KR20090016504A - Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid cb1 receptor antagonists - Google Patents

Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid cb1 receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
KR20090016504A
KR20090016504A KR1020087032143A KR20087032143A KR20090016504A KR 20090016504 A KR20090016504 A KR 20090016504A KR 1020087032143 A KR1020087032143 A KR 1020087032143A KR 20087032143 A KR20087032143 A KR 20087032143A KR 20090016504 A KR20090016504 A KR 20090016504A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compounds
disorders
compound
receptor
Prior art date
Application number
KR1020087032143A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
요세프휘스 하. 엠. 랑허
코넬리스 게. 크뤼저
플리트 베르나르트 요트. 판
Original Assignee
솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 filed Critical 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Publication of KR20090016504A publication Critical patent/KR20090016504A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

The present invention relates to sulphur containing pyrazole derivatives, and their S-oxidized active metabolites, as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists having a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity, to methods for the preparation of these compounds, to novel intermediates useful for the synthesis of said pyrazole derivatives, to pharmaceutical compositions comprising one or more of these pyrazole derivatives as active ingredients, as well as to the use of these pharmaceutical compositions for the treatment of psychiatric and neurological disorders. The compounds have the general formula (I) wherein the symbols have the meanings given in the specification.

Description

선택적 칸나비노이드 ＣＢ1 수용체 길항제로서의 황 함유 피라졸 유도체{Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists}Sulfur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists}

요약: 발명의 기술분야Summary: Technical Field of the Invention

본 발명은 높은 CB1/CB2 수용체 서브타입 선택성을 갖는 선택적 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제로서의 황-함유 피라졸 유도체 및 이들의 S-산화된 활성 대사물, 이들 화합물의 제조방법, 상기 피라졸 유도체를 합성하는데 유용한 신규 중간체, 활성 성분으로서 이들 피라졸 유도체 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물, 및 정신의학적 및 신경학적 장애를 치료하기 위한 이들 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 I의 화합물이다:High CB 1 / CB 2 Sulfur-containing pyrazole derivatives and their S-oxidized active metabolites as selective cannabinoid CB 1 receptor antagonists with receptor subtype selectivity, methods for preparing these compounds, novel intermediates useful for synthesizing the pyrazole derivatives, activity Pharmaceutical compositions comprising one or more of these pyrazole derivatives as components, and the use of these pharmaceutical compositions for treating psychiatric and neurological disorders. The compound is a compound of Formula I:

Figure 112008090769935-PCT00001
Figure 112008090769935-PCT00001

상기 화학식 I에서, In Formula I,

치환기는 명세서에서 정의되는 바와 같다.Substituents are as defined in the specification.

CB 수용체 친화성을 갖는 피라졸 유도체는 수개의 특허원[참조: WO 98/43636, WO 98/43635, WO 2005/000820, WO2006/030124, WO 2004/099157, EP 0876350 및 US 2006/0100208], 및 기타 문헌[참조: Lan, 1999; Francisco, 2002; Katoch-Rouse, 2003; Meschler, 2000; Matthews, 1999]에 공지되어 있다. CB1 수용체 길항제, 특히 SR141716A(현재 리모나반트로 공지됨) 및 이들의 잠재적인 치료학적 적용이 수개의 검토문의 주제가 되었다[참조: Boyd, 2005; Sorbera, 2005; Carai, 2005; Lange, 2004, 2005; Hertzog, 2004; Smith, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005, 2006; Reggio, 2003; Adam, 2006]. 상술된 특허원 및 문헌은 다수의 CB1/CB2 수용체 서브타입 선택적 수용체 길항제를 기술하고 있다. 칸나비노이드(CB) 수용체는 신경학적-, 정신의학적-, 심혈관적-, 위장관적-, 생식- 및 식사 장애, 및 암에 수반되는 엔도칸나비노이드 시스템의 부분이다[참조: De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Lambert, 2005; Vandevoorde, 2005; Centonze, 2007]. Pyrazole derivatives with CB receptor affinity have been described in several patent applications (WO 98/43636, WO 98/43635, WO 2005/000820, WO2006 / 030124, WO 2004/099157, EP 0876350 and US 2006/0100208), And other publications, Lan, 1999; Francisco, 2002; Katoch-Rouse, 2003; Meschler, 2000; Matthews, 1999]. CB 1 receptor antagonists, in particular SR141716A (now known as limonabant) and their potential therapeutic applications have been the subject of several reviews. Boyd, 2005; Sorbera, 2005; Carai, 2005; Lange, 2004, 2005; Hertzog, 2004; Smith, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005, 2006; Reggio, 2003; Adam, 2006]. The aforementioned patent applications and literature describe a number of CB 1 / CB 2 receptor subtype selective receptor antagonists. Cannabinoid (CB) receptors are part of the endocannabinoid system involved in neurological-, psychiatric-, cardiovascular-, gastrointestinal-, reproductive- and eating disorders, and cancer. De Petrocellis, 2004 ; Di Marzo, 2004; Lambert, 2005; Vandevoorde, 2005; Centonze, 2007].

CB1 수용체 조절제는 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍증, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만, 중독, 강한 욕망(appetence), 약물 의존성, 신경변성 장애, 치매, 근육긴장이상, 근육 경직, 떨림, 간질, 다발성 경화증, 외상성 뇌손 상, 발작, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 헌팅톤병(Huntington's disease), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome), 뇌 허혈, 뇌 중풍, 두개뇌 외상, 발작, 척수 손상, 신경염증 장애, 플라크 경화증, 바이러스성 뇌염, 탈수초화 관련 장애의 치료, 및 신경병성 통증 장애를 포함한 통증 장애, 폐혈 쇼크, 녹내장, 당뇨병, 암, 입덧, 오심, 위장 장애, 위궤양, 설사, 성 장애, 충동 조절 장애 및 심혈관 장애의 치료를 위한 약물과 같은 수개의 잠재적인 치료학적 용도를 갖는다.CB 1 receptor modulators include psychosis, anxiety, depression, attention deficit disorder, memory disorders, cognitive impairment, appetite disorders, obesity, addiction, strong appetence, drug dependence, neurodegenerative disorders, dementia, dystonia, muscle stiffness, tremors , Epilepsy, multiple sclerosis, traumatic brain injury, seizures, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, epilepsy, Huntington's disease, Tourette's syndrome, cerebral ischemia, brain stroke, cranial brain trauma, seizures, spinal cord injury, nerves Treatment of inflammatory disorders, plaque sclerosis, viral encephalitis, demyelination related disorders, and pain disorders including neuropathic pain disorders, pneumonia shock, glaucoma, diabetes, cancer, morning sickness, nausea, gastrointestinal disorders, gastric ulcers, diarrhea, sexual disorders, It has several potential therapeutic uses, such as drugs for the treatment of impulse control disorders and cardiovascular disorders.

CB2 수용체는 주로 면역계(비장, 편도선, 면역 세포) 및 미세아교 세포 및 성상교세포에 존재하며, 최근에는 중추 신경계 뇌간 및 소뇌에서도 발견되었다[참조: Van Sickle, 2005; Ashton, 2006].CB 2 receptors are mainly present in the immune system (spleen, tonsils, immune cells) and microglia and astroglia, and have recently been found in the central nervous system brain stem and cerebellum. Van Sickle, 2005; Ashton, 2006].

낮은 CB2 수용체 친화성을 갖는 강력한 CB1 수용체 조절제(즉, CB1/CB2 수용체 서브타입 선택성을 갖는 화합물)는 바람직하지 않은 CB2 수용체 매개된 부작용, 예를 들어 면역학적 부작용 또는 염증 관련된 부작용 또는 신경병증성 통증 지각에 대한 효과가 없기 때문에, 비선택적 또는 선택성이 낮은 칸나비노이드 수용체 조절제와 비교하여, 유리한 화합물이다.Potent CB 1 receptor modulators with low CB 2 receptor affinity (ie, compounds with CB 1 / CB 2 receptor subtype selectivity) have undesirable CB 2 receptor mediated side effects, such as immunological side effects or inflammation related side effects. Or because it has no effect on neuropathic pain perception, it is an advantageous compound compared to non-selective or low selectivity cannabinoid receptor modulators.

본 발명의 목적은 높은 CB1/CB2 수용체 서브타입 선택성을 갖는 추가의 경구적으로 활성인 CB1 수용체 길항제를 개발하는 것이다.It is an object of the present invention to develop additional orally active CB 1 receptor antagonists with high CB 1 / CB 2 receptor subtype selectivity.

X(하기 참조)가 CH2 기를 나타내는 화학식 I의 특정 피라졸 유도체는 CB1 수용체 길항제로서 공지되어 있다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, CH2 기를 황원자로 대체시킴으로써, CB1/CB2 수용체 서브타입 선택적 CB1 수용체 길항제일 뿐만 아니라, 생체 내에서 CB1 수용체 매개된 약리학적 검정에서 경구적으로 시험되는 경우 비-황 함유 동족체보다 강력한 화합물이 생성된다는 것이 밝혀졌다. X가 S=O 또는 SO2기를 나타내는 화학식 I의 화합물은, X가 황원자를 나타내는 화학식 I의 화합물의 대사물로서 고려될 수 있다. 놀랍게도, X가 S=O(설폭사이드) 또는 SO2(설폰)기인 화학식 I의 화합물도 상당한 CB1 수용체 친화성을 나타낸다는 것이 밝혀졌으며, 그 결과, X가 황원자인 화학식 I의 화합물의 활성적 S-산화된 대사물로서 간주될 수 있다. 활성 대사물의 형성은 일반적으로 생체 내에서 치료제의 효능을 증진시키는 것으로 알려져 있다. X가 S=O 또는 SO2기인 화학식 I의 화합물의 활성 대사물이 본 발명의 일부이다. 시토크롬 P450은 알킬 설파이드의 상응하는 설폭사이드 및 설폰으로의 이와 같은 대사작용적 산화에 수반되는 중요한 내인성 효소이다[참조: Denisov, 2005; Nnane, 2001].Certain pyrazole derivatives of formula I in which X (see below) represent CH 2 groups are known as CB 1 receptor antagonists. Surprisingly, by the present invention, by replacing the CH 2 group with a sulfur atom, it is not only a CB 1 / CB 2 receptor subtype selective CB 1 receptor antagonist, but also when orally tested in a CB 1 receptor mediated pharmacological assay in vivo It has been found that more potent compounds are produced than non-sulfur containing homologs. Compounds of formula (I) in which X represents an S═O or SO 2 group can be considered as metabolites of compounds of formula (I) in which X represents a sulfur atom. Surprisingly, it has been found that compounds of formula (I), wherein X is an S═O (sulphoxide) or SO 2 (sulfon) group, also exhibit significant CB 1 receptor affinity, as a result of which the active compounds of compounds of formula (I) wherein X is a sulfur atom It can be considered as an S-oxidized metabolite. Formation of active metabolites is generally known to enhance the efficacy of therapeutic agents in vivo. Active metabolites of compounds of formula (I) wherein X is S═O or SO 2 are part of the invention. Cytochrome P450 is an important endogenous enzyme involved in such metabolic oxidation of alkyl sulfides to the corresponding sulfoxides and sulfones. Denisov, 2005; Nnane, 2001].

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성체, 프로드럭, N-옥사이드 및 동위원소-표지된 화합물, 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성체, 프로드럭, N-옥사이드 및 동위원소-표지된 동족체의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:The present invention provides compounds of formula (I), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, N-oxides and isotopically-labeled compounds thereof, and compounds of formula (I), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, N- Pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates of oxides and isotopically labeled analogs:

화학식 IFormula I

Figure 112008090769935-PCT00002
Figure 112008090769935-PCT00002

상기 화학식 I에서,In Formula I,

R1은 H, Cl 또는 Br을 나타내고,R 1 represents H, Cl or Br,

R2는 Cl 또는 Br을 나타내며,R 2 represents Cl or Br,

X는 황원자, 설폭사이드(S=O) 또는 설폰(SO2) 잔기를 나타내고,X represents a sulfur atom, sulfoxide (S═O) or sulfone (SO 2 ) residue,

Y는 메틸 또는 에틸기를 나타나내며,Y represents methyl or ethyl group,

n은 1, 2 또는 3의 값일 수 있다.n can be a value of 1, 2 or 3.

