RU2000116019A

RU2000116019A - METHOD FOR PRODUCING N- (1 (S) -CARBOXY-3-Phenylpropyl) -L-Lysyl-L-Proline

Info

Publication number: RU2000116019A
Application number: RU2000116019/04A
Authority: RU
Inventors: Тадаси МОРОСИМА; Йосифуми ЯНАГИДА; Йосихиде ФУСЕ; Ясуйоси Уеда
Original assignee: Канека Корпорейшн
Priority date: 1998-09-22
Filing date: 1999-09-22
Publication date: 2002-05-10

Claims

1. Способ получения N²-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина формулы (2)

из N²-(1(S)-алкоксикарбонил-3-фенилпропил)-N⁶-трифторацетил-L-лизил-L-пролина общей формулы (1)

в которой R представляет собой алкильную группу, включающий первую стадию: осуществление щелочного гидролиза N²-(1(S)-алкоксикарбонил-3-фенилпропил)-N⁶-трифторацетил-L-лизил-L-пролина (1): в системе растворителей, выбираемой из смешанного раствора, состоящего из воды и гидрофильного органического растворителя, и воды с использованием неорганического основания в количестве n молярных эквивалентов (n≥3) на моль вышеуказанного соединения (1), вторую стадию: осуществление нейтрализации продукта гидролиза с использованием неорганической кислоты в количестве от (n-1) до n молярных эквивалентов (n≥3) и отделение и удаление неорганической соли, образованной в реакционной смеси из вышеуказанных неорганического основания и неорганической кислоты путем ее осаждения из системы растворителей, пригодной для снижения растворимости неорганической соли, при этом указанную систему растворителей выбирают из гидрофильного органического растворителя, смешанного растворителя, состоящего из воды и гидрофильного органического растворителя, и воды, и третью стадию: выкристаллизовывание N²-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2), присутствующего в смеси после удаления неорганической соли, из системы растворителей в его изоэлектрической точке, при этом указанную систему растворителей выбирают из гидрофильного органического растворителя, смешанного растворителя, состоящего из воды и гидрофильного органического растворителя, и воды, и тем самым, выделение N²-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2) в кристаллической форме при сохранении солей, преимущественно содержащих соль органической кислоты, трифторуксусной кислоты в растворенном состоянии в маточном растворе.1. The method of obtaining N ² - (1 (S) -carboxy-3-phenylpropyl) -L-lysyl-L-proline of the formula (2)

from N ² - (1 (S) -alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -N ^6- trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline of the general formula (1)

in which R represents an alkyl group comprising the first stage: alkaline hydrolysis of N ² - (1 (S) -alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -N ⁶ -trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline (1): in a solvent system selected from a mixed solution of water and a hydrophilic organic solvent and water using an inorganic base in an amount of n molar equivalents (n≥3) per mole of the above compound (1), the second stage: the neutralization of the hydrolysis product using inorganic acid in an amount of (n-1) to n molar equivalents (n≥3) and separating and removing the inorganic salt formed in the reaction mixture from the above inorganic base and inorganic acid by precipitation from a solvent system suitable for reducing the solubility of the inorganic salt, wherein said solvent system is selected from a hydrophilic organic solvent, a mixed solvent of water and a hydrophilic organic solvent and water, and the third step: crystallization of N ² - (1 (S) -kar oxy-3-phenylpropyl) -L-lysyl-L-proline (2) present in the mixture after removal of the inorganic salt from the solvent system at its isoelectric point, wherein said solvent system is selected from a hydrophilic organic solvent, a mixed solvent consisting of water and a hydrophilic organic solvent, and water, and thereby, the allocation of N ² - (1 (S) -carboxy-3-phenylpropyl) -L-lysyl-L-proline (2) in crystalline form while maintaining salts, mainly containing salt organic acid, trifluoroacetic acid s dissolved in the mother liquor.

2. Способ по п. 1, в котором неорганическое основание, применяемое на первой стадии, представляет собой гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла. 2. The method according to claim 1, wherein the inorganic base used in the first stage is an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate or an alkaline earth metal hydroxide.

3. Способ по п. 2, в котором неорганическое основание, применяемое на первой стадии, представляет собой основное соединение натрия или основное соединение калия. 3. The method of claim 2, wherein the inorganic base used in the first step is a basic sodium compound or a basic potassium compound.

