/size) »? minutes : solution B; Unless otherwise indicated. Flow rate: [de 0.1 min.] Wavelength: 718 nm.

‎NO‏ فوق البنفسجية العينة : حوالي ١مجم/مل‏ في ‎MeOH‏NO ultraviolet sample: about 1 mg/mL in MeOH

سام أ — الحجم المحقون: ‎٠٠١‏ ميكرولتر درجة الحرارة: 77م الكشف الكتلي : ‎API-ES‏ موجب وسالب المحلول أ: 5 جم ‎١796 5¢ammoniumacetate‏ مل 11.0و ‎٠٠١‏ مل ‎MeOH‏ و ‎٠٠١١ ©‏ مل ‎acetonitrile‏ . المحلول ب : ‎7٠.669‏ مل ‎ammoniumacetate‏ » و ‎YOu‏ مل 11.0و ‎١*٠‏ مل 11011 و ‎acetonitrile Jeo 4+ +‏ . جهاز ‎LC/MS‏ تحضيري واجراء الطريقة = مقياس طيف كتلي ‎Sciex APT 150 EX‏ مزود برش إلكترونات؛ ‎٠‏ <؟ مضخة 108410 ‎Shimadzu‏ ‏وحدة تحكم في النظام ‎Shimadzu SCL-10A VP‏ مقياس ‎Shimadzu 501-108 VP UV‏ حاقن/ وحدة تجميع 611500215 العمود: )2( ‎X Yo. :Phenomenex Luna C18‏ 11.7 » © ميكرون. ‎Vo‏ سائل التصفية التتابعية: أ ‎71٠٠١٠‏ ماء + ‎formic acid 7 8.١‏ ¢ رقم هيدروجيني ‎Y= pH‏ سائل التصفية التتابعية: ب ‎formic acid 7.١ + acetonitrile ٠٠١‏ . الحقن: ‎Yoo‏ ملSam A — Injected volume: 100 μl Temperature: 77 °C Mass detection: API-ES plus and minus Solution A: 5 g 1796 5¢ammoniumacetate 11.0 mL 001 mL MeOH and © 0011 ml acetonitrile. Solution B: 70.669 ml ammoniumacetate », YOu 11.0 ml, 0*1 ml 11011, and acetonitrile Jeo 4+ + . Preparatory LC/MS apparatus and method procedure = Sciex APT 150 EX electron spray mass spectrometer; 0 <? 108410 Shimadzu Pump System Control Unit Shimadzu SCL-10A VP Gauge Shimadzu 501-108 VP UV Injector/Collector 611500215 Shaft: (2) X Yo.: Phenomenex Luna C18 11.7 » © Micron. Vo precipitation: A 710010 water + formic acid 7 8.1 ¢ pH Y= pH Sequential fluid: B formic acid 7.1 + acetonitrile 001 Injection: Yoo Ml

‎Y 3 —_‏ _ وحدة التقسيم: ‎١‏ إلى ‎550٠085‏ مع معدل تدفق استعواض ¥ .+ مل/دقيقة ‎[HO Yo)‏ 75 ‎ACN‏ مقابل ‎(HCOOH 70.7٠‏ مسح طيف الكتلة : من ‎Qee — ١‏ وحدة ذرية ‎dy,‏ الخطوة ‎١‏ وحدة ذرية وزنية؛ زمن المسح ‎anh)‏ ‏5 الطريقة: معدلات التدفق وخصائص التدريج. الزمن الإجمالي معدل التدفق ]7 (حجم/حجم) | ب2 (حجم/حجم) دقيقة (مل/دقيقة) لكات اد ا ا ا لكان اا اال ا ا ‎ee Te‏ ‎oe fe fe ee‏ ‎Ce ee‏ جهاز ‎[LC/MS‏ تحط تحضيري واجراء الطريقة د: طريقة تحليلية مدتها ؟ دقائق. يتكون نظام ‎LC/MS‏ من ‎Y‏ مضخة دقيقة ‎Perkin-Elmer‏ السلسلة ‎.٠٠١‏ يتم توصيل المضختير ‎٠‏ ببعضهما بواسطة خلاط تي ‎٠٠‏ ميكرولتر. ويتم توصيل الخلاط بجهاز أخذ عينات آلي ‎-Gilson 215‏ ‎YEV)‏Y 3 —_ _ division unit: 1 to 5500085 with compensation flow rate ¥ + .mL/min [HO Yo) 75 ACN vs. 70.70 (HCOOH) Mass spectrum scan: from Qee — 1 atomic unit dy, step 1 gravimetric atomic unit; scan time anh) 5 Method: Flow rates and grading characteristics. Total Time Flow Rate [7 (Volume/Volume) | B2 (volume/volume) min (ml/min) for kat a a a a a a a a a a a a a a ee Te an oe fe fe a Ce ee [LC/MS] device Preparatory step and method D: method Duration analysis? minutes. The LC/MS system consists of a Y series Perkin-Elmer micropump .001. The two 0 pumps are connected to each other by a 00 μL T mixer. The mixer is connected to a Gilson 215 (YEV) automatic sampler

‎Y 7 _‏ _ الخطوة الزمن الإجمالي معدل التدفق أ ب (ميكرولتر/دقيقة) اص | اص ‎ee‏ اا ا ةد اا ا | اا ا لات لا | ‎Cee‏ ‎=f‏ + + )7 ماء مع .+7 ‎HCOOH‏ و١٠‏ ملي مول ‎(NHCOOH‏ رقم هيدروجيني ‎.٠ += pH‏ بح ‎ACN 71٠00‏ مع ‎HCOOH +.Y‏ جهاز أخذ العينات الآلي به حلقة حقن ؟ ميكرولتر. يتم توصيل جهاز أخذ العينات الآلي بعمود ‎XY) Waters Atlantis 018 ©‏ 4.1 مم) به جسيمات قطر ‏ ميكرومتر. يتم تنظيم حرارة العمود في فرن عمود ‎Perkin-Elmer‏ السلسلة ‎Yoo‏ عند 080 يتم توصيل العمود بمقياس أشعة فوق بنفسجية 785 ‎Applied biosystems ABI‏ مزود بخلية تدفق 7.7 ميكرولتر. يتم ضبط الطول الموجي عند ‎YO£‏ نانومتر. يتم توصيل مقياس الأشعة فوق البنفسجية بمقياس طيف كتلة ‎Sciex‏ ‎API 150‏ . مقياس طيف الكتلة له المتغيرات التالية: ‎Ne‏ مدى المسح: 10 500 وحدة ذرية وزنية القطبية: موجبة وضع المسح: موجب الفصل 01: وحدةY 7 _ _ step total time flow rate a b (µl/min) y | As ee a a a a a a a a | Aaa a lat no | Cee =f + + 7 water with +7 HCOOH and 10 mM NHCOOH pH .0 += pH in ACN 71000 with HCOOH +.Y taker The automated sampler has an injection loop of µl.The automated sampler is attached to a Waters Atlantis 018 © XY (4.1 mm) column containing particles of µm diameter. Column temperature regulated in a Perkin-Elmer Series Yoo column oven at 080 C. Column connected to an Applied biosystems ABI 785 UV meter equipped with a 7.7 µl flow cell. The wavelength is set to YO£ nm. The UV meter is attached to a Sciex API 150 mass spectrometer. The mass spectrometer has the following parameters: Ne Scanning range: 10 500 atomic weight units Polarity: Positive Scanning mode: Positive Class 01: Unit

حجم الخطوة : ‎2٠‏ وحدة ذرية وزنية زمن المسحة: ‎١.80٠0‏ ثانية ‎٠١ :NEB‏ ‎٠١ :CUR‏ ‎YYo :IS ©‏ ‎٠١ :DF‏ ‎YYo :EP‏ ‎Vo EP‏ يتم توصيل كشاف تبعثر الصور بالمقياس 150 ‎Sciex APT‏ . كشاف تبعثر الضوء هو ‎Polymerlabs PLS2100 ٠‏ يعمل عند ‎٠‏ لام و ‎٠١١‏ بار ضغط وآ . يتم التحكم في النظام بأكمله بواسطة حاسب 370 ‎Dell precision‏ يعمل بنظام 2000 ‎Windows‏ ‏مثال رقم ( "): الصور العامة للتخليق: يمكن الحصول على مشتقات ‎pyrazoline‏ بواسطة الطرق المنشورة في )1999 ‎Barluenga,‏ ‏(والمراجع المذكورة ‎(Y CY 7 Wang ¢ (ad‏ ثم ذكر تخليق المركبات ذات الصيغة 0( في مخطط ‎.١ ٠‏ يمكن صنع مشتقات ‎ketone‏ لها الصيغة العامة ‎(IT)‏ بطرق مختلفة معروفة للماهرين في هذا المجال. ‎BRN‏ هي استخدام لما يسمى ب ‎RC(=0)N(OCH;)CH; weinreb 5 amide‏ والذي يمكن أن يتفاعل مع عامل ‎grignard R,CHMgCl‏ أو ‎R,CH;MgBr‏ أو تفاعل ‎RMgBr‏ أو vq - (13) ‏بديلاً‎ .Ry,CHC(=0)N(OCH3)CH; ‏له الصيغة العامة‎ weinreb s amide ‏مع‎ RMgCl ‏؛ ثم‎ RICN cyanide ‏مع نظير‎ RaCH;MgBr sl grignard RoCHaMeCl ‏يمكن يتفاعل عامل‎Step size: 20 atomic weight units Sweep time: 1.8000 seconds 01:NEB 01:CUR:YYo:IS © 01 DF:YYo:EP Vo EP is connected Sciex APT 150 scale photo scatter detector. The scattering searchlight is Polymerlabs PLS2100 0 operating at 0 lm and 110 bar pressure and WA. The whole system is controlled by a Dell precision 370 computer running Windows 2000 Example No. ( "): General pictures of the synthesis: pyrazoline derivatives can be obtained by the methods published in (Barluenga, 1999) (and references mentioned (Y CY 7 Wang ¢ (ad) The synthesis of compounds with formula 0) is then reported in Scheme 1.0 Ketone derivatives of the general formula (IT) can be synthesized by various methods known to those skilled in the art. BRN It is a use of the so-called RC(=0)N(OCH;)CH; weinreb 5 amide which can react with the grignard factor R,CHMgCl or R,CH;MgBr or react RMgBr or vq - (13) Substituting Ry,CHC(=0)N(OCH3)CH; having the general formula weinreb s amide with RMgCl; then a RICN cyanide with an isotope RaCH;MgBr sl grignard RoCHaMeCl can be factor interacts

Sida ‏يمكن تفاعل‎ . hydrochloric acid ‏التحلل المائي الحمضي؛ على سبيل المثال باستخدام‎ ‏في‎ formaldehyde ‏التعريف المشار إليه مع‎ Led Ry ‏و‎ R ‏حيث‎ (I) ‏له الصيغة العامة‎ ketone © وجود ‎amine‏ ؛ مثل ‎piperidine‏ وحمض ‎acetic acid Jie‏ ؛ في مذيب عضوي خامل ‎inert‏ ‎organic solvent‏ متل ‎methanol‏ ليعطى مركب له الصيغة العامة ‎oT)‏ حيث ‎R‏ و ‎Ry‏ لهما المعنى المشار إليه. يمكن تصنيف هذا التفاعل على أنه تفاعل ‎Mannich‏ ؛ وبعد ذلك تتم إزالة ‎amine‏ المستخدم. بديلا لذلك؛ يمكن أن يتفاعل ‎ketone (Fide‏ له الصيغة ‎(II)‏ حيث م و ‎Ry‏ لهما المعنى المشار !42 مع ‎N,N,N’, N’-tetramethyldiaminomethane‏ في ‎acetic anhydride‏Sida can interact . hydrochloric acid For example using in formaldehyde the definition indicated with Led Ry and R where (I) has the general formula ketone © having an amine ; such as piperidine and acetic acid Jie; In an inert organic solvent such as methanol to give a compound having the general formula oT) where R and Ry have the meaning referred to. This reaction can be classified as a Mannich reaction; The user amine is then removed. alternatively; A ketone (Fide of formula (II) where M and Ry have the indicated meaning !42) can react with N,N,N', N'-tetramethyldiaminomethane in acetic anhydride

Ogata, ) ‏لهما نفس المعنى المشار إليه‎ Ry ‏و‎ R ‏ليعطى مركب له الصيغة العامة (111)؛ حيث‎ ٠ hydrazine ‏أى‎ hydrazine ‏مع‎ (IIT) ‏يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة‎ .)1987*, 1987° ‏ليعطى مشتق‎ ethanol Js inert organic solvent ‏في وجود مذيب عضوي خامل‎ 6 5,0 ‏تمثل‎ Ry ‏لهما نفس المعنى المشار إليه؛ و‎ Ry ‏؛ حيث 18 و‎ (IV) ‏له الصيغة العامة‎ pyrazoline ‏لذلك؛ يمكن أكسدة المركب ذى الصيغة العامة (111) بواسطة عامل مؤكسد مثل‎ SL . hydrogen ‎hydrogen peroxide ٠‏ ليعطى مشتق ‎epoxyketone‏ له الصيغة العامة ‎¢(V)‏ حيث ‎R‏ و ‎Ry‏ لهما نفس المعنى المشار إليه. يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(V)‏ مع ‎hydrazine‏ أو ‎hydrazine hydrate‏ في وجود مذيب عضوي خامل ‎ethanol Jie inert organic solvent‏ ليعطى ‏مشتق ‎pyrazoline‏ له الصيغة العامة (17)؛ حيث ‎R‏ و ‎Ry‏ لهما نفس المعنى المشار إليه و ‎Ry‏ ‎| . hydroxy ie gems Judi ‎٠‏ يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(IV)‏ مع ‎carboxylic acid R3-COH‏ حيث ‎Rs‏ لها المعنى المشار إليه في وجود ما يسمى بعامل تنشيط أو عامل اقتران في مذيب عضوي خاملOgata, ) have the same meaning referred to by Ry and R to give a compound having the general formula (111); Where 0 hydrazine i.e. hydrazine with (IIT) a compound of the general formula can react (1987*, 1987°) to give an ethanol derivative Js inert organic solvent in the presence of an inert organic solvent 6 5,0 Ry have the same meaning referred to; and Ry; where 18 and (IV) have the general formula pyrazoline therefore; A compound of general formula (111) can be oxidized by an oxidizing agent such as SL. hydrogen hydrogen peroxide 0 to give an epoxyketone derivative having the general formula ¢(V) where R and Ry have the same meaning indicated. A compound of the general formula (V) can be reacted with hydrazine or hydrazine hydrate in the presence of ethanol Jie inert organic solvent to give a pyrazoline derivative of the general formula (17); Where R and Ry have the same meaning indicated and Ry | . hydroxy ie gems Judi 0 A compound of the general formula (IV) can react with carboxylic acid R3-COH where Rs has the meaning indicated in the presence of a so-called activating agent or coupling agent in an inert organic solvent

دوس ‎inert organic solvent‏ مثل ‎dichloromethane‏ ليعطى مشتق ‎pyrazoline‏ له الصيغة العامة (1)؛ حيث ‎=n‏ صفرء و غم تمثل مجموعة ‎carbonyl‏ ولكافة الرموز ‎GAY)‏ المعاني المذكورة من قبل. توجد معلومات إضافية بشأن التنشيط والاقتران في المرجع ‎Bodanszky and Bodanszky, 1994; Akaji, 1 994: Albericio, 1997; Montalbetti and‏ ‎Falque, 2005 ©‏ بديلاً لذلك؛ يمكن تحضير مركب له الصيغة العامة ‎sR ثيح (IV)‏ ,8 و ‎Ry‏ لها المعنى المشار إليه مع 18-006 ‎acid chloride‏ حيث ‎Ry‏ لها المعنى المشار إليه ليعطى مشتق ‎pyrazoline‏ له الصيغة العامة ([)؛ حيث ‎=n‏ صفر. ‎SGA‏ مجموعة ‎carbonyl‏ ولكافة الرموز الأخرى المعاني المذكورة من قبل. ‎٠‏ يمكن أن يتفاعل مركب الصيغة العامة ‎(IV)‏ حيث ‎R‏ و ,18 و ‎Rp‏ لهم نفس المعنى المشار إليه مع مشتق ‎isocyanate R3-N=C=0‏ له الصيغة ‎(VII)‏ » حيث ‎Ry‏ لها المعنى المشار إليه في وجود ‎Gude‏ عضوي خامل ‎inert organic solvent‏ مثل ‎diethyl ether‏ ليعطى مشتق ‎pyrazoline-1-‏ ‎carboxamide‏ له الصيغة العامة ‎oI)‏ حيث ‎HAAR, 56) =n‏ ؛ وم تمثل مجموعة ‎carbonyl‏ ولجميع الرموز الأخرى المعاني المذكورة من قبل. يمكن أيضاً تحضير مركبات ‎R3-N=C=0 isocyanate ١‏ في الموقع من ‎amine‏ المناظر 18.1 وما يسمى بمانح مجموعة ‎Ji carbonyl‏ : ‎phosgene, diphosgene (trichloromethyl chloroformate) or triphosgene‏ ‎(bis(trichloromethyl) carbonate)‏ ‎A EAA‏Dos inert organic solvent such as dichloromethane to give a pyrazoline derivative having the general formula (1); Where =n is yellow and gm represents the carbonyl group, and all symbols (GAY) have the meanings mentioned above. Additional information on activation and coupling is found in Bodanszky and Bodanszky, 1994; Akaji, 1 994: Albericio, 1997; Montalbetti and Falque, 2005 © Alternatively; It is possible to prepare a compound having the general formula sR th (IV) 8, and Ry having the aforementioned meaning with 18-006 acid chloride where Ry has the aforementioned meaning to give a pyrazoline derivative having the general formula ([) ; where n = zero. SGA is the carbonyl group, and all other symbols have the meanings mentioned above. 0 A compound of general formula (IV) where R, 18, and Rp have the same meaning indicated can react with an isocyanate derivative R3-N=C=0 of formula (VII) » Where, Ry has the meaning referred to in the presence of Gude inert organic solvent such as diethyl ether to give a pyrazoline-1- carboxamide derivative having the general formula oI) where HAAR, 56) = n; The carbonyl group and all other symbols do not represent the meanings mentioned above. R3-N=C=0 isocyanate 1 can also be prepared in situ from the corresponding amine 18.1 and the so-called Ji carbonyl group donor: phosgene, diphosgene (trichloromethyl chloroformate) or triphosgene (bis(trichloromethyl) carbonate ) A EAA

‎vy —‏ بديلاً لذلك يمكن تحضير مركبات ‎isocyanate R3-N=C=0O‏ من ‎carboxylic acid‏ المناظر ‎Rs-‏ ‎COOH‏ عن طريق ‎R3-CON; acylazide‏ بواسطة ما يسمى بإعادة ترتيب كيرتس. يمكن أن يتفاعل ‎amine‏ _له الصيغة العامة 1011يي1 حيث ‎Rs‏ و بع لهما المعنى المشار إليه مع عامل لإدخال مجموعة ‎Lay phosgene Jie carbonyl‏ شابه ذلك في وجود مذيب عضوي خامل ‎toluene Jie inert organic solvent ©‏ أو ‎benzene‏ ليعطى مركب له الصيغة العامة ‎(VI)‏ حيث آ ‎JG‏ ما يسمى بمجموعة تاركة ‎chloride Jie‏ . يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(VI)‏ ‏حيث .1 تمتل ما يسمى بمجموعة تاركة مع مركب له الصيغة العامة ‎(IV)‏ حيث ‎sR‏ ,8 و ي8 لها المعنى المشار إليه ليعطى مشتق ‎pyrazoline‏ له الصيغة العامة ‎oI)‏ حيث ‎=n‏ ١ء‏ ولكافة الرموز الأخرى المعاني المذكورة من قبل. يفضل إضافة قاعدة ‎triethylamine Jie‏ قاعدة هينج إلى ‎٠‏ هذه التفاعلات. علاوة على ذلك فإن ‎4-(dimethylamino)pyridine (DMAP)‏ قد يعمل كمحفز في هذه التفاعلات. يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(IV)‏ حيث 18 و ‎IR; Ry‏ المعنى المشار إليه مع مشتق ‎R3-N=C=S isothiocyanate‏ حيث ‎Ry‏ لها المعنى المشار إليه في وجود مذيب عضوي خامل ‎tetrahydrofuran Jie inert organic solvent‏ ليعطى مشتق ‎pyrazoline-1-‏ ‎carbothioamide ٠‏ له الصيغة العامة ‎oI)‏ حيث ‎=n‏ ) وتمثل 11 ؛ و م تمثل مجموعة ‎thiocarbonyl‏ ولكافة الرموز الأخرى المعاني المذكورة من قبل.vy — alternatively the isocyanate compounds R3-N=C=0O can be prepared from the corresponding carboxylic acid Rs-COOH via R3-CON; acylazide by what is called a Curtis rearrangement. An amine _having the general formula 1011j1 where Rs and s have the meaning indicated can react with an agent to introduce a similar Lay phosgene Jie carbonyl group in the presence of toluene Jie inert organic solvent © or benzene to give A compound with the general formula (VI) where JG is what is called a leaving group of chloride Jie . A compound of the general formula (VI) where 1 has the so-called leaving group can react with a compound of the general formula (IV) where 8, sR and J8 have the aforementioned meaning to give a pyrazoline derivative of the formula general oI) where n = 1 and all other symbols have the meanings mentioned above. It is preferable to add the triethylamine Jie (Hing's base) to these reactions. Furthermore, 4-(dimethylamino)pyridine (DMAP) may act as a catalyst in these reactions. A compound of general formula (IV) where 18 and IR; Ry is the meaning referred to with the derivative of R3-N=C=S isothiocyanate, where Ry has the meaning indicated in the presence of an inert organic solvent, tetrahydrofuran Jie inert organic solvent, to give a derivative of pyrazoline-1- carbothioamide 0 to it The general form oI ) where =n ) represents 11 ; And M represents the thiocarbonyl group, and all other symbols have the meanings mentioned above.

‎R 0‏ ‎R CH,0, amine, acid ) 1 H,0, ) 7‏ ‎R, °c R °c Ri‏ 0 ‎(ny 00 Vv)‏ ‎R,COC! | H,NN we”‏ ‎R R‏ ‎TN |‏ 0 ‎Ce, R,CO,H I$ RN=C=O 00 [f R,‏ ) ‎Nyy‏ = ——— و —- ‎NL‏ ‎N activating or N ~‏ ‎coupling reagen N‏ ‎oA 8 ping reagent H pur‏ ‎(WV) Ry‏ ‎(Via) (I) wherein n = 1‏ مصري> 0 = ‎(I) wherein n‏ ) ا ‎R R, R R,‏ ‎L R;RN 5 R rf R‏ ‎No ’‏ 8 محر جب وص + ‎RRNH‏ ‎[NH‏ 5 ممم 0 ‎(vi)‏ ‎Ry R,‏ ‎(wherein n = 1 (Hwhereinn = 1‏ خطط ‎١‏ ‏بديلا لذلك؛ يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(IV)‏ ؛ حيث 1# و ‎Ry‏ لهما المعنى المشار ‎cal‏ و ‎Ry‏ تمثل ذرة ‎hydrogen‏ مع ‎diphosgene | « phosgene‏ « أو ‎triphosgene‏ ليعطى 2 مركب له الصيغة العامة ‎(VII)‏ حيث ‎R‏ و ‎R;‏ لهما المعنى المشار إليه و ا تمثل ذرةٌ ‎hydrogen‏ ‏(مخطط ؟). يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(VIII)‏ مع مركب 8:8,3111 ليعطى مشنق ‎pyrazoline-1-carboxamide‏ له الصيغة العامة (1)؛ حيث ‎=n‏ ١؛‏ و ‎A‏ تمثل مجموعة ‎carbonyl‏ ‏. يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة ‎(IV)‏ حيث ‎R‏ و يخ لهما المعنى المشار إليه و ‎R,‏ ‏تمثل ذرة ‎ae hydrogen‏ مشتق ‎sulfonylchloride‏ له الصيغة العامة ‎R3SO,CH‏ ليعطى مشتق ‎pyrazoline ٠١‏ له الصيغة العامة ‎«(I)‏ حيث «0 © صفرء و لم تمثل مجموعة ‎sulfonyl‏ ولكافة ‎YVAN‏R 0 R CH,0, amine, acid ) 1 H,0, ) 7 R, °c R °c Ri 0 (ny 00 Vv) R,COC! | H,NN we” R R TN | 0 Ce, R,CO,H I$ RN=C=O 00 [f R, ) Nyy = ——— and —- NL N activating or N ~ coupling reagen N oA 8 ping reagent H pur (WV) Ry (Via) (I) wherein n = 1 e>0 = (I) wherein n ) a R R, R R, L R;RN 5 R rf R No ' 8 driver jb and r + RRNH [NH 5 mm 0 (vi) Ry R, (wherein n = 1 ( Hwhereinn = 1 Plan 1 alternatively; a compound of general formula (IV) where 1# and Ry have the indicated meaning cal and Ry representing a hydrogen atom can react with a diphosgene | « phosgene » or triphosgene to give 2 a compound having the general formula (VII) where R and R have the meaning indicated and A represents a hydrogen atom (scheme?). It has the general formula (VIII) with compound 8:8,3111 to give pyrazoline-1-carboxamide anhydrous having the general formula (1); where n = 1; and A represents the carbonyl group. A compound of the general formula (IV) where R has the meaning indicated and R, an ae hydrogen atom representing a sulfonylchloride derivative of the general formula R3SO,CH, can react to give a pyrazoline derivative 01 has the general formula “(I) where “0 © is yellow and does not represent a sulfonyl group and for all YVAN

— ‏م ص‎ ‏أو قاعدة‎ triethylamine Jie ‏الرموز الأخرى المعاني المذكورة من قبل. قد يفضل إضافة قاعدة‎ ‏إلى هذه التفاعلات.‎ (DIPEA) Hiinigs 8 R R,— M p or base triethylamine Jie Other symbols have the meanings mentioned before. It may be preferable to add a base to these reactions. (DIPEA) Hiinigs 8 R R,

R R, R ! / R phosgene / R, RR NH NJ ’ “N or diphosgeneR R, R ! / R phosgene / R, RR NH NJ 'N or diphosgene

H or triphosgene 0 NR, In ‏من‎ (tv) Rs (vIn (l) wherein n = 1H or triphosgene 0 NR, In from (tv) Rs (vIn (l) wherein n = 1

R ‏ب‎ ‏ا0ر0ه5-ي‎ Ins R,R B A0R0E5-J Ins R,

M————= °N base 0=9=0M————= °N base 0=9=0

Iv Rn ‏م‎ R,R,NH (I) whereinn =0 | 0150001Iv Rn m R,R,NH (I) whereinn =0 | 0150001

R R, R,R,NSO,0HR R, R, R, NSO, 0H

R,R.NSO,CI J | POCI,R,R.NSO,CI J | POCI,

Vv) ———> 7 N b ‏ب‎ ‎9 0-6-0 R,R,NSO,CIVv) ———> 7 N b B 9 0-6-0 R,R,NSO,CI

N RnN Rn

Rs (1) whereinn =1 ١ ‏مخطط‎ ‎Ry ‏لهما المعنى المشار إليه و‎ Ry ‏و‎ R ‏حيث‎ (IV) ‏مركب له الصيغة العامة‎ Jolin ‏يمكن أن‎ © ‏له الصيغة العامة ا2:85115070 ليعطى مشتق‎ sulfonylchloride ‏مع مشتق‎ hydrogen ‏تمثل ذرة‎ ‏ولكافة الرموز‎ sulfonyl ‏تمثل مجموعة‎ A ‏و‎ ١ = n Cua ‏له الصيغة العامة (1)؛‎ pyrazolineRs (1) whereinn = 1 1 graph Ry has the indicated meaning and Ry and R where (IV) is a compound of the general form Jolin can © of the general form A2:85115070 To give a sulfonylchloride derivative with a hydrogen derivative representing an atom and for all symbols a sulfonyl represents a group A and 1 = n Cua has the general formula (1); pyrazoline

Hiinigs ‏أو قاعدة‎ triethylamine Jie ‏الأخرى المعاني المذكورة من قبل. قد يفضل إضافة قاعدة‎ ‏إلى هذه التفاعلات.‎ (DIPEA)Hiinigs or other triethylamine Jie base meanings mentioned above. It may be preferable to add a base to these reactions. (DIPEA)

‎Y $ —_‏ — يمكن الحصول على مركب له الصيغة العامة ‎R3R4NSO,CI‏ من تفاعل مشتق ‎sulfamic acid‏ 171 بي مع عامل كلور ‎POCl3 Jie chlorinating agent‏ في مذيب عضوي خامل ‎inert‏ ‎organic solvent‏ مثل ‎dichloromethane‏ . يمكن الحصول على مركب له الصيغة العامة 1 ني من تفاعل ‎chlorosulfonic acid s RsR4NH amine‏ في مذيب عضوي حامل © مثل ‎dichloromethane‏ » وقد يفضل إضافة قاعدة مثل ‎triethylamine‏ أو قاعدة ‎Hiinigs‏ ‎(DIPEA)‏ إلى هذا التفاعل. يعتمد اختبار ‎shal‏ تخليق معين على عوامل معروفة لدى الماهرين في هذا المجال ‎Jie‏ توافق المجموعات الوظيفية مع العوامل المستخدمة؛ وامكانية استخدام مجموعات حامية؛ والمحفزاتء وعوامل التنشيط والاقتران» وسمات الصيغة البنائية النهائية الموجودة في المركب النهائي الجاري ‎٠١‏ تحضيره. تعتبر المركبات ذات الصيغة العامة ‎(TH)‏ جديدة؛ حيث ‎JiR‏ مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال بواسطة ‎Y=)‏ مستبدلات ,لا وحيث ,1 تمثل ‎halogen‏ » أو ‎CF;‏ » أو ‎OCF;‏ « أو ‎«OCH;‏ أو ‎R‏ ‎Saad‏ مجموعة : ‎pyridyl or thienyl group, and R, represents a n-butyl, n-propyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1-‏ ‎dimethylbutyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl or 1,1-dimethyl-3,3,3- Yo‏ ‎trifluoropropyl‏ ‏او : ‎represents a 1,1-dimethylpropyl, 1.1 -dimethylbutyl, 3,3,3-‏ ما ‎phenyl group and‏ ‎trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl or 1,1 -dimethyl-3,3,3-trifluoropropyl‏ ‎ABCA VA‏Y $ —_ — A compound with the general formula R3R4NSO,CI can be obtained from the reaction of sulfamic acid derivative 171 B with a chlorinating agent POCl3 Jie chlorinating agent in an inert organic solvent such as dichloromethane. A compound with the general formula 1Ni can be obtained from the reaction of chlorosulfonic acid s RsR4NH amine in a carrier organic solvent © such as dichloromethane » and it may be preferable to add a base such as triethylamine or Hiinigs base (DIPEA) to this reaction. The shal test is based on a specific synthesis of factors known to those skilled in the art Jie compatibility of functional groups with agents used; the possibility of using protective groups; catalysts, activators, couplings” and the final structural features present in the final compound being prepared 01. Compounds of the general formula (TH) are new; where JiR is a phenyl group substituted by (Y=) substituents, no and where , 1 represents halogen » or CF; » or OCF; » or “OCH; or R Saad group : pyridyl or thienyl group, and R, represents a n-butyl, n-propyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1- dimethylbutyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4 -trifluorobutyl or 1,1-dimethyl-3,3,3- Yo trifluoropropyl or : representss a 1,1-dimethylpropyl, 1,1 -dimethylbutyl, 3,3,3- phenyl group and trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl or 1,1 -dimethyl-3,3,3-trifluoropropyl ABCA VA

‎Yo —‏ -— وتعتبر هذه المركبات مفيدة في تخليق مركبات لها الصيغة العامة )1( تعتبر المركبات التي لها الصيغة العامة ‎ans (IV)‏ حيث ‎R‏ و ‎Ry‏ لهما نفس المعنى وفقاً لعنصر الحماية ) ‎١‏ ( و ‎Ry;‏ تمثل مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال بواسطة ‎١‏ -5 مستبدلات د قد تكون متشابهه أو مختلفة؛ يتم اختيارها من مجموعة : ‎C,.s-alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, trifluoromethoxy, nitro, 5‏ ‎mono- or dialkyl (Ci.2)-amido, (Cy.3)-alkyl‏ مبممتصة-(2©) ‎amino, mono- or dialkyl‏ ‎sulfonyl, dimethylsulfamido, C, _s-alkoxycarbonyl, carboxyl, trifluvoromethyl-sulfonyl,‏ ‎cyano, carbamoyl, sulfamoyl, ortho-halogen, meta-halogen, ortho-C,_3-alkyl, meta-Ci.3-‏ ‎alkyl and acetyl,‏ ‎٠‏ أو ‎Ry‏ تمثل مجموعة ‎thienyl‏ أو ‎pyridyl‏ ¢ بها استبدال بواسطة مستبدل أو أثنين 37 ؛ حيث ‎WY‏ ‏نفس المعنى وفقاً لعنصر الحماية ([). تعتبر المركبات ذات الصيغة العامة ‎(VI)‏ جديدة حيث ‎Rp‏ و ‎Rs‏ لها نفس المعاني المذكورة من قبل و ‎Ry‏ تمثل ‎hydrogen‏ . تلك المركبات مفيدة في تخليق المركبات ذات الصيغة العامة ‎(I)‏ ‏حيث « < ‎.١‏ ‏5 _يمكن الحصول على أملاح مقبولة صيدلانياً باستخدام إجراءات قياسية معروفة جيداً للماهرين في هذا المجال؛ على سبيل ‎(JU‏ بواسطة خلط مركب ‎١‏ لاختراع الحالي مع حمض مناسب ‎Jie‏ ‏حمض غير عضوي ك ‎hydrochloric acid‏ ؛ أو مع حمض عضوي مثل ‎fumaric acid‏ . تم تحضير المركبات المذكورة فيما بعد وفقاً لهذه الإجراءات. والغرض منها أيضاً توضيح الاختراع بمزيد من التفصيل؛ ولذلك فهي لا تعتبر مقيدة لمجال الاختراع بأية طريقة. سوف تتضح نماذج ‎١/١‏ 7Yo — — — These compounds are useful in the synthesis of compounds of the general formula (1) Compounds of the general formula ans (IV) where R and Ry have the same meaning according to the claim (1 ) and Ry; represents a phenyl group substituted by 1 -5 d substituents that may be the same or different; selected from the group: C,.s-alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, trifluoromethoxy, nitro, 5 mono- or dialkyl (Ci.2)-amido, (Cy.3)-alkyl adsorbed-(2©) amino, mono- or dialkyl sulfonyl, dimethylsulfamido, C, _s-alkoxycarbonyl, carboxyl, trifluvoromethyl -sulfonyl, cyano, carbamoyl, sulfamoyl, ortho-halogen, meta-halogen, ortho-C,_3-alkyl, meta-Ci.3- alkyl and acetyl, 0 or Ry representing a group thienyl or pyridyl ¢ has one or more substituents 37 where WY has the same meaning according to claim ([).Compounds of general formula (VI) are new where Rp and Rs have the same The meanings given by and Ry represent hydrogen These compounds are useful in the synthesis of compounds of general formula (I) where “< 1. 5_Pharmacologically acceptable salts can be obtained using standard procedures well known to those skilled in the art this field; For example (JU) by mixing compound 1 of the present invention with a suitable acid Jie an inorganic acid such as hydrochloric acid; or with an organic acid such as fumaric acid. The compounds mentioned hereinafter were prepared according to these procedures. They are also intended to describe the invention in more detail, and are therefore not considered to limit the scope of the invention in any way.

أخرى من الاختراع للماهرين في هذا المجال عند أخذ المواصفة ومزاولة الاختراع اللذان تم الإفصاح عنهما في هذا الطلب في الاعتبار. لذلك تعتبر الأمثلة والمواصفات على أنها مجرد نماذج. مثال رقم (©): تخليق المركبات الوسيطة وبياناتها الطيفية. © المركب الوسيط 1-11 : المركب الوسيط ]1-1 9 إلى محلول مقلب مغنطيسياً من ‎١7.7(‏ جم ‎VV‏ ملي مول) ‎hexanoic acid methoxy-methyl-‏ ‎amide‏ في ‎(THF) tetrahydrofuran‏ عند صفرءم تمت ببطء ‎١١5 Je 90( Alia)‏ ملي ‎(dso‏ ‏محلول + ‎ZY‏ بالوزن في ‎benzylmagnesium chloride (THF‏ وترك الخليط يتفاعل لمدة ساعتين. ‎٠‏ تم صب خليط التفاعل في زيادة من محلول مائي ¢ ‎hydrochloric acid g‏ وتم استخلاصه بواسطة ‎tert-butyl-methyl ether (MTBE)‏ أعطى التركيز تحت التفاعل؛ ثم التتقية بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎١/50 = ethylacetate : heptane)‏ (حجم/حجم)) ‎١١١١‏ جم من -1 ‎phenylheptan-2-one‏ ( المركب الوسيط 1-11) كزيت. ‎(t, J = 7, 3H), 1.20-1.27 (m, 4H), 1.52-1.60 (m,‏ 0.86 ة ‎"H-NMR (300 MHz, CDClg)‏ ‎2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.18-7.33 (m, SH). Vo‏ المركب الوسيط 2-11 : ‎YN‏other than the invention to those skilled in this field when taking into account the specification and practice of the invention disclosed in this application. Therefore examples and specifications are only examples. Example (©): Synthesis of intermediates and their spectral data. © Intermediate 1-11 : Intermediate [1-1 9] to a magnetically stirred solution of 17.7 (g VV mmol) hexanoic acid methoxy-methyl-amide in (THF) tetrahydrofuran At zero, 115 Je 90 (Alia) mM (dso) solution + ZY by weight was slowly dissolved in benzylmagnesium chloride (THF) and the mixture was left to react for 2 hours. 0 The reaction mixture was poured in excess of an aqueous solution ¢ hydrochloric acid g and extracted by tert-butyl-methyl ether (MTBE) gave the concentration under reaction; then purified by flash chromatography 1/50 = ethylacetate : heptane (vol/v) 1111 g of 1-phenylheptan-2-one (intermediate compound 1-11) as oil. (t, J = 7, 3H), 1.20-1.27 (m, 4H), 1.52-1.60 (m, 0.86 E" H-NMR (300 MHz, CDClg) 2H), 2.40-2.46 (m , 2H), 3.68 (s, 2H), 7.18-7.33 (m, SH).Vo intermediate 2-11 : YN

FOFFOF

Qs 2-11 5 Las ‏المركب‎ ‏بناتج‎ 4,4, 4-Trifluoro-N-methoxy-N-methylbutyramide ‏جم من‎ VA ‏تم الحصول على‎Qs 2-11 5 Las The compound with the yield of 4,4, 4-Trifluoro-N-methoxy-N-methylbutyramide g of VA was obtained.

