RU2817115C1

RU2817115C1 - 5-замещенные 5-трихлорацетил-2-фенил-4н-1,3-диоксин-4-оны, обладающие противомикробной активностью

Info

Publication number: RU2817115C1
Application number: RU2023119332A
Authority: RU
Inventors: Наталья Юрьевна Лисовенко; Светлана Сергеевна Харитонова; Светлана Юрьевна Баландина
Filing date: 2023-07-21
Publication date: 2024-04-10

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4H-1,3-диоксин-4-онов, а именно к 5-замещенным 5-трихлорацетил-2-фенил-4Н-1,3-диоксин-4-онам общей формулы 1-5, где R=Ph (1), R=4-СН₃ОС₆Н₄ (2), R=тиен-2-ил (3), R=4-СlС₆Н₄ (4), R=4-BrС₆Н₄ (5). Предложенные соединения проявляют противомикробную активность. Технический результат заключается в расширении арсенала средств воздействия на живой организм. 1 табл., 7 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам 5-замещенным 5-трихлорацетил-2-фенил-4H-1,3-диоксин-4-онам 1-5, общей формулы:

R=Ph (1); R=4-CH₃OC₆H₄ (2); R=тиен-2-ил (3); R=4-ClC₆H₄ (4); R=4-BrC₆H₄ (5).

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных препаратов.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является 6-(n-толил)-2-фенил-5-(2,2,2-трихлорацетил)-4H-1,3-диоксин-4-он 6 [патент RU 2781220 С1], обладающий противомикробной активностью, формулы:

В качестве эталона сравнения противомикробной активности выбран антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №. 5. - С. 105-155].

Целью предлагаемого изобретения является поиск в ряду 5-замещенных 4H-диоксин-4-онов веществ с выраженной противомикробной активностью. Поставленная задача достигается получением 5-замещенные 5-трихлорацетил-2-фенил-4H-1,3-диоксин-4-онов 1-5, которые обладают противомикробной активностью.

Заявляемые вещества 1-5 синтезируют взаимодействием 5-замещенных-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-дионов (Lisovenko, N.Y., Nasibullina, E.R., Kharitonova, S.S., Myshkina, О.A. Simple Synthesis of substituted 3-Hydroxyfuran-2(5H)-ones Synthesis, 2021, 53(11), pp. 1955-1961) с бензальдегидом при их кипячении в среде безводного n-ксилола с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

1-5, 7-11: Ar=Ph (1,7); Аг=4-СН₃ОС₆Н₄ (2,8); Ar=тиен-2-ил (3,9); Аг=4-ClC₆H₄ (4,10); Ar=4-BrC₆H₄ (5,11).

Технический результат заключается в расширении арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Общая методика получения соединений 1-5.

В колбу помещали 0,002 моль 5-замещенного-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона 7-11 и 0,0022 моль бензальдегида, добавляли 10 мл абсолютного n-ксилола и кипятили 30 мин без доступа влаги воздуха. Затем отгоняли 2/3 растворителя, добавляли 1 мл гексана и охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта.

Полученные соединения 1-5 представляет собой бесцветные кристаллические вещества с высокими температурами плавления, хорошо растворимые в гексане, диэтиловом эфире, труднорастворимые в ацетонитриле, толуоле, этаноле.

Пример 2. Соединение 1 синтезировано из фуран-2,3-диона 7 и бензальдегида. Выход 0,58 г (55%),Т_пл=171-174°С. ИК спектр, v, см-¹: 1744 (COCCl₃), 1714 (С=O). Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 6.75 (1H, с), 7.46-7.72 (10Н, 2С₆Н₅), ЯМР¹³С, δ, м.д.: 181.17, 168.64, 159.15, 132.98, 131.97, 130.40, 130.07, 128.91, 128.55, 128.29, 126.21, 103.96, 99.93, 99.42.

