RU2021114368A - Ингибиторы tyk2 и пути их применения - Google Patents

Ингибиторы tyk2 и пути их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2021114368A
RU2021114368A RU2021114368A RU2021114368A RU2021114368A RU 2021114368 A RU2021114368 A RU 2021114368A RU 2021114368 A RU2021114368 A RU 2021114368A RU 2021114368 A RU2021114368 A RU 2021114368A RU 2021114368 A RU2021114368 A RU 2021114368A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
heterocycloalkyl
haloalkyl
cycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
RU2021114368A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2813233C2 (ru
Inventor
Бохань ЦЗИНЬ
Цин Дун
Джин ХАНГ
Стефен В. Кэлдор
Original Assignee
Элюмис Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элюмис Инк. filed Critical Элюмис Инк.
Publication of RU2021114368A publication Critical patent/RU2021114368A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2813233C2 publication Critical patent/RU2813233C2/ru

Links

Claims (156)

1. Соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
Figure 00000001
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил;
R16 представляет собой -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2 или -C(=O)R11;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или -L-кольцо A отсутствует;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
кольцо B представляет собой арил или гетероарил.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
L представляет собой связь.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA.
5. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R4 представляет собой водород или -ORb.
9. Соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где соединение имеет формулу (XIIa):
Figure 00000002
Формула (XIIa).
10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R3 представляет собой водород.
11. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R16 представляет собой -C(=O)NR1R2.
12. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
13. Соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R1 представляет собой водород.
14. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R2 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6дейтероалкил.
15. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R2 представляет собой C1-C6дейтероалкил.
16. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R16 представляет собой -C(=O)R11.
17. Соединение по любому из пп. 1-10 или 16 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или циклоалкил.
18. Соединение по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
Figure 00000003
представляет собой
Figure 00000004
.
19. Соединение по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10 или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
20. Соединение по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил), C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
21. Соединение по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10.
22. Соединение по любому из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
23. Соединение формулы (XIII) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
Figure 00000005
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или -L-кольцо A отсутствует;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
24. Соединение по п. 23 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
кольцо B представляет собой арил или гетероарил.
25. Соединение по п. 23 или 24 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
L представляет собой связь.
26. Соединение по любому из пп. 23-25 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
27. Соединение по любому из пп. 23-26 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
28. Соединение по любому из пп. 23-27 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
29. Соединение по любому из пп. 23-28 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R4 представляет собой водород или -ORb.
30. Соединение по любому из пп. 23-29 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R3 представляет собой водород.
31. Соединение по любому из пп. 23-30 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6галогеналкил или циклоалкил.
32. Соединение по любому из пп. 23-31 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
Figure 00000003
представляет собой
Figure 00000004
.
33. Соединение по любому из пп. 23-32 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)NR9R10 или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
34. Соединение по любому из пп. 23-33 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил), C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
35. Соединение по любому из пп. 23-32 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10.
36. Соединение по любому из пп. 23-35 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
37. Соединение по любому из пп. 23-32 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой -NR8C(=O)R7.
38. Соединение по любому из пп. 23-32 или 37 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
39. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, выбранные из:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
40. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, выбранные из:
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
41. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-40 или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или сольвата и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
42. Способ подавления фермента TYK2 у пациента или в биологическом образце, включающий приведение указанного пациента или биологического образца в контакт с соединением по любому из пп. 1-40 или его фармацевтически приемлемыми солью, стереоизомером или сольватом.
43. Способ лечения нарушения, опосредованного TYK2, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп. 1-40 или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или сольвата.
44. Способ по п. 43, где нарушение, опосредованное TYK2, представляет собой аутоиммунное нарушение, воспалительное нарушение, пролиферативное нарушение, эндокринное нарушение, неврологическое нарушение или нарушение, ассоциированное с трансплантацией.
45. Способ по п. 43, где нарушение ассоциировано с передачей сигнала с помощью интерферонов I типа, IL-10, IL-12 или IL-23.
RU2021114368A 2018-10-22 2019-10-22 Ингибиторы tyk2 и пути их применения RU2813233C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/749,003 2018-10-22
US62/756,942 2018-11-07
US62/839,459 2019-04-26
US62/875,449 2019-07-17
US62/893,721 2019-08-29
US62/907,354 2019-09-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021114368A true RU2021114368A (ru) 2022-11-25
RU2813233C2 RU2813233C2 (ru) 2024-02-08

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018106483A (ru) Соединения, подходящие для лечения расстройств, связанных с kit и pdgfr
JP2018520195A5 (ru)
JP2017511360A5 (ru)
JP2019512505A5 (ru)
RU2015106434A (ru) Производные типа азаиндазола или диазаиндазола для лечения боли
RU2018138828A (ru) Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами
RU2009117642A (ru) Применение спирооксиндоловых соединений в качестве терапевтических средств
CY1112200T1 (el) Συνδυασμοι για τη θεραπεια ασθενειων που ενεχουν κυτταρικο πολλαπλασιασμο
RU2016118768A (ru) Композиции, пригодные для лечения расстройств, связанных с kit
RU2008114360A (ru) Производные диацилиндазола как ингибиторы липаз и фосфолипаз
RU2020110780A (ru) Ингибитор fgfr и его медицинское применение
RU2008112691A (ru) Азотсодержащее гетероциклическое соединение и его фармацевтическое применение
JPWO2020086616A5 (ru)
RU2012144317A (ru) Противоинфекционные соединения
RU2015133450A (ru) Соединения имидазопиридина и их применение
AR048939A1 (es) Derivados de fenol y tiofenol 3 - o 4 - monosustituidos utiles como ligandos de h3; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos neurologicos e inflamatorios.
RU2013124812A (ru) Зонд, визуализирующий белок тау
RU2016110021A (ru) Алкиниловые спирты и способы их применения
JP2013503139A5 (ru)
RU2017101829A (ru) Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения
RU2016131189A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРФЕРОНА
DOP2011000083A (es) Compuestos de amida utiles en terapia
MY194004A (en) 4 -substituted benzoxaborole compounds and uses thereof
JP2021501756A5 (ru)
RU2016150326A (ru) Производные изоиндолина для применения в лечении вирусной инфекции