N- ‏مع‎ 4,4,4-trifluorobutyric acid (Use ‏ملي‎ ٠. 49/97 cpa YY) Jeli ‏كزيت من‎ LAV ‏في وجود‎ 110 ٠ methyl-N-methoxy-amine 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodi-imide ‏و‎ « N-hydroxybenzotriazole (HOBt) ° ‏كمذيب (درجة حرارة الغرفة؛‎ dichloromethane ‏في‎ (NMM) N-methylmorpholine ‏و‎ (EDC) . ‏ساعة)‎ 5 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.40-2.54 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.20 )6 3H), 3.71 (s, 3H). ‏بواسطة‎ 4,4,4-Trifluoro-N-methoxy-N-methylbutyramide ‏جم)‎ VA) ‏تم تحويل‎ Ve ‏لإجراء المذكور في‎ ١ ‏كما في‎ tetrahydrofuran ‏.عند صفر تم في‎ 02710180651 chloride 5,5,5-trifluoro-1-phenylpentan-2- ‏من‎ (AVY) ‏تخليق المركب الوسيط 1-11 ليعطى 6.77 جم‎ petroleum ( Sepacore ‏(المركب الوسيط 11 - 2 . تم استخدام التتقية بكروماتوجراف‎ © .2-11 ‏(حجم/حجم) لتنقية المركب الوسيط‎ ١/49 = ether/diethyl ether ١111111 (400 MHz, CDCl3) 8 2.31-2.44 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), Vo 7.18-7.38 (m, SH). ‏لكلا‎ ١N-with 4,4,4-trifluorobutyric acid (Use mM 0.49/97 cpa YY) Jeli as oil from LAV in the presence of 110 0 methyl-N-methoxy-amine 1 -(3- dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodi-imide and « N-hydroxybenzotriazole (HOBt) ° as solvent (room temperature; dichloromethane in (NMM) N-methylmorpholine and (EDC) . 5 h) ' H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.40-2.54 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.20 (6 3H), 3.71 (s, 3H). by 4,4,4-Trifluoro-N-methoxy-N-methylbutyramide (g) VA) Ve was converted to the aforementioned action in 1 as in tetrahydrofuran. at zero was done in 02710180651 chloride 5 ,5,5-trifluoro-1-phenylpentan-2- from (AVY) intermediate 1-11 synthesis to give 6.77 g petroleum ( Sepacore (intermediate 2-11). © chromatography was used. 2- 11 (vol/v) to purify intermediate 1/49 = ether/diethyl ether 1111111 (400 MHz, CDCl3) 8 2.31-2.44 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 2H), 3.73 (s, 2H) ), Vo 7.18-7.38 (m, SH).

: 3-117 ‏المركب الوسيط‎: 3-117 intermediate complex

F FF F

‏ض‎ 3-11 O طيسولا ‏المركب‎ ‏بطريقة مشابهة‎ (6,6,6-trifluoro-1-phenyl-hexan-2-one) 3-17 ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ ‏(محلول‎ 5,5,5-trifluoropentanoic acid methoxy-methyl-amide ‏للمركب الوسيط 1-11 من‎ ‏عند صفرءم كزيت.‎ (THF ‏بالوزن في‎ 270 © 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 1.75-1.85 (m, 2H), 1 .98-2.11 (m, 2H), 2.55 (t, J =7, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H). : 5,5,5-Trifluoropentanoic acid methoxy-methyl-amide "H-NMR (400 MHz, CDCl) 6 1.86-1.95 ‏بس‎ 2H), 2.11 -2.24 (m, 2H), 2.53 (brt, J 2 7, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). ٠١ : ‏من تفاعل‎ 5,5,5-Trifluoropentanoic acid methoxy-methyl-amide ‏تم الحصول على‎ : ‏في وجود‎ HCI 5,5,5-trifluoropentanoic acid and N-methyl-N-methoxy-amineZ 3-11 O tesula The compound was prepared in a similar way (6,6,6-trifluoro-1-phenyl-hexan-2-one) 3-17 The intermediate compound was prepared (solution 5,5 ,5-trifluoropentanoic acid methoxy-methyl-amide of the intermediate compound 1-11 of XV as oil. (THF wt. in 270 © 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 1.75-1.85 (m, 2H ), 1 .98-2.11 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H). 5,5,5-Trifluoropentanoic acid methoxy-methyl-amide "H-NMR (400 MHz, CDCl) 6 1.86-1.95 ps 2H), 2.11 -2.24 (m, 2H), 2.53 (brt, J 2 7, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). ,5-trifluoropentanoic acid and N-methyl-N-methoxy-amine

N-hydroxybenzotriazole, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide . dichloromethane ‏في‎ N-methylmorpholine ‏و‎ «HClN-hydroxybenzotriazole, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide . dichloromethane in N-methylmorpholine and HCl

YevyYevy

: 4-11 ‏المركب الوسيط‎: 4-11 intermediate compound

FF

FF

F l 4-1 0 ‏المركب الوسيط‎ ‏بطريقة مشابهة‎ (6,6,6-triflucro-1-phenyl-pentan-2-one) 4-11 ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ : ‏للمركب الوسيط 1-11 ؛ من‎ ‏(محلول‎ benzylmagnesium chloride 4.4 4-trifluoro-N-methoxy-N-methyl-butyramide 5 ‏كزيت.‎ tetrahydrofuran ‏عند صفر "م في‎ (THF ‏بالوزن في‎ IY. "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 2.31-2.44 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.18- 7.22 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H). : 4,4,4-Trifluoro-N-methoxy-N-methyl-butyramide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 2.41-2.53 (m, 2H), 2.70 (br t, J = 7, 2H), 3.20 (s, 3H), Vo 3.71 (s, 3H). 4,4,4- Je\& ‏من‎ 4,4,4-Trifluoro-N-methoxy-N-methyl-butyramide ‏تم الحصول على‎ : ‏في وجود‎ HCI N-methyl-N-methoxy-amine trifluorobutyric acidF l 4-1 0 Intermediate compound similarly (6,6,6-triflucro-1-phenyl-pentan-2-one) 4-11 Intermediate compound prepared: For intermediate compound 1-11; of (benzylmagnesium chloride 4.4 4-trifluoro-N-methoxy-N-methyl-butyramide 5) as oil. tetrahydrofuran at zero "m in THF by weight in IY." H-NMR (400 MHz) , CDCl3) 8 2.31-2.44 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.18- 7.22 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H). 4,4,4-Trifluoro-N-methoxy-N-methyl-butyramide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 2.41-2.53 (m, 2H), 2.70 (br t, J = 7, 2H), 3.20 (s, 3H), Vo 3.71 (s, 3H).4,4,4- Je\& From 4,4,4-Trifluoro-N-methoxy-N-methyl-butyramide was obtained: In the presence of HCI N-methyl-N-methoxy-amine trifluorobutyric acid

NN- ‏و‎ «HCl N-hydroxybenzotriazole, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide . dichloromethane ‏في‎ methylmorpholine VoNN- and “HCl N-hydroxybenzotriazole, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide . dichloromethane in methylmorpholine Vo

المركب الوسيط 5-11: المركب ‎Lud‏ 0 5-11 تم تحضير المركب الوسيط 5-11 ‎(3,3-dimethyl-1-phenyl-hexan-2-one)‏ بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-1 من ‎2,2-dimethylpentanoic acid methoxy-methyl-amide‏ ى ‎benzylmagnesium‏ ‎chloride ©‏ (محلول ‎77١‏ بالوزن في ‎(THF‏ عند صفر*م في ‎tetrahydrofuran‏ كزيت؛ "H-NMR (400 MHz, CDCls) 5800.89 (t, J=7. 3H), 1.14-1.23 (m, 8H), 1 .53-1.60 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 7.15-7.33 (m, SH). :2,2-Dimethylpentanoic acid methoxy-methyl-amide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.90 (t, 127, 3H), 1.20-1.29 (m, 8H), 1 .55-1.60 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). ٠١ : ‏من تفاعل‎ 2,2-Dimethylpentanoic acid methoxy-methyl-amide ‏تم الحصول على‎ : ‏.في وجود‎ HCL. 2,2-dimethylpentanoic acid and N-methyl-N-methoxy-amineIntermediate 5-11: Compound Lud 0 5-11 Intermediate 5-11 (3,3-dimethyl-1-phenyl-hexan-2-one) was prepared in a manner similar to Intermediate 1-1 from 2 ,2-dimethylpentanoic acid methoxy-methyl-amide © benzylmagnesium chloride (solution 771 wt. in THF at 0*m in tetrahydrofuran as oil; “H-NMR (400 MHz, CDCls) 5800.89 (t, J=7.3H), 1.14-1.23 (m, 8H), 1.53-1.60 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 7.15-7.33 (m, SH). 2-Dimethylpentanoic acid methoxy-methyl-amide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.90 (t, 127, 3H), 1.20-1.29 (m, 8H), 1 .55-1.60 (m, 2H) , 3.17 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).01: From the reaction of 2,2-Dimethylpentanoic acid methoxy-methyl-amide it was obtained: In the presence of HCL.2,2-dimethylpentanoic acid and N-methyl-N-methoxy-amine

N-hydroxybenzotriazole, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. HCI and N- methylmorpholine in dichloromethane.N-hydroxybenzotriazole, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. HCI and N-methylmorpholine in dichloromethane.

Vo أ با بVo a pa b

16-11 ‏المركب الوسيط‎ 6-1] 0 Lush ‏المركب‎ ‏بطريقة مشابهة‎ (3,3-dimethyl-1-phenyl-pentan-2-one) 6-1 ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ : ‏للمركب الوسيط ]1-1 من‎ 77١ ‏(محلول‎ 2,2N-trimethyl-N-methoxy-butyramide and benzylmagnesium chloride 6 ‏كزيت؛‎ tetrahydrofuran ‏عند صفر*م في‎ (THF ‏بالوزن في‎ "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.81 (t, J=7, 3H), 1.15 (s, 6H), 1.64 ‏1ي)‎ 7.5, 2H), 3.76 (s, 2H), 7.15-7.33 (m, SH). : 2,2, N-Trimethy!-N-methoxy-butyramide 'H.NMR (400 MHz, CDCls) ‏ة‎ 0.85 (t, J=7, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.61-1.69 (m, 2H), 3.18 ٠١ (s, 3H), 3.67 (5, 3H). 2,2-dimethylbutyric ‏من تفاعل‎ 2,2,N-Trimethyl-N-methoxy-butyramide ‏ثم الحصول على‎ : ‏وجود‎ 4 N-methyl-N-methoxy-amine.HCI ‏و‎ 016-11 Intermediate compound [6-1] 0 Lush Compound similarly (3,3-dimethyl-1-phenyl-pentan-2-one) 6-1 Intermediate compound prepared: For the intermediate compound [1-1 of 771 (solution of 2,2N-trimethyl-N-methoxy-butyramide and benzylmagnesium chloride 6 as oil; tetrahydrofuran at 0*m in THF by weight in H-NMR (400) MHz, CDCl3) 0.81 (t, J=7, 3H), 1.15 (s, 6H), 1.64 (1J) 7.5, 2H), 3.76 (s, 2H), 7.15-7.33 (m, SH) .: 2,2, N-Trimethy!-N-methoxy-butyramide 'H.NMR (400 MHz, CDCls) 0.85 (t, J=7, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.61-1.69 (m, 2H), 3.18 01 (s, 3H), 3.67 (5, 3H) 2,2-dimethylbutyric from the reaction of 2,2,N-Trimethyl-N-methoxy-butyramide, then obtaining: Having 4 N-methyl-N-methoxy-amine.HCI and 0

N-hydroxybenzotriazole, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. HCI and N- methylmorpholine in dichloromethane. YoN-hydroxybenzotriazole, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. HCI and N-methylmorpholine in dichloromethane. Yo

AAAAAA

: 7-1] ‏المركب الوسيط‎: 7-1] Intermediate compound

F FF F

Qk 7-11 © ‏المركب الوسيط‎ (3,3-dimethyl-5,5,5-triflucro-1-phenyl-pentan-2-one) 7-1 ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ : ‏بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-11 من‎ 4,4 4-trifluoro-2,2, N-trimethyl-N-methoxy-butyramide and benzylmagnesium chloride © ‏كزيت؛‎ tetrahydrofuran ‏عند صفر تم في‎ (THF ‏بالوزن في‎ 77١ ‏(محلول‎ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 1.34 (s, 6H), 2.47 (d, ]~12, 1H), 2.52 (d, J~12, 1H), 3.84 (s, 2H), 7.15 (br d, J~8, 2H), 7.23-7.36 (m, 3H). .4 4 4-Trifluoro-2,2,N-trimethyl-N-methoxy-butyram ide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 1.35 (s, 6H), 2.55 (d, J~12, 1H), 2.60 (d, J~12, 1H), Ve 3.19 (s, 3H), 3.70 (s, 3H). : ‏من تفاعل‎ 4,4,4-Trifluoro-2,2,N-trimethyl-N-methoxy-butyramide ‏تم الحصول على‎ : ‏في وجود‎ 4,4 A-trifluoro-2,2-dimethylbutyric acid and N-methyl-N-methoxy-amine. HClQk 7-11 © Intermediate (3,3-dimethyl-5,5,5-triflucro-1-phenyl-pentan-2-one) 7-1 Intermediate was prepared: In a manner similar to Intermediate 1 -11 of 4,4 4-trifluoro-2,2, N-trimethyl-N-methoxy-butyramide and benzylmagnesium chloride© as oil; tetrahydrofuran at zero THF by weight in 771 (solution) H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.34 (s, 6H), 2.47 (d, ]~12, 1H), 2.52 (d, J~12, 1H), 3.84 (s, 2H), 7.15 (br d, J~8, 2H), 7.23-7.36 (m, 3H).4.4 4-Trifluoro-2,2,N-trimethyl-N-methoxy-butyramide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 1.35 (s, 6H), 2.55 (d, J~12, 1H), 2.60 (d, J~12, 1H), Ve 3.19 (s, 3H), 3.70 (s, 3H). The reaction of 4,4,4-Trifluoro-2,2,N-trimethyl-N-methoxy-butyramide was obtained: in the presence of 4,4 A-trifluoro-2,2-dimethylbutyric acid and N-methyl -N-methoxy-amine.HCl

N-hydroxybenzotriazole, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3 -ethylcarbodiimide.HCl and N- methylmorpholine in dichloromethane. \oN-hydroxybenzotriazole, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3 -ethylcarbodiimide.HCl and N- methylmorpholine in dichloromethane. \o

— > _ المركب الوسيط 18-11 ّ' المركب الوسيط ‏ 9 8-11 تم تحويل )0 ¥ جم ‎3-Fluorobenzyl ~~ bromide (Js— ١77‏ إلى ‎3-fluorobenzyl‏ ‎magnesiumbromide‏ في ‎diethyl ether (Js Ao)‏ لا مائي باستخدام ‎magnesium (ax TV)‏ © في وجود كمية حفزية من ‎iodine‏ و ‎.1,2-dibromoethane‏ تم تفاعل ‎3-fluorobenzyl‏ ‎magnesium bromide‏ المتكون في الموقع مع ‎٠٠١( pentanenitrile (Je ١١(‏ مل) ‎toluene‏ ‏عند ١٠٠١م‏ لمدة ساعتين. بعد التحلل المائي للخليط المتكون باستخدام ‎hydrochloric acid‏ مركز (١١ع)‏ عند 8م لمدة ؛ ساعات ثم ‎١‏ لاستخلاص بواسطة ‎toluene‏ تم الحصول على: ‎1-(3-fluorophenyl)-hcxan-2-one‏ بناتج 17 كزيت. ‎'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 0.87 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.33 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, Ve‏ ‎2H), 2.46 (t, J = 7, 2H), 3.68 (5, 2H), 6.90-7.00 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H).‏ المركب الوسيط 9-11: ‎F‏ ‏المركب الوسيط ‏ 0 9-11 تم تحويل ‎2-Fluorobenzyl bromide‏ إلى ‎2-fluorobenzyl magnesiumbromide‏ في ‎diethyl‏ ‎ether Yo‏ لا مائي باستخدام ‎magnesium‏ في وجود كمية حفنزية من ‎iodine‏ و -1,2 ‎Y SV‏— > _ Intermediate 18-11 ’ Intermediate 9 8-11 ) 0 ¥ g 3-Fluorobenzyl ~~ bromide (Js— 177 converted to 3-fluorobenzyl magnesiumbromide in diethyl ether (Js Ao) anhydrous with magnesium (ax TV)© in the presence of a catalytic amount of iodine and 1,2-dibromoethane. The 3-fluorobenzyl magnesium bromide formed was reacted in situ with (001) pentanetrile (Je 11 (ml) toluene at 1001 C for two hours. After hydrolysis of the mixture formed using concentrated hydrochloric acid (11 p) at 8 C for a period of 1 hour and then extraction by toluene, it was obtained: 1-(3-fluorophenyl)-hcxan-2-one with a yield of 17 kO.' H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 0.87 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.33 (m, 2H) , 1.50-1.59 (m, Ve 2H), 2.46 (t, J = 7, 2H), 3.68 (5, 2H), 6.90-7.00 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H). Intermediate 9-11: F Intermediate 0 9-11 2-Fluorobenzyl bromide was converted to 2-fluorobenzyl magnesiumbromide in anhydrous diethyl ether Yo using magnesium in the presence of an amount of of iodine and -1,2 Y SV

2- ‏بطريقة مشابهة للإجراء المذكور في تخليق المركز الوسيط ]8-1 . تم تفاعل‎ dibromocthane ‏عند‎ toluene ‏المتكون في الموقع مع 0601206011116 .في‎ fluorobenzyl magnesium bromide ‏مركز‎ hydrochloric acid ‏لمدة ساعتين. بعد التحلل المائي للخليط المتكون بواسطة‎ م٠٠‎ ‏بناتج‎ 1-(2-fluorophenyl)-hexan-2-one ‏ساعة ثم الحصول على‎ Yo ‏لمدة‎ PA ‏عند‎ (VY) ‏كزيت.‎ 090 © ١11-111 (400 MHz, CDCl3) 8 0.88 (1, J = 7, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 2.48 (t, 1 = 7, 2H), 3.72 (br s, 2H), 6.98-7.28 (m, 4H). 10-11 ‏المركب الوسيط‎ —N \_/ 10-11 0 ‏المركب الوسيط‎2- In a manner similar to the procedure mentioned in Synthesis of the Intermediate Center [1-8]. The dibromocthane at toluene formed in situ was reacted with 0601206011116 in concentrated fluorobenzyl magnesium bromide hydrochloric acid for two hours. After hydrolysis of the mixture formed by M00 with 1-(2-fluorophenyl)-hexan-2-one hour and then obtaining Yo for PA at (VY) as oil. 090 © 111- 111 (400 MHz, CDCl3) 8 0.88 (1, J = 7, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 2.48 (t, 1 = 7, 2H), 3.72 ( br s, 2H), 6.98-7.28 (m, 4H). 10-11 Intermediate Compound —N \_/ 10-11 0 Intermediate Compound

N-methoxy-N-methyl-2-(pyridin- ‏ملي مول)‎ TV ‏إلى محلول تم تقليبه مغنطيسياً من ( 7 جم‎ ٠N-methoxy-N-methyl-2-(pyridin-mmol)TV to a magnetically stirred solution of (7 g 0

Yeo ‏تمت ببطء إضافة )° ل مل)‎ (THF) tetrahydrofuran ‏عند -19م في‎ 3-yl)acetamide ‏وتم تفاعل الخليط الناتج لمدة‎ n-butylmagnesium chloride (THF ‏مولار في‎ Y ‏ملي مول؛ محلول‎ ‏ساعة عند 0 21 وتم تقلييه بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صب خليط التفاعل‎ ‏أعطى‎ . ethylacetate ‏في زيادة من محلول مائي من 1111/01 وتم استخلاصه مرتين بواسطة‎ ‎٠‏ التركيز تحت التفريغ ثم التنقية بواسطة كروماتوجراف ‎ethylacetate) Sepacore‏ ) )0.90 جم ناتج 6 75) ‎1-(pyridin-3-yDhhexan-2-one‏ (المركب الوسيط 10-11( كزيت.Yeo (°l ml) (THF) tetrahydrofuran at -19m was slowly added in 3-yl)acetamide and the resulting mixture was reacted for n-butylmagnesium chloride (THF molar) in Y mmol; solution h at 0 21 and then stirred at room temperature overnight The reaction mixture was poured into .ethylacetate in excess of an aqueous solution of 1/1111 and extracted twice by 0 concentration under vacuum and then purified by Chromatography Sepacore (ethylacetate) (0.90 g) yields 6 (75) 1-(pyridin-3-yDhhexan-2-one (intermediate compound 10-11) as oil.

— م ع — ‎(t, J =7, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.52-1.62 (m,‏ 0.89 ة ماعط ‎'H-NMR (400 MHz,‏ ‎J = 7, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.25-7.29 (mn, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 8.45 (br d, J‏ ب 2.50 ‎2H).‏ ‎1H), 8.52 (dd, J ~ 6 and 2, 1H).‏ ,2 - المركب الوسيط 1-111: ° المركب الوسيط 0 1-11 إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من ( ‎١١‏ جمء؛ ‎١١‏ ملي مول) ‎1-phenylheptan-2-one‏ (المركب الوسيط ]1-1) في ‎٠٠١(‏ مل) ‎methanol‏ تمت إضافة ‎piperidine (Je ١(‏ و ‎١(‏ مل) ‎acetic‏ ‏40 + ثم ‎YY ce Yu)‏ ملي مول؛ محلول 775 في ماء) محلول ‎formaldehyde‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند 2200 لمدة ‎Te‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتركيزه أو ‎Ve‏ سحبه في خليط من ‎MTBE‏ وماء. ثم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها بواسطة ‎Na,SO4‏ ¢ وترشيحها وتركيزها لتعطى ‎١١١4‏ جم من ‎2-phenyl-oct-1-en-3-one‏ (المركب الوسيط 1-111) كزيت. المركب الوسيط 1-111: ‎١11-1111 (400 MHz, CDCl3) 8 0.80 (t,J = 7, 3H), 1.18-1.30 (m, 4H), 1.54-1.63 (m,‏ ‎2H), 2.65 (t, J = 7, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, SH).‏ ‎٠‏ المركب الوسيط 2-11— m p — (t, J =7, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 0.89 e) H-NMR (400 MHz, J = 7, 2H) ), 3.70 (s, 2H), 7.25-7.29 (mn, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 8.45 (br d, J by 2.50 2H. 1H), 8.52 (dd, J ~ 6 and 2, 1H). one (intermediate compound [1-1]) in 001 (mL) methanol added piperidine (Je 1) and 1 (mL) acetic 40 + then YY ce Yu) m mol; 775 solution in water) formaldehyde solution and the resulting mixture was stirred at 2200 Te for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature; and its concentration or Ve drawn in a mixture of MTBE and water. then group the organic layers; dried by Na,SO4 ¢, filtered and concentrated to give 1114 g of 2-phenyl-oct-1-en-3-one (intermediate compound 1-111) as oil. Intermediate 1-111: 111-1111 (400 MHz, CDCl3) 8 0.80 (t,J = 7, 3H), 1.18-1.30 (m, 4H), 1.54-1.63 (m, 2H), 2.65 ( t, J = 7, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, SH).

FF

Fe) FFe) F

SNSN

المركب الوسيط 0 2-11 تم تفاعل ‎5,5,5-Trifluoro-1-phenylpentan-2-one‏ (المركب الوسيط 2-11( في ‎methanol‏ مع ‎١ acetic acids piperidine‏ محلول ‎formaldehyde‏ (محلول ‎YO‏ فى ماء) وتم تقليب لم مع في يم الخليط الناتج عند 2000 لمدة 60 ساعة كما في الإجراء المذكور لتخليق المركب الوسيط 1-111 © ليعطى ‎6,6,6-trifluoro-4-methoxymethyl-2-phenyl-hex-1-en-3-one‏ (المركب الوسيط 2-111) بناتج 1 . تم استخدام التنقية كمروماتوجراف ‎diethyl ether | petroleum ether) Sepacore‏ = 4 (حجم/حجم)) لتتقية. المركب الوسيط 2-111. ‎'H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 2.28-2.42 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.47-‏ ‎(m, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H).‏ 3.60 ‎٠‏ المركب الوسيط 3-111: المركب الوسيط ‏ 9 3-11 ثم تحضير المركب الوسيط 3-111 ‎(2-phenyl-hept-1-en-3-one)‏ بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-1 من ‎acetic acids « piperidine 5 ¢« 1-phenylhexan-2-one‏ ؛ ومحلول ‎formaldehyde‏ (محلول 775 في ماء) عند 200 لمدة ‎٠١‏ ساعة. المركب الوسيط ]3-11:Intermediate 0 2-11 5,5,5-Trifluoro-1-phenylpentan-2-one (intermediate 2-11) was reacted in methanol with 1 acetic acids piperidine formaldehyde solution (solution YO in water) and the resulting mixture was stirred at 2000 for 60 hours as in the aforementioned procedure for the synthesis of the intermediate 1-111© to give 6,6,6-trifluoro-4-methoxymethyl-2-phenyl-hex-1 -en-3-one (intermediate compound 2-111) with a yield of 1. Purification was used as a chromatograph Sepacore (diethyl ether | petroleum ether) = 4 (vol/v)) for purification. Intermediate compound 111-2. 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 2.28-2.42 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.47- (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H). 3.60 0 Intermediate 3-111: Intermediate 9 3-11 Then prepare the compound intermediate 3-111 (2-phenyl-hept-1-en-3-one) in a similar way to intermediate 1-1 of acetic acids “piperidine 5 ¢” 1-phenylhexan-2-one; and formaldehyde solution (solution of 775 in water) at 200 for 10 hours. Intermediate compound [3-11:

"H-NMR (400 MHz, CDCl3) & 0.91 (t,J=7, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, SH). :4-111 ‏المركب الوسيط‎H-NMR (400 MHz, CDCl3) & 0.91 (t,J=7, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7, 2H) , 5.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, SH).:4-111 intermediate compound

FFFF

‏ض‎ ‎4-1 0 Lull ‏المركب‎ ‏بطريقة مشابهة‎ (7,7,7-trifluoro-2-phenyl-hept-1-en-3-one) 4-111 ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ © acetic s > piperidine s « 6,6,6-trifluoro-1-phenylhexan-2-one ‏للمركب الوسيط 1-111 ¢ من‎ ‏ساعة. المركب‎ Te ‏في ماء) عند 2°00 لمدة‎ Lye ‏(محلول‎ formaldehyde ‏؛ ومحلول‎ acid : 4-111 ‏الوسيط‎ ‎"H-NMR (400 MHz, ‏(وا020‎ & 1.89-1.98 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, SH). Ve : 5-111 ‏المركب الوسيط‎ ‏عع‎ ‎Qf ‎5-111 © طيسولا ‏المركب‎ ‏بطريقة مشابهة‎ (6,6,6-trifluoro-2-phenyl-hex-1-en-3-one) 5-111 ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ ‏المستخدمة)؛‎ formaldehyde ‏بعض التعديلات (في درجة الحرارة وكمية‎ ae 1-1 ‏للمركب الوسيط‎ ‏لحكلا‎ ١Z 4-1 0 Lull Compound similarly (7,7,7-trifluoro-2-phenyl-hept-1-en-3-one) 4-111 Intermediate compound prepared © acetic s > piperidine s « 6,6,6-trifluoro-1-phenylhexan-2-one for intermediate compound 1-111 ¢ from h. Te in water) at 2°00 for Lye (formaldehyde solution; acid solution : 4-111 intermediate "H-NMR (400 MHz, 020 & 1.89-1.98 (m) , 2H), 2.09-2.22 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, SH). Ve : 5 -111 Intermediate compound p Qf 5-111 © tesola compound similarly (6,6,6-trifluoro-2-phenyl-hex-1-en-3-one) 5-111 The intermediate compound used) was prepared; formaldehyde some modifications (in temperature and the amount of ae 1-1 for the intermediate compound of Hakla 1

من ‎5,5,5-trifluoro-1-phenylpentan-2-one‏ » و0106:10106 ¢ ومحلول ‎٠١١( formaldehyde‏ مولار مكافي لمحلول 778 011:0 في ماء) عند 40ثم لمدة 460 ساعة بناتج 7597 تم ‎shal‏ ‏التتقية بواسطة كروماتوجراف ‎١/71 = diethyl ether / petroleum ether) Sepacore‏ (حجم/حجم)) ‎V/A = diethyl ether / petroleum ether) ٠. =Rt‏ (حجم/حجم)). المركب © الوسيط 5-111:of 5,5,5-trifluoro-1-phenylpentan-2-one », 0106:10106 ¢ and a solution of 011 (mM formaldehyde of a solution of 778 011:0 in water) at 40 then for 460 hours with a yield of 7597 shal Suppuration by chromatography Sepacore (V/A = diethyl ether / petroleum ether) 1/71 = diethyl ether / petroleum ether) 0. =Rt (volume/volume)). Composite © Mediator 5-111:

١11411 (400 MHz, ‏ة (منعط‎ 2.43-2.56 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, SH).111411 (400 MHz) SH).

المركب الوسيط 6-111:Intermediate compound 111-6:

المركب الوسيط 87 6-11Intermediate compound 87 6-11

‎٠‏ تم تحضير المركب الوسيط 6-111 ‎(4,4-dimethyl-2-phenyl-hept-1-en-3-one)‏ بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-111 ¢ من ‎piperidine « 3,3-dimethyl-1-phenylhexan-2-one‏ + ولاعة ‎acetic‏ ‏¢ ومحلول ‎formaldehyde‏ (محلول 775 في ماء) عند 200 لمدة ‎2١‏ ساعة. المركب الوسيط 6-1:0 Intermediate 6-111 (4,4-dimethyl-2-phenyl-hept-1-en-3-one) was prepared similarly to intermediate 1-111 ¢ from piperidine « 3,3-dimethyl -1-phenylhexan-2-one + acetic lighter ¢ and formaldehyde solution (775 solution in water) at 200 for 21 hours. Intermediate compound 1-6:

‎"H-NMR (400 MHz, CDCl;) 8 0.83 (t, J = 7, 3H), 1.02 ) 6H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.09-7.38 (m, SH). Vo ١ 91“H-NMR (400 MHz, CDCl;) 8 0.83 (t, J = 7, 3H), 1.02 ) 6H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 5.13 (s , 1H), 5.45 (s, 1H), 7.09-7.38 (m, SH).Vo 1 91

المركب الوسيط ]7-11 : المركب الوسيط ‎HK‏ 7-111 تم تحضير المركب الوسيط !7-11 ‎(4,4-dimethyl-2-phenyl-hex-1-en-3-one)‏ بطريقة مشابهة للمركب الوسيط ]1-11 ؛ من ‎piperidine s ¢ 3,3-dimethyl-1-phenylpentan-2-one‏ « ى ‎acetic‏ ‏© لامة ومحلول ‎formaldehyde‏ (محلول ‎7/١‏ في ماء) عند 2200 لمدة ‎Te‏ ساعة. المركب الوسيط 7-111: ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.81 (t, J = 7, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.59 (g, J = 7, 2H), 5.20‏ ‎(s, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, SH).‏ المركب الوسيط 8-111: ‎FF‏ ‏| 8 .\ المركب ‎Lull‏ 5 8-111 تم تحضير المركب الوسيط ‎,hy4,4-dimethyl-6,6,6-trifluoro-2-phenyl-hex-1-en-3-one)‏ )43 مشابهة للمركب الوسيط 7-111 ¢ من ‎3,3-dimethyl-5,5,5-trifluoro-1-phenylpentan-2-one‏ ¢ ‎acetic acids » piperidine s‏ ¢ ومحلول ‎formaldehyde‏ (محلول 775 في ماء) عند 2200 لمدة ‎٠‏ ساعة.Intermediate [7-11 : Intermediate HK 7-111 Intermediate !7-11 (4,4-dimethyl-2-phenyl-hex-1-en-3-one) was prepared in a manner similar to the intermediate ] 1-11; of piperidine s¢ 3,3-dimethyl-1-phenylpentan-2-one « z acetic © alum and formaldehyde solution (1/7 solution in water) at 2200 Te for 1 hour. Intermediate 7-111: “H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.81 (t, J = 7, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.59 (g, J = 7, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, SH). Intermediate 8-111: FF | 8 . / Lull 5 8-111 Intermediate prepared hy4,4-dimethyl-6,6,6-trifluoro-2-phenyl-hex-1-en-3-one) 43) similar to intermediate compound 7-111¢ of 3,3-dimethyl-5,5 ,5-trifluoro-1-phenylpentan-2-one ¢ acetic acids » piperidine s ¢ and formaldehyde solution (775 solution in water) at 2200 for 0 hours.