Пример 3. Соединение 2 синтезировано из фуран-2,3-диона 8. и бензальдегида. Выход 0,70 г (54%). Т_пл=99-102°C. ИК спектр, v, см^-1: 1747 (COCCl₃), 1712 (С=O). Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 3.89 (3Н, с, СН₃О), 6.71 (1H, с, СН), группа сигналов 6.95-7.71 (9Н, гр. с, С₆Н₄+С₆Н₅), ЯМР¹³С, δ, м.д.: 181.64, 168.38, 163.54, 159.56, 132.16, 131.05, 130.30, 128.26, 126.22, 114.09, 101.98, 99.54, 99.44, 54.99.

Пример 4. Соединение 3 синтезировано из фуран-2,3-диона 9 и бензальдегида. Выход 0,68 г (56%). Т_пл ⁼156-159°С. ИК спектр, v, см^-1: 1740 (COCCl₃), 1707 (С=O), 3091 (тиен-2-ил). Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 6.74 (1Н, с, СН), группа сигналов 7.19-7.77 (8Н, гр.с, С₆Н₅+тиен-2-ил), ЯМР¹³С, δ, м.д.: 181.42, 161.83, 159.28, 134.12, 133.69, 131.94, 131.43, 130.35, 128.48, 128.29, 126.13,101.33, 99.67, 95.41.

Пример 5. Соединение 4 синтезировано из фуран-2,3-диона 10 и бензальдегида. Выход 0,36 г (52%), Т_пл ⁼140-143°С (этанол). ИК спектр, v, см^-1: 1749 (COCCl₃), 1717 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 6.74 (с, 1H, с), 7.28-7.70 (гр.с, 9Н, С₆Н₄+С₆Н₅), ЯМР ¹³С, δ,м.д.: 181.60, 167.83, 159.55, 140.24, 130.74, 130.52, 129.0, 128.4, 126.78, 104.61, 104.28, 96.19.

Пример 6. Соединение 5 синтезировано из фуран-2,3-диона 11 и бензальдегида. Выход 0,46 г (65%), бесцветный кристаллический осадок. Т_пл=134-135°С (этанол). ИК спектр, v, см^-1: 1747 (COCCl₃), 1708 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 6.74 (с, 1H), 7.29-7.70 (гр.с, 9Н, С₆Н₄+С₆Н₅), ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 181.60, 167.95, 159.54, 132.55, 132.32, 131.09, 130.80, 129.37, 128.91, 128.81, 126.77, 104.85, 100.65.

Пример 7. Противомикробная активность соединений 1-5.

Для изучения антимикробной активности заявляемых соединений 1-5 использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005].

В качестве тест-микроорганизмов использовали Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), полученных в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, г. Москва).

Культуры выращивали в пробирках на скошенной питательной среде (мясопептонный агар). Для приготовления рабочей взвеси микроорганизмов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность по стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений заявляемых соединений 1-5 в бульоне МПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшеты помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали, что соединения обладают выраженной бактериостатической активностью в отношении культуры S. aureus, соединения 1-4 подавляют рост бактерий в концентрации 15,6-31,2 мкг/мл.

Наиболее высокой антимикробной активностью обладает соединение 5, которое при МИК - 3,9 мкг/мл тормозит рост культуры S. aureus, при МБК - 31,2 мкг/мл наступает гибель бактерий. Заявляемое соединение 5 обладает умеренной активностью в отношении культуры Е. coli, тормозит рост в концентрации 125,0 мкг/мл, бактерицидное действие показано в концентрации 250,0 мкг/мл.

Заявляемые соединения 1-5, обладающие противомикробной активностью, могут найти применение в фармакологии, медицине и ветеринарии.

Claims

5-Замещенные 5-трихлорацетил-2-фенил-4Н-1,3-диоксин-4-оны общей формулы
где R=Ph (1); R=4-СН₃ОС₆Н₄ (2); R=тиен-2-ил (3); R= 4-СlС₆Н₄ (4); R=4-BrС₆Н₄ (5), проявляющие противомикробную активность.