CZ278198A3 - 2-(Arylfenyl)aminoimidazolinové deriváty - Google Patents
2-(Arylfenyl)aminoimidazolinové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ278198A3 CZ278198A3 CZ982781A CZ278198A CZ278198A3 CZ 278198 A3 CZ278198 A3 CZ 278198A3 CZ 982781 A CZ982781 A CZ 982781A CZ 278198 A CZ278198 A CZ 278198A CZ 278198 A3 CZ278198 A3 CZ 278198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- aminoimidazoline
- formula
- benzyl
- Prior art date
Links
- MSYFITFSZJKRQJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical class NN1CCN=C1 MSYFITFSZJKRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 242
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 108091006335 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 8
- -1 tetrahydropyran-4-yl Chemical group 0.000 claims description 244
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 115
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- UKBFDJFDQFQBAI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]-N-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)c1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 UKBFDJFDQFQBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- JWLJKPAIUIPDRE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-butan-2-yloxyphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound CCC(C)Oc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 JWLJKPAIUIPDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQLKTGFWPWTEOA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-fluoro-4-(oxan-4-ylmethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound FC1=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN=2)N)C=CC(=C1)OCC1CCOCC1 NQLKTGFWPWTEOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSUNTNVKARKFSK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]-N-(2-methylpropyl)benzamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)c1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 HSUNTNVKARKFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- RZYXZFQITKJLGF-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4h-imidazol-5-amine Chemical compound C1NC=NC1=NC1=CC=CC=C1 RZYXZFQITKJLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 255
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 123
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 71
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 39
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 23
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 21
- HYQCTNVCGRXUAT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-1-ium-1-amine;chloride Chemical compound Cl.NN1CCN=C1 HYQCTNVCGRXUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- VZHOUEQLAZZYKK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-dihydro-1h-imidazole;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.ClC1=NCCN1 VZHOUEQLAZZYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 10
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 10
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 10
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 10
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PLQPJMPBVQUMGY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1 PLQPJMPBVQUMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 6
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HHJVFFIBBABUPN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(C=2N(CCN=2)N)C=C1 HHJVFFIBBABUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBRVSVVVWCFQMG-UHFFFAOYSA-N 4,4'-diaminodiphenylmethane Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1 YBRVSVVVWCFQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 5
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 4
- TVRVBFNDNURZJF-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(4-propan-2-yloxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TVRVBFNDNURZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPONJHKBJZMGCX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(propan-2-yloxymethyl)benzene Chemical compound CC(C)OCC1=CC=C(Br)C=C1 FPONJHKBJZMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQZKUKUZLGQOBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(C=2N(CCN=2)N)C=C1 NQZKUKUZLGQOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKEHURCMYKPVFW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxythiophene Chemical compound COC1=CC=CS1 OKEHURCMYKPVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 4
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- ZEYDQRVULMQZIU-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZEYDQRVULMQZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NZZIYFZVUDLYBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=C(CBr)C=C1 NZZIYFZVUDLYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZQPQWGAOHUDRO-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CC1=CC=CC=C1 UZQPQWGAOHUDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMWUZSIOGACEKZ-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl n-[4-(chloromethyl)phenyl]carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)NC1=CC=C(CCl)C=C1 BMWUZSIOGACEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLNHLPPJDFYMDH-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1CCNCC1 BLNHLPPJDFYMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXQVXPWSUFKZBD-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-methoxythiophen-2-yl)methyl]aniline Chemical compound S1C(OC)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1 GXQVXPWSUFKZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 3
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N boranylidynenickel Chemical compound [Ni]#B QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- OFTFBQYRYRZMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-aminophenyl)methyl]phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1 OFTFBQYRYRZMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- RLQAIJGXSWCGFY-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-6-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RLQAIJGXSWCGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJHSIDUUJPTLDY-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UJHSIDUUJPTLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- ICDAYOOBGHYICW-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ICDAYOOBGHYICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXVSAELNVPXMSQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DXVSAELNVPXMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHTOMEBQNGDWDW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HHTOMEBQNGDWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLMMJMQJVJEHBG-UHFFFAOYSA-N (4-morpholin-4-ylphenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 OLMMJMQJVJEHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYEMDQQMRYNVCR-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 RYEMDQQMRYNVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- HIABURSNWJYQLZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-aminophenyl)methyl]phenyl]-n-benzylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1CS(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 HIABURSNWJYQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPAOOLLBWUEXOM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(Br)C=C1 MPAOOLLBWUEXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- LDCVBNCPHSEWGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[4-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C1CC1CCNCC1 LDCVBNCPHSEWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLTUHUMPJYLFDV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[4-[(1-piperidin-1-ylsulfonylpiperidin-4-yl)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C1CC1CCN(S(=O)(=O)N2CCCCC2)CC1 LLTUHUMPJYLFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXHNVSBVOWSXPB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-cyclopentyloxythiophen-2-yl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound NN1CCN=C1C(C=C1)=CC=C1CC1=CC(OC2CCCC2)=CS1 AXHNVSBVOWSXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCSASCHCRWKXIK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(oxan-4-ylmethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OCC3CCOCC3)cc2)cc1 VCSASCHCRWKXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVWTUWWYPXGQTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(oxan-4-yloxy)phenyl]methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound NN1CCN=C1C(C=C1)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1OC1CCOCC1 XVWTUWWYPXGQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- TUIUHRYVQRQYFX-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1CC1=CC=CC=C1 TUIUHRYVQRQYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHZLWUWVDIGSGG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-cyclopentyloxythiophene Chemical compound S1C=CC(OC2CCCC2)=C1Cl PHZLWUWVDIGSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYRXCWLDJORHM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound ClC1=NCCN1 BFYRXCWLDJORHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSJYDNGDLXIQBC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxythiophene Chemical compound C1CCCC1OC1=CC=CS1 DSJYDNGDLXIQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYDLXNUCTBUGLP-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl n-[4-[[4-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]methyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(COC(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(NC(=O)OCC[Si](C)(C)C)C=C1 TYDLXNUCTBUGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIMHGIXLOUZFFW-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxythiophene Chemical compound C1CCCC1OC1=CSC=C1 AIMHGIXLOUZFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNPHSUPZNGMPEP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)methyl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1 WNPHSUPZNGMPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEPVUHARXRCJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclopentyloxythiophen-2-yl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC(OC2CCCC2)=CS1 PNEPVUHARXRCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGJPFPRRUKNQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KGJPFPRRUKNQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPDJGEZDJOIEMC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CPDJGEZDJOIEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- RPPXORHTXXKMFN-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)phenyl]methyl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1NC1=NCCN1 RPPXORHTXXKMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNUMHRFKYDUMAY-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]methyl]aniline Chemical compound C1=CC(COC(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1 SNUMHRFKYDUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVEYCXBMOXVHQU-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyloxy-2-[(4-nitrophenyl)methyl]thiophene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC(OC2CCCC2)=CS1 WVEYCXBMOXVHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010071445 Bladder outlet obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010065347 Premenstrual pain Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003800 Urinary Bladder Neck Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- FEWBCCFISWXNAU-UHFFFAOYSA-N [4-(5-chloro-4-cyclopentyloxythiophen-2-yl)-4-nitrocyclohexa-1,5-dien-1-yl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CCC1([N+]([O-])=O)C1=CC(OC2CCCC2)=C(Cl)S1 FEWBCCFISWXNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZWWQXQBOBGNCU-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl]-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 XZWWQXQBOBGNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCJQGPDXEIWCIY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-nitrophenyl)methyl]phenyl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=C(C(=O)N2CCCC2)C=C1 YCJQGPDXEIWCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DORDCDZXEBWHCW-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-nitrophenyl)methyl]phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DORDCDZXEBWHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVQRIMSOKFMBEJ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-[(4-aminophenyl)methyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IVQRIMSOKFMBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMUWUPVVTQSUKI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[(4-nitrophenyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SMUWUPVVTQSUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKBZVMXIZBRFJN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(5-methoxythiophen-2-yl)methyl]phenyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound S1C(OC)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1NC1=NCCN1 GKBZVMXIZBRFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRDACTNYTUBSIS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(5-propan-2-yloxythiophen-2-yl)methyl]phenyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound S1C(OC(C)C)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1NC1=NCCN1 HRDACTNYTUBSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYEHGPGPHZAVFI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[1-(benzenesulfonyl)piperidin-4-yl]methyl]phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C1CC1CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 AYEHGPGPHZAVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXJSOZRUROPWNM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1CC1=CC=C(C=2N(CCN=2)N)C=C1 DXJSOZRUROPWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKQSVPJEFOHLTR-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-[4-[(4-nitrophenyl)methyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1CS(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 AKQSVPJEFOHLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZQREMCJERTDPM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-[4-[[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)phenyl]methyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNS(=O)(=O)CC(C=C1)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1NC1=NCCN1 LZQREMCJERTDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- CFOMOQHTXSEBAI-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-[(4-nitrophenyl)methyl]phenyl]methanesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=C(CS([O-])(=O)=O)C=C1 CFOMOQHTXSEBAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- FLXSTOQKSFVUHI-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-6-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FLXSTOQKSFVUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDCDKIWYANHGS-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-6-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 JDDCDKIWYANHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQPGALHLUVWYQD-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-6-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SQPGALHLUVWYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IXYQGLFZHQGEJO-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-[4-(oxan-4-yloxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1CCOCC1 IXYQGLFZHQGEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVNHXKXODHWFH-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 2-[4-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.c1cc(CC(C)C)ccc1Cc1ccc(C2=NCCN2N)cc1 AJVNHXKXODHWFH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UGZMYWMTXQCISL-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 2-[4-[[2-fluoro-4-(oxan-2-ylmethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OCC3CCCCO3)cc2F)cc1 UGZMYWMTXQCISL-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCN1 XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYMZHLTKVXPQF-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClCC1=CC=C(N=C=O)C=C1 OBYMZHLTKVXPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- PSOGBDOMKMPEGW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-aminophenyl)methyl]phenyl]-3-phenylurea Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 PSOGBDOMKMPEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIVMORWQABYBAV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]phenyl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC(NC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN=2)N)C=C1)=O NIVMORWQABYBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYBPWHFBWETKO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]phenyl]-N-(2-methylpropyl)methanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CNS(=O)(=O)Cc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 IHYBPWHFBWETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUQTLKSBSIOKA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)N1CCC(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)CC1 KPUQTLKSBSIOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGOBLGRNQMIQCD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]-3-methylbutan-1-one Chemical compound CC(C)CC(=O)N1CCC(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)CC1 DGOBLGRNQMIQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLAPQAPVYUPLL-WLHGVMLRSA-N 1-[[4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]phenyl]methyl]-3-phenylurea;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.NN1CCN=C1C(C=C1)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 HOLAPQAPVYUPLL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- NRPLNCBKEXIMES-UHFFFAOYSA-N 1-azido-2-benzyl-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N=[N+]=[N-])=C1CC1=CC=CC=C1 NRPLNCBKEXIMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPKQTNZSDMAYNO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 UPKQTNZSDMAYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGWYZIWUBGPCQC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(butan-2-yloxymethyl)benzene Chemical group CCC(C)OCC1=CC=C(Br)C=C1 SGWYZIWUBGPCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C=O JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASIAYIWDMKAWDO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(1-piperidin-1-ylsulfonylpiperidin-4-yl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound N1(CCCCC1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(CCN=1)N ASIAYIWDMKAWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAAAJCBOARJZNT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(1-pyrrolidin-1-ylsulfonylpiperidin-4-yl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound N1(CCCC1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(CCN=1)N LAAAJCBOARJZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPNQLJQQJEWHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.COc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)c(OC)c1 ZGPNQLJQQJEWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLQDOPQOMJQKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.COc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1Cl IMLQDOPQOMJQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVMVECWXKDTHK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)Oc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1Cl HVVMVECWXKDTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JULXESDLRCMDML-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.COc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1F JULXESDLRCMDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSOSJVTZRRAWPP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound CCOc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 ZSOSJVTZRRAWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMKDIKMBILPGEX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-fluoro-2-methoxyphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(F)=CC=C1CC1=CC=C(C=2N(CCN=2)N)C=C1 OMKDIKMBILPGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHNRLMRBCROOPO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound COc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 DHNRLMRBCROOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBRKXFAUSMVMS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-morpholin-4-ylphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(cc2)N2CCOCC2)cc1 KKBRKXFAUSMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFHKZEMLHWJXAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-pentan-3-yloxyphenyl)methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound C(C)C(CC)OC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN=2)N)C=C1 RFHKZEMLHWJXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTMGETNJNDUHSR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy-phenylmethyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CCOC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C=1N(CCN=1)N YTMGETNJNDUHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJWGWKUUFODGLW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-fluoro-4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)COc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)c(F)c1 AJWGWKUUFODGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJISUHZJNSDJII-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)COc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 VJISUHZJNSDJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYJCBDUYQLJRLS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(cyclohexylmethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OCC3CCCCC3)cc2)cc1 LYJCBDUYQLJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKBNDVVLGTHMH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(ethylsulfonylmethylamino)phenyl]methyl]phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound C(C)S(=O)(=O)CNC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN=2)N)C=C1 IYKBNDVVLGTHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSGKDAJGWJUECG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]methyl]phenyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(COC(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(C=2NCCN=2)C=C1 MSGKDAJGWJUECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 2-[[5-chloro-2-[[(6s)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=C3CCC[C@@H](CC3=CC=2)N2CCN(CCO)CC2)OC)=NC=C1Cl BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNKDXXRTJMQHJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-nitro-3-(sulfonylamino)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N=S(=O)=O)=C1CC1=CC=CC=C1 YGNKDXXRTJMQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMXDVFXUTDDFAS-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CC1=CC=CC=C1 UMXDVFXUTDDFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEDTNXLFWARBV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CC1=CC=CC=C1 IZEDTNXLFWARBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFYNJMBMVETED-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1CC1=CC=CC=C1 DDFYNJMBMVETED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACAUJAGLAAHLIR-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CC1=CC=CC=C1 ACAUJAGLAAHLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAALHHHIGLIVHM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1CC1=CC=CC=C1 LAALHHHIGLIVHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FESDHLLVLYZNFY-UHFFFAOYSA-N 2-benzylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 FESDHLLVLYZNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGFTEYNGRXJLV-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl n-[4-[(5-methoxythiophen-2-yl)methyl]phenyl]carbamate Chemical compound S1C(OC)=CC=C1CC1=CC=C(NC(=O)OCC[Si](C)(C)C)C=C1 MAGFTEYNGRXJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical group COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNSZAGHNXSPZBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)methyl]-n-propan-2-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NC(C)C)CCC1CC1=CC=C(N)C=C1 PNSZAGHNXSPZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQKSNXPWQOZNPH-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-morpholin-4-ylphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 PQKSNXPWQOZNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUKHEWMIYXQRK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JKUKHEWMIYXQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=NC=C1 MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFIULZADRPLNOS-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-propan-2-yloxythiophen-2-yl)methyl]aniline Chemical compound S1C(OC(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1 DFIULZADRPLNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTHNIVACRBCFGD-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(benzenesulfonyl)piperidin-4-yl]methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 LTHNIVACRBCFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWLFACIFXMDPW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]-N-ethylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)N1CCC(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)CC1 YUWLFACIFXMDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVHYLPFTGSFSP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]-n,n-dimethylbenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(C=2N(CCN=2)N)C=C1 IHVHYLPFTGSFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPBBOATPIGUBH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(ethylsulfonylmethylamino)phenyl]methyl]aniline Chemical group C1=CC(NCS(=O)(=O)CC)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1 YHPBBOATPIGUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPHVRPCVNPHPBH-UHFFFAOYSA-N 4-benzylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 FPHVRPCVNPHPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSVJOOHNLPLJV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[[4-[(4-nitrophenyl)methyl]phenyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DRSVJOOHNLPLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 206010056948 Automatic bladder Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005033 Bladder dilatation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- XNSODCNJTZNSMD-HFNHQGOYSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.[C@@H](C)(CC)OC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.[C@@H](C)(CC)OC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 XNSODCNJTZNSMD-HFNHQGOYSA-N 0.000 description 1
- XNSODCNJTZNSMD-DASCVMRKSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.[C@H](C)(CC)OC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.[C@H](C)(CC)OC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 XNSODCNJTZNSMD-DASCVMRKSA-N 0.000 description 1
- VPIDXLJVGVBFOW-UHFFFAOYSA-N C=1C=[C-]PC=1 Chemical class C=1C=[C-]PC=1 VPIDXLJVGVBFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036345 Calicin Human genes 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- CFAJYZUBFLKFNA-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)N(C(=O)COC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1)C(C)C Chemical compound Cl.C(C)(C)N(C(=O)COC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1)C(C)C CFAJYZUBFLKFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAPVPMDPYWIPQR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)NC(=O)COC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 Chemical compound Cl.C(C)(C)NC(=O)COC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 OAPVPMDPYWIPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLHTDGQWCMHCD-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CCCC1)NC(=O)COC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 Chemical compound Cl.C1(CCCC1)NC(=O)COC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 UQLHTDGQWCMHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTBJHPQWADWLN-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(CCC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1)C Chemical compound Cl.CC(CCC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1)C PDTBJHPQWADWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQQKYGBYUOSKM-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C)S(=O)(=O)Nc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 Chemical compound Cl.CN(C)S(=O)(=O)Nc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 RVQQKYGBYUOSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFQBYDSAQRBFIK-UHFFFAOYSA-N Cl.COC1=CC=C(C=C1)NC(=O)COC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C=C1)NC(=O)COC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 UFQBYDSAQRBFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHQAEGCSGKPMIQ-UHFFFAOYSA-N Cl.COCC(OC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1)C Chemical compound Cl.COCC(OC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1)C SHQAEGCSGKPMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLBSXVSNVODSCZ-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)c(F)c1 Chemical compound Cl.COc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)c(F)c1 MLBSXVSNVODSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTQZGWGUFMEBTK-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1OC Chemical compound Cl.COc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1OC NTQZGWGUFMEBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMGAWIAHGKGBZ-UHFFFAOYSA-N Cl.ClCC(COC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1)(C)CO Chemical compound Cl.ClCC(COC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1)(C)CO HIMGAWIAHGKGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYWDNROKYGNKM-UHFFFAOYSA-N Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(CNS(=O)(=O)c3ccccc3)cc2)cc1 Chemical compound Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(CNS(=O)(=O)c3ccccc3)cc2)cc1 WTYWDNROKYGNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFVJUIPCILWPIM-UHFFFAOYSA-N Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OC3CCCC3)cc2)cc1 Chemical compound Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OC3CCCC3)cc2)cc1 GFVJUIPCILWPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRUSAUWSDDEVNO-UHFFFAOYSA-N Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OC3CCCCC3)cc2)cc1 Chemical compound Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OC3CCCCC3)cc2)cc1 XRUSAUWSDDEVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLMEPQJPRTUEQ-UHFFFAOYSA-N Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OCC(=O)c3ccccc3)cc2)cc1 Chemical compound Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OCC(=O)c3ccccc3)cc2)cc1 SKLMEPQJPRTUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYNBYJMQKUVTTP-UHFFFAOYSA-N Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OCC3CC3)cc2)cc1 Chemical compound Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OCC3CC3)cc2)cc1 MYNBYJMQKUVTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBLVIGGPTWHBA-UHFFFAOYSA-N Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OCc3ccccc3)cc2)cc1 Chemical compound Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(OCc3ccccc3)cc2)cc1 NGBLVIGGPTWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKTGYRKQMBQYEW-UHFFFAOYSA-N Cl.O(C1=CC=CC=C1)CCOC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 Chemical compound Cl.O(C1=CC=CC=C1)CCOC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 PKTGYRKQMBQYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXARIAFRGYNJRX-UHFFFAOYSA-N Cl.O=C1N(CCC1)CCOC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 Chemical compound Cl.O=C1N(CCC1)CCOC1=CC=C(CC2=CC=C(C=C2)C=2N(CCN2)N)C=C1 VXARIAFRGYNJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000714682 Homo sapiens Calicin Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010069167 Kounis syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IDSGFSCSMXRJON-UHFFFAOYSA-N N-Carbamyl-L-glutamicacid Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=CC=C1 IDSGFSCSMXRJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOHSXBXBFHIXFX-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]phenyl]-1-phenylmethanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(NS(=O)(=O)Cc3ccccc3)cc2)cc1 AOHSXBXBFHIXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHXKWHSJKCMUKF-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]phenyl]butane-1-sulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCS(=O)(=O)Nc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 KHXKWHSJKCMUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHWEDFQHODWDF-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]phenyl]ethanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.CCS(=O)(=O)Nc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 VPHWEDFQHODWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFLXHUNSZKMZQF-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)Nc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 PFLXHUNSZKMZQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNJWJOLJAZFEHC-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[4-(1-amino-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]methyl]phenyl]propane-2-sulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)S(=O)(=O)Nc1ccc(Cc2ccc(cc2)C2=NCCN2N)cc1 UNJWJOLJAZFEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRJUEMLPCOWWHR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(CS(=O)(=O)N3CCCC3)cc2)cc1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.NN1CCN=C1c1ccc(Cc2ccc(CS(=O)(=O)N3CCCC3)cc2)cc1 GRJUEMLPCOWWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 108700023400 Platelet-activating factor receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100026476 Prostacyclin receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710170814 Prostacyclin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 208000005279 Status Asthmaticus Diseases 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- AVSHNICHSGKLDP-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-nitrophenyl)methyl]phenyl]methanesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 AVSHNICHSGKLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHSODLWMJUMBR-UHFFFAOYSA-N [chloro(isocyanato)methyl]benzene Chemical compound O=C=NC(Cl)C1=CC=CC=C1 RYHSODLWMJUMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003965 antinociceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- SGZWYNUJLMTSMJ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-phenylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1=CC=CC=C1 SGZWYNUJLMTSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- VCJZTATVUDMNLU-UHFFFAOYSA-N dibromomethylbenzene Chemical compound BrC(Br)C1=CC=CC=C1 VCJZTATVUDMNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- DITPMQDQFCSQFL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;4-[(4-nitrophenyl)methyl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClCCl.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DITPMQDQFCSQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L dichlorotin;hydrate Chemical compound O.Cl[Sn]Cl LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N dioxidonitrogen(1+) Chemical class O=[N+]=O OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N lactonitrile Chemical compound CC(O)C#N WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SMYHRJOQEVSCKS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;propyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 SMYHRJOQEVSCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- ISLTYTMRRBUKKF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[1-(benzenesulfonyl)piperidin-4-yl]methyl]phenyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(CC1)CCC1CC(C=C1)=CC=C1NC1=NCCN1 ISLTYTMRRBUKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINJFPWYQKCVAY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-chloroaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(Cl)CC1=CC=CC=C1 AINJFPWYQKCVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N phenyl bromide Natural products BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QQJYAXDCMMXECR-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)N1CCCCC1 QQJYAXDCMMXECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000030769 platelet activating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,3-dione Chemical compound O=C1CCNC1=O QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lenses (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
- (Arylfenyljaminoimidazolinové deriváty (57) Anotace:
Vynález se týká IP receptorových antagonistů vybraných ze skupiny sloučenin představených vzorcem I, kde R1 je skupina představená vzorcem A, B nebo C a ostatní substituenty jsou vymezeny v popisu vynálezu, a jejich farmaceuticky akceptovatených solí, krystalických forem a farmaceutických kompozic, které je obsahují.
A) (A)
ΊξΚ (B) (C)
2- (Aryl fenyl) aminoirnidazolinové deriváty
Tento vynález zajištuje sloučeniny představené vzorcem I
kde je skupina představená vzorcem (A), (B) nebo (C),
kde
X je nezávisle při každém výskytu S, O nebo N, 2 4
R a R jsou každý nezávisle při každém výskytu (1) vodík, (2) alkoxy nebo (3) halogen,
R je nezávisle při každém výskytu (1) alkyl, (2) cykloalkyl, (3) halogen, • · · · (4) heterocyklyl, ň 9 (5) - NR R , (6) -(CH„) CONR8R9, 2 m (7) -(CH_) S09NR°R , m 2 (8) -(CH„) NR COR , m _ λ (9) -(CH„) NR SO„R , m 2 o n (10) -(CH„) NR C(V)NR R , m
kde m je celé číslo od 0 do 3, kde m je celé číslo od 0 do 3, kde m je celé číslo od 0 do 3, kde m je celé číslo od 0 do 3, kde V je S nebo O a m je celé číslo od 0 do 3, (11) -(CH„) OY, kde m je celé číslo od 0 do 3 a Y je vodík, alkyl, alkyloxyalkyl, cykloalkyl, halogenalkyl, hydroxylalkyl, heterocyklyl nebo karboxyalkyl, nebo $ (12) -Ο(ΟΗ2)ηΖ, kde n je celé číslo od 0 do 4 a Z je cykloalkyl, hydroxylakyl, cykloalkyloxy, hetero9 8 9 cyklyl, aryloxy, heteroaryl, -COR , -CONR R ,
8 9 7 9
-SO2R , -SO2NR R , -NR SO2R nebo nesubstituovány aryl nebo mono, di, nebo trisubstituovaný aryl, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkyl, halogen nebo alkyloxy,
R' je nezávisle při každém výskytu (1) -(CHO) OY, kde m je celé číslo od 0 do 3 a Y je vodík, alkyl, alkyloxyalkyl, cykloalkyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, heterocyklyl nebo karboxyalkyl nebo (2) -O(CH_) Z, kde Ti je celé číslo od 1 do 4 a Z je cykloalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyloxy, heterocyk9 8 9 9 lyl, aryloxy, heteroaryl, -COR , -CONR R , -SO9R , -SO2NR R nebo -NR SO2R nebo nesubstituovány aryl nebo mono, di, nebo trisubstituovaný aryl, přičemž substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkyl, halogen nebo alkyloxy,
R8 je nezávisle při každém výskytu (1) vodík, (2) -COR9, (3) -CONR8R9, ·«· · · · ·· • ···· * · ·· ···· • · ♦ · · · · ···· · · · · · < · ··
-.- 1 (4) -C(V)Nr8r9, kde v je O nebo S, (5) -SO R9 nebo 2 8 9 (6) -SO2NR R ,
8
R a R jsou každý nezávisle při každém výskytu (1) vodík, (2) alkyl nebo (3) hydroxyalkyl
R je nezávisle pri každém výskytu (1) alkyl, (2) cykloalkyl, (3) arylalkyl, (4) hydroxyalkyl, (5) halogenalkyl, (6) heterocyklyl, (7) nesubstituovaný aryl nebo mono, di, nebo trisubstituovaný aryl, přičemž substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkyl, halogen nebo alkyloxy nebo (8) heteroaryl,
9 nebo R a R jsou vzaty společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny k vytvoření 5 nebo 6členného monocyklického nasyceného nebo nenasyceného kruhu a tento kruh je případně substituován nebo nesubstituován oxo,
9 nebo R a R jsou vzaty spolecne s dusíkem, ke kterému jsou připojeny k vytvoření 5 nebo óčlenného monocyklického nasyceného nebo nenasyceného kruhu a v němž je kruh případně substituován nebo nesubstituován oxo, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl nebo krystalická forma.
• · • ·· ···· · • · · · · • · · · · ·
- 4 ? - 1
Vynález dále vytváří farmaceutické kompozice obsahující jako složku terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její faramaceuticky akceptovatelné soli nebo krystalické formy ve směsi s jedním nebo více vhodnými nosiči.
Tento vynález dále vytváří způsob pro léčení bolestných stavů z různých příčin, včetně, ale bez omezení, zánětlivé bolesti, chirurgické bolesti, útrobní bolesti, dentální bolesti, premenstruální bolesti, centrální bolesti, bolesti ze spálenin, migrény nebo svazkové bolesti hlavy, nervového poškození, neuritidy, neuralgie, otravy, ischemického poškození, intersticiální cystitidy, rakovinné bolesti, virové, parazitické nebo bakteriální infekce a posttraumatických zranění (včetně zlomenin a sportovních zranění), zánětů z různých příčin, včetně, ale bez omezení, bakteriálních, plísňových nebo virových infekcí, reumatoidní artritidy, osteoartritidy, chirurgie, infekce močového měchýře nebo idiopatického zánětu měchýře, nadměrného užívání, vysokého věku, nutričních deficiencí, prostatidy, konjunktivitidy, bolesti spojené s funkčními střevními poruchami jako je iritovatelný střevní syndrom a navíc pro léčení poškození močového měchýře spojených s obstrukcí výtoku z měchýře a urinární inkontinence včetně nutkavé inkontinence, stresové inkontinence a hyperaktivity močového měchýře, astma a septického šoku u savců, při nichž se podává savci, když je třeba, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli nebo její krystalické formy.
Prostaglandiny nebo prostanoidy (PG) jsou skupinou biologicky aktivních sloučenin odvozených z membránových fosfolidů a jsou tvořeny z určitých polynenasycených mastných kyselin. Spadají do několika hlavních tříd označených písmeny zahrnujícími D, E, F, G, H a I (prostacyklin).
• ·
Hlavní třídy jsou dále podrozděleny jak je označeno čísly 1, 2 nebo 3, což odráží prekursor mastné kyseliny, například PGE^ nebo PGE2. Prostanoidy jsou všudypřítomně produkovány a míra jejich produkce obvykle vzrůstá v odezvě na různé stimuly. Vykazují tudíž širokou oblast farmakologických vlastností .
Diverzita účinků prostanoidů může být vysvětlena existencí počtu odlišných receptorů, které zprostředkují jejich působení. Tyto receptory jsou označovány podle přirozeného prostaglandinu, ke kterému mají největší afinitu a jsou-rozděleny do 5 hlavních typů označených jako DP (PGD2),FP {PG2^)<
IP (PGI2), TP (TXA2), a EP (PGE2). Další informace týkající se prostaglandinu a jejich receptorů jsou popsány v Goodman a Gillman's, The Pharmacological Basis of Theraputics, 9. vydání McGraw-Hill, New York, 1996, kapitola 26, str. 601-616.
Prostanoidy jsou vytvářeny většinou buněk v odezvu na mechanické, tepelné nebo chemické poškození a zánětlivé podráždění a jsou odpovědné za sentivizaci nebo přímou aktivaci sousedních zakončení smyslových nervů. Hyperalgesické účinky (zvýšená odezva na stimul, který je normálně bolestivý), některých prostanoidů jsou zmíněny v některých zánětlivých modelech nocicepce. Dokonce, ačkoli PGE2 dosáhl širokého uznání jako primární mediátor hyperalgesie, významná množství jiných prostanoidů včetně PGI2 se uvolňují zraněním nebo zánětem. Vskutku, když účinky PGE2 nebo PGI2 na smyslové neurony se srovnávají přímo, PGI2 je stejně nebo více účinný jako hyperalgesický nebo senzitivující prostředek jak in vivo tak in vitro zkouška. Ovšem dosud nejsou žádné selektivní receptorové antagonisty, které by jasně charakterizovaly prostanoidní receptorové subtypy, které zprostředkují senzitivující účinky PGE2 nebo PGI2· • · ? - ..- 1
Když se vnitřní nestabilita a farmakokinetické vlastnosti PGI2 vezmou do počtu, převaha in vivo analgetických studií u hlodavců ukazuje, že PGI2 hraje hlavní roli při indukci hyperalgesie. Podobně studie in vitro vytvářejí podstatný důkaz ukazující, že IP receptory působí jako důležité modulátory funkce smyslových nervů. Protože IP receptory u smyslových neuronů jsou spojeny k aktivaci jak adenylylcyklasy tak fosfolipasy C a tudíž cAMP-závislé proteinkinasy a proteinkinasy C tyto receptory mohou vykazovat silné účinky na aktivitu iontových kanálů a tak uvolnění neuropřenašečů.
Současný zajímavý důkaz pro prominentní roli pro 15 (PGI2 zejména) receptory při zánětlivé bolesti byl získán z nedávných studií u transgenických myší postrádajích IP receptor (T.Murata a j., Nátuře 1997, 388, 678-682). U těchto zvířat svíjivá odezva vyvolaná kyselinou octovou nebo karagenem vyvolaný otok tlapky byly sníženy na úrovně podobné úrovním zjištěným při podání indomethacinu u divokých myší.
V kontrastu s tím spinální nociceptivní reflexy měřené šviháním ocasu a zkouškou horké desky byly normální. Mírná svíjivá odezva indukovaná PGE2 byla nezměněna u transgenických zvířat.
V závislosti na těchto výzkumech se očekává, že slou•«i ceniny tohoto vynálezu jsou účinnými antinociceptivními prostředky.
Navíc k tomu, že jsou mediátory hyperalgesie, prostanoidy jsou známy, že se vytvářejí lokálně v močovém měchýři v odezvu na fyziologický stimul jako je napnutí detrusorového hladkého svalu, poškození vesikální sliznice a nervová stimulace (K. Anderson, Pharmacological Reviews, 1993, 45(3), 253-308). PGI2 je hlavním prostanoidem uvolněným z lidského měchýře.
• ·
Několik řad důkazů prokazuje, že prostanoidy mohou být- vazbou mezi napnutím detrusorového svalu vytvářeným při plnění měchýře a aktivací C vláknitých přívodů roztažením močového měchýře. Bylo navrhováno, že prostanoidy mohou být zahrnuty při patofyziologii poškození měchýře, například výstupní obstrukci z měchýře a stavů spojených s urinární inkontinencí jako je nutkavá inkontinence, stresová inkontinence a hyperaktivita měchýře. Tudíž antagonisty prostanoidních IP receptorů se považují za užitečné při léčení těchto stavů.
Některé 2-(substituovaný fenyl)aminoimidazolinové sloučeniny jsou doloženy v patntové literatuře. Například evropský patent číslo 017 484 Bl (Fuisawa Pharmaceutical) uvádí sloučeniny užitečné pro léčení hypertenzivních, zánětlivých a gastrointestinálních poruch a zmírnění bolesti různých původů. US patent číslo 4 287 201 (Olson a j.) uvádí sloučeniny užitečné při pozdržení začátku produkce vajec u mladých kuřic, přerušení produkce vajec u dospělých slepic a při vytváření umělého pelichání. US patent č. 4 396 617 (Dolman a Kuipers) uvádí fungicidy účinné proti rzivosti fazolí, hnědé rzivosti pšenice a plísním na obilí. US patent číslo
889 868 (Huang) uvádí C inhibitory lipoxygenasy a fosfolipasy a aktivačního faktoru krevních destiček receptorových antagonistů, užitečných pro léčení zánětlivých nebo alergických stavů a myokardiálních infarktů. US patent číslo
326 776 (Winn a j.) uvádí sloučeniny, které jsou antagonisty angiotensin II receptorů. Britská patentová přihláška číslo GB 2 038 305 (Duphar International Research) uvádí sloučeniny, které mohou být použity k inhibici růstu postranních výhonků tabákových nebo rajčatových rostlin nebo inhibují růst trávníku nebo zakrňují okrasné rostliny.
PCT zveřejněná přihláška č. WO 96/30350 (Fuisawa Pharmaceutical) uvádí sloučeniny užitečné jako léčivo pro profylaktické a terapeutické léčení nemocí zprostředkovaných syntasou oxidů dusíku.
• · ? - ' - 1
Stručný popis výkresů
Obr. 1 znázorňuje rentgenový difrakční obrazec krystlické formy I 2-/4-(isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinsulfatu, obr. 2 znázorňuje rentgenový difrakční obrazec krystalické formy II 2-/4-(4-isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinsulfatu.
Pokud není stanoveno jinak, následující výrazy použité v popisu vynálezu a patentových nárocích mají následující významy.
Alkyl znamená monovalentní rozvětvenou nebo nerozvětvenou nasycenou uhlovodíkovou skupinu, která má 1 až 8 atomů uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, n-hexyl a podobně.
Cykloalkyl znamená monovalentní nasycenou karbocyklickou skupinu mající 3 až 14 atomů uhlíku včetně jako je cyklopropylmethyl, cyklopropylethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, 3-ethylcyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl, cyklohexyl, a podobně.
X
Alkyloxy znamená skupinu -OR, kde R je alkyl jak je definován výše, případně substituovanou jednou nebo více alkyloxyskupinami. Příklady zahrnují, ale nejsou tím omezeny, methoxy, ethoxy, isopropoxy, sek.butoxy, isobutoxy, 2-ethoxy1-(ethoxymethyl)ethoxy a podobna.
Cykloalkyloxy znamená skupinu -OR, kde R je cykloalkyl definovaný výše, například cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, a p.
Hydroxyalkyl znamená lineární monovalentní uhlovodíkovou skupinu s jedním až 4 uhlíky nebo rozvětvenou monovalentní uhlovodíkovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, za předpokladu, že když jsou přítomny 2 hydroxyskupiny, nejsou obě na stejném atomu uhlíku. Příklady hydroxyalkylových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na hydroxymethyl, 1-hydroxymethylethyl,
2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1-(hydroxymethyl) 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl a 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl a podobné, výhodně 2-hydroxyethyl a 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl.
Alkyloxyalkyl znamená hydroxyalkyl, kde atom nebo atomy vodíku nebo 1 nebo obě hydroxyskupiny jsou nahraženy C^_^alky lem, například 2-methoxyethyl, 3-methoxybutyl, 2-methoxymethyl, 2-isopropoxyethyl nebo 2-ethoxy-l-(ethoxymethyl)ethyl a podobně.
Karboxyalkyl znamená skupinu -RCOOH, kde R je alkyl definovaný výše, například 2-propionová kyselina, 3-butanová kyselina a podobně.
Aryl znamená monocyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu nebo 9 až 14členný bicykiický nebo tricyklický kruhový systém, ve kterém alespoň 1 kruh je aromatického původu. Příklady arylových skupin zahrnují, ale nejsou tím omezeny, benzyl, fenyl, naftyl, a podobně.
Aryloxy znamená skupinu -OR, kde R je aryl definovaný výše, například fenoxy nebo podobně.
Arylalkyl znamená skupinu RaRt>-, kde Ra je aryl definovaný výše a R je alkyl definovaný výše, například benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl a podobně.
··· ··· ·· • ···« · · ·· · · · · • » · · · · · ··· · · ··· · » »·
- 10 Heteroaryl znamená monocyklický aromatický kruh nebo-9 až 14členný bicyklický kruhový systém, ve kterém alespoň jeden kruh je aromatického původu a zahrnuje heterocykly mající 1, 2 nebo 3 heteroatomy v kruhu, zvolené z dusíku, kyslíku a síry. Příklady heteroarylových skupin zahrnují, ale nejsou tím omezeny, thienyi, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, a podobně.
Heterocyklyl znamená monovalentní nasycenou karbocyklickou skupinu mající 5, 6 nebo 7 atomů v kruhu, z nichž 1 nebo 2 jsou vybrány z dusíku, kyslíku nebo síry. Příklady het-erocyklylových skupin zahrnují, ale nejsou tím omezeny, tetyrahydrof uranyl, tetrahydropyranyl, /l, 3_/dioxan-5-yl, 5-methyl/1,3ýdioxan-5-yl, morfolino, imidazolinyl, piperidinyl, pyrro lidinyl, pyrrolidin-2-on, pyrrolidin-2,3-dion a podobně, nejvýhodněji tetrahydropyranyl.
Halogen znamená fluor, brom, chlor a jod, výhodně fluor a jod.
Halogenalkyl znamená alkyl substituovaný 1 až 3 fluorovými nebo chlorovými atomy, například chlormethyl, trífluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl a podobně.
Amino-chránicí skupina znamená chránící skupinu, která' chrání reaktivní aminoskupinu, která by jinak byla modifikována při určitých chemických reakcích. Amino-chránicí skupiny běžně používané zahrnují skupiny, které jsou dobře známy v dosavadním stavu techniky například benzyloxykarbonyl (karabobenzyloxy, CBZ), p-methoxybenzyloxykarbonyl, trialkylsilylkarboxyl, trifluormethylkarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, N-terc.butoxykarbonyl (BOC) a podobně. Určité amino-chránicí skupiny jsou výhodnější než jiné vzhledem k je jich relativně snadnému odstranění.
1
Případný nebo případně znamená, že následně popsaná událost nebo stav může, ale nemusí se vyskytnout, a že popis zahrnuje případy, kde tato událost nebo stav se vyskytují a případy, ve kterých se nevyskytují. Například případná vazba znamená, že tato vazba může nebo nemusí být přítomna a že popis zahrnuje jak jednoduchou, tak dvojnou vazbu.
Inertní organické rozpouštědlo nebo inertní rozpouštědlo znamená rozpouštědlo inertní za podmínek reakce, která je popsána ve spojení s ní, zahrnující například benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, chloroform (CHCl^), methylenchlorid neboli dichlormethan (CH2C12), dichlorethan, diethyletheř, ethylacetat, aceton, methylethylketon, methanol, ethanol, propanoi, isopropanol, terč.butanol, dioxan, pyridin a podobně. Pokud není specifikováno jinak, rozpouštědla použitá při reakcích tohoto vynálezu jsou inertní rozpouštědla.
Farmaceuticky akceptovatelný nosič znamená nosič, který je užitečný při přípravě farmaceutické směsi, který je obecně kompatibilní s jinými složkami této kompozice, neškodí recipientu a není biologicky ani jinak nežádoucí a zahrnuje nosič, který je akceptovatelný pro veterinární použití stejně jako pro lidské farmaceutické použití. Farmaceuticky akceptovatelný nosič jak je použit v popisu a patentových nárocích, zahrnuje jak jeden tak více než jeden takovýto nosič.
Farmaceuticky akceptovatelná sůl sloučeniny znamená sůl, která je farmaceuticky akceptovatelná a která má požadovanou farmakologickou aktivitu rodičovské sloučeniny. Takovéto soli zahrnují:
(1) adiční soli s kyselinou vytvořené s anorganickými kyše linami jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., nebo vytvořené s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hexanová, kyselina cyklopentanpropionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina
3-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina,
1,2-ethandisulfonová kyselina, 2-hydroxyethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, 2-naftalensulfonová kyselina, 4-methylbicyklo-/2.2.2,/okt-2-en-l-karboxylová kyselina, glukoheptonová kyselina, 4,4'-methylenbis-(3-hydrgxy2-en-l-karboxylová kyselina), 3-fenylpropionová kyselina, trimethyloctová kyselina, terciární butyloctová kyselina, laurylsírová kyselina, glukonová kyselina, glutamová kyselina, hydroxynaftoová kyselina, salicylová kyselina, mukonová kyselina a podobně, nebo (2) soli vytvořené, když kyselý proton přítomný v mateřské sloučenině bud je nahražen iontem kovu například iontem alkalického kovu nebo iontem alkalické zeminy nebo iontem hliníku, nebo koordinuje s organickou bází jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, trimethamin, N-methylglukamin a podobně.
'i
Krystalická forma se týká různých tuhých forem stejné sloučeniny, například polymorfů, solvatů a amorfních forem.
(a) Polymorfy jsou krystalické struktury, ve kterých může sloučenina krystalizovat v různých krystalických uspořádáních, z nichž všechny mají stejné základní složení. Rozdílné polymorfy obvykle mají rozdílné rentgenové difrakční obrazce, infrační spektra, teploty tání, hustotu, tvrdost, tvar krysta lu, optické a elektrické vlastnosti, stabilitu a rozpustnost.
• · • * • · ···· · · · · · · · · ··· ··· · · · · • ···· · · ·· ···· · • · · · · · · · ·« « ·· «·· · · ·· ··
- 13 3 — 1
Rekrystalizační rozpouštědlo, míra krystalizace, teplota uskladnění a jiné faktory mohou způsobit, že jedna krystalická forma dominuje.
(b) Solvaty jsou obecně krystalickou formou, která obsahuje bud stechiometrické nebo nestechiometrické množství rozpouštědla, Často během procesu krystalizace určité sloučenny mají tendenci zachycovat fixovaný molární poměr molekul rozpouštědla v krystalickém tuhém stavu, čímž se vytváří solvat. Když je rozpouštědlem voda, mohou být vytvořeny hydráty.
(c) Amorfní formy jsou nekrystalické materiály bez dlouhého rozsahu uspořádání a obvykle nedávají zřetelný práškový rentgenový difrakční obrazec.
Krystalické formy tohoto vynálezu byly získány pro 2-/4-(4-isoproxybenzyl)fenyl7aminoimidazolinsulfat a jsou označeny jako krystalická forma I a II. Krystalické formy I a II byly získány použitím metod popsaných v příkladech 1 a 22 a jsou popsány detailněji v příkladech 21 až 23. Xrystalic ké formy jsou obecně dále popsány v Byrn a j., Pharmaceutical Research, 1995, sv. 12(7), 945-954 a v Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995, vydané E.W.Martinem, Mack Publishing Company, 19. vydání, Easton, Pennsylvania, sy. 2, kapitola 83, 1447-1462.
Léčení nebo léčba nemocí zahrnuje:
(1) prevenci nemoci, to je způsobení , aby se klinické symptomy nemoci nevyvinuly u savců, kteří mohou být vystaveni nebo predisponováni vůči této nemoci, ale nevyvinuly se nebo nezjistily se symptomy této nemoci, (2) inhibici této nemoci, to je zastavení vývoje nemoci nebo jejích klinických symptomů, nebo • · · · · · · · · · ·· · • · · · · · · » · · ···· · · · · ···· · « · · · · ··· « · 9 · ·· ··· ·· · · ··
- 14 z - -·- 1 (3) zmírnění nemoci, to znamená vyvolání regrese této nemoci nebo jejích klinických symptomů.
Terapeuticky účinné množství znamená množství sloučeniny které, když se podá savci pro léčení nemoci, je dostatečné k provedení léčení této nemoci. Terapeuticky účinné množství se bude měnit v závislosti na sloučenině, stavu nemoci, která se má léčit, závažnosti léčené nemoci, věku a relativním zdra ví subjektu, postupu a formě podávání, rozhodnutí lékařského praktika a jiných faktorech.
Jak je dobře známo, imidazolin-2-yl aminoskupina jako ve sloučeninách vzorce I je v tautomerní rovnováze s imidazolin-2-ylidenamino skupinou:
—N
H
H
Pro pohodlí všechny sloučeniny vzorce I jsou znázorněny se strukturou imidazolin-2-ylamino, ale je třeba vědět, že sloučeniny obou tautomerních forem jsou určeny aby byly v rozsahu tohoto vynálezu.
Pojmenování a očíslování sloučenin tohoto vynálezu je znázorněno níže:
I • « • · • · · · · · • · · * · · • ·· ···· ·
- 15 ϊ .--1 . -.Postranní retezce R substituentu jsou očíslovaný jak je uvedeno dále:
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou pojmenovány jako imidazolinové deriváty a nomenklatura použitá v této přihlášce je obecně založena na doporučeních IUPAC. Avšak poněvadž přísná adherence k těmto doporučením by vedla ke jménům, která by se podstatně měnila když se změní pouze jediný substituent, sloučeniny byly pojmenovány ve formě, která udržuje konzistenci nomenklatury pro základní strukturu molekuly.
Napříkad sloučenina vzorce I, kde R^ je skupina před2 4 3 stavená vzorcem (A) , R a R jsou vodík a R je sek.butoxy, je pojmenována 2-/4-(4-sek.butoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin
Například sloučenina vzorce I, kde je skupina představená vzorcem (B), ve kterém X je S, R^ a R^ jsou vodík a
R je methoxy, je pojmenována 2-/4-(5-methoxythienyl-2-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin.
Například sloučenina vzorce I, kde je skupina představená vzorcem (C), ve kterém X je N, a R^ jsou vodík a r6 je ethylaminokarbonyl, je pojmenována 2-/4-(1-ethylaminokarbonylpiperidin-4-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin.
• ·
J - -.- 1
Mezi rodinou sloučenin tohoto vynálezu shrnutou V podstatě vynálezu, výhodná kategorie zahrnuje sloučeniny vzorce I, , 2 4 ve kterem R a R' jsou každý nezávisle při každém výskytu vodík nebo halogen, výhodně vodík, fluor nebo chlor.
V této kategorii jedna výhodná podskupina zahrnuje sloučeniny vzorce I, ve kterých R je skupina představená vzorcem (A), kde (1) R3 je -(CH2)mOY, kde m je celé číslo od 0 do 3 a Y je výhodně (a) alkyl, výhodně methyl, isopropyl, sek.butylisobutyl nebo terč.butyl, (b) alkyloxyalkyl, výhodně 2-ethoxy-l-(ethoxymethyl)ethyl, (c) cykloalkyl, výhodně cyklopentyl nebo cyklohexyl, nebo (d) heterocyklyl, výhodně tetrahydropyran-2-yl nebo tetrahydropyran-4-yl, (2) R je -O(CH2)nZ, kde n je celé číslo od 1 do 4 a Z je výhodně (a) cykloalkyl, výhodně cyklopentyl nebo cyklohexyl, (b) heterocyklyl, výhodně tetrahydropyran-2-yl nebo tetrahydropyran-4-yl nebo (c) hydroxyalkyl, výhodně 1-hydroxymethyl, ' (3) R3 * * * je -(CHO) SO_NR8R9 * (ii) nebo -(CH_) CONR8R9, kde m je ce2 m 2 2 m lé číslo od 0 do 3 a (a) R je vodík nebo alkyl, výhodně vodík, methyl, ethyl nebo isopropyl, (b) R9 je (i) alkyl, výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, sek.butyl, n.butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl nebo (ii) arylalkyl, výhodně benzyl nebo ~ — 1 (4) R3 je -(CH„) NR7SO„R9 nebo -(CH„) NR7COR9, kde m celé z m z z m číslo od 0 do 3 a 7 , (a) R je vodík nebo alkyl, výhodně vodík, methyl, ethyl nebo propyl, (b) R9 je (i) alkyl, výhodně methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, (ii) aryl, výhodně fenyl, nebo (iii) arylalkyl, výhodně benzyl.
V této kategorii další výhodná podskupina zahrnuje slou ceniny vzorce I, ve kterém R1 je skupina představená vzórcem (Β), kde X je S a (1) R je -(CH2)mOY, kde výhodně m je celé číslo 0 nebo 1
Y je (a) alkyl, výhodně methyl, isopropyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl, (b) alkyloxyalkyl, výhodně 2-ethoxy-l-(ethoxymethyl) ethyl, (c) cykloalkyl, výhodně cyklopentyl nebo cyklohexyl, nebo (d) heterocyklyl, výhodně tetrahydropyran-2-yl nebo tetrahydropyran-4-yl, nebo (2) R je -O(CH2)nZ, kde n je celé číslo od 0 do 4, a Z.
V této kategorii další výhodná podskupina zahrnuje slou ceniny vzorce I, kde R^ je skupina představená vzorcem (C), kde X je N.
• · • · · · • · · • · · • · · • · · · ·
Příklady zvláší. výhodných sloučenin jsou:
2-/4-(4-isoproxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin,
2-{4-/4-(sek.butoxy)benzyl/fenyl}aminoimidazolin:,
2-{4-/4-(cyklopentyloxy)benzyl/fenyl} aminoimidazolin,
2-(4-/4-(tetrahydropyran-4-yloxy)benzyl/fenyl} aminoimidazolin, 2-(4-/4-(tetrahydropyran-4-yImethoxy)benzyl/fenyl}aminoimidazolin, 2- {4-/4-( tetrahydropyran-2-ylmethoxy)benzyl/fenyl} aminoimidazolin, 2-{4-/2-fluor-4-(tetrahydropyran-4-yImethoxy)ben zyl/f enyl}aminoimidazolin,
2-(4-/4-(2-ethoxy-l-(ethoxymethyl)ethoxy)benzyl/fenyl}aminoimidazolin ,
2-/4-(4-cyklopentyloxythienyl-2-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin,
2-(4-/4-(4-methoxyfenyl)sulfonylmethylaminoethoxybenzyl/fenyl}aminoimidazolin,
2-(4-/4-(1-hydroxymethylethoxy)benzyl/f enyl} aminoimidazolin,
2-/4-(5-methoxythienyl-2-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin,
2-/4-(4-butylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin,
2-/4-(4-isoproxymethylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin,
2-/4-(4-sek.butoxymethylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin,
2-(4-/4-(isobutylaminosulfonyl) benzyl/f enyl} aminoimidazolin,
2-/4-(4-benzylaminokarbonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin,
2-/4-(4-isopropylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin,
2-/4-(4-isobutylaminokarbonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin,
2-/4-(4-terc.butylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být vyrobeny způsoby zobrazenými v reakčních schématech, která jsou uvedena dále.
Výchozí látky a reagencie použité při přípravě těchto sloučenin jsou bud dostupné od komerčních dodavatelů jako je Aldrich Chemical Co. nebo jsou připraveny způsoby známými odborníkům v oboru podle postupů shrnutých v odkazech jako je ·· · > · · · »· ·· ··· «·· · » · · • · · · · · · · · ···· · • · ··· ··· ···· ·· ··· ·· ·· ·· ? - 1
Fieser a Fieser's Reagens for Organic Synthesis, Willey and Sons, New York, 1991, sv. 1 - 15, Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, sv. 1-5 a dodatky a Organic Reactions, Willey and Sons, New York, 1991, sv. 1 - 40. Tato schémata jsou pouze ilustrací některých postupů, jimiž mohou být sloučeniny tohoto vynálezu syntetizovány a různé modifikace těchto schémat mohou být vytvořeny a budou zřetelné odborníkům v oboru, kteří se seznámí s tímto vynálezem.
Výchozí materiály a meziprodukty reakce mohou být izolovány a vyčištěny, když je třeba použít konvenčních technologií, včetně ale bez omezení na filtraci, destilaci, krystalizaci, chromatografií a podobně. Tyto materiály mohou být vyznačeny pomocí konvenčních prostředků včetně fyzikálních konstant a spektrálních údajů.
Pokud není specifikováno jinak, reakce zde popsané se uskutečňují při atmosférickém tlaku v teplotním rozmezíá od asi -78 °C do asi 150 °C, výhodněji od asi 0 °C do asi 125 °C a nejvýhodněji při asi teplotě místnosti nebo okolí, například při 20 °C.
Obecně se sloučeniny vzorce I připraví reakcí meziproduktových fenylaminových sloučenin vzorce la - II s imidazolinovou sloučeninou 40 jako je adični sůl s kyselinou nebo volná báze. Schémata A - G popisují způsoby přípravy meziproduktových fenylaminových sloučenin, kde R^ je skupina představená vzorcem (A), schémata Η - I popisují způsoby přípravy meziproduktových fenylaminových sloučenin, kde R^ je skupina předstvená vzorcem (B) a schémata J až L popisují způsoby přípravy meziproduktových fenylaminových sloučenin, kde r! je skupina představená vzorcem (C). Schéma M popisuje způsob přípravy sloučenin vzorce I.
• · • · · · · ·· · • · · · * · · • · ·· · · · · « • · · · · ♦ ··· ·· ·· ··
Schéma A
Schéma A popisuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I 1 3 kde R je skupina představená vzorcem (A) a R je nebo -(CE^^OY z odpovídající meziproduktové sloučeniny vzor ce la.
Postup (a)
3a krok 2 -=->-
krok 3 -:4a alte-rn.krok,
* · • « • · • · · ř »· • · · ···« « » · · · · • · · ♦ · * ·
Postup (b)
krok 1 ->R4
Br krok 2
R4
M+Br’
Z(CHz)nO YO(CH2)m 3b
3b krok 3
Z(CH2)nO YO(CH2)m 2b
R4
krok 4 la
Postup (c)
R4
Z(CH2)nO
Y°(CH2)m
3d krok 2 ->la
Obecně jsou výchozí sloučeniny vzorcae la, lb, lc, 2a, 2c a 3a komerčně dostupné, například od Aldrich Chemical Company nebo jsou známé odborníkům v oboru nebo mohou být snadno syntetizovány odborníky v oboru. Například methoxybenzoylnitrobenzen 3a může být připraven způsobem popsaným v Shani, Jashovam a j.s, J.Med.Chem., 1985, 28, 1504.
• · • · · · · · · * · · • ··» · · · ·· ·»* · * • · «·· ··· • · · · ·· · · · ♦ · ·· · ·
- 22 ? - ' 1
Postup (a) popisuje přípravu sloučeniny vzorce 'iá, kde .
R je definován jako výše, zejména kde m je celé číslo 0.
Při kroku 1 se připraví methoxybenzoylnitrobenzen 3a acylací methoxybenzenu la acylačním prostředkem 2a, kde L je odstupující skupina jako je chlor, za Friedel-Craftsových acylačních podmínek. Reakce se provádí pod inertní atmosférou v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý nebo fluorid boritý a podobně. Vhodná inertní organická rozpouštědla pro reakci zahrnují halogenované uhlovodíkdy jako je dichlormethan, dichlorethan, sirouhlík a podobně, výhodně sirouhlík. >
)
Při kroku 2 se hydroxybenzoylnitrobenzen 4a připraví zpracováním sloučeniny 3a silnou kyselinou jako je směss bromovodíkové kyseliny v ledové kyselině octové. Demethylační reakce probíhá při zahřívání na vysokou teplotu nebo při refluxní teplotě.
V kroku 3 se sloučenina 5a připraví přímou alkylací sloučeniny 4a alkylačním činidlem jako je alkylhalogenid nebo acylačním činidlem jako je ester halogenkarboxylové kyseliny. Reakce probíhá pod inertní atmosférou v přítomnosti jodidového katalyzátoru jako je jodid sodný nebo jodid draV selný a zásady jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují aprotická organická rozpouštědla, například aceton, acetonitril N,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, tetrahydrofuran a podobně, výhodně tetrahydrofuran.
Alternativně se sloučenina 5a připraví reakcí sloučeniny 4a s organickým fosfinem jako je trifenylfosfin v kombinaci s dialkylazodikarboxylatem jako je diethylazodikarboxylát za Mitsunobuových reakčních podmínek.
• · ·· · ·· ·· ·* ···· · · · · · · · · ··· » · · · « · · • ·«·· · · ·· ···· · • · · · · · ♦ · ···· ·· ··· ·· ·· ··
Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují inertní organická rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, ethylacetát, tetrahydrofuran a podobně, výhodně tetrahydrofuran .
V kroku 4 se fenylaminová sloučenina vzorce Ia připraví redukcí ketoskupiny a nitroskupiny sloučeniny 5a. Vhodné redukční podmínky keto a nitroskupiny zahrnují borid niklu v kyselém methanolu nebo katalytickou hydrogenací používající platinový nebo palladiový katalyzátor (například PtO2 nebo Pd/C, výhodně 10%ní Pd/C)v protickém organickém rozpouštědle jako je kyselý methanol nebo kyselý ethanol, výhodně kyéelý ethanol.
Postup (b) popisuje alternativní přípravu sloučeniny 3 vzorce Ia, kde R je definován výše, zejména kde m je 0.
V kroku 1 se substituovaný brombenzen 2b připraví zpracováním bromfenolu lb alkylačním prostředkem jako je alkylhalogenid. Reakce probíhá v přítomnosti zásady jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan česný a katalyzátoru jako je jodid sodný. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují aprotická rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril a podobně.
V kroku 2 organická sloučenina 3b, kde M Br je organokovový reagent, může být snadno syntetizována běžnými odborníky v oboru například zpracováním sloučeniny 2b s vhodným kovem za podmínek Grignardovy reakce. Reakce probíhá pod inertní atmosférou v aprotickém organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran.
V kroku 3 se benzoylnitrobenzen 5b připraví reakcí sloučeniny 3b s acylačním prostředkem jako je acylhalogenid, kde L je odstupující skupina jako je chlor, v přítomnosti
• · β · katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium.'Reakce probíhá pod inertní atmosférou v aprotickém organckém rozpouštědle jako je tetrhydrofuran.
Fenylaminová sloučenina vzorce la se následně připraví za použití postupů popsaných výše v schématu A, postup (a), krok 4.
Postup (c) popisuje alternativní přípravu sloučeniny 3 vzorce la, kde R má výše definovaný význam, zejména kde m je 1.
Benzylbromid ld se připraví reakcí brombenzylbromidu lc s požadovaným alkoholem v přítomnosti silné zásady jako je hydrid sodný. Reakce probíhá pod inertní atmosférou v aprotickém rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril a podobně.
Amino chráněný chlorbenzylfenylamin 2d, kde P je amino chránící skupina, se připraví reakcí chlorbenzylisokyanatu 2c s amino chránícím reagentem jako je trialkylsilylethylalkohol. Reakce probíhá pod inertní atmosférou v aprotickém rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril a podobně.
V kroku 1 amino chráněný benzylfenyl 3d se připraví sloučením sloučeniny ld a sloučenny 2d za podmínek Stilleovy reakce. Například reakce probíhá v přítomnosti lithiovaných sloučenin jako je terč.butyllithium, sloučenin cínu jako je tributylcínhalogenid a katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Reakce probíhá pod inertní atmosférou v aprotickém rozpouštědle jako je hexamethylfosforamid, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid a podobně.
·· ·· • 9 9 · • · · • ··· • · ···· ·· ··
-- 1
V kroku 9 se fenylaminová sloučenina vzorce la připraví odstraněním amino chránící skupiny ze sloučeniny 3d zpracováním se specifickým odštěpovacím reagentem, například tetra-n-butylamoniumfluoridem. Reakce probíhá pod inertní atmosférou v aprotickém rozpouštědle jako je Μ,Ν-dimethylform amid, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid a pod.
Exemplární přípravy sloučenin vzorce I tímto způsobem z odpovídajících sloučenin vzorce la jsou popsány detailně v příkladech 1 až 4. Exemplární přípravy sloučenin vzorce Id a lid jsou popsány detailně v přípravách 1 a 2.
Schéma B
Schéma B popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde je skupina představená vzorcem (A) . 8 9 a R je alkyl, cykloalkyl, halogen, heterocyklyl nebo -NR R z odpovídající meziproduktové sloučeniny vzorce Ib.
• · • · « · ·
Postup (a)
Obecně výchozí sloučeniny Ie, 2e, lf a 2f jsou komerč ně dostupné například od Aldrich Chemical Company nebo jsou známy odborníkům v oboru nebo mohou být snadno syntetizovány odborníky v oboru.
• ·
• ···· · · · · ··· • · · · · · «··· ·· ··· ·» ··
- 27 3 - — 1
Postup (a) popisuje přípravu sloučeniny vzorce Ib, kde 3 , v
R je definováno výše, přičemž se vychází z fluorbenzenu le.
V kroku 1 se fluorbenzoylnitrobenzen 3e připraví acy·lací fluorbenzenu le acylačním prostředkem 2e, kde L je odstupující skupina jako je chlor. Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci zahrnují halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dichlorethan, sirouhlík a podobně, výhodně sirouhlík.
V kroku 2 se R substituovaný benzoylnitrobenzen 6 připraví náhradou fluorové skupiny sloučeniny vzorce 3e 'primárním nebo sekundárním aminem jako je dimethylamin, moSfolin a podobně. Reakce se provádí v přítomnosti zásady, například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu česného a podobně v aprotickém organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně, výhodně dimethylsulfoxid.
V kroku 3 se fenylaminová sloučenina vzorce Ib se připraví redukcí ketoskupiny a nitroskupiny sloučeniny vzorce 6 za využití reakčních podmínek popsaných v schématu A, postup (a) , krok 4.
Postup (b) popisuje alternativní přípravu sloučeniny 3 vzorce Ib, zejména kde R je alkyl nebo cykloalkyl.
V kroku 1 se alkylbenzoylnitrobenzen 6 připraví reakcí alkylbenzenu If s acylačním prostředkem 2f, kde L je odstupující skupina jako je chlor za Friedel-Craftsových acylačních podmínek. Reakce se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý nebo fluorid boritý a podobně. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dichlorethan, sirouhlík a podobně, výhodně sirouhlík.
• ·
- 28 V kroku 2 se fenylaminová sloučenina vzorce lb připraví redukcí ketoskupiny a nitroskupiny sloučeniny vzorce 6 za využití reakčních podmínek popsaných v schématu A, postup (a), krok 4.
Exemplární příprava sloučeniny vzorce I tímto způsobem z odpovídající sloučeniny vzorce Ib je popsána detailně v příkladu 5.
Schéma C y
Schéma C popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde Rx je skupina představená vzorcem (A) a
7 9
R je -(CH^) NR SC^R z odpovídajících meziproduktových sloučenin vzorce Ic.
Postup (a)
• ·
- 29 Postup (b)
krok 5
R9SO2NH(CH2)
2'm
Ic
Ic • ·
Postup (a) popisuje přípravu sloučeniny vzorce Ic, kde 3
R je sulfonamidová skupina, zejména kde n je celé číslo 1.
V kroku 1 se methylbenzoylnitrobenzen 3g připraví acylací methylbenzenu (lg) acylačním prostředkem 2g, kde L je odstupující skupina jako je chlor, za Friedel-Craftsových acylačních podmínek. Reakce se provádí pod inertní atmosférou v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý nebo fluorid boritý a podobně. Vhodná inertní organická rozpouštědla pro reakci zahrnují halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, dichlorethan, sirouhlík a podobně, výhodně sirouhlík. V kroku 2 se brombenzoylnitrobenzen 7 připraví benzylickou bromací sloučeniny vzorce 3g vhodným bromačním činidlem jako je N-bromsukcinimid. Bromace probíhá při zahřívání v přítomnosti volného radikálového iniciátoru jako je benzoylperoxid pod inertní atmosférou, (například argon nebo dusík, výhodně argon). Vhodná nepolární rozpouštědla pro reakci jsou chlorované nebo aromatické uhlovodíky jako je chlorid uhličitý nebo benzen.
V kroku 3 se brombenzylnitrobenzen 8 připraví redukcí ketoskupiny ve sloučenině vzorce 7 zpracováním s redukčním činidlem selektivním pro ketoskupinu, jako je triehtylsilan. Reakce probíhá pod inertní atmosférou v přítomnosti silně kyseliny jako je trifluormethansulfonová kyselina. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan nebo dichlorethan. V kroku 4 se azidobenzylnitrobenzen 9 připraví náhradou benzylového bromidu sloučeniny 8 nukleofilním azidovým aniontem. Vhodná rozpouštědla pro reakci jsou aprotická organická rozpouštědla jako je N,N-dimethylformamid, N-mehylpyrrolidon, tetrahydrofuran a podobně.
V kroku 5 se aminobenzylnitrobenzen 10 připraví redukcí azidu na primární amin reakcí sloučeniny 9 s vhodným azi^ redukujícím prostředkem jako je trifenylfosfin a voda.
Vhodná rozpouštědla pro reakci jsou organická rozpouštědla jako je diethylether, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a podobně, výhodně tetrahydrofuran.
V kroku 6 se sulfonylaminobenzylnitrobenzen 11 připraví , v 9 reakci sloučeniny 10 se sulfonacnim prostředkem R SC^L, kde L je odstupující skupina, zejména chlor, v přítomnosti báze, například triethylaminu. Sulfonylhalogenidy jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby, které jsou popsány v (1) Langer, R.F., Can.J.Chem., 1983, 61, 1583-1592, Aveta,
R. a j., Gazetta Chimica Italiana, 1986, 116, 649-652, nebo King, J.F. a Hillhouse, J.H., Can.J.Chem., 1976, 54, 498. Vhodná rozpouštědla pro reakci jsou halogenované uhlovodíkyl jako je dichlormethan nebo dvoufázový systém využívající vodu a ethylacetát (např. Schotten-Baumannův reakčni postup).
V kroku 7 se fenylaminová sloučenina vzorce Ic připraví redukcí nitroskupiny sloučeniny 11 na aminoskupinu. Vhodná nitroredukční činidla zahrnují borid niklu v okyseleném methanolu nebo katalytickou hydrogenací používající platinový nebo palladiový katalyzátor (například PtO2 nebo Pd/C) v organickém rozpouštědle jako je ethanol nebo ethylacetát.
Alternativně postup (b) popisuje přípravu sloučeniny 3 vzorce Ic, kde R je sulfonamidova skupina, zejména kde m je celé číslo 0.
Sloučenna vzorce Ic' se připraví reakcí 4,4 í-methylendianilinu 12 se sulfonylačním prostředkem jako je sulfonylhalogenid a za využití reakčních podmínek popsaných výše v kroku 6 a provedení kyselinozásadité extrakce s hydroxidem a minerální kyselinou.
Případně sloučenina vzorce Ic může být připravena další alkylací sloučeniny vzorce Ic' vhodným alkylačním prostředkem v přítomnosti silné báze jako je terč.butoxid draselný.
Vhodná rozpouštědla zahrnují aprotická organická rozpouštědla jako je acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně, výhodně dimethylsulfoxid.
Exemplární přípravy sloučenin vzorce I tímto způsobem z odpovídajících sloučenin vzorce Ic' a Ic jsou popsány detailně v příkladech 6 až 9.
Schéma D
Schéma D popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin
3 vzorce I, kde R je skupina představená vzorcem (A) a R
9 je -(Cí^-) NR COR z odpovídajících meziproduktových sloučenin vzorce Id.
Postup (a)
« · · ·
- 33 R*
Postup (a) popisuje přípravu sloučeniny vzorce Id, kde je karboxyamidová skupina, zejména kde m je celé číslo 1.
Obecně sloučenina vzorce Id se připraví využitím reakčních podmínek dříve popsaných ve schématu C, postup (a), ale v kroku 6 se aminobenzylnitrobenzen 10 nechá zreagovat s acyv , ~ 9 lačním prostředkem R COL, kde L je odstupující skupina jako je chlor, čímž se získá karboxamid 13. Fenylaminová sloučenina vzorce Id se pak připraví odpovídajícím postupem jako v kroku 7.
Alternativně postup (b) popisuje přípravu sloučeniny 3 vzorce Id, kde R je sulfonamidová skupina, zejména kde m je 0.
Obecně se sloučenina lď připraví využitím reakčních podmínek dříve popsaných ve schématu C, postup (b), ale 4,4'-methylendianilin 12 se nechá zreagovat s acylačním prostřed kem jako je acylhalogenid, čímž se získá sloučenina vzorce lď . Pak případně sloučenina vzorce Id může být připravena další alkylaci sloučeniny vzrorce lď s vhodným alkylačním činidlem v přítomnosti silné báze jako je terč.butoxid draselný. Vhodná rozpouštědla zahrnují aprotická organická rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně, výhodně dimethylsulfoxid.
Exemplární příprava sloučeniny vzorce I touto metodou z odpovídající sloučeniny vzorce Id je popsána v příkladu 7.
Schéma E
Schéma E popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde R3- je skupina představená vzorcem (A) a R3 je -(CH2)mNR7C(V)NR^R9, kde V je S nebo 0 z odpovídajících meziproduktových sloučenin vzorce Ie.
Postup (a)
Postup (b)
• · • »
Postup (c) krok 1. -:->►
krok. 3 >
Ie , 3
Postup (a) popisuje pripravu sloučeniny vzorce Ie, kde R je močovino/thiomočovinová skupina, zejména kde m je číslo
1.
Obecně sloučenina vzorce Ie se připraví využitím reakční ch podmínek dříve popsaných ve schématu C, postup (a), ale v kroku 6, reakcí aminobenzylnitrobenzenu 10 s isokyanatem/isothiokyanatem v aprotickém organickém rozpouštědle, čímž se získá močovinová/thiomočovinová sloučenina 14. Fenylaminová sloučenina vzorce Ie se pak připraví odpovídajícím zpracováním jako v kroku 7.
Alternativně postup (b) popisuje přípravu sloučeniny 3
Ie, kde R je močovinová/thiomočovinová skupina, zejména kde m je 0.
Obecně se sloučenina vzorce Iez připraví využitím « ·
- 36 reakčních podmínek dříve popsaných ve schématu C postup (b), ale reakcí 4,4'-methylendianilinu 12 s isokyanatem/thioisokyanatem v aprotickém organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid a podobně.
Pak se případně sloučenina vzorce Ie může připravit další alkylaci sloučeniny vzorce Ie' vhodným alkylačním prostředkem v přítomnosti silné báze jako je terč.butoxid draselný. Vhodná rozpouštědla zahrnují aprotická organická rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid a podobně, výhodně dimethylsulfoxid.
Alternativně postup (c) popisuje přípravu sloučeniny 3 vzorce I, kde R je močovinová/thiomočovinová sloučenina, (zejména kde m je 0).
V kroku 1 se sloučenina 15, kde P je amino chránící skupina, připraví připojením vhodné amino chránící skupiny jako je benzyl, terč.butoxykarbonyl (BOC) nebo karbobenzyloxy (CBZ) ke sloučenině 12 způsoby známými běžným odborníkům v oboru, například za Schotten-Baumannových podmínek.
V kroku 2 se močovinová/thiomočovinová sloučenina 16 připraví reakcí sloučeniny 15 s isokyanatem/isothiomočovinou v organickém rozpouštědle zahrnujícím dichlormethan, dichlorethan nebo tetrahydrofuran.
V kroku 3 se sloučenina vzorce Ie připraví odstraněním amino chránící skupiny ze sloučeniny 16 za hydrogenačních podmínek za použití katalyzátoru jako jsou palladiové nebo platinové katalyzátory. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují protická nebo aprotická organická rozpouštědla jako je methanol, ethanol, ethylacetát a podobně.
- 37 . .- 1
Exemplární příprava sloučenina vzorce I tímto způsobem z odpovídající sloučeniny vzorce Ie je popsána detailně v příkladu 10.
Schéma F
Schéma F popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin lv 3 vzorce I, kde R je skupina představená vzorcem (A), a R
9 je -(CH2)mSO2NR R z odpovídajících meziproduktových sloučenin vzorce If. -Postup (a)
If ··· · · · · · · · • ···· · 9 99 · · · · · • · · · · ··· «··· ·· ··· ·· ·· ··
- 38 5 - --)
Postup (b)
alternativní krok 1b » 18 ->- 20 -» I£
Postup (a) popisuje přípravu sloučeniny vzorce lf, kde 3
R je sulfonamidová skupina, zejména kde m je číslo 0.
V kroku 1 se chlorsulfonylbenzylnitrobenzen 18 připraví reakcí benzylnitrobenzenu 17 s chlorsulfonačním prostředkem jako je chlorsulfonová kyselina. Reakce probíhá při teplotě asi -50 ° až 10 °C v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dichlorethan.
V kroku 2 se aminosulfonylbenzylnitrobenzen 20 připraví reakcí sloučeniny 18 s primárním nebo sekundárním aminem. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují inertní organcká , rozpouštědla jako je dichlormethan, dichlorethan nebo tetráhydrofuran.
V kroku 3 se fenylaminová sloučenina vzorce If připraví redukcí nitroskupiny sloučeniny 37 na aminoskupinu. Vhodné redukční podmínky nitroskupiny zahrnují katalytickou hydroge naci pomocí platinového nebo palladiového katalyzátoru v protickém organickém rozpouštědle jako je methanol, ehanol nebo ethylacetat.
··· · · · ···· ··· · · · · · ··· · · • · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· ··
- 39 • · . - 1
Postup (b) popisuje alternativní přípravu sloučeniny 3
If, kde R je sulfonamidova skupina, zejména kde m je číslo 1.
Brombenzylnitrobenzen se připraví jak je dříve popsáno v schématu C.
V alternativním kroku la se sloučenina 19 připraví reakcí sloučeniny 7 se solí kyseliny siřičité jako je vodný siřičitan sodný nebo siřičitan draselný. Reakce probíhá při refluxní teplotě ve vodě nebo ve směsi acetonitril-voda.
V alternativním kroku lb se sloučenina 18 pak připraví zpracováním sloučeniny 19 s chloračním prostředkem jako je chlorid fosforečný. Reakce se může provádět nezředěně nebo v přítomnosti oxychloridu fosforu.
Fenylaminová sloučenina vzorce If se pak připraví zpracová ním odpovídajícím zpracování ve schématu F postup (a), kroky 2 a 3.
Exemplární příprava sloučenin vzorce I tímto způsobem z odpovídajících sloučenin vzorce If je popsána detailně v příkladech 11 a 12. ,
Schéma G
Schéma G popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin
3 vzorce I, kde R je skupina představená vzorcem (A) a R 8 9 je -(CH2)mC0NR R z odpovídajících meziproduktových sloučenin Ig.
krok.1 krok 2 krok 3 _L_ krok 4 __ krok 5
V kroku 1 se benzylbenzoová kyselina 22 připraví redukcí ketonové skupiny benzoylbenzoové kyseliny 21 redukčním prostředkem selektivním pro ketonovou skupinu jako jsou hydrogenační podmínky užívající palladiového nebo platinového katalyzátoru .
- 41 Reakce probíhá při teplotě místnosti v přítomnosti silné kyseliny jako je kyselina chloristá. Vhodná rozpoouštědla pro reakci jsou protická nebo aprotická rozpouštědla jako je methanol, ethánol a podobně.
V kroku 2 se nitrobenzylbenzoová kyselina 23 připraví následujícím způsobem popsaným v chemické literatuře, například Coon a j., J.Org.Chem. 1973, 38, 4243. Ve stručnosti, sloučenina 22 se nitruje vytvořením nitroniových solí jako je reakce s trifluormethansulfonovou kyselinou a kyselinou dusičnou. Vhodná rozpouštědla pro reakci' zahrnují inertní organická rozpouštědla jako jsou halogenované uhlovodíky, například dichlormethan nebo dichlorethan.
V kroku 3 se nitrobenzylbenzoylchlorid 24 připraví zpracováním sloučeniny 23 s chloračním prostředkem jako je fosgen nebo ekvivalenty fosgenu, oxychlorid fosforu, nebo oxalyIchlorid v přítomnosti N,N-dimethylformamidu (Vilsmeierovy reakční podmínky). Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují inertní organická rozpouštědla jako jsou halogenované uhlovodíky, například dichlormethan nebo dichlorethan.
V kroku 4 se aminokarbonylbenzylnitrobenzen 25 připraví reakcí sloučeniny 24 s primárním nebo sekundárním aminem. Reakce probíhá v přítomnosti báze jako je pyridin v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, dichlorethan nebo tetrahydrofuran.
V kroku 5 se fenylaminová sloučenina vzorce Ig připraví redukcí nitroskupiny sloučeniny 25 na aminoskupinu. Vhodné redukční podmínky nitroskupiny zahrnují hydrogenací s platinovým nebo palladiovým katalyzátorem v alkoholickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethánol.
_ 1 • · ·· · · · ·· · ·
Exemplární příprava sloučeniny vzorce I tímto způsobem z odpovídající sloučeniny Ig je popsána detailně v příkladu 13.
Schéma H
Schéma H popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde je skupina představená vzorcem (B) , kde
X je S a r5 je buň -O(CH_) Z nebo -(CH„) OY, zejména kde · J 2 n 2 m J m je 0, z odpovídajících meziproduktových sloučenin vzorc^
Ih.
26a krok .1
->.
Z(CH2)nC/ nebcYO(CH2)m 2Za
krok 5 -:Z(CH2)nO nebo YO(CH2)m
ih
V kroku 1 se thienylová sloučenina 27b připraví zpracováním bromthienylu 26a s alkoxidovým aniontem, například methoxidem sodným v přítomnosti soli mědi jako je jodid měňný. Reakce probíhá pod inertní atmosférou ve vhodném aprotickém organickém rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidin, tetrahydrofuran a podobně.
V kroku 2 se orthochlorovaná thienylová sloučenina 28 může připravit způsoby popsanými v chemické literatuře, například Stanetti a j. Monatshefte Chemie, 1989, 120, 65. Ve stručnosti, sloučenina 27b se zpracuje s halogenačním činidlem jako jé sulfurylchlorid pod inertní atmosférou. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují hexan, dichlormethan nebo dichlorethan.
V kroku 3 se thienylhydroxymethylnitrobenzen 29 připraví zpracováním sloučeniny 28 se silnou bází jako je n-butyllithium a pak benzaldehydem. Reakce probíhá za chlazení pod inertní atmosférou. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují aprotická organická rozpouštědla jako je tetrahydrofuran nebo diethylether a podobně, výhodně tetrahydrofuran.
V kroku 4 se thienylmethylnitrobenzenová sloučenina 30 připraví redukcí hydroxymethylové skupiny sloučeniny 29 alkylovaným halogensilanem jako je trimethylsilylchlorid v přítomnosti halogenidové soli jako je jodid sodný. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou aprotická rozpouštědla, například acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid a podobně.
V kroku 5 se fenylaminová sloučenina vzorce Ih připraví redukcí nitroskupiny sloučeniny 30 na aminoskupinu. Vhodné redukční podmínky nitroskupiny zahrnují borid niklu v okyseleném methanolu, hydrát chloridu cínatého v ethanolu, nebo katalytickou hydrogenaci za použití platinového nebo palladiového katalyzátoru (napři. PtC>2 nebo Pd/C) v organickém rozpouštědle jako je ethanol, isopropanol nebo ethylacetat.
··· ··· · » · · • · · <t · » · · · ··· · « • · ··· · · * ···· ·· ··· ·· ·· Φ·
Exemplární příprava sloučeniny vzorce I tímto způsobem z odpovídající sloučeniny vzorce la je popsána detailně v příkladu 14.
Schéma I
Schéma I popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde R je skupina představená vzorcem (B)· , kde X je S a R5 je buá -O(CH_) Z nebo -(CH„ , OY, zejmépa J J 2 n 2 )m J kde m je číslo 0, z odpovídající meziproduktové sloučeniny vzorce li.
krok .1
-»z(CH2)nO^zXx
Π.
krok 2 z(CH2)n°>-^ťzx>v^· Sn(n-Bu)3
ΥΟ(ΟΗ2), čít
krok 4
Z(CH2)nO X nebo vo(CH2)m VJ
li «··· · ·· ···· • « · v ·« » · ···« ··· ··· · » · · • · ·* · · · · · · · · · · • · ··· · · · ···· ·· ··» ·· ·· ··
V kroku 1 thienylová sloučenina 27b může být připravena způsobem popsaným v chemické literatuře, například M.A. Keeystra a j., Tetrahedron, 1992, 48, 3633. Ve stručnosti, bromthienylová sloučenina 26b se zpracuje s alkoxidovým aniontem, například methoxidem nebo cyklopentoxidem v přítomnosti silné zásady jako je hydrid sodný. Reakce probíhá za zahřívání pod inertní atmosférou, načež následuje přídavek solí mědi, jako je bromid měáný nebo jodid měáný. Vhodná rozpouštědla pro reak ci zahrnují ineratní organická rozpouštědla jako je methanol, ethanol, dioxan nebo tetrahydrofuran.
V kroku 2 se alkylstanan 31 připraví stanylací sloučeniny vzorce 27b zpracováním s haloenalkylstananem, jako je (trin-butyl)cínchlorid v přítomnosti lithiové činidla, například n-butyllithia. Reakce probíhá pod inertní atmosférou v aprotickém organickém rozpouštědle zahrnujícím tetrahydrofuran nebo diethylether.
V kroku 3 se P-chráněná sloučenina 32, kde P je aminochránicí skupina, připraví reakcí sloučeniny 31 s amino chráněným benzylchloridovým reagentem, zejména trimethylsilylalkylkarbonylovou skupinou. Reakce probíhá v přítomnosti vhodného katalyzátoru zahrnujícího platinový nebo palladiové katalyzátor, například tetrakis(trifenylfosfin)palladium v korožpouštědle jako je hexamethylforsforamid.
V kroku 4 se fenylaminová sloučenina li přirpaví odstraněnín amino chránící skupiny ze sloučeniny 32 zpracováním s nukleofilem jako je zdroj fluoridového iontu, například (tetra-n-butyl)amoniumfluorid, v inertním organickém rozpouštědle zahrnujícím dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether a podobně.
Alternativně jiné fenylaminové sloučeniny vzorce li mohou být připraveny výměnoum -OÍCI^) Z nebo -(CI^) OY vzorce li, ·· ftft • · · · · • · · • ··· · • · • ftftft ·· · • ft ftft ftft • · ftftft · • · · « · · • ftft ftftftft · • · ftftft • ft ftft ··
- ... 1 kde Y nebo Z je alkyl nebo cykloalkyl, jinou alkylovou skupinou v přítomnosti kyseliny jako je p-toluensulfonová kyselina. Tato reakce probíhá pod inertní atmosférou při refluxní teplotě. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují alkoholická rozpouštědla jako je methanol, ethanol nebo isopropanol.
Exemplární přípravy sloučenin vzorce I tímto způsobem z odpovídajících sloučenin vzorce li jsou popsány detailně v příkladech 15 až 17.
Schéma J
Schéma J popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde je skupina představená vzorcem (C) , kde β Q
X je N a R je -C(V)NR R , kde V je 0 nebo S, z následujících meziproduktových sloučenin vzorce li.
V kroku 1 se heterocyklylmethylfenylamin 34 připraví redukcí aromatické a nitroskupiny heteroarylmethylnitrobenzenu katalytickou hydrogenací, například platinovým nebo palladiovým katalyzátorem (například PtC^ nebo Pd/C, výhodně 1U%
• · · · • · · · • · · · · • · « · » · · · • · · • · · ·
- 47 Pd/C) v protickém organickém rozpouštědle jako je okyselený methanol nebo okyselený ethanol, výhodně okyselený ethanol.
Reakce probíhá při teplotě asi 20 ° až 100 °C při tlaku 138 až 690 kPa.
V kroku 2 se fenylaminová sloučenina vzorce Ij připraví reakcí sloučeniny 34 s isokyanatem/thioisokyanatem v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, diethylamin nebo tetrahydrofuran. Reakce probíhá pod inertní atmosférou při asi -10 ° až 30 °C.
Exemplární příprava sloučeniny vzorce I tímto způsobem z odpovídající sloučeniny vzorce Ij je popsána detailně v příkladu 18.
Schéma K
Schéma K popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde Rx je skupina představená vzorcem (C), kde X 6 9 9 je N a R je -COR neabo -SO2R , z odpovídajících meziproduktových sloučenin vzorce Ik.
Heterocyklylmethylfenylamin 34 se připraví jak je dříve popsáno v schématu J.
• ·
nebo’R9SO2 ik
V kroku 1 se P^-chráněná sloučenina 35, kde P^ je amino chránící skupina, připraví připojením vhodné amino chránící skupiny na sloučeninu 34, jako je trifluoracetyl, benzyl, terč.butoxykarbónyl (BOC) nebo karbobenzyloxy (CBZ), výhodně (BOC) způsoby známými běžně odborníkům v oboru.
Ve stručnosti, sloučenina 34 se zpracuje s di-terc.butyldikarbonatem v aprotickém organickém rozpouštědle jako je tetrahydrof uran .
12- - 2 .
V kroku 2 P - a P - chráněná sloučenina 36, kde P je také amino chránící skupina, se připraví připojením vhodné amino chránící skupiny do fenylaminoskupiny jako je trifluoracetylbenzyl, terc.butoxykarbonyl (BOC) nebo karbobenzyloxy (CBZ), výhodně trifluoracetyl ke sloučenině 35 způsoby známými běžně odborníkům oboru. Ve stručnosti, sloučenina 35 se zpracuje s anhydridem trifluoroctové kyseliny v přítomnosti báze jako je triethylamin. Reakce probíhá pod inertní atmosférou v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, dichlorethan nebo tetrahydrofuran a podobně.
V kroku 3 se P - chráněná sloučenina 37 připraví odstraněnín P^amino chránící skupiny ze sloučeniny 36 zpracováním se silnou organickou kyselinou jako je trifluoroctové kyselina v inertním organickém rozpouštědle jako jsou halogenované uhlovodíkdy, například dichlormethan nebo dichlorethan.
V kroku 4 se sloučenina 38 připraví reakcí sloučeniny se sulfonylačním prostředkem jako je sulfonylhalogenid nebo acylačním prostředkem jako je acylhalogenid. Reakce próbíhá pod inertní atmosférou, to je v přítomnosti báze jako je triethylamin v halogenovaném organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dichlorethan.
V kroku 5 se fenylaminová sloučenina vzorce Ik připraví odstraněním P amino chránící skupiny ze sloučeniny 38 zpracováním se zásadou jako je hydroxid lithný. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují alkoholická nebo protická rozpouštědla jako je methanol, ehanol nebo voda.
Exemplární příprava sloučeniny vzorce I tímto způsobem z odpovídající sloučeniny vzorce Ik je popsána detailně v pří kladu 19.
Schéma L
Schéma L popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde R je skupina představená vzorcem (C), kde X 6 8 9 8 9 je N a R° je -CONR°R3 nebo -SC^NrCr'’ z odpovídající meziproduktové sloučeniny vzorce II.
NHP2
NHP2
P psáno v
-chráněná sloučenina 37 se připraví jak je dříve poschematu K.
Sloučenina 39 se připraví reakcí sloučeniny 37 s karbamoylhalogenidem nebo sulfamoylhalogenidem. Reakce probíhá pod inertní atmosférou v přítomnosti zásady jako je triethylamin v halogenovaném organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dichlorethan.
- 51 V následujícím kroku se fenylaminová sloučenina vzorce II připraví odstraněním P -chránící skupiny ze sloučeniny 39 zpracováním se zásadou jako je hydroxid lithný. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují alkoholická nebo protická rozpou štědla jako je methanol, ethanol nebo voda.
Exemplární příprava sloučeniny vzorce I tímto způsobem z odpovídající sloučeniny II je popsána detailně v příkladu 20.
Schéma M
Schéma M obecně popisuje přípravu sloučenin vzorce I, 12 kde R a R mají význam jaký je uveden v podstatě vynálezu, z odpovídajících meziproduktových sloučenin vzorců la až II.
2-Imidazolinová sloučenina vzorce 40 je známa nebo může být snadno syntetizována běžným odborníky v oboru. Například syntéza síranové soli vzorce 40, kde L je chlor, je popsána v A. Trani a E. Bellasio, J. Het.Chem., 1974, 11, 257.