—_ ‏وج‎ —- : 8-111 ‏المركب الوسيط‎ "H-NMR (400 MHz, CDCls) § 1.22 (s, 6H), 2.49 (d, ‏,12ل‎ 1H), 2.56 (d, -12, 5.29 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, SH). : 9-111 ‏المركب الوسيط‎ ‏ض‎ ‎9-111 0 طيسولا ‏المركب‎ ° ‏بطريقة مشابهة‎ (2-(3-fluorophenyl)-hept-1-en-3-one) 9-111 ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ « acetic acid s « piperidine_s « 1-(3-fluorophenyl)-hexan-2-one ‏للمركب الوسيط 1-111 من‎ 9- ‏ساعة. المركب الوسيط‎ ٠١ ‏عند 200 لمدة‎ (ele ‏(محلول 775 في‎ formaldehyde ‏ومحلول‎ ‎:111 ‎١11-114 (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.93 (t, J = 7, 3H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 0٠ 275 (t,7=7, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.00-7.09 (m, 3H) 7.28735 (m, 1H). :10-111 ‏المركب الوسيط‎—_ C —- : 8-111 Intermediate Compound "H-NMR (400 MHz, CDCls) § 1.22 (s, 6H), 2.49 (d, ,12l 1H), 2.56 (d, -12 , 5.29 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, SH). 2-(3-fluorophenyl)-hept-1-en-3-one) 9-111 The intermediate compound “acetic acid s” piperidine_s « 1-(3-fluorophenyl)-hexan-2-one was prepared for the intermediate compound 1-111 of 9-h. intermediate compound 01 at 200 for ele (solution 775 in formaldehyde and solution 111:111-114 (400 MHz, CDCl3) 0.93 (t) , J = 7, 3H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 00 275 (t,7=7, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.15 (s, 1H ), 7.00-7.09 (m, 3H) 7.28735 (m, 1H).:10-111 intermediate compound

FF

10-111 0 طيسولا ‏المركب‎ ‏ا لعا‎111-10 0 Taysula Al-Maqb Al-Ala

- ١ه‏ - تم تحضير المركب الوسيط ‎(2-(2-fluorophenyl)-hept-1-en-3-one)‏ بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-1 من ‎acetic acid 5 ¢ piperidine s ¢« 1-(2-fluorophenyl)-hexan-2-one‏ ؛ ومحلول ‎formaldehyde‏ (محلول 2705 في ماء) عند 2200 لمدة ‎+١‏ ساعة. المركب الوسيط 10-111: ‎(t, J = 7, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1 .59-1.69 (m, 2H),‏ 0.91 ة ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(t, J = 7, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.98-7.37 (m, 4H). o‏ 2.70 المركب الوسيط 11-111 : ‎—N‏ ‏ل« ‏المركب الوسيط ‏ 0 11-11 إلى محلول مبرد بالثلج تم تقليبه مغنطيسيا من )1 ‎can‏ 4 ؟ ملي ‎1-(pyridin-3-yl)hexan-2- (Use‏ 6 و ‎«Jw V)‏ )© ملي مول) ‎N,N,N’,N’-tetramethyldiaminomethane‏ عند صفرءم تمت ‎٠‏ ببطء إضافة (4.8 مل؛ )© ملي مول) ‎.(AC,0) acetic anhydride‏ تم تفاعل الخليط الناتج لمدة ‎٠‏ دقيقة عند 40م وبعد ذلك تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم صب خليط التفاعل في زيادة من تلج تمت إضافة محلول ملحي ‎i.‏ عطى ‎J‏ لاستخلاص مرتين بواسطة ‎ethylacetate‏ ‎dichloromethane‏ ثم التجفيف بواسطة 114150 للطبقات العضوية المجمعة؛ وترشيحياء وتركيزها تحت التفريغ منتجاً خاماً. أعطت بعد ذلك التنقية بواسطة كروماتوجراف ‎Sepacore‏ ‎¥.A1) ) cthylacetate) ٠‏ جم ناتج ‎(A+‏ من ‎.2-(pyridin-3-ylhept-1-en-3-one‏ المركب أ بر 2 تب- 1e - The intermediate (2-(2-fluorophenyl)-hept-1-en-3-one) was prepared in a similar way as the intermediate 1-1 from acetic acid 5 ¢ piperidine s ¢« 1-(2 -fluorophenyl)-hexan-2-one; and a solution of formaldehyde (solution of 2705 in water) at 2200 for +1 hour. Intermediate 10-111: (t, J = 7, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1 .59-1.69 (m, 2H), 0.91 "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ) (t, J = 7, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.98-7.37 (m, 4H).o 2.70 Intermediate 11-111 : —N l’ intermediate compound 0 11-11 to an ice-cooled, magnetically stirred solution of 1)can 4?mM 1-(pyridin-3-yl)hexan-2- (Use 6 and “Jw V) (© mmol) N,N,N',N'-tetramethyldiaminomethane at 0 was slowly added (4.8 mL; (© mmol) (AC,0) acetic anhydride) The resulting mixture was reacted for 0 minutes at 40°C and then cooled to room temperature.The reaction mixture was poured into an increase of ice and brine i was added.J was given for extraction twice by ethylacetate dichloromethane and then drying by 114150 for organic layers Then purification by Sepacore chromatography gave (¥.A1) cthylacetate) 0 g product (A+) from .2-(pyridin-3-ylhept-1-en-). 3-one Compound A Br 2 Tb

— 0 Y — : 11-111 ‏الوسيط‎ ‎"H-NMR (400 MHz, CDClg) 5 0.93 (1, J = 7, 3H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H). :12-111 ‏المركب الوسيط‎ ©— 0 Y — : 11-111 Median “H-NMR (400 MHz, CDClg) 5 0.93 (1, J = 7, 3H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H ), 2.81 (t, J = 7, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 8.53-8.58 (m , 2H).:111-12 Intermediate Compound ©

Cl 12-111 0 ‏المركب الوسيط‎ ‏بطريقة مشابهة‎ (2-(4-chlororophenyl)-hept-1-en-3-one) 12-1 ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ « acetic acid 5 « piperidine s « 1-(4-chlorophenyl)-hexan-2-one ‏للمركب الوسيط 1-1 ¢ من‎ 12- ‏ساعة. المركب الوسيط‎ ٠١ ‏(محلول 775 في ماء) عند 2000 لمدة‎ formaldehyde ‏ومحلول‎ ‎:111 ٠ 'H-NMR (400 MHz, CDCls) ‏ة‎ 0.92 (t, J = 7, 3H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.24 (br d, J] = 8, 2H), 7.32 (br ‏1ل‎ 8 2H). :13-111 ‏المركب الوسيط‎ ‏بسنا‎ ‎13-111 0 طيسولا ‏المركب‎ YoCl 12-111 0 The intermediate compound was prepared by a similar method (2-(4-chlororophenyl)-hept-1-en-3-one) 12-1 The intermediate compound « acetic acid 5 » piperidine s « 1 was prepared -(4-chlorophenyl)-hexan-2-one for intermediate compound 1-1 ¢ from -12 h. Intermediate compound 01 (solution of 775 in water) at 2000 formaldehyde and solution: 111 0' H-NMR (400 MHz, CDCls) 0.92 (t, J = 7, 3H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.24 (br d, J] = 8, 2H), 7.32 (br 1 l 8 2H). 13-111 Intermediate boat in Bsna 13-111 0 Taysula The boat Yo

YNYN

_ 7 م تم تحضير المركب الوسيط 13-111 ‎(2-(thien-3-yl)-hept-1-en-3-one)‏ بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-111 ؛ من 06:20-2-006(ا60-3-7ط1)-1 ‎acetic acids » piperidine s‏ ¢ ومحلول ‎formaldehyde‏ (محلول 7705 في ماء) عند 2°00 لمدة ‎Te‏ ساعة. المركب الوسيط 13-111: ‎(t, J = 7, 3H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H),‏ 0.93 ة ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(tJ ~ 8, 2H), 6.03 (5, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.18 (dd, 1 6 and 2, 1H), 7.28 (dd, 1-6 ©‏ 277 ‎and 3, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H)‏ المركب الوسيط 2-17 : ‎F‏ ‏\ ‎N‏ ‎N‏ ‏المركب الوسيط | ا 2-7 تم تحضير المركب الوسيط 2-17 ‎(3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl-4,5-dihydropyrazole)‏ 2 ‎٠‏ بطريقة مشابهة للمركب ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole‏ (المركب الوسيط 1-17 - أنظر تحضير المركب ‎))١(‏ من ‎2-(3-fluorophenyl)-hept-1-en-3-one and hydrazine‏ ‎hydrate‏ بعض إشارات ‎NMR‏ البروتون المميزة لحلقة ‎pyrazoline‏ : ‎J ~ 9, 1H,‏ ) 3.99 ,(و11 ‎MHz, CDCl5) § 3.37 (t, J ~ 10, 1H, Hs), 3.81 (t, J ~ 10, 1H,‏ 400( ‎Ha).‏ ‎6/١‏ 7_ 7 A.M. The intermediate 13-111 (2-(thien-3-yl)-hept-1-en-3-one) was prepared in a manner similar to the intermediate 1-111; of 06:20-2-006(A60-3-7T1)-1 acetic acids » piperidine s ¢ and formaldehyde solution (7705 solution in water) at 2°00 for Te h. Intermediate 13-111: (t, J = 7, 3H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 0.93 "H-NMR (400 MHz, CDCl3) (tJ ~ 8, 2H), 6.03 (5, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.18 (dd, 1 6 and 2, 1H), 7.28 (dd, 1-6 © 277 and 3, 1H ), 7.51-7.53 (m, 1H) intermediate compound 2-17 : F \ N \ N intermediate compound |a 2-7 intermediate compound 2-17 (3-(n-) was prepared butyl)-4-(3-fluorophenyl-4,5-dihydropyrazole) 2 0 in a similar way to 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole (intermediate 1-17 - See preparation of compound (1) of 2-(3-fluorophenyl)-hept-1-en-3-one and hydrazine hydrate. Some characteristic proton NMR signals of the pyrazoline ring: J ~ 9 , 1H, ) 3.99 ,(11 MHz, CDCl5) § 3.37 (t, J ~ 10, 1H, Hs), 3.81 (t, J ~ 10, 1H, 400( Ha). 1/6 7

_ ع خم — المركب الوسيط 3-17: : , 1 ‎N‏ ‎N‏ ‏المركب الوسيط ‎Ho‏ 3-7 تم تحضير المركب الوسيط 3-7 ‎(3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl-4,5-dihydropyrazole)‏ ‏بطريقة مشابهة للمركب ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole‏ ¢ من -2(-2 ‎fluorophenyl)-hept-1-en-3-one ©‏ ى ‎hydrazine hydrate‏ . بعض إشارات ‎NMR‏ البروتون المميزة لحلقة ‎pyrazoline‏ : بتنا ,10 ~ ‎MHz, CDCl3) 8 3.37 (t, J ~ 9, 1H, Hs), 3.78 (t, J ~ 10, 1H, Hs), 4.35 (t, J‏ 400( ‎Ha)‏ ‏المركب الوسيط ‎t1-VII‏ ‎Ose.‏ ‎N‏ ‎Ya‏ المركب الوسيط 0 ‎1-VII‏ ‏إلى محلول يتم تقليبه مغنطيسيا من ) 7 مل أ ما مول) ‎diphosgene‏ في ) .9 ‎(J‏ ‎dichloromethane‏ تمت ببطء إضافة محلول من : ‎sendo-1R, 28, 4R-)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ylamine (CAS 32511-34-5)‏ ‎«Ja VOUT)‏ 017 مول) ‎N,N-dimethylaniline‏ في )+4 مل) ‎dichloromethane‏ عند صفرتم._ p khem — intermediate compound 3-17: : , 1 N N intermediate compound Ho 3-7 intermediate compound 3-7 (3-(n-butyl)-4-(2-) was prepared fluorophenyl-4,5-dihydropyrazole) in a similar way to the compound 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole ¢ from -2(-2 fluorophenyl)-hept-1-en-3 -one © hydrazine hydrate Some of the proton NMR signals characteristic of the pyrazoline ring: Btna 8 ~ 10 MHz, CDCl3 3.37 (t, J ~ 9, 1H, Hs), 3.78 (t, J ~ 10, 1H, Hs), 4.35 (t, J 400( Ha) intermediate t1-VII Ose. N Ya intermediate 0 1-VII to solution Magnetically stirred from (7 ml a mol) diphosgene in (J) dichloromethane (9). A solution of: sendo-1R, 28, 4R-)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2] was slowly added. 1]hept-2-ylamine (CAS 32511-34-5) “Ja VOUT) 017 mol) N,N-dimethylaniline in (+4 mL) dichloromethane at zero.

ترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎Te‏ دقيقة. ثم تركيز الخليط وسحب المادة المتبقية في ‎dichloromethane‏ ؛ وغسله © مرات بواسطة محلول ١ع‏ من ‎HCl‏ ¢ ومرة واحدة بمحلو لملحي) ‎٠»‏ وتجفيفها بواسطة ‎MgSO,‏ ؛ وترشيحها»؛ وتركيزها تحت التفريغ لتعطى ) ‎٠١7‏ ‎FES‏ ناتج 17 من : ‎endo-2-isocyanato-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane ~~ ©‏ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3) & 0.85 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.11 (dd, 1-2‏ ‎and 4.2, 1H), 1.21-1.28 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.67 (t, J=4, 1H), 1.71-1.83 (m, 2H),‏ ‎lp) = +‏ نا]) ‎(m, 1H), 3.75 (ddd, J = 10.5, 4.1 and 2.3, 1H). Optical rotation‏ 2.26-2.34 ‎dichloromethane)‏ ,1.07 = ¢( 40.2 ‎٠‏ المركب الوسيط ‎2-VII‏ ‎°c.‏ ‎N‏ ‏المركب الوسيط 1 2-11 تم تحضير ‎3-Isocyanato-[(1R,2R,3R,55)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane‏ (المركب الوسيط 2-1) من تفاعل : ‎(-)-3-amino-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane (CAS 69460-11-3)‏ ‎triphosgene ١‏ في وجود ‎DIPEA‏ في ‎die dichloromethane‏ صفرتم.The reaction mixture was left to warm to room temperature and stirred for Te min. then concentrate the mixture and draw the residue in dichloromethane; and washed © times with a solution of 1p of HCl ¢ and once with brine) 0” and dried with MgSO, ; and its nomination »; And its concentration under vacuum to give (FES 017) product 17 of: endo-2-isocyanato-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane ~~ © H-NMR (400 MHz, CDCl3) & 0.85 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.11 (dd, 1-2 and 4.2, 1H), 1.21-1.28 ( m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.67 (t, J=4, 1H), 1.71-1.83 (m, 2H), lp) = + Na]) (m, 1H) , 3.75 (ddd, J = 10.5, 4.1 and 2.3, 1H). Optical rotation 2.26-2.34 dichloromethane) ,1.07 = ¢( 40.2 0 intermediate 2-VII °c. N Intermediate 1 2-11 3-Isocyanato-[(1R,2R,3R,55)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane (Intermediate 2-1) was prepared by the reaction of: (-)-3-amino-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane (CAS 69460-11-3) triphosgene 1 in the presence of DIPEA In die dichloromethane you whistled.

_ 4 م ‎(s, 3H), 1.00 (d, J=9, 1H), 1.13 (d, J=7, 3H), 1.23‏ 0.95 ة ‎'H.NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H),‏ 2.49-2.58 المركب الوسيط 3-1711: م9 ‎N‏ ‏° المركب الوسيط : 3-1 تم تحضير المركب الوسيط ‎3-VII‏ من ‎diphosgene‏ ؛ ‎N,N-dimethylaniline 5 « cumylamine s‏ في ‎dichloromethane‏ بطريقة مشابهة للإجراء المذكور في تحضير المركب الوسيط ‎AVI‏ ‎(s, 6H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H),‏ 1.71 § لونعط ‎MHz,‏ 400( 11-110 ‎(m, 2H).‏ 7.42-7.46 ‎٠‏ المركب الوسيط 4-111 : ‎Ox‏ ‎Ne.‏ ‏ض ‏المركب ‎Fr hd‏ 4-1 تم تحضير المركب الوسيط 4-1111 من ‎diphosgene‏ و ‎1-(4-fluorophenyl)-1-‏ ‎(methyl)ethylamine‏ » و ‎N,N-dimethylaniline‏ في ‎dichloromethane‏ بطريقة مشابهة للإجراء المذكور في تحضير المركب الوسيط 1 -1. )+_ 4 m (s, 3H), 1.00 (d, J=9, 1H), 1.13 (d, J=7, 3H), 1.23 0.95 E' H.NMR (400 MHz, CDCl3) ( s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), (m, 1H), 3.80 -3.88 (m, 1H), 2.49-2.58 Intermediate 3-1711: M9 N° Intermediate: 3-1 Intermediate 3-VII was prepared from diphosgene; N,N-dimethylaniline 5 « cumylamine s in dichloromethane in a manner similar to that for the preparation of the intermediate AVI (s, 6H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H) , 1.71 § to give (11-110 (m, 2H) 400 MHz, 400 MHz). 7.42-7.46 0 Intermediate 4-111: Ox Ne.z Compound Fr hd 4 1- The intermediate compound 4-1111 was prepared from diphosgene, 1-(4-fluorophenyl)-1- (methyl)ethylamine » and N,N-dimethylaniline in dichloromethane in a manner similar to the procedure mentioned in Preparation of the intermediate compound 1 -1.)+

‎Vv _‏ جم ‎H-NMR (400 MHz, CDCl) 8 1.70 (s, 6H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H)‏ المركب الوسيط ‎:1-VIT‏ ‎F‏ ‎_N‏ ‏2 ‏المركب الوسيط ‏ © 97 1-1111 إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من ‎Yor)‏ جم؛ ‎AAT‏ ملي مول كحد أقصى) من : ‎3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole 8#‏ (المركب الوسيط ‎(3-1V‏ في ‎Yo)‏ ‏مل) ‎dichloromethane‏ وبعد ذلك تمت إضافة ‎٠‏ جم ‎١٠.١ de ٠.١‏ ملي مول) ‎DIPEA‏ ؛ و ‎+.V4)‏ جم؛ ‎٠.18‏ ملي مول ‎Wha‏ في ‎٠١‏ مل ‎triphosgene ( dichloromethane‏ ؛ مذابة في ‎٠١(‏ مل) 6 عند صفرءم وترك المحلول الناتج ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تم التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. أعطت التنقية بكروماتوجراف ‎٠‏ العمود (سائل تصفية تتابعية: ‎V.YT) ( dichloromethane‏ جم؛ ناتج حوالي 6 75) : ‎3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride‏ نقي (المركب الوسيط ‎(I-VI‏ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 0.86 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1 .42-1.60 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 2.27-2.40 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 12 and 7, 1H), 4.34 (t, J = 12, 1H),‏ 2.08-2.18 ‎(m, 1H), 7.08-7.22 (m, 3H), 7.30-7.38 (m, 1H). Vo‏ 4.54-4.64 المركب الوسيط 2-17111: ا بز 2 تبVv _g H-NMR (400 MHz, CDCl) 8 1.70 (s, 6H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H) intermediate: 1-VIT F _N 2 intermediate compound © 97 1-1111 to a magnetically stirred solution of Yor g; AAT mmol max) of : 3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole 8# (intermediate compound (3-1V) in (Yo) mL) dichloromethane and then 0 g (10.1 de 0.1 mmol) DIPEA was added; and +.V4) g; 0.18 mmol Wha in 01 ml of triphosgene ( dichloromethane ), dissolved in 01 (ml) 6 at 0 o'clock and the resulting solution was left to reach room temperature and then the reaction was carried out at room temperature for an hour Purification by 0 column chromatography (electrolyte: V.YT) ( dichloromethane g; yield about 6 75) yielded : 3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5- pure dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride (intermediate compound (I-VI) “H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 0.86 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.36 ( m, 2H), 1 .42-1.60 (m, 2H), (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 12 and 7, 1H), 4.34 (t, J = 12, 1H) repent

‎A —‏ جم ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride‏ ‎a‏ ‎_N‏ ‏2 ‏المركب الوسيط © -0 2-1 إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من ‎١١7(‏ مل من محلول ‎+.Y0‏ مولار في ‎dichloromethane‏ ( ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole‏ تمت إضافة ) 1 مل من محلول ‎Xe‏ ‏© موؤلار في ‎dichloromethane‏ ) و(7”-١؛‏ مول مكافئ كمحلول في ‎dichloromethane‏ ( ‎triphosgene‏ عند صفرتم وترك المحلول الناتج ليصل إلى درجة حرارة الغرفة ثم تفاعل بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ‎aed‏ محلولا خاما من : ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride‏ خام (المركب الوسيط 2-17111) . تم استخدام هذا المحلول الخام في التفاعلات الموازية مع ‎amine‏ مختلفة لتحضير ‎٠‏ المركبات ‎.)١7 SYR)‏ مثال رقم (؛): تخليق مركبات معينة: مركب رقم ‎:)١(‏ ‎Yi‏A — g 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride a _N 2 intermediate compound © -0 2 -1 to a magnetically stirred solution of (117 mL) of a solution of +.Y0 M in dichloromethane ( 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole (1 ml of a solution of Xe© molar in dichloromethane) and (7”-1; mole equivalent) was added as a solution in dichloromethane (triphosgene) at 0 C and the resulting solution was left to reach room temperature and then reacted Then at room temperature for an hour aed a crude solution of: 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride (intermediate compound 2) (-17111) This crude solution was used in parallel reactions with different amines to prepare 0 compounds (17 SYR).

_ 8 م ا ‎QJ‏ ‎_N‏ ‎LA‏ ‎Yh‏ ° ‎H Z‏ ‎H‏ ‎N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1 Theptan-2-methyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-‏ ‎4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏الجزء 00( : إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من )0 جمء ‎YE.V‏ ملي مول) ‎2-phenyl-oct-1-en-3-‏ ‏© ع0ه (المركب الوسيط ]1-11) في ‎Yr)‏ مل) ‎ethanol‏ تمت إضافة ( 1 مل .5 ملي مول) ‎hydrazine hydrate‏ وتم تسخين المحلول الناتج عند درجة حرارة التكتيف الإرجاعي لمدة ؛ سا عات . ترك المحلول الناتج ‎Jad‏ إلى درجة حرارة الغرفة $ وتم تركيزه وسحيه في خليط من و ماء. تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها بواسطة 1182507 ؛ وترشيحها؛ وتركيزها لتعطى ‎£.A)‏ جم) من ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole‏ (المركب الوسيط 1-17) ‎Yo‏ خام كزيت غير نقي تم استخدامه على الفور في الخطوة التالية . المركب الوسيط ‎ax 1-١‏ إشارات ‎NMR‏ البروتون المميزة لحلقة ‎pyrazoline‏ :_ 8 M A QJ _N LA Yh ° H Z H N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1 Theptan-2- methyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (Fragment 00): to a magnetically stirred solution of (0 g) YE. V mmol) 2-phenyl-oct-1-en-3-© p0e (intermediate compound [1-11) in Yr) mL) ethanol was added (1 mL .5 mmol) hydrazine hydrate and the resulting solution was heated at reflux temperature for ; hours . The resulting solution, Jad, was left to room temperature $ and was concentrated and pulverized in a mixture of and water. organic layers have been aggregated; and dried by 1,182,507; and its nomination; and concentrated to give £.A (g) of 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole (intermediate compound 1-17) Yo crude as an impure oil that was immediately used in the step next . Intermediate compound ax 1-1 Characteristic proton NMR signals of the pyrazoline ring:

NMR signals: (400 MHz, ‏لع0‎ 8 3.36 (t, J ~ 10, 1H), 3.81 (t, J ~ 10, 1H), 4.00 (t, J ~ 10, 1H). الجزء ب: إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من ( 4 مل؛ ‎VEY‏ ملي مول) : ‎(-)-cis-myrtanylamine (2.4 ml, 14.2 mmol) (CAS 38235-68-6)) ٠‏ في )£4 مل) ‎dichloromethane‏ تمت إضافة )¥ ملء ‎٠.7‏ ملي مول) ‎triethylamine‏ . تمت ببطء إضافةNMR signals: (400 MHz, p0 8 3.36 (t, J ~ 10, 1H), 3.81 (t, J ~ 10, 1H), 4.00 (t, J ~ 10, 1H). Part B: To a solution that has been Magnetically stirred from (4 mL; VEY mmol): (-)-cis-myrtanylamine (2.4 ml, 14.2 mmol) (CAS 38235-68-6)) 0 in (£4 mL) dichloromethane. Add (¥ filling 0.7 mmol) triethylamine. It was slowly added

و1 - المحلول الناتج إللى محلول من ( 84 ‎£.V aa‏ ملي مول) ‎triphosgene‏ في ‎(J+)‏ ‎dichloromethane‏ ¢ وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. بعد ذلك تم صب الخليط في ماء واستخلاصه بواسطة ‎dichloromethane‏ ؛ وتجفيفه بواسطة ي50وو1ء وترشيحه؛ وتركيزه ليعطى ‎cis-myrtanylisocyanate (ax Y.VY)‏ كزيت. © الجزء ج: تمت إذابة (7.7 جي ‎٠٠١١‏ ملي مول) ‎3-(n-Pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole‏ ‏في ‎Yo)‏ مل) ‎cis-myrtanylisocyanate‏ © قطرات من ‎triethylamine‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V1‏ ساعة. ثم تركيز المحلول وتنقيته بعد ذلك بكروماتوجراف الوميض ‎١:١ = cthylacetate / heptane)‏ (حجم/حجم)) ليعطى : ‎N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-‏ ‎4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide] Yo‏ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.85-0.95 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.19-1.31 (m, 7H), 1.38-‏ ‎(m, 3H), 1.82-2.41 (m, 9H), 3.22-3.40 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 12‏ 1.60 ‎and 7, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 5.92-5.96 (m, 1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.25-7.37 (m,‏ ‎3H). \o‏ ‎LC/MS‏ (الطريقة أ زمن الاحتجاز: ‎7.١97‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود ‎API-ES)‏ ¢ مسح موجب) = 97 ثم بطريقة مشابهة تحضير المركبات ‎(A £-Y)‏ مركب رقم (7): 4/1 7and 1- the resulting solution to a solution of (84 £.V aa mmol) triphosgene in (J+) dichloromethane ¢ and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. Then the mixture was poured into water and extracted by dichloromethane; dried by E50W1 and filtered; and concentrated to give cis-myrtanylisocyanate (ax Y.VY) as oil. © Part C: (7.7 G 0011 mmol) 3-(n-Pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole dissolved in Yo mL) cis-myrtanylisocyanate © drops of triethylamine and the resulting solution was stirred at room temperature for V1 hour. The solution was then concentrated and purified by flash chromatography (1:1 = cthylacetate / heptane) (vol/vol)) to give: N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1] heptan-2-methyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide] Yo “H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.85-0.95 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.19-1.31 (m, 7H), 1.38- (m, 3H), 1.82-2.41 (m, 9H), 3.22-3.40 (m , 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 12 1.60 & 7, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 5.92-5.96 (m, 1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H).\o LC/MS (Method A retention time: 7.197 min; molecular weight found API-ES) ¢ Positive Scan) = 97 Then in a similar way prepare the compounds (A £-Y) Compound No. (7): 1/4 7

QJQJ

_N_N

NN

PoPo

N-(1-Adamantyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏؛ مسح‎ API-ES ‏زمن الاحتجاز: 4 8.6 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود‎ (I ‏(الطريقة‎ LC/MSN-(1-Adamantyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide; API-ES Scan Retention Time: 4 8.6 minutes. Existing molecular weight (I) (LC/MS method

Y= ‏(حجم/حجم))‎ ١/14 = methanol | dichloromethane) Rf .¥4¢ = ‏موجب‎ ‎:)( ‏مركب رقم‎ © 0 ‏ار‎ ‎N ‏ب‎ ‎N-Phenyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏؛ مسح‎ APLES) ‏(الطريقة أ). زمن الاحتجاز: 9.77 دقيقة. الوزن الجزيشي الموجود‎ 5 . ٠.١ = ‏(حجم/حجم))‎ ١/14 = methanol / dichloromethane) Rf ‏موجب) = 4 © ؟.‎Y = (volume/volume)) 1/14 = methanol | dichloromethane) Rf .¥4¢ = positive:)( compound number © 0 Rf N B N-Phenyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (APLES scan) (Method A). Detention time: 9.77 minutes. Existing particle weight 5. 0.1 = (vol/vol)) 1/14 = methanol / dichloromethane) Rf positive) = 4 © ?.

HE) ‏مركب رقم‎ NeHE) Compound No. Ne

YAYa

Qf _NQf_N

NN

AA

N-Phenyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide ‏؛ مسح‎ APLES) ‏(الطريقة أ) . زمن الاحتجاز: 70.£ دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود‎ 5 cot - ‏(حجم/حجم))‎ ١ |4142 methanol | dichloromethane) Rf .Y¥7 = ‏مرجب)‎ ‎(2) ‏مركب رقم‎ ©N-Phenyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide; Scan APLES) (Method A). Detention time: £70 min. The molecular weight present is 5 cot - (volume/volume) 1 |4142 methanol | dichloromethane) Rf .Y¥7 = mRGB (2) Compound No. ©

WNWN

‏ص‎ ‎J ‎° ‏خم‎ ‎H :R J ° Km H:

HH

N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3 ~(benzyl)-4-phenyl- 4 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (f ‏(الطريقة‎ LC/MS (-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6)) ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ‏تقائمع‎ = (ange ‏؛ مسح‎ APES) ‏زمن الاحتجاز: 5.45 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود‎ ٠ .+.Yo = ‏(حجم/حجم))‎ ١/15 = methanol / dichloromethane)N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3 ~(benzyl)-4-phenyl- 4 5-dihydro-(1H)-pyrazole -1-carboxamide (f (method LC/MS (-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6)) derived from isocyanate (from co = (ange; APES scan) Retention time: 5.45 minutes. Molecular weight present 0.+.Yo = (vol/vol) 1/15 = methanol / dichloromethane)

_ ht 7 ‏م‎ ‎HV) ‏مركب رقم‎ ‏ا‎ ‏لا ض‎_ ht 7 m HV) compound number A not Z

NN

AAAA

HH

-(1-Adamantyl)-3-(benzyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 1.65-1.75 (m, 6H), 2.06-2.13 (m, 9H), 3.20 (d, J ~ 14, 1H), 3.65 (d, J ~ 14, 1H), 3.84 (dd, J ~ 11 and 6,1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.14 (t, J ~ 11, © 1H), 5.85 (brs, 1H), 7.05-7.11 (m, 4H), 7.22-7.36 (m, 6H). ‏؛ مسح‎ APLES) ‏(الطريقة أ). زمن الاحتجاز: ¢¥.0 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود‎ 65 . ‏كم‎ Yo ‏درجة ا لإنصهار‎ EVE = ‏موجب)‎ ‎:)7( ‏مركب رقم‎-(1-Adamantyl)-3-(benzyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 1.65-1.75 (m, 6H) ), 2.06-2.13 (m, 9H), 3.20 (d, J ~ 14, 1H), 3.65 (d, J ~ 14, 1H), 3.84 (dd, J ~ 11 and 6,1H), 3.95-4.00 ( m, 1H), 4.14 (t, J ~ 11, © 1H), 5.85 (brs, 1H), 7.05-7.11 (m, 4H), 7.22-7.36 (m, 6H).; APLES scan) ( Method A. Retention time: ¢¥.0 min. Molecular weight present 65 km Yo Melting point EVE = positive ((7):) Compound No.

QJQJ

NN

LAL.A

° ho° ho

H ZH Z

H YaH Ya

N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1}heptan-2-methyl]-3-(n-butyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamideN-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1}heptan-2-methyl]-3-(n-butyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H )-pyrazole-1-carboxamide

Y $VY$V

(من ‎isocyanate‏ مشتقة من ‎(-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6))LC/MS‏ (الطريقة ب). زمن الاحتجاز : 0.07 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود ‎APES)‏ ؛ مسح موجب) = ‎Rf FAY‏ ‎١/14 = methanol / dichloromethane)‏ (حجم/حجم)) = ؟... ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl;) & 0.80-0.90 (m, 3H), 0.92 (d, J ~ 10, 1H), 1.06 (s, 3H),‏ ‎(s, 3H), 1.22-1.60 (m, SH), 1.82-2.41 (m, 8H), 3.23-3.40 (m, 2H), 3.87 (ddd, J ~ ©‏ 1.21 ‎and 2, 1H), 4.12 (brdd, J ~ 11 and 7, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 5.95 (br t, J ~ 7,‏ 11,7 ‎1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H).‏ مركب رقم ‎H(A)‏ ‏ب ‎١‏ ‏اي ‎١‏ ‎H‏ ‎Arh‏ ‎H %‏(from isocyanate derived from (-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6))LC/MS (method B). Holding time: 0.07 minutes. existing molecular weight (APES); positive scan) = Rf FAY 1/14 = methanol / dichloromethane (vol/vol)) = ?...” H-NMR (400 MHz, CDCl;) & 0.80-0.90 (m, 3H) , 0.92 (d, J ~ 10, 1H), 1.06 (s, 3H), (s, 3H), 1.22-1.60 (m, SH), 1.82-2.41 (m, 8H), 3.23-3.40 (m , 2H), 3.87 (ddd, J ~ © 1.21 and 2, 1H), 4.12 (brdd, J ~ 11 and 7, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 5.95 (br t, J ~ 7 , 11.7 1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H). H Arh H %

HH

N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-{3-(1- Yo piperidinyl)propyl]-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide .(-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6) ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(لمن‎ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl) & 0.92 )41210, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.38- 2.43 (m, 24H), 3.21-3.38 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 11 and 6, 1H), 4.19- 4.26 (m, 1H), 5.97 (brt, J ~ 7, 1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H). Yo :)3( ‏مركب رقم‎N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-{3-(1-Yo piperidinyl)propyl]-4-phenyl-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide .(-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6) derived from isocyanate (of which “H-NMR (400 MHz, CDCl) & 0.92 (41210, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.38- 2.43 (m, 24H), 3.21-3.38 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.13 ( dd, J = 11 and 6, 1H), 4.19- 4.26 (m, 1H), 5.97 (brt, J ~ 7, 1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H Compound No.: Yo:3

_ 3 ‏م‎ ‏ا‎ ‎١ N_ 3 m a 1 N

I~ © ‏ملب‎ ‎H 7I~ © MLB H 7

HH

N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-propyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide .(-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6) ‏مشتقة من‎ isocyanate (4) "H-NMR (400 MHz, CDCl) & 0.85-0.95 (m, 4H), 1.16 (s, 310), 1.21 (s, 3H), 1.41- 5 1.61 (m, 2H), 1.83-2.17 (m, 8H), 2.25-2.41 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 12 and 7, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 7.15 (brd, J ~ 8, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H). :)٠١( ‏مركب رقم‎ 8N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-propyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H )-pyrazole-1-carboxamide .(-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6) isocyanate derivative (4)" H-NMR (400 MHz, CDCl) & 0.85-0.95 (m, 4H) , 1.16 (s, 310), 1.21 (s, 3H), 1.41- 5 1.61 (m, 2H), 1.83-2.17 (m, 8H), 2.25-2.41 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 2H ), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 12 and 7, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 7.15 (brd, J ~ 8, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H).(01): Compound No. 8

NN

NN

‏ب‎ ‎> :b >:

N-(Benzyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏؛ مسح‎ API-ES) ‏(الطريقة ب) . زمن الاحتجاز: 9.77 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود‎ LC/MSN-(Benzyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide; Clear API-ES) (Method B). Detention time: 9.77 minutes. Existing molecular weight LC/MS

Va ‏م‎ C= Jd ‏محلو‎ 1 Jd ‏دقيقة: محلو‎ O0— ‏صفر‎ dl ‏تدريج الطور | لمتحر‎ Joo = (=> 2 ga ‏في )ل‎Va m C= Jd Solved 1 Jd Min: Sweet O0—0 dl Phase scale | For the Joo probe = (=> 2 ga in) for

— أ" 4 ب (حجم/حجم)) > © دقائق: محلول ب. ‎١/14 = methanol / dichloromethane) Rf‏ (حجم/حجم)) ‎Y=‏ ‏مركب رقم ‎:)١١(‏ ‏انما ‏و ‎N‏ ‎avi‏ 1 ل ‎H‏ ‎N-(1-Adamantyl)methy!-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- 2‏ ‎carboxamide‏ ‏5 (الطريقة ب). زمن الاحتجاز: ‎YA‏ : الوزن ‎endl‏ الموجود ‎API-ES)‏ ؛ مسح موجب) = 4008. تدريج الطور المتحرك: صفر- ؟ دقيقة: محلول أ/ محلول ‎=a‏ 80/70 (حجم/حجم)) > ؟ دقائق: محلول ب. ‎١/14 = methanol / dichloromethane) Rf‏ ‎٠‏ لحجم/حجم) - ؟... مركب رقم )17( أ برا 2‏— A "4 b (volume/volume)) > © Minutes: Solution B. 1/14 = methanol / dichloromethane) Rf (volume/volume)) Y = Compound No.: (11) but and N avi 1 for H N-(1-Adamantyl)methy!-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- 2 carboxamide 5 (method B). Retention time: YA : weight (endl found (API-ES) ; positive scan) = 4008. Mobile phase scale: 0-?min: solution A/solution = a 80/70 (vol/vol)) > ?minutes: solution b. 1/14 = methanol / dichloromethane) Rf 0 (vol/vol) - ?... Compound No. (17) abra 2

‎lv _‏ _ ‎Q‏ ‎_N‏ ‎N‏ ‎NH‏ 2 ‎N-(Cyclohexylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide‏ ‎LC/MS‏ (الطريقة ب). زمن الاحتجاز: ‎7.0٠‏ دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود ‎APL-ES)‏ ¢ مسح موجب) = ‎You‏ تدريج الطور المتحرك : صفر -ه دقيقة: محلول / محلول ب- . ¥/ ‎Ve‏ ‏© (حجم/حجم)) > * دقائق: محلول ب. ‎١/14 = methanol / dichloromethane) Rf‏ (حجم/حجم)) ‎Y=‏ ‏مركب رقم ‎:)١١(‏ ‏انا ‎_N‏ ‎N‏ ‎Po‏ ‎N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-‏ ‎dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ٠١‏ (من ‎isocyanate‏ (المركب الوسيط ]1-171) ‎Alida‏ من : ‎Y SAN‏lv _ _ Q _N N NH 2 N-(Cyclohexylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide LC/MS (Method B). Holding time: 7.00 minutes. Existing Molecular Weight (APL-ES) ¢ Positive Scan = You Mobile Phase Scale: 0 - e min: solution / solution b - . ¥/ Ve © (volume/volume)) > * minutes: solution b. 1/14 = methanol / dichloromethane) Rf (vol/vol)) Y = Compound No.:(11) I_N N Po N-[Endo-(1R, 2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide 01 (from isocyanate (intermediate compound [1-171]) Alida from: Y SAN

.1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-3)). 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.80-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 10H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 10, 1H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H). ‏مسح‎ « API-ES) ‏(الطريقة ب). زمن الا حتجاز: 7.47 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود‎ 5 ©.1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-3)). 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.80-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 10H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.00-2.22 (m , 2H), 2.33-2.45 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 10, 1H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H). Clear “API-ES) (Method B). Detention time: 7.47 minutes. The molecular weight present is 5©

Ae /X v=o ‏محلول‎ /i ‏تدريج الطور المتحرك : صفر 7 دقيقة : محلول‎ yan = ( ‏موجب‎ ‎١ [4 8 = methanol / dichloromethane) Rf. ‏(حجم/حجم)) > ؟ دقائق: محلول‎ oF = ‏(حجم/حجم)‎ ‎(08) ‏مركب رقم‎ ‏نا‎ ‏م‎ ‏ل‎ NHAe /X v=o /i solution Mobile phase scale: zero 7 min: yan solution = (positive 1 [4 8 = methanol / dichloromethane) Rf. (size/size)) > ? Minutes: oF solution = (vol/vol) (08) compound number Na m l NH

YeYe

N-[endo-(1S)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yi}-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide : ‏مشتقة من‎ isocyanate (xe) endo-(15)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amine (CAS 301822-76-4). ‏أ بزاع ب‎N-[endo-(1S)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yi}-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide : derived from isocyanate (xe) endo-(15)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amine (CAS 301822-76-4). a Bazaa b

— 34 q — ‏؛ مسح‎ API-ES) ‏الوزن الجزيئي الموجود‎ GAREY 5.87 ‏زمن الاحتجاز:‎ ٠ ‏(الطريقة ب‎ LC/MS yal = ‏موجب)‎ ‏تدريج الطور المتحرك: صفر- © دقيقة: محلول أ/ محلول ب- 88/19 (حجم/حجم)) > ه‎— 34 q — ; Clear API-ES) Molecular Weight Found GAREY 5.87 Retention Time: 0 (Method B LC/MS yal = positive) Mobile Phase Scale: 0 - © min: Solution A / Solution B - 88 /19 (size/size)) > e

Y= ‏(حجم/حجم))‎ ١/145 = methanol | dichloromethane) Rf ‏دقائق: محلول ب.‎ (10) ‏مركب رقم‎ © “7Y = (volume/volume) 1/145 = methanol | dichloromethane) Rf minutes: solution B. (10) Compound No. © “7

NN

\ \ ‏و‎ ‎J ‎0 N\ \ and J 0 N

H hoH ho

HH

N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-propyl)-4-(2- pyridyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide .(-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6) ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.85-0.94 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.20-2.40 (m, 18H), Ve 3.20-3.39 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 12 and 7, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H).N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-propyl)-4-(2-pyridyl)-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide .(-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6) isocyanate derivative (from H-NMR (400 MHz, CDCl3)) 0.85-0.94 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.20-2.40 (m, 18H), Ve 3.20-3.39 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 12 and 7, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H ).

‎Vv. =‏ - مركب رقم )07( نا ل ‎N‏ ‎Pn‏ ‎N-(1-Phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‎LC/MS‏ (الطريقة ب). زمن الاحتجاز :و .0.£ دقيقة. الوزن الجزيثي الموجود ‎API-ES)‏ ؛ مسح © موجب) = 14 . ‎١/14 = methanol / dichloromethane) Rf‏ (حجم/حجم)) = ‎.+.Y0‏ ‏مركب رقم (17): نما ‎_N‏ ‎N‏ ‏مض ‎N-(2-Adamantyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‎LC/MS‏ (الطريقة ب). زمن الاحتجاز: 0.595 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود ‎APES)‏ ؛ مسح ‎AR‏ موجب) = 954؟. درجة ‎١‏ لإتصهار ‎Yo:‏ لاقم ‎methanol / dichloromethane) Rf‏ = 1/49 (حجم/حجم)) = ‎٠.١‏ .‎Vv. = - Compound No. (07) Na L N Pn N-(1-Phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole -1-carboxamide LC/MS (Method B).Temporary retention time: 0.0lbs min. molecular weight found (API-ES); scan (positive) = 14 . 1/14 = methanol / dichloromethane) Rf (vol/vol)) = .+.Y0 Compound No. (17): N_N grew N-(2-Adamantyl)-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide LC/MS (Method B). Holding time: 0.595 minutes. existing molecular weight (APES); positive AR scan) = 954?. 1 degree of melting of Yo: feed methanol / dichloromethane) Rf = 1/49 (vol/vol) = 0.1 .

:)١8( ‏مركب رقم‎(18): Composite No

QQ

_N_N

NN

2 NH2 NH

N-(1-Naphtyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.90 (t, J =7, 3H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.12-2.32 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10 and 6, 1H), 4.26 (dd, J = 12 and 6, 1H), 4.39 © (t, J ~ 12, 1H), 7.20-7.57 (m, 8H), 7.62 (d, J = 8, 1H), 7.62 (d, J = 8, 1H), 7.87 (d, J = 8, 1H), 7.96 (d, J = 8, 1H), 8.14 (d, ] = 8, 1H), 8.60 (br s, 1H). .+.Y = ‏(حجم/حجم))‎ ١/15 = methanol / dichloromethane) Rf (0%) ‏مركب رقم‎N-(1-Naphtyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.90 (t, J = 7, 3H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.12-2.32 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10 and 6, 1H), 4.26 (dd , J = 12 and 6, 1H), 4.39© (t, J ~ 12, 1H), 7.20-7.57 (m, 8H), 7.62 (d, J = 8, 1H), 7.62 (d, J = 8, 1H), 7.87 (d, J = 8, 1H), 7.96 (d, J = 8, 1H), 8.14 (d, ] = 8, 1H), 8.60 (br s, 1H)..+.Y = (vol/v)) 1/15 = methanol / dichloromethane) Rf (0%) Compound No.

