RU2021114368A - Ингибиторы tyk2 и пути их применения - Google Patents
Ингибиторы tyk2 и пути их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021114368A RU2021114368A RU2021114368A RU2021114368A RU2021114368A RU 2021114368 A RU2021114368 A RU 2021114368A RU 2021114368 A RU2021114368 A RU 2021114368A RU 2021114368 A RU2021114368 A RU 2021114368A RU 2021114368 A RU2021114368 A RU 2021114368A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- heterocycloalkyl
- haloalkyl
- cycloalkyl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 102100016864 TYK2 Human genes 0.000 title claims 4
- 101700057652 TYK2 Proteins 0.000 title claims 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 118
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 74
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 69
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 66
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 61
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 49
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 49
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 47
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 47
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims 47
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 43
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 43
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 43
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 42
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 37
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 33
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 31
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 31
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 24
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 23
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 12
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims 2
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010014698 Endocrine disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 claims 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 claims 1
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 claims 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
Claims (156)
1. Соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил;
R16 представляет собой -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2 или -C(=O)R11;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или -L-кольцо A отсутствует;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
кольцо B представляет собой арил или гетероарил.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
L представляет собой связь.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA.
5. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R4 представляет собой водород или -ORb.
9. Соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где соединение имеет формулу (XIIa):
10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R3 представляет собой водород.
11. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R16 представляет собой -C(=O)NR1R2.
12. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
13. Соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R1 представляет собой водород.
14. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R2 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6дейтероалкил.
15. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R2 представляет собой C1-C6дейтероалкил.
16. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R16 представляет собой -C(=O)R11.
17. Соединение по любому из пп. 1-10 или 16 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или циклоалкил.
18. Соединение по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
19. Соединение по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10 или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
20. Соединение по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил), C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
21. Соединение по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10.
22. Соединение по любому из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
23. Соединение формулы (XIII) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или -L-кольцо A отсутствует;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
24. Соединение по п. 23 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
кольцо B представляет собой арил или гетероарил.
25. Соединение по п. 23 или 24 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
L представляет собой связь.
26. Соединение по любому из пп. 23-25 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
27. Соединение по любому из пп. 23-26 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
28. Соединение по любому из пп. 23-27 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
29. Соединение по любому из пп. 23-28 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R4 представляет собой водород или -ORb.
30. Соединение по любому из пп. 23-29 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R3 представляет собой водород.
31. Соединение по любому из пп. 23-30 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6галогеналкил или циклоалкил.
32. Соединение по любому из пп. 23-31 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
33. Соединение по любому из пп. 23-32 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)NR9R10 или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
34. Соединение по любому из пп. 23-33 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил), C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
35. Соединение по любому из пп. 23-32 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10.
36. Соединение по любому из пп. 23-35 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
37. Соединение по любому из пп. 23-32 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R5 представляет собой -NR8C(=O)R7.
38. Соединение по любому из пп. 23-32 или 37 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, где:
R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
39. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, выбранные из:
40. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват, выбранные из:
41. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-40 или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или сольвата и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
42. Способ подавления фермента TYK2 у пациента или в биологическом образце, включающий приведение указанного пациента или биологического образца в контакт с соединением по любому из пп. 1-40 или его фармацевтически приемлемыми солью, стереоизомером или сольватом.
43. Способ лечения нарушения, опосредованного TYK2, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп. 1-40 или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или сольвата.
44. Способ по п. 43, где нарушение, опосредованное TYK2, представляет собой аутоиммунное нарушение, воспалительное нарушение, пролиферативное нарушение, эндокринное нарушение, неврологическое нарушение или нарушение, ассоциированное с трансплантацией.
45. Способ по п. 43, где нарушение ассоциировано с передачей сигнала с помощью интерферонов I типа, IL-10, IL-12 или IL-23.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/749,003 | 2018-10-22 | ||
US62/756,942 | 2018-11-07 | ||
US62/839,459 | 2019-04-26 | ||
US62/875,449 | 2019-07-17 | ||
US62/893,721 | 2019-08-29 | ||
US62/907,354 | 2019-09-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021114368A true RU2021114368A (ru) | 2022-11-25 |
RU2813233C2 RU2813233C2 (ru) | 2024-02-08 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2018106483A (ru) | Соединения, подходящие для лечения расстройств, связанных с kit и pdgfr | |
JP2018520195A5 (ru) | ||
JP2017511360A5 (ru) | ||
JP2019512505A5 (ru) | ||
RU2015106434A (ru) | Производные типа азаиндазола или диазаиндазола для лечения боли | |
RU2018138828A (ru) | Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами | |
RU2009117642A (ru) | Применение спирооксиндоловых соединений в качестве терапевтических средств | |
CY1112200T1 (el) | Συνδυασμοι για τη θεραπεια ασθενειων που ενεχουν κυτταρικο πολλαπλασιασμο | |
RU2016118768A (ru) | Композиции, пригодные для лечения расстройств, связанных с kit | |
RU2008114360A (ru) | Производные диацилиндазола как ингибиторы липаз и фосфолипаз | |
RU2020110780A (ru) | Ингибитор fgfr и его медицинское применение | |
RU2008112691A (ru) | Азотсодержащее гетероциклическое соединение и его фармацевтическое применение | |
JPWO2020086616A5 (ru) | ||
RU2012144317A (ru) | Противоинфекционные соединения | |
RU2015133450A (ru) | Соединения имидазопиридина и их применение | |
AR048939A1 (es) | Derivados de fenol y tiofenol 3 - o 4 - monosustituidos utiles como ligandos de h3; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos neurologicos e inflamatorios. | |
RU2013124812A (ru) | Зонд, визуализирующий белок тау | |
RU2016110021A (ru) | Алкиниловые спирты и способы их применения | |
JP2013503139A5 (ru) | ||
RU2017101829A (ru) | Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения | |
RU2016131189A (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРФЕРОНА | |
DOP2011000083A (es) | Compuestos de amida utiles en terapia | |
MY194004A (en) | 4 -substituted benzoxaborole compounds and uses thereof | |
JP2021501756A5 (ru) | ||
RU2016150326A (ru) | Производные изоиндолина для применения в лечении вирусной инфекции |