RU98117245A

RU98117245A - 2-(арилфенил)аминоимидазолиновые производные

Info

Publication number: RU98117245A
Application number: RU98117245/04A
Authority: RU
Inventors: Роджер Блей Кит; Дуглас Кларк Робин; Джаханджир Алам; Эндрю Ковальчик Брюс; Хавьер Лопез-Тапия Франсиско; Виктор Мюльдорф Александер; ОЪЯнг Коунде; Уайтао Сан Томас
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 1997-09-04
Filing date: 1998-09-03
Publication date: 2000-10-20

Claims

1. Соединение общей формулы I

где R¹ обозначает группу формулы A, B или C;

где X независимо друг от друга в каждом случае обозначает S, O или N; R² и R⁴ каждый независимо друг от друга в каждом случае обозначает: (1) водород, (2) алкоксигруппу или (3) галоген; R³ независимо друг от друга в каждом случае обозначает (1) алкил, (2) циклоалкил, (3) галоген, (4) гетероциклил, (5) -NR⁸R⁹, (6) -(CH₂)_mCONR⁸R⁹, где m обозначает целое число 0-3, (7) -(CH₂)_mSO₂NR⁸R⁹, где m обозначает целое число 0-3, (8) -(CH₂)_mNR⁷SO₂R⁹, где m обозначает целое число 0-3, (9) -(CH₂)_mNR⁷SO₂R⁹, где m обозначает целое число 0-3,(10) -(CH₂)_mNR⁷C(V)NR⁸R⁹, где V обозначает S или O, а m обозначает целое число 0-3, (11) -(CH₂)_mOY, где m обозначает целое число 0-3, а Y обозначает водород, алкил, алкилоксиалкил, циклоалкил, галоидалкил, гидроксиалкил, гетероциклил или карбоксиалкил, или (12) -O(CH₂)_nZ, где n обозначает целое число 1-4, а Z обозначает циклоалкил, гидроксиалкил, циклоалкилоксигруппу, гетероциклил, арилоксигруппу, гетероарил, -COR⁹, -CONR⁸R⁹, -SO₂R⁹, -SO₂NR⁸R⁹, -NR⁷SO₂R⁹, незамещенный арил, моно-, ди- или тризамещенный арил, причем заместители независимо друг от друга выбраны из алкила, галогенов и алкилоксигруппы; R⁵ независимо друг от друга в каждом случае обозначает: (1) -(CH₂)_mOY, где m обозначает целое число 0-3, а Y обозначает водород, алкил, алкилоксиалкил, циклоалкил, галоидалкил, гидроксиалкил, гетероциклил или карбоксиалкил, или (2) -(CH₂)_nZ, где n обозначает целое число 1-4, а Z обозначает циклоалкил, гидроксиалкил, циклоалкилоксигруппу, гетероциклил, арилоксигруппу, гетероарил, -COR⁹, -CONR⁸R⁹, -SO₂R⁹, -SO₂NR⁸R⁹, -NR⁷SO₂R⁹, незамещенный арил, моно-, ди- или тризамещенный арил, причем заместители независимо друг от друга выбраны из алкила, галогенов и алкилоксигруппы; R⁶ независимо друг от друга в каждом случае обозначает: (1) водород, (2) -COR⁹, (3) -CONR⁸R⁹, (4) -C(V)NR⁸R⁹, где V обозначает O или S, (5) -SO₂R⁹ или (6) -SO₂NR⁸R⁹, R⁷ и R⁸ каждый независимо друг от друга в каждом случае обозначает: (1) водород, (2) алкил или (3) гидроксиалкил; R⁹ независимо друг от друга в каждом случае обозначает (1) алкил, (2) циклоалкил, (3) арилалкил, (4) гидроксиалкил, (5) галоидалкил, (6) гетероциклил, (7) незамещенный арил, моно-, ди- или тризамещенный арил, причем заместители независимо друг от друга выбраны из алкила, галогенов и алкилоксигруппы, или (8) гетероарил; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное моноциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем это кольцо необязательно замещено оксогруппой; или R⁷ и R⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное моноциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем это кольцо необязательно замещено оксогруппой;
а также его фармацевтически приемлемая соль или его кристаллическая форма.

2. Соединение по п.1, у которого R¹ обозначает группу формулы A.

3. Соединение по п.2, у которого R² и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает водород, фтор или хлор.

4. Соединение по п.2, у которого R³ обозначает -(CH₂)_mOY, где m обозначает целое число 0-3, а Y обозначает метил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-этокси-1-(этоксиметил)этил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиран-4-ил или тетрагидропиран-2-ил.

5. Соединение по п.2, у которого R² и R⁴ каждый обозначает водород, Y обозначает изопропанол, а m обозначает 0.

6. Соединение по п.2, у которого R³ обозначает -O(CH₂)_nZ, а n обозначает целое число 1-4.

7. Способ по п.6, у которого Z обозначает циклопентил, циклогексил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-2-ил или 1-гидроксиметил.

9. Соединение по п. 2, у которого R³ обозначает -(CH₂)_mCONR⁸R⁹ или -(CH₂)_mSO₂NR⁸R⁹, где m обозначает целое число 0-3.

10. Соединение по п.2, у которого R⁸ обозначает водород или алкил, а R⁹ обозначает алкил или арилалкил.

11. Соединение по п.10, у которого R⁸ обозначает водород, метил, этил или пропил, а R⁹ обозначает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или бензил.

12. Соединение по п.2, у которого R³ обозначает -(CH₂)_mNR⁷SO₂R⁹ или -(CH₂)_mNR⁷COR⁹, а m обозначает целое число 0-3.

13. Соединение по п.12, у которого R⁷ обозначает водород, метил, этил или пропил, а R⁹ обозначает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил или бензил.

14. Соединение по п.1, у которого R¹ обозначает группу формулы B.

15. Соединение по п. 14, у которого X обозначает S, R³ обозначает -(CH₂)_mOY, а m обозначает целое число 0-3.

16. Соединение по п.15, у которого Y обозначает метил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-этокси-1-(этоксиметил)этил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиран-4-ил или тетрагидропиран-2-ил.

17. Соединение по п. 14, у которого X обозначает S, R³ обозначает -O(CH₂)_nZ, а n обозначает целое число 1-4.

18. Соединение по п.1, у которого R¹ обозначает группу формулы (C).

19. Соединение по п.18, у которого X обозначает N.

20. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей: 2-[4-(4-изопропоксибензил)фенил] аминоимидазолин; 2-{ 4-[4-(втор-бутокси)бензил]фенил} аминоимидазолин; 2-{4-[4-(циклопентилокси)бензил]фенил}аминоимидазолин; 2-{ 4-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензил] фенил} аминоимидазолин; 2-{ 4-[4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензил] фенил} аминоимидазолин; 2-{ 4-[4-(тетрагидропиран-2-илметокси)бензил] фенил}аминоимидазолин; 2-{4-[2-фтор-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензил] фенил} -аминоимидазолин; 2-{4-[4-(2-этокси-1-(этоксиметил)этокси)бензил] фенил} аминоимидазолин; 2-[4-(4-циклопентилокситиенил-2-илметил)фенил] аминоимидазолин; 2-{ 4-[4-(4-метоксифенил)сульфонилметиламиноэтокси)бензил] -фенил}аминоимидазолин; 2-{4-[4-(1-гидроксиметилэтокси)бензил] фенил} аминоимидазолин; 2-[4-(5-метокситиенил-2-илметил)фенил] аминоимидазолин; 2-[4-(4-бутиламиносульфонилбензил)фенил] аминоимидазолин; 2-[4-(4-изопропоксиметилбензил)фенил]аминоимидазолин; 2-[4-(4-втор-бутоксиметилбензил)фенил]аминоимидазолин; 2-{4-[4-(изобутиламиносульфонил)бензил] фенил} аминоимидазолин; 2-[4-(4-бензиламинокарбонилбензил)фенил] аминоимидазолин; 2-[4-(4-изопропиламиносульфонилбензил)фенил] аминоимидазолин; 2-[4-(4-изобутиламинокарбонилбензил)фенил]аминоимидазолин и 2-[4-(4-трет-бутиламиносульфонилбензил)фенил]аминоимидазолин.

21. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

или с его кислотно-аддитивной солью, где L обозначает уходящую группу, а значения R¹ и R² указаны в п.1.

22. Соединение по любому из пп.1 - 20, полученное согласно способу по п. 21 или ему эквивалентному способу.

23. Фармацевтическая композиция, предназначенная для введения млекопитающим, находящимся в болезненном состоянии, которое устраняется лечением веществом-антагонистом рецептора IP, причем эта композиция в качестве компонента включает терапевтически эффективное количество соединения по пп.1 - 20, его фармацевтически приемлемой соли или его кристаллической формы в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым нетоксичным носителем.

24. Применение соединения по любому из пп.1 - 20 для лечения заболеваний.

25. Применение соединения по п.24 для лечения заболеваний, основанному на терапевтических показаниях к использованию веществ-антагонистов рецептора IP, при этом заболевания включает болевые состояния, воспалительные процессы, недержание мочи, астму, септический шок, или для приготовления лекарственного средства, содержащего такое соединение.

26. Изобретение, как оно представлено в настоящем описании и пп. формулы.