SRSR

_N_N

NN

2 0 .2 0 .

N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide ١ 91١N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide 1 911

"H-NMR (300 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.86 (t, J = 7, 3H), 1.20-1.60 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.05-4.22 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 7.13-7.37 (m, 8H), 7.46-7.51 (m, 2H). +.Y = ‏(حجم/حجم))‎ ١/14 = methanol / dichloromethane) Rf :)٠١( ‏مركب رقم‎ © ‏انا‎ ‏ل‎ ‎N ‎0 ‎N-(2,2-Diphenylpropyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- ‎carboxamide ‏مسح‎ ¢ API-ES) ‏زمن الاحتجاز: 5.99 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود‎ ٠ ‏(الطريقة ب)‎ LC/MS ‏(حجم/حجم)) = ؟...‎ ١/14 = methanol / dichloromethane) 6.464 = ‏موجب)‎ ٠ (YY) ‏مركب رقم‎H-NMR (300 MHz, CDCl3) 0.86 (t, J = 7, 3H), 1.20-1.60 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.05-4.22 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 7.13-7.37 (m, 8H), 7.46-7.51 (m, 2H). +.Y = (vol/vol)) 1/14 = methanol / dichloromethane) Rf:01( Compound No. © I for N 0 N-(2,2-Diphenylpropyl) -3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide (scan ¢ API-ES) Retention time: 5.99 minutes Molecular weight present 0 (Method B) LC/MS (volume/volume)) = ?...1/14 = methanol / dichloromethane) 6.464 = positive) 0 (YY) Compound No.

QQ

_N_N

NN

Pon FPon F

F reF re

‎VY —‏ _ ‎N-((3-Trifluoromethyl)benzyl)-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-‏ ‎carboxamide‏ ‎LC/MS‏ (الطريقة ب ‎٠‏ زمن الاحتجاز: 47 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود (5ع-اطم ؛ مسح موجب) = ‎١/145 = methanol | dichloromethane) Rf .£)A‏ (حجم/حجم)) = .0 © مركب رقم ‎(VY)‏ ‏8 ‎_N‏ ‎N‏ ‏أ ‎N-(2,2-Dimethylpropyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-‏ ‎carboxamide‏ ‏5م (الطريقة ب). زمن الاحتجاز: 5.77 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود ‎APES)‏ ¢ مسح ‎Vo‏ موجب) = ‎١/14 = methanol | dichloromethane) 21.77١‏ (حجم/حجم)) ‎Y=‏ ‏مركب رقم ‎(YY)‏ ‎Ro‏ ‏لام ‎N‏ ‏- ‎AAA‏VY — _ N-((3-Trifluoromethyl)benzyl)-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide LC /MS (method B 0 retention time: 47 min. Molecular weight present (5p-atm; positive sweep) = 1/145 = methanol | dichloromethane) Rf .£)A (vol/vol)) = . 0 © Compound No. (VY) 8 _N N a N-(2,2-Dimethylpropyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide 5M (Method B). Detention time: 5.77 minutes. Existing Molecular Weight (APES) ¢ Scan Positive Vo) = 1/14 = methanol | dichloromethane) 21.771 (vol/vol)) Y = compound number (YY) Ro L N - AAA

— ع ‎VY‏ - ‎N-(Naphthalen-1-yl-methyl)-3 ~(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-‏ ‎carboxamide‏ ‏5 (الطريقة ب). زمن الاحتجاز: 5.776 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود ‎API-ES)‏ ؛ مسح موجب) = + ¥¥. ‎١ [44 = methanol | dichloromethane) Rf‏ (حجم/حجم)) - ؟... © مركب رقم ‎(YE)‏ ‏انما ‏"م ‎Po‏ ‎NC‏ ‎N‏ ‏»>— p VY - N-(Naphthalen-1-yl-methyl)-3 ~(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide 5 (method B). Detention time: 5.776 minutes. molecular weight found (API-ES); positive scan) = + ¥¥. 1 [44 = methanol | dichloromethane) Rf (vol/vol)) - ?... © Compound No. (YE) but “m Po NC N »>

N-[(3-Dimethylam ino)-2,2-dimethylpropyl]-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide (الطريقة ب). زمن الاحتجاز : .1 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود ‎API-ES)‏ ؛ مسحN-[(3-Dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (Method B). Detention time: 0.1 minute. molecular weight found (API-ES); to survey

LY = ‏(حجم/حجم))‎ ١/11 = methanol / dichloromethane) Rf .YY. = ‏موجب)‎ YeLY = (vol/vol) 1/11 = methanol / dichloromethane) Rf .YY. = positive) Ye

H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.80-0.90 (m, 3H), 0.96 (brs, 6H), 1 .20-1.28 (m, 4H), 1.46-1.57 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 3.1 5-3.27 (m, 2H), 3.87 (dd, J ~ 11 and 7, 1H), 4.10 (dd, J ~ 11 and 7, 1H), 423 (brt, J ~ 11, 1H), 7.14- 7.18 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 4H). ‎62/١‏ اH-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.80-0.90 (m, 3H), 0.96 (brs, 6H), 1 .20-1.28 (m, 4H), 1.46-1.57 (m, 2H), 2.00-2.16 ( m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 3.1 5-3.27 (m, 2H), 3.87 (dd, J ~ 11 and 7, 1H), 4.10 (dd, J ~ 11 and 7, 1H), 423 (brt, J ~ 11, 1H), 7.14- 7.18 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 4H). 62/1 a

— Vo - (YO) ‏مركب رقم‎ ‏حا‎ ‎_N ‎N ‎2 N H— Vo - (YO) compound number H _N N 2 N H

N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ((CAS32511 -34-5) bornylamine — (+) - 181 ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ° "H-NMR (400 MHz, CDCls) § 0.80-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.70 (m, 8H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 3H), 6.01 (brd, J ~9, 1 H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H). (YN) ‏مركب رقم‎ VeN-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-( 1H)-pyrazole-1-carboxamide ((CAS32511 -34-5) bornylamine — (+) - 181 isocyanate derivative (from °" H-NMR (400 MHz, CDCls) § 0.80-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.70 (m, 8H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.34-2.44 ( m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 3H), 6.01 (brd, J ~9, 1H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H).(YN) Compound No. Ve

KRKR

_N_N

N oA NN oA N

N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.84 (t, J = 7, 3H), 1.20-1.52 (m, 10H), 1.97-2.17 (m, 2H), 3.02 (d, J = 13, 1H), 3.09 (d, J = 13, 1H), 3.88 (dd, J = 10 and 6, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 5 7.26-7.38 (m, 3H). (TV) ‏مركب رقم‎N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-trimethylbicyclo[2,2.1 Thept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-( 1H)-pyrazole-1-carboxamide 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.84 (t, J = 7, 3H), 1.20-1.52 (m, 10H), 1.97-2.17 (m, 2H), 3.02 ( d, J = 13, 1H), 3.09 (d, J = 13, 1H), 3.88 (dd, J = 10 and 6, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H) , 5.76 (br s, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 5 7.26-7.38 (m, 3H). (TV) Compound No

FF

FF

FF

\ _N\_N

NN

2 N H2NH

N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(4,4,4-trifluoro-n-butyl)- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide ٠١ . 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5(( ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ‎"H-NMR (400 MHz, ‏(ميلعوص‎ § 0.84-0.94 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.29 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.67 (br t, J~4, 1H), 1.71-1.89 (m, 3H), 2.00- 2.23 (m, 4H), 2.35-2.51 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.08-4.30 (m, 3H), 6.00 (brd, J ~ 9, 1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.26-7.39 (m, 3H). Vo \ EAAN-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(4,4,4-trifluoro-n-butyl)- 4-phenyl -4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide 01 . 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) (derived from isocyanate) from H-NMR (400 MHz, Melos § 0.84-0.94 (m, 7H), 0.97 ( s, 3H), 1.20-1.29 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.67 (br t, J~4, 1H), 1.71-1.89 (m, 3H), 2.00- 2.23 (m, 4H), 2.35-2.51 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.08-4.30 (m, 3H), 6.00 (brd, J ~ 9, 1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.26-7.39 (m, 3H).Vo \ EAA

(YA) ‏مركب رقم‎(YA) Compound No

FF

FF

FF

\ _N\_N

N oA NN oA N

N-(2-(4-fluorophenyl)-1,1-dimethyl-ethyl)-3 -(4,4,4-trifluoro-n-butyl)-4-pheny!-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCls) 6 1.38 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.67-1.84 (m, 2H), 1.92-2.16 2 (m, 4H), 3.02 (d, J = 13, 1H), 3.08 (d, J = 13, 1H), 3.91 (dd, J = 11 and 7, 1H), 4.06- 4.13 (m, 1H), 4.24 (t, J = 11, 1H), 5.72 (br s, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.28-7.40 (m, 3H).N-(2-(4-fluorophenyl)-1,1-dimethyl-ethyl)-3 -(4,4,4-trifluoro-n-butyl)-4-pheny!-4,5- dihydro-(1H) -pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCls) 6 1.38 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.67-1.84 (m, 2H), 1.92-2.16 2 (m, 4H), 3.02 (d, J = 13, 1H), 3.08 (d, J = 13, 1H), 3.91 (dd, J = 11 and 7, 1H), 4.06- 4.13 (m, 1H), 4.24 (t, J = 11, 1H), 5.72 (br s, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.28-7.40 (m, 3H).

H(Y9) ‏مركب رقم‎ ‏انا‎ ‎_N ‎N ‎2 N ‏ص‎ YeH(Y9) compound number I _N N 2 N p Ye

N-(2-(4-Fluorophenyl)-1,1-dimethyl-ethyl)-3 ~(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.84 (t, J = 7, 3H), 1.14-1.30 (m, 4H), 1.32-1.54 (m, 8H), 1.96-2.14 (m, 2H), 3.03 (d, J = 13, 1H), 3.09 (d, J = 13, 1 H), 3.88 (dd, J = 11 and 6, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.21 (t, J = 11, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.13- © 7.18 (m, 4H), 7.28-7.38 (m, 3H). :)70( ‏مركب رقم‎ ‏حدما‎ ‎_N ‎N ‎oP ‎N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1-dimethyl-n-butyl)- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Ve 1 R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-)) ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.73-0.93 (m, 13H), 0.97 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.10- 1.70 (m, 8H), 1.73-1.85 (m, 1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.02-4.21 (m, 3H), 6.12 (br d, J ~ 9, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H).N-(2-(4-Fluorophenyl)-1,1-dimethyl-ethyl)-3 ~(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide "H- NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.84 (t, J = 7, 3H), 1.14-1.30 (m, 4H), 1.32-1.54 (m, 8H), 1.96-2.14 (m, 2H), 3.03 (d, J = 13, 1H), 3.09 (d, J = 13, 1 H), 3.88 (dd, J = 11 and 6, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.21 (t, J = 11, 1H ), 5.76 (br s, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.13-© 7.18 (m, 4H), 7.28-7.38 (m, 3H). Compound No. 70:) _N N oP N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1-dimethyl-n-butyl) - 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Ve 1 R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-)) derived from isocyanate (from “H- NMR (400 MHz, CDCl3) 0.73-0.93 (m, 13H), 0.97 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.10- 1.70 (m, 8H), 1.73-1.85 (m, 1H) , 2.36-2.45 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.02-4.21 (m, 3H), 6.12 (br d, J ~ 9, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.21 -7.32 (m, 3H).

: 0 ١ ) ‏مركب رقم‎: 0 1 ) Compound No

FF

FF

FF

\ _N\_N

N oA NHN oA NH

N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(3,3,3 -trifluoropropyl)- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) ‏من‎ 481i. isocyanate ‏(من‎ ° "H-NMR (400 MHz, ‏لوص‎ § 0.81-0.94 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 1.21- 1.30 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 1H), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.30-2.48 (m, 5H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.10-4.33 (m, 3H), 5.96 (br d, J] ~ 9, 1H), 7.17 (br d, J = 8, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H). (YY ) ‏مركب رقم‎ YeN-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(3,3,3 -trifluoropropyl)- 4-phenyl-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) from 481i. isocyanate (from ° "H-NMR (400 MHz, § 0.81-0.94 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 1.21- 1.30 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 1H) ), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.30-2.48 (m, 5H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.10-4.33 (m, 3H), 5.96 (br d, J] ~ 9, 1H), 7.17 (br d, J = 8, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H).(YY) Compound number Ye

Se _NSe_N

NN

‏ل‎ Nfor N

.رم ‎N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1-dimethylpropyl)-4-‏ ‎phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏(من ‎isocyanate‏ مشتقة من ))-32511-34 ‎1R-(+)-bornylamine (CAS‏ . ‎(t, J = 7, 3H), 0.81-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H),‏ 0.77 § (ينعصط ‎"H-NMR (400 MHz,‏ ‎(s, 3H), 1.10-1.70 (m, 6H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, °‏ 1.04 ‎1H), 4.02-4.20 (m, 3H), 6.13 (br d, J ~ 9, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 3H).‏ مركب رقم ‎(FF)‏ ‏مما ‎_N‏ ‎N‏ ‏2 ‎N-(2-(4-Fluorophenyl)-1,1-dimethyl-ethyl)-3-(1,1-dimethylpropy!)-4-phenyl-4,5-‏ ‎dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ٠١‏ ‎(t, J = 7, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.22-1.31‏ 0.72 ة ولط ‎"H-NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2H), 1.40 (s, 6H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.01-4.14 (m, 2H), 5.84‏ ‎(brs, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 7.22-7.33 (m, 3H).‏ ‎Vv LAN‏.ram N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1-dimethylpropyl)-4- phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (from isocyanate derivative ))-32511-34 1R-(+)-bornylamine (CAS . (t, J = 7, 3H), 0.81-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.77 § ("H-NMR (400 MHz, (s, 3H)), 1.10-1.70 (m, 6H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 1.04° 1H), 4.02-4.20 (m, 3H), 6.13 (br d, J ~ 9, 1H ), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 3H). Compound No. (FF) of _N N 2 N-(2-(4-Fluorophenyl)- 1,1-dimethyl-ethyl)-3-(1,1-dimethylpropy!)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 01 (t, J = 7 , 3H), 0.83 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.22-1.31 -3.09 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.01-4.14 (m, 2H), 5.84 (brs, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 7.22-7.33 (m, 3H). Vv LAN

- A ١ — : (v 2 ) ‏مركب رقم‎- A 1 — : (v 2 ) compound number

FOFFOF

FF

\ _N\_N

N oA NN oA N

N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(1,1-dimethyl-3,3,3- trifluoropropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ 2 "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.81-0.95 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 1 .09-1.60 (m, 9H, including 2 Me singlets at 1.12 and 1.13 ppm ‏إل‎ 1 66-171 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.24-2.47 (m, 3H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 3H), 6.01-6.08 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H). (Ye) ‏مركب رقم‎ ٠ 8N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(1,1-dimethyl-3,3,3-trifluoropropyl)-4 -phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) derived from isocyanate (from 2" H-NMR (400) MHz, CDCl3) 0.81-0.95 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 1 .09-1.60 (m, 9H, including 2 Me singlets at 1.12 and 1.13 ppm to 1 66-171 ( m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.24-2.47 (m, 3H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 3H), 6.01-6.08 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H).(Ye) Compound No. 8 0

NN

NN

‏م ال‎m l

N-[endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amine ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.78-0.89 (m, 6H), 1.05-1.78 (m, 17H), 2.01-2.22 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 10 and 2, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 2H), 6.07 (br d, 1-10, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H). (YN) ‏مركب رقم‎ © ‏ع‎ ‎_N ‎N ‏بض‎N-[endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole -1-carboxamide endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amine derived from isocyanate (from H-NMR (400 MHz, CDCl3)) 0.78-0.89 (m, 6H), 1.05-1.78 (m, 17H), 2.01-2.22 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 10 and 2, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 4.09 -4.27 (m, 2H), 6.07 (br d, 1-10, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H). _N N bit

N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide "H-NMR (400 MHz, ‏ماعط‎ 6 0.86 (t,J=7, 3H), 1.21-1.33 (m, 2H), 1 38-1.54 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.04-2.22 (m, 2H), 3.82 (dd, 1 9.7 and 5.6, 1H), 4.07- Vo 4.20 (m, 2H), 6.38 (brs, 1H), 7.13-7.36 (m, 8H), 7.48 (br d J ~ 8, 2H). (YY) ‏مركب رقم‎ 8N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, Gives 6 0.86 (t,J=7, 3H), 1.21-1.33 (m, 2H), 1 38-1.54 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), -2.04 2.22 (m, 2H), 3.82 (dd, 1 9.7 and 5.6, 1H), 4.07- Vo 4.20 (m, 2H), 6.38 (brs, 1H), 7.13-7.36 (m, 8H), 7.48 (br d J ~ 8, 2H) (YY) Compound No. 8

NN

NN

PorPor

Ww LAANWW LAAN

N-(2-Adamantyl)-3 -(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, ‏ولص‎ § 0.86 (t, J = 7, 3H), 1.23-1.34 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 2H), 1.62-2.10 (m, 15H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.5 and 6.5, 1H), 3.98-4.03 (m 1H), 4.13-4.26 (m, 2H), 6.38 (br ‏لل‎ ~8, 1H), 7.16 (br d, J~8, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H). 1) : (YA) ‏مركب رقم‎ ‏حرا‎ ‎_N ‎N ‎A ‎N-[Exo-(1R,2R,4R)-1 .7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3 -(n-butyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1 carboxamide ( isocyanate derived from exo-1R-bornylamine ‏(من‎ Ve "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.79-0.92 (m, 10H), 0.98 (s, 3H), 1.12-1.77 (m, 9H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.99-2.19 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.07-4.25 (m, 2H), 6.06 (br d,N-(2-Adamantyl)-3 -(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide" H-NMR (400 MHz, § 0.86 ( t, J = 7, 3H), 1.23-1.34 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 2H), 1.62-2.10 (m, 15H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.5 and 6.5, 1H), 3.98-4.03 (m 1H), 4.13-4.26 (m, 2H), 6.38 (br ~8, 1H), 7.16 (br d, J~8, 2H), 7.24 -7.36 (m, 3H).1 : (YA) compound No. heat _N N A N-[Exo-(1R,2R,4R)-1 .7,7-trimethylbicyclo[2.2] .1]hept-2-yl]-3 -(n-butyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1 carboxamide ( isocyanate derived from exo-1R-bornylamine (from Ve H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.79-0.92 (m, 10H), 0.98 (s, 3H), 1.12-1.77 (m, 9H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.99-2.19 (m , 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.07-4.25 (m, 2H), 6.06 (br d,

J~9, 1H), 7.15 (br ‏بك‎ J ~ 8, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H).J~9, 1H), 7.15 (br J ~ 8, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H).

— A $ — 00 q ) ‏مركب رقم‎ ١— A $ — 00 q ) is compound number 1

NN

NN

22

N-(2-phenyl-1,1 -dimethyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3 -fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.20-1 32 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 5 8H), 1.98-2.18 (m, 2H), 3.03 (d, J = 18, 1H), 3.11 (d, J=18, 1H), 3.88 (dd, J = 11 and 7, 1H), 4.07-4.24 (m, 2H), 5.82 (br s, 1H), 6.84-7.04 (m, 3H), 7.17-7.36 (m, 6H).N-(2-phenyl-1,1 -dimethyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3 -fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 'H- NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.20-1 32 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 5 8H), 1.98-2.18 (m, 2H), 3.03 ( d, J = 18, 1H), 3.11 (d, J=18, 1H), 3.88 (dd, J = 11 and 7, 1H), 4.07-4.24 (m, 2H), 5.82 (br s, 1H), 6.84-7.04 (m, 3H), 7.17-7.36 (m, 6H).

Er) ‏مركب رقم‎ ‏ةد‎ ‎_N ‎N ‎A ‎N-(2-phenyl-1,1-dimethyl-ethyl)-3 ~(n-butyl)-4-(2-fluoropheny!)-4,5-dihydro-(1H)- ٠١ pyrazole-1-carboxamide ‏أ باع تب‎Er) compound number D _N N A N-(2-phenyl-1,1-dimethyl-ethyl)-3 ~(n-butyl)-4-(2-fluoropheny!)-4 ,5-dihydro-(1H)- 01 pyrazole-1-carboxamide

— A ‏م‎ — "H-NMR (400 MHz, CDCl;) § 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1 .34-1.53 (m, 8H), 2.00-2.19 (m, 2H), 3.03 (d, J = 18, 1H), 3.11 (d, J = 18, 1H), 3.89 (dd, J = 11 and 7, 1H), 4.20 (t, J = 11, 1H), 4.47 (dd, J = 11 and 7, 1H), 5.81 (br s, 1H), 7.05-7.31 (m, 9H). (EY) ‏مركب رقم‎ ©— A m — “H-NMR (400 MHz, CDCl;) § 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1 .34-1.53 (m, 8H), 2.00 -2.19 (m, 2H), 3.03 (d, J = 18, 1H), 3.11 (d, J = 18, 1H), 3.89 (dd, J = 11 and 7, 1H), 4.20 (t, J = 11 , 1H), 4.47 (dd, J = 11 and 7, 1H), 5.81 (br s, 1H), 7.05-7.31 (m, 9H).

ClCl

SNe \SNe \

LOLO

‏ل‎ Nfor N

HH

N-Phenyl-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide ‏م‎ ١١١ ‏درجة الإنصهار:‎ (EY) ‏مركب رقم‎ ٠ cl enN-Phenyl-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide M 111 M. Melting point: (EY) compound No. 0 cl en

N OMeNome

LJLJ

PnPn

HH

N-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide ‏فلح ءا‎N-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide Falah A

AVE = ‏درجة الإنصهار:‎ : ( ¢ 7 ‏مركب رقم‎ _NAVE = melting point: : ( ¢ 7 Compound No. _N

NN

‏ب‎ ‎N-[Endo-(1R,2S 4R)-1 .7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(n-butyl)-4-(2- methoxyphenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide 5 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5( ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ‎"H-NMR (400 MHz, ‏ة (واعط‎ 0.84-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1 .68 (m, 8H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 4H), 4.08-4.23 (m, 2H), 4.50-4.58 (m, 1H), 5.98-6.03 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8 and 2, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H). ٠١ :)44( ‏مركب رقم‎ ‏ل‎ Hob N-[Endo-(1R,2S 4R)-1 .7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(n-butyl)-4-(2- methoxyphenyl) -4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide 5 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) isocyanate derivative (from “H-NMR (400 MHz, e (give 0.84-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.68 (m, 8H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 4H), 4.08-4.23 (m, 2H), 4.50-4.58 (m, 1H), 5.98-6.03 (m , 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8 and 2, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H).

Nd 2 NHNd 2 NH

Y $VY$V

N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-butyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4,5 -dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl) 8 0.85 (1, J = 7, 3H), | 24-1.56 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 4H), 4.07 (t, } = 11, 1H), 4.53 (dd, J = 11 and 7, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 8, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.06 5 (dd, J = 8 and 2, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8,2H), 7.48 (br d, J = 8, 2H). (£0) ‏مركب رقم‎ _NN-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide “H-NMR ( 400 MHz, CDCl) 8 0.85 (1, J = 7, 3H), | 24-1.56 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 4H), 4.07 (t, } = 11, 1H), 4.53 (dd, J = 11 and 7, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 8, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.06 5 (dd, J = 8 and 2, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8 ,2H), 7.48 (br d, J = 8, 2H).(£0) component number _N

NN

2 N H2NH

N-[Endo-(1R,25,4R)-1 ,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(2- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide YeN-[Endo-(1R,25,4R)-1 ,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5 -dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide Ye

R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCls) 8 0.85-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1 .21-1.83 (m, 9H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 11 and 7, 1H), 6.01 (br d,J~9, 1H), 7.03-7.18 (m, 3H), 7.23- 7.30 (m, 1H). YoR-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) derived from isocyanate (from “H-NMR (400 MHz, CDCls) 8 0.85-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1 .21-1.83 (m, 9H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 11 and 7, 1H), 6.01 (br d,J~9, 1H), 7.03-7.18 (m, 3H), 7.23- 7.30 (m, 1H .) Yo

Y {ANNY{ANN

(£7) ‏مركب رقم‎ —N(£7) Compound No. —N

Res \ _NRes\_N

NN

BEBE

N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl}-3-(n-butyl)-4-(pyrid-3-yl)- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamideN-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl}-3-(n-butyl)-4-(pyrid-3-yl)- 4 ,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide

IR-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) ‏من‎ 4dids isocyanate ‏(من‎ "H-NMR (400 MHz, ‏(اعص‎ 5 0.85-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.21-1.70 (m, 8H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.33-2.46 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 9, 1H), 7.28-7.33 (im, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 8.47 (br d, J ~2, 1H), 8.56 (dd, J = 5 and 2, 1H). (EV) ‏مركب رقم‎ VeIR-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) of 4dids isocyanate (from H-NMR (400 MHz, 5 0.85-0.94 (m, 10H), 0.97 (s) , 3H), 1.21-1.70 (m, 8H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.33-2.46 (m, 1H), 3.82 -3.89 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 9, 1H), 7.28-7.33 (im, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 8.47 (br d, J ~2, 1H), 8.56 (dd, J = 5 and 2, 1H).

FF

\ _N\_N

NN

‏ل‎ N H 9 ‏با‎ ١L N H 9 Ba 1

N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1. 1]hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide : ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ‎(1R,2R,3R,5S)-(-)-isopinocampheylamine (CAS 69460-11-3)) 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.87 (t,J=7,3H), 0.96 (d, J = 9, 1H), 1.02-2.00 (m, 8 14H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.98-4.27 (m, 4H), 5.82 (br d, J ~ 9, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.94- 7.01 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H). :)48( ‏مركب رقم‎ 4 ‏مم‎ ‏ار‎ ‎N ‎= ‎NH ‎AX 1N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1. 1]hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide : derived from isocyanate (from (1R,2R,3R,5S)-(-)-isopinocampheylamine (CAS 69460-11-3)) 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.87 (t,J=7,3H), 0.96 (d , J = 9, 1H), 1.02-2.00 (m, 8 14H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.58-2.70 (m , 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.98-4.27 (m, 4H), 5.82 (br d, J ~ 9, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.94- 7.01 (m, 2H ), 7.27-7.34 (m, 1H). (48): Compound No. 4 mm R N = NH AX 1

N-[endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3 -(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amine ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ‏لخ ءا‎ ١N-[endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3 -(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2,2.1]heptan-2-amine derived from isocyanate (from C1

- 9. = "H-NMR (400 MHz, CDCl) 8 0.75-0.83 (m, 6H), 1.02, 1.03, 1.04, 1.05 (4 x singlet from diastereomeric CHs groups, 6H), 1.08-1.70 (m, 11H), 1.95-2.18 (m, 2H), 3.48 (br d, J~10, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.99 (brd, J ~ 10, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 1H). (89) ‏مركب رقم‎ © \- 9. = “H-NMR (400 MHz, CDCl) 8 0.75-0.83 (m, 6H), 1.02, 1.03, 1.04, 1.05 (4 x singlet from diastereomeric CHs groups, 6H), 1.08-1.70 (m, 11H) ), 1.95-2.18 (m, 2H), 3.48 (br d, J~10, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.99 (brd, J ~ 10, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 1H).(89) Compound No. © \

NN

22

CF;CF;

N-[2-(trifluoromethyl)benzyl]-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5 -dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl) & 0.85 (t, J =7, 3H), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 2H), 2.01-2.20 (m, 2H), 3.89 (dd, J=11 and 6.4, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.23 (t, J = 11, Vo 1H), 4.70 (d, J = 7, 2H), 6.36 (br t, J = 7, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H). (00) ‏مركب رقم‎ ‏"م‎ ‏مضه‎ ‏لحكلا‎ ١N-[2-(trifluoromethyl)benzyl]-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5 -dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl) & 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 2H), 2.01-2.20 (m, 2H), 3.89 (dd, J=11 and 6.4 , 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.23 (t, J = 11, Vo 1H), 4.70 (d, J = 7, 2H), 6.36 (br t, J = 7, 1H), -6.84 6.89 (m, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H).(00) Compound No. "M Madh to Hakla 1

_ 9 ١ __ 9 1 _

N-[Exo-(IR,2R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1Thept-2-yl]-3 -(n-butyl)-4-(2- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide exo-1R-bornylamine ‏مشتقة من‎ isocyanate (1) "H-NMR (400 MHz, CDCl) § 0.81-0.92 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.11-1.77 (m, 9H), 1.89 (dd, J = 13 and 9, 1H), 2.03-2.22 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.13-4.23 (m, 1H), © 443-451 (m, 1H), 6.06 (br d, J ~9, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 1H). مركب رقم )01( ‎F‏ ‏\ ‏ّي ‎NH‏ ل ‎N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- ‎pyrazole-1-carboxamide ٠١ 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.87 (t, J = 7, 3H), 1.24-1.56 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 7 ‎(s, 3H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.3 and 4.8 Hz, 1H), 4.07- ‎4.19 (m, 2H), 6.36 (br s, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 4H), 7.45-7.50 (m, 2H).N-[Exo-(IR,2R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1Thept-2-yl]-3 -(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide exo-1R-bornylamine derived from isocyanate (1) "H-NMR (400 MHz, CDCl) § 0.81-0.92 (m, 10H), 0.97 (s, 3H) , 1.11-1.77 (m, 9H), 1.89 (dd, J = 13 and 9, 1H), 2.03-2.22 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.13-4.23 (m, 1H), © 443-451 (m, 1H), 6.06 (br d, J ~9, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 1H). Compound No. (01) F \ J NH of N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole- 1-carboxamide 01' H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.87 (t, J = 7, 3H), 1.24-1.56 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 7 (s, 3H) ), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.3 and 4.8 Hz, 1H), 4.07- 4.19 (m, 2H), 6.36 (br s, 1H ), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 4H), 7.45-7.50 (m, 2H).

:)57( ‏مركب رقم‎(57): Compound No

ClCl

QQ

22

PoPo

N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.87 (t, J] = 7, 3H), 1.23-1.55 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.78 © (s, 3H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10 and 5.5 Hz, 1H), 4.05- 4.19 (m, 2H), 6.36 (br s, 1H), 7.10 (br d, J = 8, 2H), 7.20-7.37 (m, 5H), 7.48 (br d, J = 8, 2H). :)57( ‏مركب رقم‎ \N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 'H-NMR ( 400 MHz, CDCl3) § 0.87 (t, J] = 7, 3H), 1.23-1.55 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.78 © (s, 3H), 1.99-2.09 (m, 1H) , 2.12-2.22 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10 and 5.5 Hz, 1H), 4.05- 4.19 (m, 2H), 6.36 (br s, 1H), 7.10 (br d, J = 8, 2H), 7.20-7.37 (m, 5H), 7.48 (br d, J = 8, 2H). (57): Compound No. \

NN

NN

>)>)

CFy YeCFy Ye

N-[2-(trifluoromethyl)benzyl}-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide ١ 9/١N-[2-(trifluoromethyl)benzyl}-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 1 9/1

11 (400 MHz, CDCl3) 5 0.85 (t, J =7, 3H), 1.20-1.53 (m, 4H), 1.98-2.18 (m, 2H), 3.86 (dd, J=11 and 6.5, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 423 (t,J=11, 1H), 4.69 (brd,J = 6.3, 2H), 6.36 (br ‏با‎ J = 6.3, 1H), 7.09 (br d, J = 8, 2H), 7.31 (br d, J =8, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H). (of) ‏مركب رقم‎ © 1 ‏س‎ ‎A NH11 (400 MHz, CDCl3) 5 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.20-1.53 (m, 4H), 1.98-2.18 (m, 2H), 3.86 (dd, J=11 and 6.5, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 423 (t,J=11, 1H), 4.69 (brd,J = 6.3, 2H), 6.36 (br Ba J = 6.3, 1H), 7.09 (br d, J = 8, 2H), 7.31 (br d, J =8, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H). (of) Compound No. © 1 S A NH

N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(cyclopropylmethyl)-4- phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(لمن‎ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCls) 5 -0.04-0.08 (m, 2H), 0.39-0.53 (m, 2H), 0.75-0.94 (m, Vo 8H), 0.97 (s, 3H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.12-4.33 (m, 3H), 6.02-6.09 (m, 1H), 7.16 (br d, J = 8, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H). ١ ١N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(cyclopropylmethyl)-4- phenyl-4,5-dihydro-(1H) -pyrazole-1 -carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) derived from isocyanate (H-NMR (400 MHz, CDCls) 5 -0.04-0.08 (m, 2H) ), 0.39-0.53 (m, 2H), 0.75-0.94 (m, Vo 8H), 0.97 (s, 3H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.57-1.69 ( m, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.12-4.33 (m, 3H), 6.02-6.09 (m, 1H), 7.16 (br d, J = 8, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H).

_- a $ — (00) ‏مركب رقم‎_- a $ — (00) is a compound number

FF

QQ

_N_N

NN

‏ل‎ NHfor NH

N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(4- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxam ide .1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) ‏(من 6 مشتقة من‎ 2 "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.85-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 9H), 1.73-1.85 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 4.08-4.25 (m, 2H), 6.01 (br d, J ~ 9, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7. 11-7.16 (m, 2H). (07) ‏مركب رقم‎ ٠N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5 -dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide .1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) (from 6 derived from 2" H-NMR (400 MHz, CDCl3) ‎ 0.85-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 9H), 1.73-1.85 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 4.08-4.25 (m, 2H), 6.01 (br d, J ~ 9, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H) , 7. 11-7.16 (m, 2H).(07) Compound No. 0

FF

QQ

_N_N

NN

AA

Yev)Yev)

- ‏م8‎ ‎N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5 -dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, ‏ة ماعط‎ 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.54 (m, 4H), 1 75 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9and 5.5, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 6.36 (br 5, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), ° 7.32-7.37 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H). (OV) ‏مركب رقم‎- M8 N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5 -dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide H-NMR (400 MHz, giving 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.54 (m, 4H), 1 75 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9and 5.5, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 6.36 (br 5, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.37° (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H).(OV) Compound No.

FF

\ ‏هي‎ ‎Sr ‎H ‎N-(Adamant-2-yl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide ٠١ "H-NMR (400 MHz, ‏(واعط‎ 8 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.54 (m, 4H), 1.62-2.09 (m, 15H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 10 and 6, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.08-4.23 (m, 2H), 6.37 (br d, J = 9, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H). ١ 9١\ is Sr H N-(Adamant-2-yl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide 10 "H-NMR (400 MHz, give 8 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.54 (m, 4H), 1.62-2.09 (m, 15H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 10 and 6, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.08-4.23 (m, 2H), 6.37 (br d, J = 9, 1H), 7.00-7.06 ( m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H).1 91

_ 9 3 —_ 9 3 —

HOA) ‏مركب رقم‎ 2 ‏م‎ ‎N ‎N ‎Po ‎[ae ‎N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro- ‎(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl) § 0.87 (t, J = 7, 3H), 1.21-1.56 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.75 © (s, 3H), 2.00-2.22 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 6.34 (brs, 1H), 6.98- 7.06 (m, 4H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H). . 40660 = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ 7.٠09 ‏(الطريقة د). زمن الاحتجاز:‎ 5 :)09( ‏مركب رقم‎ 8HOA) Compound No. 2 M N N Po [ae N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4 -fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl) § 0.87 (t, J = 7, 3H), 1.21-1.56 (m, 4H) ), 1.72 (s, 3H), 1.75© (s, 3H), 2.00-2.22 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 6.34 (brs, 1H) , 6.98- 7.06 (m, 4H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H).. = 40660 min; molecular weight present 7.009 (Method D). 5 (09): Compound No. 8

NN

NN

‏ل‎ ‎N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- ‎pyrazole-1-carboxamide ‎١ 9/1١L N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 1 9/11

"H-NMR (400 MHz, CDCl;) § 0.87 ) J = 7, 3H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.38-1.57 (m,H-NMR (400 MHz, CDCl;) § 0.87 ) J = 7, 3H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.38-1.57 (m,

2H), 1.72 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.01-2.22 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.09-4.19 (m,2H), 1.72 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.01-2.22 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.09-4.19 (m,

2H), 6.35 (brs, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.41-2H), 6.35 (brs, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), -7.41

7.47 (m, 2H).7.47 (m, 2H).

| 10/045 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: ‎7.٠5‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎SAY‏ ‏مركب رقم (10): د ‎_N‏ ‎N‏ ‎oP‏ ‎N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-‏ ‎pyrazole-1-carboxamide‏ ‎٠‏ .| 10/005 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: ‎YOY‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎FAT‏ ‏مركب رقم ) ‎1١‏ 1( : انما ‎١‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎oP‏ ‎Ye)‏| 10/045 (Method D). holding time: 7.05 minutes; Molecular weight present = SAY Compound No. (10): D_N N oP N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-( 2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 0 .| 10/005 (Method D). holding time: YOY min; Molecular weight present = FAT Compound No. (11 1): but 1 N N oP Ye)

N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo{2.2.1Thept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-(2- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ‎. 414 = ‏(الطريقة د). زمن الاحتجاز: ؟7.7 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ 5 :)17( ‏مركب رقم‎ ©N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo{2.2.1Thept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) derived from isocyanate (from = .414 (Method D). Retention time: ?7.7 Min; molecular weight present (17:5) Compound No. ©

HoHo

NN

NN

Po 2.Po2.