본 발명 내의 모든 설폭사이드는 키랄 중심을 포함한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적 입체이성체 뿐만 아니라 라세미체, 부분입체이성체의 혼합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 E 이성체, Z 이성체 및 E/Z 혼합물에 관한 것이다.All sulfoxides within the present invention contain a chiral center. The present invention relates to mixtures of racemates, diastereomers as well as individual stereoisomers of the compounds of formula (I). The invention also relates to the E isomers, Z isomers and E / Z mixtures of the compounds of formula (I).

특히, 본 발명은 R1 및 R2가 Cl을 나타내고, Y가 메틸기를 나타내며, X가 상기 정의된 바와 같고, n이 1 또는 2를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.In particular, the present invention relates to compounds of formula (I), wherein R 1 and R 2 represent Cl, Y represents a methyl group, X is as defined above and n represents 1 or 2.

보다 특히, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:More particularly, the present invention relates to compounds of the formula:

Figure 112008090769935-PCT00003
Figure 112008090769935-PCT00003

본 발명에 따른 화합물은 강력한 CB1 길항 활성 또는 반대의 효능 활성 때문에 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍증, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만, 특히 소아 비만 및 약물에 의한 비만, 중독, 강한 욕망, 약물 의존적 및 신경학적 장애, 예를 들어 신경변성 장애, 치매, 근육긴장이상, 근육 경직, 떨림, 간질, 다발성 경화증, 외상성 뇌손상, 발작, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌 허혈, 뇌 중풍, 두개뇌 외상, 발작, 척수 손상, 신경염증 장애, 플라크 경화증, 바이러스성 뇌염, 탈수초화 관련 장애의 치료, 및 폐혈 쇼크, 녹내장, 암, 당뇨병, 입덧, 오심, 천식, 호흡 질환, 위장 장애, 위궤양, 설사, 성 장애 및 심혈관 장애를 포함하여, 신경병증 통증 장애를 포함한 통증 장애, 및 칸나비노이드 신경전달을 수반하는 기타 질환을 치료하는데 적합하다.The compounds according to the invention are potent CB 1 antagonistic activity or the opposite potent activity due to psychosis, anxiety, depression, attention deficitosis, memory disorders, cognitive impairment, appetite disorders, obesity, especially childhood obesity and drugs obesity, addiction, strong desire , Drug dependent and neurological disorders such as neurodegenerative disorders, dementia, dystonia, muscle stiffness, tremor, epilepsy, multiple sclerosis, traumatic brain injury, seizures, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, epilepsy, Huntington's disease, Tourette syndrome Treatment of cerebral ischemia, cerebral stroke, cranial brain trauma, seizures, spinal cord injury, neuroinflammatory disorders, plaque sclerosis, viral encephalitis, demyelination related disorders, and pneumonia shock, glaucoma, cancer, diabetes, morning sickness, nausea, asthma, Pain disorders including neuropathic pain disorders, including respiratory disorders, gastrointestinal disorders, gastric ulcers, diarrhea, sexual disorders, and cardiovascular disorders, and other vaginas involving cannabinoid neurotransmission It is suitable to treat.

본 발명의 화합물의 칸나비노이드 수용체 조절 활성은, 특히 리파제 억제제와 벼용되는 경우, 비만, 소아 비만 및 약물에 의한 비만의 치료에 특히 유용하게 한다. 이러한 병용 제제에 사용될 수 있는 화합물의 특정 예에는 (이로 제한됨이 없이) 합성의 리파제 억제제 오를리스타트, 미생물로부터 분리된 리파제 억제제, 예를 들어 립스타틴[스트렙토마이세스 톡시트리시니(Streptomyces toxytricini)로부터의 화합물], 에벨락톤 B[스트렙토마이세스 아부라비엔시스(Streptomyces aburaviensis)로부터의 화합물], 이들 화합물의 합성적 유도체, 및 리파제 억제 활성을 갖는 것으로 공지된 식물의 추출물, 예를 들어 알피니아 오피시나룸(Alpinia officinarum)의 추출물 또는 이러한 추출물로부터 분리된 화합물, 예를 들어 3-메틸에테르갈란긴(에이. 오피시나룸으로부터의 화합물)이 있다.The cannabinoid receptor modulatory activity of the compounds of the invention makes them particularly useful in the treatment of obesity, childhood obesity and obesity with drugs, especially when used with lipase inhibitors. Specific examples of compounds that can be used in such combinations include, but are not limited to, synthetic lipase inhibitor orlistat, lipase inhibitors isolated from microorganisms, such as lipstatin [ Streptomyces toxytricini ]. Compounds], eblactone B [compounds from Streptomyces aburaviensis ], synthetic derivatives of these compounds, and extracts of plants known to have lipase inhibitory activity, for example Alpinia Officinarum ( Alpinia officinarum ) or compounds isolated from such extracts, for example 3-methylethergallangin (compounds from A. opusinarum).

또한, 본 발명은 다음을 포함한다:In addition, the present invention includes:

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 칸나비노이드-CB1 수용체를 차단함으로써 치료가능한 장애 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물;Pharmaceutical compositions for treating a disorder or condition treatable by blocking a cannabinoid-CB 1 receptor comprising a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier;

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하여, 칸나비노이드-CB1 수용체를 차단함으로써 치료가능한 장애 또는 상태를 치료하는 방법;A method of treating a treatable disorder or condition by administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need thereof by blocking the cannabinoid-CB 1 receptor;

예를 들어, 본원에서 열거된 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물;For example, a pharmaceutical composition for treating a disorder or condition selected from the group consisting of the disorders listed herein;

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하여, 본원에서 열거된 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애 또는 상태를 치료하는 방법;A method of treating a disorder or condition selected from the group consisting of the disorders listed herein by administering a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need thereof;

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 본원에서 열거된 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물;Pharmaceutical compositions for treating the disorders listed herein, comprising a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier;

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하여, 본원에서 열거된 장애를 치료하는 방법;A method of treating a disorder listed herein by administering to a patient a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

화학식 I의 화합물의 유효량을 피검체에게 투여하여, 칸나비노이드-CB1 수용체를 길항하는 방법.A method of antagonizing a cannabinoid-CB 1 receptor by administering to a subject an effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 염의 용도를 제공한다.The present invention also provides the use of a compound of formula (I) or a salt for the manufacture of a medicament.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형이 본원에서 열거된 하나 이상의 상태의 치료를 위한 또 다른 치료제 또는 치료제들과 함께 동시에 또는 연속해서 또는 병용 제제로서 투여되는 병용 치료에 관한 것이다. 이러한 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물의 투여 전, 동시 또는 후에 투여될 수 있다.In addition, the present invention relates to compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof, or to another therapeutic or therapeutic agent for the treatment of one or more of the conditions in which a pharmaceutical composition or formulation comprising a compound of the invention is enumerated herein. A combination therapy administered simultaneously or sequentially or as a combination formulation. Such other therapeutic agent (s) may be administered before, concurrently or after administration of the compound of the invention.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하여, 본원에서 열거되는 장애를 치료하기 위한 화합물, 약제학적 조성물, 키트 및 방법을 제공한다.The present invention also provides compounds, pharmaceutical compositions, kits and methods for the treatment of the disorders listed herein by administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof.

본 발명의 화합물은 칸나비노이드-CB1 길항 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물의 길항 활성은, 예를 들어 본원에 기술되거나 당해 기술분야에 기술된 검정법을 이용하여 쉽게 입증된다.The compounds of the present invention have cannabinoid-CB 1 antagonistic activity. Antagonistic activity of the compounds of the invention is readily demonstrated using, for example, assays described herein or in the art.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 방법에 사용되는 중간체를 제공한다. The present invention also provides methods of preparing the compounds of the present invention and intermediates used in such methods.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체 또는 라세미체 혼합물, 단독 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별적 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. The compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers and may therefore exist as racemates or racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers.

다양한 치환체의 특성에 따라, 상기 분자는 추가의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성체를 생성할 것이다. 모든 가능한 이성체 및 부분입체이성체가, 혼합물로서 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서, 본 발명에 속한다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이성체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 바람직한 입체화학 없이 화합물의 부류에 대한 구조식을 나타낸다. 이들 부분입체이성체의 독립적 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 기술된 방법을 적당히 변형시켜 당업자에게 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대적 입체화학은, 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 포함하는 시약을 사용하여 유도체화되는 결정 생성물 또는 결정 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 화합물의 라세미체 혼합물은 당해 기술분야에서 널리 공지된 방법, 예를 들어 화합물의 라세미체 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 커플링하여 부분입체이성체 혼합물을 형성한 후, 표준 방법, 예를 들어 분별 결정 또는 크로마토그래피에 의해 각각의 부분입체이성체의 분리하는 방법에 의해 개별적 에난티오머로 분리될 수 있다. 커플링은 종종 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기, 예를 들어 (-)-디-p-톨루일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루일-L-타르타르산을 사용하여 염을 형성하는 것으로 이루어진다. 이어서, 부분입체이성체적 유도체는 추가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 에난티오머로 전환될 수 있다. 또한, 화합물의 라세미체 혼합물은 키랄 정지상을 이용하는 크로마토그래피법 방법에 의해 직접 분리될 수도 있다: 이 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 달리, 당해 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적으로 합성함으로써 임의의 에난티오머가 수득될 수 있다.Depending on the nature of the various substituents, the molecule may have additional asymmetric centers. This asymmetric center will produce two optical isomers independently. All possible isomers and diastereomers, as mixtures and as pure or partially purified compounds, belong to the invention. The present invention includes all isomeric forms of these compounds. Compounds of formula (I) represent structural formulas for the class of compounds without the preferred stereochemistry. Independent synthesis of these diastereomers or chromatographic separation thereof can be accomplished as is known to those skilled in the art by appropriately modifying the methods described herein. Their absolute stereochemistry can be determined by X-ray crystallography of crystal products or crystal intermediates which are derivatized, if necessary, using reagents containing asymmetric centers of known absolute configuration. Racemic mixtures of compounds may be prepared by methods well known in the art, for example, by combining racemic mixtures of compounds with enantiomeric pure compounds to form diastereomeric mixtures, followed by standard methods, e.g. It can be separated into individual enantiomers by, for example, separation of each diastereomer by fractional crystallization or chromatography. Coupling is often carried out using enantiomerically pure acids or bases such as (-)-di-p-toluyl-D-tartaric acid and / or (+)-di-p-toluyl-L-tartaric acid. Consists of forming a salt. The diastereomeric derivatives can then be converted to pure enantiomers by cleavage of the added chiral residues. Racemic mixtures of compounds may also be separated directly by chromatographic methods using chiral stationary phases: these methods are well known in the art. Alternatively, any enantiomer can be obtained by stereoselective synthesis using optically pure starting materials or reagents in known arrangements by methods well known in the art.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 시스 및 트랜스 이성체도 본 발명에 속하며, 이는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 토토머에도 적용한다. The cis and trans isomers of the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof also belong to the present invention, which also applies to tautomers of compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof.

본 발명의 화합물에 대한 일부 결정형은 다형체로서 존재하며, 이러한 것도 본 발명에 포함시키고자 한다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 물과 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 또한, 이러한 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다.Some crystalline forms for the compounds of the present invention exist as polymorphs, which are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds of the present invention may form solvates (ie, hydrates) with water or form solvates with conventional organic solvents. In addition, such solvates are included in the scope of the present invention.

또한, PET 또는 SPECT에 의해 검출가능하게 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범위에 속한다. 이는 수용체 결합 또는 대사작용 조사에 적합한 [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F], [125I]- 또는 기타 동위원소적으로 농축된 원자로 표지된 화학식 I의 화합물에도 적용한다.Also within the scope of the present invention is an isotopically-labeled compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including a compound of formula (I) detectably isotopically-labeled by PET or SPECT. It is formula (I) labeled with [ 13 C]-, [ 14 C]-, [ 3 H]-, [ 18 F], [ 125 I]-or other isotopically enriched atoms suitable for receptor binding or metabolism investigations. The same applies to the compound of.

화합물의 정의 및 기타 용어Definitions of compounds and other terms

용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 언급한다. "알킬(C1-3)"은, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미하고, "알킬(C1-4)"은, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 2-메틸-n-프로필을 의미한다. 용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족기, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 페닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인다닐, 인데닐, 벤조[b]티에닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[1,2,5]티아-디아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 나프틸, 프테리디닐 또는 아줄레닐을 포함한다. "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미하고; "헤테로알킬, 헤테로방향족" 등에서의 "헤테로"는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유함을 의미한다. "헤테로알킬"은 임의의 위치에 헤테로원자를 갖는 알킬기를 포함하므로, N-결합된, O-결합된 또는 S-결합된 알킬기를 포함한다. 다른 기의 일부로서의 본원에서 사용되는 용어 "옥시", "티오" 및 "카보"는, 2개의 기, 예를 들어 하이드록실, 옥시알킬, 티오알킬, 카복시알킬 등 사이에서 연결기로서 제공되는, 산소 원자, 황원자 및 카보닐(C=O) 기를 언급한다. 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 말단이거나 2개의 다른 기 사이의 연결기일 수 있는 질소원자를 언급하며, 여기서 상기 기는 1급, 2급 또는 3급(질소원자에 결합된 2개의 수소원자, 질소원자에 결합된 1개의 수소원자 및 질소원자에 결합된 수소원자가 없음) 아민일 수 있다. 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "설피닐" 및 "설포닐"은 각각 -SO- 또는 -SO2- 기를 언급한다. The term "alkyl" refers to a straight or branched saturated hydrocarbon radical. "Alkyl (C 1-3 )" means for example methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and "alkyl (C 1-4 )" means for example methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl or 2-methyl-n-propyl. The term "aryl" refers to monocyclic or fused acyclic aromatic or hetero-aromatic groups, such as, but not limited to furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazo [2,1-b] [1,3] thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, phenyl , Indazolyl, indolyl, idolinyl, isoindolyl, benzo [b] furanyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl , Indanyl, indenyl, benzo [b] thienyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzo [1,2,5] Thia-diazolyl, furinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, naphthyl, pterridinyl or azulenyl . "Halo" or "halogen" means chloro, fluoro, bromo or iodo; "Hetero" in "heteroalkyl, heteroaromatic", etc., means containing one or more N, O or S atoms. "Heteroalkyl" includes alkyl groups having heteroatoms at any position and thus includes N-linked, O-linked or S-bonded alkyl groups. As used herein as part of another group, the terms “oxy”, “thio” and “carbo” are oxygen, provided as a linking group between two groups, for example hydroxyl, oxyalkyl, thioalkyl, carboxyalkyl, and the like. Mention is made of atoms, sulfur atoms and carbonyl (C═O) groups. As used herein, alone or as part of another group, the term “amino” refers to a nitrogen atom which may be terminal or a linking group between two other groups, wherein the group is a primary, secondary or tertiary (a nitrogen atom) Two hydrogen atoms bonded, one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom, and no hydrogen atom bonded to the nitrogen atom). As used herein as part of another group, the terms "sulfinyl" and "sulfonyl" refer to the -SO- or -SO 2 -group, respectively.

달리 언급이 없는 한, 본원에 사용되는 용어 "이탈기"는 치환 또는 대체 반응 동안 이탈하는 하전되거나 하전되지 않은 원자 또는 기를 의미한다. 적합한 예는, 이로 제한됨이 없이, Br, Cl, I, 메실레이트, 토실레이트 등을 포함한다.Unless otherwise stated, the term "leaving group" as used herein refers to a charged or uncharged atom or group leaving during a substitution or replacement reaction. Suitable examples include, but are not limited to, Br, Cl, I, mesylate, tosylate, and the like.

상기 언급되는 화합물의 N-옥사이드가 본 발명에 속한다. 3급 아민은 N-옥사이드 대사물을 생성하거나 생성하지 않을 수 있다. N-옥사이드가 발생하는 정도는 미량부터 거의 정량적 전환까지 다양하다. N-옥사이드는 이들의 상응하는 3급 아민보다 활성적이거나 덜 활성적일 수 있다. N-옥사이드는 인체 내에서 화학적 수단에 의해 이들의 상응하는 3급 아민으로 쉽게 전환될 수 있으며, 이의 발생 정도는 다양하다. 일부 N-옥사이드는 상응하는 3급 아민으로 거의 정량적인 환원적 전환반응을 거치며, 다른 경우엔 단지 미약한 반응이거나 심지어는 완전히 부재한다[참조: Bickel, 1969].N-oxides of the abovementioned compounds belong to the present invention. Tertiary amines may or may not produce N-oxide metabolites. The degree of N-oxide generation varies from trace amounts to nearly quantitative conversion. N-oxides may be more active or less active than their corresponding tertiary amines. N-oxides can be readily converted into their corresponding tertiary amines by chemical means in the human body, and the extent of their occurrence varies. Some N-oxides undergo almost quantitative reductive conversion with the corresponding tertiary amine, and in others they are only weak or even completely absent (Bickel, 1969).

보다 간결한 기술을 제공하기 위해, 본원에 기술되는 일부 정량적 표현은 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시되든 아니든, 본원에 기술되는 모든 양은 실제 지정값을 언급하고자 하는 것이며, 또한, 이러한 지정값에 대한 실험적 및/또는 측정 조건에 기인한 근사치를 포함하여, 당업자에 의해 합리적으로 도출되는 이러한 지정값에 대한 근사치를 언급하고자 하는 것이다. 본원의 설명 및 청구범위를 통해, 용어 "포함한다(comprise)" 및 이의 변형어 "포함하는(comprising)"는 기타 부가제, 성분, 숫자 또는 단계를 배제시키고자 하는 것이 아니다.In order to provide a more concise description, some quantitative expressions described herein are not limited to the term “about”. All quantities described herein, whether or not the term "about" is specified, are intended to refer to actual assignments, and also include reasonable estimates by those skilled in the art, including approximations due to experimental and / or measurement conditions for such assignments. I would like to mention an approximation to these specified values. Throughout the description and claims of this application, the term "comprise" and its variations "comprising" are not intended to exclude other additives, ingredients, numbers, or steps.

생물활성제(즉, 화학식 I의 화합물)을 제공하기 위해 생체 내에서 대사되는 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지 내에 속하는 프로드럭이다. 프로드럭은 그 자체로는 불활성이나 하나 이상의 활성 대사물로 전환되는 치료제이다. 따라서, 본 발명의 치료방법에서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 기술된 화합물 또는 구체적으로 기술되지는 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 구체화된 화합물로 전환되는 화합물로 열거된 다양한 장애를 치료하는 것을 포함한다. 프로드럭은 모 (parent) 약물 분자의 이용에 대한 일부 장애를 극복하기 위해 사용되는 약물 분자에 대한 생물전환성 유도체이다. 이들 장애는, 이로 제한됨이 없이, 가용성, 투과성, 안정성, 예비전신적(presystemic) 대사작용 및 표적화 제한을 포함한다[참조: Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen, 2005]. 프로드럭, 즉 임의의 공지된 경로에 의해 사람에게 투여될 때 화학식 I의 화합물로 대사되는 화합물이 본 발명에 속한다. 특히, 이는 1급 또는 2급 아미노 또는 하이드록시 기를 갖는 화합물과 관련된다. 이러한 화합물은 유기산과 반응하여 투여 후 쉽게 제거되는 부가의 기가 존재하는 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 아미딘, 에나민, 마니히(Mannich) 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 에나미논을 생성할 수 있다.Any compound that is metabolized in vivo to provide a bioactive agent (ie, a compound of Formula (I)) is a prodrug that falls within the scope and spirit of the present invention. Prodrugs are therapeutic agents that are inactive by themselves but are converted to one or more active metabolites. Thus, in the methods of treatment of the present invention, the term “administering” refers to the treatment of various disorders listed as compounds specifically described or compounds which are not specifically described but are converted to compounds specified in vivo after administration to a patient. Include. Prodrugs are bioconvertible derivatives for drug molecules that are used to overcome some obstacles to the use of parent drug molecules. These disorders include, but are not limited to, solubility, permeability, stability, presystemic metabolism and targeting limitations. Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen, 2005]. Prodrugs, ie compounds that are metabolized into compounds of Formula I when administered to humans by any known route, belong to the invention. In particular, this relates to compounds having primary or secondary amino or hydroxy groups. Such compounds are compounds of formula (I), such as, but not limited to, having an additional group that is easily removed after administration in response to an organic acid, such as amidine, enamine, Mannich base, hydroxyl-methylene derivatives, O- (acyloxymethylene carbamate) derivatives, carbamate, esters, amides or enamiminones can be produced.

본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 예정된 양 또는 비율의 특정된 성분을 포함하는 생성물, 및 특정된 양으로 특정된 성분과 병용함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여, 이 용어는 하나 이상의 활성 성분 및 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체를 포함하는 생성물, 및 임의의 2개 이상의 성분들의 병용, 착화 또는 집합으로부터 또는 성분들 중 하나 이상의 성분의 분리로부터 또는 성분들 중 하나 이상의 성분의 다른 타입의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이둘 모두와 함께 균일하고 긴밀하게 한 후, 필요한 경우, 목적하는 제형으로 생성물을 제형화함으로써 제조된다. 약제학적 조성물은 질환의 진행 또는 상태에 대해 목적하는 효과를 달성하기에 충분한 활성적 목적 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.The term "composition," as used herein, includes a product comprising a specified component in a predetermined amount or proportion, and any product produced directly or indirectly by use in combination with the specified component in a specified amount. In the context of pharmaceutical compositions, the term refers to products comprising any carrier comprising one or more active ingredients and inactive ingredients, and from the combination, complexation or aggregation of any two or more ingredients or of one or more of the ingredients. Any product that results directly or indirectly from separation or from other types of reactions or interactions of one or more of the components. In general, pharmaceutical compositions are prepared by uniformly and intimately preparing the active ingredient with a liquid carrier or finely divided solid carrier or both, and then, if necessary, formulating the product in the desired formulation. The pharmaceutical composition comprises sufficient active target compound to achieve the desired effect on the progress or condition of the disease. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention include any composition prepared by mixing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

본원에서, 용어 "병용 제제"는 정제, 주사 액제와 같은 하나의 제제에서 물리적으로 병용되는 본 발명의 화합물 및 다른 약물을 의미하는 진정한 병용물, 및 분리된 투여 형태에 본 발명의 화합물 및 리파제 억제제를 사용 설명서 및 임의로 화합물 성분의 투여를 용이하게 하는 추가의 수단, 예를 들어 라벨 또는 도면과 함께 포함하는 "구성 요소들의 키트(kit-of-parts)"를 포함한다. 진정한 병용물에 의한 약물요법은 동시적이다. "구성 요소들의 키트"의 내용물은 동시에 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 치료는, 동시적이든 또는 연속적이든, 사용되는 다른 약물의 특성, 작용의 개시 및 지속과 같은 특성, 혈장 수준, 제거 뿐만 아니라 질환, 이의 단계 및 개별 환자의 특성에도 의존적일 것이다.As used herein, the term “combination formulation” refers to a true combination that refers to a compound of the invention and other drugs that are physically combined in one formulation, such as tablets, injectable solutions, and compounds and lipase inhibitors of the invention in separate dosage forms. And additional means for facilitating administration of a compound component, such as "kit-of-parts", including with a label or drawing. Pharmacotherapy with true combinations is simultaneous. The contents of the "kit of components" can be administered simultaneously or at different time intervals. Treatment, whether simultaneous or consecutive, will depend on the nature of the other drugs used, such as the onset and duration of action, plasma levels, elimination as well as the nature of the disease, its stage and the individual patient.

용어 "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 혼화성이고 이의 수령자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.The term "pharmaceutically acceptable" means that the carrier, diluent or excipient is miscible with the other ingredients of the formulation and should not be harmful to its recipient.

칸나비노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 후술되는 바와 같이 측정되었다. 화학식 I의 지정된 화합물에 대해 측정된 결합 친화도로부터, 이론적인 최저 유효 용량을 평가할 수 있다. 측정된 Ki-값의 2배와 동등한 화합물의 농도에서, 거의 100%의 칸나비노이드-CB1 수용체가 화합물에 의해 차지될 것이다. 이 농도를 화합물 mg/환자 kg으로 전환시킴으로써 이상적인 생체이용률로 간주되는 이론적인 최저 유효 용량을 수득한다. 약동학, 약력학, 및 기타 고려사항들이 실제 투여되는 용량을 높거나 낮은 값으로 변화시킬 수 있다. 편의상 투여 용량은 환자의 체중 kg당 0.001 내지 1000mg, 바람직하게는 환자의 체중 kg당 0.1 내지 100mg이다.The affinity of the compounds of the invention for cannabinoid receptors was measured as described below. From the binding affinity measured for the designated compounds of formula (I), the theoretical lowest effective dose can be assessed. At a concentration of compound equal to twice the K i -value measured, nearly 100% of the cannabinoid-CB 1 receptor will be accounted for by the compound. Conversion of this concentration to mg / kg of patient yields the theoretical lowest effective dose considered to be the ideal bioavailability. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and other considerations can change the actual administered dose to a high or low value. For convenience the dosage is from 0.001 to 1000 mg / kg body weight of the patient, preferably from 0.1 to 100 mg / kg body weight of the patient.

본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 치료가능한 상태를 치료 또는 예방하기 위한 치료제의 양을 언급한다. 이 양은 조직 시스템, 동물 또는 사람에서 검출가능한 치료적, 예방적 또는 완화적 반응을 나타내기에 충분한 양이다. 그 효과는, 예를 들어 본원에 열거된 상태를 치료 또는 예방하는 것을 포함할 수 있다. 피검체에 대한 정확한 유효량은 피검체의 크기 및 건강, 처리되는 상태의 특성 및 정도, 처치하는 사람(연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의)의 권장사항, 및 투여를 위해 선택되는 치료제 또는 치료제의 병용물에 의존적일 것이다. 따라서, 미리 앞서서 정확한 유효량을 특정하는 것은 유용하지 않다.As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount of therapeutic agent for treating or preventing a condition treatable by administering a composition of the present invention. This amount is sufficient to produce a detectable therapeutic, prophylactic or palliative response in the tissue system, animal or human. The effect may include, for example, treating or preventing the conditions listed herein. The exact effective amount for a subject may include the size and health of the subject, the nature and extent of the condition being treated, the recommendations of the person treating (a researcher, veterinarian, doctor, or other clinician), and the therapeutic or therapeutic agent selected for administration. It will depend on the combination. Therefore, it is not useful to specify the exact effective amount ahead of time.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 분명한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 언급하며, 합리적인 유익/유해 비에 비례한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종적 분리 및 정제시에 동시에 제조되거나, 이들을 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.The term “pharmaceutically acceptable salts”, within the scope of clear medical judgment, refers to salts suitable for use in contact with human and lower animal tissues without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc. Proportional to the hazard ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. These may be prepared simultaneously during the final separation and purification of the compounds of the invention or separately by reacting them with pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids.

본원에서 사용되는 용어 "치료"는 포유동물, 바람직하게는 사람 상태 또는 질환에 대한 임의의 치료를 언급하며, (1) 질환을 앓는 것으로는 진단되지 않았으나 질환의 소인이 있는 피검체에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하거나, (2) 질환 또는 상태를 억제하거나, 즉 이의 발병을 저지하거나, (3) 질환 또는 상태를 완화시키거나, 즉 상태를 후퇴시키거나, (4) 질환의 증후군을 정지시키는 것을 포함한다.As used herein, the term “treatment” refers to any treatment for a mammal, preferably a human condition or disease, and (1) the disease or condition in a subject that has not been diagnosed as having a disease but is predisposed to a disease. Prevent or develop (2) inhibit a disease or condition, i.e. arrest its development, (3) relieve a disease or condition, ie retreat a condition, or (4) stop the syndrome of a disease It involves making.

본원에서 사용되는 용어 "의학적 치료"는 사람 또는 기타 포유동물에서 생체내 또는 생체 외에서 수행되는 예방적, 진단적 및 치료적 요법을 포함하고자 한다. 본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 치료, 관측 또는 실험에 대한 목적물인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 언급한다.The term "medical treatment" as used herein is intended to include prophylactic, diagnostic and therapeutic therapies performed in vivo or ex vivo in humans or other mammals. As used herein, the term "subject" refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, that is the subject of treatment, observation or experiment.

실시예 1 : 분석 방법Example 1 Analysis Method

1H NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서의 테트라메틸실란의 사용과 함께 용매로서 CDCl3를 사용하면서 브루커(Bruker) 400MHz 또는 300MHz 장치에 기록하였다. 13C NMR 스펙트럼은 용매로서 CDCl3를 사용하면서 브루커 장치(100MHz)에 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 다운필드의 ppm(δ 스케일)으로 나타낸다. 커플링 상수(J)는 Hz로 나타낸다. 섬광 크로마토그래피는 실리카겔 60 (0.040-0.063mm, Merck)을 사용하여 수행하였다. 융점은 뷔히(Buchi) B-545 융점 장치에 기록하였다. 1 H NMR spectra were recorded on a Bruker 400 MHz or 300 MHz device using CDCl 3 as solvent with the use of tetramethylsilane as internal standard. 13 C NMR spectra were recorded on a Bruker apparatus (100 MHz) using CDCl 3 as solvent. Chemical shifts are expressed in ppm (δ scale) of downfield from tetramethylsilane. Coupling constants (J) are expressed in Hz. Flash chromatography was performed using silica gel 60 (0.040-0.063 mm, Merck). Melting points were recorded on a Buchi B-545 melting point apparatus.

실시예 2: 합성에 대한 일반적 양상Example 2: General Aspects of Synthesis

화학식 I의 화합물의 합성이 반응식 1에 개요되어 있다. 화학식 II의 중간체의 합성은 문헌[참조: Lan, 1999 ; Francisco, 2002 ; Katoch-Rouse 2003]에 공개된 공정과 유사하게 진행한다. R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 카복실산은 불활성 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 브롬화제, 예를 들어 브롬을 사용하여 화학식 III의 상응하는 4-브로모 유도체로 브롬화될 수 있다. R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 브로모 유도체는 불활성 무수 유기 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서 강한 염기, 예를 들어 n-부틸리튬으로 처리한 후 황-유도된 친전자체 YSSY(여기서, Y는 메틸 또는 에틸기이다)와 반응시켜 화학식 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, R4는 수소이며, X는 황원자이다)을 수득할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 상응하는 에스테르[여기서, R1, R2 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, R3은 선형의 C1-3 알킬기(메틸, 에틸 또는 n-프로필)이며, X는 황원자이다]로 전환될 수 있다. 화학식 V의 에스테르는 1몰당량의 산화제, 예를 들어 메타-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 상응하는 설피닐 동족체를 수득할 수 있다. 달리, 화학식 V의 화합물과 2몰당량 이상의 메타-클로로퍼벤조산과의 반응으로 설파닐 잔기를 상응하는 설포닐 잔기로 전환시킬 수 있다. R1, R2 및 Y가 상기 정의된 바와 같고 X가 설폭사이드 또는 설폰 잔기인 화학식 V의 에스테르는, 바람직하게는 산성 조건하에서 가수분해되어 화학식 VI의 상응하는 카복실산을 수득할 수 있다. 생성된 화학식 VI의 화합물은 활성화제 또는 커플링제의 존재하에서 아민과 커플링시켜 화학식 I의 화합물[여기서, R1, R2, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, X는 설폭사이드(S=O) 잔기 또는 설폰(SO2) 잔기이다]을 수득할 수 있다. 달리, R1, R2 및 Y가 상기 정의된 바와 같고 X가 황원자인 화학식 IV의 화합물은 활성화제 또는 커플링제의 존재하에서 아민과 커플링되어 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2 및 Y는 상기 정의된 바와 같고 X는 황원자이다)을 수득할 수 있다. 달리, 화학식 V의 에스테르 유도체는 아민과 소위 바인렙(Weinreb) 아미드화 반응으로 반응하여 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, X는 황원자 또는 설폭사이드(S=O) 잔기 또는 설폰(SO2) 잔기이다)을 수득할 수 있다. 이러한 바인렙 아미드화 반응은 트리메틸알루미늄 Al(CH3)3을 사용하여 촉진시킬 수 있다[참조: Levin, 1982]. 아민의 카복실산으로의 활성화 및 커플링 방법은 널리 공지되어 있다[참조: Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Albericio, 1997; Montalbetti, 2005].The synthesis of the compounds of formula I is outlined in Scheme 1. Synthesis of intermediates of Formula II is described in Lan, 1999; Francisco, 2002; It proceeds similarly to the process disclosed in Katoch-Rouse 2003. Carboxylic acids of formula II wherein R 1 and R 2 are as defined above may be brominated with the corresponding 4-bromo derivative of formula III using a brominating agent such as bromine in an inert organic solvent such as dichloromethane have. Bromo derivatives of formula III wherein R 1 and R 2 are as defined above are sulfur-derived electrophiles after treatment with a strong base such as n-butyllithium in an inert anhydrous organic solvent such as tetrahydrofuran May be reacted with YSSY, wherein Y is a methyl or ethyl group, to yield a compound of formula IV wherein R 1 , R 2 and Y are as defined above, R 4 is hydrogen, and X is a sulfur atom have. Compounds of formula IV are the corresponding esters of formula V wherein R 1 , R 2 and Y are as defined above, R 3 is a linear C 1-3 alkyl group (methyl, ethyl or n-propyl), X Is a sulfur atom]. The ester of formula V can be oxidized with one molar equivalent of an oxidizing agent, for example meta-chloroperbenzoic acid, to obtain the corresponding sulfinyl homologue. Alternatively, the reaction of a compound of Formula V with at least 2 molar equivalents of meta-chloroperbenzoic acid may convert the sulfanyl moiety to the corresponding sulfonyl moiety. The ester of formula (V), wherein R 1 , R 2 and Y are as defined above and X is a sulfoxide or sulfone moiety, can preferably be hydrolyzed under acidic conditions to yield the corresponding carboxylic acid of formula (VI). The resulting compound of formula VI is coupled with an amine in the presence of an activator or coupling agent to allow compounds of formula I wherein R 1 , R 2 , Y and n are as defined above and X is sulfoxide (S = O) residues or sulfone (SO 2 ) residues. Alternatively, a compound of formula IV wherein R 1 , R 2 and Y are as defined above and X is a sulfur atom is coupled with an amine in the presence of an activator or coupling agent to form a compound of formula I wherein R 1 , R 2 and Y is as defined above and X is a sulfur atom. Alternatively, the ester derivative of formula (V) reacts with an amine in a so-called Weinreb amidation reaction such that the compounds of formula (I), wherein R 1 , R 2 , Y and n are as defined above and X is a sulfur atom or sulfoxide Side (S═O) residues or sulfone (SO 2 ) residues). This Weinreb amidation reaction can be promoted using trimethylaluminum Al (CH 3 ) 3 (Levin, 1982). Methods of activating and coupling amines to carboxylic acids are well known [Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Albericio, 1997; Montalbetti, 2005].

Figure 112008090769935-PCT00004
Figure 112008090769935-PCT00004

a시약 및 조건: (a) Br2, CH2Cl2; a Reagents and conditions: (a) Br 2 , CH 2 Cl 2 ;

(b) n-BuLi, THF;(b) n-BuLi, THF;

(c) YSSY; (c) YSSY;

(d) 아민 유도체, 커플링 시약, 디클로로메탄, rt;(d) amine derivatives, coupling reagents, dichloromethane, rt;

(e) R3-OH, 산 촉매 또는 티오닐클로라이드; (e) R 3 -OH, acid catalyst or thionylchloride;

(f) 1당량 m-CPBA, CH2Cl2, rt;(f) 1 equivalent m- CPBA, CH 2 Cl 2 , rt;

(g) 2당량 이상의 m-CPBA, CH2Cl2, rt; (g) at least 2 equivalents of m-CPBA, CH 2 Cl 2 , rt;

(h) 수성 염기; (h) an aqueous base;

(i) 아민, Al (CH3)3 (i) amine, Al (CH 3 ) 3

화학식 I의 화합물에 대한 또 다른 합성법이 반응식 2에 개요되어 있다. R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 브로모아세토페논 유도체를 화학식 NaS-Y의 화합물과 반응시켜 불활성 유기 용매, 예를 들어 메탄올 중의 화학식 VIII의 상응하는 1-아릴-2-(알킬설파닐)에탄온 유도체를 수득할 수 있다. R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 1-아릴-2-(알킬설파닐)에탄 유도체는 불활성 무수 유기 용매 중에서 염기, 예를 들어 나트륨 알카노에이트의 존재하에서 화학식 IX의 옥살산 에스테르 유도체와 반응시킨 후 화학식 X의 아릴하이드라진 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 V의 에스테르[여기서, R1, R2 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, R3는 선형 C1-3 알킬기(메틸, 에틸 또는 n-프로필)이며, X는 황원자이다]를 수득할 수 있 다. 화학식 V의 에스테르는 염기성 조건하에서, 예를 들어 수산화리튬으로 가수분해되어 화학식 IV의 상응하는 카복실산 또는 이의 알칼리-성분(예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 염을 수득할 수 있다. R1, R2 및 Y가 상기 정의된 바와 같고 X가 황원자인 화학식 IV의 카복실산 또는 카복실산 알칼리-성분 염은 불활성 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 중에서 활성화제 또는 커플링제의 존재하에 아민과 커플링되어 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, X는 황원자이다)을 수득할 수 있다. R1, R2, Y 및 n이 상기 정의된 바와 같고 X가 황원자인 화학식 I의 화합물은 1몰당량의 메타-클로로퍼벤조산으로 산화되어 상응하는 설피닐 동족체(여기서, X는 S=O 기이다)를 수득할 수 있다. 달리, X가 황원자인 화학식 I의 화합물과 2몰당량 이상의 메타-클로로퍼벤조산과의 반응은 화학식 I의 화합물에 있는 설파닐 잔기를 상응하는 설포닐 잔기로 전환시킬 수 있다.Another synthesis for the compounds of formula (I) is outlined in Scheme 2. The bromoacetophenone derivative of formula (VII), wherein R 2 is as defined above, is reacted with a compound of formula (NaS-Y) to give the corresponding 1-aryl-2- (alkylsulfanyl of formula (VIII) in an inert organic solvent such as methanol Ethanone derivatives can be obtained. The 1-aryl-2- (alkylsulfanyl) ethane derivative of formula (VIII) wherein R 2 is as defined above is reacted with an oxalic acid ester derivative of formula (IX) in the presence of a base such as sodium alkanoate in an inert anhydrous organic solvent. And reacted with an arylhydrazine of formula X or a salt thereof to form esters of formula V wherein R 1 , R 2 and Y are as defined above and R 3 is a linear C 1-3 alkyl group (methyl, ethyl or n- Propyl) and X is a sulfur atom. The ester of formula V can be hydrolyzed under basic conditions, for example with lithium hydroxide, to obtain the corresponding carboxylic acid of formula IV or its alkali-component (eg lithium, sodium or potassium) salt. Carboxylic acid or carboxylic acid alkali-component salts of formula (IV), wherein R 1 , R 2 and Y are as defined above and X is a sulfur atom, is coupled with an amine in the presence of an activator or coupling agent in an inert organic solvent such as dimethylformamide. Ring to give a compound of formula I wherein R 1 , R 2 , Y and n are as defined above and X is a sulfur atom. Compounds of formula (I) wherein R 1 , R 2 , Y and n are as defined above and X is a sulfur atom, are oxidized to 1 molar equivalent of meta-chloroperbenzoic acid so that the corresponding sulfinyl homologues wherein X is an S═O group Can be obtained. Alternatively, the reaction of a compound of formula (I) wherein X is a sulfur atom with at least 2 molar equivalents of meta-chloroperbenzoic acid may convert the sulfanyl moiety in the compound of formula (I) to the corresponding sulfonyl moiety.

Figure 112008090769935-PCT00005
Figure 112008090769935-PCT00005

a시약 및 조건: a Reagents and conditions:

(a) 아민, Al(CH3)3; (a) amine, Al (CH 3 ) 3 ;

(b) 수성 염기;(b) an aqueous base;

(c) 아민 유도체, 커플링 시약, rt; (c) amine derivatives, coupling reagents, rt;

(d) 1당량의 m-CPBA, CH2Cl2, rt;(d) 1 equivalent of m- CPBA, CH 2 Cl 2 , rt;

(e) 2당량 이상의 m-CPBA, CH2Cl2, rt.(e) at least 2 equivalents of m- CPBA, CH 2 Cl 2 , rt.

특정 합성 공정의 선택은 당업자에게 공지된 인자, 예를 들어 작용기와 사용되는 시약과의 혼화성, 보호기를 사용할 가능성, 촉매, 활성화제, 커플링제 및 제조되는 최종 화합물에 존재하는 궁극적인 구조적 특징에 의존한다.The choice of a particular synthetic process depends on factors known to those skilled in the art, such as miscibility with functional groups and reagents used, the possibility of using protecting groups, catalysts, activators, coupling agents and the ultimate structural features present in the final compound produced. Depends.

약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 널리 공지된 표준 공정, 예를 들어 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들어 염산과 같은 무기산 또는 유기산과 혼합하여 수득될 수 있다. 또한, 당해 기술 분야의 널리 공지된 표준 공정, 예를 들어 수-함유(비-무수) 유기 용매로부터 결정화 또는 증발에 의해 수화물을 수득할 수도 있다.Pharmaceutically acceptable salts can be obtained by standard procedures well known in the art, for example by mixing the compounds of the present invention with a suitable acid, for example an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid. Hydrates may also be obtained by crystallization or evaporation from standard processes well known in the art, for example from water-containing (non-anhydrous) organic solvents.

실시예 3: 특정 화합물의 합성법Example 3: Synthesis of Specific Compounds

화합물 1Compound 1

5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid

5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(융점: 185-187℃)을 염기성 조건(메탄올, 수성 KOH)하에서 에스테르 가수분해를 통해 메틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트로부터 수득하였다.5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (melting point: 185-187 ° C.) was subjected to ester hydrolysis under basic conditions (methanol, aqueous KOH). From methyl 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate.

4-브로모-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산4-Bromo-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid

디클로로메탄(400ml) 중의 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(20.0g, 54.5mmol)의 자기 교반된 용액에 브롬(5.62 ml, 109mmol)을 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 디에틸 에테르 (400ml) 및 과량의 포화 NaHCO3 수용액을 연속해서 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 2번 세척한 후, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키며, 여과 농축시켜 4-브로모-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(19.77g, 81% 수율)을 수득하였다. 융점: 222 내지 224℃.Bromine (5.62) in a magnetically stirred solution of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (20.0 g, 54.5 mmol) in dichloromethane (400 ml). ml, 109 mmol) was added slowly and the resulting mixture was reacted at room temperature for 16 hours. Diethyl ether (400 ml) and excess saturated aqueous NaHCO 3 solution were added successively. The organic layer was separated, washed twice with saturated aqueous NaHCO 3 , then brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to 4-bromo-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4 -Dichlorophenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (19.77 g, 81% yield) was obtained. Melting point: 222 to 224 ° C.

5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-1H-피라졸-3-카복실산5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid

무수 테트라하이드로푸란(THF)(250ml) 중의 4-브로모-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(5.00g, 11.2mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 n-부틸리튬(15.75ml, 1.6M 용액, 25.2mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 N2하에 15분 동안 교반하였다. 무수 THF(20ml) 중의 디메틸 디설파이드 (CH3S)2(3.16g, 33.6mmol)의 용액을 주사기로 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 물로 급냉시키고, 생성된 용액을 디에틸에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 농축시켜 조악한 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-1H-피라졸-3-카복실산을 수득하였으며, 이를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v))에 이어 또 다른 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/에탄올 = 95/5 (v/v))로 추가로 정제하여 다음 반응 단계에서 즉시 전환되는 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-1H-피라졸-3-카복실산(2.75g)을 수득하였다.4-Bromo-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (5.00 g, 11.2 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (THF) (250 ml) N-butyllithium (15.75 ml, 1.6 M solution, 25.2 mmol) was added to the magnetically stirred solution of) and the resulting solution was stirred at -78 ° C. under N 2 for 15 minutes. A solution of dimethyl disulfide (CH 3 S) 2 (3.16 g, 33.6 mmol) in anhydrous THF (20 ml) was added by syringe and the resulting solution was stirred at -78 ° C overnight. The reaction mixture was quenched with excess water and the resulting solution was extracted with diethyl ether. The diethyl ether layer was washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to crude 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazole 3-carboxylic acid was obtained, which was followed by flash chromatography (eluent: dichloromethane / methanol = 95/5 (v / v)) followed by another flash chromatography (eluant: dichloromethane / ethanol = 95/5 ( v / v)) to further convert to 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3- which is converted immediately in the next reaction step. Carboxylic acid (2.75 g) was obtained.

5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-N- (piperidin-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide

Figure 112008090769935-PCT00006
화합물 1
Figure 112008090769935-PCT00006
Compound 1

디클로로메탄(100ml) 중의 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-1H-피라졸-3-카복실산(4.69g, 11.3mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 7-아자-1-하이드록시벤조트리아졸(HOAt)(2.2g, 16.0mmol), (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)(3.1g, 16.1mmol) 및 1-아미노피페리딘 (1.6g, 16.0mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 후, 물(3 x)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 농축시켜 조악한 고체를 수득하였다. 이러한 조악한 고체를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 22/78 (v/v)) 및 n-헵탄/메탄올로 분쇄하여 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드: 화합물 1(0.55g, 10% 수율)을 수득하였다. 융점: 172.4-174.5℃. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.41-1.49 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.42 (br d, J = 2 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ 20.03, 23.32, 25.29, 57.02, 113.66, 126.20, 127.99, 128.74, 130.36, 130.48, 131.24, 132.85, 135.59, 135.64, 136.41, 147.08, 147.30, 158.62.Magnetic of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (4.69 g, 11.3 mmol) in dichloromethane (100 ml) To a solution stirred with 7-aza-1-hydroxybenzotriazole (HOAt) (2.2 g, 16.0 mmol), (1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCl) ( 3.1 g, 16.1 mmol) and 1-aminopiperidine (1.6 g, 16.0 mmol) were added sequentially The resulting mixture was stirred for 16 h, then washed successively with water (3 ×) and Na 2 Dry over SO 4 and filter to afford a crude solid This crude solid was triturated with flash chromatography (silica gel, EtOAc / heptane = 22/78 (v / v)) and n-heptane / methanol 5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-N- (piperidin-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide: compound 1 ( 0.55 g, 10% yield) Melting point: 172.4-174.5 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 1.41-1.49 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.42 (br d, J = 2 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H). 13 C-NMR (CDCl 3, 100MHz) δ 20.03, 23.32, 25.29, 57.02, 113.66 , 126.20, 127.99, 128.74, 130.36, 130.48, 131.24, 132.85, 135.59, 135.64, 136.41, 147.08, 147.30, 158.62.

화합물 2Compound 2

1-(4-클로로페닐)-2-(메틸설파닐)에탄1- (4-chlorophenyl) -2- (methylsulfanyl) ethane

메탄올(200ml) 중의 브로모-4-클로로-아세토페논(16.8g, 72mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 NaSCH3(5.23g, 72mmol)을 가하여 발열 반응을 일으켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 농축시킨 후, 디클로로메탄(150ml) 중에 현탁시키고, 물로 세척하며, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 농축시켜 1-(4-클로로 페닐)-2-(메틸설파닐)에탄(5.1g)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.13 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 7.44 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.92 (br d, J = 8 Hz, 2H). NaSCH 3 (5.23 g, 72 mmol) was added to a magnetically stirred solution of bromo-4-chloro-acetophenone (16.8 g, 72 mmol) in methanol (200 mL) to cause an exothermic reaction. The reaction mixture is reacted for 2 hours at room temperature, concentrated, then suspended in dichloromethane (150 ml), washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to 1- (4-chloro phenyl) -2- (methyl Sulfanyl) ethane (5.1 g) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 2.13 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 7.44 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.92 (br d, J = 8 Hz, 2H) .

에틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-1H-피라졸-3-카복실레이트Ethyl 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3-carboxylate

나트륨 금속(2g, 87mmol)을 에탄올(80ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 디에틸 옥살레이트(6g, 41mmol) 및 1-(4-클로로페닐)-2-(메틸설파닐)에탄(8.0g, 40mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시킨 후, 수성 염산(200ml, 1N)에 부었다. 생성된 혼합물을 메틸-3급-부틸 에테르(MTBE)(200ml)로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 농축시켰다. 생성된 잔사를 아세트산(200ml)에 용해시키고, 2,4-디클로로페닐하이드라진ㆍHCl(8.6g, 40mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온이 되게 한 후, 약 50ml로 농축시키고, 물(200ml)에 부은 후, MTBE(3 x 150ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 5% 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제: 헵탄/에틸아세테이트 = 90/10 (v/v))로 추가로 정제하여 에틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-1H-피라졸-3-카복실레이트(4.9g, 27% 수율)를 수득하였다. Rf ~ 0.4 (헵탄/에틸아세테이트 = 90/10 (v/v)). 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.44 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.46 (q, J = 7, 2H), 7.10-7.45 (m, 7H).Sodium metal (2 g, 87 mmol) was dissolved in ethanol (80 ml). The resulting solution was added to a magnetically stirred solution of diethyl oxalate (6 g, 41 mmol) and 1- (4-chlorophenyl) -2- (methylsulfanyl) ethane (8.0 g, 40 mmol). The resulting mixture was allowed to react for 20 hours at room temperature and then poured into aqueous hydrochloric acid (200 ml, 1N). The resulting mixture was extracted twice with methyl-tert-butyl ether (MTBE) (200 ml), dried over MgSO 4 and then filtered and concentrated. The resulting residue was dissolved in acetic acid (200 ml), 2,4-dichlorophenylhydrazine.HCl (8.6 g, 40 mmol) was added and the resulting mixture was heated at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was allowed to come to room temperature, then concentrated to about 50 ml, poured into water (200 ml) and extracted with MTBE (3 × 150 ml). The combined organic layers were washed with 5% aqueous NaHCO 3 , dried over MgSO 4 and then filtered concentrated. Further purification by column chromatography (silica gel; eluent: heptane / ethyl acetate = 90/10 (v / v)) gave ethyl 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl)- 4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (4.9 g, 27% yield) was obtained. R f -0.4 (heptane / ethyl acetate = 90/10 (v / v)). 1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 1.44 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.46 (q, J = 7, 2H), 7.10-7.45 (m, 7H).

리튬 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-1H-피라졸-3-카복실레이트Lithium 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3-carboxylate

테트라하이드로푸란(100ml) 중의 에틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-1H-피라졸-3-카복실레이트(4.9g, 11mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 LiOHㆍH2O(0.47g, 11mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 35℃에서 20시간 동안 반응시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 수득된 조악한 리튬 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-1H-피라졸-3-카복실레이트를 다음 단계에 사용하였다.Of ethyl 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (4.9 g, 11 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) LiOH.H 2 O (0.47 g, 11 mmol) was added to the magnetically stirred solution, and the resulting mixture was reacted at 35 ° C. for 20 hours, and then concentrated in vacuo. The crude lithium 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3-carboxylate obtained was used in the next step.

5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-N-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드(화합물 2)5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-N- (pyrrolidin-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (compound 2)

Figure 112008090769935-PCT00007
화합물 2
Figure 112008090769935-PCT00007
Compound 2

디메틸포름아미드(35ml) 중의 리튬 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.2g, 3mmol 최대)의 자기적으로 교반된 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(1.25g, 3.9mmol), 트리에틸아민(1.3ml) 및 1-아미노피롤리딘 하이드로클로라이드(0.410g, 3.35mmol)를 연속해서 첨가하였다. 50℃에서 18시간 동안 교반시킨 후, 생성된 혼합물이 실온이 되게 한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류 잔사를 물로 분쇄한 후, 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 20/80 (v/v))로 추가로 정제하여 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-설파닐-N-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드: 화합물 2(0.78g, 54% 수율)를 수득하였다.Lithium 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (1.2 g, 3 mmol maximum) in dimethylformamide (35 ml) To a magnetically stirred solution of O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) (1.25 g, 3.9 mmol), triethylamine (1.3 ml) and 1-aminopyrrolidine hydrochloride (0.410 g, 3.35 mmol) were added sequentially. After stirring at 50 ° C. for 18 hours, the resulting mixture was allowed to come to room temperature and then concentrated in vacuo. The remaining residue was triturated with water and then further purified by flash chromatography (silica gel, EtOAc / heptane = 20/80 (v / v)) to give 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichloro Phenyl) -4-methyl-sulfanyl-N- (pyrrolidin-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide: Compound 2 (0.78 g, 54% yield) was obtained.

1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.88-1.96 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.42 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 1.88-1.96 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 -7.33 (m, 4 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.98 (br s, 1 H).

5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-N-(아제판-1-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드(화합물 3)5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-N- (azpan-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (Compound 3 )

Figure 112008090769935-PCT00008
화합물 3
Figure 112008090769935-PCT00008
Compound 3

DMF 중의 조악한 리튬 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-1H-피라졸-3-카복실레이트, 아제판-1-일아민, TBTU 및 Et3N로부터 상술된 화합물 2에 대해 기술된 절차와 유사하게 52%의 수율로 화합물 3을 제조하였다. Coarse lithium 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3-carboxylate, azepan-1-ylamine, TBTU and Compound 3 was prepared in a yield of 52% similar to the procedure described for compound 2 described above from Et 3 N.

1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.64-1.68 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.42 (br t, J ~ 2 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ 20.17, 26.30, 26.99, 58.10, 113.31, 126.26, 127.96, 128.75, 130.36, 130.49, 131.23, 132.86, 135.62, 135.65, 136.36, 147.26, 147.31, 158.87 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 1.64-1.68 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.42 (br t, J-2 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H). 13 C-NMR (CDCl 3, 100 MHz) δ 20.17, 26.30, 26.99, 58.10, 113.31, 126.26, 127.96, 128.75, 130.36, 130.49, 131.23, 132.86, 135.62, 135.65, 136.36, 147.26, 147.31, 158.87

5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설포닐-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드(화합물 4)5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfonyl-N- (piperidin-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (compound 4)

5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드(0.70g, 1.41mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 m-CPBA (2.2g의 70% 수용액, 9mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 70시간 동안 반응시킨 후, 물(25ml)에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(25ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v))하여 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설포닐-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드(380mg, 51% 수율, 화합물 4)을 수득하였다.5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-N- (piperidin-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (0.70 g, 1.41 mmol) m-CPBA (2.2 g 70% aqueous solution, 9 mmol) was added. The resulting mixture was allowed to react at room temperature for 70 hours and then poured into water (25 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (25 ml). The organic layer was separated, dried over MgSO 4 and filtered. Column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol = 95/5 (v / v)) gave 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfonyl-N- (Piperidin-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (380 mg, 51% yield, compound 4) was obtained.

1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.70-2.10 (m, 6H), 2.47-2.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 7.12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2, 1H), 10.80 (br s, 1H). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 1.70-2.10 (m, 6H), 2.47-2.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.82-3.90 (m , 1H), 7.12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2, 1H), 10.80 (br s, 1H).

Figure 112008090769935-PCT00009
화합물 4
Figure 112008090769935-PCT00009
Compound 4

5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설피닐-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드(화합물 5)5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfinyl-N- (piperidin-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (compound 5)

Figure 112008090769935-PCT00010
화합물 5
Figure 112008090769935-PCT00010
Compound 5

5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸설파닐-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드(0.70g, 1.41mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 m-클로로-퍼벤조산(m-CPBA)(0.50g의 70% 수용액, 2.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시킨 후, 물(25ml)에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(25ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v))하여 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-설피닐-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드(150mg, 21% 수율)(화합물 5)를 수득하였다.5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylsulfanyl-N- (piperidin-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (0.70 g, 1.41 mmol) was added m-chloro-perbenzoic acid (m-CPBA) (0.50 g of 70% aqueous solution, 2.0 mmol). The resulting mixture was allowed to react for 20 hours at room temperature and then poured into water (25 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (25 ml). The organic layer was separated, dried over MgSO 4 and filtered. Column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol = 95/5 (v / v)) gave 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-sulfinyl-N -(Piperidin-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (150 mg, 21% yield) (Compound 5) was obtained.

1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.41-1.49 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.84- 2.96 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.43 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz) δ 23.28, 25.22, 41.84, 56.97, 122.91, 124.67, 128.03, 128.66, 130.41, 130.63, 131.60, 133.01, 134.54, 136.51, 136.98, 144.62, 144.85, 157.60. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 1.41-1.49 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.84-2.96 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.43 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H). 13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz) δ 23.28, 25.22, 41.84, 56.97, 122.91, 124.67, 128.03, 128.66, 130.41, 130.63, 131.60, 133.01, 134.54, 136.51, 136.98, 144.62, 144.85, 157.60.

실시예 4: 약리학적 방법Example 4: Pharmacological Method

사람 칸나비노이드-CB1 수용체에 대한 시험관내 친화성In vitro affinity for human cannabinoid-CB 1 receptor

칸나비노이드 CB1에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을, 사람 칸나비노이드 CB1 수용체가 [3H]CP-55,940과 함께 안정하게 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포의 막 제조물을 사용하여 측정하였다. 새롭게 제조된 막 제조물을 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에 [3H]-리간드와 함께 항온처리한 후, 결합 및 유리된 리간드의 분리를 유리섬유 필터 상에서 여과시켜 수행하였다. 필터 상의 방사능을 액체 섬광 계수법으로 측정하였다.The affinity of the compounds of the invention for cannabinoid CB 1, human cannabinoid CB 1 receptor using a membrane preparation of [3 H] Chinese hamster ovary (CHO) cells transfected stably with the CP-55,940 Measured. Freshly prepared membrane preparations were incubated with [ 3 H] -ligand in the presence or absence of compounds of the present invention, followed by separation of bound and free ligands by filtration on a glass fiber filter. Radioactivity on the filter was measured by liquid scintillation counting.

사람 칸나비노이드-CB2 수용체에 대한 시험관내 친화성In vitro affinity for human cannabinoid-CB 2 receptor

칸나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을, 사람 칸나비 노이드 CB2 수용체가 방사성리간드로서 [3H]CP-55,940과 함께 안정하게 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포의 막 제조물을 사용하여 측정하였다. 새로이 제조된 막 제조물을 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에 [3H]-리간드와 함께 항온처리한 후, 결합 및 유리된 리간드의 분리를 유리섬유 필터 상에서 여과시켜 수행하였다. 필터 상의 방사능을 액체 섬광 계수법으로 측정하였다.Khan bow of the affinity of the compounds of the invention for cannabinoid CB 2 receptors, human cannabinoid CB 2 receptor as the radioligand of [3 H] Chinese hamster ovary (CHO) cells transfected stably with the CP-55,940 film Measured using the preparation. Freshly prepared membrane preparations were incubated with [ 3 H] -ligand in the presence or absence of compounds of the invention, followed by separation of bound and free ligands by filtration on a glass fiber filter. Radioactivity on the filter was measured by liquid scintillation counting.

시험관내 칸나비노이드-CB1 수용체 길항작용In vitro Cannabinoids-CB 1 Receptor antagonism

시험관내 CB1 수용체 길항작용을 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에 클로닝된 사람 CB1 수용체로 평가할 수 있다. CHO 세포를 10% 열-불활성화시킨 우태혈청으로 보충된 듈베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's medium: DMEM)에서 성장시킨다. 배지를 흡출시키고, 우태혈청은 없으나 [3H]-아라키돈산을 포함하고 세포 배양 스토브(5% CO2/95% 공기; 37℃; 수-포화된 대기)에서 밤새 인큐베이션된 DMEM으로 대체시킨다. 이러한 기간 동안 [3H]-아라키돈산은 막 인지질에 삽입된다. 시험일에 배지를 흡출시키고, 세포를 0.2% 소 혈청 알부민(BSA)을 포함하는 0.5ml DMEM을 사용하여 3회 세척한다. CB1 수용체의 WIN 55,212-2에 의한 자극으로 PLA2를 활성화시킨 후, [3H]-아라키돈산을 배지로 방출시킨다. WIN 55,212- 2-유도된 방출은 CB1 수용체 길항제에 의해 농도-의존적으로 길항한다.In vitro CB 1 receptor antagonism can be assessed with human CB 1 receptor cloned into Chinese hamster ovary (CHO) cells. CHO cells are grown in Dulbecco's Modified Eagle's medium (DMEM) supplemented with 10% heat-inactivated fetal bovine serum. The medium is aspirated and replaced with DMEM without fetal calf serum but with [ 3 H] -arachidonic acid and incubated overnight in a cell culture stove (5% CO 2 /95% air; 37 ° C .; water-saturated atmosphere). During this period [ 3 H] -arachidonic acid is inserted into the membrane phospholipid. Aspirate the medium on test day and wash cells three times with 0.5 ml DMEM containing 0.2% bovine serum albumin (BSA). After activation of PLA 2 by stimulation with WIN 55,212-2 of the CB 1 receptor, [ 3 H] -arachidonic acid is released into the medium. WIN 55,212-2 2-induced release is concentration-dependently antagonized by CB 1 receptor antagonists.

래트에서 CP-55,940 유도된 저혈압CP-55,940 induced hypotension in rats

정상 혈압의 수컷 래트(225-300g; Harlan, Horst, The Netherlands)를 펜토바르비탈(80mg/kg 복강내 주사)로 마취시켰다. 혈압을 좌측 목동맥으로 삽입된 캐뉼라를 통해 스펙트라메드 DTX-플러스 압력 변환기(Spectramed B.V., Bilthoven, The Netherlands)를 사용하여 측정하였다. 혈압을 니혼 코덴 캐리어 증폭기(Nihon Kohden Carrier Amplifier)(Type AP-621 G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam, The Netherlands)로 증폭시킨 후, 혈압 시그널을 Po-Ne-Mah 데이터-입수 프로그램(Po-Ne-Mah data-acquisition program)(Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA)을 이용하여 개인용 컴퓨터(Compaq Deskpro 386s)에 기록하였다. 심장박동수는 박동 압력 시그널로부터 유도되었다. CB1 수용체 작용제 CP-55,940을 투여하기 60분 전인 마취 30분 전에 모든 화합물을 1% 메틸셀룰로즈 중에 마이크로현탁물로서 경구적으로 투여하였다. 주입 용적은 10ml/kg이었다. 혈역학적 안정화 후, CB1 수용체 작용제 CP-55,940(0.1mg/kg 정맥내 투여)을 투여하고, 저혈압 효과를 확립하였다.Male rats of normal blood pressure (225-300 g; Harlan, Horst, The Netherlands) were anesthetized with pentobarbital (80 mg / kg intraperitoneal injection). Blood pressure was measured using a Spectramed DTX-Plus pressure transducer (Spectramed BV, Bilthoven, The Netherlands) through a cannula inserted into the left carotid artery. After amplification of the blood pressure with a Nihon Kohden Carrier Amplifier (Type AP-621 G; Nihon Kohden BV, Amsterdam, The Netherlands), the blood pressure signal was converted to a Po-Ne-Mah data-acquisition program (Po-Ne-). The data was recorded on a personal computer (Compaq Deskpro 386s) using a Mah data-acquisition program (Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA). Heart rate was derived from the beat pressure signal. All compounds were administered orally as microsuspensions in 1% methylcellulose 30 minutes before anesthesia, 60 minutes prior to administration of CB 1 receptor agonist CP-55,940. Injection volume was 10 ml / kg. After hemodynamic stabilization, CB 1 receptor agonist CP-55,940 (0.1 mg / kg intravenous administration) was administered and the hypotensive effect was established.

실시예 5: 약리학적 시험 결과Example 5: Pharmacological Test Results

리모나반트 및 화합물 1 내지 5의 사람 칸나비노이드 CB1 및 CB2 수용체에 대한 친화성 자료(적어도 3개의 독립적 실험의 평균 결과, 상기된 프로토콜에 따라 수행됨)가 하기 표에 나타나 있다. 이들 자료는 CB1 및 CB2 수용체 친화성에 대한 효과, CB1/2 수용체 선택성 비, 및 본 발명의 기초가 되는 구조적 변형에 의해 달성되는 경구 투여 후의 생체내 효능을 설명하며, 또한 S-산화된 화합물 4 및 5의 CB1 수용체 친화성을 설명한다.Affinity data for limonabant and human cannabinoid CB 1 and CB 2 receptors of compounds 1 to 5 (average results of at least three independent experiments, performed according to the protocol described above) are shown in the table below. These data describe the effects on CB 1 and CB 2 receptor affinity, CB 1/2 receptor selectivity ratios, and in vivo efficacy after oral administration achieved by the structural modifications underlying the present invention, and also S-oxidized. The CB 1 receptor affinity of compounds 4 and 5 is described.

Figure 112008090769935-PCT00011
Figure 112008090769935-PCT00011

표 1은 CB 수용체-매개된 래트 모델에서의 리모나반트 및 본 발명의 화합물 1 내지 3의 CB1 및 CB2 수용체 친화성 및 생체내 활성, 및 S-산화된 화합물 4 및 5에 대한 CB1 수용체 친화성을 나타낸다. nd = 측정되지 않음.Table 1 shows CB 1 and CB 2 of Rimonabant and compounds 1 to 3 of the present invention in a CB receptor-mediated rat model. Receptor affinity and in vivo activity, and CB 1 receptor affinity for S-oxidized compounds 4 and 5. nd = not measured.

실시예 6: 약제학적 제제Example 6: Pharmaceutical Formulations

임상적 사용을 위해, 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물로 제형화되며, 약제학적 조성물은 화합물, 특히 본원에 기술된 특정 화합물을 포함하기 때문에 본 발명의 중요하고도 새로운 양태이다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 유형은, 이로 제한됨이 없이, 정제, 츄잉 정제, 캡슐제(마이크로캡슐제 포함), 용액제, 비경구 용액제, 연고제(크림 및 젤), 좌제, 현탁제 및 본원에 기술되거나 명세서 및 당해 분야의 일반적 지식으로부터 당업자에게 명백한 기타 유형의 것들을 포함한다. 조성물은 경구, 정맥 내, 피하, 기관, 기관지, 비내, 폐, 경피, 구강, 직장, 비경구 또는 기타 투여 방식에 사용된다. 약제학적 제형은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합되는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 활성 성분의 총량은 적합하게는 제형의 약 0.1%(w/w) 내지 약 95%(w/w), 적합하게는 0.5% 내지 50%(w/w), 바람직하게는 1% 내지 25%(w/w)의 범위이다.For clinical use, the compounds of formula (I) are formulated into pharmaceutical compositions, which are important and novel aspects of the present invention because they contain compounds, in particular certain compounds described herein. The types of pharmaceutical compositions that can be used include, but are not limited to, tablets, chewing tablets, capsules (including microcapsules), solutions, parenteral solutions, ointments (creams and gels), suppositories, suspensions and the present application. And other types as described in or apparent to those skilled in the art from the specification and general knowledge in the art. The composition is used for oral, intravenous, subcutaneous, tracheal, bronchial, nasal, pulmonary, transdermal, oral, rectal, parenteral or other modes of administration. Pharmaceutical formulations comprise one or more compounds of formula (I) mixed with pharmaceutically acceptable adjuvants, diluents and / or carriers. The total amount of active ingredient is suitably about 0.1% (w / w) to about 95% (w / w), suitably 0.5% to 50% (w / w), preferably 1% to 25% of the formulation. (w / w).

본 발명의 화합물은, 보조 물질, 예를 들어 액체 또는 고체, 분말 성분, 예를 들어 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미제, 착색제 및/또는 완충 물질을 사용하여 통상의 공정으로 투여에 적합한 형태로 될 수 있다. 종종 사용되는 보조 물질은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨 및 기타 당 또는 당 알콜, 활석, 락토단백질, 젤라틴, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 동물 및 식물 오일, 예를 들어 어류 간유, 해바리기유, 낙화생유 또는 호마유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들어 멸균수 및 일가- 또는 다가 알콜, 예를 들어 글리세롤을 포함하며, 또한 붕해제 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스를 포함한다. 이어서, 혼합물은 과립제로 가공되거나 압축 정제로 가공될 수 있다.Compounds of the present invention may contain auxiliary substances such as liquids or solids, powdered ingredients such as pharmaceutically customary liquid or solid fillers and extenders, solvents, emulsifiers, lubricants, flavors, colorants and / or buffering substances. Can be used in a form suitable for administration in a conventional process. Auxiliary materials often used are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol and other sugar or sugar alcohols, talc, lactoprotein, gelatin, starch, amylopectin, cellulose and derivatives thereof, animal and plant oils, eg Fish liver oil, sunflower oil, peanut oil or sesame oil, polyethylene glycol and solvents such as sterile water and mono- or polyhydric alcohols such as glycerol, and also disintegrants and lubricants such as magnesium stearate Calcium stearate, sodium stearyl fumarate and polyethylene glycol wax. The mixture can then be processed into granules or compressed tablets.

활성 성분은, 제형을 형성하기 위해 혼합되기 전, 다른 비-활성 성분과 별도로 예비혼합될 수 있다. 또한, 활성 성분은, 제형을 형성하기 위해 비-활성 성분과 혼합되기 전, 서로 혼합될 수 있다.The active ingredient may be premixed separately from the other non-active ingredients before mixing to form the formulation. In addition, the active ingredients may be mixed with each other before being mixed with the non-active ingredients to form the formulation.

연질 젤라틴 캡슐제는 본 발명의 활성 성분, 식물성 오일, 지방, 또는 연질 젤라틴 캡슐제용으로 적합한 기타 비히클의 혼합물을 포함하는 캡슐제로 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 활성 성분의 과립제를 포함할 수 있다. 또한, 경질 젤라틴 캡슐제는 고체 분말화된 성분, 예를 들어 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴과 함께 활성 성분을 포함할 수 있다. 직장 투여를 위한 투여 단위를 (i) 중성 지방 베이스와 함께 혼합되는 활성 성분을 함유하는 좌제 형태; (ii) 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 젤라틴 직장 캡슐제를 위한 기타 적합한 비히클과 함께 혼합되는 활성 성분을 포함하는 젤라틴 직장 캡슐제 형태; (iii) 기성 마이크로 관장제(ready-made micro enema) 형태; 또는 (iv) 투여 직전에 적합한 용매 중에 재구성되는 무수 마이크로 관장 제형 형태로 제조될 수 있다.Soft gelatin capsules may be prepared as capsules comprising a mixture of the active ingredient, vegetable oils, fats, or other vehicles suitable for soft gelatin capsules of the invention. Hard gelatin capsules may include granules of the active ingredient. Hard gelatin capsules may also comprise the active ingredient in combination with solid powdered ingredients such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, potato starch, corn starch, amylopectin, cellulose derivatives or gelatin. The dosage unit for rectal administration is (i) in the form of suppositories containing the active ingredient mixed with a triglyceride base; (ii) a gelatin rectal capsule form comprising the active ingredient in admixture with a vegetable oil, paraffin oil or other suitable vehicle for gelatin rectal capsules; (iii) ready-made micro enema form; Or (iv) in the form of anhydrous micro enema formulation which is reconstituted in a suitable solvent immediately prior to administration.

액체 제제는 시럽제, 엘릭서제, 농축된 드롭제 또는 현탁제, 예를 들어 활성 성분 및, 예를 들어 당 또는 당 알콜 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 나머지를 포함하는 용액제 또는 현탁제의 형태로 제조될 수 있다. 경우에 따라, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 보존제, 사카린 및 카복시메틸 셀룰로즈 또는 기타 점증제를 포함할 수 있다. 또한, 액체 제제는 사용 전에 적합한 용매로 재구성되는 무수 분말의 형태로 제조될 수 있다. 비경구 투여를 위한 용액제는 약제학적으로 허용되는 용매 중에 본 발명의 제형의 용액으로 제조될 수 있다. 또한, 이들 용액제는 안정화 성분, 보존제 및/또는 완충 성분을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 용액제는 사용 전에 적합한 용매로 재구성되는 무수 제제로서 제조될 수 있다.Liquid formulations include syrups, elixirs, concentrated dropping or suspending agents, for example the active ingredient and the remainder consisting of, for example, sugars or sugar alcohols and mixtures of ethanol, water, glycerol, propylene glycol and polyethylene glycols. It may be prepared in the form of a solution or suspending agent. If desired, such liquid formulations may include colorants, flavors, preservatives, saccharin and carboxymethyl cellulose or other thickeners. Liquid formulations may also be prepared in the form of anhydrous powder which is reconstituted with a suitable solvent prior to use. Solutions for parenteral administration can be prepared as solutions of the formulations of the present invention in pharmaceutically acceptable solvents. In addition, these solutions may include stabilizing components, preservatives and / or buffering components. In addition, solutions for parenteral administration can be prepared as anhydrous preparations which are reconstituted with a suitable solvent before use.