4. Способ по п. 1, 2 или 3, в котором, на второй стадии, неорганическая кислота используется в количестве в пределах от свыше (n-1) до n молярных эквивалентов (n≥3) и, на третьей стадии, после удаления неорганической соли, смесь доводят до изоэлектрической точки, используя основание в количестве [(молярные эквиваленты применяемой неорганической кислоты) - (n-1)] молярных эквивалентов. 4. The method according to p. 1, 2 or 3, in which, in the second stage, the inorganic acid is used in an amount ranging from above (n-1) to n molar equivalents (n≥3) and, in the third stage, after removal inorganic salt, the mixture is brought to an isoelectric point using a base in an amount of [(molar equivalents of the inorganic acid used) - (n-1)] molar equivalents.

5. Способ по п. 4, в котором, на второй стадии, неорганическая кислота применяется в количестве n молярных эквивалентов (n≥3) и, на третьей стадии, после удаления неорганической соли смесь доводят до изоэлектрической точки, используя один молярный эквивалент основания. 5. The method according to p. 4, in which, in the second stage, the inorganic acid is used in an amount of n molar equivalents (n≥3) and, in the third stage, after removing the inorganic salt, the mixture is brought to the isoelectric point using one molar equivalent of the base.

6. Способ по п. 4 или 5, в котором, на третьей стадии, применяемое для доводки до изоэлектрической точки основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из группы, состоящей из гидроксидов щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов, бикарбонатов щелочных металлов, гидроксидов щелочноземельных металлов и карбонатов щелочноземельных металлов. 6. The method according to p. 4 or 5, in which, in the third stage, used to bring to an isoelectric point, the base is an inorganic base selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkaline earth metal hydroxides and alkaline earth metal carbonates.

7. Способ по п. 6, в котором, на третьей стадии, используемое для доводки до изоэлектрической точки основание представляет собой основное соединение натрия или основное соединение калия. 7. The method according to p. 6, in which, in the third stage, used to bring to the isoelectric point, the base is a basic compound of sodium or a basic compound of potassium.

8. Способ по пп. 1-6 или 7, в котором неорганическая кислота, применяемая на второй стадии, представляет собой хлористоводородную кислоту или серную кислоту. 8. The method according to PP. 1-6 or 7, in which the inorganic acid used in the second stage is hydrochloric acid or sulfuric acid.

9. Способ по пп. 1-7 или 8, в котором осаждение неорганической соли на второй стадии и кристаллизацию выделение N²-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2) на третьей стадии осуществляют из смешанной системы растворителей, включающей воду и гидрофильный органический растворитель.9. The method according to PP. 1-7 or 8, in which the precipitation of the inorganic salt in the second stage and crystallization, the allocation of N ² - (1 (S) -carboxy-3-phenylpropyl) -L-lysyl-L-proline (2) in the third stage is carried out from a mixed system solvents including water and a hydrophilic organic solvent.

10. Способ по п. 9, в котором массовое отношение воды к гидрофильному органическому растворителю в смешанном растворителе составляет от 4: 1 до 1: 99. 10. The method according to p. 9, in which the mass ratio of water to hydrophilic organic solvent in a mixed solvent is from 4: 1 to 1: 99.

11. Способ по пп. 1-9 или 10, в котором гидрофильный органический растворитель представляет собой одноатомный спирт, содержащий 1-4 атомов углерода. 11. The method according to PP. 1-9 or 10, in which the hydrophilic organic solvent is a monohydric alcohol containing 1-4 carbon atoms.

12. Способ по п. 11, в котором гидрофильный органический растворитель представляет собой этанол. 12. The method of claim 11, wherein the hydrophilic organic solvent is ethanol.

13. Способ по пп. 1-11 или 12, в котором в общей формуле (1) R представляет собой алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода. 13. The method according to PP. 1-11 or 12, in which in the General formula (1) R represents an alkyl group containing 1-4 carbon atoms.

14. Способ по п. 13, в котором, в общей формуле (1), R представляет собой этил. 14. The method of claim 13, wherein, in the general formula (1), R is ethyl.

15. Способ по п. 1, в котором на второй стадии образованная неорганическая соль представляет собой сульфат калия или сульфат кальция, и эту соль удаляют осаждением из воды. 15. The method of claim 1, wherein in the second step, the inorganic salt formed is potassium sulfate or calcium sulfate, and this salt is removed by precipitation from water.