N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamideN-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide

EYE = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ ١.١٠١ : ‏لاحتجاز‎ J ‏(الطريقة د . زمن‎ LC/MS : (1 ¥) ‏مركب رقم‎ YeEYE = minute; Molecular weight present 1.101: to hold J (Method D. LC/MS time: (1 ¥) compound No. Ye

FF

\ _N\_N

NN

AA

CLCL

١ 911 91

— a 8 —_— a 8 —_

N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide (الطريقة د). زمن الاحتجاز: ‎YOY‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎AVE‏ ‏مركب رقم (14): ‎Ho‏ ‎_N‏ ‎N‏ ‏= 0 ‎N‏ ‏3 ‎o‏ ‎N-(adamant-2-yl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl})-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-‏ ‎carboxamide‏ ‎LC/MS‏ (الطريقة د). زمن ‎YLT: lana‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 497 . مركب رقم (15): ‎F‏ ‎N‏ ( ‎N 7‏ اه ‎N‏ ‎iS‏ ‎Yo‏ ‎YEV)‏N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ( method d). holding time: YOY min; Molecular weight present = AVE Compound No. (14): Ho _N N = 0 N 3 o N-(adamant-2-yl)-3-(n- pentyl)-4-(2-fluorophenyl})-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide LC/MS (Method D). YLT time: lana minutes; The existing molecular weight = 497. Compound No. (15): F N ( N 7 Uh N iS Yo YEV )

- Ve —- Ve —

N-(adamant-2-y1)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.77 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎VY‏ ‏مركب رقم ) 1 1( : 5 ‎J‏ ‏\ ‎_N‏ ‎N‏ ‏2 ‏ٍِ 3 ‎N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(benzo[b]thiophen-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-‏ ‎pyrazole-1-carboxamide‏ ‏5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 419 . مركب رقم (لا 0( : 5 / \ ‎_N‏ ‎N‏ ‏= 0 ‎NH‏ ‏: 0 ‎١ 9/١‏N-(adamant-2-y1)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (Method D). holding time: 7.77 minutes; Molecular weight present = VY Compound No. (1 1): 5 J \ _N N 2 3 N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-( n-butyl)-4-(benzo[b]thiophen-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 5 M (Method D). Retention time: min; weight Molecular present = 419. Compound No. (No 0) : 5 / \_N N = 0 NH : 0 1 9/1

— \ ٠ \ —— \ 0 \ —

N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1}hept-2-yl}-3-(n-butyl)-4- (benzo[b]thiophen-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ ‎YA = ‏(الطريقة د). زمن الاحتجاز: 4 7.7 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ 5 (TA) ‏مركب رقم‎ © ‏مب‎ ‎\ ‎_N ‎N ‎N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(thiophen-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole- ‎1-carboxamide ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.21-1.57 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 3.79 (dd, J ~ 11 and 7, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.28 (dd, J ~ Vo 11 and 7, 1H) 6.36 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 6 and 2, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H).N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1}hept-2-yl}-3-(n-butyl)-4- (benzo[b]thiophen-3 -yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) derived from isocyanate (from = YA) (Method D Retention time: 4 7.7 min Molecular weight present 5 (TA) Compound No. © Mb \_N N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n -butyl)-4-(thiophen-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole- 1-carboxamide “H-NMR (400 MHz, CDCl) 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.21-1.57 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 3.79 (dd, J ~ 11 and 7, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.28 (dd, J ~ Vo 11 and 7, 1H) 6.36 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 6 and 2, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H ), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H).

FV = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ ٠.٠٠0 ‏(الطريقة د). زمن الاحتجاز:‎ 5FV = minute; The molecular weight present is 0.000 (method D). Holding time: 5

—_ \ ٠ Y —_ (19) ‏مركب رقم‎ 7—_ \ 0 Y —_ (19) compound number 7

F \F\

NN

NN

AA

N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(but-3-ynyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 77/8 = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ ٠.80 ‏(الطريقة >( . زمن الاحتجاز:‎ 5 ©N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(but-3-ynyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 77/8 = minute; The molecular weight present is 0.80 (method >). Retention time: 5 ©

HV) ‏مركب رقم‎ 7HV) Compound No. 7

FF

NN

0 =0 =

N-[Endo-(1R,28S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(but-3-ynyl)-4-(2- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide . 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ VoN-[Endo-(1R,28S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(but-3-ynyl)-4-(2-fluorophenyl)- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide . 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) derived from isocyanate (from Vo

AT = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ ٠.54 ‏(الطريقة د). زمن الاحتجاز:‎ LC/MS ١ 9/١AT = minute; The molecular weight present is 0.54 (method D). Holding time: LC/MS 1 9/1

— أل مركب رقم (11): . 4 \ ‎_N‏ ‎N‏ ‏|= ‎N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(1-phenylcyclopropyl)-‏ ‎4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏5 (من ‎isocyanate‏ مشتقة من )32511-34-5 ‎1R-(+)-bornylamine (CAS‏ 5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.77 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎EY‏ ‏مركب رقم ‎(YY)‏ ‎J‏ ‏\ ‏لا ‎N‏ ‎om‏ ‎N‏ ‎N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(1-phenylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-‏ ‎pyrazole-1-carboxamide Yo‏ ‎YEV)‏— Complex No. (11): . 4 \ _N N |= N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(1-phenylcyclopropyl )- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 (from isocyanate derived from) 32511-34-5 1R-(+)-bornylamine (CAS 5 m (method D).Temporary retention: 7.77 min;molecular weight present = EY compound number (YY) J \ No N om N-(1-Methyl -1-phenyl-ethyl)-3-(1-phenylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide Yo (YEV)

‎Vt —‏ -— 5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: ‎7.٠١‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 4 47. مركب رقم ‎(VY)‏ : + 9 ‎_N‏ ‎N‏ ‏+ ‎N‏ ‎N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(2,2,3,3-‏ ‎tetramethylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 8‏ (من ‎isocyanate‏ مشتقة من ))32511-34-5 ‎1R-(+)-bornylamine (CAS‏ 5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.04 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎ee‏ ‏مركب رقم (74): +9 ‎N‏ ‎N‏ ‏0 ‏ب ‎N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- Vo‏ ‎(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.47 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎ed‏Vt —— 5 m (method D). holding time: 7.01 minutes; Molecular weight present = 4 47. Compound No. (VY): + 9 _N N + N N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[ 2.2.1]hept-2-y1]-3-(2,2,3,3- tetramethylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 8 (from isocyanate (derived from 32511-34-5) 1R-(+)-bornylamine (CAS 5 M (Method D). Retention time: 7.04 minutes; molecular weight present = ee Compound No. (74): + 9 N N 0 b N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- Vo (1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 M (Method D). Retention time: 7.47 min; molecular weight present = ed

‎Vio —‏ - مركب رقم ‎(Ve)‏ ‏0 ‎N‏ ‎Pu‏ ‎N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(4-‏ ‎chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏5 (لمن ‎isocyanate‏ مشتقة من )69460-11-3 ‎(1R,2R,3R,58)-(-)-isopinocampheylamine (CAS‏ (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.37 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎VT‏ ‏مركب رقم ‎(VT)‏ ‎F‏ ‏\ ‎_N‏ ‎N‏ ‏بض ‎N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-‏ ‎pyrazole-1-carboxamide ٠١‏ 5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: ‎7.١١‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎FAT‏ ‎91١‏ 7Vio — - Compound No. (Ve) 0 N Pu N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3- yl]-3-(n-butyl)-4-(4- chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 (from isocyanate derived from) 69460-11 3-(1R,2R,3R,58)-(-)-isopinocampheylamine (CAS) (Method D). Retention time: 7.37 min; molecular weight present = VT compound No. (VT) F \ _N N instead of N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H) - pyrazole-1-carboxamide 5 01 M (Method D) Retention time: 7.11 min;Molecular weight present = FAT 911 7

- ١٠١1 - (VY) ‏مركب رقم‎- 1011 - (VY) Complex No

FF

& ‏لامر‎ ‎N ‎Aon ‎N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-(3- ‎fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‎. 1R~(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(من‎ © . 416 = ‏(الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.77 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ 5 (VA) ‏مركب رقم‎& Lamer N Aon N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4 -(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide . 1R~(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) derived from isocyanate (from © . 416 = (Method D). Retention time: 7.77 min; molecular weight present 5 (VA) compound No

FF

QQ

_N_N

N oA NHN oA NH

N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-penty!)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide ٠١ ٠ ١N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-penty!)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 01 0 1

‎٠ Vv —_‏ \ _ ‎LC/MS‏ (الطريقة د). زمن الاحتجاز ‎Yoav‏ دقيقة؛ الوزن الجزيثي الموجود = ‎XAT‏ ‏مركب رقم ‎(VY)‏ ‎F‏ ‎Q‏ ‎_N‏ ‎N‏ ‎oP‏ ‎N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3 -(n-pentyl)-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ©‏ (لمن ‎isocyanate‏ مشتقة من )32511-34-5 ‎.1R-(+)-bornylamine (CAS‏ (الطريقة د) ‎٠‏ زمن الاحتجاز: ‎7.7١‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 414 . مركب رقم ‎HAY)‏ ‎١‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏2 ‎N-[(18,28,3S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- ٠١‏ ‎fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏(من ‎isocyanate‏ مشتقة من ‎.(18,28,3S,5R)-(+)-isopinocampheylamine‏ ‏5 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.77 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 4060 .0 Vv —_ \ _ LC/MS (Method D). hold time Yoav min; Molecular weight present = XAT compound number (VY) F Q _N N oP N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7- trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3 -(n-pentyl)-4-(4- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide © (for whom isocyanate derived from 32511-34-5 .1R-(+)-bornylamine (CAS (Method D) 0 retention time: 7.71 min; molecular weight present = 414 .compound number HAY) 1 N N 2 N-[(18,28,3S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-3-(n- butyl)-4-(3- 01 fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (from isocyanate derived from (18,28,3S,5R)-. (+)-isopinocampheylamine 5 (Method D) Retention time: 7.77 minutes; molecular weight present = 4060 .

م١١‏ - مركب رقم ‎(AY)‏ ‎ea‏ ‎i‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎F‏ ‎N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-‏ ‎(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏| 10/045 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: ‎Yo oA‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎Eee‏ ‏مركب رقم ‎(AY)‏ ‎Ho‏ ‎_N‏ ‎N‏ ‎F‏ ‎N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-‏ ‎(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‎٠١‏ 5 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: ‎Yoo‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 4060 . مركب رقم (47): ضM11 - Compound No. (AY) ea i N N F N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl) )-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide | 10/045 (Method D). holding time: Yo oA min; Molecular weight present = Eee compound number (AY) Ho _N N F N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n -butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 01 (Method D). holding time: Yoo minutes; The present molecular weight = 4060. Complex No. (47): Z

- ١١.89 ‏ار‎ ‎0 ‎N ‎oP ‎N-[(18,28,3S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(2- ‎fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‎.(18,28,3S,5R)-(+)-isopinocampheylamine ‏مشتقة من‎ isocyanate ‏(لمن‎ ‎. 4060 = ‏(الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.77 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ 5 © (At) ‏مركب رقم‎ 7 \ 2 o=- 11.89 R 0 N oP N-[(18,28,3S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-3-(n -butyl)-4-(2- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide .(18,28,3S,5R)-(+)-isopinocampheylamine derived from isocyanate (To whom. 4060 = (Method D). Retention time: 7.77 min; Molecular weight present 5© (At) compound No. 7/2 o=

N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(thien-3-yl)- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide -(1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) ‏مشتقة من‎ isocyanate (1) VeN-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(thien-3-yl)- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide -(1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) derived from isocyanate (1) Ve

TAY = ‏(الطريقة د). زمن الاحتجاز: ١7.؟ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ 5TAY = (Method D). Detention time: 17.? minute; Existing molecular weight 5

— . \ \ _— مركب رقم ‎(Ae)‏ ‎F F‏ ‎F‏ ‏— 0 \ ‎_N‏ ‎N‏ ‎N H‏ ل ‎N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(3,3,3-trifluoro-1-‏ ‎methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏© خليط من المتجاسم أ والمتجاسم ب. الجزء أ: تم تحويل ‎6,6,6-Trifluoro-4-methoxymethyl-2-phenyl-hex-1-en-3-one‏ (المركب الوسيط 2-111) باستخدام ‎hydrazine hydrate‏ إلى : ‎3-(3,3,3-trifluoro-1-methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole‏ ‏(المركب الوسيط ‎(2-1V‏ بطريقة مشابهة للإجراء المذكور لتخليق المركب الوسيط 1-17. : ‏الجزء ب: تم تحويل‎ A ‏إلى‎ 3+(3,3,3-triflucro-1-methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole— . \ \ _— Compound No. (Ae) F F F — 0 \_N N N H for N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7 -trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(3,3,3-trifluoro-1- methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole- 1-carboxamide© is a mixture of stereoisomer A and stereoisomer B. Part A: 6,6,6-Trifluoro-4-methoxymethyl-2-phenyl-hex-1-en-3-one (intermediate compound 2-111) was converted using hydrazine hydrate to : 3-( 3,3,3-trifluoro-1-methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole (intermediate compound (2-1V) in a manner similar to the aforementioned procedure for the synthesis of intermediate compound 1- 17. Part B: A converted to 3+(3,3,3-triflucro-1-methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole

N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(3,3,3-trifluoro-1- methoxymethyl-propy!)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ١ 1N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(3,3,3-trifluoro-1- methoxymethyl-propy!)-4 -phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1 1

‎١1١٠١ -‏ - بطريقة مشابهة للإجراء المذكور لتخليق المركب ‎(IF)‏ (عن طريق التفاعل مع ‎isocyanate‏ ‏مشتقة من )32511-34-5 ‎.(IR-(+)-bornylamine (CAS‏ أعطى هذا التفاعل خليطاً من مزدوجات التجاسم. تم الحصول على خليط يحتوي على مزدوج التجاسم أ ومزدوج التجاسم ب عن طريق التنقية بكروماتوجراف ‎RF . Sepacore‏ (مزدوج التجاسم أ) = 0.15 ‎Rf‏ (مزدوج التجاسم ب) = 2 تل11101 - - in a manner similar to the aforementioned procedure for the synthesis of compound (IF) (by reaction with an isocyanate derived from )32511-34-5 (IR-(+)-bornylamine (CAS). This reaction gave a mixture A mixture containing dimer A and dimer B was obtained by purification with RF chromatography Sepacore (dioric a) = 0.15 Rf (dioric b) = 2 tal

‎"H-NMR (400 MHz, ‏:لوص‎ Mixture containing diastereomer A and diastereomer 86 0.82-0.94 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 1.08-1.61 (m, 3H), 1.68 (br t, J =4.5, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.23-2.49 (m, 3H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3.13 and 3.15 (2xs, (OCHjs signals, 3H), 3.17-3.35 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.13-4.28 (m, 3H), 5.93 (br d, J ~ 9, 1H), 7.19 (brd, J ~8, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H). ٠١Mixture containing diastereomer A and diastereomer 86 0.82-0.94 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 1.08-1.61 (m, 3H), 1.68 (br t, J = 4.5, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.23-2.49 (m, 3H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3.13 and 3.15 (2xs, (OCHjs signals, 3H), 3.17-3.35 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.13-4.28 (m, 3H), 5.93 (br d, J ~ 9, 1H), 7.19 (brd, J ~8, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H) 01

‏مركب رقم ‎(AT)‏Compound No. (AT).

‏ريا ‏لا ‎N‏ ‎A‏Ria no N A

‎N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-hydroxy-4- ‎phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏ثم‎ ¢ acetic acid y piperidine ‏مع‎ methanol ‏في‎ 1-Phenylhexan-2-one ‏الجزء أ: تم تفاعل‎ Yo ‏وتم تقليب الخليط الناتج عند 2200 لمدة 10 ساعة‎ (ele 779 ‏(محلول‎ formaldehyde ‏محلول‎N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-hydroxy-4- phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide then ¢ acetic acid y piperidine with methanol in 1-Phenylhexan-2-one part A: Yo was reacted and the resulting mixture was stirred at 2200 for 10 hours (ele 779 (formaldehyde) solution

‎١١7 -‏ - بطريقة مشابهة للإجراء المذكور في تخليق المركب الوسيط 1-111 ليعطى ‎2-phenyl-hept-1-en-3-‏ ‎one‏ (المركب الوسيط 3-1( بناتج ‎JV‏ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl;) 8 0.91 (t, 127, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.59-1.69 (m,‏ ‎2H), 2.72 (t, J = 7, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, SH).‏ © الجزء ب: إلى خليط من (26.؟ ‎٠.١7 can‏ مول) ‎2-phenyl-hept-1-en-3-one‏ ¢ و ‎VY‏ مل ‎HO‏ (محلول مائي 7797) في ‎٠١‏ مل ‎methanol(11487‏ .تمت ببطء إضافة خليط من ¥ مل ماء و ‎١‏ مل محلول مائي مركز ‎.CF.EPO) NaOH‏ تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة ‎ha‏ ‏الغرفة وتقليبه لمدة ساعة. تم صب الخليط في ماء واستخلاصه مرتين بواسطة ‎diethyl ether‏ . تم تجميع طبقات ‎diethyl ether‏ وترشيحها فوق هاي فلو ثم غسلها بالماء؛ ومحلول مائي ‎acetic‏ ‎acid Ye‏ ¢ ومحلول ملحي ‘ على التوالي . تم تجفيف المحلول الناتج بواسطة ‎NaS0q4‏ « وترشيحه وتركيزه ليعطى 7.795 جم من منتج غير نقي. أعطى كروماتوجراف الوميض ‎petroleum ether)‏ / إيثر ‎١/45 = ethyl‏ (حجم/حجم) منتجاً خاماً ‎٠.7١ lade‏ جم من ‎1-(2-phenyloxiranyl)-‏ ‎pentan-1-one‏ (المركب الوسيط 1-7) كزيت بناتج 777. ‎"H-NMR (400 MHz, CDCls) 6 0.88 (t, J =7, 3H), 1.23-1.35 (m, 2H), 1.47-1.63 (m,‏ ‎2H), 2.40-2.61 (m, 2H), 3.02 (d, J = 6, 1H), 3.24 (d, J = 6, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), Vo‏ ‎(M, 2H).‏ 7.45-7.50 الجزء ج: تم تحويل ‎1-(2-Phenyloxiranyl)-pentan-1-one‏ باستخدام ‎hydrazine hydrate‏ إلى: ‎3-(n-butyl)-4-hydroxy-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole‏ (المركب الوسيط 3-17) بطريقة مشابهة للإجراء المذكور في تخليق المركب الوسيط 1-1 .117 - - in a manner similar to the procedure mentioned in the synthesis of intermediate compound 1-111 to give 2-phenyl-hept-1-en-3- one (intermediate compound 1-3) with JV product “H-NMR (400 MHz, CDCl;) 8 0.91 (t, 127, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7, 2H), 5.87 ( s, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, SH). © Part B: to a mixture of (26? 0.17 μmol) 2-phenyl-hept-1- en-3-one ¢ and VY ml HO (7797 aqueous solution) in 10 ml methanol (11487 ). A mixture of ¥ ml water and 1 ml concentrated aqueous solution .CF was slowly added The resulting mixture was cooled to room temperature ha and stirred for 1 hour. The mixture was decanted in water and extracted twice by diethyl ether. The diethyl ether layers were collected, filtered over hi-flu, then washed with water; an aqueous solution acetic acid Ye ¢ and brine ' respectively. The resulting solution was dried with NaS0q4 «, filtered and concentrated to give 7.795 g of impure product. Flash chromatography gave (petroleum ether) / ether (1/45 = ethyl) (volume/volume) crude product 0.71 lade g of 1-(2-phenyloxiranyl)-pentan-1-one (intermediate compound 1-7) as oil with yield 777.” H-NMR (400) MHz, CDCls) 6 0.88 (t, J = 7, 3H), 1.23-1.35 (m, 2H), 1.47-1.63 (m, 2H), 2.40-2.61 (m, 2H), 3.02 (d, J = 6, 1H), 3.24 (d, J = 6, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), Vo (M, 2H). 7.45-7.50 Part C: Transformed 1-(2- Phenyloxiranyl)-pentan-1-one with hydrazine hydrate to: 3-(n-butyl)-4-hydroxy-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole (intermediate compound 3- 17) in a manner similar to the procedure mentioned in the synthesis of the intermediate compound 1-1.

- NY - : ‏الجزء ه: تم تحويل‎ : ‏إلى‎ 3-(n-Butyl)-4-hydroxy-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole- NY - : Part E: converted : to 3-(n-Butyl)-4-hydroxy-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole

N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]}-3-(n-butyl)-4-hydroxy- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏مشتقة‎ jsocyanate ‏(عن طريق التفاعل مع‎ (VF) ‏بطريقة مشابهة للإجراء المذكور لتخليق المركب‎ ° -((CAS 32511-34-5) bornylamine — (+) ~R1 ‏من‎ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 0.81-0.94 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 3H), 1.35-1.70 (m, SH), 1.74-1.86 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.10 and 3.65 (2x br s, OH, 1H), 4.01-4.20 (m, 3H), 6.06-6.14 (m, 1H), 7.27- 7.43 (m, SH). VeN-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]}-3-(n-butyl)-4-hydroxy-4-phenyl-4,5 -dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide jsocyanate derivative (by reaction with (VF) in a manner similar to the aforementioned procedure for the synthesis of the compound ° -((CAS 32511-34-5) bornylamine — (+) ~R1 from “H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 0.81-0.94 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 3H), 1.35-1.70 (m, SH) , 1.74-1.86 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.10 and 3.65 (2x br s, OH, 1H), 4.01-4.20 (m, 3H), 6.06-6.14 (m, 1H), 7.27- 7.43 (m, SH).Ve

HAY) ‏مركب رقم‎ ‏انما‎ ‎LC ‎A ‎1-(1-Naphtoyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole ‏في‎ 3-(n-Pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole ‏ملي مول)‎ ¥ EY can +.VO) ‏تمت إذابة‎ 1-naphtoyl (Js ‏ملي‎ ٠.١ ‏وتمت المعالجة باستخدام ) د. مل‎ toluene ‏مل)‎ ٠١ ) YoHAY) Compound No. LC A 1-(1-Naphtoyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole in 3- (n-Pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole mmol) ¥ EY can +.VO) 1-naphtoyl (0.1 mM Js) was dissolved and treated with ) d. ml toluene ml) 01) Yo

- ١١٠ - ‏ساعة. ثم تركيز المحلول؛‎ ١ ‏وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 1008© ‏(حجم/حجم))‎ ١:3 = ethylacetate | heptane) ‏وتنقيته بعد ذلك بكروماتوجراف الوميض‎ 1-(1-naphtoyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole ‏ليعطى )+19 مجسم)‎ ‏(الطريقة ب). زمن الاحتجاز : //.2: الوزن الجزيئي الموجود (811-85 ؛ مسح موجب)‎ 10/005 © ‏محلول ب 2 . ¥/ ولا‎ / i ‏تدريج الطور المتحرك : صفر 5ه دقائق : محلول‎ vy = a) ‏(حجم/حجم) 6 دقائق : محلول‎ .+.Y0 = ‏(حجم/حجم))‎ ١/145 = methanol / dichloromethane) Rf "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 0.80-0.90 (m, 3H), 1.02-1.40 (m, 6H), 1.92-2.11 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.57-4.65 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8, 2H), 7.29-7.55 (m, 6H), 7.66 ٠١ (d, 1 8, 1H), 7.84-7.94 (m, 2H), 8.03 (br d, J = 8, 1H). (2 E=AA) ‏تم بالمتل تحضير المركبات‎- 110 - an hour. Then the solution was concentrated; 1 and the resulting solution was stirred at room temperature for 1008© (vol/vol)) 1:3 = ethylacetate | heptane) and then purified by flash chromatography 1-(1-naphtoyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole to give (+19 stereo) method b). Retention time: //.2: molecular weight present (811-85; positive scan) 10/005 © B2 solution. ¥/ nor / i Mobile phase scale: 0 AH 5 minutes: solution vy = a) (vol/vol) 6 minutes: solution 0+.Y0 = (vol/vol)) 1/145 = methanol / dichloromethane) Rf "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 0.80-0.90 (m, 3H), 1.02-1.40 (m, 6H), 1.92-2.11 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H) , 4.57-4.65 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8, 2H), 7.29-7.55 (m, 6H), 7.66 01 (d, 1 8, 1H), 7.84-7.94 (m, 2H), 8.03 (br d, J = 8, 1H).(2 E=AA) Compounds prepared in mass

H(A) ‏مركب رقم‎H(A) Compound No

NN

NN

ALAL

[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[1-(4-chlorophenyl) cyclopentyl] Vo methanone[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[1-(4-chlorophenyl)cyclopentyl] Vo methanone

‎oo —‏ \ \ —_— (الطريقة =( ‎٠‏ زمن الاحتجاز: 5.05 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 477 . مركب رقم ) 5 ‎(A‏ ‏نما ‎_N‏ ‎N‏ ‎ALO)‏ ‎[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(napht-2-yl) methanone‏ ‎LOMS | ©‏ (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: ‎YoYo‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئى الموجود = ‎VY‏ ‏مركب رقم ‎HA)‏ ‏8 ‏8 ‎pe‏ ‎[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(diphenylmethyl) methanone ]‏ ‎LC/MS‏ (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: ‎YAY‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎49١‏ . ‎Ye‏ مركب رقم ) ‎١‏ 4( : لح 7oo — \ \ —_— (Method = (0) retention time: 5.05 min; molecular weight present = 477. Compound No. ( ) 5 (A_Ngrown N ALO) [ 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(napht-2-yl) methanone LOMS |© (Method C). : YoYo min; molecular weight present = VY compound number HA) 8 8 pe [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H) -pyrazol-1-yl]-(diphenylmethyl)methanone] LC/MS (Method C). holding time: YAY min; The molecular weight present = 491 . Ye Complex No. (1 4): Lah 7

- ١٠ - 8 _N- 10 - 8_N

NN

Cl 0 — [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(3-chlorobenzothien-2-yl] methanone 5 (الطريقة =( ‎٠‏ زمن الاحتجاز: ‎YLVY‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎41١‏ . 5 مركب رقم ) ‎ay‏ ( : ‎Ss‏ ‏لام ‎N‏ ‏—— 0 0 ‎[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(benzofuran-2-yl] mcthanone‏ ‎LC/MS‏ (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: ‎YEA‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎JY‏ ‏مركب رقم (4):Cl 0 — [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(3-chlorobenzothien-2-yl] methanone 5 (method =( 0 Retention time: YLVY min; molecular weight present = 411.5 Compound No. (ay): Ss L N —— 0 0 [3-(n-pentyl)-4 -phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(benzofuran-2-yl] mcthanone LC/MS (Method C). Retention time: YEA min; molecular weight present = JY compound number (4):

- ١١٠١ - ‏نا‎ ‏لام‎ ‎N ‎Ue ‎[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[2,4,4-(trimethyl)pentyl] ‎methanone ‎. 097 = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ LAA ‏(الطريقة ج). زمن الاحتجاز:‎ LC/MS- 1101 - Na L N Ue [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[2,4,4 -(trimethyl)pentyl] methanone ‎. 097 = minutes; Existing molecular weight LAA (method C). Holding time: LC/MS

HE) ‏مركب رقم‎ © ‏انما‎ ‏"م‎ ‎F ‎F ‎[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl] ‎methanone ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ 0.85 (t,J = 7, 3H), 1.19-1.30 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.51 (t,J = 11, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), Ve 7.29-7.41 (m, 3H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8, 1H), 8.18 (d, J = 8, 1H), 8.33 (brs, 1H). ‏أ‎ 9١HE) Compound No. © ENMA F F [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[ 3-(trifluoromethyl)phenyl] methanone “H-NMR (400 MHz, CDCl) 0.85 (t,J = 7, 3H), 1.19-1.30 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 2H) ), 2.05-2.23 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.51 (t,J = 11, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), Ve 7.29-7.41 (m, 3H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8, 1H), 8.18 (d, J = 8, 1H), 8.33 (brs, 1H). A 91

‎١١٠6 -‏ - مركب رقم )80( ‎a‏ ‎NT‏ ‎A ~~‏ ‎N‏ ‏> 0 ‎(Cis-3,4,5-trimethylpiperazin- 1-yl)[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-‏ ‎yl] methanone‏ الجزء أ: إلى محلول تم تقليبه مغنطيسياً من ‎VY)‏ جم؛ 90 ملي مول) : ‎N-(tert-butoxycarbonyl)-cis-3,5-dimethylpiperazine‏ في )+ 0 مل) ‎1,4-dioxane‏ تم على التوالي إضافة ) ‎Je YY.‏ من محلول ‎id Y‏ 86 ملي مول) ‎«NaOH‏ و ) ‎Yy.‏ مل من محلول مولار في ‎YY‏ مل ‎46١ cela‏ ملي مول) ‎phosphorous acid‏ ثم ‎١١١(‏ مل؛ ‎٠.43‏ مول؛ محلول 777 في ماء) ‎formaldehyde‏ ؛ وتم تفاعل الخليط الناتج لمدة 3.5 ساعة عند ‎OTF‏ ‎٠١‏ ترك خليط ‎all‏ عل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم استخلاصسه مرتين بواسطة ‎dichloromethane‏ . تم تجميع الطبقات العضوية وغسلها على التوالي بالماء ومحلول ملحي ثم تجفيفها بواسطة 108250؛ وترشيحها وتركيزها لتعطى ‎(pa VY)‏ من : ‎N-tert-butoxycarbonyl-cis-3,4,5-trimethylpiperazine‏ خام. الجزء ب إلى محلول ثم تقليبه مغنطيسيا من ) ‎١‏ جم حوالي ‎oy‏ ملي مول ( : ‎١ 9/١‏1106 - - Compound No. (80) a NT A ~~ N > 0 (Cis-3,4,5-trimethylpiperazin- 1-yl)[3-(n-pentyl) )-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1- yl]methanone part A: to a magnetically stirred solution of VY) g; 90 mmol) : N-(tert-butoxycarbonyl)-cis-3,5-dimethylpiperazine in (+ 0 mL) 1,4-dioxane (JeYY.) was added successively from idY solution 86 mmol) NaOH and Yy. ml of a molar solution in YY ml 461 mmol cela) phosphorous acid then 111 ml (0.43 mol) solution 777 in water) formaldehyde; The resulting mixture was reacted for 3.5 hours at OTF 01. The all mixture was left to reach room temperature and was extracted twice by dichloromethane. The organic layers were collected, washed successively with water and brine, and then dried by 108250; It was filtered and concentrated to give (pa VY) from: N-tert-butoxycarbonyl-cis-3,4,5-trimethylpiperazine crude. Part B into solution and then magnetically stirred from 1 g (about oy mmol) : 1 1/9

‎N-tert-butoxycarbonyl-cis-3,4,5-trimethylpiperazine‏ في )+ ‎dichloromethane (J—e YA‏ تمت إضافة )£4 ‎trifluoroacetic acid (Je‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠.‏ ثمت إضافة محلول ماني من ‎NaOH‏ وثم استخلاص خليط الفا عل ‎Cd ya‏ بواسطة ‎dichloromethane (Je ٠٠١ XY)‏ . تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها بواسطة ,21050 © وترشيحها؛ وتركيزها ليعطى (3.44 جم؛ ناتج ‎77١‏ تقريباً) : ‎.cis-3,4,5-trimethylpiperazine‏ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl;) 8 1.05 (d, J =6, 6H), 1.65 (br s, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H),‏ ‎(s, 3H), 2.53 (d, J ~ 10, 1H), 2.57 (d, J ~ 10, 1H), 2.82-2.88 (m, 2H).‏ 2.27 الجزء ج: إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من )21.0 ‎١١١7‏ ملي مول) : ‎cis-3,4,5-trimethylpiperazine ٠١‏ في ‎YO)‏ مل) ‎toluene‏ تمت إضافة ‎A)‏ مل من محلول ‎77٠١‏ ‏في ‎٠١١١( J « phosgene (toluene‏ مل) ‎triethylamine‏ ¢ وكمية حفزيسة من ‎(DMAP) dimethylaminopyridine‏ تم تقليب المحلول الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ‎Y.0)‏ جم؛ ‎VY‏ ملي مول) : ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎\o‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد ذلك تم تركيز الخليط تحت التفريغ؛ وتنقيته بكروماتوجراف الوميض بعد ذلك ‎dichloromethane)‏ / محلول ‎V‏ مولار ‎NH;‏ في ‎Y.0/4Y.0 = methanol‏ (حجم/حجم)) ليعطى ‎٠١9(‏ جم) من : ‎(cis-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-‏ ‎yl] methanone‏ ‎Y $V‏N-tert-butoxycarbonyl-cis-3,4,5-trimethylpiperazine in )+ dichloromethane (J—e YA )£4 trifluoroacetic acid (Je) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight 0. Then a mani solution of NaOH was added, and then the alpha-reactive mixture, Cd ya, was extracted by dichloromethane (Je 001 XY). The organic layers were collected, dried by © 21050, filtered, and concentrated to give (3.44 g; yield 771 approximately): .cis-3,4,5-trimethylpiperazine "H-NMR (400 MHz, CDCl;) 8 1.05 (d, J = 6, 6H), 1.65 (br s, 1H), 2.03 -2.13 (m, 2H), (s, 3H), 2.53 (d, J ~ 10, 1H), 2.57 (d, J ~ 10, 1H), 2.82-2.88 (m, 2H). 2.27 Part A: To a magnetically stirred solution of (21.0 1117 mmol) : cis-3,4,5-trimethylpiperazine 01 in (YO) ml) toluene A) ml of solution 7701 was added In J(0111) “phosgene (toluene mL) triethylamine ¢ and a catalyst of (DMAP) dimethylaminopyridine the resulting solution was stirred for 10 minutes at room temperature and 0.0 g) was added; VY mmol): 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole and the resulting mixture was stirred at room temperature \o for 11 hours. Then the mixture was concentrated under vacuum; and then purified by flash chromatography (dichloromethane) / V molar solution of NH; in Y.0/4Y.0 = methanol (vol/v)) to give 019 (g) of: (cis- 3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]methanone Y $V

- ١. ‏كزيت.‎ (YT ‏(مركب‎ ‎"H-NMR (300 MHz, CDCl3) § 0.81-0.87 (m, 3H), 1.11 (d, ] = 6, 6H), 1.21-1.26 (m, 4H), 1.44-1.50 (m, 2H), 2.00-2.30 (m, 7H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.82 (dd, J ~ 11 and 7, IH), 3.97 (dd, J ~ 11 and 7, 1H), 4.13-4.23 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H). (AV) ‏المركبان )47( و‎ © ‏برها‎ rel2 ea- 1. As an oil. , 1.44-1.50 (m, 2H), 2.00-2.30 (m, 7H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.82 (dd, J ~ 11 and 7, IH), 3.97 (dd, J ~ 11 and 7 , 1H), 4.13-4.23 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H). (AV) Compounds (47) and © Barha rel2 ea

NY Nn rel 1: relative configuration 1NY Nn rel 1: relative configuration 1

PY A rel 2: relative configuration 2 07 “NH 07 "NHPY A rel 2: relative configuration 2 07 “NH 07 “NH

Diastereomer A Diastereomer BDiastereomer A Diastereomer B

N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏(مركب 77 ¢ مزدوج التجاسم أ)‎ ‏و‎ yeN-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide (77 ¢ dimer compound A) and ye

N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏؛ مزدوج التجاسم ب)‎ YA ‏(مركب‎N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide; Dihomar B) YA (compound

‎YY -‏ - أعطى الفصل بكروماتوجراف ‎HPLC‏ تحضيري للمركب ‎(VF)‏ المركبات )5(31 ‎(AY)‏ على التوالي. إجراء الفصل بكروماتوجراف ‎HPLC‏ تحضيري: تمت تعبثة عمود ‎HPLC‏ تحضيري 0 (قطر داخلي: ‎(poh‏ بواسطة ‎Ave‏ جم ‎Chiralpak AD‏ ؛ ‎Yo‏ ميكرون. تم استخدام ‎methanol / aceton‏ (5 8/4 (حجم/حجم)) كطور متحرك .تم الكشف بالأشعة فوق البنفسجية ° عند ‎YY‏ نانومتر. معدل التدفق ¥ مل/ دقيقة.YY - - preparative HPLC chromatography (VF) gave compounds (5(31) (AY) respectively. Preparative HPLC chromatography procedure: Preparative HPLC column 0 (in. diameter) was tapped : (poh by Ave g Chiralpak AD; Yo μm. Methanol/aceton (5 8/4 (v/v)) was used as mobile phase. UV ° detected at YY nm Flow rate ¥ ml/min.

‎(MeOH » ٠١١ =C) ١١4 + = ([alp) ‏المركب )1(37 الدوران الضوئي‎ "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.80-0.92 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 10H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 10, 1H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H). *C-NMR (100 MHz, CDCl3) 6 13.74, 13.93, 18.74, 20.00, 22.32, 25.76, 28.05, 28.27, 28.45, Ye 31.35, 38.20, 44.97, 47.99, 49.29, 53.30, 53.58, 54.42, 127.54, 127.64, 129.05, 139.67, 155.87, 158.88.(MeOH » 011 =C) 114 + = ([alp)compound)1(37) photoperiodism "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.80-0.92 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 10H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), -4.09 4.27 (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 10, 1H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H).*C-NMR (100 MHz, CDCl3) 6 13.74, 13.93, 18.74, 20.00, 22.32, 25.76, 28.05, 28.27, 28.45, Ye 31.35, 38.20, 44.97, 47.99, 49.29, 53.30, 53.58, 54.42, 127.54, 127.64, 129.05, 139.67, 155.87, 158.88.

‎(MeOH « Y.00 = C) Ao - = ([alp) ‏المركب (497): الدوران الضوئي‎ "H-NMR (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ 0.80-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 10H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.09-4.27 Vo (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 10, 1H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H). *C-NMR (100 MHz, CDCl) & 13.73, 13.93, 18.73, 20.00, 22.31, 25.75, 28.03, 28.26, 28.46, 31.36, 38.12, 44.99, 48.00, 49.37, 53.34, 53.62, 54.41, 127.56, 127.68, 129.06, 139.71, 155.78, 158.83.(MeOH « Y.00 = C) Ao - = ([alp)compound (497): Photocyclic "H-NMR (400 MHz, CDCl) 0.80-0.94 (m, 10H), 0.97 ( s, 3H), 1.20-1.69 (m, 10H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.09-4.27 Vo (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 10, 1H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H). , CDCl) & 13.73, 13.93, 18.73, 20.00, 22.31, 25.75, 28.03, 28.26, 28.46, 31.36, 38.12, 44.99, 48.00, 49.37, 53.34, 53.62, 54. 41, 127.56, 127.68, 129.06, 139.71, 155.78, 158.83.