또한, 본 발명에 따라, 의학적 치료에 사용하기 위해 본 발명의 약제학적 조성물의 성분 중 하나 이상으로 충전되는 하나 이상의 용기를 포함하는 제형 및 구성 요소들의 키트가 제공된다. 다양한 기록 물질, 예를 들어 사용 설명서, 또는 약학 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규정하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 경고문(이는 사람 또는 수의학적 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관에 의한 승인을 반영한다)이 이러한 용기(들)과 관련된다. 칸나비노이드-CB1 수용체의 길항작용이 필요하거나 바람직한 상태를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 제형의 용도, 및 칸나비노이드-CB1 수용체의 길항작용이 필요하거나 바람직한 상태를 앓거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 그 자체로서 또는 프로드럭의 경우엔 투여 후 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 하나 이상을 투여함을 포함하는 의학적 치료 방법이 제공된다. Also provided is a kit of formulations and components comprising one or more containers filled with one or more of the components of the pharmaceutical compositions of the present invention for use in medical treatment. Warning statements in the form prescribed by various recording substances, for example, instructions for use, or by government agencies that regulate the manufacture, use, or sale of pharmaceutical products (which may be produced or used by human or veterinary Reflecting approval) is associated with this container (s). Khan require antagonism of cannabinoid -CB 1 The use of the formulations of the present invention in the manufacture of a medicament for use in require antagonism of the receptor or to treat the desired condition, and the cannabinoid 1 receptor, or a desired state -CB There is provided a method of medical treatment comprising administering to a patient suffering from or susceptible to it, or in the case of a prodrug, a therapeutically effective amount of one or more compounds of formula (I).

참조문헌Reference

Figure 112008090769935-PCT00012
Figure 112008090769935-PCT00012

Figure 112008090769935-PCT00013
Figure 112008090769935-PCT00013

인용 특허 및 특허원Cited Patents and Patents

Figure 112008090769935-PCT00014
Figure 112008090769935-PCT00014

Claims (14)

화학식 I의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성체, 프로드럭, N-옥사이드 및 동위원소-표지된 화합물, 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성체, 프로드럭, N-옥사이드 및 동위원소-표지된 동족체의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.Compounds of Formula (I), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, N-oxides and isotopically-labelled compounds, and compounds of Formula (I), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, N-oxides and isotopes thereof Pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates of the labeled homologues. 화학식 IFormula I
Figure 112008090769935-PCT00015
Figure 112008090769935-PCT00015
 상기 화학식 I에서,In Formula I, R1은 H, Cl 또는 Br을 나타내고,R 1 represents H, Cl or Br, R2는 Cl 또는 Br을 나타내며,R 2 represents Cl or Br, X는 황원자, 설폭사이드(S=O) 또는 설폰(SO2) 잔기를 나타내고,X represents a sulfur atom, sulfoxide (S═O) or sulfone (SO 2 ) residue, Y는 메틸 또는 에틸기를 나타나내며,Y represents methyl or ethyl group, n은 1, 2 또는 3의 값일 수 있다.n can be a value of 1, 2 or 3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 Cl을 나타내고, Y가 메틸기를 나타내며, n이 1 또는 2이고, X가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.The compound of claim 1, wherein R 1 and R 2 represent Cl, Y represents a methyl group, n is 1 or 2, and X is as defined in claim 1. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물.The compound according to claim 1, represented by the following formula.
Figure 112008090769935-PCT00016
Figure 112008090769935-PCT00016
 활성 성분으로서 제1항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 양을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질과 함께 포함하는, 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a pharmacologically active amount of at least one compound according to claim 1 or a salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier and / or at least one pharmaceutically acceptable auxiliary substance. 제4항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 4, further comprising one or more additional therapeutic agents. 제1항에 따르는 화합물을 투여에 적합한 형태로 되게함을 특징으로 하는, 제4항 또는 제5항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.A method for preparing a pharmaceutical composition according to claim 4, wherein the compound according to claim 1 is brought into a form suitable for administration. 약제로서 사용하기 위한 제1항에 따르는 화합물.A compound according to claim 1 for use as a medicament. 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한, 화학식 IV의 화합물.A compound of formula IV, useful for the synthesis of a compound of formula I. 화학식 IVFormula IV
Figure 112008090769935-PCT00017
Figure 112008090769935-PCT00017
 상기 화학식 IV에서, In Formula IV, R1, R2 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같고, R 1 , R 2 and Y are as defined in claim 1, R4는 수소, 리튬, 칼륨 또는 나트륨원자를 나타내며, R 4 represents hydrogen, lithium, potassium or sodium atoms, X는 황원자, 설폭사이드(S=O) 잔기 또는 설폰(SO2) 잔기를 나타낸다.X represents a sulfur atom, a sulfoxide (S═O) residue or a sulfone (SO 2 ) residue. 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한, 하기 화학식 V의 화합물.A compound of formula (V) which is useful for the synthesis of compounds of formula (I). 화학식 VFormula V
Figure 112008090769935-PCT00018
Figure 112008090769935-PCT00018
 상기 화학식 V에서, In Formula V, R1, R2, X 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같고, R 1 , R 2 , X and Y are as defined in claim 1, R3은 메틸, 에틸 또는 프로필기를 나타낸다.R 3 represents a methyl, ethyl or propyl group. 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍증, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만, 특히 소아 비만 및 약물에 의한 비만, 중독, 강한 욕망, 약물 의존적 및 신경학적 장애, 예를 들어 신경변성 장애, 치매, 근육긴장이상, 근육 경직, 떨림, 간질, 다발성 경화증, 외상성 뇌손상, 발작, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 헌팅톤병(Huntington's disease), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome), 뇌 허혈, 뇌 중풍, 두개뇌 외상, 발작, 척수 손상, 신경염증 장애, 플라크 경화증, 바이러스성 뇌염, 탈수초화 관련 장애의 치료를 위한, 그리고 폐혈 쇼크, 녹내장, 암, 당뇨병, 입덧, 오심, 천식, 호흡 질환, 위장 장애, 위궤양, 설사, 성 장애 및 심혈관 장애를 포함하여, 신경병증 통증 장애를 포함한 통증 장애, 및 칸나비노이드 신경전달을 수반하는 기타 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화합 물의 용도.Psychosis, anxiety, depression, attention deficit, memory disorders, cognitive impairment, appetite disorders, obesity, especially childhood obesity and drug-related obesity, addiction, strong desires, drug dependent and neurological disorders such as neurodegenerative disorders, dementia, Dystonia, muscle stiffness, tremor, epilepsy, multiple sclerosis, traumatic brain injury, seizures, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, epilepsy, Huntington's disease, Tourette's syndrome, cerebral ischemia, cerebral stroke, cranial brain For the treatment of trauma, seizures, spinal cord injury, neuroinflammatory disorders, plaque sclerosis, viral encephalitis, demyelination-related disorders, and pneumonia shock, glaucoma, cancer, diabetes, morning sickness, nausea, asthma, respiratory disease, gastrointestinal disorders, gastric ulcer Pharmaceutical compositions for the treatment of pain disorders including neuropathic pain disorders, including diarrhea, sexual disorders and cardiovascular disorders, and other diseases involving cannabinoid neurotransmission To to, use of water compound according to claim 1. 식욕 장애, 특히 비만, 소아 비만 및 약물에 의한 비만 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 용도.Use of a compound according to claim 1 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of appetite disorders, in particular obesity, childhood obesity and obesity with drugs. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하나 이상의 리파제 억제제를 추가로 함유하는 용도.Use according to claim 11, wherein the pharmaceutical composition further contains one or more lipase inhibitors. 제12항에 있어서, 상기 리파제 억제제가 오르리스타트 또는 립스타틴임을 특징으로 하는 용도.Use according to claim 12, characterized in that the lipase inhibitor is orlistat or lipstatin. 화학식 VIII의 1-아릴-2-알킬설파닐-에탄온 유도체를 불활성 무수 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 중에서 염기, 예를 들어 나트륨 알카노에이트(NaOR3)의 존재하에 화학식 IX의 옥살산 에스테르 유도체와 반응시킨 후, 화학식 X의 아릴 하이드라진 유도체와 반응시켜 화학식 V의 에스테르를 수득하는, 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.The 1-aryl-2-alkylsulfanyl-ethanone derivative of formula (VIII) may be prepared in the presence of a base such as sodium alkanoate (NaOR 3 ) in an inert anhydrous organic solvent such as methanol, ethanol or propanol. A process for the preparation of a compound according to claim 1 which is reacted with an aryl hydrazine derivative of formula X after reaction with an oxalic acid ester derivative.
Figure 112008090769935-PCT00019
Figure 112008090769935-PCT00019
Figure 112008090769935-PCT00020
Figure 112008090769935-PCT00020
Figure 112008090769935-PCT00021
Figure 112008090769935-PCT00021
Figure 112008090769935-PCT00022
Figure 112008090769935-PCT00022
 상기 화학식 V, VIII, IX 및 X에서,In Formulas V, VIII, IX and X, R1, R2 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같고,R 1 , R 2 and Y are as defined in claim 1, R3은 선형 C1-3 알킬기(메틸, 에틸 또는 n-프로필)를 나타낸다.R 3 represents a linear C 1-3 alkyl group (methyl, ethyl or n-propyl).
KR1020087032143A 2006-05-31 2007-05-29 Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid cb1 receptor antagonists KR20090016504A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80936706P 2006-05-31 2006-05-31
EP06114752.6 2006-05-31
EP06114752 2006-05-31
US60/809,367 2006-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090016504A true KR20090016504A (en) 2009-02-13

Family

ID=38621057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087032143A KR20090016504A (en) 2006-05-31 2007-05-29 Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid cb1 receptor antagonists

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP2029548A1 (en)
JP (1) JP2009538874A (en)
KR (1) KR20090016504A (en)
AU (1) AU2007267097A1 (en)
CA (1) CA2650622A1 (en)
EA (1) EA015107B1 (en)
IL (1) IL194902A0 (en)
WO (1) WO2007138050A1 (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituted tetra hydro naphthalines, method for their manufacture and their use as drugs
AU2008334489A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 7Tm Pharma A/S Cannabinoid receptor modulators
WO2012120053A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (en) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
CN102358735B (en) * 2011-08-23 2013-09-04 范如霖 Low toxicity multiple-point guided drug, nitrogen-containing aromatic ring CB1 receptor inhibitor with hydroxyl or substituted hydroxyl, and pharmaceutical use thereof
CN103232394B (en) * 2013-05-14 2014-09-24 浙江医药高等专科学校 Pyrazole-containing compound as well as preparation method and use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2761266B1 (en) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa PHARMACEUTICAL COMPOSITION FORMED BY WET GRANULATION FOR THE ORAL ADMINISTRATION OF A DERIVATIVE OF N-PIPERIDINO-3- PYRAZOLECARBOXAMIDE, ITS SALTS AND THEIR SOLVATES

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007267097A1 (en) 2007-12-06
WO2007138050A1 (en) 2007-12-06
EA015107B1 (en) 2011-06-30
EA200870606A1 (en) 2009-04-28
EP2029548A1 (en) 2009-03-04
CA2650622A1 (en) 2007-12-06
JP2009538874A (en) 2009-11-12
IL194902A0 (en) 2009-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009331179B2 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
KR20090016504A (en) Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid cb1 receptor antagonists
KR20070116633A (en) 1-acetic acid-indole derivatives with pgd2 antagonist activity
EP0658546A1 (en) Novel 3-pyrazolecarboxamide derivatives with cannabinoid receptor affinity
KR101745225B1 (en) Novel selective androgen receptor modulators
EP1966146B1 (en) 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
JP4740116B2 (en) 5-HT receptor antagonists for the treatment of psychiatric and neurological disorders
JP4833832B2 (en) Pyrazole compounds
JP2010513395A (en) Compound showing a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition
IL173436A (en) 1h-imidazole derivatives, intermediates thereof, pharmaceutical compositions comprising them and their use as cannabinoid receptor modulators
CN108017559B (en) Benzene ring derivative and application thereof in medicine
US8461184B2 (en) Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists
JP2011518800A (en) (5R) -1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxyamidine derivatives having CB1 antagonist activity
WO2009037244A2 (en) 5-aryl-4,5-dihydro-(1h)-pyrazoles as cannabinoid cb1 receptor agonists
BRPI0620035A2 (en) compounds, medicament, pharmaceutical composition, method for preparing it, and use of a compound
KR20090103932A (en) Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and serotonin reuptake inhibition
JP2010539214A (en) 5-Aryl-4,5-dihydro- (1H) -pyrazole as a cannabinoid CB1 receptor agonist
TW200811143A (en) Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists
JP2010530367A (en) 4,5-Dihydro- (1H) -pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
KR20110023887A (en) Fluoro-substituted 3,4-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-1-carboxamidine derivatives having cb1-antagonistic activity
TW200524908A (en) 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
MX2008008273A (en) 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid