RU97120751A

RU97120751A - METHOD FOR OBTAINING ROPIVACAININE MONOHYDRATE OF HYDROCHLORIDE AND ROPIVACAINE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE OBTAINED BY THIS METHOD

Info

Publication number: RU97120751A
Application number: RU97120751/04A
Authority: RU
Inventors: Якш Петер
Original assignee: Астра Актиеболаг (пабл)
Priority date: 1995-05-16
Filing date: 1996-04-30
Publication date: 1999-09-20

Claims

1. Способ получения моногидрата ропивакаина гидрохлорида формулы I

•HCl•H₂O
отличающийся тем, что он включает следующие стадии реакции:
стадия 1 (i) рацемическое исходное вещество - пипеколоксилидид гидрохлорид формулы II

освобождают от НСl, образующий с ним соль, путем экстракции в органическом растворителе, содержащем разбавленное основание; (ii) пипеколоксилидид разделяют путем кристаллизации с разделяющим реагентом, образующим стабильную кристаллизационную систему с водой, и кристаллический продукт выделяют из его соли путем экстракции и органическом растворителе, который растворяет минимум около 1 мас.% воды, с разбавленным основанием, и получают соединение (S)- пипеколоксилидид формулы III

стадия 2 (i) (S) - пипеколоксилидид формулы (III) алкилируют 1-галогенпропаном в присутствии основания и, необязательно, в присутствии катализатора, причем реакция проводится при нагревании, после чего неорганические соли удаляют путем экстракции водой; (ii) раствор, полученный на стадии 2 (i), необязательно разбавляют, и осаждают продукт в виде ропивакаина гидрохлорида формулы IV

который затем выделяют;
стадия 3 продукт (IV), полученный на стадии 2 (ii), растворяют в водном ацетоне, осаждают продукт (1) путем добавления ацетона, и этот продукт окончательно выделяют и сушат.1. The method of obtaining monohydrate of ropivacaine hydrochloride of formula I

• HCl • H ₂ O
characterized in that it comprises the following reaction steps:
Stage 1 (i) racemic starting material - pipecoloxylidide hydrochloride of formula II

free from HCl, which forms a salt with it, by extraction in an organic solvent containing a dilute base; (ii) pipecoloxidide is separated by crystallization with a separating reagent, forming a stable crystallization system with water, and the crystalline product is separated from its salt by extraction and an organic solvent that dissolves at least about 1% by weight of water, with a dilute base, and a compound (S ) - pipecoloxidate formula III

Step 2 (i) (S) - Pipecoloxylidide of formula (III) is alkylated with 1-halopropane in the presence of a base and, optionally, in the presence of a catalyst, the reaction is carried out with heating, after which the inorganic salts are removed by extraction with water; (ii) the solution obtained in step 2 (i) is optionally diluted, and the product precipitated as ropivacaine hydrochloride of formula IV

which is then isolated;
stage 3, the product (IV) obtained in stage 2 (ii) is dissolved in aqueous acetone, the product (1) is precipitated by the addition of acetone, and this product is finally isolated and dried.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что разделяющий реагент, образующий стабильную кристаллизационную систему вместе с водой на стадии 1 (ii), является кетоном. 2. The method according to claim 1, characterized in that the separating reagent, which forms a stable crystallization system together with water in stage 1 (ii), is a ketone.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что кетон выбирают из ацетона и метилэтилкетона. 3. The method according to claim 2, characterized in that the ketone is selected from acetone and methyl ethyl ketone.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что кетон представляет собой ацетон. 4. The method according to claim 3, wherein the ketone is acetone.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что содержание воды в органическом растворителе, используемом на стадии кристаллизации 1 (ii), составляет 15-25%. 5. The method according to p. 1, characterized in that the water content in the organic solvent used at the stage of crystallization 1 (ii) is 15-25%.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что содержание воды составляет 20%. 6. The method according to claim 5, characterized in that the water content is 20%.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что разбавленное основание на стадии 1 (i) выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия или карбоната калия. 7. The method according to claim 1, characterized in that the diluted base in step 1 (i) is selected from sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что разделяющий реагент на стадии 1 (i) является L-(-)-дибензоилвинной кислотой или L -(-)- дитолуоилвинной кислотой. 8. The method according to claim 1, characterized in that the separating reagent in step 1 (i) is L - (-) - dibenzoyl tartaric acid or L - (-) - ditoluoyl tartaric acid.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что разделяющий реагент является L -(-)-дибензоилвинной кислотой. 9. The method according to claim 8, characterized in that the separating reagent is L - (-) - dibenzoyl tartaric acid.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что органический растворитель, используемый для экстракции на стадии 1 (ii ), выбирают из метилизобутилкетона, ацетонитрила, этанола, бутанола или толуола. 10. The method according to claim 1, wherein the organic solvent used for the extraction in step 1 (ii) is selected from methyl isobutyl ketone, acetonitrile, ethanol, butanol or toluene.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что органический растворитель, используемый для экстракции, представляет собой метилизобутилкетон. 11. The method of claim 10, wherein the organic solvent used for the extraction is methyl isobutyl ketone.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкилирование на стадии 2 (i) проводят в присутствии катализатора и при температуре кипения. 12. The method according to claim 1, characterized in that the alkylation in stage 2 (i) is carried out in the presence of a catalyst and at boiling point.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкилирующий реагент на стадии 2 (i) представляет собой 1-бромпропан или 1-иодпропан. 13. The method according to claim 1, wherein the alkylating reagent in step 2 (i) is 1-bromopropane or 1-iodopropane.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что основание на стадии 2 (i) представляет собой карбонат или амин. 14. The method according to claim 1, characterized in that the base in step 2 (i) is carbonate or amine.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что основание на стадии 2 (i) выбирают из карбоната калия, карбоната натрия и триэтиламина. 15. The method according to p. 14, characterized in that the base in stage 2 (i) is selected from potassium carbonate, sodium carbonate and triethylamine.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что основание на стадии 2 (i) представляет собой карбонат калия. 16. The method according to p. 15, characterized in that the base in stage 2 (i) is a potassium carbonate.

17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что катализатор на стадии 2 (i) представляет собой иодид. 17. The method according to p. 1, characterized in that the catalyst in stage 2 (i) is an iodide.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что катализатор представляет собой иодид натрия. 18. The method according to claim 17, wherein the catalyst is sodium iodide.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакция на стадии 1 (ii) осуществляется в двухфазной системе. 19. The method according to claim 1, characterized in that the reaction in stage 1 (ii) is carried out in a two-phase system.

20. Способ по п.1, отличающийся тем, что во время реакции на стадии 1 (ii) присутствует дополнительное количество воды, равное приблизительно 5%. 20. The method according to claim 1, characterized in that during the reaction in stage 1 (ii) there is an additional amount of water of approximately 5%.

21. Моногидрат ропивакаина гидрохлорида формулы I

полученный согласно способу по п.1.21. Ropivacaine hydrochloride monohydrate of the formula I

obtained according to the method according to claim 1.