‎Yev)‎Yev)

= ١١7١7 - :)15( ‏و‎ (3A) ‏المركبان‎ ‎F F= 11717 - (15:) and (3A) the two compounds F F

Qo rel2 ( ‏اي‎ rel 1: relative configuration 1Qo rel2 ( i.e. rel 1: relative configuration 1

A A rel 2: relative configuration 2 0 N H 0 N HA A rel 2: relative configuration 2 0 N H 0 N H

Diastereomer A Diastereomer BDiastereomer A Diastereomer B

N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1}hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏؛ مزدوج التجاسم أ)‎ YY ‏(مركب‎ ©N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1}hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide; Dihomotropic a) YY (compound ©

N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏(مركب ا مزدوجح التجاسم ب‎ petroleum ether ‏إلى‎ petroleum ether ‏أعطى الفصل بكروماتوجراف العمود (التدريج:‎ : ‏(حجم/حجم)) للمركب‎ ١/4 = ethylacetate | ٠N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (a compound dichotomized with petroleum ether to petroleum ether) Separation by column chromatography (gradation: : (vol/v)) gave compound 1/4 = ethylacetate |0

N-endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏على التوالي.‎ (4 q ) ‏و‎ (4 A) ‏المركبات‎ ‎١ 9١N-endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide, respectively. (4 q) and (4 A) compounds 1 91

- YY - (MeOH ¢ ٠١6 =C) ١6 = = ‏المركب (38): الدوران الضوئي (و[»])‎ "H-NMR (400 MHz, ‏ولص‎ & 0.84-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.21-1.69 (m, 8H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.86 (dd,- YY - (MeOH ¢ 016 =C) 16 = = Compound (38): Optical Rotation (and[»])” H-NMR (400 MHz, p& 0.84-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.21-1.69 (m, 8H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H) , 3.86 (dd,

J=11 and 7, 1H), 4.09-4.23 (m, 3H), 6.01 (br d, ] ~ 9, 1H), 6.88 (br d, J ~ 8, 1H), 6.94- 7.02 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H). 5 . (MeOH ٠. =C) ١7 + = (lap) ‏المركب ) 5 4 الدوران الضوني‎ "H-NMR (400 MHz, ‏(لعص‎ § 0.84-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.21-1.69 (m, 8H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.86 (dd,J=11 and 7, 1H), 4.09-4.23 (m, 3H), 6.01 (br d, ] ~ 9, 1H), 6.88 (br d, J ~ 8, 1H), 6.94- 7.02 (m, 2H) , 7.27-7.34 (m, 1H). 5 . (MeOH 0. =C) 17 + = (lap) (compound) 5 4 astronic rotation "H-NMR (400 MHz, (p) § 0.84-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.21-1.69 (m, 8H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.86 (dd,

J=11and 7, 1H), 4.09-4.23 (m, 3H), 6.01 (brd, J ~ 9, 1H), 6.88 (br d, J ~ 8, 1H), 6.94- 7.02 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H). ٠١ :)٠١١( ‏و‎ )٠٠١( ‏المركبان‎ ‎cl ciJ=11and 7, 1H), 4.09-4.23 (m, 3H), 6.01 (brd, J ~ 9, 1H), 6.88 (br d, J ~ 8, 1H), 6.94- 7.02 (m, 2H), 7.27 -7.34 (m, 1H). 01: 011) and (001) the compounds cl ci

Qo rel2 cilQo rel2 cil

NY NY rel 1: relative configuration 1NY NY rel 1: relative configuration 1

A A rel 2: relative configuration 2 07 NH 07 NHA A rel 2: relative configuration 2 07 NH 07 NH

Diastereomer A Diastereomer BDiastereomer A Diastereomer B

N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1}hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(4- chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏؛ مزدوج التجاسم أ) و‎ ٠٠١ ‏(مركب‎ ٠N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1}hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide; monomer a) and 001 (compound 0

- ١؟74-‎- 1?74-

N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo{2.2.1] hept-2-yl}-3-(n-butyl)-4-(4- chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (لمركب دل مزدوج التجاسم ب أعطى الفصل بكروماتوجراف العمود (التدريج: ‎petroleum ether‏ إلى ‎petroleum ether‏ ‎١/4 = ethylacetate ©‏ (حجم/حجم)) للمركب : ‎N-endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-3-(n-butyl)-4-(4-‏ ‎chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏المركبات ‎٠ ٠(‏ 0( و ‎٠ ١(‏ 0( على التوالي. المركب ‎:)٠٠١(‏ الدوران الضوئي ‎(MeOH ٠.١ =C) ١١ - = (lado)‏ ‎MHz, CDCl;) & 0.82-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 8H), Ve‏ 400( 11-111 ‎(m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.83 (dd,‏ 1.73-1.84 ‎J=10.7 and 6.3, 1H), 4.07-4.23 (m, 3H), 6.01 (br d, J ~ 9, 1H), 7.11 (br d, J = 8.4, 2H),‏ ‎(br d, J = 8.4, 2H).‏ 7.32 المركب ‎(VY)‏ 2 الدوران الضوئي ‎(MeOH ٠.١١ =C) ١4 + = ([adp)‏ ‎'H-NMR (400 MHz, CDCl;) & 0.82-0.92 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 8H), \o‏ ‎(m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.83 (dd,‏ 1.73-1.84 ‎J=10.7 and 6.3, 1H), 4.07-4.23 (m, 3H), 6.01 (brd, J ~9, 1H), 7.11 (br d, J] = 8.4, 2H),‏ ‎(brd, J = 8.4, 2H).‏ 7.32 ‎Yev)‏N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo{2.2.1] hept-2-yl}-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (for dl-dimer B gave separation by column chromatography (scale: petroleum ether to 1/4 petroleum ether = ethylacetate © (vol/v)) for the compound : N-endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl) (-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide) The compounds are (0 (0) 0) and (0 (1) 0), respectively. Compound (001): photocyclic (MeOH 11 =C) = 0.1 - = (lado) MHz, CDCl;) & 0.82-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 8H), Ve 400( 11 -111 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.83 (dd, 1.73-1.84 J=10.7 and 6.3 , 1H), 4.07-4.23 (m, 3H), 6.01 (br d, J ~ 9, 1H), 7.11 (br d, J = 8.4, 2H), (br d, J = 8.4, 2H). 7.32 (VY)2 Photocyclic (MeOH 0.11 =C) 14 + = ([adp)' H-NMR (400 MHz, CDCl;) & 0.82-0.92 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 8H), \o (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.83 (dd, 1.73-1.84 J=10.7 and 6.3, 1H), 4.07-4.23 (m, 3H), 6.01 (brd, J ~9, 1H), 7.11 (br d, J] = 8.4 , 2H), (brd, J = 8.4, 2H). 7.32 Yev)

اج ‎Y‏ \ _ مركب رقم ‎(VY)‏ ‎F !‏ ‎_N‏ ‎N‏ ‎N 0‏ ل ‎N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-‏ ‎(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏8 إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من ) 1 جم 0.£ ملي مول ( : ‎3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride‏ (المركب الوسيط ‎(1-VIIT‏ في ‎«dichloromethane (Je YO)‏ تمت ببطء إضافة ‎VAY)‏ جم؛ ‎١١١١‏ ملي مول مذاباً فى ‎V+‏ مل ‎1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine dichloromethane‏ ؛ وتم تقليب في تم الخليط الناتج لمدة ‎VT‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم صب الخليط في ماء. ثم فصل الطبقات ‎Vo‏ العضوية وتجميعها؛ وتجفيفها بواسطة ,118150 ؛ وترشيحها؛ وتركيزها تحت التفريغ؛ وتتقيتها بعد ذلك بواسطة كروماتوجراف العمود (سائل التصفية التتابعية: ‎methanol / dichloromethane‏ محلول ‎le‏ 5 7 أمونيا = 0 ‎5/1١ Y JAY.‏ 0 (حجم/حجم)) لتعطى ‎(a ١ Yo)‏ ناتج 77 %( من ‎N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-‏ ‎(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vo‏ (الطريقة =( . زمن الاحتجاز: ‎٠.١7١7‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 417 .Ag Y \ _ Compound No. (VY) F ! _N N N 0 L N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-3 -(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide 8 to a magnetically stirred solution of (1g 0.£mmol) : 3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride (intermediate compound (1-VIIT) in “dichloromethane (Je (YO) was slowly added (VAY) g; 1111 mmol dissolved in V+ml 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine dichloromethane; and the resulting mixture was stirred for 1 hour at VT room temperature.The mixture was decanted in water.The organic Vo layers were separated and combined;dried by ,118150;filtered;concentrated under vacuum;then purified by column chromatography (electrolyte: methanol/dichloromethane solution l 5 7 ammonia = 0 5/11 Y JAY.0 (vol/vol)) to give (a 1 Yo) product of 77%) of N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4) -yl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide Vo (Method = (). Retention time: 0. 1717 min; molecular weight present = 417 .

-771؟١‏ - مركب رقم )7 ‎Ye‏ ( : ‎QJ‏ ‎N 0‏ ا يض ‎H‏ ‎N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏تم تحضير مركب ‎(VV)‏ بطريقة مشابهة للإجراء المذكور للمركب ‎VE‏ من : ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride | ©‏ (المركب الوسيط -2 ‎(VIII‏ في ‎dichloromethane‏ في وجود ‎٠١١‏ مول مكافئ ‎DIPEA‏ و ‎٠.٠١‏ مول مكافئغ ‎para-‏ ‎.methoxyaniline‏ تم تفاعل الخليط لمدة ‎١8‏ ساعة عند ‎١‏ تم ليعطى : ‎N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide.‏ ‏5م (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: ‎YLYA‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎NUT‏ ‎٠‏ تم بطريقة مشابهة تحضير المركبات ‎.)١77 Yet)‏ مركب رقم )08 87 ‎_N‏ ‎N‏ ‎oP‏ ‎H‏ ‎١ ١/١‏-771?1 - Compound No. 7 (Ye): QJ N 0 metabolite H N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (VV) was prepared in a manner similar to the aforementioned procedure for VE from: 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride |© (intermediate compound 2-(VIII) in dichloromethane in the presence of 011 mol eq DIPEA and 0.01 mol eq para- .methoxyaniline The mixture was reacted for 18 hours at 1 to give: N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 5 M (Method C) Retention time: YLYA min; molecular weight present = NUT 0 Compounds (177 Yet) were prepared in a similar manner. Compound No. 08 87 _N N oP H 1 1/1

‎١79 -‏ - ‎N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide‏ ‏5 (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: 7.74 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎TVA‏ ‏مركب رقم ‎:)٠١5(‏ ‎QJ‏ ‎_N‏ ‏0 ] ‎oP‏ ‎H‏ ‎N-(phenethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5‏ (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: 4 7.؟ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎FE‏ ‏مركب رقم ) ‎٠١١‏ ( : ‎QJ‏ ‎N‏ ‎La‏ ‎Ja.‏179 - - N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 (Method C). holding time: 7.74 minutes; Molecular weight present = TVA Compound No:(015) QJ _N 0 ] oP H N-(phenethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 (method C) Retention time: 4 7. min; molecular weight present = FE Compound No. (011): QJ N La Ja.

‎H ‎N-(2-phenyl-trans-cyclopropyl)-3-(n-penty!)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- ‎carboxamide ٠١H N-(2-phenyl-trans-cyclopropyl)-3-(n-penty!)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide 01

‏5 (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: 0©.؟ ‎Ada‏ الوزن الجزيئي الموجود = 7776.5 (method C). Detention time: 0©.? Ada molecular weight present = 7776.

- ١١708 - (VV) ‏مركب رقم‎ 0 _N os- 11708 - (VV) Compound No. 0 _N os

LoLo

HH

N-(1-naphthalen-1-yl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamideN-(1-naphthalen-1-yl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide

AYY = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيني الموجود‎ 4.٠65 ‏5م (الطريقة ج). زمن الاحتجاز:‎ © (VA) ‏مركب رقم‎ aAYY = minute; The found particle weight is 4.065 5 m (method C). Retention time: © (VA) Compound No. a

NT CF, ‏وذ‎ ‎H ‎N-[2-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- ‎carboxamide ‎EVE = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ VON) ‏(الطريقة ج). زمن الاحتجاز:‎ LOMS | ٠NT CF, with H N-[2-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide EVE = minute; molecular weight present (VON) (method c). Holding time: LOMS | 0

- Yq - : ( ٠ ) ‏مركب رقم‎- Yq - : ( 0 ) compound number

QJQJ

‏لا‎ ‎N ‎2+0 ‎H ‎N-cycloheptyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‎NOT = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ FLV E ‏(الطريقة ج). زمن الاحتجاز:‎ 5 :)1١١( ‏مركب رقم‎ 0N 2+0 H N-cycloheptyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide NOT = min; Existing molecular weight FLV E (method C). Detention time: 111:5) Compound No. 0

QJQJ

NN

NN

33

HH

N-cyclooctyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamideN-cyclooctyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide

SV = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ YAY ‏(الطريقة ج). زمن الاحتجاز:‎ 5 : ( ١ ) ‏مركب رقم‎SV = minute; Molecular weight YAY present (method C). Detention time: 5: (1) Compound No

QJQJ

NTNT

7 | be7 | be

H yeHye

- ١م.‎ —- 1 pm. —

N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1 H)- pyrazole-1-carboxamide (الطريقة =( زمن الاحتجاز: ‎YLT‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 4550 . مركب رقم ‎:)١١"(‏ ‏لام ‎N‏ ‎Poy +‏ هت ‎H‏ ‎N-[2,2-(diphenyl)ethyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-‏ ‎carboxamide‏ ‏5م (الطريقة =( زمن الاحتجاز: ‎Yio‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 5560 . مركب رقم ‎(VY)‏ ‎QJ‏ ‏لام ‎N‏ ‏0“ ‎N N‏ )1 ‎Nz‏ ‎Ye‏ ‎(3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1 -yl)-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-‏ ‎yllmethanone‏ ‎YEV)‏N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1 H)- pyrazole-1-carboxamide (Method=( Retention time: YLT min; molecular weight present = 4550. Compound No.: (11”) L N Poy + Ht H N-[2,2-(diphenyl)ethyl]- 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5M (Method = (Temp: Yio min; Molecular Weight present = 5560 . (VY) QJ L L N 0” N N ) 1 Nz Ye (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1 -yl)- [4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1- yllmethanone YEV)

‎١١ -‏ - (الطريقة =( . زمن الاحتجاز: ‎YY‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 4097 . مركب رقم ) ¢ ‎YY‏ ( : ‎QJ‏ ‎_N‏ ‎N‏ ‏+ 2 ‎ON‏ 07 ‎H‏ ‎N-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-‏ ‎carboxamide 8‏ 65 (الطريقة =( زمن الاحتجاز: ١7.؟‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎TAY‏ ‏مركب رقم ‎:)١١١(‏ ‏0 ‎N 2‏ ل 2 ‎(3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)-[azepan-1-ylJmethanone‏ ‎Ye‏ 5 (الطريقة >( . زمن الاحتجاز: 09.؟ دقيقة؛ الوزن ‎nd‏ الموجود = ‎NEY‏11 - - (Method =). Retention time: YY min. Molecular weight present = 4097. Compound No. (¢ YY): QJ _N N + 2 ON 07 H N-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide 8 65 (method =( retention time: 17.? min; molecular weight present = TAY compound number: (111) 0 N 2 L 2 (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol) -1-yl)-[azepan-1-ylJmethanone Ye 5 (Method >). Retention time: 0.09 min; nd weight present = NEY

- ١١ - (VV) ‏مركب رقم‎- 11 - (VV) Compound No

QJQJ

NDND

‏مخ‎ ‎" ‎7 ‎N ‎N-(quinolin-3-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‎JAY = 3 ga gall ‏الوزن الجزيئي‎ Aad) ‏(الطريقة ج). زمن الاحتجاز لا‎ LC/MS (MV) ‏مركب رقم‎ ©Brain 3 ga gall Molecular Weight Aad) (Method C). Retention Time No LC/MS (MV) Compound No. ©

QJQJ

‏ص‎ ‎2 ‎"0 ‎N-[1-(ethyl)propyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‎JY. = J ga gall ‏دقيقة الوزن الجزيئي‎ ١.٠١ : ‏رمن الاحتجاز‎ ٠ (= ‏(الطريقة‎ LC/MSp. 2 "0 N-[1-(ethyl)propyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide JY. = J ga gall Molecular weight 1.01 min : Retention 0 (= (LC/MS method)

YevyYevy

:)١١8( ‏مركب رقم‎(118): Compound No

QJQJ

‏وص‎ ‏ل‎ NReach out to N

H p= FH p = F

FF

FF

N-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamideN-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide

JOEY = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ 7.8١7 ‏زمن الاحتجاز:‎ ٠. (= ‏(الطريقة‎ LC/MS : ( ١٠ ) ‏مركب رقم‎ 5 0JOEY = minute; The molecular weight present is 7.817. The retention time: 0. (= (Method LC/MS: (10) Compound No. 5 0

Pn >Pn>

HH

N-(pyridin-3-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamideN-(pyridin-3-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide

JOY = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ 7.4١ ‏(الطريقة ج). زمن الاحتجاز:‎ LC/MSJOY = minute; The molecular weight found is 7.41 (method C). Holding time: LC/MS

YE)YE)

‎AYE -‏ ~ مركب رقم ‎HOY)‏ ‏0 ‎_N‏ : ‎N‏ ‏> ‎H‏ ‏65 (الطريقة =( . زمن الاحتجاز: 7١7.؟‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎FV‏ ‏مركب رقم ) ‎١١‏ ( : ‎a‏ ‏. " ‎oA,‏ ‎CO ‎(3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)-(1,2,3 ,A-tetrahydroisoquinolin-2- yl)methanone ‏5م (الطريقة =( . زمن الاحتجاز: 7.4/8 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎VT‏ ‏مركب رقم ) ‎١7‏ ( : ‎١ ‎a 2AYE - ~ compound (HOY number) 0 _N : N > H 65 (method = ( . retention time: .717 ? min; molecular weight present = FV compound No. (11): a. -2- yl)methanone (5M) (Method = ). Retention time: 7.4/8 minutes; molecular weight present = Compound No. (17) VT: 1 a 2

N rn ١N rn 1

- ١7ه‎ -- 17 AH -

N-(Methyl), N-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamideN-(Methyl), N-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide

AVE = ‏(الطريقة ج). زمن الاحتجاز: 7“.؟ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ LC/MS :)١١7( ‏مركب رقم‎ oPAVE = (Method C). Detention time: 7". minute; The molecular weight present is LC/MS: (117) Compound No. oP

HH

0 :0:

N-(3,3-Diphenypropyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide . 4*9 4 = ‏دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود‎ VY. 09 ‏(الطريقة =( . زمن الاحتجاز:‎ LC/MS (VY) ‏مركب رقم‎N-(3,3-Diphenypropyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide . 4 * 9 4 = minute; The molecular weight present is VY. 09 (Method =). Retention time: LC/MS (VY) Compound No.

QQ

_N_N

Se 2 ‏ب‎ ‎H ‎Ye ‎N-(napht-1-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide ‎١ 9١Se 2 b H Ye N-(napht-1-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide 1 91

‎١971 -‏ - ثم الحصول على : ‎N-(napht-1-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide‏ ‏من ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole‏ وكمية مولارية مساوية من -1 ‎(ethyl)propylisothiocyanate‏ في ‎tetrahydrofuran‏ عند ‎٠‏ "م لمدة © ساعات. ° 5 (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: ‎Yo‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 6607 . مركب رقم ‎:)١75(‏ ‏انا ‏سن ‎N‏ ل ‎H‏ ‎N-[1-(ethyl)propyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide‏ ‏تم الحصول على : ‎N-(1-(ethyl)propyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide Vo‏ من ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole‏ وكمية مولارية مساوية من : ‎1-(ethyl)propylisothiocyanate‏ في ‎tetrahydrofuran‏ عند ١7م‏ لمدة © ساعات. ‎LC/MS‏ (الطريقة =( . زمن الاحتجاز: 769.؟ دقيقة؛ الوزن ‎all‏ الموجود = ‎JET‏ ‎YEV)‏1971 - - then obtaining: N-(napht-1-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide from 3-( n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole and an equivalent molar amount of -1-(ethyl)propylisothiocyanate in tetrahydrofuran at 0" C for ½ hours. 5 ° (Method C). Detention time : Yo min; molecular weight present = 6607. Compound No.: (175) I-Sn-N-H-N-[1-(ethyl)propyl]-3-(n-pentyl) -4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide was obtained: N-(1-(ethyl)propyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide Vo of 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole and an equal molar amount of : 1-(ethyl)propylisothiocyanate in tetrahydrofuran at 17 m for © hrs. LC/MS (method = (. holding time: .769 ? min; all found weight = JET YEV)

‎Avy -‏ — مركب رقم ‎(VY)‏ ‏سانا ‎N‏ ‎A‏ ‎H‏ ‎N-[pyridin-3-ylmethyl}-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide‏ ‏ثم الحصول على : ‎N-(pyridine-3-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbo- ©‏ ‎thiamide‏ ‏من ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole‏ وكمية مولارية مساوية من : ‎pyridin-3-ylmethylisothiocyanate‏ في ‎tetrahydrofuran‏ عند ‎٠‏ "م لمدة © ساعات. 5م (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: ‎YAY‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎FAV‏ ‎٠‏ مركب رقم ‎(VY)‏ ‎Se‏ ‎NY €X0 Isomer‏ نم ‎H‏ ‎N-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-‏ ‎pyrazolecarbothiamide‏ ‏تم الحصول على : ‎٠ ١١‏Avy - — compound number (VY) sana N A H N-[pyridin-3-ylmethyl}-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide then obtaining: N-(pyridine-3-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbo-© thiamide of 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole and an equivalent molar amount of : pyridin-3-ylmethylisothiocyanate in tetrahydrofuran at 0"C for ½ hours. 5 m (method C.) Retention time: YAY min;molecular weight present = FAV 0 compound number (VY) Se NY €X0 isomer nM H N-[exo- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazolecarbothiamide Obtained: 0 11

- ١م‎- 1 pm

N-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazolecarbothiamide من ‎3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole‏ وكمية مولارية مساوية من : ‎exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylisothiocyanate‏ في ‎die tetrahydrofuran‏ "تم لمدة © ساعات. © 65 (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: ‎VLA‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود - ‎IV‏ ‏مركب رقم ‎(YA)‏ ‎F \‏ ‎_N‏ ‏\ ‏0=5=0 ‎1-(Naphthalen-1-ylsulfonyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole‏ ‏تمت إذابة (0 ‎٠.9‏ جم؛ 9.71 ملي مول كحد أقصى) من : ‎3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydropyrazole Ve‏ خام (المركب الوسيط 3-17) في ‎Yo)‏ ‏مل) ‎dichloromethane‏ وتمت إضافة ‎٠٠١ can + AY)‏ مل؛ 1.748 ملي مول) ‎DIPEA‏ و ) 7 جم 1.78 ملي مول مذابة في ‎٠١‏ مل ‎I-naphthalenesulfonyl ) dichloromethane‏ ‎Je chloride‏ التوالي؛ وتم تفاعل المحلول الناتج المقلب مغنطيسيا عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم صب الخليط الناتج في ماء. تم فصل الطبقات العضوية وتجميعهاء وتجفيفها ‎Yevh‏N-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide of 3-(n-pentyl) -4-phenyl-4,5-dihydropyrazole and an equivalent molar amount of : exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylisothiocyanate in die tetrahydrofuran" was done for © hours. © 65 (Method C). Time Confinement: VLA min; Molecular Weight Present - IV Compound No. (YA) F \ _N \ 0=5=0 1-(Naphthalen-1-ylsulfonyl)-3- (n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole (0 0.9 g; 9.71 mmol max) was dissolved from : 3-( Crude n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydropyrazole Ve (intermediate compound 3-17) in Yo (mL) dichloromethane and 001 CAN + AY mL added; 1.748 mmol (DIPEA) and 7 gm (1.78 mmol) dissolved in 01 ml I-naphthalenesulfonyl ) dichloromethane (Je chloride), respectively; the resulting magnetically stirred solution was reacted at room temperature for VY hours. The resulting mixture was poured into water The organic layers were separated, collected and dried Yevh

‎Ava -‏ - بواسطة ‎NapSOy‏ ¢ وترشيحها؛ وتركيزهاء وبعد ذلك تنقيتها بكروماتوجراف الوميض ‎dichloromethane)‏ ) لتعطى ‎Yoo V)‏ جم ناتج 7848). ‎dichloromethane) ٠٠4 =Rf‏ ) (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 4 ‎7.٠‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎.41١‏ ‏بالمثل تم تحضير: 2 مركب رقم ) 18 ( : د ‎_N‏ ‎I‏ ‏0-5-0 ‎1-(naphthalen-1-ylsulfonyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole‏ ‏5 (الطريقة د) . زمن الاحتجاز: ‎7.٠٠0‏ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ‎61١‏ . مركب رقم ‎١‏ ( : ‎a ‎_N ‎1 ‎0 5 =0Ava - - by and recommended by NapSOy ¢; concentration and then purification by flash chromatography (dichloromethane) to give (Yoo V) gm product 7848). dichloromethane) 004 = Rf ) (Method D). holding time: 4 7.0 minutes; The existing molecular weight = .411. Similarly, 2 compound No. (18) were prepared: D_N I 0-5-0 1-(naphthalen-1-ylsulfonyl)-3-(n-butyl )-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole 5 (Method D) Retention time: 7,000 minutes; molecular weight present = 611. Compound No. 1 ( : a _N 1 0 5 = 0

HN ‏نم‎ ‎AN ١ ١ 9/١HN Nm AN 1 1 9/1

-— « $ \ _— ‎N-[(IR,2S8,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-‏ ‎4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-sulfonamide‏ ‏الجزء أ: إلى محلول يتم تقليبه مغنطيسيا من ‎١١ can Yoo)‏ ملي مول) ‎(-)-cis-myrtanylamin‏ ‎((CAS 38235-68-6)‏ في ‎Yo)‏ مل) ‎dichloromethane‏ تمت إضافة (4 مل) ‎triethylamine‏ و-— « $ \ _— ‎N-[(IR,2S8,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-sulfonamide Part A: to a magnetically stirred solution of 11 mmol can Yoo (-)-cis-myrtanylamin (CAS 38235-68-6) in Yo) mL) dichloromethane (4 mL) triethylamine and

‎VY (Jw ..815( °‏ ملي مول؛ مذاباً في )© ‎chlorosulfonic acid (( dichloromethane (J‏ عند صفرءم. ترك المحلول الناتج ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تفاعله ‎٠3 sad‏ ساعة. ثم صب خليط التفاعل في زيادة من محلول ‎١‏ مولار ‎hydrochloric acid‏ ثم تجميع (7.41 جم) من : ‎[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methy!]sulfamic acid‏ الخام المترسب ‎٠١‏ بواسطة الترشيح. الجزء ب: إلى محلول يتم تقليبه مغنطيسيا من ‎VEY)‏ جم) : ‎[(IR,28,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]sulfamic acid‏ خام في ‎Yo)‏ ‏مل) ‎dichloromethane‏ تمت ببطء إضافة ‎٠ VA)‏ مل وا000 مذاب في )0 ‎Y‏ مل) ‎POC ) dichloromethane‏ . تم تسخين الخليط الناتج عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي لمدة ‎١١ Vo‏ ساعة وأعطى التركيز اللاحق تحث التفريغ (5.71 جم). ‎[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]sulfamic acid chloride‏ ‎"H-NMR (300 MHz, CDCl) & 0.95 (d, J = 10, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.43-‏ ‎(m, 1H), 1.82-2.09 (m, SH), 2.25-2.46 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 5.66 (brs, 1H).‏ 1.60VY (Jw ..815(° mmol) dissolved in (©) chlorosulfonic acid ((dichloromethane (J) at zero ohm. The resulting solution was left to reach room temperature and reacted for 03 hours. Then the reaction mixture was poured into An increase from a 1 Mol solution of hydrochloric acid, then a collection (7.41 g) of: [(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methy!]sulfamic acid Crude precipitated 01 by filtration.Part B: to magnetically stirred solution of VEY (g): [(IR,28,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2 Crude -methyl]sulfamic acid in (Yo) ml) dichloromethane was slowly added (0 VA) ml and 000 dissolved in (0 Y ml) POC) dichloromethane. The resulting mixture was heated at reflux condensation temperature for 11 Vo h and the subsequent concentration gave an inductive discharge (5.71 g). [(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]sulfamic acid chloride "H-NMR (300 MHz, CDCl) & 0.95 (d, J = 10, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.43- (m, 1H), 1.82-2.09 (m, SH), 2.25-2.46 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 5.66 (brs, 1H). 1.60

- Vey - : ‏ملي مول)‎ ١١7 (ax Y.¢ ) ‏الجزء ج: ثمت إذابة‎ ‏ومعالجة المحلول بواسطة‎ toluene (Jo YO) ‏في‎ 3-(n-Pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole : ‏ملي مول كحد أقصى)‎ 5.7 (aa 0.7) ‏و‎ [(1R,28,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]sulfamic acid chloride ‏وتم تقليب المحلول الناتج مغنطيسيا عند درجة‎ triethylamine ‏ملي مول)‎ Yo.V (Ja Y.Y ) 2 ‏جم) زيت خام. أعطت التنقية‎ VL) ‏حرارة الغرفة لمدة 97 ساعة. وتم تركيز المحلول ليعطى‎ ‏(ججم/حجم)ء ثم فصل آخر‎ ١:١ = ethylacetate / heptane) ‏بكروماتوجراف العمود‎ : ‏مجم‎ VO ‏(حجم/حجم)‎ ١: - ethylacetate / heptane ‏بكروماتوجراف العمود باستخدام‎- Vey - : 117 mmol) (ax Y.¢ ) Part C: Then the solution was dissolved and treated with toluene (Jo YO) in 3-(n-Pentyl)-4-phenyl-4, 5-dihydropyrazole : mmol max) 5.7 (aa 0.7) and [(1R,28,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]sulfamic acid chloride The resulting solution was stirred magnetically at triethylamine (mmol) Yo.V (Ja Y.Y) 2 g) crude oil. Purification (VL) was given at room temperature for 97 hours. The solution was concentrated to give (g/v) and then another separation (1:1 = ethylacetate / heptane) by column chromatography: mg VO (v/v) 1: - ethylacetate / heptane by column chromatography using ,

N-[(IR,28,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo [3.1.1]heptan-2-methyl]-3 -(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-sulfonamide ٠١ ‏(حجم/حجم)).‎ ١:3 - cthylacetate / heptane) ٠ =Rf ‏كزيت.‎ ‎"H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.83 (t, J=7,3H),0.93 (d, J = 10, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.20-1.29 (m, 7H), 1.41-1.60 (m, 3H), 1.85-2.43 (m, 9H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.66 (brt, J = 7, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H). Yo :)5( ‏مثال رقم‎ ‏الصيغ المستخدمة في الدراسات التى أجريت على الحيوانات:‎N-[(IR,28,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3 -(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H )-pyrazole-1-sulfonamide 01 (vol/v). 1:3 - cthylacetate / heptane) 0 = Rf as oil. 7,3H),0.93 (d, J = 10, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.20-1.29 (m, 7H), 1.41-1.60 (m, 3H), 1.85-2.43 (m, 9H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.66 (brt, J = 7, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H). Yo:5( Example No. Formulas used in animal studies:

‎VEY -‏ - للتعاطي عن طريق الفم (.0.0): إلى الكمية المرغوبة )20+ - © مجم) من المركب ‎)١(‏ في حالة صلبة ‎Jah‏ أنبوب زجاجي أضيفت بعض الكريات الزجاجية الصغيرة وتم سحق المادة الصلبة في تيار دوامي لمدة دقيقتين. وبعد إضافة ‎١‏ مل من محلول ‎methylcellulose 7 ١‏ في الماء؛ و ‎LY‏ (حجم / حجم) من ‎Poloxzmer 188 ©‏ تم تعليق المركب في تيار دوامي لمدة ‎٠١‏ دقائق. وقد تم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎(pH)‏ إلى ‎١7‏ بإضافة قطرات ‎ALB‏ من ‎NaOH‏ المائي (001 ع) وقد تم تعليق الجسيمات المتبقية باستخدام حمام من الموجات فوق الصوتية. للتعاطي في الغشاء البريتوني ‎(LP)‏ ‏إلى الكمية المرغوبة )0+ ‎Yom‏ مجم) من المركب ‎)١(‏ في ‎Ala‏ صلبة ‎dab‏ أنبوب زجاجي ‎٠‏ أضيفت بعض الكريات الزجاجية الصغيرة وتم سحق المادة الصلبة في تيار دوامي لمدة دقيقتين. وبعد إضافة ‎١‏ مل من محلول ‎methylcellulose 7 ١‏ و ‎mannitol Zo‏ في الماء تم تعليق المركب في تيار دوامي لمدة ‎٠١‏ دقائق» وأخيراً تم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ إلى 7. مثال رقم )1( الطرق الدوائية: تحديد الألفة تجاه مستقبلات شبيه القنب ‎CBI‏ معملياً: ‎VO‏ يمكن تحديد ألفة مركبات الاختراع تجاه مستقبلات شبيه القنب ‎CBT‏ باستخدام مستحضرات الغشاء من خلايا مبيض الهامستر الصيني ‎(CHO)‏ وفيها يتم نقل العدوى بثبات بالترافق مع ‎PHI»‏ ‏مجموعة ترابطية ‎PH]-‏ مع إضافة مركبات الاختراع أو بدونهاء يتم إجراء فصل الرابطة ‎1١‏ 7VEY - - for oral administration (.0.0): To the desired amount (20 + - © mg) of compound (1) in solid state Jah glass tube some small glass pellets were added and the solid was crushed in a stream Vortexed for 2 minutes.After adding 1 mL of a solution of 7 1 methylcellulose in water, and LY (vol/vol) of Poloxzmer 188© the compound was suspended in an eddy stream for 10 minutes. pH to 17 by adding ALB drops of aqueous NaOH (001 p) and the remaining particles were suspended using an ultrasonic bath for intraperitoneal administration (LP) to desired amount (0+ Yom mg) of compound (1) in an Ala solid dab 0 glass tube some small glass beads were added and the solid was crushed in a vortex stream for two minutes. After adding 1 ml of A solution of methylcellulose 7 1 and mannitol Zo in water, the compound was suspended in a eddy current for 10 minutes, and finally the pH was adjusted to 7. Example No. (1) Pharmaceutical Methods: Determination of Affinity towards receptors Cannabinoid CBI in vitro: VO The affinity of the compounds of the invention towards CBT cannabinoid receptors can be determined using membrane preparations from Chinese hamster ovary (CHO) cells, in which the infection is stably transmitted in association with the PHI ligand. PH]- with or without the addition of the compounds of the invention bond separation is performed 11 7

- VEY --VEY-

والمجموعات الترابطية الحرة بواسطة الترشيح عبر مرشحات من الألياف الزجاجية ‎glassfiber‏and free ligand groups by filtration through glassfiber filters

‎filters‏ يتم قياس النشاط الإشعاعي على المرشح بواسطة العد الوميضي للسائل.filters The radioactivity on the filter is measured by the liquid blink count.

‏تحديد الألفة تجاه مستقبلات شبيه القنب ‎CB2‏ معملياً:Determination of affinity towards CB2 cannabinoid receptors in vitro:

‏يمكن تحديد ألفة مركبات الاختراع تجاه مستقبلات شبيه القنب 0132 باستخدام مستحضرات الغشاء © من ‎LDA‏ مبيض الهامستر الصيني ‎(CHO)‏ وفيها يتم نقل العدوى بثبات بالترافق مع ‎[PH]-‏The affinity of the compounds of the invention towards cannabinoid receptor 0132 can be determined using membrane preparations © from LDA Chinese hamster ovary (CHO) in which the infection is stably transmissible in combination with [PH]-

‏0 كمجموعة ترابطية مشعة. بعد حضانة مستحضر غشاء الخلية المحضر حديثا مع0 as a radioactive associative group. After incubation of the freshly prepared cell membrane preparation with

‏مجموعة ترابطية ‎PH]‏ مع إضافة مركبات الاختراع أو بدونهاء يتم إجراء فصل الرابطةbonding group [PH] with or without the addition of the compounds of the invention bond separation is performed

‏والمجموعات الترابطية الحرة بواسطة الترشيح عبر مرشحات من الألياف الزجاجية ‎glassfiber‏And free ligand groups by filtration through glassfiber filters

‎liquid لئاسلل ‏يتم قياس النشاط الإشعاعي على المرشح بواسطة العد الوميضي‎ filters -scintillation counting Veliquid crystals Radioactivity on the filter is measured by scintillation filters -scintillation counting Ve

‏التأثير المضاد لمستقبل شبيه القنب 031 معمليا:The antagonistic effect of cannabinoid receptor 031 in vitro:

‏يمكن تقييم التأثير المضاد / المساعد لمستقبل ‎CBI‏ معملياً باستخدام مستقبل 081 بشريThe antagonistic/adjuvant effect of the CBI receptor can be evaluated in vitro using a human 081 receptor

‏مستنسخ في خلايا مبيض الهامستر الصيني ‎(CHO)‏ يتم نمو خلايا ‎CHO‏ في وسط ‎Eagle’s‏Cloned in Chinese hamster ovary (CHO) cells CHO cells are grown in Eagle's medium

‏معدل من ‎(DMEM) Dulbecco‏ للاستنبات مكمل بواسطة ‎7٠١‏ مصل جنين عجل مخمد ‎Vo‏ بالحرارة. يتم شفط الوسط واستبداله بواسطة ‎DMEM‏ بدون مصل جنين العجل؛ ولكن يحتوي علىModified (DMEM) Dulbecco culture supplemented with 701 Vo inactivated fetal calf serum with heat. The medium is aspirated and replaced with DMEM without fetal calf serum; but contains

‎J 0) ‏وتمت الحضانة طوال الليل في موقد استنبات خلايا‎ [PH] ‏مرقم بواسطة‎ arachidonic acidJ 0) and incubation took place overnight in a cell culture stove [PH] numbered by arachidonic acid

‎arachidonic acid ‏م هواء)؛ عند ١7*م؛ جو مشبع بالماء) . أثناء هذه الفترة تم تضمين‎ /CO,arachidonic acid m air); at 17*m; waterlogged atmosphere). During this period /CO is included,

‏المرقم بواسطة -[711] في غشاء الدهون الفسورية ‎.membrane phospholipids‏ في يوم الاختبار»numbered by -[711] in the .membrane phospholipids on the test day.”