• · • ·
- 52 Obecně imidazolinové sloučeniny vzorce I mohou být připraveny reakcí odpovídajících meziproduktových sloučenin vzorců la až II s 2-imidazolinovou sloučeninou 40 jako adiční sůl s kyselinou nebo volná báze. Reakce probíhá za zahřívání pod refluxem a typicky pod inertní atmosférou. Vhodná rozpouštědla pro reakci jsou inertní organická rozpouštědla zahrnující methanol, ethanol, isopropanol, dichlormethan, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan a podobně. Volba rozpouštědla bude záviset na využití adiční soli s kyselinou nebo volné báze.
Obecné využití
IP receptorové antagonisty jako jsou antagonisty popsané v tomto vynálezu, mají jak protizánětlivé, tak analgetické vlastnosti in vivo. V souhlase s tím jsou tyto sloučeniny tudíž užitečné jako protizánětlivé a analgetické prostředky u savců, zejména lidí. Nacházejí využití při bolestných stavech z různých důvodů včetně, ale bez omezení, na zánětlivou bolest, pooperační bolest, útrobní bolest, dentální bolest, premenstruální bolest, centrální bolest, bolest vlivem popálenin, migrénu nebo svazkové bolení hlavy, nervové poškození, neuritidy, neuralgie, otravy, ischemického poškození, intersticiální cystitidy, rakovinné bolesti, virální, parazitické nebo bakteriální infekce, posttraumatických zranění (včetně zlomenin a sportovních zranění) a bolesti spojené s funkčními střevními poškozeními jako je iritovatelný střevní syndrom.
Tyto sloučeniny také nacházejí využití při zánětlivých stavech z různých příčin včetně, ale bez omezení, na bakteriál ní, fungální nebo virové infekce, rheumatoidní artritidu, osteoartritidu, operace, infekce močového měchýře nebo idiopatické záněti měchýře, nadužívání, vysoký věk nebo nutriční deficience, prostatida, konjuktivitida.
Sloučeniny také nacházejí využití při poruchách měchýře spojených s obstrukcí výstupu z měchýře a stavů urinární inkontinence jako je nutkavá inkontinence, stressová inkontinence a hyperaktivita měchýře.
Sloučeniny také nacházejí využití při respiračních staveach jako je astma, při nichž C vlákna v plicích jsou hypercitlivá na početné stimuly z prostředí včetně studeného vzduchu, prachu, pylu a jiných antigenů. Protože tato C vlákna expresují IP prostanoidní receptory, aktivace těchto receptorů PGI2 a následné uvolnění neurokininů může přispět ke kontrakci plicních hladkosvalových tkání, edemu a sekreci hlenu.
Tak sloučeniny tohoto vynálezu, podané buá systemickou nebo aerosolovou aplikací mohou tvořit účinnou terapii pro astma.
Navíc sloučeniny také nacházejí využití při léčení septického šoku.
Testování
Protizánětlivá/analgetická aktivita sloučenin tohoto vynálezu může být zkoušena in vivo zkouškami jako je krysí, karagenanem vyvolaná mechanická hyperalgetická tlapková zkouška a krysí kompletní Freundova adjuvantem vyvolaná mechani'cká hyperalgetická zkouška, jak je případně popsáno detailněji v příkladech 30 a 31. Aktivita při inhibici kontrakce může být zkoušena in vitro zkouškami jako je inhibice měchýřových kontrakcí vyvolaných izovolumetrickou měchýřovou distenzní zkouškou, jak je popsáno detailněji v příkladech 32 a 33. Aktivita při inhibici septického šoku může být zkoušena in vivo zkouškami, jako je krysí reversní endotoxinem vyvolaná hypotenzní zkouška, jak je popsáno detailněji v příkladu 34.
• ·
- 54 Podávání a farmaceutické kompozice
Vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo krystalickou formu společně s jedním nebo více farmaceuticky akceptovatelnými nosiči a případně jinými terapeutickými a/nebo profylaktickými složkami.
Obecně sloučeniny tohoto vynálezu budou podávány v terapeuticky účinném množství jakýmkoli z akceptovaných způsobů podávání pro prostředky, které slouží podobným využitím. Vhodná dávková rozmezí jsou 1 až 500 mg denně, výhodně 1 až 100 mg denně a nejvýhodněji 1 až 30 mg denně v závislosti na početných faktorech, jako je závažnost onemocnění, které má být léčeno, věk a relativní zdraví subjektu, potence použité sloučeniny, postup a forma podávání, indikace, vůči které je podávání nasměrováno a preference a zkušenost praktického lékaře. Člověk běžně zběhlý v léčení takovýchto nemocí bude schopen bez nežádoucí experimentace a při spolehnutí na osobní znalosti a popisu této přihlášky vynálezu, zjistit terapeuticky účinné množství sloučeniny tohoto vynálezu pro danou nemoc.
Obecně sloučeniny tohoto vynáílezu budou podávány ve formě farmaceutických formulací včetně těch, které jsou vhodného
X orální (včetně bukálních a sublinquálních) , rektální, nasál-ní, topické, pulmonární, vaginální nebo parenterální (včetně intramuskulární, intraarteriální, intratekální, subkutánní a intravenózní) administrace nebo ve formě vhodné pro podávání inhalací nebo insulflací. Výhodný způsob podávání je orální, využívající běžný denní dávkový režim, který může být nastaven podle stupně ovlivnění.
Sloučeniny tohoto vynálezu spolu s konvenčním adjuvantem, nosičem nebo ředidlem, mohou být uloženy do formy farmaceutických kompozic a jedntkových dávek. Farmaceutické kompozice a jednotkové dávkové formy mohou zahrnovat konvenční • · · · · · · · ···· ··· · · · · · · · • ···· ·· ·· ···· · . · ··· ··· ···· ·· ··· ·· ·· ·*
- 55 - 1 složky v konvenčních podílech s nebo bez dalších aktivních sloučenin nebo principů a jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoli účinné množství účinné složky úměrné s požadovaným denním dávkovacím rozmezím, které má být využito.
Farmaceutická kompozice může být využita jako tuhá látka, tak jako jsou tablety nebo plněné tobolky, polotuhé látky, prášky, formulace trvalého uvolňování nebo kapaliny jako jsou roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo plněné tobolky pro orální použití, nebo ve formě čípků pro rektální nebo vaginální podávání, nebo ve formě sterilních injektovatelných roztoků r
pro parenterální použití. Formulace obsahující jeden (1) mg aktivní složky nebo šířeji 0,01 až sto (100) mg na tabletu jsou v souhlase s tím vhodnými reprezentativními jednotkovými dávkovými formami.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být formulovány rozmanitě pro orální podávání dávkových forem. Farmaceutické kompozice a dávkové formy mohou zahrnovat sloučeniny tohoto vynálezu nebo farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo jejich krystalickou formu jako aktivní složku. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče mohou být bučí tuhé nebo kapalné. Tuhé přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky a čípky a dipergovatelné granule. Tuhý nosič může být jedna nebo .více látek, které také mohou působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizéry, lubrikantky, suspenzní prostředky, vazné látky, ochranné a konzervační látky, tabletové dezintegrační prostředky nebo zapouzdřovací materiál. V prášcích je nosičem jemně rozmělněná tuhá látka, která je směsí s jemně rozmělněnou účinnou složkou. V tabletách je aktivní složka smíchána s nosičem, majícím nutnou vazební kapacitu ve vhodných podílech a je upravena do požadovaného tvaru a rozměru.
Prášky a tablety výhodně obsahují od 1 do asi 70 % účinné sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan hořečnatý, stea• · · · · · · • ·· · ··· · • · · · · · ft ···· ·· · • · · · · ···· ·· ftftft · ·
- 56 ran horečnatý, talek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragatan, methylcelulosa, sodná karboxymethylcelulosa, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně. Výraz přípravek, je určen k zahrnutí formulace účinné sloučeniny s zapouzdřovacím materiálem jako nosičem vytvářejícím tobolku, ve které aktivní složka, s nebo bez nosiče, je obklopena nosičem, který je ve spojení s ní. Podobně oplatky a pastilky jsou také zahrnuty. Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oplatky a pastilky mohou být jako tuhé formy vhodné pro orální podávání.
Jiné formy vhodné pro orální podávání zahrnují kapalpé přípravky zahrnující emulze sirupy, elixíry, vodné roztoky, vodné suspenze nebo přípravky v tuhé formě, které jsou určeny, aby se přeměnily krátce před použitím na kapalné přípravky. Emulze mohou být připraveny v roztocích ve vodných propylenglykolových roztocích nebo mohou obsahovat emulgační prostředky jako je lecitin, sorbitan monooleát nebo akácie. Vodné roztoky mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidním vhodných barviv, příchutí, stabilizačních a zahuštovacích prostředků. Vodné suspenze mohou být připraveny dispergací jemně rozptýlené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, gumy, methylcelulosa, sodná karboxymethylcelulosa a jiné dobře známé suspenzní prostředky.
Tuhé přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze a mohou obsahovat navíc k aktivní složce barviva, příchutě, stabi lizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, disperganty, zahuštovače, solubilizační prostředky a podobně.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být formulovány pro paren terální podávání (například injekcí, například jednorázová injekce nebo kontinuální infuze) a mohou být přítomny v jednotkové dávkovači formě v ampulích, předplněných injekčních stříkačkách, maloobjemových infuzích nebo v multidávkových objemech s přidanou konzervační látkou. ;
- 57 ý - I
Kompozice mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech, například roztoky ve vodném polyethylenglykolu. Příklady olejových nebo nevodných nosičů ředidel, rozpouštědel nebo vehikulů zahrnují propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje (například olivový olej) a injektovatelné organické estery (například ethyloleat) a mohou obsahovat formulační prostředky jakou jsou konzervační, smáčecí nebo suspenzní, stabilizační a/nebo disperzní prostředky. Alternativně aktivní složka může být v práškové formě, získané aseptickou izolací sterilní tuhé látky nebo lyofilizací z roztoku pro konstituci před použitím s vhodným vehikúlem, například sterilní a pyrogenní vodou.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být formulovány pro topické podávání do epidermis, jako masti, krémy nebo kapaliny nebo jako transdermální náplasti. Masti a krémy mohou být například formulovány s vodnou nebo olejovou bází s přídavkem vhodného zahuštovacího a/nebo gelujícího přípravku. Omyvadla mohou být formulována s olejovou nebo vodnou bází a budou obecně také obsahovat jeden nebo více emulgačních prostředků, stabilizač nich prostředků, disperzních prostředků, suspenzních prostředků, zahuštovacích prostředků nebo barvicích prostředků.
Formulace vhodné pro topické podávání do úst zahrnují pastilky obsahující aktivní prostředky v ochuceném základu, obvykle sacharose a akácii nebo tragakantu, pastilky obsahující aktivní složku v inertním základu jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a akácie, a ústní vody obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být formulovány pro podávání jako čípky. Nízkotající vost jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, se nejdříve roztaví a aktivní složka se disperguje homogenně, například mícháním.
Roztavená homogenní směs se pak nalije do forem o vhodném rozměru, nechá se ochladit a ztuhnout.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být formulovány pro vaginální podávání. Pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo postřiky obsahující navíc k aktivní složce takové nosiče, které jsou známy jako vhodné v dosavadním stavu techniky .
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být formulovány pro nasální podávání. Roztoky nebo suspenze jsou aplikovaný přímo do nosní dutiny konvenčními prostředky, například krapátkem, pipetou nebo sprejem. Formulace mohou být vytvořeny v jednotlivé nebo multidávkové formě. V tomto druhém případě může být získáno kapátko nebo pipeta k pacientovu podávání vhodného předem stanoveného objemu roztoku nebo suspenze.
V případě spreje toho může být dosaženo například prostředkem odměřování rozprašovacím čerpadlem.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být formulovány pro aerosolové podávání, zejména do respiračního traktu a včetně intranasálního podávání. Sloučenina bude mít obecně malý rozměr částic například řádu 5 mikrometrů nebo méně. Takováto velikost částic může být získána prostředky známými v dosaX vadním stavu techniky, například mikronizací. Aktivní složka je opatřena v tlakovaném obalu s vhodným propelentem jako je chlorfluoruhlovodík (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol může případně také obsahovat povrchově aktivní látku jako je lecitin. Dávka léku může být řízena odměřovacím ventilem.
Alternativně aktivní složky mohou být vytvořeny ve formě suchého prášku, například práškové směsi sloučeniny ve vhodném práškovém základu jako je laktosa, škrob, deriváty škrobu jako je hydroxypropylmethylcelulosa a polyvinylpyrrolidin^ (PVP).
··· · · · · * · · • ··«· ·· ·· ···· * • · · · · · · · ·«···· ····· ·· ··
- 59 '·- 1
Práškový nosič bude tvořit gel v nosní dutině. Prášková kompozice může být dávkována v jednotkové dávkovači formě, například v tobolkách nebo patronách z například želatinových nebo bublinkových obalů, z kterých může být prášek podáván pomocí inhalátoru.
Když je třeba, formulace mohou být připraveny se střevními povlaky adaptovanými pro zadržované podávání nebo podávání s řízeným uvolňováním aktivní složky.
Farmaceutické přípravky jsou výhodně v jednotkových/dávkovacích formách. V takové formě je přípravek podrozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství aktivní složky. Jednotková dávková forma může být balíčkovaný přípravek, balíčkované prášky v lahvičkách nebo ampulích.
Také může být jednotková dávkovači forma tobolka, tableta, oplatka nebo pastilka jako taková nebo může to být vhodný počet jakékoliv z těchto dávkovačích forem v balené formě.
Jiné vhodné farmaceutické nosiče a jejich formulace jsou popsány v Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, vydané E.W.Martinem, Mack Publishing Company, 19. vydání, Easton, Pennsylvania. Reprezentativní farmaceutické formulace obsahující sloučeninu předloženého vynálezu jsou popsá ny v příkladech 24 až 29.
Příklady provedení vynálezu
Následující přípravy a příklady jsou uvedeny k umožnění odborníkům v oboru jasněji porozumět předloženému vynálezu a praktikovat ho. Neměly by být považovány jako omezení rozsahu vynálezu ale pouze jako jeho ilustrace a reprezentace.
Příprava 1 r
1- Brom-4-isopropoxymethylbenzen
60%ní hydrid sodný v minerálním oleji (0,96 g, 24 mmol) byl přidán do roztoku isopropanolu (7,59 ml, 36 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (30 ml) při 0 ° až 5 °C pod atmosférou argonu. Pak byla směs míchána po dobu asi 25 minut a byl přidán 4-brombenzylbromid a směs míchána při teplotě 20 °C po dobu další 1 hodiny. Roztok byl rozdělen mezi nasycený chlorid amonný (50 ml) a diethylether (50 ml). Vodná fáze byla extrahována diethyletherem (3x20 ml) a sloučené organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny (Na2SO^) a odpařeny za vakua. Surový produkt byl zfiltrován přes silikagel, čímž se získal čistý l-brom-4-isopropoxymethylbenzen (2,33 g, 85 %) jako čistý olej.
Příprava 2
2- Trimethylsilanylethylester kysseliny 4-chlormethylfenylkarbamové
Do směsi 4-chlormethylfenylisokyanatu (1,07 g, 6,4 mmol) v tetrahydrofuranu (22 ml) byl přidán 2-trimethylsilylethanol (0,91 ml, 6,4 mmol) při 20 až 25 °C pod argonem.
Směs byla míchána po dobu 4 hodin při 20 až 25 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Byl přidán nasycený hydrogenuhličitan sodný a produkt byl extrahován ethylacetatem. Extrakt byl promyt vodou, solankou, vysušen (síran sodný), a koncentrován do sucha. Vyčištění mžikovou chromatografií na silice, eluce hexan/ethylacetatem, poskytly krystalický 2-trimethylsilanylethylester kyseliny 4-chlormethylfenylkarbamové (1,24 g, 68%ní výtěžek) jako bílá tuhá látka, teplota tání 55 až 56 °C.
NMR 7,38(d,J=8,6, 2H), 7,32 (d,J=8,6,2H), 6,60(bs,1H),4,55(s,2H), 4,26(m,2H), l,05(m,2H), 0,06(s,9H). >
Příklad 1
2/4-(4-Isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin
Dále je uvedena příprava sloučeniny vzorce I z odpovídající sloučeniny vzorce la, kde R^ je skupina představená vzor2 4 cem (A), R a R jsou vodík, Y je isopropyl a m je číslo 0.
Krok 1
Sloučenina vzorce 3a byla připravena podle postupu uveděného v Shani, J. a j., J.Med.Chem., 1985, 28, 1504.
Takto směs 4-nitrobenzoylchloridu (90 g, 0,48 mol) a anisolu (57,24 g, 0,53 mol) v sirouhlíku (450 ml) byla míchána v trojhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené vstupem dusíku, chladičem a mechanickým míchadlem, které bylo ochlazováno v ledové lázni. Chlorid hlinitý (48,0 g, 0,63 mol) byl přidán po částech a míchání pokračovalo při teplotě ledové láuzně po dobu 30 minut, pak při teplotě místnosti po dobu další 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, zpracovaná koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (150 ml), zředěna studenou vodou (250 ml).
• ♦·· • · ···· ·♦
• · · ·· ··
Produkt byl jímán, zfiltrován, promyt, vysušen a vykrystalizován, čímž se získal 4-(4-methoxybenzoyl)nitrobenzen jako bělavá tuhá látka, t.t. 120 - 122 °C.
Analýza pro cj4HggNO4: vypočteno: C 65,3, H 4,31, N 5,44, nalezeno: C 65,22, H 4,16, N 5,69.
Krok 2
Roztok 4-(4-methoxybenzoyl)nitrobenzenu (150 g, 0,58 mol), ledové kyseliny octové (500 ml) a bromovodíkové kyseliny -(48% hm/hm vodný roztok, 400 ml) byl zahříván pod refluxem po tiobu 16 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a nalita do rozdrceného ledu. Surový produkt, když byl filtrován, byl promyt několikrát vodou a vysušen při asi 50 °C za vysokého vakua. Krystalizace z ethylacetat/hexany poskytla 4-(4-hydroxybenzoyl)nitrobenzen (114 g, 81 %), t.t. 190 - 193 °C.
Analýza pro C^H^NC^: vypočteno: C 64,20, H 3,73, N 5,76, nalezeno: C 63,95, H 3,65, N 5,85.
MS m/e (%): 2,43 (M+,45).
Krok 3
Reakční směs obsahující 4-(4-hydroxybenzoyl)nitrobenzen (48,63 g, 0,2 mol), 2-brompropan (98,4 g, 0,8 mol), jodid sodný (1,50 g) a bezvodý uhličitan draselný (27,6 g, 0,2 mol) v dimethylformamidu (200 ml) byla zahřívána při asi 60 - 70 °C pod dusíkem po dobu 18 hodin. Reakční směs byla koncentrována a zbytek míchán s vodou a zfiltrován. Surový produkt byl promyt několikrát vodou a vysušen, čímž se získal krémově zbarvený pro dukt (54,8 g, 96 %), který pak byl vykrystalizován z ethylaceta tu, čímž se získal 4-(4-isopropoxybenzoyl)nitrobenzen, t.t.
138 °C.
• · · · · · · • · ·· · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· · ·
Analýza pro ^θΗ^ΝΟ^: vypočteno: C 67,36, H 5,30, N 4,91;
nalezeno: C 67,39, H 5,28, N 5,07.
Krok 4
Směs 4-(4-isopropoxybenzoyl)nitrobenzenu (14,0 g, 49,09 mmol) a 10%ního palladia na uhlíku (2,0 g) v roztoku ethanolu (2,50 ml) a koncentrované chlorovodíkové kyseliny (30 ml) byla hydrogenována při 345 kPa v Parrově aparatuře po dobu 16 hodin. Katalyzáor byl odstraněn filtrací přes celitovou vložku a_ filtrát byl koncentrován za vakua. Zbytek byl zředěn studenou vodou, alkalizován koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a extrahován do ethylacetatu. Organické extrakty byly promyty vodou a solankou a vysušeny (MgSO^). Odstranění rozpouštědla poskytlo hustý olej, který při krystalizaci z ethylacetat/hexany poskytl 4-(4-isopropoxybenzyl)fenylamin (10,4 g, 87,0 %) jako bílou tuhou látku, t.t. 92 - 93 °C.
Analýza pro Ο^θΗ^ΝΟ: vypočteno: C 79,63, H 7,94, N 5,80/ nalezeno: C 79,51, H 7,92, N 5,96.
MS m/e(%): 241 (M+,83).
Poslední krok
X
2-Chlor-2-imidazolinsulfat byl připraven podle postupů popsaných v A.Trani a E.Bellasio, J.Het.Chem., 1974, 11, 257.
Směs 2-chlor-2-imidazolinsulfatu (24,36 g, 120 mmol) a 4-(4-isopropoxybenzyl)fenylaminu (24,1 g, 100 mmol) v isopropanolu (300 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 až 2 hodin pod inertní atmosférou. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl zředěn ledově studenou vodou. Směs byla alkalizována 10%ním hydroxidem sodným a důkladně extrahována dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly promyty studenou vodou a solankou, vysušeny (uhličitan draselný) a koncentrovány.
« · · · · · · « · · • ···· · · ·· ···· · • · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· · »
- 64 • · ' - 1
Krystalizace z diethylether/hexany poskytla 2-/4-(4-isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin (9,94 g, 96 %) jako bělavá tuhá látka, t.t. 103 - 104 °C.
Analýza pro cj9H22N3O: vypočteno: C 73,76, H 7,49, N 13,58, nalezeno: C 73,51, H 7,42, N 13,57.
MS m/e(%): 309 (M+,100).
Roztok kyseliny sírové (0,08 g) v acetonu (1 ml) byl přidán do směsi 2-/4-(4-isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinu (0,5 g) v acetonu (14 ml). Směs byla zahřáta, míchána po .dobu 15 minut a zfiltrována, čímž se získal 2-/4-(4-isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinsulfat (0,56 g) jako bílá tuhá látka, t.t. 215-216 °C.
Analýza pro Ο^θΙ^θΝθΟ^Ξ: vypočteno: C 63,66, H 6,75, N 11,72, nalezeno: C 63,50, H 6,64, N 11,72.
Postup jako v příkladu 1, krok 1 a postup přímo k příkladu 1, krok 4 a poslední krok, poskytly 2-/4-(4-methoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin, t.t. 114-116 °C.
Postup jako v příkladu 1, krok 1, ale při náhradě 4-nitrobenzoylchloridu 3-methoxy-4-nitrobenzoylchloridem a postup přímo k příkladu 1, krok 4 a poslední krok, poskytly 2-/4-(4ymethoxybenzyl)-3-methoxyfenyl/aminoimidazolin, t.t. 127 - 1.28 °C.
Postup jako v příkladu 1, krok 3, ale náhradou 2-brompropanu ethyl-2-brompropionatem a pak odpovídájícně jako v příkladu 1 následující kroky poskytly 2-^4-/4-(4,5-dihydro-H-imidazol-2-ylamino)benzyl/fenoxyjpropionovou kyselinu, t.t. větší než 300 °C.
Analýza pro: cigH2iN3°3: vypočteno: C 67,24, H 6,24, N 12,38, nalezeno: C 66,90, H 6,23, N 12,31.
- 65 Postup jako v příkladu 1, krok 3, ale při náhradě 2-brompropanu jinými alkylhalogenidy a pak podobně jako v příkladu 1 následující kroky byly připraveny následující sloučeniny vzorce I:
2-/4-(4-ethoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin, t.t. 152-153 °C,
2-{ 4-f4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl/fenyl} aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 75-78 °C,
2-/4-(4-propoxybenzyl)feny1/aminoimidazolinoxalat, t.t. 146147 °C,
2-/4-(4-butoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolihydrochlorid, ;
t.t. 97-100 °C,
2-/4-(4-butoxybenzyl)feny1/aminoimidazolinoxalat, t.t. 172-174°C
2-/4-(4-isobutoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 127-129 °C,
2-/4-(4-pentyloxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat,
t.t. 163-166 °C,
2-{4-/4-(1-methylbutoxy)benzyl/fenyl) aminoimidazolin,
t.t. 99-112 °C,
2-{4-/4-(2-hydroxypropoxy)benzyl/fenyl) aminoimidazolinhydro-i chlorid, t.t. 129-133 °C,
2-{4/4-(3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)benzyl/fenyl)aminoimidazolinmaleat, t.t. 70-75 °C,
2-/4-(4-benzyloxybenzyl)fenyl^aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro £-23Η24^3θί''’': vypočteno: C 70,13, H 6,14, N 10,67 nalezeno: C 69,79, H 6,10, N 10,74,
2-/4-(4-cyklopentyloxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 116 - 119 °C,
2-/4-(4-cyklohexoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 108-110 °C,
- 66 2-/4-(4-cyklohexylmethoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 95-100 °C,
2-/4-(4-tetrahydropyran-2-yloxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 168-170 °C,
2- {4-/2-(4-methoxyfenyl)ethoxybenzyl/fenyl^ aminoimidazolin, t.t. 122-124 °C,
2-/4-(4-benzoylmethoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro C24H24N3°2C1: vypočteno: C 67,28, H 5,86,
N 9,71, nalezeno: C 67,27, H 5,76, N 9,62,
2- {4-/4- (cyklopentylaminokarbonyl )methoxybenzy 1/f enyl} amiiioimidazolinhydrochlorid, t.t. 78-81 °C,
2-{4-/4-(1-piperidinkarbonyl)methoxybenzyl/fenyl}aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 65-67 °C,
2-f4-/4-(fenylaminokarabonyl)methoxybenzyl/fenyljaminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 186-187 °C,
2-^4-/4-(diisopropylaminokarbonyl)methoxybenzyl/fenyljaminoimidazolinhydrochlorid, t.t 62-65 °C,
2-f4-/4-(diethylaminokarbonyl)methoxybenzyl/fenyljaminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C22H29N4°2C^: vypočteno: C 60,75, H 7,18, N 12,88 nalezeno: C 60,91, H 7,04, N 12,95,
2-^4-/4-(isopropylaminokarbonylJmethoxybenzyl/fenylj aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 66-78 °C,
2-f4-/4-(N-isopropyl-N-methylaminokarbonyl)methoxybenzyl/fenylýaminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 77-81 °C,
2-^4-/4-(4-methoxyfenyl)aminokarbonylmethoxybenzyl/fenyl^aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C25H27N4°3C1: vypočt.: C 63,33, H 5,91, N 11,82, nalez.: C 63,34, H 5,78, N 11,67, • ·
- 67 - - 1
2-/4-(2-fluor-4-propoxylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 130-133 °C,
2-/4- ( 3-fluor-4-isopropoxylbenzyl) fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 120-121 °C,
2-/4- ( 2-fluor-4-tetrahydropyran-2-ylmethoxybenzyl) fenyl/aminoimidazolinmaleat, t.t. 138-141 °C,
2-/4-( 3-chlor-4-isopropoxybenzyl) f enyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 118-120 °C,
2-/4-( 2-fluor-4-methoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 126-129 °C,
2-/4-(3-fluor-4-methoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 138-140 °C,
2-/4-( 4-fluor-2-methoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 230-233 °C,
2-/4- ( 2,4-dimethoxybenzyl) fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 137-143 °C,
2-/4-(3,4-dimethoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 127-128 °C, a
2-/4-( 3-chlor-4-methoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 169-172 °C.
Příklad 2
2-/4-(4-Tetrahydropyran-4-yloxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce
I z odpovídající sloučeniny vzorce la, kde R1 je skupina před2 4 stavena vzorcem (A), R a R jsou vodík, Z je 4-tetrahydropyran4-yl a n je číslo 0.
2-/4-(4-Tetrahydropyran-4-yloxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin byl připraven postupem jako v příkladu 1 kroky 1 a 2 a pak k alternativnímu kroku 3.
Diethylázodikarboxylát (1,47 g, 8,4 mmol) byl pomalu přidán po kapkách do roztoku 4-(4-hydroxybenzoyl)nitrobenzenu (1,7 g, mmol) (připraveného jak je popsáno v příkladu 1), 4-hydroxytetrahydropyranu (0,78 g, 7,7 mmol) a trifenylfosfinu (2,2 g,
8,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) za míchání při teplotě místnosti pod inertní atmosférou. Reakční směs byla míchána po další hodinu, pak zchlazena vodou (1 ml) a koncentrována za vakua. Zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetatem. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny (síranem sodným) a koncentrovány za vakua. Surový produkt byl chromatografován na silikágelu (25 % ethylacetat/hexany) a vykrystalizován z hexanů, čímž se získal 4-(4-tetrahydropyran-4-yloxybenzoyl)nitrobenzen (1,4 g, 61 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 105-106 °C.
Analýza pro: (^θΗ^ΝΟ,-: vypočt.: C 66,05, Η 5?23, N 4,28, nalezeno: C 65,95, H 5,14, N 4,38.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
Postupem jako v příkladu 1 krok 4 a poslední krok, ale náhradou 4-(4-isopropoxybenzoyl)nitrobenzenu 4-(4-tetrahydropyran-4-yloxybenzoyol)nitrobenzenem se získal 2-/4-(4-tetrahydropyran-4-yloxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin, t.t. 169-170 °C.