‏تم شفط الوسط وتم غسل الخلايا ¥ مرات باستخدام ‎٠.6‏ مل ‎DMEM‏ « يحتوي على 7007 زلال ‎Yo‏ مصل بقري ‎(BSA)‏ تؤدي استثارة مساعد ‎CBI‏ إلى تنشيط ‎PLA;‏ ثم إنبعاث ‎arachidonic‏The medium was aspirated and the cells were washed ¥ times with 0.6 mL DMEM “containing Yo 7007 bovine serum albumin (BSA) Excitation of the CBI helper leads to activation of PLA; then arachidonic emission ‏

‎٠ 9١0 91

- ١٠)4-- 10)4-

0 المرقم بواسطة -[711] في الوسط. يتم التأثير المضاد على الإنبعاث الذي يحث عليه مساعد0 numbered by -[711] in the middle. The counteracting effect is made on the emission induced by an assistant

1» والذي يعتمد على التركيز بواسطة مضادات مستقبل 631 ‎rimonabant Jie‏ .1», which depends on the concentration by rimonabant Jie 631 receptor antagonists.

التأثير المضاد لمستقبل شبيه القنب 032 معملياً: تم تقييم فعالية وظيفة مستقبل شبيه القنب ‎CB2‏ باستخدام تجربة تراكم ‎CAMP‏ مستثار بواسطة © فورسكولين. تم تقييم قدرة المركبات على استثارة وتثبيط فعالية إنزيم ‎adenylate cyclase‏ في خلايا مبيض الهامستر الصيني 161 (6110) التي تعبر وراثياً مستقبل ‎CB2‏ بشري ‎«Euroscreen)‏ ‎(Brussel‏ تم نمو ‎CHO LDA‏ في وسط استنبات ‎CHO-S-SFM-11‏ ؛ مكمل بواسطة ‎7٠١‏ ‏مصل جنين عجل مخمد بالحرارة؛ 5 ¥ ملي مولار جلوت20106 ؛ و £00 ميكروجرام/ مل ‎(Hygromycine B‏ و ‎5٠٠‏ ميكروجرام/ مل 6418 عند ‎°TV‏ في ‎VARY‏ هواء / ‎CO, Lo‏ . من ‎٠‏ أجل الحضانة مع المركبات المختبرة ؛ تم استخدام تجمعات مستنبتات نامية في أطباق ذات ‎YE‏ ‏عين. تم الاختبار الروتيني لكل حالة أو مادة ؛ مرات. تم تحميل الخلايا باستخدام ‎١‏ ملي كوري ‎adenine - [H]-‏ في 0.0 مل من الوسط في كل عين . بعد ساعتين»؛ تم ‎Jue‏ المستنبتات بواسطة 0.05 مل ‎BPS‏ يحتوي على ‎١‏ ملي مولار ‎IBMX‏ وتمت الحضانة لمدة ‎٠١‏ دقيقة مع 1.0 مل ‎PBS‏ يحتوي على ‎١‏ ملي مولار 183472 و ‎٠١ XY‏ ” مولار فورسكولين مع المركب ‎Ve‏ المختبر أو بدونه. تم تحديد التأثيرات المضادة للمركبات المختبرة كتثبيط ل ‎١٠‏ ميكرومولار ‎JWH-133‏ - التكون المتناقص ل ‎PHJCAMP‏ . بعد الشفط تم إيقاف التفاعل بواسطة ‎١‏ مل ‎trichloroacetic acid‏ )70 وزن/حجم). تم عمل تجارب لتحديد 417-[11؟] 5 ‎PH]-cAMP‏ ‏المتكونة في الخلاصات الخلوية كالتالي: تم تمرير ‎0٠8‏ مل من الخلاصة عبر (١0؛‏ مش - ‎Dowex (50wx-4200-‏ « وأعمدة ‎aluminum oxide‏ يتم تصفيتها تتابعياً بالماء و ‎١.١‏ مولار ص ‎.(V.0 = pH) imidazole‏ تم خلط نواتج التصفية التتابعية مع ‎V‏ مل ‎Ultima-Flo[AP]‏ وتم عد ‎١ ١‏Cannabinoid receptor antagonist effect 032 in vitro: The efficacy and function of the CB2 receptor was evaluated using a cAMP accumulation experiment stimulated by ©forskolin. The ability of the compounds to stimulate and inhibit the activity of adenylate cyclase enzyme was evaluated in Chinese hamster ovary 161 cells (6110) that genetically express a human CB2 receptor "Euroscreen" (Brussel). CHO LDA was grown in CHO culture medium. -S-SFM-11; supplemented with 701 heat inactivated fetal calf serum; ¥ 5 mM Glut20106; and £00 µg/mL (Hygromycine B, 500 µg/mL 6418 at °TV). in VARY air/CO, Lo.0 for incubation with tested compounds; culture pools grown in YE-stained dishes were used. Routine testing was done for each condition or subject; times. Cells were loaded with 1 mM Curie adenine-[H]- in 0.0 ml of medium in each eye. After 2 hours, cultures were enriched with 0.05 ml BPS containing 1 mM IBMX and incubated for 2 hours. 01 min with 1.0 mL of PBS containing 1 mM 183472 and 01 XY” M forskolin with or without the tested compound Ve. The antagonistic effects of the tested compounds were determined as inhibition of 10 μM JWH- 133 - Diminished formation of PHJCAMP After aspiration the reaction was stopped by 1 ml of trichloroacetic acid (70 w/v). Experiments were carried out to determine the 417-[11?] 5 PH]-cAMP formed in cell extracts as follows: 008 ml of the extract was passed through (10; Mesh - Dowex (50wx-4200-) and columns aluminum oxide eluted with water and 1.1 M pH (V.0 = pH) imidazole. The eluents were mixed with V ml Ultima-Flo[AP] and 1 1 was counted.

اج $ \ — النشاط الإشعاعي لدقائق 8 باستخدام عداد وميض للسائل. تم التعبير عن تحويل ‎PHI-ATP‏ ‏إلى ‎PH]-cAMP‏ كنسبة مئوية للنشاط الإشعاعي في كل من قطفات ‎cAMP‏ و ‎ATP‏ ؛ وتم طرح النشاط القاعدي لتصحيح النشاط الذاتي. كانت المركبات المرجعية المستخدمة لتقييم فعالية إنزيم ‎adenylate cyclase‏ الذي يتوسط ‎Les‏ مستقبل شبيه القنب ‎CB2‏ هي مساعدات مستقبل شبيه © القنب الكامل 19999 ‎JWH-133 (Huffman,‏ و )"1999 ‎«WIN 55,2122 (Huffman,‏ والمساعد المضاد أو المضاد )1998 ‎SR-144528 (Rinaldi-Carmona,‏ تم دراسة المركبات في مدى تركيز يتراوح بين ‎TY‏ مولار و ‎"٠١‏ مولارء وتم حساب ‎PA,‏ وفقاً لمعادلة ) ‎Cheng and Prusoff,‏ 1973 ( . ثم إجراء تجربتين مستقلتين بمعدل مرات لكل منهما . مثال رقم (7): نتائج الاختبارات الدوائية: ‎Ve‏ يوضح الجدول أدناه البيانات الخاصة بالألفة تجاه المستقبل 082/031 « معبرا عنها بقيم ‎PKi‏ ‏(متوسط نتائج ؟ تجارب مستقلة على الأقل أجريت وفق البروتوكولات الموضحة عالية)؛ بالإضافة إلى بيانات وظيفة مساعد مستقبل ‎CBI‏ للمركبات الممثلة لهذا الاختراع. جدول رقم ‎)١(‏ الألفة تجاه المستقبلات ‎CBI‏ و ‎CB2‏ وفعالية وظيفة مساعد 681 للمركبات الممثلة لهذا الاختراع. عش | ‎wren | prem‏ac $ \ — radioactivity for 8 minutes using a liquid scintillation counter. Conversion of PHI-ATP to [PH]-cAMP was expressed as a percentage of radioactivity in both cAMP and ATP droplets; Basal activity was subtracted to correct for self-activity. The reference compounds used to evaluate the activity of the adenylate cyclase enzyme that mediates Less cannabinoid receptor CB2 were cannabinoid receptor adjuvants © Complete Cannabis 19999 JWH-133 (Huffman, 1999) “WIN 55,2122 (Huffman) , and the antagonist or antagonist (SR-144528 (Rinaldi-Carmona) 1998). The compounds were studied in a concentration range between 100 M and TY, and PA was calculated according to the equation (Cheng and Prusoff, 1973). Then, two independent experiments were conducted at an average of times for each. Example No. (7): Results of pharmacological tests: Ve The table below shows the data on affinity towards the receptor 031/082 “expressed in PKi values (average results? experiments at least independently conducted according to the protocols described above); in addition to CBI receptor cofactor function data for the representative compounds of this invention. live | wren | prem

- Ye = (CBI) arachidonic acid ‏الارتباط بالمستقبل إنبعاث‎ CC]- Ye = (CBI) arachidonic acid receptor binding CC]

Te Te TeTe Te Te Te

Te Te TwTe Te Tw

Te Tee ‏7ض‎ ee TwTe Tee 7 z ee Tw

Te TeTe Te

Te TaTe Ta

Te Te Te a Te Te ‏بالإضافة إلى الخواص‎ CB2 ‏و‎ CBI ‏توضح هذه البيانات ألفة المركبات الممثلة تجاه المستقبلات‎ ‏التي تم التوصل إليها بواسطة التعديلات في الصيغ البنائية التي تكون‎ CBI ‏المساعدة للمستقبل‎ ‏أساس الاختراع الحالي.‎ جدول رقم ‎(Y)‏ الفعالية الوظيفية المساعدة/ المضادة لمستقبل ‎CB2‏ باستخدام المركبات الممثلة لهذا الاختراع:Te Te Te a Te Te In addition to the properties of CB2 and CBI these data demonstrate the affinity of the represented compounds towards the receptors which is achieved by modifications in the structural formulas of which the receptor adjuvant CBI is the basis of the present invention. Table No. (Y) Auxiliary/antagonistic functional activity of the CB2 receptor using the representative compounds of this invention:

‎١6 -‏ - سس | ‎wm‏ ‏فعالية ‎adenylate cyclase ayy)‏ فعالية إنزيم ‎adenylate‏ ‎cyclase‏ يتوسط فيها ‎CB2‏ ‏يتوسط ‎CB2 les‏ ‎LT.‏ ‎Ts‏ ‎eT‏ ‏توضح هذه البيانات الفعالية الوظيفية المساعدة أو المضادة للمستقبل شبيه القنب ‎CB2‏ باستخدام المركبات الممثلة لهذا الاختراع. مثال رقم ‎(A)‏ : المستحضرات الصيدلانية: © من أجل الاستخدام الإكلينيكي» تمت صياغة المركبات ذات الصيغة (1) في تركيبات صيدلانية؛ تعتبر نماذج هامة وجديدة؛ لأن وجود المركبات وبخاصة المركبات المعينة التي تم الإفصاح عنها في هذا الطلب. تشمل على سبيل المثال لا الحصر أنواع التركيبات الجديدة التي يمكن استخدامها ‎al SY)‏ والأقراص القابلة للمضع؛ والكبسولات (وتشمل الكبسولات الدقيقة)؛ والمحاليل؛ والمحاليل التي تعطى عن غير طريق القناة الهيضمية؛ والمراهم (الكريمات وأنواع الجل)؛ والتحاميل؛ ‎٠‏ والمعلقات؛» والأنواع الأخرى التي تم الإفصاح عنها في هذا الطلب أو الواضحة للشخص الماهر فى هذا المجال من المواصفة والمعلومات العامة في هذا المجال. يتم استخدام التركيبات عن16 -‏ - SS | wm activity of adenylate cyclase ayy) activity of adenylate cyclase enzyme mediated by CB2 mediated by CB2 les LT. Ts eT These data demonstrate either the adjuvant or antagonistic functional activity of the receptor Cannabinoid CB2 using the representative compounds of this invention. Example No. (A): Pharmaceutical Preparations: © For Clinical Use » Compounds of formula (1) are formulated into pharmaceutical formulations; They are important and new models; Because the presence of vehicles and in particular the specific vehicles that have been disclosed in this application. Types of new formulations that may be used include, but are not limited to (al SY) and chewable discs; capsules (including microcapsules); solutions; and solutions given through the digestive tract; ointments (creams and gels); suppositories; 0 and the pendants; And other types disclosed in this application or clear to a person skilled in this field of specification and general information in this field. Fixtures are used for

- مم١‏ - طريق الفم؛ وفي الوريد؛ وتحت الجلد؛ وفي القصبة الهوائية؛ وفي الشعب؛ وعبر الأنف؛ وفي الرئة؛ وعبر الأدمة؛ ‎(Lady‏ وفي المستقيم؛ وعن غير طريق القناة الهضمية أو بعض الأساليب الأخرى للإعطاء. تحتوي الصيغة الصيدلانية على مركب واحد على الأقل له الصيغة (1) مخلوطاً مع مادة مساعدة؛ و/أو مادة مخففةء و/أو مادة حاملة مقبولة صيد لانياً . تتراوح بشكل مناسب © الكمية الإجمالية من المكونات الفعالة بين 7001 و £30 (وزن/ وزن) تقريباً من الصيغة؛ وبشكل مناسب بين 7008 و ‎٠‏ 78 (وزن/وزن)» ويفضل بين ‎7١‏ و © "7 (وزن/وزن). يمكن صياغة مركبات ا لاختراع في صور مناسبة للإعطا عن طريق عمليات معتادة باستخدام مواد مساعدة ‎ie‏ سائل أو ‎ale‏ صلبة؛ ومكونات مسحوقة؛ ‎Jie‏ مواد مالئة سائلة أو صلبة معتاد استخدامها صيدلانياء ومواد موسعة؛ و/أو مستحلبات؛ و/أو مزلقات؛ و/أو مواد مكسبة للنكهة؛ ‎Vo‏ ولأو مواد ملونة؛ و/أو مواد منظمة للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ . تستخدم غالباً مواد مساعدة مثل : ‎magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol and‏ ‎other sugars or sugar alcohols, talc, lactoprotein, gelatin, starch, amylopectin, cellulose‏ ومشتقاته ؛ وزيوت حيوانية ونباتية ‎Jha‏ زيت كبد الحوت ‎Grades‏ عباد الشمس ‎GLP‏ الفول السوداني المجروش أو زيت السمسم؛ و ‎polyhydric alcohols‏ ¢ ومذيبات ‎Jie‏ ماء معقم وكحولات ‎١١‏ أحادية ‎of‏ عديدة ‎mono- or polyhydric alcohols‏ ومجموعات ‎glycerol Jie hydroxyl‏ « بالإضافة إلى عوامل مفتتة وعوامل مزلقة مثل : ‎stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate‏ 0188065110 وشمروع ‎polyethylene‏ ‎glycol‏ بعد ذلك يمكن معالجة الخليط إلى حبيبات أوكبسه إلى أقراص.- mm1 - oral route; intravenously; under the skin; in the trachea; and in the people; through the nose; in the lung; across the dermis; (Lady) and in the rectum; other than by the gastrointestinal tract or by some other route of administration. A pharmaceutical formulation contains at least one compound of formula (1) mixed with an adjuvant; The total amount of active ingredients ranges appropriately between approximately 7001 and 30 lb (w/w) of the formulation; appropriately between 7008 and 78 0 (w/w)», preferably between 71 and 7" (w/w). wt). and/or lubricants; and/or flavoring agents; or coloring materials; and/or pH regulators. Auxiliaries are often used such as: magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol and other sugars or sugar alcohols, talc, lactoprotein, gelatin, starch, amylopectin, cellulose and its derivatives;animal and vegetable oils Jha cod liver oil Grades sunflower GLP crushed peanut or sesame oil; and polyhydric alcohols ¢ and Jie solvents sterile water and alcohols 11 of many mono- or polyhydric alcohols and glycerol Jie hydroxyl groups “as well as crumbling agents and lubricating agents such as: stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate 0188065110 and polyethylene glycol The mixture can then be processed into granules or compressed into tablets.

‎١29 -‏ - يمكن الخلط المسبق بشكل منفصل للمكونات الفعالة مع مكونات أخرى غير فعالة؛ قبل خلطها لتكوين صيغة. يمكن أيضاً خلط المكونات الفعالة مع بعضها البعض قبل أن تخلط مع المكونات غير الفعالة لتكوين الصيغة. يمكن تحضير الكبسولات الجيلاتينية الرخوة بواسطة كبسولات تحتوي على مكونات فعالة ‎oo‏ للاختراع؛ أو زيت نباتي؛ أو دهن؛ أو ‎sale‏ ناقلة أخرى تستخدم في الكبسولات الجيلاتينية الأخرى. يمكن أن تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة على حبيبات من المكونات الفعالة. قد تحتوي أيضاً الكبسولات الجيلاتينية الأخرى على مكونات فعالة بالاشتراك مع مكونات صلبة على شكل مسحوق ‎lactose Jie‏ + أو ‎saccharose‏ » أو ‎sorbitol‏ » أو ‎mannitol‏ » أو نشا البطاطس» أو نشا ‎amylopectin sf Hall‏ » أو مشتقات ‎cellulose‏ ؛ أو ‎gelatine‏ يمكن تحضير وحدات ‎٠‏ جراعات للإعطاء في المستقيم ‎(V)‏ في صورة تحاميل تحتوي على المادة الفعالة مخلوطة مع قاعدة دهنية متعادلة؛ (7) في صورةٍ كبسولة جيلاتينية تعطى في المستقيم تحتوي على المادة الفعالة مخلوطة مع زيت نباتي؛ أو زيت برافين؛ أو مادة ناقلة أخرى مناسبة تستخدم في الكبسولات التي تعطى في المستقيم؛ )1( في صورة حقئة شرجية دقيقة جاهزة؛ )£( في صورة صيغة حقنة شرجية دقيقة يتم تجنيسها في مذيب مناسب قبل الإعطاء مباشرة. ‎VO‏ يمكن تحضير المستحضرات السائلة في صورةٍ أشربة؛ أو أكاسير؛ أو نقط أو معلقات مركزة؛ ‎Jie‏ ‏محاليل أو معلقات تحتوي على المكونات الفعالة والباقي يتكون على سبيل المثال من سكر أو كحولات سكرية ‎alcohols‏ عدون وخليط من ‎ethanol‏ رما و ‎١ propylene glycol‏ و ‎polyethylene glycol‏ إذا ما رغب في ذلك يمكن أن تحتوي تلك المستحضرات السائلة على عوامل ملونة؛ وعوامل مكسبة للنكهة؛ ومواد حافظة ى ‎saccharine‏ ¢ ى ‎carboxymethyl‏ ‎cellulose | ٠‏ أو عوامل مغلظة أخرى. يمكن أيضاً تحضير المستحضرات السائلة في صورة مسحوق129 - - Active ingredients may be pre-mixed separately with other inactive ingredients; before mixing them to create a formula. The active ingredients may also be mixed together before they are mixed with the inactive ingredients to form the formula. The soft gelatin capsules may be prepared by means of capsules containing the active ingredients oo of the invention; or vegetable oil; or spread; Or sell another carrier used in other softgel capsules. Hard gelatin capsules may contain granules of the active ingredients. Other softgel capsules may also contain active ingredients in combination with solid ingredients in the form of powder “lactose Jie + or saccharose » or sorbitol » or mannitol » potato starch » or amylopectin sf Hall » or derivatives cellulose; or gelatine 0-dose units may be prepared for rectal administration (V) as suppositories containing the active substance mixed with a neutral lipid base; (7) as a rectal softgel capsule containing the active ingredient mixed with vegetable oil; or paraffin oil; or another suitable vehicle for use in rectal capsules; (1) in the form of a prepared microenema; (£) in the form of a microenema formulation that is homogenized in a suitable solvent immediately prior to administration. VO Liquid preparations may be prepared as syrups; elixirs; concentrated drops or suspensions; Jie Solutions or suspensions containing the active ingredients and the remainder consisting, for example, of sugar or sugar alcohols (alcohols) and a mixture of rum ethanol and 1 propylene glycol and polyethylene glycol if desired. These preparations can contain Liquid preparations contain coloring agents; flavoring agents; preservatives saccharine ¢ carboxymethyl cellulose | 0 or other thickening agents. Liquid formulations may also be prepared in powder form.

.رج ‎١‏ _ غير طريق القناة الهضمية كمحلول من صيغة الاختراع في مذيب مقبول صيدلانياً. قد تحتوي أيضاً هذه المحاليل على مكونات مثبتة؛ و/أو مواد حافظة؛ و/أو مكونات منظمة للرقم الهيدروجيني 11م . يمكن أيضاً تحضير المحاليل التي تعطى عن غير طريق القناة الهضمية ° كمستحضر جاف يتم تجنيسه مع مذيب مناسب قبل الاستخدام. تم ‎Lad‏ وفق الاختراع الحالي توفير صيغ و'ومجموعات من ‎shal‏ تشتمل على حاوية واحدة أو أكثر مملؤة بواحد أو أكثر من مكونات التركيبة الصيدلاتية للاختراع لكي تستخدم في العلاج الطبي. يمكن أن يصاحب تلك الحاويات مواد مكتوبة مختلفة كتعليمات للاستخدام؛ أو على شكل ملاحظة في الصورة التي توصى بها الوكالة الحكومية المنظمة لتصنيع؛ أو استخدام؛ أو بيع ‎٠‏ المنتجات الصيدلانية؛ وتعكس هذه الملاحظة تصديق الوكالة على تصنيعهاء أو استخدامها؛ أو بيعها للإعطا ع للبشري أو بيطريا . استخدام صيغ | لاختراع الحالي في تصنيع أدوية تستخدم في علاج ‎la‏ مطلوب أو مرغوب فيها تعديل مستقبلات شبيه القنب ‎CBT‏ ؛ وطرق العلاج الطبي يشتمل على إعطاء كمية إجمالية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأفل له الصيغة (1) كما هو أو في حالة العقاقير الأولية بعد إعطاؤها إلى مريض يعاني من أو عرضة لحالة مطلوب أو ‎١‏ مرغوب فيها تعديل مستقبلات شبيه القنب ‎.CB1‏ ‏تم أيضاً وصف الاختراع بالرجوع إلى نماذج وأساليب نوعية ومفضلة مختلفة. إلا أنه يجب أن يفهم أن يمكن عمل الكثير من الاختلافات والتعديلات التي تقع ضمن فحوى ومجال الاختراع. المراجع : ‎Albericio, F., et al., Tetrahedron Lett., 38, 4853-4856, 1997.‏.Rg 1 _ changed the gastrointestinal tract route as a solution of the formula of the invention in a pharmaceutically acceptable solvent. These solutions may also contain stabilized ingredients; and/or preservatives; and/or pH 11 pH regulator components. Solutions for non-intestinal tract ° can also be prepared as a dry preparation that is homogenized with a suitable solvent prior to use. Lad according to the present invention provide formulations and' and sets of shal comprising one or more containers filled with one or more components of the pharmaceutical composition of the invention for use in medical treatment. These containers may be accompanied by various written materials as instructions for use; or in the form of a note in the form recommended by the government agency regulating the manufacture; or use; or sell 0 pharmaceutical products; This notice reflects the Agency's endorsement of its manufacture or use; Or sell them for human or veterinary administration. Use formulas | For the current invention in the manufacture of drugs used in the treatment of is required or desirable to modulate cannabinoid CBT-like receptors; Medicinal modalities include administration of a total, therapeutically effective amount of at least one compound of formula (1) as is or in the case of prodrugs after administration to a patient suffering from or at risk of a desired or desired condition1 CB1 cannabinoid receptor modulation. The invention is also described with reference to different preferred and specific embodiments and methods. However, it must be understood that many differences and modifications can be made that fall within the content and scope of the invention. References: Albericio, F., et al., Tetrahedron Lett., 38, 4853-4856, 1997.

- yoy --yoy-

Akaji, K. et al., Tetrahedron Lett., 35, 3315-3318, 1994.Akaji, K. et al., Tetrahedron Lett., 35, 3315-3318, 1994.

Barluenga et al. Chem. Eur. J., 5, (3) 883-896, 1999Barluenga et al. Chem. Eur. J., 5, (3) 883-896, 1999

Bickel, M.H., “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logicalBickel, M.H., “The pharmacology and biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logical

Reviews, 21(4), 325 — 355, 1969.Reviews, 21(4), 325 — 355, 1969.

Bodanszky, M. and A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, 8Bodanszky, M. and A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, 8

Springer-Verlag, New York, ISBN: 0-387-57505-7, 1994.Springer-Verlag, New York, ISBN: 0-387-57505-7, 1994.

Bundgaard, H. (editor), "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985.Bundgaard, H. (editor), "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985.

Cheng, Y. and Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973Cheng, Y. and Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973

De Petrocellis, L. ef al,. Br. J. Pharmacol. , 141, 765-774, 2004.De Petrocellis, L.ef al,. Br. J. Pharmacol. , 141, 765-774, 2004.

YoYo

Di Marzo, V. ef al., Nature Rev. Drug Discov., 3, 771-784, 2004.Di Marzo, V. ef al., Nature Rev. Drug Discov., 3, 771-784, 2004.

Ettmayer, P. et al., “Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”,Ettmayer, P. et al., “Lessons learned from marketed and investigative prodrugs”,

J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004.J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004.

Hertzog, D.L. Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1435-1452, 2004Hertzog, D.L. Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1435-1452, 2004

Huffman et al., Curr. Med. Chem., 6, 705-720, 1999 \oHuffman et al., Curr. Med. Chem., 6, 705-720, 1999 \o

Huffman er al, Bioorg. Med. Chem., 7,2905-2914, 1999Huffman et al, Bioorg. Med. Chem., 7,2905-2914, 1999

YE)YE)

- ١و7‎ -- 1 and 7 -

Jarvinen, T., “Design and Pharmaceutical applications of prodrugs”, p. 733-796 in: S.C.Jarvinen, T., “Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs”, p. 733-796 in: S.C.

Gad “Drug Discovery Handbook”, John Wiley & Sons, New Jersey, U.S.A, 2005.Gad “Drug Discovery Handbook”, John Wiley & Sons, New Jersey, U.S.A., 2005.

King, F.D., (editor), page 215 in: “Medicinal Chemistry: Principles and Practiffie”, 1994.King, F.D., (editor), page 215 in: "Medicinal Chemistry: Principles and Practice", 1994.

Lambert, D.M. and Fowler, C.J. J. Med. Chem., 48, 5059-5087, 2005.Lambert, D.M. and Fowler, C.J. J.Med. Chem., 48, 5059-5087, 2005.

Lange, JHM. et ‏لة‎ J. Med. Chem., 47, 627-643, 2004. 25Lange, JHM. et J. Med. Chem., 47, 627-643, 2004. 25

Lange, J.HM. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 15, 4794-4798, 2005.Lange, J.H.M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 15, 4794-4798, 2005.

Lange, J.HM. and Kruse, C.G., © Curr. Opin. Drug Discovery Dev, 7, 498-506, 2004Lange, J.H.M. and Kruse, C.G., © Curr. Open. Drug Discovery Dev, 7, 498-506, 2004

Lange, J.HM. and Kruse, C.G. Drug Discov. Today, 10, 693-702, 20035;Lange, J.H.M. and Kruse, C.G. Drug Discov. Today, 10, 693-702, 20035;

Montalbetti, C.A.G.N. & V. Falque, Tetrahedron, 61, 10827-52. 2005.Montalbetti, C.A.G.N. & V. Falque, Tetrahedron, 61, 10827-52. 2005.

Muccioli, G.G. et al., Curr. Med. Chem., 12, 1361-1394, 2005 ٠١Muccioli, G.G. et al., Curr. Med. Chem., 12, 1361-1394, 2005 01

Muccioli, G.G. and Lambert, D.M.., Expert Opin. Ther. Patents, 16, 1405-1423, 2006Muccioli, G.G. and Lambert, D.M.., Expert Opin. Ther. Patents, 16, 1405-1423, 2006

Ogata, J., et al, J. Med. Chem. 1987, 30, 1054-1068, 1987"Ogata, J., et al, J. Med. Chem. 1987, 30, 1054-1068, 1987"

Ogata, J., et al., 1. Med. Chem. 1987, 30, 1497-1502, 1987"Ogata, J., et al., 1. Med. Chem. 1987, 30, 1497-1502, 1987"

Padgett, L.W. Life Sc., 77, 1767-1798, 2005.Padgett, L.W. Life Sc., 77, 1767-1798, 2005.

Raitio, K.H., et al., Curr. Med. Chem., 12, 1217-1237, 2005. VoRaitio, K.H., et al., Curr. Med. Chem., 12, 1217-1237, 2005. Vo

Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 644-650, 1998Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 644-650, 1998

YEV)YEV)

- Voy —- Voy —

Smith, R.A. and Fathi, Z. IDrugs, 8, 53-66, 2005.Smith, R.A. and Fathi, Z. IDrugs, 8, 53-66, 2005.

Stella,J., “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004.Stella, J., “Prodrugs as Therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004.

Thakur, G.A. et ‏.اه‎ Mini-Rev. Med. Chem., 5, 631-640, 2005.Thakur, G.A. et .oh Mini-Rev. Med. Chem., 5, 631-640, 2005.

Vandevoorde, S. and Lambert, D.M. Curr. Pharm. Des. 11, 2647-68, 2005Vandevoorde, S. and Lambert, D.M. Curr. Pharm. Des. 11, 2647-68, 2005

Van Sickle, M.D. et al., Science, 310, 329-332, 2005 5Van Sickle, M.D. et al., Science, 310, 329-332, 2005 5

Wang et al., Synth. Commun. 33 (9), 1449-1457, 2003.Wang et al., Synth. Communicate. 33 (9), 1449-1457, 2003.

Yev)Yev)

Claims (1)

- Vos - ‏عناصر الحماية‎ :)1( ‏مركبات لها الصيغة العامة‎ - ١ ١ R Ry \ 0 ‏م‎ ‎> 0 Rn Rs alkenyl ‏مين‎ 4c sana ‏أو‎ ¢ alkenyl ‏أو مجموعة مب‎ ¢ alkyl ‏مجموعة مون‎ JAGR v ‏أو‎ » alkyl Crs cycloalkyl ‏غير متجانسة؛ أر مجمرعة يو‎ alkyl Capo ‏أو مجموعة‎ 1 ‏حيث تكون ذرات عدم التجانس 88 أو ©؛ أو‎ alkyl Cys ‏م مجموعة 0:4 غير متجانسة‎ ‏أو‎ ¢ alkenyl ‏أو مجموعة وي‎ » alkyl ‏حيث قد يحدث استبدال في مجموعة ون‎ 8 4 Csg ‏غير متجانسة؛ أو مجموعة‎ alkyl Copp ‏أو مجموعة‎ alkenyl ‏مجموعة وى‎ "+ alkyl ‏غير متجانسة مر‎ cycloalkyl Csg ‏أو مجموعة‎ » alkyl Cis cycloalkyl A amine « hydroxy ‏أى‎ ٠ ethyl ‏؛» أو‎ methyl ‏مستبدلات يتم اختيارها من‎ 50-١ ‏بواسطة‎ q ‏غير‎ alkyl aryl C3 ‏أو مجموعة‎ alkyl aryl C3 ‏تمثل مجموعة‎ R slefluoro ‏وء أو‎ ٠ ‏مستبدلات 7 ؛ قد‎ ٠-١ ‏بواسطة‎ aryl ‏متجانسة فيها قد يحدث استبدال في مجموعات‎ ١١ : ‏تتكون متشابهة أو مختلفة يتم اختيارها من مجموعة‎ yy- Vos - Protectants 1:) Compounds having the general formula -1 R 1 Ry \ 0 m > 0 Rn Rs alkenyl min 4c sana or ¢ alkenyl or m ¢ alkyl group Moon group JAGR v or » alkyl Crs cycloalkyl heterocyclic; R U group alkyl Capo or group 1 where heterogeneity atoms are 88 or ©; or alkyl Cys m group 0:4 heterocyclic OR ¢ alkenyl or wy » alkyl group where substitution may occur in WN 8 4 Csg heterocyclic group; cycloalkyl Csg or “alkyl Cis cycloalkyl A amine” hydroxy group i.e. 0 ethyl ;” or methyl substituents selected from 1-50 by q other than alkyl aryl C3 or alkyl group aryl C3 represents group R slefluoro y or 0 substituents 7; may 0-1 by aryl congener in which substitution may occur in 11 groups: consisting of similar or different selected from group yy Cis-alkyl or alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, VY trifluoromethoxy, nitro, amino, mono- or dialkyl (C,.)-amino, mono- or dialkyl V¢ (Ci2)-amido, (C,.3)-alkyl sulfonyl, dimethylsulfamido, C, .3-alkoxycarbonyl, Vo carboxyl, trifluoromethyl-sulfonyl, cyano, carbamoyl, sulfamoyl, phenyl and 1 acetyl, VV ‏مستبدلات يتم‎ 0-١ ‏قد يحدث بها استبدال بواسطة‎ cyclopropyl ‏أو © تمثل مجموعة‎ 8Cis-alkyl or alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, VY trifluoromethoxy, nitro, amino, mono- or dialkyl (C,.)-amino, mono- or dialkyl V¢ (Ci2)-amido, (C,.3) )-alkyl sulfonyl, dimethylsulfamido, C, .3-alkoxycarbonyl, Vo carboxyl, trifluoromethyl-sulfonyl, cyano, carbamoyl, sulfamoyl, phenyl and 1 acetyl, VV 0-1 substituents may be substituted by cyclopropyl or © represents Group 8 YEv)YEv) - \oo —- \oo — اختيارها من ‎fluoro ethyl 5 methyl‏ أو بواسطة مجموعة من ‎alkyl‏ مستقيمة أوSelected from fluoro ethyl 5 methyl or by a straight alkyl group or 5-١ ‏استبدال بواسطة‎ Led ‏أو انرنة قد يحدث‎ benzyl ‏متفرعة أو بواسطة مجموعة‎ Ye5-1 Substitution by Led or luminescence may occur benzyl branched or by Ye group Yo ‏مستبدلات‎ 1Yo substitutes 1 : Jia Ry YY: Jia Ry YY ¢ propionyloxy ‏أو‎ cacetyloxy ‏أو‎ « alkoxy ‏فى‎ sf « hydroxy ‏؛ أو‎ hydrogen vy¢ propionyloxy or cacetyloxy or “alkoxy in sf” hydroxy; or hydrogen vy ‎YE‏ ي8 تمثل مجموعة ‎aryl‏ قد يحدث بها استبدال بواسطة ‎5-١‏ مستبدلات 7 لها نفس المعنىYE 8 represents an aryl group that may be substituted by 1-5 Substituents 7 have the same meaning ‎Yo‏ المشار ‎led]‏ من قبل؛Yo referenced [led] by; ‏7 هي صفر أو ‎.١‏7 is zero or .1 ‎Rs YV‏ تمثل مجموعة ‎alkyl Caio‏ مستقيمة؛ أو مجموعة 66.0 ‎alkyl‏ متفرعة؛ أوRs YV is a straight alkyl Caio group; or a 66.0 alkyl branched group; or ‎cyclopropyl Ac sana YA‏ ؛ أو ‎cyclobutyl‏ ؛ أو ‎cyclopentyl‏ ¢ أو ‎cyclopheptyl‏ ؛ أو ‎cyclooctyl 5‏ ¢ أو مجموعة وت ‎bicycloalkyl‏ أو ‎dc sana‏ ونم ‎stricycloalkyl‏ أو ‎٠‏ - مجموعة رم ‎tetracycloalkyl‏ وقد يحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة ‎5-١‏ ‎١‏ | مستبدلات يتم اختيارها من ‎hydroxy of « ethyl sf » methyl‏ » أو ‎fluoro sl « 5 amine‏ ‎vy‏ ‘ أو م8 تمثتل مجموعة بو ‎cycloalkyl‏ يحدث بها استبدال بواسطة ‎9-١‏ مستبدلات ‎Y‏ ‏3 - حيث 7 لها المعنى السابق المشار إليه؛ أو ‎Ry‏ تمتل ‎2,2,2-trifluoroethyl or 2- dc sane‏ ‎A‏ 11001011 أو يو تمثل ‎cyclohexyl de sane‏ يحدث بها استبدال بواسطة ‎#-١1‏ ‎Yo‏ مستبدلات يتم اختيارها من ‎ethyl sf ٠» methyl‏ ؛ أو ‎hydroxy‏ » أو ‎fluoro‏ ¢ أو ‎Rs‏ ‏- تمثل مجموعة مين ‎cycloalkyl‏ غير متجانسة؛ أو ‎«bicycloheteroalkyl Ce.io 4c sane‏ ل أو مجموعة ود ‎tricycloheteroalkyl‏ » ويحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة ‎0-١ YA‏ مستبدلات يتم اختيارها من ‎methyl‏ ؛ أى ‎ethyl‏ » أو ‎hydroxy‏ » أو ‎fluoro‏ + أو ‎Rs‏ ‎v4‏ تمتل ‎dc sane‏ ير ‎cycloalkyl‏ — يرن ‎alkyl‏ + أو ‎bicycloalkyl Cs. jp dc sane‏ = © ‎٠‏ و ‎alkyl‏ » أو مجموعة ‎alkyl Cys - tricycloalkyl Copp‏ ويحدث استبدال في هذه ‎ £)‏ المجموعات بواسطة )-0 مستبدلات يتم اختيارها من ‎hydroxy sf « ethyl sf » methyl‏cyclopropyl Ac sana YA; or cyclobutyl; or cyclopentyl ¢ or cyclopheptyl ; or a cyclooctyl 5 ¢ or a bicycloalkyl w group or a dc sana nm a stricycloalkyl or 0 - rum tetracycloalkyl group and substitution may occur in these groups by 1 - 5 1 | Substituents selected from hydroxy of « ethyl sf » methyl » or fluoro sl « 5 amine vy ' or m8 representing a bo cycloalkyl group substituting by 1-9 Y substituents 3 - Where 7 has the previous meaning referred to; Or Ry is 2,2,2-trifluoroethyl or 2- dc sane A 11001011 or U is cyclohexyl de sane substituting with #-11 Yo substituents selected from ethyl sf 0 » methyl; or hydroxy » or fluoro ¢ or Rs - represents a heterocycloalkyl min group; or “bicycloheteroalkyl Ce.io 4c sane L or tricycloheteroalkyl D group” and substitution in these groups occurs by 0-1 YA substituents selected from methyl; That is, ethyl » or hydroxy » or fluoro + or Rs v4 represents dc sane ter cycloalkyl — rin alkyl + or bicycloalkyl Cs. jp dc sane = © 0 and alkyl » or an alkyl Cys - tricycloalkyl Copp group. Substitution occurs in these £) groups by the -0 substituents chosen from hydroxy sf « ethyl sf » methyl - you --you- alkyl ‏غير متجانسة - بر‎ cycloalkyl ‏مجموعة ين‎ Ji Ry ‏أو‎ ¢ fluoro ‏ء أو‎ £Y ‏أو مجموعة‎ ¢ alkyl Cis - bicycloheteroalkyl Cs.jp ‏مجمرعة‎ si ‏مستقيمة أو متفرعة؛‎ 33 ‏ويحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة‎ alkyl Cia tricycloheteroalkyl ‏مدي‎ 4 Rs ‏أو‎ ¢ fluoro ‏أو‎ ¢« hydroxy ‏أو‎ ¢ ethyl ‏أو‎ ¢« methyl ‏مستبدلات يتم اختيارها من‎ 5-١ ¢o ‏؛ حيث 7 لها المعنى‎ Y ‏مستبدلات‎ ٠-١ ‏يحدث بها استبدال بواسطة‎ aryl ‏تمتل مجموعة‎ 8 diaryl-Cy.s— ‏أو مجموعة‎ » alkyl Cis - aryl ‏مجموعة‎ Jici Ry ‏المشار إليه من قبل» أو‎ £V ‏أو الحلقات العطرية غير المتجانسة في‎ phenyl ‏يحدث استبدال في حلقات‎ Cus ‏ابولاه ؛‎ £A ‏مستبدلات 7 ؛ حيث 7 لها المعنى المشار إليه السابق؛ أو‎ 0-١ ‏هذه المجموعات بواسطة‎ £4 ‏مستقيمة أو متفرعة قد يحدث بها‎ alkenyl ‏أو ميت‎ alkenyl ‏و8 تمثل مجموعة يبن‎ alkyl ‏مجمرعة و‎ Ji ‏فإن يع‎ ١ =n Laie ‏أو‎ « fluoro ‏ذرةٍ‎ Y=) ‏استبدال بواسطة‎ 0) ‏غير متجانسة متفرعة أو مستقيمة تحتوي على ١-؟ ذرةٍ عدم تجانس يتم اختيارهما من‎ OY ‏ف أو فق‎ JN ov nitrogen ‏مع ذرة‎ Ry ‏و‎ R3 ‏أو تكوّن‎ ٠ alkyl Cj ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏تمثل ذرة‎ Ry of ‏المرتبطة بهما مجموعة حلقية غير متجانسة أحادية أو ثنائية أو ثلاثية الحلقات؛ مشبعة أو‎ 00 ‏ذرةٍ بالحلقة؛ ويحدث بها‎ ١١ - 0 ‏غير مشبعة؛ أو غير عطرية أو عطرية جزئيا بها‎ 1 : ‏استبدال بواسطة )0 مستبدلات يتم اختيارها من‎ ovHeterocyclic alkyl - pyr cycloalkyl yin group Ji Ry or ¢ fluoro - or £Y or ¢ alkyl Cis - bicycloheteroalkyl Cs.jp grouped si straight or branched; 33 and occurs Substitution in these groups by alkyl Cia tricycloheteroalkyl range 4 Rs or ¢ fluoro or ¢ hydroxy or ethyl or methyl substituents chosen from 1-5 s; where 7 has the meaning Y substituents 0-1 substituting by aryl the group 8 consists of diaryl-Cy.s— or the group “alkyl Cis - aryl group Jici Ry referred to before” or £V or heterocyclic aromatic rings in phenyl substitution occurs in Cus rings Abolah; £A substituents 7; Where 7 has the meaning referred to above; or 0-1 these groups by £4 straight or branched in which an alkenyl or dead alkenyl may occur and 8 represent an aggregated alkyl group and Ji so 1 = n Laie or " fluoro an atom (Y=) replaced by 0) a branched or straight heterocontaining 1-? A heterocyclic atom chosen from OY f or just JN of nitrogen with a Ry atom and R3 or form a 0 alkyl Cj or hydrogen group of which the Ry atom of its associated heterocyclic group is monocyclic, bicyclic or tricyclic; saturated or 00 atoms per ring; It is 11 - 0 unsaturated; or non-aromatic or partially aromatic with 1 : substitution by 0) substituents chosen from ov ‎«aryl, aryl-Cys-alkyl, diarylmethyl, or Y oA‏ حيث ‎Y‏ لها نفس المعنى المشار إليه من ‎oq‏ قبل.“aryl, aryl-Cys-alkyl, diarylmethyl, or Y oA where Y has the same meaning indicated by oq before. ‎sulfonyl ‏أى‎ « (C=S) thiocarbonyl ‏أى‎ « (C=O) carbonyl ‏مجموعة‎ J— 5a A Ta ‏تكون لها القيمة‎ n ‏فإن‎ (C=S) thiocarbonyl ‏مجموعة‎ A ‏بشرط أنه عندما تمثل‎ )50( ١ ¢) 1yYsulfonyl “(C=S) thiocarbonyl” (C=O) carbonyl group J— 5a A Ta has the value n, then (C=S) thiocarbonyl group A Provided that when (50 (1 ¢) represents 1yY ‎TF‏ ومتجاسمات؛ وعقاقير أولية؛ ‎¢leie Nooxides sy‏ ومركبات لها الصيغة )1( مرقمة بالنظائر 4 المشعة؛ بالإضافة إلى أملاح ‎hydrates‏ ¢ وذوابات ‎solvates‏ ¢ ومعقدات ‎complexes‏ «TF and monoliths; prodrugs; ¢leie Nooxides sy and compounds of formula (1) numbered with 4 radioactive isotopes; in addition to hydrates ¢ salts, solvates ¢ and complexes " — 7 0 \ — ومترافقات من المركبات المذكورة ذات الصيغة ‎(I)‏ مقبولة دوائياً. ومتجاسمات؛ء أو ‎N-‏ ‎oxides >‏ ¢ أو نظائر مرقمة بالنظائر المشعة منها. ‎١‏ 7 - مركبات وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ لها الصيغة العامة ‎oT)‏ حيث ‎Ry‏ تمثل ذرة ‎hydrogen Y‏ وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية ‎.)١(‏ ‎١‏ » - مركبات وفقاً لعنصر الحماية ‎(Y)‏ لها الصيغة العامة (1)؛ حيث ‎A‏ تمثل مجموعة ‎carbonyl Y‏ وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية (؟). ‎١‏ ؛ - مركبات وفقاً لعنصر الحماية )7( لها الصيغة العامة ‎oT)‏ حيث ‎Ry‏ تمثل مجموعة ‎٠ thienyl i » phenyl Y‏ أو ‎pyridyl‏ بها استبدال بواسطة ‎١‏ أو ؟؛ أو 3 مستبدلات ‎CY‏ ‎Jelly, ¥‏ الأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية ‎(V)‏ ‎١ ١‏ - مركبات وفقاً لعنصر الحماية (؛) لها الصيغة العامة )1( حيث « هي ‎١‏ وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية (4). ‎١‏ + - مركبات وفقاً لعغصر الحماية )0( لها الصيغة العامة ‎off)‏ حيث ‎Ry‏ تمثل ذرة ‎«hydrogen Y‏ وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية. ‎١‏ * - مركبات وفقاً لعنصر الحماية )1( لها الصيغة العامة ‎oI)‏ حيث 18 تمثل مجموعة يي ‎alkyl‏ متفرعة أو مستقيمة أو مجموعة ‎alkyl‏ مستقيمة قد يحدث بها استبدال بواسطة ‎١-١‏ ذرة ‎fluoro‏ «¢ وللرموز ا لأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية ؛ | (1).— 7 0 \ — and conjugates of the mentioned compounds of formula (I) are pharmacologically acceptable. and isotopes; - or N-oxides > ¢ or isotopes numbered with the radioactive isotopes thereof. 1 7 - Compounds according to claim No. (1) have the general formula oT) where Ry represents the hydrogen atom Y and the other symbols have the same meanings mentioned in the claim (1) 1 » - Compounds according to the claim (Y) having the general formula (1), where A represents a carbonyl group Y and the other symbols have the same meanings mentioned in the claim (?). (has the general formula oT) where Ry is a 0 thienyl i » phenyl Y or pyridyl group substituted by 1 or ?; or 3 Substituents CY Jelly, ¥ Others have the same meanings as in claim (V) 1 1 - Compounds according to the claim (;) having the general form (1) where “ is 1 and the other symbols have the same The meanings mentioned in the claim (4). 1 * - Compounds of claim (1) having the general formula oI) where 18 represents a branched or straight yi alkyl group or a straight alkyl group that may be substituted by 1-1 fluoro atom “¢ The other symbols shall have the same meanings as those mentioned in the claim; | (1). - ١كم‎- 1 km ‎١‏ + - المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ وهو:1 + - the compound according to Claim No. (1), which is: ‎N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-— methyl - V) - N Y methy!]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1 N-(1-Adamantyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- ¢ carboxamide © N-(Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- 1 pyrazole-1-carboxamide ‏ل‎ ‎N-Phenyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide A N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(benzyl)-4- 1 phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ٠١ N-(1-Adamantyl)-3-(benzyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- 3 carboxamide VY N-[(1R,285,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-butyl)- ‏ند‎ ‎4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vi N-[(IR,2S§,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-[3-(1- Vo piperidinyl)propyl]-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1 N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-propyl)- VY 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide YA N-(Benzyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole- 1-carboxamide 4 N-(1-Adamantyl)methyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- Ye carboxamide 7 N-(Cyclohexylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- vy carboxamide vyN-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-— methyl - V) - N Y methy!]-3-(n-pentyl)-4-phenyl -4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1 N-(1-Adamantyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 - ¢ carboxamide© N-(Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-1 pyrazole-1-carboxamide L N-Phenyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide A N-[(IR,2S,5R)-rel-6 ,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(benzyl)-4- 1 phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 01 N-(1-Adamantyl) -3-(benzyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- 3 carboxamide VY N-[(1R,285,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1 [heptan-2-methyl]-3-(n-butyl)-nd 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vi N-[(IR,2S§,5R) )-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-[3-(1- Vo piperidinyl)propyl]-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole -1-carboxamide 1 N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-propyl)-VY 4-phenyl-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide YA N-(Benzyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole- 1-carboxamide 4 N- (1-Adamantyl)methyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- Ye carboxamide 7 N-(Cyclohexylmethyl)-3-(n-pentyl)- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- vy carboxamide ‎YE)‎YE) - ١٠ه‎ — N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Ihept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- ve phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide vo N-[endo-(18)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl- 71 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide vv N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1 Jheptan-2-methy1}-3-(n-propyl)- YA 4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide va N-(1-Phenyl-ethyl)-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- v. carboxamide 5- 10e — N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Ihept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- ve phenyl-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide vo N-[endo-(18)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4 -phenyl- 71 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide vv N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1 Jheptan-2-methy1}-3 -(n-propyl)-YA 4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide va N-(1-Phenyl-ethyl)-3 -(n-pentyl)- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-v. carboxamide 5 N-(2-Adamantyl)-3-(n-pentyl)-4-pheny!-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1- VY carboxamide YY N-(1-Naphtyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- ve carboxamide veo N-(1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)- vi pyrazole-1-carboxamide vy N-(2,2-Diphenylpropyl)-3-(n-penty 1)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- YA carboxamide v4 N-((3-Trifluoromethyl)benzyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)- 3 pyrazole-1-carboxamide 3 N-(2,2-Dimethylpropyl)-3 ~(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- ‏ل‎ ‎carboxamide ev N-(Naphthalen-1-yl-methyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- tt pyrazole-1-carboxamide to N-[(3-Dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4, 5- 3N-(2-Adamantyl)-3-(n-pentyl)-4-pheny!-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1- VY carboxamide YY N-(1-Naphtyl)-3-( n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- ve carboxamide veo N-(1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4- phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-vi pyrazole-1-carboxamide vy N-(2,2-Diphenylpropyl)-3-(n-penty 1)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1- YA carboxamide v4 N-((3-Trifluoromethyl)benzyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)- 3 pyrazole-1-carboxamide 3 N-(2,2-Dimethylpropyl)-3 ~(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-l carboxamide ev N-(Naphthalen-1-) yl-methyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- tt pyrazole-1-carboxamide to N-[(3-Dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]- 3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4, 5- 3 - ١١.0 dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide iy N-[Endo~(IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(n-butyl)-d- tA phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide £9 N-(2-(4-fluorophenyl)-1,1 -dimethyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- 8 (IH)-pyrazole-1-carboxamide 2) N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1)-3-(4,4,4- ey trifluoro-n-butyl)-4-phenyli-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide oY N-(2-(4-fluorophenyl)-1,1 -dimethyl-ethyl)-3-(4,4,4-tri fluoro-n-butyl)-4- of phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide co N-(2-(4-FluorophenyI)-1,1-d imethyl-ethyl)-3-(n-penty 1)-4-phenyl-4,5- 85 dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ov N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1- oA d imethyl-n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1-carboxamide 91 N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-Trimethylbicyclo[2.2. 1]hept-2-y1]-3-(3,3,3- 1. trifluoropropy!)-4-phenyl-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1) N-[Endo-(IR,28,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2. 1Thept-2-yl]-3-(1, 1- TY dimethylpropyl)-4-phenyl-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1" N-(2-(4-Fluorophenyl)-1,1-dimethyl-ethy1)-3-(1, 1-dimethylpropy1)-4- 1 phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide | le N-[Endo-(1R,2S,4R)-1, 7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1- 1 dimethyl-3,3,3 -trifluoropropy!)-4-phenyl-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1- wv carboxamide TA N-fendo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-3-(n-butyl)-4-phenyl- 14-11.0 dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide iy N-[Endo~(IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3- (n-butyl)-d-tA phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide £9 N-(2-(4-fluorophenyl)-1,1 -dimethyl-ethyl)-3- (n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- 8 (IH)-pyrazole-1-carboxamide 2) N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-trimethylbicyclo[2,2 1. Jhept-2-y1)-3-(4,4,4-ey trifluoro-n-butyl)-4-phenyli-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide oY N-(2) -(4-fluorophenyl)-1,1 -dimethyl-ethyl)-3-(4,4,4-tri fluoro-n-butyl)-4- of phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole- 1-carboxamide co N-(2-(4-FluorophenyI)-1,1-d imethyl-ethyl)-3-(n-penty 1)-4-phenyl-4,5- 85 dihydro-(1H)-pyrazole -1-carboxamide of N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1- oA d imethyl-n-butyl )-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1-carboxamide 91 N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-Trimethylbicyclo[2.2. 1]hept-2-y1]-3-(3,3,3- 1. trifluoropropy!)-4-phenyl-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1) N-[Endo -(IR,28,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2. 1Thept-2-yl]-3-(1, 1- TY dimethylpropyl)-4-phenyl-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1" N-(2-(4-Fluorophenyl) -1,1-dimethyl-ethy1)-3-(1, 1-dimethylpropy1)-4- 1 phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide|le N-[Endo-(1R, 2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1- 1 dimethyl-3,3,3 -trifluoropropy!)-4-phenyl-4,5 -d ihydro-(1H)-pyrazole-1- wv carboxamide TA N-fendo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-3-(n-butyl)- 4-phenyl-14 - AT - 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ve N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4, 5-dihydro-(1H)- ‏الا‎ ‎pyrazole-1-carboxamide vy N-(2-Adamantyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- ‏ل‎ ‎carboxamide Ve N-[Exo-(IR,2R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2 -yl]-3-(n-butyl)-4- ve phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide va N-(2-phenyl-1,1-dimethyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro- vv (1H)-pyrazole-1-carboxamide VA N-(2-phenyl-1,1 -dimethyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- va (IH)-pyrazole-1-carboxamide As- AT - 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ve N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4, 5-dihydro -(1H)- except pyrazole-1-carboxamide vy N-(2-Adamantyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- l carboxamide Ve N-[Exo-(IR,2R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2.1]hept-2 -yl]-3-(n-butyl)-4- ve phenyl -4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide va N-(2-phenyl-1,1-dimethyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4 ,5-dihydro-vv(1H)-pyrazole-1-carboxamide VA N-(2-phenyl-1,1 -dimethyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4, 5-dihydro-va (IH)-pyrazole-1-carboxamide As N-Phenyl-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-chlorophenyl)-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole- AYN-Phenyl-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-chlorophenyl)-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole- AY 1-carboxamide AY N-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-ch lorophenyl)-4,5-dihydro- AY (IH)-pyrazole-1-carboxamide At N-[Endo-(IR,28,4R)-1,7,7-trimethybicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Ao (2methoxyphenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Al N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-butyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4,5 -dihydro- AY (I1H)-pyrazole-1-carboxamide AA N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Ad (2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide a N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl}-3-(n-butyl)-4- 1 (pyrid-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide av1-carboxamide AY N-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-ch lorophenyl)-4,5-dihydro- AY (IH)-pyrazole-1-carboxamide At N-[Endo -(IR,28,4R)-1,7,7-trimethybicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Ao (2methoxyphenyl)-4,5-dihydro-(1H) )-pyrazole-1-carboxamide Al N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-butyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4,5 -dihydro- AY (I1H)-pyrazole -1-carboxamide AA N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Ad (2- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide a N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl}- 3-(n-butyl)-4-1 (pyrid-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide av YEV)YEV) - ١١7 - N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1}hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- 17 fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide it N-[endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1Thept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(2- ie fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide A" N-[2-(trifluoromethyl)benzyl]-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro- av (1H)-pyrazole-1-carboxamide A N-[Exo-(IR,2R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-buty!)-4-(2- 4 fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Ve.- 117 - N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1}hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- 17 fluorophenyl )-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide it N-[endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1Thept-2-yl]-3-(n-butyl) (-4-(2- ie fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide A" N-[2-(trifluoromethyl)benzyl]-3-(n-butyl)-4-( 3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-av(1H)-pyrazole-1-carboxamide A N-[Exo-(IR,2R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2 -yl]-3-(n-buty!)-4-(2- 4 fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Ve. N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro- ٠١١ (1H)-pyrazole-1-carboxamide YoY N-(1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro- ٠ (1H)-pyrazole-1-carboxamide VotN-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-011(1H)-pyrazole-1-carboxamide YoY N-( 1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-0(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vot N-[2-(trifluoromethyl)benzyl]-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro- Yoo (1H)-pyrazole-1-carboxamide 1 N-[Endo-(IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3- Yov (cyclopropylmethyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏دا‎ ‎N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Ved (4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ٠١٠ N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro- ١١ (1H)-pyrazole-1-carboxamide ١" N-(Adamant-2-yl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)- Hy pyrazole-1-carboxamide ١٠8 N-(1-Methyl-1-(4-fluoropheny!l)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4. 5- Wyo YEV)N-[2-(trifluoromethyl)benzyl]-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro- Yoo (1H)-pyrazole-1-carboxamide 1 N-[Endo-( IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3- Yov (cyclopropylmethyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide da N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Ved ( 4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 010 N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl) -4,5-dihydro- 11 (1H)-pyrazole-1-carboxamide 1" N-(Adamant-2-yl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro -(1 H)- Hy pyrazole-1-carboxamide 108 N-(1-Methyl-1-(4-fluoropheny!l)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4 5- Wyo YEV) - ١17 - dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ١١ N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- ١١ (1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏ا‎ ‎N-(1-Methy!-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- "١" (1H)-pyrazole-1-carboxamide YY.- 117 - dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 11 N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro -11 (1H)-pyrazole-1-carboxamide A N-(1-Methy!-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5- dihydro-"1"(1H)-pyrazole-1-carboxamide YY. N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- ١١١ (2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide VY N-(1-Methyl-1 -(4-fluorophenyl)-ethyl)-3 -(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4, 5- yyy dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide YY ¢ N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5- ١8 dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ١ N-(adamant-2-yl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4, 5-dihydro-(1H)- 7١ pyrazole-1-carboxamide YYA N-(adamant-2-y1)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluoropheny1)-4,5-dihydro-( 1H)- ١ pyrazole-1-carboxamide ١ N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(benzo[b]thiophen-3-yl)-4, 5- ١ dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ١١ N-[Endo~(IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-y1]-3-(n-buty!)-4- ٠١ (benzo[b]thiophen-3 -y1)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 4 N-(1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(th iophen-3-yl)-4,5-dihydro- vo (1H)-pyrazole-1-carboxamide AR! N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(but-3 -ynyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5 -dihydro- ١ (1H)-pyrazole-1-carboxamide YYA Yev)N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- 111 (2-fluorophenyl)-4 ,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide VY N-(1-Methyl-1 -(4-fluorophenyl)-ethyl)-3 -(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)- 4, 5- yyy dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide YY ¢ N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl) )-4,5- 18 dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1 N-(adamant-2-yl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4, 5-dihydro -(1H)-71 pyrazole-1-carboxamide YYA N-(adamant-2-y1)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluoropheny1)-4,5-dihydro-(1H)-1 pyrazole -1-carboxamide 1 N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(benzo[b]thiophen-3-yl)-4, 5- 1 dihydro-(1H) )-pyrazole-1-carboxamide 11 N-[Endo~(IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-y1]-3-(n-buty!)-4 - 01 (benzo[b]thiophen-3 -y1)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 4 N-(1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-butyl) )-4-(th iophen-3-yl)-4,5-dihydro-vo(1H)-pyrazole-1-carboxamide AR! N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(but-3 -ynyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5 -dihydro- 1(1H)-pyrazole-1-carboxamide YYA Yev ) - ١٠١6 - N-(Endo-(1R,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-3-(but-3-ynyl)- "4 4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Ve N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl1]-3-(1- ٠6١ phenylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏لق‎ ‎N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(1 -phenylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5- ٠١ dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Veg N-[Endo-(IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(2,2,3,3- vo tetramethylcyclopropyl)-4-phenyi-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide ٠1 N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(2,2,3,3 -tetramethylcyclopropyl)-4-phenyl- Viv 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide YEA- 1016 - N-(Endo-(1R,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2.1]hept-2-yl]-3-(but-3-ynyl)- "4 4-( 2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Ve N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl1 ]-3-(1- 061 phenylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide LN-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3- (1-phenylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5- 01 dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Veg N-[Endo-(IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2. 1 Jhept-2-y1]-3-(2,2,3,3-vo tetramethylcyclopropyl)-4-phenyi-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 01 N-(1-Methyl) -1-phenyl-ethyl)-3-(2,2,3,3 -tetramethylcyclopropyl)-4-phenyl- Viv 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide YEA N-[(IR,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-y1]-3-(n-butyl)-d-(4- V4 chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vo.N-[(IR,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-y1]-3-(n-butyl)-d-(4- V4 chlorophenyl)-4 ,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vo. N-(1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluoropheny1)-4,5-dihydro- Yo) (1H)-pyrazole-1-carboxamide ٠٠١ N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1}-3-(n-pentyl)-4- Yor (3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide vot N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-pentyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro- Yoo (1H)-pyrazole-1-carboxamide you N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- Yov (4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 124A N-[(18,28,3S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1 Jhept-3-yl}-3-(n-butyl)-4-(3- 123 fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vie N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5- yiN-(1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluoropheny1)-4,5-dihydro- Yo)(1H)-pyrazole-1-carboxamide 001 N- [Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1}-3-(n-pentyl)-4- Yor (3-fluorophenyl)-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide vot N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-pentyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro- Yoo ( 1H)-pyrazole-1-carboxamide you N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- Yov (4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 124A N-[(18,28,3S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1 Jhept-3 -yl}-3-(n-butyl)-4-(3- 123 fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vie N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl) )-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-yi YEV)YEV) - Vio - dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 N-(1-Methy1-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4. 5- “iy dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vit N-[(18,28,3 S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1 Jhept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(2- Vio fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide yi N-[Endo~(IR.2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1Jhept-2-y1]-3-(n-buty)-4- yy (thien-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide VIA N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(3.3,3- Vid trifluoro-1 -methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1- 7 carboxamide wy N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- 7 hydroxy-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide 7 1-)1 -Naphtoyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole ‏4ل‎ ‎[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazol-1-yl]-[1-(4-chloropheny!) 78 cyclopentyl] methanone ‏عد‎ ‎[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazol-1-yl]-(napht-2-yl) ‏الا‎ ‎methanone YVA [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(diphenylmethyl) 71 methanone YA. [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(3-chlorobenzothien- YAY 2-yl] methanone YAY [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazol-1 -yl]-(benzofuran-2-yl] YAY methanone YAS- Vio-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 N-(1-Methy1-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4 . 5- “iy dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vit N-[(18,28,3 S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1 Jhept-3-yl]-3- (n-butyl)-4-(2- Vio fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide yi N-[Endo~(IR.2S,4R)-1,7,7 -trimethylbicyclo[2.2. 1Jhept-2-y1]-3-(n-buty)-4- yy (thien-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide VIA N-[Endo-(IR, 2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(3,3,3- Vid trifluoro-1 -methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1- 7 carboxamide wy N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- 7 hydroxy-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 7 1-)1-Naphtoyl)-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole 4L [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)- pyrazol-1-yl]-[1-(4-chloropheny!) 78 cyclopentyl] methanone Count [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazol-1 -yl]-(napht-2-yl) except methanone YVA [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(diphenylmethyl) 71 methanone Y.A. [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(3-chlorobenzothien- YAY 2-yl] methanone YAY [3-(n-pentyl) -4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1 -yl]-(benzofuran-2-yl] YAY methanone YAS - ١11 = [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[2,4,4- Ao (trimethyl)pentyl] methanone YAY [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1 -yl]-[3- VAY (trifluoromethyl)phenyl] methanone YAA (Cis-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- YAS pyrazol-1-yl] methanone Vi.- 111 = [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[2,4,4- Ao (trimethyl)pentyl]methanone YAY [3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1 -yl]-[3- VAY (trifluoromethyl)phenyl]methanone YAA (Cis-3,4,5-trimethylpiperazin- 1-yl)[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- YAS pyrazol-1-yl] methanone Vi. N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1Thept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- ٠١ phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer A) Vay N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- vay phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer B) 4N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1Thept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- 01 phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer A) Vay N-Endo-[(1R,2S, 4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- vay phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer B) 4 N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Vo (3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer 1 A) ٠١ N-Endo-[(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-3-(n-buty)-4- ‏ها‎ ‎(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer B) V4 N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-3~(n-butyl)-4- YooN-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Vo (3-fluorophenyl)-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer 1 A) 01 N-Endo-[(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl] -3-(n-buty)-4-HA (3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer B) V4 N-Endo-[(1R,2S) ,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-3~(n-butyl)-4- Yoo (4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer ١(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer 1) A) Y.YA) Y.Y N-Endo-[(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4- Y.¥ (4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer ARRN-Endo-[(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4- Y.¥ (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer ARR B) Yeo N-(1 ,2,2,6,6-pentamethyIpiperidin-4-y1)-3-(n-butyl)-4-(2-fluoropheny!)-4, 5- vel dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ‏لا‎B) Yeo N-(1 ,2,2,6,6-pentamethyIpiperidin-4-y1)-3-(n-butyl)-4-(2-fluoropheny!)-4, 5- vel dihydro-(1H) -pyrazole-1-carboxamide No ٠ ١0 1 = Vv - N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1- YA carboxamide ved N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- YH. carboxamide 7 N-(phenethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- TAY carboxamide vIY N-(2-phenyl-trans-cyclopropyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)- vie pyrazole-1-carboxamide AL N-(1-naphthalen-1-yl-ethyl)-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- v1 pyrazole-1-carboxamide 7١١ N-[2-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)- 7 pyrazole-1-carboxamide v4 N-cycloheptyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1- AAR carboxamide 77 N-cyclooctyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-d ithydro-(1H)-pyrazole-1- 7 carboxamide ‏ض‎ 7 N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -y)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- ARR: (1H)-pyrazole-1-carboxamide YYo N-[2,2-(diphenylethyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1- | 11 carboxamide 77 (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1 -yl)-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1- YYA ylJmethanone vve N-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- AAR= Vv - N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1- YA carboxamide ved N-(4-methoxyphenyl)-3- (n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- YH. carboxamide 7 N-(phenethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- TAY carboxamide vIY N-(2-phenyl-trans-cyclopropyl)-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)- vie pyrazole-1-carboxamide AL N-(1-naphthalen-1-yl-ethyl)-3 -(n-pentyl)- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- v1 pyrazole-1-carboxamide 711 N-[2-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- (1 H)- 7 pyrazole-1-carboxamide v4 N-cycloheptyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1- AAR carboxamide 77 N-cyclooctyl-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-d ithydro-(1H)-pyrazole-1- 7 carboxamide 7 N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -y)- 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- ARR: (1H)-pyrazole-1-carboxamide YYo N-[2,2-(diphenylethyl]-3-(n-pentyl)-4 -phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-|11 carboxamide 77 (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1 -yl)-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin -1- YYA ylJmethanone vve N-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- AAR - VIA = pyrazole-1-carboxamide 79 (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1 -yl)-[azepan-1-ylJmethanone yyy N-(quinolin-3-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- yyy carboxamide YVi N-[1-(ethyl)propy!]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- Yyo carboxamide ‏؟‎ ‎N-(2,2,2-trifluoroethyl)-3 -(n-pentyl)-4-pheny!-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- 77 carboxamide TTA N-(pyridin-3-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- 13 carboxamide ve N-(2-indanyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- ve) carboxamide vey (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1-y1)-(1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- vey 2-yDmethanone vit N-(Methyl), N-(naphthalen-1 -ylmethy1)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- Vie (1H)-pyrazole-1-carboxamide vel N-(3,3-Diphenypropyl)-3-(n-pentyl)-4-pheny-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1- vey carboxamide YEA N-(napht-1-y1)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- ved pyrazolecarbothiamide Yo.- VIA = pyrazole-1-carboxamide 79 (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1 -yl)-[azepan-1-ylJmethanone yyy N-(quinolin-3-yl)-3-(n -pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- yyy carboxamide YVi N-[1-(ethyl)propy!]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4 ,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- Yyo carboxamide ?N-(2,2,2-trifluoroethyl)-3 -(n-pentyl)-4-pheny!-4,5-dihydro- (1 H)-pyrazole-1- 77 carboxamide TTA N-(pyridin-3-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- 13 carboxamide ve N-(2-indanyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- ve) carboxamide vey (3-Pentyl-4-phenyl- 4,5-dihydropyrazol-1-y1)-(1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- vey 2-yDmethanone vit N-(Methyl), N-(naphthalen-1 -ylmethy1)-3-(n-pentyl) -4-phenyl-4,5-dihydro- Vie (1H)-pyrazole-1-carboxamide vel N-(3,3-Diphenypropyl)-3-(n-pentyl)-4-pheny-4,5-dihydro- ( 1H)-pyrazole-1-vey carboxamide YEA N-(napht-1-y1)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-ved pyrazolecarbothiamide Yo. N-[1 -(ethyDpropyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)- vey pyrazolecarbothiamide 72 N-[pyridin-3-ylmethyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)- voy Yevy pyrazolecarbothiamide voi N-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- Yoo pyrazolecarbothiamide 71 1-(Naphthalen-1-ylsulfonyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- Yov (1H)-pyrazole YoA 1-(Naphthalen-2-ylsulfonyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- vod (1H)-pyrazole Ya.N-[1 -(ethyDpropyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)- vey pyrazolecarbothiamide 72 N-[pyridin-3-ylmethyl]-3-(n-pentyl) )-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)- voy Yevy pyrazolecarbothiamide voi N-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl -4,5-dihydro-(1H)- Yoo pyrazolecarbothiamide 71 1-(Naphthalen-1-ylsulfonyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- Yov (1H) -pyrazole YoA 1-(Naphthalen-2-ylsulfonyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-vod (1H)-pyrazole Ya. N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-pentyl)-4- 51 phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-sulfonamide vayN-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-pentyl)-4- 51 phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1-sulfonamide vay :)17( ‏مركبات لها الصيغة‎ - 4 ١(17): Compounds with the formula -1 4 ‎x‏ بx b ‎J Iv) 0 HJ Iv) 0 H ‎y‏ حيث ‎R‏ و ,8 ‎Led‏ نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية (١)؛‏ و ‎Ry‏ تمثل مجموعةy where R and 8 Led have the same meanings as in claim (1); and Ry represents a set ‎phenyl ¢‏ قد يحدث بها استبدال بواسطة ‎5-١‏ مستبدلات ‎Vy‏ والتي يمكن أن تكونphenyl ¢ may be substituted by 1-5 Vy substituents which can be ‏متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارهم من مجموعة ,© ألكوكسيء أو ‎hydroxy‏ « وترايsimilar or different and are chosen from the group of ©, alkoxy or hydroxy « and tri ‎methyl fluoro 1‏ « وتراي ‎methyl fluoro‏ ثيو» وتراي ‎fluoro‏ ميشوكسي؛ ونتروء؛methyl fluoro 1 “tri-methyl fluoro thio” and tri-fluoro michoxy; we protrude; ‎- (alkyl C12) ‏و؛ ومونو أو داي‎ amine — (alkyl Ci.) ‏و ومونو أو داي‎ amine Vv- (alkyl C12) and; Mono or die amine — (alkyl Ci.) and mono or die amine Vv ‎« halogen ‏؛ وسيانوء وكربامويل؛ وسلفامويل « وأورشو‎ sulfonyl alkyl C13 ‏أميدئء و‎ A«halogen; Cyano and Carbamoil; sulfamoyl and orcho sulfonyl alkyl amide C13 and A ‎halogen q‏ « وأورثو د.:© ‎alkyl‏ ؛ وميتا © ‎alkyl‏ « وأسيتيل؛ أو ‎Ry‏ تمثل مجموعةhalogen q « and Ortho d.:© alkyl; meta©alkyl and acetyl; Or Ry represents a group ‏الاصعنط أو ‎pyridyl‏ ؛ قد يحدث بها استبدال بواسطة ‎Yl)‏ مستبدل 7 ؛ و 7 لها نفسarnica or pyridyl; may be substituted by (Yl) substituted 7 ; And 7 has the same سد ‎VY‏ \ — ‎١١‏ المعنى المذكور في عنصر الحماية ‎)١(‏ ؛ وتعتبر هذه المركبات مفيدة في تخليق مركبات ‎٠"‏ .الها الصيغة العامة (1). ‎٠ ١‏ - مركبات لها الصيغة العامة رقم ‎(VII)‏ ‎R R,‏ ‎J Cr,‏ ‎X |‏ ‎Cl ©‏ ‎(Vit)‏ ‎R Cua y‏ و مع لهما نفس المعاني المذكور في عنصر الحماية ) ‎R, §¢ ( ١‏ تمتل ‎hydrogen‏ ‏¢ ؛ وتعثبر هذه ‎OLS all‏ مفيدة في تخليق مركبات لها الصيغة العامة )0 + ‎=n Cus‏ \. ‎١١ ١‏ - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ) ‎(A= ١‏ ‘ أو ملح أو ‎hydrates‏ ‘ أو ذوابة؛ أو ‎y‏ معقد منه مقبول صيدلانياً للاستخدام كدواء. ‎VY ١‏ - دواء يتميز بأنه يحتوي على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎(AY)‏ أو ملح؛ 7 أو ‎hydrates‏ ¢ أو ‎(Aled‏ أو معقد منه مقبول صيدلانياً. ‎AY ١‏ - تركيبة صيدلانية تشتمل بالإضافة إلى مادة حاملة مقبولة صيدلانياً و/أو مادة ‎y‏ مساعدة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياًء أو كمية فعالة دوائيا من مركب واحد على ‎v‏ الأقل وفقاً لعناصر الحماية ‎(A=)‏ أو ملح؛ أو ‎hydrates‏ ¢ أو ذوابة؛ أو معقد منه مقبول ؛ | صيدلانياً؛ كمكون فعال. ‎١‏ 4 - تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ‎(VF)‏ للوقاية من أو علاج التصلب المتعدد ‎١ 9١‏Fill VY \ — 11 has the meaning given in claim (1); these compounds are considered useful in the synthesis of 0" compounds having the general formula (1). (VII) R R, J Cr, X | Cl © (Vit) R Cua y and with the same meanings as given in claim (R, §¢) 1 have hydrogen ¢; these OLS all are useful in the synthesis of compounds having the general formula (0 + =n Cus \.11 1 - a compound according to any of the claims (A=1') or a salt or hydrates' or soluble; or a y-complex thereof that is pharmaceutically acceptable for use as a drug. Aled or a pharmaceutically acceptable complex thereof. of protectants (A=) or salt; or hydrates ¢ or soluble; or a complex thereof that is acceptable; |pharmaceutically acceptable; as an active ingredient. The multiple is 1 91 ‎١١١1 -‏ = ‎multiple sclerosis Y‏ » أو إصابة المخ الرضحية؛ أو الألم؛ أو اضطرابات الشهية ‎appetite‏ ‎disorders v‏ « أو الصرع ‎epilepsy‏ « أو مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ¢ أو ¢ متلازمة تورتي؛ أو الفاقة الاحتباسية الدموية في المخ؛ أو الاضطرابات المعدية المعوية. ‎١ ١‏ - تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (7١)؛‏ تشتمل ‎Lad‏ على عامل علاجي ‎Y‏ إضافي واحد على الأقل. ‎V1 ١‏ - طريقة لتحضير تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ تتميز بأن المركب ‎Y‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية ) ‎(A= ١‏ تتم صياغته في صورة مناسبة للإعطا . ‎١17 ١‏ - تركيبة صيدلانية يتم صنعها بخلط مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ ومادة حاملة " - مقبولة صيدلانياً و/أو مادة مساعدة واحدة على الأفل مقبولة صيدلانياً. ‎1A ١‏ - استخدام مركب وفقاً لعناصر الحماية ‎(AY)‏ لتحضير تركيبة صيدلانية لعلاج ‎Y‏ التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ « أو إصابة المخ الرضحية؛ أو الألم؛ أو اضطرابات 7 الشهية ‎appetite disorders‏ » أو الصرع ‎epilepsy‏ « أو مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ ‎disease ¢‏ ؛ أو متلازمة تورتي ‎syndrome‏ 5 ء أو الفاقة الاحتباسية الدموية في هت المخ ‎cerebral ischemia‏ أو الاضطرابات المعدية المعوية ‎-gastrointestinal disorders‏1111 - = multiple sclerosis Y » or traumatic brain injury; or pain; or “appetite disorders” or “epilepsy” or Alzheimer's disease ¢ or Torte syndrome ¢; or cerebral ischemia; or gastrointestinal disorders. 11 A pharmaceutical composition according to claim No. (71); Lad includes at least one additional therapeutic agent Y. V1 1 - A method for preparing a pharmaceutical composition according to claim (1); characterized by the fact that compound Y according to any of the claims (A = 1) is formulated in a form suitable for administration. 117 1 - A pharmaceutical composition that is Manufacture by mixing a compound according to claim (1) and a “- pharmaceutically acceptable” carrier and/or at least one pharmaceutically acceptable adjuvant. multiple sclerosis “or traumatic brain injury; pain; appetite disorders 7” or epilepsy “or Alzheimer's disease ¢; or Torte syndrome 5 or Cerebral ischemia or gastrointestinal disorders