Postupem jako v příkladu 2, ale nahrazením 4-hydroxytetrahydropyranu jiným hydroxysloučeninami byly připraveny následující sloučeniny vzorce I:
2-^4-/4-(1-ethylpropoxy)benzyl/f enyl^aminoimidazolin, analýza pro C2iH27N3O: vypočt.: C 74,74, H 8,06, N 12,45, nalezeno: C 74,62, H 7,90, N 12,33, « · • · « «··· · · · · ···· · « · «·· ··· ···· ·· · · · ·a · · ··
- 69 - ,- )
2-^4-/4-(sek.butoxy)benzyl/fenyl^aminoimidazolihydrochlorid, t.t. 118-119 °C, (R) -2-^4-/4-( sek.butoxy)benzyl/f enyl] aminoimidazolinmaleat, t.t. 163-164 °C, (S) -2-^4-/4-( sek.butoxy)benzyl/fenyljaminoimidazolinmaleat, t.t. 163 °C, (S)-2-^4-/4-(2-methylbutoxy)benzyl/fenyl]aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 119-122 °C,
2-/4-(4-hexyloxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat,
t.t. 150-161 °C, /
2-f 4-/4-(2-methoxyethoxy)benzyl/fenyljaminoimidazolin,
t.t. 110-112 °C,
2-/4-(4-hydroxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin, t.t.170-177 °C,
2-^4-/4-(2-hydroxyethoxy)benzyl/f enyl]aminoimidazolin,
t.t. 164-165 °C,
2-^4-/4-(3-ethoxypropoxy)benzyl/fenyl] aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 91-92 °C,
2-/4-(4-chlorbutoxy)benzyl/fenyl aminoimidazolin, analýza pro: C20H24N30°C1: vypočt.: C 67,12, H 6,76, N 11,74, nalezeno: C 66,84, H 6,79, N 11,80,
2-^4-/4-(2-methoxy-l-methylethoxy)benzyl/f enyl] aminoimidažolinhydrochlorid, t.t. 71-74 °C,
2-^4-2/4-( 3-methoxybutoxy) benzyl/f enyl] aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 71-76 °C,
2-^4-/4-(1-hydroxymethylethoxy)benzyl/fenyl] aminoimidazolinhydrochlorid, m/s 326 (M+l),
2-(4-/4-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethoxy)benzyl/fenyl] aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 50-55 °C,
2-(4-/4-(2-ethoxy-l-ethoxymethyl)ethoxybenzyl/fenyl] aminoimidazolinhydrochlorid, pryskyřice, • · • · • · * ·» · ·
- 70 2-/4-/4-(2,3-dihydroxypropoxy)benzyl/fenyljaminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 55-60 °C,
2-/4-/4-(2-fenylethoxy)benzyl/fenyl) aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C24H26N3OC1: vypočt.: C 70,66, H 6,42, N 10,30, nalezeno: C 70,42, H 6,37, N 10,42,
2-/4-/4-(2-fenoxyethoxy)benzyl/f eny lj aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 140-141 °C,
2-/4-/4-(3-fenylpropoxy)benzyl/fenyl)aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 101-104 °C,
2-/4- ( 4-cyklopropylmethoxybenzyl) fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 121-122 °C,
2-/4-(4-cyklobutylmethoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin, analýza pro: C2iH25N3O: vYP°čt.: C 75,19, H 7,51, N 12,53, nalezeno: C 74,69, H 7,32, N 11,96,
2-/4-/4-(2-cyklopentylethoxy)benzyl/fenyl] aminoimidazolinoxalat, t.t. 152-153 °G,
2-(4-/4-(2-cyklohexylethoxy)benzyl/fenyl] aminoimidazolinmaleat, t.t. 144-147 °C,
2-/4-/4-(2-cyklohexyloxyethoxy)benzyl/feny1^aminoimidazolinoxalat, t.t. 120-127 °C,
2-/4-/4-(2-isopropoxyethoxy)benzyl/fenyl} aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 76-80 °C,
2-^4-/4-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy)benzyl/fenyl]aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 143-145 °C,
2-/4-/4-(2-(2-oxoimidazolin-l-yl)ethoxy)benzyl/fenyl]aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 85-88 °C,
2-/4-(4-tetrahydropyran-4-ylmethoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin, t.t. 159-160 °C, ž-/4-(4-tetrahydrofuran-3-ylmethoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin, t.t. 147-149 °C, • · · ··· ···· • · · · · · · · · · · · · · » · · · 4 · · • 444 ·· · · · · · · · * ·
- 71 ? — 1
2-/1-(4-tetrahydrofuran-3-yloxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin, t.t. 149-150 °C,
2-/4-/1-(4-methylcyklohexyloxy)benzyl/fenylj aminoimidazolin, t.t. 80-85 °C,
4-/4-(5-methyl-/l,3/dioxan-5-ylmethoxy)benzyl/fenylj aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 85-90 °C,
2-/.4-/4- ( 3-chlor-2-hydroxymethyl--2-methylpropoxy) benzyl/fenylj aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 65-70 °C,
2-^4-/4-(2-thien-2-ylethoxy)benzyl/fenyl}aminoimidazolinhydrochlorid, y
analýza pro: C22H24N3°C1S: vypočt.: C 63,83, H 5,84, N 10,15, nalezeno: C 63,85, H 5,80, N 10,14,
2-/4-/4-(2-thien-3-ylethoxy)benzyl/fenylj aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: 022^24^3^18: vypočt.: C 63,14. H 5,90, N 10,04, nalezeno: C 63,30, H 5,81, N 10,11
2-/4-/4-(2-methansulfonylethoxy)beznyl/fenylj aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 172-175 °C,
2-/4-/4-(4-methoxyfenyl)sulfonylaminoethoxybenzyl/fenyl} aminoimidazolinhydrochlorid , analýza pro: C26H3iN4°6Cls: vypočt.: C 58,08, H 5,95, N 10,41, nalezeno: C 57,97, H 9,94, N 10,58ý
2-/4-(3-fluor-4-isobutoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolioxalat, t.t. 134-135 °C,
2-/4-(2-fluor-4-isobutoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 134-135 °C,
2-/ 4-/~3-f luor-4- (tetrahydropyran-4-yloxy) benzyl/fenyl} aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 149-151 °C,
2-/4-/2-fluor-4-(tetrahydropyran-4-yloxy)benzyl/fenylj aminoimidazolin, t.t. 169-170 °C, «
- 72 2-{4-/4-(tetrahydropyran-4-ylmethoxy)benzyl/fenyl} aminoimidazolin, t.t. 124-127 °C,
2-{4-/3-fluor-4-(tetrahydropyran-4-ylmethoxy)benzyl/fenyl)aminoo.
imidazolin, t.t. 154-155 C,
2-^4-/2-fluor-(4-tetrahydropyran-4-ylmethoxy)benzyl/f enyl}aminoimidazolinmaleat, t.t. 134-135 °C,
2-^ 4-/2-f luor-4-pentyloxybenzyl/fenyl} aminoimidazolinhydrochlow v θ rid, t.t. smrstuje se při 72 C,
2-{ 4-/4-(2-isopropoxyethoxy)benzyl/fenyl} aminoimidazolinoxalat,
t.t. 134-137 °C, ;
v
2-/4-( 3-chlor-4-isobutoxybenzyl) fenyl/aminoimidazolin,
t.t. 126-128 °C, a
2-^4-/3-chlor-4-(tetrahydropyran-4-yloxy)benzyl/fenyl} aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 128-130 °C.
Příklad 3
2-/4-(4-Isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin
Následuje alternativní příprava sloučeniny I z odpovídající sloučeniny vzorce la, kde je skupina představená vzorce (a)
4
R a R jsou vodík, Y je isopropoxy a m je číslo 0.
Krok 1
Směs 4-bromfenolu (30,0 g, 173 mmol), uhličitanu draselného (26,3 g, 190 mmol), jodidu sodného (0,60 g, 4 mmol), 2-brompropanu (85,1 g, 0,692 mmol) a N,N-dimethylformamidu (173 ml) byla zahřívána při 60 °C po dobu 17 hodin. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a byla přidána voda (300 ml). Roztok byl extrahován diethyletherem.
Extrakt byl promyt vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysušen, (síran sodný), zfiltrován a koncentrován. Produkt byl vyčištěn vakuovou destilací, čímž se získal 4-bromisopropoxybenzen, (25,3 g, 118 mmol) jako bezvarvá kapalina.
Krok 2
Směs hořčíku (0,534 g, 22,0 mmol) a tetrahydrofuranu (20 ml) pod dusíkem byla přivedena k refluxu. Do roztoku byl pomalu 7 přidán 4-bromisopropoxybenzen (3,10 g, 14,4 mmol) a k zajištění iniciace reakce 1,2-dibromethan (0,74 g, 3,93 mmol). Po dokončení Grignardovy reakce byl roztok ochlazen na teplotu místnosti a bylo přidáno 0,5 M chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu (14,5 ml, 7,3 mmol). Roztok byl zahříván k refluxu po dobu 30 minut, pak ochlazen na teplotu místnosti.
Krok 3
Směs 4-nitrobenzoylchloridu (1,47 g, 7,92 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,46 g, 0,40 mmol) a tetrahydrofuranu (10 ml) po dusíkem byla ochlazena v lázni ledové vody. Do^roztoku byla přidána část diarylzinkového roztoku (3,5 mmol); Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny v lázni ledové vody, pak přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl zředěn vodou, (15 ml) a koncentrován. Koncentrát byl extrahován dichlormethanem. Extrakt byl vysušen (síran hořečnatý), zfiltrován a koncentrován. Zbytek byl vyčištěn pomocí silikagelové chromatografie, čímž se získal 4-isopropoxybenzoyl-4-nitrobenzen (1,0 g, 3,5 mmol), t.t. 135,6-136,9 °C,
- 74 Poslední krok
Postupem jak je popsán v příkladu 1 poskytl poslední krok 2-/4-(4-isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin jako identický produkt, který byl získán v příkladu 1.
Příklad 4
2-/4-(4-Isopropoxymethylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin
Následuje alternativní příprava sloučeniny vzorce I z odpovídající sloučeniny vzorce la, kde R^ je skupina představená
4 vzorcem (A), R a R jsou vodík, Y je isopropyl a m je číslo 1,
Krok 1
Do míchaného roztoku l-brom-4-isopropoxymethylbenzenu (300 mg, 13,1 mmol) (připraveného jak je popsáno v přípravě 1) v suchém tetrahydrofuranu (1,4 ml) při -78 °C pod argonovou atmosférou, byl přidán po kapkách 1,7M terč.butyllithium v pentanu (1,62 ml, 2,75 mmol). Potom, co byla směs míchána po dobu asi 20 minut, byl přidán tri-n-butylcínchlorid (0,35 ml, 1,31 mmol). Směs byla ponechána, aby dosáhla teploty 0 až 5 °C'a byla míchána po dobu asi 1 hodiny. Směs 2-trimethylsilanylethylesteru kyseliny (4-chlormethylfenyl)karbamové kyseliny (374 mg , 13,1 mmol), připraveného jak je popsáno v přípravě 2 , hexamethylf osf oramidu (4,4 ml), tetrakis (trifenylf osf ir^palladia ( 0 ) (29,3 mg, 0,025 mmol) byla přidána při 0 až 5 °C a pak zahřívána na asi 65 °C po dobu 20 hodin.
Roztok byl rozdělen mezi vodu (15 ml) a diethylether (15 ml). Vodná fáze byla extrahována diethyletherem a sloučené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, vysušeny, (síran sodný) a odpařeny za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v aceto_75
• · - 1 nitrilu, promyt hexanem (2x20 ml), vysušen síranem sodným a koncentrován za vakua a vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získal čistý 2-trimethylsilanylethylester kyseliny 4-(4-isopropoxymethylbenzyl)fenylkarbamové (204 mg, 26 %) jako čirý olej
Krok 2
Do roztoku 2-trimethylsilanylethylesteru kyseliny 4-(4-isopropoxymethylbenzyl)fenylkarbamové (734 mg, 1,84 mmol) v suchém dimethylsulfoxidu při 20 °C pod atmosférou argonu byl přidán tetra-n-butylamoniumfluorid v tetrahydrofuranu (5,52 ml, 5,52
V mmol).Potom byla směs míchána po dobu 1 hodiny, roztok byl rozdělen mezi vodu (50 ml) a diethylether (50 ml). Vodná fáze byla extrahována diethyletherem (2x20 ml) a sloučené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny za vakua. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromato grafií, čímž se získal 4-(4-isopropoxymethylbenzyl)fenylamin (405 mg, 86 %) jako čirý olej.
Poslední krok
Do roztoku 4-(4-isopropoxymethylbenzyl)fenylaminu (400 mg, 1,57 mmol) v isopropanolu (4,8 ml) při 20 °C pod argonovou atmosférou byl přidán 2-chlor-2-imidazolinsulfat (382 mg, 1*88 mmol). Směs byla zahřáta na 80 °C a míchána po dobu 3 hodih. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a voda a 10%ní hydroxid sodný byly přidány do pH 11 až 12. Zásaditá vodná fáze byla extraho vána dichlormethanem (3x20 ml) a sloučené organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za vakua. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií, promyt 0,07M uhličitanem draselným a koncentrován, čímž se získal čistý 2-/4-(4-isopropoxymethylbenzyl)fenyl/itiidazolin (463 mg,
%) jako čirý olej.
- 76 7 -- ..-)
Kyselina šťavelová (129 mg, 1,43 mmol) byla přidána do 2-/4-(4-isopropoxymethylbenzyl)fenyl/imidazolinu a byla provena rekrystalizace z acetonu, čímž se získal 2-/4-(4-isopropoxymethylbenzyl ) feny 1/imidazolinoxalat (507 mg) jako bílá krystalická tuhá látka, t.t. 156,3 - 156,7 °C,
Analýza pro: C2oH25N3°: vyp.: C 63,91, H 6,58, N 10,16, nal.: C 63,98, H 6,53, N 10,24.
Postupem jaký je popsán v příkladu 4, krok 1, ale za náhra dy l-brom-4-isopropoxymethylbenzenu l-brom-4-sek.butoxyme-thylbenzenem a pak podobně jako v následujících krocích se získal 2-/4-(4-sek.butoxymethylbenzyl)feny1/imidazolinoxalat, t.t. 145,0-145,3 °C.
Analýza pro: C2iH27N3°*C2H3°4: vyp.: C 64,62, H 6,84, N 9,83, nal.: C 64,81, H 6,82, N 9,98.
Příklad 5
2-/4-(4-Morfolinobenzyl)fenyl/aminoimidazolin
Následuje alternativní příprava sloučeniny vzorce I z odpovídající sloučeniny vzorce Ib, kde je skupina představená
4 3 vzorcem (A), R a R jsou vodík a R je morfolino.
Krok 1
Chlorid hlinitý (26,0 g, 195 mmol) byl přidán v podílech do roztoku 4-nitrobenzoylchloridu (27,8 g, 150 ml) a 4-fluorben zenu (15,8 g, 165 mmol) v sirouhlíku (100 ml). Po 1 hodině byla výsledná žlutá směs pečlivě zpracována s koncentrovanou chlo rovodíkovou kyselinou (60 ml) a míchána po dobu 30 minut.
- 77 Směs pak byla zředěna vodou a extrahována ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta zředěným roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou, vysušena síranem hořečnatým a roztok odstraněn za vakua. Krystalizací z ethylether/hexany se získal 4-(4-fluorbenzoyl ) nitrobenzen (10,6 g, 82 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 87-88 °C.
Analýza pro: C-^HgNO^F: vyp.: C 63,69, H 3,26, N 5,71, nal.: C 63,89, H 3,28, N 5,78.
Krok 2
V
Směs obsahující 4-(4-fluorbenzoyl)nitrobenzen (1,96 g, mmol), morfolin (0,84 g, 9,6 mmol) a uhličitan draselný (1,33 g, 9,6 mmol) v dimethylsulfoxidu (15 ml) byla zahřívána na 100 až 110 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zřčeděna studenou vodou a zfiltrována Surový produkt byl promyt několikrát vodou a vysušen, čímž se získal 4-(4-morfolinobenzoyl)nitrobenzen (2,28 g, 91 %), t.t. 173-175 °C a byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění
Krok 3
4-(4-Morfolinobenzoyl)nitrobenzen (1,0 g) byl hydrogenován •i při 345 kPa za použití 10%ního palladia na uhlíku v ethanolu a minerální kyselině, jak je dříve popsáno v říkladu 1, krok 5. Takto získaný produkt 4-(4-morfolinobenzyl)fenylamin (0,66 g, 77 %) byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Poslední krok
Postupem jaký je popsán v příkladu 1, poslední krok, ale nahrazením 4-(4-isopropoxybenzyl)fenylaminu 4-(4-morfolinobenzyl )fenylaminem (0,63 g), se získal 2-/4-(4-morfolinobenzyl)fenyl/aminoimidazolin (1,50 g, 63 %), t.t. 177-179 °C.
• ·
- 78 • · · * · · • · * ···· · • · · · · • · · · · · ·
- I
Analýza pro: C20H24N4O: vypočt.: C 71,44, H 7,14, N 16,66,' nalez.: C 71,61, H 7,24, N 16,41.
Postupem jako v příkladu 5, krok 1 a pak souhlasně jako v příkladu 5, krok 3 a poslední krok se získal 2-/'4-(4-fluorbenzyDfenyl/aminoimidazolin, t.t. 110-112 °C.
Postupem, jako v příkladu 5, krok 2, ale nahrazením morfolinu N,N-(2-hydroxyethyl)aminem a pak souhlasně jako v příkladu 5 následující kroky, se získal 2-[4-/4-(N,N-(2-hydroxyethyl)amino)benzyl/fenyljaminoimidazolin, t.t. 150-152 °C,
Postupem jako v příkladu 5, krok 1, ale nahrazením 'Ť-fluorbenzenu 2,4-difluorbenzenem a pak souhlasně jako v příkladu 5, krok 3 a poslední krok, se získal 2-/4-(2,4-difluorbenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 15-152 °C.
Postupem jako v příkladu 5, krok 1, ale za náhrady 4-fluorbenzenu alkylovanými benzeny a pak souhlasně jako v příkladu 5 následující kroky byly připraveny následující sloučeniny vzorce I:
2-/4-(4-ethylbenzyl)fenylaminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 72 až 74 °C,
2-/4-(4-isopropylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinfumarat, analýza pro: cigH23N3°,75C4H4O2: vyp.: C 62,60, H 6,28, N.9,78, nal.: C 62,61, H 6,44, N 10,00,
2-£4-(4-isobutylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinfumarat,
t.t. 182-184 °C,
2-^4-/4-(3-methylbutyl)benzyl/fenyl^ aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C2iH28N3C1: vypočt.: C 69,94, H 7,91, N 7,76, nalez.: C 69,84, H 11,65, N 11,75.
2-/4-(4-propylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: CigH24N3O: vypočt.: C 68,07, H 7,39, N 12,53, nalez.: C 68,05, H 7,21, N 12,70,
- 79 2-/4-(4-cyklopentyl)benzyl/fenylaminoimidazolinfumarat, · analýza pro: C25H29N3°4: vYP°čt.: C 62,20, H 6,19, N 8,43, nalez.: C 62,42, H 6,23, N 8,63, a
2-/4-(4-cyklohexylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinfumarat, analýza pro: C22H28N3C'1': vypočt.: C 68,43, H 7,78, N 10,88, nalez.: C 68,36, H 7,45, N 11,23.
Příklad 6
2- 4-/4-(4-Methoxyfenyl)sulfonylaminomethylbenzyl/fenyl aminoV imidazolin
Následuje alternativní příprava sloučeniny I z odpovídající sloučeniny vzorce Ic, kde R^ je skupina představená vzorcem
4 7 9 (A), R , R a R jsou vodík, R je 4-methoxyfenyl a m je číslo 1.
Krok 1
Chlorid hlinitý (9,3 g) byl přidán v jednom podílu do směsi 4-nitrobenzoylchloridu (10 g) a toluenu (6,3 ml), rozpuštěného v sirouhlíku (35 ml). Směs byla zahřáta z teploty místnosti k refluxu a zahřívána po dobu 3 hodin. Pomalu byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (19 ml) a směs byla'míchána po dobu dalších 30 minut, nalita do vody a extrahována dichlormethanem (3x). Extrakt byl promyt zředěným hydroxidem amonným a vodou, vysušen (síran sodný) a odpařen. Rekrystalizaci z ethylacetatu se získal 4-(4-methylbenzoyl)nitrobenzen (10,6g 82 %) jako bleděžlutá tuhá látka, t.t. 122,4-123,1 °C.
Kkrok 2
Benzoylperoxid (0,012 g) byl přidán do směsi 4-(4-methylbenzoyl)nitrobenzenu (1,20 g) a N-bromsukcinimidu (0,89 g) • ·
- -.- 1 suspendovaného v chloridu uhličitém (63 ml). Reakční směs byla refluxována pod argonem po dobu 4 hodin, přičemž byla osvětlena žhavicí lampou. Směs byla zfiltrována a žlutý roztok obsahující surový produkt byl odpařen, chromatografován na silikagelu, eluován hexan/ethylacetatem, čímž se získal 4-(4-brommethylbenzoyl)nitrobenzen (1,79 g, 81 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 112,7 - 113,1 °C.
Krok 3
4-(4-Brommethylbenzoyl)nitrobenzen (500 mg) byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a míchán pod argonem. Roztok trifUuormethansulfonové kyseliny (0,27 ml) v dichlormethanu (2 ml) byl přidán po kapkách, načež následoval roztok triethylsilanu (0,37 ml) v dichlormethanu (2 ml). Po 5 minutách byl přidán druhý podíl trifluormethansulfonové kyseliny a triethylsilanu (tytéž podíly). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, nalita po přebytku vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem (3x). Roztok obsahující surový produkt byl odpařen, chromatografován na silikagelu přičemž se produkt eluoval hexan/ethylacetatem, a odpařen do sucha, čímž se získal 4-(4-brommethylbenzyl)nitrobenzen (270 mg, 56 %).
Krok 4
Azid sodný (210 mg, 1,15 ekv.) byl přidán do roztoku 4-(4-brommethylbenzyl)nitrobenzenu (901 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, nalita do vody a extrahována diethyletherem (3x). Organická fáze byla promyta vodou (3x), vysušena síranem hořečnatým a odpařena do sucha. Chromatografií na silikagelu při elucí hexan/ethylacetatem se získal 4-(4-azidomethylbenzyl)nitrobenzen (492 mg, 62 %) jako žlutý olej.
• ·
- 81 Krok 5
Roztok 4-(4-azidomethylbenzyl)nitrobenzenu (5,835 g) tetrahydofuranu (175 ml) byl zpracován s vodou (0,43 ml) a trifenylfosfinem (6,45 g, 1,1 ekv.). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl suspendován ve vodě a suspenze okyselena kapkovým přídavkem kyseliny chlorovodíkové na asi pH 1, pak extrahována diethyletherem (3x). Vodná fáze byla zalkalizována 50%ním vodným roztokem hydroxidu sodného, extrahována dichlormethanem (3x), čímž se získal surový hnědý olej (5,66 g). Chromatografie na silika:gelu eluci dichlormetahan/methanol/hydroxidem amonným, poskytla 4-(4-aminomethylbenzyl)nitrobenzen (3,91 g, 79 %) jako žlutou tuhou látku.
Krok 6
4-(4-Aminomethylbenzyl)nitrobenzen (500 mg) byl rozpuštěn v dichlormethanu (7 ml) a zahříván s 4-methoxybenzensulfonylchloridem (426 mg) a triethylaminem (0,3 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin, nalita do zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována dichlormethanem (3x). Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž se získal 4-/4-(4-methoxyfenyl)sulfonylaminomethylbenzylýnitrobenzen jako žlutátuhá látka (851 mg, asi 100 %) a byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 7
4-/4-(4-Methoxyfenyl)sulfonylaminomethylbenzyl/nitrobenzen (791 mg) byl rozpuštěn v ethylacetátu (15 ml) a hydrogenovápřes 5%ní palladium na uhlíku při teplotě místnosti. Reakce byla ponechána probíhat po dobu 6 hodin, pak byla provedena filtrace a odpaření do sucha.
• · · · · · · · * · • · · · · · · · · · · · · • · · · · · · ··· ····· ·· · ·
- 82 Takto získaný surový produkt byl chromatografován na krátkém silikovém sloupci, eluován směsí hexan/ethylacetat (1:1), čímž se získal 4-/4-(4-methoxyfenyl) sulf onylaminomethylbenzyl/f enyl)amin (645 mg, 87 %) jako žlutá tuhá látka.
Poslední krok
Postupem jaký je popsán v příkladu 1 poslední stupeň, ale náhradou 4-(4-isopropoxybenzyl)fenylaminu 4-/4-(4-methoxyfenylsulfonylaminomethylbenzyl/fenylaminem (645 mg), koncentrací rozpouštědel a chromatografií na silikagelu elucí dichlormethan/methanol/hydroxidem amonným (60:10:1) a rekrystalizací z acetonu kyselinou štavelovou (134 mg, 1 ekv.), se získal 2-/4-/4-(4methoxyfenyl)sulfonylaminomethylbenzyl/fenyl}aminoimidazolinoxalat (685 mg, 75 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 167,0 - 167,5 °C. Analýza pro: C26H28N4°7S: vypočt.: C 57,89, H 5,11, N 10,47, nalez.: C 57,77, H 5,22, N 10,36.
Postupem jako v příkladu 6, krok 6, ale nahrazením 4-methoxybenzensulfonylchloridu jinými sulfonylchloridy a pak souhlasně jako v příkladu 6 následující kroky, byly připraveny následující sloučeniny vzorce I.
2-/4-(4-benzensulfonylaminomethylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 228,2-229,2 °C,
2-(4-/4-(4-fluorfenyl)sulfonylaminomethylbenzyl/fenyl}aminoimidazolinoxalat, t.t. 170,0 - 171,2 °C,
2-^4-/4-(2-fluorfenyl)sulfonylaminomethylbenzyl/fenyl) aminoimidazolinoxalat, t.t. 94,4-95,6 °C,
2-/4-(4-isopropylsulfonylaminomethylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 128,5 - 129,5 °C a
2-/4-(4-propylsulfonylaminomethylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 122,8-123,5 °C.
• · · · » · · · • · · • · · · • · I « · · · ·
Příklad 7
2-/4-( 4-Ethansulf onylaminobenzyl) fenyl/aminoimidazolin
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce I z odpovídající sloučeniny vzorce Ic', kde je skupina představená vzorcem (A), R a R jsou vodík, R je ethyl a m číslo
0.
Krok 1
Ethansulfonylchlorid (1,1 ml, 10 mmol) byl přidán v jednom podílu do roztoku 4,4'methylendianilinu (1,98 g, 10 mmol) v dichlormethanu (25 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny a odpařena, čímž se získala tuhá látka, která byla rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml) a nalita do diethylether/2%ní vodný roztok uhličitanu draselného (1:1). Po extrakci byla vodná vrstva odtažena a odstraněna.
Organická vrstva byla extrahována l%ním vodným hydroxidem draselným (2x100 ml) a vodná vrstva byla zpracována s přebytkem oxidu uhličitého a extrahována dichlormethanem (3x25 ml). Dichlormethanová vrstva byla zředěna diethyletherem (125 ml) a extrahována l%ní vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2x100 ml). Vrstvy byly znovu odděleny a vodná fáze byla extrahována diethyletherem (50 ml) a organické fáze byly odstraněny. Vodná fáze, která obsahovala produkt, byla neutralizována tuhým uhličitanem draselným, extrahována dichlormethanem (4x20 ml) a odpařena do sucha. Řekrystalizaeí z aceton/hexany se získal 4-/4-(ethansulfonyl ) aminobenzyl/fenylamin (940 mg, 32%) jako bílé jehlice, t.t. 108-109 °C.
Poslední krok
Postupem, jaký je popsán v příkladu 1, poslední krok, ale nahrazením 4-(4-isopropoxybenzyl)fenylaminu 4-/4-(ethansulfonyl)aminobenzyl/fenylaminem (290 mg, 1 mmol) a krystalizací z ethyl9 * • · ··· ··· · » · · • ··· · · · · Λ ··· · · • · ·«· · · · • · · · · at ··· ·· · · ··
- 84 acetatu se získal 2-/4-(4-ethansulfonylaminobenzyl)fenyl/aminoimidazolin (319 mg, 89 %).
Hydrochloridová sůl byla získána suspendací volné báze v methanolu (10 ml) a přídavkem ethanolické kyseliny chlorovodíkové až do kyselé reakce. Rozpouštědla byla odehnána a produkt byl refluxován za míchání v ethylacetátu (5 ml). Produkt,
2-/4-(4-ethansulfonylaminobenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid byl zfiltrován a vysušen, t.t. 178-178,5 °C.
Analýza pro C^gH^ClN^C^S: vypočt.: C 54,74, H 5,87, N 14-,19, nalez.: C 54,65, H 5,79, N 14->21.
Postupem jako v příkladu 7, krok 1, ale nahrazením ethansulfonylchloridu jinými sulfonylchloridy a pak souhlasně jako v přikladu 7 následující kroky, byly připraveny následující sloučeniny vzorce I:
2-(4-/4-benzensulfonylaminobenzyl/fenyl} aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C22H23C3N4°2S: νΥΡ·: c 57,89, H 5,41, N 12,27, nal.: C 57,66, H 5,17, N 11,95,
2-(4-/4-(4-methylfenyl)sulfonylaminobenzyl/fenyl}aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C23H25ClN4°2S: vypočt.: C 59,40, H 5,61, N 12,07, nalez.: C 59,59, H 5,64, N 11,66,
2-£4-(4-isopropylsulfonylaminobenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 206,6-207 °C,
2-/4-(4-methansulfonylaminobenzyl)fenyl/aminoimidazolinhemioxalat, t.t. 254,2-254,5 °C,
2-/4-(4-benzylsulfonylaminobenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C23H25ClN4°2S: vypočt.: C 60,45, H 5,51, N 12,26, nalez.:
C 60,33, H 5,67, N 12,39, • · • · • 0 0* ( 0· 0
0 0 • 0 0 0
- 85 2-(4-/4-(2,2,2-trifluorethyl)sulfonylaminobenzyl/fenyl aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C-^H^ClF^N^C^S: vyp.: C 48,16, H 4,49, N 12,48, nal.: C 47,89, H 4,47, N 12,33,
2-/4-(4-propylsulfonylaminobenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C^gH25ClN4O2S: vyp.: C 55,56, H 6,18, N 13,64, nal.: C 55,34, H 6,17, N 13,44,
2-/4-(4-butylsulfonylaminobenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlo rid, t.t. 157-160 °C,
2-(4-/4-(4-methoxyfenyl)sulfonylaminobenzyl/fenyl]aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C^H^CIN^O^S: vyp.: C 57,96, H 5,35, N 11,76, nal.: C 57,81, H 5,35, N 11,58,
2-(4-/4-(thien-2-ylsulfonyl)aminobenzyl/fenyl]aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 109,5-110 °C a
2-/4-(4-dimethylaminosulfonylaminobenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 198,5-201 °C.
Postupem jako v příkladu 7, krok 1, ale nahrazením ethansulfonylchloridu karabonylchloridy a pak souhlasně jako v příkladu 7, následující kroky, byly přiraveny následující sloučei niny vzorce I z odpovídající sloučeniny vzorce Id:
2-(4-/4-( tetrahydropyran-4-ylkarbonyl) aminobenzyl/f enylj aminoimidazolin, t.t. 225-227 °C a
2-(4-/4-(isopropylkarbonyl)aminobenzyl/fenyl] aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. pryskyřice.
• ft • ft ··
- 86 Příklad 8
2--/4-(Ethansulfonyl)methylaminobenzyl/fenyl} aminoimidazolin
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce
I z odpovídající sloučeniny vzorce Ic, kde R1 je skupina před2 4 7 9 stavená vzorcem (A), R a R jsou vodík, R je methyl, R je ethyl a m je číslo 0.
Tuhý terč.butoxid draselný (113 mg, 1 mmol) byl přidán do roztoku 4-(4-ethansulfonylaminobenzyl)fenylaminu (290 mg)- (připraveného jak je popsáno v příkladu 7) v dimethylsulfoxidp (2 ml). Směs byla míchána a byl přidán methyljodid (0,1 ml, 1,5 mmol). Po 1 hodině byla reakční směs nalita do vody a extrahována diethyletherem (2x). Organická fáze byla vysušena na uhličitanu draselném, odpařena a chromatografována na silikagelu elucí dichlormethan/aceton, čímž se získal 4-/4-(ethansulfonyl)methylaminobenzyl/fenylamin (200 mg, 66 %) jako žlutá tuhá látka.
Postupem jaký je popsán v příkladu 1, poslední krok, ale nahrazením 4-(4-isopropoxybenzyl)fenylaminu 4-/4-(ethansulf ony l)methylaminobenzyl/fenylaminem (300 mg, 0,99 mmol), refluxováním reakční směsi v isopropanolu po dobu 16 hodin a krystalizací z ethylacetat/hexany se získal 2-^4-/4-(ethansulfonyl)methylaminobenzyl/fenylj aminoimidazolin (318 mg, 89%).
Volný amin byl pak převeden na hydrochloridovou sůl,
t.t. 178-178,5 °C.
Analýza pro: cigH23C^N4°2S: vyp.: C 53,68, H 6,35, N 13,18, nal.: C 53,72, H 6,01, N 13,09.
Postupem jako v příkladu 8, ale nahrazením methyljodidu jinými alkyljodidy a pak souhlasně jako v příkladu 8 byly připraveny následující sloučeniny vzorce I:
·· *· ·· • · · · · · • · · r ·· • · · ··* · · • · * · · • ·· ·· ··
2-^4-/4-(methansulfonyl)benzylaminobenzyl/fenyl} aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: : vyp.: C 58,08, H 5,95, N 10,41, nal.: C 57.97, H 5,94, N 10,58,
2-[4-/4-(isopropylsulfonyl)methylaminobenzyl/fenyl}aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C 2QH27CIN4O2S: vyp.: C 55,15, H 6,57, N 12,88, nal.: C 55,11, H 6,39, N 12,76,
2-(4-/4-(propylsulfonyl Jmehylaminobenzyl/fenyl} aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C20H27C1N4°2S: vyp.: C 56,31, H 6,47, N 13,13, nal.: C 56,10, H 6,34, N 13,04,
2-^4-/4-(ethansulfonyl)ethylaminobenzyl7fenyl}aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C2iH29C^N4°2Sí vyp.: C 56,55, H 6,78, N 12,56, nal.: C 56,51, H 6,61, N 12,51 a
2-{4-/4-(ethansulfony 1 Jpropylaminobenzyyfenyl} aminoimidazolinhydrochlorid, analýza pro: C22H31C1N4°2S: vyp.: C 54,47, H 6,62, N 12,70, nal.: C 54,40, H 6,44, N 12,59.
Příklad 9
2-^4-/4-(1,1-Dioxoisothiazolidin-l-yl)benzyl/f enyl} aminoimidazolin
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce I z odpovídající sloučeniny vzorce Ic, kde κ je skupina představená vzorcem (A), R2 a R4 jsou vodík, R3 je 1,1-dioxoisothiazolidin-l-yl.
• · * · • · · · • · · • · · · · • · • · · · · ·
- 88 4-/4-(3-Chlorpropyl)sulfonylaminobenzyl/fenylamin (1,40 g,
3,9 mmol) (připravený jak je popsáno v příkladu 7) byl míchán v roztoku tetrahydrofuřanu (25 ml) obsahujícího 60% hydridu sodného (180 mg, 4,5 mmol). Směs byla refluxována po dobu 16 hodin, nalita do vody a extrahována dichlormethanem (3x). Odpaření a rekrystalizace poskytly čistý 4-/4-(l,l-dioxoisothiazolidin)benzyl/fenylamin (1,09 g, 86 %) jako bělavou tuhou látku, t.t. 134,5-135,5 °C.
Postupem jak je popsán v příkladu 1, poslední krok, ale nahrazením 4-(4-isopropoxybenzyl)fenylaminu 4-/4-(l,l-dioxoisothiazolidin-l-yl)benzyl/fenylaminem poskytl 2-(4-/4-(l\ 1dioxoisothiazolidin-l-yl)enzyl/fenylj aminoimidazolin, t.t. 197,2-198,5 °C.
Analýza pro:C2^H24N40gS: vyp.: C 54,74, H 5,25, N 12,17, nal.: C 54,63, H 5,28, N 12,11.
Příklad 10
2-^4-/4-(3-Fenylureido)benzyl/fenyl] aminoimidazolin
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce i
I z odpovídající sloučeniny vzorce Ie, kde R je skupina představená vzorcem (A), R2' R4, R7 a R8 jsou vodík, R9 je fenyl,
V je O a m je číslo 0.
Krok 1
Směs 4,4'-methylendianilinu (19,8 g), uhličitanu draselného (2g) v ethylacetátu (300 ml) a vody (200 ml) byla míchána v ledové lázni. Do směsi byl pomalu přidán benzylchlorformat (15 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak bylát. organická vrstva oddělena a vodná vrstva extrahována dalším ethyl acetatem. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno za vakua.
- 89 7 - ..- )
Surová směs byla izolována sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí 30%ním ethylacetat/hexany, čímž se získal benzylester kyseliny 4-(4-aminobenzyl)fenylkarbamové jako tuhá látka.
Krok 2
Benzylester 4-(4-aminobenzyl)fenylkarbamové kyseliny (0,997^ 3 mmol) byl přidán do roztoku fenylisokyanatu (O,393g, 3,3 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti pod dusíkem. Reakční směs byla zchlazena vodou a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl suspen dován ve vodě, zfiltrován, promyt vodou a vysušen, čímž se získal benzylester(4-/4-(3-fenylureido)benzyl/fenyl^karbamové kyseliny. (1,38 g jako bílá tuhá látka).
Krok 3
Směs benzylesteru 4-/4-(3-fenylureido)benzyl/fenylkarbamové kyseliny (1,3 g) a 10%ního palladia na uhlíku (0,35 g) v ethanolu (150 ml) byla hydrogenovaná při 345 kPa v Parrově aparátu po 12 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes celitovou vložku k odstranění katalyzátoru. Filtrát po koncentraci poskytl 4-/4-(3-fenylureido)benzyl7fenylamin (0,76 g) jako bílou tuhou látku.
Poslední krok
Směs 4-/4-(3-fenylureido)benzyl/fenylaminu (0,7 g, 2,21 mmol) a 2-chlor-2-imidazolinsulfatu (0,673 g, 3,32 mmol) v 2-propanolu (20 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 h. Reakční směs byla koncentrována, zředěna dichlormethanem a alkalizována 10%ním roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována dalším dichlormethanem.
- 90 --- 1
Sloučené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny uhličitanem draselným a rozpouštědlo odstraněno za vakua. Zbytek byl chromatografován na oxidu hlinitém, (neutrální, aktivita I, 15 % methanol/dichlormethan), čímž se získal 2-{4-/4-( 3-fenylureido)benzyl/fenyl]aminoimidazolin jako bílá tuhá látka, t.t. 167-170 °C.
Analýza pro: C23H23N5O: vypočt.: C 71,70, Η 5?97, N 18,18, nalez.: C 71,34, H 5,98, N 17,91.
Postupem jak je popsán v příkladu 6, krok 6, ale nahrazením 4-methoxybenzensulfonylchloridu fenylisokyanatem a pak souhlasně jako v příkladu 6 byl získán 2-£4-/4-(3-fenylureido)methylbenzyl/fenylj aminoimidazolinfumarat, t.t. 207-208,5 °C.
Příklad 11
2-/4-(4-Dimethylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce
I z odpovídající sloučeniny vzorce If, kde R1 je skupina předx 2 4 8 9 stavena vzorcem (A), R a R , R a R jsou každý methyl a m je číslo 0.
Krok 1
Roztok 4-benzylnitrobenzenu (4,26 g, 70 mmol) rozpuštěného v dichlormethanu (25 ml) byl přidán po kapkách do roztoku chlorsulfonové kyseliny (6 ml) v dichlormethanu (25 ml) při -30 °C. Směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě O °C, pak nalita na led a třepána. Organická fáze byla separována a rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl rekrystalizován sz dichlormethan/hexany, čímž se získal 4-(4-chlorsulfonylbenzyl) nitrobenzen (5,52 g, 78 %) jako krystaly dichlormehanhemisolvatu.
• ·
- 91 Krok 2
Roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (2M, přebytek) byl přidán do 4-(4-chlorsulfonylbenzyl)nitrobenzendichlormethanhemisolvatu (454 mg, 1 mmol) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny a extrahována roztokem diethyletheru a zředěného uhličitanu draselného.
Organická vrstva byla oddělena a rozpouštědla odpařena. Zbytek byl rekrystalizován z aceton/hexany, čímž se získal 4-(4-dimethylaminosulfonylbenzyl)nitrobenzen (311 mg, 98 %).
Krok 3 '
4-(4-Dimethylaminosulfonylbenzyl)nitrobenzen (311 mg) byl rozpuštěn v ethylacetátu a hydrogenován při 276 kPa pomocí 10%ního palladia na uhlíku jako katalyzátoru po dobu 2 hodin.
Směs byla zfiltrována a rozpouštědla odpařena, čímž se získal 4-(4-dimethylaminosulfonylbenzyl)fenylamin jako bílá tuhá látka (288 mg, 99 %).
Poslední krok
Směs 4-(4-dimethylaminosulfonylbenzyl)fenylaminu (288 mg) a 2-chlorimidazolinsulfatu (110 mg) v 2-propanolu byla zahřívána pod refluxem po dobu 16 hodin. Zředěný roztoku uhličitanu draselného byl nalit do směsi a extrahován dichlormethanem (4x15 ml). Rozpouštědla byla odpařena, čímž se získal 2-/4-(4-dimethylaminosulfonylbenzyl)fneyl/aminoimidazolin jako tuhá látka (320 mg).
Produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu a zpracován přebytkem methanolického chlorovodíku, čímž se získal surový produkt. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl rekrystalizován z 2-propanol/ethylacetat, čímž se získal 2-/’4-(4-dimethylaminosulfonylbenzy)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid jako. bílá tuhá látka (292 mg, 765 %), t.t. 194,1-195,3 °C.
- 92 -.- )
Analýza pro: C18H23C1N4°2S: vyp.: C 54,99, H 5,87, N 14,19, nal.: C 54,74, H 5,87, N 13,96.
Postupem jak je popsán v příkladu 11, krok 2, ale nahrazením dimethylaminu jinými aminy a pak souhlasně jako v příkladu 11 následující kroky, byly připraveny jiné sloučeniny vzorce I:
2-/4-(4-benzylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. sklo, analýza pro: C23H23ClN4°2S*°'7 H20: vyp.:C 59,04, H 5,45,- N 11,97, nal.:C 59,05, H 5,42* N 11,90,
2-/4-(4-isobutylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. sklo, analýza pro: c20H27ClK4°2S'0,7 H2O: vyp.:C 55,36, H 6,34, N 12,91, nal.:C 55,38, H 6,21, N 12,66,
2-/4-(4-pyrrolidin-l-ylsulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 190,0-191,2 °C, analýza pro: c2oH25C10N4°2S: vyp.: C 57,06, H 5,99, N 13,31, nal.: C 56,97, H 5,93, N 13,15,
2-/4-(4-isopropylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 138,0-140,5 °C, analýza pro: C2iH26N4°6Sl vYP°čt.: C 54,53, H 5,67, N 12,11, nalez.: C 54,39, H 5,58, N 12,2,
2-/4-(4-diisopropylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. sklo, analýza pro: c22H31ClN4°2S.0,5 H2O: vyp.:C 57,57, H 6,81, N 12,20, nal.:C 57,67, H 6,85, N 11,81,
2-/4-(4-terc.butylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. sklo, analýza pro:C22H28N40gS.H20: vyp.: C 53,43, H 6,11, N 11,33, nal.: C 53,67, H 6,30, N 11,03,
- 93 -. 1
2-/4-(4-butylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 153,6-154,4 °C, analýza pro: C22H28N4°6S: vypočt.: C 55,45, H 5,92, N 11,76, nalez.: C 55,23, H 5,80, N 11,67.
Příklad 12
2-/4-(4-benzylaminosulfonylmethylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce
I z odpovídající sloučeniny vzorce If, kde R^ je skupina ·
4 8 9 představená vzorcem (A), R , R , a R jsou vodík, R je benzzyl a m je číslo 1.
Alternativní krok la
Roztok siřičitanu sodného (0,73 g, 7 mmol) rozpuštěného ve vodě (10 ml) byl přidán do roztoku 4-(4-brommethylbenzyl)nitrobenzenu (1,41 g, 5,6 mmol) v acetonitriiu (10 ml).
Směs byla míchána a zahřívána pod refluxem po dobu 2 hodin. Rozpouštědla byla odpařena a vysušena, čímž se získala sodná sůl 4-(4-nitrobenzyl)fenylmethansulfonové kyseliny jako bílý prášek (2,29 g).
Alternativní krok lb
Sodná sůl 4-(4-nitrobenzyl)fenylmethansulfonové kyseliny (2,29 g) byla sloučena s chloridem fosforečným (1,45 g).
Směs byla zahřívána na 90 °C po dobu 5 minut, nalita do vody a extrahována dichlormethanem (3x20 ml). Rozpouštědla byla odpa řena, čímž se získal 4-(4-chlorsulfonylmethylbenzyl)nitrobenzen jako nečistá žlutá tuhá látka. (0,63 g.) Tento proudkt byl použit přímo v následujícím kroku.
• ·
Krok 2
Benzylamin (0,3 ml) byl přidán do roztoku 4-(4-chlorsulfonylmehtylbenzen)nitrobenzenu (100 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml). Směs byla míchána po dobu 2 hodin, nalita do zředěného vodného uhličitanu draselného a extrahována dichlormethanera (3x15 ml). Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl chromatografován na silikagelu elucí 2%ním acetonem v dichlormethanu, čímž se získal 4-(4-benzylaminosulfonylmethylbenzyl)nitrobenzen (44 mg) jako tuhá látka.
Krok 3
Roztok 4-(4-benzylaminosulfonylmethylbenzyl)nitrobenzenu (44 mg) byl rozpuštěn v ethlacetatu a hydrogenován při 276 kPa 10%ním palladiem na uhlíku jako katalyzátoru po dobu 2 hodin. Směs byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž se získal 4-(4-benzylaminosulfonylmethylbenzyl)fenylamin (39 mg) jako bělavá tuhá látka.
Poslední krok
Směs 4-(4-benzylaminosulfonylmethylbenzyl)fenylamin (39 mg) a 2-chlorimidazolinová báze (1 ekv.) v 2-propanolu byla zahřívána pod refluxem po dobu 16 hodin. Zředěný roztok uhličitanu draselného byl nalit do směsi a extrahován dichlorme thanem (4x15 ml). Rozpouštědla byla odpařena, čímž se získal 2-/4-(4-benzylaminosulfonylmethylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin jako tuhá látka (41,7 mg), t.t. 115-118 °C.
Analýza pro: C24H25ClN4°2S*H20: vyp.s C 58,94, H 5,98, N 11,46, nal.: C 59,01, H 5,91, N 11,30.
Postupem jak je popsán v příkladu 12, krok 2, ale nahrazením benzylaminu jinými aminy a pak souhlasně jako v příkladu 12, následující kroky, byly připraveny jiné sloučeniny vzorce I:
2-/4-(4-isobutylaminosulf ony lmethylbenzyl )fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid jako tuhá látka (51,5 mg), t.t. 113,2-114,6 °C.
Analýza pro: C2iH29C^N4°2S*®/^ ^O:
vypočteno: C 56,55, H 6,78, N 12,56, nalezeno: C 56,68, H 6,67, N 12,40,
2/4- (4-dimethylaminosulf ony lmethylbenzyl) f enyl/aminoimidazolinoxalat (73 mg, 58 %), t.t. 154,4 - 154,8 °C.
Analýza pro: C23H28N4°6S: vypočteno: C 56,54, H 5,78, N 11,42, r nalezeno: C 56,56, H 5,67, N 11,46 , a
2-/4-( 4-pyrrolidin-l-ylsulfonylmethylbenzyl)fenyl/aminoimidazo linoxalat (105 mg, 63 %), t.t. 160-161 °C.
Analýza pro: C21H26N4°6S: vypočt.: C 54,53, H 5,67, N 12,11, nalezeno: C 54,48, H 5,58, N 12,13.
Příklad 13
2-/”1- (4-Pyrrolidin-l-ylaminokarbonylbenzyl) f enyl/aminoimidazolin
V
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce
I z odpovídající sloučeniny vzorce Ig, kde R^ je skupina před_ 2 4 8 9 stavena vzorcem (A), R a R jsou vodík, R a R vzaty společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidin a rn je číslo 0.
Krok 1
10%ní palladium na uhlíku (0,5 g) bylo přidáno do roztoku 4-benzoyl-benzoové kyseliny (11,31 g, 50 mmol) v ethanolu
- 96 - - -.. ) (250 ml) a 70%ní kyseliny chloristé (10 ml). Suspenze byla hydrogenována pod tlakem 276 kPa při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát zneutrali zován vodným hydrogenuhličitanem sodným. Rozpouštědla byla odpa řena a zbytek byl rozdělen do ethylacetátu a zředěného vodného hydroxidu draselného. Vodná fáze byla okyselena chlorovodíkovou kyselinou. Vysrážená kyselina byla zfiltrována, promyta a vysušena, čímž se získala 4-benzylbenzoová kyselina (10,74 g, asi 100 %).
Krok 2
4-(4-Nitrobenzyl)benzoová kyselina byla přiravena za použi ti postupů popsaných v Coon a j., J.Org.Chem., 1973, 38, 4243.
70%ní kyselina dusičná (3,16 ml) byla přidána po kapkách do suspenze trifluormethansulfonové kyseliny (9,39 ml, 105,6 mmol) v dichlormethanu (250 ml). Suspenze byla ochlazena v suché ledově acetonové lázni a roztok 4-benzoové kyseliny (10,19 g, 48 mmol) v dichlormethanu (50 ml) byl přidán po kapkách. Směs byla míchána po dobu asi 2 hodin při -78 °C a další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do ddrceného ledu. Oddělená organická vrstva byla promyta dichlormethanem (2x) a sloučené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným a rozpouštědla byla odpařena. Rekrystalizace surového produktu z methanol/ethylacetat poskyla 4-(4-nitrobenzyl)bezoovou kyselinu (9,27 g, 58 %) jako žlutou tuhou látku.
Krok 3
4-(4-Nitrobenzyl)benzoová kyselina (1,03 g, 4mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (40 ml).
• · • ·
- 1
Do směsi byl přidán oxalylchlorid (0,42 ml, 1,2 ekv.), načež následovala 1 kapka N,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědla odpařena, čímž se získal 4-(4-chlorkarbonylbenzyl)nitrobenzen (1,10 g) jako bleděžlutá tuhá látka.
Krok 4
4-(4-Chlorkarbonylbenzyl)nitrobenzen byl rozpuštěn v dichlormethanu (40 ml) a byl přidán roztok pyrrolidinu (64 mg, ekv.) v pyridinu (0,2 ml). Směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, promyta zředěným hydroxidem draselným a rozpouštědla odpařena, čímž se získla žlutý olej. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluci dichlormethan/methanolem, čímž se získal 4-(4-pyrrolidin-l-ylkarbonylbenzyl)nitrobenzen (299 mg, 99 %).
Krok 5
Směs 4-(4-pyrrolidin-l-ylkarbonylbenzyl)nitrobenzenu (202 mg, 065 mmol), 10%ního palladia na uhlíku (110 mg) a ethanolu (20 ml) byla hydrogenována při 276 kPa po dobu 16 hodin. Směs byla zfiltrována přes celitovou vložku a rozpouštědla odpa řena, čímž se získal 4-/4-(1-pyrrolidinkarabonyl)benzyl/fenylamin jako bílá tuhá látka (187 mg, 99 %).
Poslední Krok
Směs 4-/4-(1-pyrrolidinkarbonyl)banzyl/fenylaminu (182 mg, 0,64 mmol) a 2-chlor-2-imidazolinbisulfatu (131 mg, ekv.) v 2-propanolu (30 ml) byla míchána při 60 °C po dobu 60 hodin. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek suspendován ve zředěném hydroxidu draselném.
• · ·
- 98 Suspenze byla extrahována dichlormethanem a chromatografoyána na silikagelu elucí methanol/hydroxid amonný, čímž se získala bílá tuhá látka (205 mg).
Bílá tuhá látka byla extrahována ethylacetatem, promyta zředěným hydroxidem draselným a zpracována přebytkem chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru, čímž se získal 2-^4-/4-(l-pyrrolidinkarbonyl)benzyl/fenyl}aminoimidazolinhydrochlorid (193 mg, 77 %), t.t. smršťuje se při 46 C.
Analýza pro: 02^25^^4°«0,71^0:vyp.: C 63,71, H 6,69, N 14,09, nal.: C 63,44, H 6,38, N 13,81.
Postupem, jak je popsán v příkladu 13, krok 4, ale nahrazením pyrrolidinu jinými aminy a pak souhlasně jako v příkladu 13, následující kroky, byly připraveny jiné sloučeniny vzorcae I:
2-/4-(4-isobutylaminokarabonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 100-144 °C, analýza pro: C23H28N4°5: νΥΡθ^ΐ·: c 62,71, H 6,41, N 12,72, nalez.: C 62,44, H 6,36, N 12,72, a
2-/4-(4-benzylaminokarbonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 188,5-195,0 °C, analýza pro: C24H24N4°*0'85C2H2°4: vypočt.: C 66,95, H 5,62, N 12,15, nalez.: C 67,05, H 5,55, N 12,26.
Příklad 14
2-/4-(4-Cyklopentyloxythien-2-ylmehyl)fenyl/aminoimidazolin
Dále je uvedena příprava sloučeniny vzorce I z odpovídající sloučeniny vzorce Ih, kde R^ je skupina představená vzorcem (B), kde X je S, R je vodík, Y je cyklopentyl a m je číslo 0.
Krok 1
Do roztoku cyklopentanolu (8,75 ml, 95,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (250 ml) byl přidán hydrid sodný (60%ní disperze v minerálním oleji, 3,83 g, 95,8 mmol) při 0 až 5 °C pod dusíkem. Po 10 minutách byla směs ponechána, aby dosáhla teploty místnosti a míchána po dobu 40 minut. Pak byl přidán 3-bromthiofen (3,59 ml, 38,3 mmol), načež následoval přídavek jodidu mectneho (14,63 g, 76,8 mmol). Směs byla zahřívana pri 120 C po dobu 22 hodin. Po ochlazení na asi 10 °C abyl přidán roztok kyanidu sodného (12,1 g, 0,25 mol) ve vodě (200 ml) za živého míchání. Směs byla míchána po dobu dalších 10 minut, pak zfiltrována. Filtrát byl extrahován hexanem. Extrakt byl promyt vodou, vysušen síranem sodným a koncentrován do sucha. Destilace (100 °C, 8 mm Hg) poskytla 3-cyklopentyloxythiofen (4,52 g,
%) jako poněkud světležlutý olej.
1H NMR (300MHz, CDC13)7,15 (dd,J=5,2, 3,1Hz, 1H), 6,72 (dd,J=
5,2, 15Hz, 1H), 6,19 (dd,J=3,l, 1,5Hz, 1H), 4,65 (kvintet, J=4,2Hz, 1H), 1,55-1,95 (m, 8H).
MS m/e (%): 168 (M+,17).
Krok 2
2-Chlór-3-cyklopentyloxythiofen byl připraven pomocí', postupů popsaných v P.Stanetty a E.Pushautz, Monatshefte Chemie, 1989, 120, 65. Tak do roztoku 3-cyklopentyloxythiofenu (3,98 g, 23,7 mmol) v dichlormethanu (35 ml) byl přidán sulfurylchlorid (2 ml, 24,9 mmol) při 15 °C pod dusíkem. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak koncentrována do sucha. Čištění mžikovou chromatografií (silika, 100%ní hexan) poskytlo 2-chlor-3-cykloentyloxythiofen (2,75 g, 59 %) jako bleděžlutý olej.
1HNMR (300MHz, 0001.^)^6,99 (d,J-6,0Hz, 1H), 6,75(d,J=6,0 Ηζ,ΙΗ), 4,69-4,74(m,lH), 1,7-1,93(m,6H),l,5-l,7(ra,2H).
MS m/e (%): 202 (M+,6).
• ·
• · • · · · · ·
- 100 - — 1
Krok 3 · '
Do roztoku 2-chlor-3-cyklopentyloxythiofenu (2,15 g, 10,6 mmol) v etheru (27 ml) bylo přidáno n-butyllithium (2,5 N v hexanech, 4,4 ml, 11 mmol) po kapkách při -78 °C pod argonem. Směs byla ponechána dosáhnout 20 - 25 °C a míchána po dobu 4 hodin. Po zpětném ochlazení na -78 °C byl po kapkách přidán roztok p-nitrobenzaldehydu (1,56 g, 10,3 mmol) v tetrahydrofuranu (27 ml). Směs byla míchána při -78 °C pod dobu 1 hodiny.
Byl přidán nasycený chlorid amonný při -78 °C a směs byla ponechána dosáhnout asi 10 °C. Surový produkt byl extrahován ethyl acetatem, promyt vodou, solankou, vysušen síranem sodným-a koncentrován do sucha, čímž se získal 4-(5-chlor-4-cyklopentyloxythien-2-yl)-(4-nitrofenyl)mehanol (3,6 g) a byl přímo použit v následujícím kroku.
Krok 4
4-(Cyklopentyloxythien-2-ylmehyl)nitrobenzen může být připraven postupy popsanými v E.J.Stoner a j., Tetrahedron, 1995, 51, 11043. Tak do suspenze jodidu sodného (6,64 g, 44,3 mmol) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán trimethylsilylchlorid (5,6 ml, 44,3 mmol) při 20 až 25 °C pod argonem. Po míchání po dobu minut při 20 až 25 °_ , , ~ , , A - c o., c C byla směs ochlazena na 0 az 5 Ca
V pomalu byl přidán roztok surového 4-(5-chlor-4-cyklopentyloxythien-2-yl)-(4-nitrofenyl)mehanolu (3,6 g) v acetonitrilu (10 ml). Vodný hydroxid sodný (10%ní, 11,5 ml) byl přidán, načež následoval přebytek vody.
Produkt byl extrahován ethylacetatem, promyt roztokem thiosulfatu sodného (4,83 g) ve vodě (10 ml), vodou, solankou, vysušen síranem sodným a koncentrován do sucha. Vyčištění mžikovou chromatografií (silika, 98,5:1,5 hexan/ethylacetat) poskytlo 4-(4-cyklopentyloxythien-2-ylmethyl)nitrobenzen (1,25 g,
%) jako bleděšlutý olej.
- 101 “ 1 •h-INMR (300 MHz, CDC13) cf 11,97 (d, J=8-8,2H) , 7,40 (d,J=8,8Hz,
2H), 6,45(m,lH), 6,03(d,J=1,7,1H), 4,60 (kvintet,J=4,3Hz,lH),
4,13 (5,2H), 1,5-1,89 (m,8H).
MS m/e (%): 303 (M+,15).
Krok 5
Do roztoku 4-(4-cyklopentyloxythien-2-ylmethyl)nitrobenzenu (1,28 g, 4,2 mmol) v absolutním ehanolu (34 ml) byl přidán chlorid cínatý hydrát (4,76 g, 21,2 mmol) při 20 až 25 °C pod dusíkem. Směs byla zahřívána při 75 °C po dobu 2,5 hodiný a ochla zena na 0 až 5 °C. Pak byl přidán nasycený hydrogenuhličitan sodný do pH 8. Byl přidán ethylacetát a směs byla zfiltrována. Vrstvy byly oddděleny a vodná fáze byla extrahována dalším ethylacetatem. Sloučené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a koncentrovány do sucha.
Vyčištěním mžikovou chromatografií (silika, hexan/ethylacetat) poskytlo 4-(4-cyklopentyloxythien-2-ylmethyl)fenylamin (0,47 g, 41 %) jako bleděžlutý olej.
•’-ΗΝΜΡ (300MHz, CDC13 )/7,03 (d, J=3,5Hz, 2H) , 6,63(d,J=8,5Hz,2H), 6,43(m,lH), 5,96(d,J=1,7Hz,1H), 4,58(kvintet,J=4,3Hz,1H), 3,91(s,2H), 3,59(bs,2H), l,67-l,88(m,6H), l,46-l,67(m,2N)'.
Poslední krok
Do roztoku 4-(4-cyklopentyloxythien-2-ylmethyl)fenylaminu (463 mg, 1,69 mmol) v isopropylalkoholu (7 ml) byl přidán roztok 2-chlor-2-imidazolinu (2,93 mg, 2,8 mmol) v isopropylalkoholu (7 ml). Směs byla zahřívána při refluxu přes noc a isopropylalkohol byl odstraněn za vakua.
ft* • · · * ftft · ft ftftft · • ft ft · • ftftft ftft ftftft ftft # · · ·· · · * • · · • · ♦ ·
- 102 Byl přidán 10%ní hydroxid sodný a produkt byl extrahován dichlor methanem. Extrakt byl promyt vodou, vysušen síranem sodným a koncentrován do sucha, čímž se získal surový produkt.
Surový produkt (578 mg) byl rozpuštěn v toluenu (20 ml) a následoval přídavek cyklopentanolu (4 ml) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (674 mg). Směs byla zahřívána při 100 až 110 °C po dobu 2 hodin a ochlazena na teplotu místnosti. Byl přidán 10%ní hydroxid sodný. Konečný produkt byl extrahován dichlormethanem (3x), promyt vodou, vysušen síranem sodným a koncentrován do sucha.
Vyčištěním preparativní TLC, elucí směsí ethylacetat/methyl alkohol/isopropylamin se získal 2-/4-(4-cyklopentyloxythien2-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin (290 mg, 50 %) jako bleděžlutý olej.
1HNMB (300MHZ, CDC13)37,13(d,J=8,2Hz,2H), 6,93(d,J=8,2Hz,2H), 6,42(m,lH), 5,97(d,J=l,7Hz,lH), 4,59(kvintet,J=4,3Hz,lH), 3,96(s,2H), 3,8-4,l(b,2H), 3,52(s,4H), 1,67-1,89(m,6H), l,51-l,66(m,2H).
2-/4-(cyklopentyloxythien-2-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 142,4-143,3 °C.
X
Postupem jako v příkladu 14, krok 1, ale nahrazením čyklopentanolu isopropanolem a pak souhlasně jako v příkladu 14, následující kroky, se získal 2-/4-(4-isopropoxythien-2-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 151,3-151,8 °C.
• · · 4 4 4 « · · · · • 4 4 · 4 4 • » 4 444· 4 • · 4 4 4
4 4 · · « ·
- 103
Příklad 15
2-/4-(5-Methoxythien-2-yImethy1)fenyl/aminoimidazolin
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce
I z odpovídající sloučeniny vzorce li, kde R^ je skupina před, 2 stavena vzorcem (B), kde X je S, R je vodík, Y je methyl a m je číslo 0.
Krok 1
2-Methoxythiofen byl přirpaven postupy popsanými v H'.A. Keeystra a j., Tetrahedron, 1992, 48, 3633. Tak roztok methoxidu sodného v methanolu byl připraven přídavkem sodíku (2,12 g, 92,2 mmol) do methanolu (14 ml). 2-Bromthiofen (10 g, 51,3 mmol) byl přidán, přičemž se udržoval reflux. Bromid měáný (0,88 g,
6,1 mmol byl přidán a směs byla udržována při refluxu po dobu 5,5 hodin. Byl přidán roztok kyanidu sodného (3 g, 61,3 mmol) ve vodě (30 ml) při 20 až 25 °C za živého míchání. Směs byla míchána, dokud se všechny tuhé látky nerozpustily, extrahována hexanem, vysušena síranem sodným a koncentrována do sucha. Destilace (90 °C, 80 mm Hg) poskytla 2-methoxythiofen (5,35 g,
%) jako bezbarvý olej.
Krok 2
5-Methoxythien-2-yl-(tri-n-butyl)stanan byl přirpaven přídavkem n-butyllithia (1,98 M v hexanech, 3,81 ml, 7,54 mmol) do roztoku 2-methoxythiofenu (860 mg, 7,54 mmol) v tetrahydrofuranu (4,3 ml při -78 °C pod argonem). Směs byla ponechána, aby dosáhla teploty 0 až 5 °C a byla míchána po dobu 2 hodin, znovu ochlazena na -78 °C a byl přidán tributylcínchlorid (2,05 ml, 7,54 mmol). Směs byla ponechána dosáhnout teploty 0 až 5 °C a míchána po dobu 1 hodiny. Produkt 5-methoxythien-2-yl(tri-n-butyl)stannan, byl přímo použit v následujícím kroku.
• · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· ··
- 104 - - 1 Krok 3 . .
5-Methoxythien-2-yl-(tri-n-butyl)stannan byl přidán do 2-trimethylsilanylethylesteru 4-chlormethylfenylkarbamové kyseliny (2,15 g, 7,54 mmol) (popsáno v přípravě 2) při 20 až 25 °C, načež následoval hexamethylfosforamid (11 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (174,2 mg, 0,146 mmol).
Směs byla zahřívána při 65 °C po dobu 4,5 hodin. Byla přidána oda a produkt extrahován etherem. Extrakt byl promyt vodou, vysušen síranem sodným a koncentrován do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu a promyt 2x hexanem. Acetonitrilová fáze byla koncentrována do sucha a vyčištěním mžikovou chromatografií na y silice, po eluci hexan/ethylacetat, se získal 2-trimethylsilanylethylester /4-(5-mehoxythien-2-ylmethyl)fenyl/karbamové kyseliny (690 mg, 25 %) jako žlutá kapalina.
1H NMR (300 MHz, CDC13),25 (d,J=8,5Hz,2H), 7,16(d,J=8,5Hz,
2H), 6,49(bs,lH), 6,37(dt,J=3,7,1,0Hz,1H), 5,98(d,J=3,7,1H), 4,25(m,2H), 3,94(bs,2ří), 3,82(s,3H), l,04(m,2H), 0,06(s,9H).
Krok 4
Do roztoku 2-trimethylsilanylethylesteru /4-(5-methoxythien-2-ylmethyl)fenyl/karbamové kyseliny (684 mg, 1,88 mmol) v dimethylsulfoxidu (24 ml) byl přidán tetra-n-butylamoniumfluorid (IM v tetrahydrofuranu, 5,6 ml) při 20 až 25 °C pod argonem. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Byl přidán ether a roztok byl promyt vodou, solankou, vysušen síranem sodným a koncentrován do sucha. Vyčištění mžikovou chromatografií na silice, elucí hexan/ethylacetat, poskytlo 4-(5-methoxythien-2-ylmethyl)fenylamin (372 mg, 90 %) jako hustý žlutý olej.
NMR (300 MHz, CDCip/7,02 (d, J=8,5Hz, 2H) , 6,63 (d, J=8,5Hz, 2H) , 6,36(dt,J=3,7,l,lHz,lH), 5,97(d,J=3,7Hz,lH), 3,87(bs,2H)
3,81(5,3H), 3,4-3,7(široký,1H).
MS m/e (%): 219(M+ 100).
- 105 Poslední krok
Do roztoku /4-(5-methoxythien-2-ylmethyl)feny]/aminu (145 mg, 0,66 mmol) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán 2-chlor-2imidazolinsulfat (155 mg, 0,76 mmol) při 20 až 25 °C pod dusíkem Výsledná suspenze byla zahřívána při 80 °C po dobu 1,5 hodin. Směs byla zředěna dichlormethanem a promyta 10%ním hydroxidem sodný, vodou, vysušena síranem sodným a koncentrována do sucha. Vyčištěním preparativní TLC, elucí ethylacetat/methylalkohol/isopropylamin, se získal 2-/4-(5-methoxythien-2-ylmethyl)feny1/aminoimidazolin (132,0 mg, 70 %) jako žlutý olej.
1H NMR (300MHz, CDC13)J7,12(d,J=8,4Hz,2H), 6,93(d,J=8,4Hz,2H), 6,39(dt,J=3,7,l,lHz,lH), 5,98(d,J=3,7Hz,lH), 3,92(bs,2H), 3,82(s,3H), 3,52(s,4H), 3,15-3,35(široký,2H).
2-/4-(5-methoxythien-2-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 121,8-122,8 °C.
Příklad 16
2-/4-(5-Cyklopentyloxythien-2-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzotce I z odpovídající sloučeniny vzorce li, kde R^ je skupina představená vzorcem (B), kde X je S, R je vodík, Y je cyklopentyl a m je číslo 0.
Do směsi cyklopentanolu (51,1 ml, 0,56 mol) a dioxanu (50 ml) byl přidán hydrid sodný (60%ní v minerálním oleji,
4,91 g, 0,12 mol) při 0 až 5 °C pod argonem. Směs byla zahřívána při 80 °C až byl zhískán homogenní roztok. Byl přidán 2-bromthiofen (10 g, 5,9 ml, 0,061 mol) při 80 °C/ načež následoval přídavek jodidu měňného (11,7 g, 0,061 mol).
• ftftft · · c, · ···· • · · · · · · · · · ϊ ···· ·» ·· ···· · . · · · · * · · «••••ft ftftft ·· ·· ··
- 106 - 1
Směs byla zahřívána při 120 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na 20 - 25 °C byl přidán kyanid sodný (30 g, 0,61 mol) ve vodě, (200 ml). Směs byla živě míchána po dobu 20 minut, zfiltrována a extrahována hexanem. Hexanový extrakt byl promyt vodou, vysušen síranem sodným a koncentrován do sucha. Filtrace přes sloupec (silika, 100%ní hexan), poskytla 2-cyklopentyloxythiofen (2,6 g, 25,2 %) jako bezbarvý olej.
•httlR (300 MHz, CDC13) <^6,7(dd,J=5,7, 3,7Hz,lH), 6,54(dd,J=5,7, l,5Hz,lH), 86,18 (dd,J=3,7, l,5Hz,lH), 4,66(septet,J=2,7Hz,ÍH), 1,5-2,0 (m,8H). ý ft
Postupem jaký je popsán v příkladu 15, krok 2, ale nahrazením 2-methoxytiofenu 2-cyklopentyloxythiofenem a pak v souhlase jako v příkladu 15, následující kroky, poskytl 2-/4-(5cyklopentyloxythien-2-yImethy1)fenyl/aminoimidazolinoxalat, t.t. 71,2-75,5 °C.
Příklad 17
2-/4-(5-Isopropoxythien-2-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce
I z odpovídající sloučeniny vzorce li, kde R^ je skupina před2 stavená vzorcem (B), kde X je S, R je vodík, Y je isopropyl am je číslo 0.
Do roztoku 4-(5-methoxythien-2-ylmethyl)fenylaminu (210 mg, 0,96 mmol) v isopropylalkoholu (20 ml) byl přidán hydrát p-toluensulfonové kyseliny (460 mg, 2,4 mmol) pod dusíkem. Směs byla zahřívána při refluxu po dobu 24 hodin a ochlazena na 20 až 25 °C. Byl přidán 5%ní hydroxid sodný a produkt byl extrahován dichlormethanem. Extrakt byl vysušen síranem sodným a koncentrován do sucha. Vyčištění preparativní TLC, elucí « ·· · · · 9 · * · · * • · * ··· ···· • ···· · · ·· ···♦ · • · ··· · · · • 9 · · · · · · · · · · · · ·
- 107 -, ) hexan/ethylacetat, poskytlo 4-(5-isopropoxythien-2-ylmethyl)fenylamin (135 mg, 57%) jako bleděžlutý olej.
1HNMR (300 MHz, CDC13) / 7,02(d,J=8,5Hz,2H), 6,63 (d, J=8,5Hz,2H) , 6,34(dt,J=3,7, Ι,ΙΗζ,ΙΗ), 6,01(d,J=3,7,IH), 4,26(kvintet, J=6,lHz,lH), 3,88(bs,2H), 1,31(d,J=6,1Hz,6H),
MS m/e (%): 247(M+,58).
Poslední krok
Do roztoku 4-(5-isopropoxythien-2-ylmethyl)fenylaminíi (131 mg, 0,53 mmol) v acetonitrilu (8 ml) byl přidán 2-chlor2-imidazolinsulfat (121 mg, 0,59 mmol) při 20 až 25 °C pod dusíkem. Směs byla zahřívána při 80 °C po dobu 1,5 hodin.
Směs byla zředěna dichlormethanem a promyta hydroxidem sodným, vodou, vysušena síranem sodným a koncentrována do sucha. Vyčištění preparativní TLC, elucí ethylacetat/methylalkohol/isopropylamin poskytlo 2-/r4-(5-isopropoxythien-2-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin (150 mg, 90%) jako hustý žlutý olej.
1HNMR (300 MHz, CDCl3) 7,13(d,J=8,4Hz,2H), 6,93(d,J=8,4Hz,2H),
6,37(dt,J=3,7, 1,0Hz,IH), 6,02(d,J=3,7Hz, IH), 4,28(kvintet,
J=6,2Hz,lH), 3,93(bs,2H), 3,52(5,4H), 3,24-3,5(široký,2H)\
1,32(d,J=6,2Hz,6H).
MS m/e (%): 316(14+1,100%).
2-/4-5-isopropoxythien-2-ylmethyl)fenyl/aminomidazolinoxalat, t.t. 134,4-135 °C.
Příklad 18
2-/4-(l-Isopropylaminokarbonylpiperidin-4-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin • ·
- 108 Dále je uvedena příprava sloučeniny vzorce I z odpovídající sloučeniny vzorce Ij, kde κ je skupina představená vzorcem
4 8 9 (C), kde X je N, R , R a R jsou vodík, R je isopropyl, V je O a m je číslo 0.
Krok 1
Směs 4-(4-nitrobenzyl)pyridinu (12,85 g, 60 mmol), oxidu platiničitého (1,0 g), 12N chlorovodíkové kyseliny (5 ml, mmol), vody (5 ml) v ethanolu (200 ml) byla hydrogenována při 276 kPa v Parrově zařízení po dobu 12 hodin. Reakční\ směs byla koncentrována za vakua, a zbytek byl zředěn studenou vodou a alkalizován 10%ním hydroxidem sodným. Výsledná směs byla extrahována do ethylacetátu. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny síranem sodným a koncentrovány ve vakuu. Zbytek po krystalizací z ethylacetat/hexany poskytl 4-(piperidin-4-yImethyl)fenylamin (9,85 g, 86 %) jako bílou krystalickou tuhou látku, t.t. 110-113 °C.
Krok 2
Roztok 4-(piperidin-4-yImethyl)fenylaminu (0,57 g, mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl ochlazen v ledové lázni pod atmosférou dusíku. Isopropylisokyanat (0,28 g, 3,3 mmol) byl přidán po kapkách do roztoku a míchán při teplotě ledové lázně po dobu 30 minut. Reakční směs byla zchlazena vodou a extrahována dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly promy ty vodou a solankou, vysušeny a rozpouštědla odstraněna ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu elucí 2%ní methanol/dichlormethan obsahující 0,01 % hydroxidu amonného, čímž se získal 4-(l-isopropylaminokarbonylpiperidin-4-ylmethyl)fenylamin (0,66 g, 80 %) jako pryskyřice.
Poslední krok
Směs 4-(l-isopropylaminokarbonylpiperidin-4-ylmthyl)• ·
- 109 fenylaminu (0,64 g, 2,31 mmol) a 2-chlor-2-imidazolinsulfatu (0,70 g, 3,47 mmol) v 2-propanolu (20 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 30 minut. Reakční směs byla koncentrována za vakua. Zbytek byl zředěn vodou, alkalizován 10%ním roztokem hydroxidu sodného a extrahován do dichlormethanu. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na neutrálním oxidu hlinitém eluci 5%ní methanol/dichlormethan, a krystalizován z ethylacetátu obsahujícího trochu ethanolu, čímž se získal 2-/4-(l-isopropylaminokarbonylpiperidin-4-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin (0,47 g, 59 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 191-192 °C. ·;
Postupem jaký je popsán v příkladu 18, krok 1, a postupem přímo k poslednímu kroku, se získal 2-/4-piperidin-4-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid jako pěna.
Postupem jak je popsán v příkladu 18, krok 2, ale nahrazením isopropylisokyanatu jinými isokyanaty a pak souhlasně jako v příkladu 15, poslední krok, byly připraveny jiné sloučeniny vzorce I:
2-/4-( 1-f enylaminokarbonylpiperidin-4-y lmethyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. smrštuje se při 99 °C (vysoce hygroskopioký, C22H28N5OC^' a .
2-/4-( l-ethylaminokarbonylpiperidin-4-ylmethyl) fenyl/aminoimida zolinhydrochlorid, t.t. smrštuje se při 97 °C (velmi hygroskopický), C18H28N5OC1.
Příklad 19
2-/4-(1-Benzensulfonylpiperidin-4-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin
110
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce
I z odpovídající sloučeniny vzorce Ik, kde R^ je skupina před , 2 4 x 9 .
stavena vzorcem (C), kde X je N, R a R jsou vodík a R je benzen.
Krok 1
Roztok 4-(piperidin-4-ylmethyl)fenylaminu (7,5 g, 39,44 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) byl ochlazen v ledové lázni pod atmosférou dusíku. Di-terc.butyldikarbonat (9,76 g) byl přidán po částech do roztoku a míchán po dobu 30 minut. Výsledná směs byla zchlazena vodou, koncentrována za vakua a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena a rozpouštědla odstraněna za vakua.
Surový produkt byl chromatografován na krátkém silikagelovém sloupci, elucí 30%ní ethylacetat/hexany, čímž se získal 4-/1-(N-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethyl/fenylamin (9,25 g, 81 %) jako olej, který tuhne, t.t. 91-92 °C.
Krok 2
Roztok 4-/1-(N-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethy1/“ fenylaminu (3,55 g, 12,24 mmol) a triethylaminu (10,22 ml,
73,4 mmol) v dichlormethanu (70 ml) byl chlazen v ledové lázni' pod atmosférou dusíku. Do roztoku byl po kapkách přidán a.hňydrid kyseliny trifluoroctové (5,2 ml, 36,7 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut, zchlazena pH 7,0 fosfátovým pufrem (100 ml) a methanolem (150 ml) a míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Reakčni směs byla koncentrována za vakua a zbytek byl extrahován do ethylacetatu. Organická vrstva byla promyta studenou vodou a solankou, vysušena a rozpouštědla odstraněna za vakua.
Surový produkt byl chromatografován na silikagelu elucí 30%ethylacetat/hexany, čímž se získal 2,2,2-trifluor- 111 Ν- {4-/1-(N-terc.butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethyl/fenyl} acetamid (4,43 g, 94 %) jako tuhá látka, t.t. 145-146 °C. Analýza pro: cigH25N2°3F3: VYP,: c 59,06, H 6,52, N 7,25, nal.: C 59,40, H 6,54, N 7,42.
Krok 3
Směs 2,2,2-trifluor-N-{4-/l-(N-terc.butoxykarbonyl)piperidin 4-ylmethyl/fenyl}acetamidu (3,3 g) a trifluoroctové kyše-, liny (5 ml) v dichlormethanu (30 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem ve studené vodě a neutralizována roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta voduu. a solankou, vysušena a rozpouštědla byla odstraněna za vakua, čímž se získal 2,2,2-trif luor-N-/4-(piperidin-4-ylmethyl) f enyV’ acetamid (1,5 g) jako pěna.
Krok 4
Směs 2,2,2-trifluor-N-/4-(piperidin-4-ylmethyl)fenyl/acetamidu (0,5 g, 1,75 mmol) a triethylaminu (0,23 g, 2,1 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byla ochlazena v ledové lázni pod atmosférou dusíku. Byl přidán roztok benzensulfonylchloridu (0,37 g, 2,1 mmol) v dichlormethanu (1 ml) za stálého míchání.
Po 2 hodinách byla reakční směs zchlazena vodou.
Oddělená organická vrstva byla promyta studenou vodou a solankou, vysušena a rozpouštědla odstraněna za vakua. Zbytek byl vykrystalizován z ethylacetat/hexany, čímž se získal 2,2,2trifluor-N-/4-(1-benzensulfonylpiperidin-4-ylmehyl)fenyl/acetamid (0,43 g, 57 %), t.t. 194-195 °C.
Analýza pro: Č20H21N2°3SF3: vyp.: C 56,32, H 4,96, N 6,57, nal.: V 56,54, H 4,99, N 6,68.
- 112
Krok 5
Směs 2,2,2-trifluor-N-/4-(1-benzensulřonylpiperidin-4-ylmethyl)fenyl/acetamidu (0,45 g) a hydroxidu lithného (0,23 g, v methanolu (10 ml) a vody (1 ml) byla míchána po dobu asi 48 hodin. Reakční směs byla koncentrována v vakuu, zředěna studenou vodou a extrahována dichlormethanem. Organická vstva byla promyta studenou vodou a solankou, vysušena a rozpouštědla odstraněna za vakua. Zbytek byl vykrystalizován z ethylacetát/ hexany, čímž se získal 4-(1-benzensulfonylpiperidin-4-ylirtethyl fenylamin (0,29 g, 83 %), t.t. 158 °C. »
Analýza pro: cj3H22N2°2S: vYP°^t,: c 65,43, H 6,71, N 8,48, nalez.: C 65,59, H 6,61, N 8,66.
Poslední krok
Směs 4-(1-benzensulfonylpiperidin-4-ylmehyl)fenylaminu (0,28 g, 0,83 mmol) a 2-chlor-2-imidazolinsulfatu (0,25 g, 1,25 mmol) v 2-propanolu (20 ml) byla zahřívána pod reflusem po dobu 30 minut pod atmosférou dusíku. Reakční směs byla koncentrována za vakua. Zbytek byl alkalizován 10%ním roztokem hydroxidu sodného a extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta studenou vodou a solankou, vysušena a rozpouštědla odstraněna za vakua. Zbytek byl chromatografován na neutrálním oxidu hlinitém, eluci l%ní methanol/dichlorraehan, čímž se získal 2-/4-(l-benzensulfonylpiperidin-4-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin (0,29 g, 89 %) jako pěna.
Analýza pro:
vyp.: C nal.: C
61,89, H 6,68, N 13,75, 62,0, H 6,52, N 13,85.
Postupem jak je popsán v příkladu 19, krok 4, ale nahrazením benzensulfonylchloridu jinými sulfonylchloridy nebo karbonylchloridy a pak souhlasně jako v příkladu 19 následující stupně, byly připraveny jiné sloučeniny vzorce I:
- 113
2-/4-(1-methansulfonylpiperidin-4-ylmehyl)fenyl/aminoimidazolinhydrochlorid analýza pro: ClgH25N4O2ClS,
2-/4-(1-isopropylsulfonylpiperidin-4-ylmethyl)fenyl/aminoimida zolin, analýza pro: ciqH28N4°2S*4H2O: vyp.: C 58,16, H 7,81, N 15,07, nal.: C 58,26, H 7,52, N 14,96,
2-/4-(l-isopropylkarbonylpiperidin-4-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin, t.t. 193-194 °C, analýza pro: C^H^N^O: vypočteno: C 69,48, H 8,59, N 17,06, nalezeno: C 69,41, H 8,59, N 16,95,
2-/4-(l-isobutylkarbonylpiperidin-4-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin, t.t. 122-125 °C MS m/z, 343(M+l), a
2-{4-/l-(3-methylbutylkarbonyl)piperidin-4-ylmethyl/fenyl} aminoimidazolinhydrochlorid, t.t. 155-157 °C, analýza pro: C^Hg^N^OCl: vypočt.: C 64,19, H 8,46, N 14,26, nalez.: C 64,05, H 8,39, N 14,27.
Příklad 20
2-(4-/1-(1-Piperidinsulfony1)piperidin-4-ylmethyl/fenyl} aminoimidazolin
Dále je uvedena alternativní příprava sloučeniny vzorce
I z odpovídající sloučeniny vzorce II, kde R^ je skupina představená vzorcem (C), kde X je N, R2 a R4 jsou vodík a 8 9 „ v
R a R společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperidin.
114
Krok 4
Roztok 2,2,2-trifluor-N-/4-(piperidin-4-ylmethyl)fenyl/acetamidu (0,5 g, 1,75 mmol) (připraveného jak je dříve popsáno v příkladu 19, kroky 1 až 3) a triethylaminu v dichlormethanu (10 ml) byl ochlazen v ledové lázni pod atmosférou dusíku. Směs pak byla zpracována roztokem 1-piperidinsulfonylchloridu (0,39 g, 2,09 mmol) v dichlormethanu (1 ml).
Reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodin při teplotě 0 až 5 °C a zchlazena vodou. Organická vrstva byla oddělena a organická vrstva byla extrahována dichíormethanem. Sloučené orga nické extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny a rozpouštědla odstraněna za vakua. Zbytek byl chromatografován na silikágelu elucí 30%ní ethylacetat/hexany, čímž se získal 2,2,2-trifluor-N-/4-(1-piperidinsulfonylpiperidin-4-ylmethyl)fenyl/acetamid (0,48 g) jako bílá tuhá látka, t.t. 156-157 °C.
Analýza pro: C]_gH26N3O3SF3 : vyp.: C 52164, H 6,05, N 9,69, nal.: C 52,84, H 5,00, N 9,79.
Krok 5
Směs 2,2,2-trifluor-N-/4-(1-piperidinsulfonylpiperidin4-ylmethyl)fenyl/acetamidu (0,48 g, 1,11 mmol) a hydroxidu lithného (0,23 g, 5,54 mmol) v methanolu (10 ml) a vody Cl ml) byla zahřívána při 60 °C po dobu asi 2 hodin. Reakční směs byla koncentrována za vakua, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Organické extrakty byly promyty vodou a solankou a vysušeny síranem sodným. Zbytek byl vykrystalizován z ethylacetat/hexany, čímž se získal 4-(piperidinsulfonylpiperidin-4-ylmethyl)fenylamin (0,30 g) jako bílá tuhá látka, t.t. 144-145 °C.
Analýza pro: Cj_7H27N3°2S : vyp.:C 60,50, H 8,06, N 12,45, nal.:C 60,76, H 8,07, N 12,56.
··· ··· · · • ···<> · · · · · · · · • · ··· · · · ···· ·· ··· · · ·· · ·
- 115 ? )
Poslední krok
Postupem jak byl dříve popsán v příkladu 19, poslední krok, se získal 2-/4-(1-piperidinsulfonylpiperidin-4-ylmethyl) fenyl/aminoimidazolin (0,29 g, 89 %) jako pěna.
Analýha pro: C20H31N5°2S: vypočt.: C 59,23, H 7,70, N 17,27, nalez.: C 59,13, H 7,56, N 17,13.
Postupem jako v příkladu 20, krok 4, ale nahrazením
1- piperidinsulfonylchloridu 1-pyrrolidinsulfonylchloridem a souhlasně jako v příkladu 20, následující kroky, se získal
2- /4-(1-pyrrolidinsulfonylpiperidin-4-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin jako pěna.
Analýza pro: : vypočt.: C 57,23, H 7,53, N 17,56, nalez.: C 57,27, H 7,24, N 17,40.
Příklad 21
Rentgenové difrakční obrazce krystalické formy I
Krystalická forma I 2-/4-(4-isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinsulfatu se připraví postupy dříve popsanými v příkladu 1. Rentgenový difrakční obrazec znázorněný v obr. l· byl získán za použití Scintag Xl práškového rentgenového difraktometru vybaveného měděným Koó- 1 radiačním zdrojem. Čísla uvedená v obr. 1, horní a spodní souřadnice, indikují d vzdálenos ti a 2 OP a pravá a levá pořadnice indikuje relativní intenzity v procentech a impulsy za sekundu (CPS).
Rentgenové práškové difrakční obrazce uvedené dále jsou ve výrazech d vzdáleností a relativních intenzit (RI) nad 3 %. Vážená střední hodnota rentgenových vlnových délek použitých pro výpočty byla 1,5406.10 cm.
- 116 -
d, 1O'10 m | RI, % | d, 1010 m | RI, % |
31,084 | 100 | 4,391 | 3 |
10,266 | 4 | 4,179 | 9 |
7,686 | 39 | 4,149 | 9 |
5,546 | 4 | 3,947 | 7 |
5,451 | 3 | 3,898 | 6 |
5,118 | 10 | 3,838 | 4 |
4,838 | 10 | 3,697 | 6 |
4,767 | 13 | 3,554 | 3 |
4,744 | 13 | 3,408 | 3 |
Příklad 22
Příprava krystalické formy II
2-/4-(4-Isoproxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinsulfat (194 mg) byl rozpuštěn ve vodě (1 ml) při 60 °C a čirý supernatant byl převeden do Craigovy trubice a ochlazen v ledové vodní lázni. Krystaly byly získány odstředěním a vysušeny za vakua při okolní teplotě, čímž se získala krystalická forma II 2-/4- (4-isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinsulfatu (138 mg,)t.t. 217-218 °C.
s
Alternativně 2-/4-(4-isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinsulfat (38 g) byl rozpuštěn ve vodě (500 ml) při 80 °C.
Po filtraci za horka byl roztok ochlazen na okolní teplotu a skladován při 4 °C po dobu 5 hodin. Krytaly byly získány filtrací a vysušeny při teplotě okolí, čímž se získala krystalická forma II 2-/4-(4-isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolinsulfatu (3,36 g), t.t. 216-217 °C.
- 117 • · · · · · ···· • ···· · · ·· ···· · • · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ·· ··
Γ
Příklad 23 ; ;
Rentgenové difrakční obrazce krystalické formy II
Rentgenový difrakční obrazec krystalické formy II znázorněný v obr. 2 byl získán za použití Scintag XI práškového rentgenového difraktometru vybaveného měděným Ko61 radiačního zdroje. Čísla uvedená v obr. 1 na horní a spodní souřadnici indikují d vzdálenosti a 2 'fy, a pravá a levá pořadnice indikuje relativní intenzity v procentech a impulsy za sekundu (CPS).
Rentgenové práškové difrakční obrazce uvedené dále j'sou ve výrazech d vzdáleností a relativních intenzit (Rl) vyšších nad 3 %. Vážená střední hodnota rentgenové vlnové délky použité pro výpočty byla 1,5406.10%-10 cm.
d, 1O10 m | Rl, % | d, 1O'10 m | Rl, % |
25,664 | 100 | 4,258 | 9 |
12,756 | 3 | 4,086 | 3 |
6,386 | 49 | 3,910 | 4 |
4,397 | 7 | 3,307 | 4 |
• ·
- 118
Příklad 24
Kompozice pro orální podávání
Kompozice obsahuje:
aktivní složka laktosa stearan hořečnatý % hm./hm.
20,0
79,5
0,5
Dvě složky se smísí a rozdělí do pouzder obsahujících v každém 100 mg. Jedna tobolka obsahuje přibližně celkovou denní dávku.
Příklad 25
Kompozice pro orální podávání
Kompozice obsahuje % hm./hm.
aktivní složka 20,0 stearan hořečnatý 0,5 sodná kroskarmelosa 2,0 laktosa 76,5 PVP (polyvinylpyrrolidin) 1,0.
Výše uvedené složky se sloučí a granulují za použití methanolu jako rozpouštědla. Formulace se pak vysuší a tvaruje do tablet (obsahujících 20 mg aktivní sloučeniny na vhodném tabletovacím stroji.
Příklad 26
Parenterální formulace IV
119
Kompozice obsahuje aktivní složka 0,25 g chlorid sodný do získání isotonicity voda pro injekce do 100 ml
Aktivní složka se rozpustí v podílu vody pro injekce.
Pak se přidá dostatečné množství chloridu sodného za míchání, až je roztok isotonický. Roztok se upraví hmotnostně zbytkem vody pro injekce, zfiltruje přes 0,2 mikrometrový membránový filtr a upraví za sterilních podmínek.
Příklad 27
Čípková formulace
Kompozice obsahuje aktivní složka polyethylenglykol 1000 polyethylenglykol 4000 % hm./nm.
1,0
74,5
24,5.
Složky se společně roztaví a smíchají na parní lázni a nalijí do forem obsahujících celkem 2,5 g hmotnosti.
Příklad 28
Topická formulace
Složky gramy aktivní sloučenina 0,2 - 2
Spán 60 2
Tween 60 2 minerální olej 5 • · · ·
- 120 petrolatum methylparaben propylparaben
BI-IA (butylovaný hydroxyanisol) voda
Všechny výše uvedené složky kromě na 60 °C za míchání. Pak se přidá 60 °C za živého míchání, aby se přidá voda do 100 g.
Příklad 29
0,15
0,05
0,01 do 100 vody se sloučí a zahřejí dostatečné množství vody při složky emulgovaly a pak se
Nasální sprejové formulace. ·
Několik vodných suspenzí obsahujících od 0,025 až 0,5 % aktivní sloučeniny se připraví jako nasální sprejové formulace. Formulace případně obsahují neaktivní složky jako je raikrokrystalická celulosa, sodná karboxymethylcelulosa, dextrosa a pod. Může být přidána kyselina chlorovodíková pro nastavení pH. Nasální sprejové formulace mohou být odměřovány pomocí nasálního sprejového odraěřovacího čerpadla obvykle oddělujícího 50 až 100 mikrolitrů formulace na jedno spuštění. Typický dávkovači rozvrh je 2 až 4 spreje každých 4 až 12 hodin.
Příklad 30
Zkouška karagenanem vyvolané mechanické hyperalgesie
Protizánětlivá/analgetická aktivita sloučenin tohoto vynálezu byla určena zkouškou karagenanem vyvolané mechanické hyperalgesie měřením inhibice karagenanem vyvolané tlapkové hyperalgesie u krys za použití modifikace metody popsané • · • · ···· · t 0 · ···· ··· ··· · * · · • ···· · · 0 · ··· · · • · · · · · · · • 000 · 0 0 0 0 0 0 · · ··
- 121 ' - 1 v L.O.Randall a j. J.Selitto, Archives of International Pharmaco dinamics, 1957, 11, 409-419 a Vinegar a j., Journal of Pharmacology and Experimetal Therapeutics, 1969, 166, 96-103.
Samci Sprague-Dawleyových krys (130-150 g) byly zváženy a namátkové uspořádány do ošetřovaných skupin (n=10). K vyvolání mechanické hyperalgesie byly krysy mírně anestetizovány halothanem a byl jim podán l%ní karagenan nebo vehikulum 1 (100 mikrolitrů) na chodidlový povrch levé zadní tlapky. Krysám bylo podáno vehikulum (10 ml/kg p.o. nebo 1 ml/kg, i.v.) nebo sloučenina tohoto vynálezu (v dávce 1, 3, 10, 30 a 100 mg/kg, p.o.) nebo (0,3, 1,0, 3,0 a 10 mg/kg, i.v.) 1 hodinu před testováním. Mechanická hyperalgesie byla měřena pomocí analgenometru (UGO BASILE Biological Research Apparatus, Comerio, Itálie).
Vehikulem nebo karagenanem ošetřená zadní tlapka byla uložena na kopuli zařízení, chodidlovým povrchem dolů. Konstantně rostoucí síla byla pak aplikována na dorsální povrch tlapky. Síla, při které krysa zvedla svou tlapku, škubala nebo se ozývala, byla považována za konečný bod.
Léčené skupiny byly srovnány pomocí jednocestné analýzy změn tlapkové zvedací síly (RESP).Párová srovnání léčivem ošetřených skupin vůči vehikulem ošetřeným skupinám bylo provedeno pomocí Fisherovy LSD strategie a Dunnova postupu. Procentuální inhibice mechanické hyperalgesie byla vypočtena pro každé zvíře a průměrná hodnota byla určena pomocí následujícího sigmoidního modelu:
% inhibice = 100/(l+exp. ((IDj-θ dávka)/N)) ,
Me ID50 je dávka sloučeniny potřebná k inhibici poloviny maximální odezvy (to je 100 % u tohoto modelu) a N je parametr zakřivení. Sloučeniny tohoto vynálezu byly aktivní při této zkoušce.
♦ · · · · · • · · · · · • ·· · · * · · • · · · ·
- 122 Příklad 31
Úplná Freundova zkouška adjuvantně vyvolané mechanické hyperalgesie
Protizánětlivá/analgetická aktivita sloučenin tohoto vynálezu může být také určena pomocí adjuvantně vyvolaného artritidového bolestivého modelu u krys, kde bolest je stanovena odezvou zvířete na mačkání zaníceného chodidla, pomocí modifikace metody popsané v J.Hilden a j., Pain, 1989,
37, 229-243. Modifikace zahrnuje určení hyperalgesie místo změn aktivity míšních neuronů. /
Ve stručnosti, krysy byly zváženy a náhodně určeny do ošetřených skupin. K vyvolání methanické hyperalgesie byly krysy mírně anestetizovány halothanem a 100 raikrolitry kompletního Freundova adjuvantu nebo solného roztoku bylo podáno do chodidlového povrchu levé zadní tlapky. 24 hodin později byla voda (vehikulum) nebo sloučeniny tohoto vynálezu orálně podány krysám 1 hodinu před zkoušením. Mechanická hyperalgesie byla měřena pomocí anelgetometru (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Itálie). Solným roztokem nebo karagenanem ošetřená zadní tlapka byla uložena na kopuli zařízení chodidlovým povrchem dolů. Konstantně zvyšující se síla pak byla aplikována na dorzální povrch tlapky a síla, při které krysa zdvihla tlapku, škubala jí nebo se ozývala, byla považována za konečný bod. Ošetřované skupiny byly srovnány pomocí jednocestné analýzy změn síly při zvednutí tlapky.
Procentická inhibice byla vypočtena pro každé zvíře z rovnice:
100 . ((c/d - c/v) : (s/v - c/v)) , kde c/d je zdvihací síla tlapky pro karagenanem ošetřenou tlapku u zvířete, kterému bylo podáno léčivo, c/v je zvedací síla tlapky pro karagenanem ošetřenou tlapku u zvířete, kterému bylo podáno vehikulum a s/v zdvihací síla tlapky pro solným rozto• · • · a 9 9 9 9 9 9 ·· 9 · · · ♦ · · · · «·« «·· ··*· • · » v · ·· · · ··· · 9 • · ·«· · · · 999 9 99 999 99 99 99 kem ošetřenou tlapku u zvířete, kterému bylo podáno vehikulum. Význam byl určen pomocí Studentova t-testu.
Sloučeniny thoto vynálezu byly při této zkoušce aktivní.
Příklad 32
Inhibice kontrakcí močového měchýře vyvolaných isovolumetrickým roztažením měchýře u krys
Inhibice kontrakcí měchýře byla určena zkouškou používající metody popsané v C.A.Maggi a j., J.Pharm. and Exper.Thérapeutics, 1984, 230, 500-513.
Ve stručnosti, samci Sprague-Dawley krys (200-250 g) byly zváženy a náhodně určeny do ošetřených skupin. Katetr byl zaveden uretrou do měchýře k vyvolání kontrakcí měchýře a by infuzován teplý solný roztok (5 ml). Rytmické kontrakce byly vyvolány u asi 30 % zvířat. Sloučeniny tohoto vynálezu (0,1,
0,3 nebo 1 mg/kg) byly podávány intravenózně na začátku pravidelných rytmických kontrakcí. Pak byly měřeny účinky na rytmické kontrakce.
Sloučeniny tohoto vynálezu byly při této zkoušce aktivní.
Příklad 33
Inhibice objemově vyvolaných kontrakcí u krys
Inhibice kontrakcí měchýře byla určena zkouškou pomocí modifikace metody popsané v S.S.Hegde a j., Proceedings of the 25th Annual Meeting of the International Continence Society (27.-30.srpna) 1996, Abstrakt 126.
·»» ♦
- 124
Samice Sprague-Dawley krys byly anestetizovány urethanem a instrumentovány pro íntravenózní podávání léčiv a v někte rých případech pro měření arteriálního tlaku, srdečního rytmu a nitroměchýřového tlaku. Účinek testovaných sloučenin na objemově vyvolané měchýřové kontrakce byl určen v jednotlivých skupinách zvířat. Objemově vyvolané reflexní měchýřové kontrakce byly vyvolány naplněním měchýře solným roztokem. Testované sloučeniny byly podávány intravenózně kumulativním způsobem v 10 minutových intervalech. Atropin (0,3 mg/kg, i.v.) byl podán na konci studie jako pozitivní kontrola.
Sloučeniny tohoto vynálezu byly při této zkoušce aktivní.
Příklad 34
Změna endotoxinem vyvolané hypotenze u krys
Septický šok, někdy nazývaný jako endotoxický šok, je vyvolán přítomností infekčních prostředků, zejména bakteriálních endotoxinů v krevním proudu a je vyznačen hypotenzí a orgánovou dysfunkcí. Mnoho symptomů septického šoku, zejména hypotenze, je vyvoláno u krys podáním bakteriálních endotoxinů. Schopnost sloučenin inhibovat endotoxinem vyvolanou hypotenzi je tudíž předpokladem využití sloučeniny při léčení septičkého nebo endotoxického šoku.
Aktivita sloučenin tohoto vynálezu při léčení septického neboli endotoxického šoku byla určena měřením změny endotoxinem vyvolané hypotenze u krys pomocí modifikace metody popsané v M.Giral a j., British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231.
Ve stručnosti, dospělé krysy (o hmotnosti větší než 200 g) byly anestetizovány inhalací anestetik a femorální arterie ·· ··
- 125 a žíly byly kanylovány pro zavedení transduktérů krevního tlaku a vedení k podávání léčiv. Krysy byly uloženy v Mayo omezovačích, přičemž byly stále ještě pod vlivem anestetika.
Po zotavení se z anestezie a stabilizaci srdečního rytmu a krevního tlaku (což obvykle vyžadovalo asi 30 minut), byl intravenózně podán endotoxin (50 mg/kg E.Coli a 25 mg/kg Salmonely). Byly monitorovány změny krevního tlaku a srdečního rytmu. Po 1 hodině byly intravenózně podány sloučeniny tohoto vynálezu nebo vehikulum a byly kontinuálně monitorovány kardiovaskulární parametry po další 3 hodiny. Odezvy jsou representovány jako procentický návrat do původního diastolického krevního tlaku. Význam byl určen pomocí Studentova t-testu.
Sloučeniny tohoto vynálezu byly při této zkoušce aktivní.
I když byl předloženy vynález popsán s odkazem na jeho specifická provedení, je třeba vědět pro odborníky v oboru, že různé změny mohou být vytvořeny a ekvivalenty mohou být substituovány bez odchýlení se od skutečného ducha a rozsahu vynálezu. Navíc mnoho modifikací může být vytvořeno k adaptaci příslušné situace, materiálu, kompozice látek, postupu, postupového kroku nebo kroků do objektivního ducha a rozsahu tohoto vynálezu. Všechny takovéto modifikace jsou určeny , aby byly v rozsahu připojených patentových nároků.
··· ······· ’ • ···· · · ·· ···· · • · ··· ··· ···· ·· ··· ·· ·· ··
- 126 ---).
PATENTOVÉ NÁ R O K Y
1. Sloučenina obecného vzorce
kde
R3 je skupina představená vzorcem (A), (B) nebo (C),
kde
X je nezávisle při každém výskytu S, O nebo N,
R2 a R^ jsou každý nezávisle při každém výskytu (1) vodík, (2) alkoxy nebo (3) halogen,
R je nezávisle při každém výskytu (1) alkyl, (2) cykloalkyl, (3) halogen,
- 127 (4) heterocyklyl, (5) - NR8R9, (6) -(CH2)mCONR8R9, kde m je celé číslo od 0 do 3, (7) —(CH_) S0oNR8R9, kde m je celé číslo od 0 do 3, m 2 J (8) ~(CHO) NR COR , kde m je celé číslo od 0 do 3, m J (9) -(CH„) NR SO„R , kde m je celé číslo od 0 do 3, z m 7 8 9 (10) -(CH2)mNR C(V)NR R , kde V je S nebo O a m je celé číslo od 0 do 3, (11) -(CH2)raOY, kde m je celé číslo od 0 do 3 a Y je vodík, alkyl, alkyloxyalkyl, cykloalkyl, halogenalkyl, hydroxylalkyl, heterocyklyl nebo karboxyV alkyl, nebo (12) -O(CH2)nZ, kde n je celé číslo od 0 do 4 a Z je cykloalkyl, hydroxylakyl, cykloalkyloxy, hetero9 8 9 cyklyl, aryloxy, heteroaryl, -COR , -CONR R , -SO2R9, -SO2NR8R9, -NR7SO2R9 nebo nesubstituovaný aryl nebo mono, di, nebo trisubstituovaný aryl, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkyl, halogen nebo alkyloxy,
R8 je nezávisle při každém výskytu (1) ~(CH„) ΟΥ, kde m je celé číslo od 0 do 3 a Y je vodík, alkyl, alkyloxyalkyl, cykloalkyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, heterocyklyl nebo karboxyalkyl n§bo (2) -O(CH2)nZ, kde H je celé číslo od 1 do 4 a Z jě cykloalkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyloxy, heterocyklyl, aryloxy, heteroaryl, -COR9, -CONR8R9, -SO?R9, -SO2NR R nebo -NR SC^R nebo nesubstituovaný aryl nebo mono, di, nebo trisubstituovaný aryl, přičemž substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkyl, halogen nebo alkyloxy,
R8 je nezávisle při každém výskytu (1) vodík, (2) -COR9, (3) -CONR8R9,
Claims (23)
- - 128 (4) -C(V)NR^R^, kde V je O nebo S, (5) -SO„r9 nebo *· fi 9 (6) -SO2NR R ,7 8R a R jsou každý nezávisle při každém výskytu (1) vodík, (2) alkyl nebo (3) hydroxyalkyl9 , . „ „R ]e nezávisle pn každém vyskytu (1) alkyl, (2) cykloalkyl, * (3) arylalkyl, (4) hydroxyalkyl, (5) halogenalkyl, (6) heterocyklyl, (7) nesubstituovaný aryl nebo mono, di, nebo trisubstituovaný aryl, přičemž substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkyl, halogen nebo alkyloxy nebo (8) heteroaryl,8 9 nebo R a R jsou vzaty společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny k vytvoření 5 nebo 6členného monocyklického nasyceného nebo:nenasyceného kruhu a tento kruh je případně substituován nebo nesubstituován oxo,7 9. ~ ~ nebo R a R jsou vzaty spolecne s dusíkem, ke kterému jsou připojeny k vytvoření 5 nebo 6členného monocyklického nasyceného nebo nenasyceného kruhu a v němž je kruh případně substituován nebo nesubstituován oxo, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl nebo krystalická forma.• ·
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je skupina představená vzorcem A.2 z.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R a R je každý nezávisle vodík, fluor nebo chlor.
- 4. Sloučenina podle nároku 2, kde R je -(CH2) OY, m je celé číslo od 0 do 3 a Y je methyl, isopropyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, 2-ethoxy-l-(ethoxymethyl)ethyl, cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyran-4-yl nebo tetrahydropyran2-yi· „ „ 2 4 , ,Sloučenina podle nároku 2, kde R a R* je vodík, Y je propyl a m je číslo 0.
- 6. Sloučenina podle nároku 2, kde R je -O(CH„) Z a n je ce2 n lé číslo od 1 do 4.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kde Z je cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyran-2-yl nebao 1-hydroxymethyl.
- 9. Sloučenina podle nároku 2, kde R^ je -(CH2^SO^íR^R9 n~ak° -(CH2)mSO2NR^R9, kde m je celé číslo od 0 do 3.
- 10. Sloučenina podle nároku 2, kde R je vodík nebo alkyl a gR je alkyl nebo arylalkyl.
- 11. Sloučenina podle nároku 10, kde R je vodík, methyl, ethyl 9 nebo propyl a R je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl nebo benzyl.„ 3 7 9Sloučenina podle nároku 2, kde R je -(CH2)ra NR SQ2R nebo
- 12.• · • ·-(CH„) NR7COr9 a m je celé číslo od 0 do 3.Z. ΓΠ * 7
- 13. Sloučenina podle nároku 12, kde R je vodík nebo methyl, ethyl nebo propyl a R je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isóbutyl, sek.butyl, terc.butyl, fenyl nebo benzyl.
- 14. Sloučenina podle nároku 1, kde ρΛ je skupina představená vzorcem B.
- 15. Sloučenina podle nároku 1.4, kde X je S a R je -(CI^-^OY a m je celé číslo od 0 do 3.
- 16. Sloučenina podle nároku 15, kde Y je methyl, isopropyl, isóbutyl, sek.butyl, terc.butyl, 2-ethoxy-l-(ethoxymethyl)ethyl, cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyran-4-yl nebo tetrahydropyran-2-yl.
- 17. Sloučenina podle nároku 14, kde X je S a je -O(CH2)nZ a n je celé číslo od 1 do 4.
- 18. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ je skupina představená vzorcem C.
- 19. Sloučenina podle nároku 18, kde X je N.
- 20. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující2-/4-(4-isopropoxybenzyl)fenyl/aminoimidazolin,2-^4-/4-( sek.butoxy)benzyl/fenylj aminoimidazolin,2-(8/4-( cyklopentyloxy) benzyl/f enylj aminoimidazolin,2-^4-/4-(tetrahydropyran-4-yloxy)benzyl/f enylj aminomimidazolin,2-(4-/4-( tetrahydropyran-4-ylmethoxy)benzyl/fenyljaminoimidazolin,1312-{4-/4-(tetrahydropyran-2-ylmethoxy)benzyl/fenyl}aminoimidazolin,2- {4-/2-f luor-4-( tetrahydropyran-4-ylmethoxy )benzyl/f enyl} aminoimidazolin ,2- (4-/4-( 2-ethoxy-l- (ethoxymethyl) ethoxy) benzyl/fenyl} aminoimidazolin,2-/4-( 4-cyklopentyloxythienyl-2-ylmethyl)fenyl/aminoimidazolin 2-(4-/4- (4-methoxyf enyl) sulf ony lmethylaminoethoxybenzyl/fenyl}r aminoimidazolin,2-{4-/4-(1-hydroxymethylethoxy)benzyl/fenyl} aminoimidazolin, 2-/4-( 5-methoxythienyl-2-ylmethyl) f enyl/aminoimidazolin,2-/4- (4-butylaminosulf ony lbenzyl) f enyl/aminoimidazolin,2-/4-(4-isoproxymethylbenzyl) fenyl/aminoimidzolin,2-/4-( 4-sek.butoxymethylbenzyl) f enyl/aminoimidazolin,2-(4-/4-( isobutylaminosulfonyl) benzyl/f enyl} aminoimidazolin, 2-/4-( 4-benzylaminokarbonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin,V2-/4-( 4-isopropylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin,2-/4-( 4-isobutylaminokarbonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin, nebo2-/4-(4-terc.butylaminosulfonylbenzyl)fenyl/aminoimidazolin.
- 21. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce • · se sloučeninou vzorce nebo její adicm soli s kyselinou, kde 1 je odstupující skupi1 2 na a R a R mají významy uvedené v nároku 1.
- 22. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 kdykoli při pravená způsobem nárokovaným v nároku 21 nebo ekvivalentním způsobem.
- 23. Farmaceutická směs vhodná k podávání savcům ve stavu nemoci, která je ovlivnitelná léčením IP receptorovým antagonistem, vyznačená tím, že zahrnuje jako složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 1 až 20 nebo její řarmaceu ticky akceptovatelné soli nebo její krystalické formy ve smě- v * si s alespoň jedním farmaceuticky akceptovatelným netoxickým nosičem.
- 24. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 pro léčení nemocí.
- 25. Použití sloučeniny podle nároku 24 pro léčení nemocí žalo zených na terapeutických indikacích pro IP receptorové antagonisty, které zahrnují bolest, zánět, urinární inkontinenci, astma, septický šok nebo pro výrobu léčiva obsahujícího takovouto sloučeninu.Zastupuje: JUDr. Ing. Milan HořejšI ♦ · ·Λ * · · · • · · • · · • · · > · · · · ·Obr. 1 • · · · • · 4 • · · • · · · 4
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5780897P | 1997-09-04 | 1997-09-04 | |
US8991698P | 1998-06-19 | 1998-06-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ278198A3 true CZ278198A3 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=26736908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ982781A CZ278198A3 (cs) | 1997-09-04 | 1998-09-01 | 2-(Arylfenyl)aminoimidazolinové deriváty |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0902018B1 (cs) |
JP (1) | JP3040752B2 (cs) |
KR (1) | KR100309191B1 (cs) |
CN (1) | CN1110484C (cs) |
AT (1) | ATE402151T1 (cs) |
AU (1) | AU746480B2 (cs) |
CA (1) | CA2245755A1 (cs) |
CZ (1) | CZ278198A3 (cs) |
DE (1) | DE69839753D1 (cs) |
DK (1) | DK0902018T3 (cs) |
HK (1) | HK1019334A1 (cs) |
HU (1) | HUP9801950A3 (cs) |
IL (1) | IL125982A (cs) |
MA (1) | MA26541A1 (cs) |
NO (1) | NO312294B1 (cs) |
NZ (1) | NZ331480A (cs) |
PT (1) | PT902018E (cs) |
RU (1) | RU2211834C2 (cs) |
TW (1) | TW432046B (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068591A1 (en) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Carboxylic acid derivatives as ip antagonists |
BRPI0113162B8 (pt) * | 2000-08-08 | 2021-05-25 | Johnson & Johnson | compostos ariloxialquilaminas nao-imidazólicos e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos |
WO2002018313A1 (fr) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Kanagawa University | Composes modifies a l'oxetane et composes de photopolymerisation issus de ces composes, leur methodes de preparation, et compositions de polymerisation contenant les composes de photopolymerisation |
DE60113563T2 (de) * | 2000-11-14 | 2006-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituierte 2-phenylaminoimidazolin-phenyl-ketonderivate als ip-antagonisten |
WO2004071508A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Medical Research Council | Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions |
EP1622611A1 (en) * | 2003-05-01 | 2006-02-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazolin-2-ylaminophenyl amides as ip antagonists |
CA2530538A1 (en) * | 2003-07-09 | 2005-01-20 | Keith Roger Bley | Thiophenylaminoimidazolines as prostaglandin i2 antagonists |
EP2513064B1 (en) | 2009-12-17 | 2018-07-04 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D | Compounds, compositions and methods for controlling biofilms |
US9452980B2 (en) * | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
WO2012018980A2 (en) * | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Yun Michael Shim | Compositions and methods for treating inflammatory diseases |
EP2890380A2 (en) * | 2012-08-29 | 2015-07-08 | Merck Patent GmbH | Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis |
WO2014143592A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Allergan, Inc. | Inhibition of neovascularization by inhibition of prostanoid ip receptors |
WO2014143591A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Allergan, Inc. | Inhibition of neovascularization by simultaneous inhibition of prostanoid ip and ep4 receptors |
WO2016043260A1 (ja) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | 塩野義製薬株式会社 | 環状グアニジンまたはアミジン化合物 |
US9827225B2 (en) | 2016-01-25 | 2017-11-28 | Jenivision Inc. | Use of prostacyclin antagonists for treating ocular surface nociception |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7711390A (nl) * | 1977-10-18 | 1979-04-20 | Philips Nv | Nieuwe 2-arylimino-hexahydopyrimidinen en - imi- dazolidinen, zouten en complexen daarvan, werk- wijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen, alsmede fungicide preparaten op basis van de nieuwe verbindingen. |
NL7810350A (nl) * | 1978-10-16 | 1980-04-18 | Duphar Int Res | Preparaat met groeiregulerende werking en gebruik van dit preparaat in land- en tuinbouw. |
ZA801680B (en) * | 1979-04-03 | 1981-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same |
US4287201A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Anovulatory method and chicken feed compositions |
US4889868A (en) * | 1984-12-20 | 1989-12-26 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Bis-imidazolinoamino derivatives as antiallergy compounds |
US5326776A (en) * | 1992-03-02 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Angiotensin II receptor antagonists |
GB9506188D0 (en) * | 1995-03-27 | 1995-05-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Amidine derivatives |
-
1998
- 1998-08-20 NZ NZ331480A patent/NZ331480A/en unknown
- 1998-08-26 DE DE69839753T patent/DE69839753D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 AT AT98116091T patent/ATE402151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 EP EP98116091A patent/EP0902018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 DK DK98116091T patent/DK0902018T3/da active
- 1998-08-26 PT PT98116091T patent/PT902018E/pt unknown
- 1998-08-27 CA CA002245755A patent/CA2245755A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-28 IL IL12598298A patent/IL125982A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-31 HU HU9801950A patent/HUP9801950A3/hu unknown
- 1998-09-01 MA MA25239A patent/MA26541A1/fr unknown
- 1998-09-01 CZ CZ982781A patent/CZ278198A3/cs unknown
- 1998-09-02 JP JP10248047A patent/JP3040752B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-03 NO NO19984044A patent/NO312294B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 RU RU98117245/04A patent/RU2211834C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 AU AU83094/98A patent/AU746480B2/en not_active Ceased
- 1998-09-04 CN CN98118587A patent/CN1110484C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-04 KR KR1019980036524A patent/KR100309191B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-08 TW TW087114724A patent/TW432046B/zh active
-
1999
- 1999-10-07 HK HK99104374A patent/HK1019334A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1019334A1 (en) | 2000-02-03 |
AU8309498A (en) | 1999-03-18 |
MA26541A1 (fr) | 2004-12-20 |
PT902018E (pt) | 2008-09-05 |
AU746480B2 (en) | 2002-05-02 |
DK0902018T3 (da) | 2008-10-20 |
DE69839753D1 (de) | 2008-09-04 |
NO312294B1 (no) | 2002-04-22 |
HU9801950D0 (en) | 1998-10-28 |
IL125982A (en) | 2002-09-12 |
CN1216762A (zh) | 1999-05-19 |
IL125982A0 (en) | 1999-04-11 |
JP3040752B2 (ja) | 2000-05-15 |
HUP9801950A2 (hu) | 1999-03-29 |
KR19990029550A (ko) | 1999-04-26 |
ATE402151T1 (de) | 2008-08-15 |
RU2211834C2 (ru) | 2003-09-10 |
NZ331480A (en) | 2000-02-28 |
EP0902018B1 (en) | 2008-07-23 |
JPH11140057A (ja) | 1999-05-25 |
TW432046B (en) | 2001-05-01 |
NO984044L (no) | 1999-03-05 |
NO984044D0 (no) | 1998-09-03 |
CA2245755A1 (en) | 1999-03-04 |
HUP9801950A3 (en) | 2001-12-28 |
CN1110484C (zh) | 2003-06-04 |
EP0902018A2 (en) | 1999-03-17 |
KR100309191B1 (ko) | 2001-12-12 |
EP0902018A3 (en) | 2001-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2408586C2 (ru) | Конденсированные гетероциклические соединения | |
JP2977536B2 (ja) | フェニル−及びアミノフェニル−アルキルスルホンアミド及び尿素誘導体 | |
CZ278198A3 (cs) | 2-(Arylfenyl)aminoimidazolinové deriváty | |
EP1339694B1 (en) | Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as ip antagonists | |
JP2007538045A (ja) | Cns障害の治療のための5−ht6受容体アンタゴニストとしての3−アリールスルホニル−キノリン | |
US6472536B1 (en) | 2-(substituted-phenyl)amino-imidazoline derivatives | |
EP1379516B1 (en) | Alkoxycarbonylamino benzoic acid or alkoxycarbonylamino tetrazolyl phenyl derivatives as ip antagonists | |
JP2006519798A (ja) | 5HT2c受容体に活性を有する化合物及びその使用 | |
US6417186B1 (en) | Substituted-phenyl ketone derivatives as IP antagonists | |
KR100768609B1 (ko) | 티오페닐아미노이미다졸린 | |
MXPA98007126A (en) | 2-(arylphenyl)amino-imidazoline derivatives | |
US20030207876A1 (en) | 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy | |
HRP980487A2 (en) | 2-(arylphenyl)amino-imidazoline derivatives | |
AU2002221808B2 (en) | Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists | |
AU2002221808A1 (en) | Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists | |
CZ20003121A3 (cs) | 2-Arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)aminové deriváty jako antagonisty muskarinového receptoru |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |