RU2807610C1 - Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор протонного насоса и антацидное средство - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор протонного насоса и антацидное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2807610C1 RU2807610C1 RU2022108880A RU2022108880A RU2807610C1 RU 2807610 C1 RU2807610 C1 RU 2807610C1 RU 2022108880 A RU2022108880 A RU 2022108880A RU 2022108880 A RU2022108880 A RU 2022108880A RU 2807610 C1 RU2807610 C1 RU 2807610C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- proton pump
- pump inhibitor
- parts
- amount
- Prior art date
Links
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 83
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 117
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 50
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims abstract description 48
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- MQEUGMWHWPYFDD-JIDHJSLPSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-JIDHJSLPSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 42
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 35
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 10
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 5
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 claims description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940112641 nexium Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 206010052813 Aerophagia Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000005206 Laryngopharyngeal Reflux Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010067869 Reflux laryngitis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030003004 Triphosphatases Proteins 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции для предотвращения расщепления ингибитора протонного насоса в желудке и фармацевтической комбинированной композиции вышеуказанного назначения. Фармацевтическая композиция для предотвращения расщепления ингибитора протонного насоса в желудке, которая содержит в качестве активных ингредиентов: ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль и антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси, где ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой магниевую соль эзомепразола или лансопразол, где в указанную фармацевтическую композицию включен гидроксид магния в количестве, составляющем 6,25 частей по массе или более, когда ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль включен(а) в качестве ингибитора протонного насоса в количестве, составляющем 1 часть по массе, и где в указанную фармацевтическую композицию включен оксид магния в количестве, составляющем 5 частей по массе или более, когда ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль включен(а) в качестве ингибитора протонного насоса в количестве, составляющем 1 часть по массе. Фармацевтическая комбинированная композиция для предотвращения расщепления ингибитора протонного насоса в желудке, которая содержит: первичный слой, содержащий ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль; и вторичный слой, содержащий одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси, где ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой магниевую соль эзомепразола или лансопразол, где в указанную фармацевтическую композицию включен гидроксид магния в количестве, составляющем 6,25 частей по массе или более, когда ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль включен(а) в качестве ингибитора протонного насоса в количестве, составляющем 1 часть по массе, и где в указанную фармацевтическую композицию включен оксид магния в количестве, составляющем 5 частей по массе или более, когда ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль включен(а) в качестве ингибитора протонного насоса в количестве, составляющем 1 часть по массе. Вышеуказанная группа изобретений обеспечивает повышение стабильности ингибитора протонного насоса в кислой среде желудка и быстрое начало действия вышеуказанного лекарственного средства. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл., 9 пр., 9 пр. сравн., 1 пр. тест.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор протонного насоса и антацидное средство, или, более конкретно, к фармацевтической композиции, способной предотвращать расщепление ингибитора протонного насоса в желудке без энтеросолюбильного покрытия и улучшать его стабильность.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ингибитор протонного насоса представляет собой лекарственное средство, ингибирующее протонный насос (Н+/K+-аденозинтрифосфатазу (АТФазу)) париетальных клеток, подавляющее выработку соляной кислоты и уменьшающее кислотность в пищеварительной системе с проявлением тем самым лечебного действия в отношении диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ларингофарингеальной рефлюксной болезни или язвенной болезни пищеварительного тракта. При язвах пищеварительного тракта, в частности, в качестве терапевтических агентов, действующих как ингибиторы протонного насоса, используют соединения на основе бензимидазола или их соли, примерами которых являются омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол и эзомепразол.
Однако, у таких ингибиторов протонного насоса имеется недостаток, заключающийся в том, что они легко распадаются или деформируются в кислотных условиях. Например, лансопразол обладает плохой растворимостью в воде, очень нестабилен в кислоте и легко распадается в желудочном соке, представляющем собой кислотный раствор, и не проявляет т фармакологического действия. Эзомепразол в форме свободного основания также характеризуется неудовлетворительными физическими свойствами и стабильностью при хранении, в частности, демонстрируя значительно более низкую стабильность в кислотной и нейтральной средах, нежели в щелочной среде. Кроме того, на стабильность магниевой соли эзомепразола как лекарственного средства оказывают сильное влияние вспомогательные вещества или способы производства, и, в частности, стабильность в кислотных средах не является удовлетворительной.
В качестве композиций для повышения стабильности ингибиторов протонного насоса на основе бензимидазола были изучены энтеросолюбильные композиции, и их действие обуславливается наличием слоя энтеросолюбильного покрытия для предупреждения расщепления лекарственного средства в желудке путем предотвращения воздействия кислоты желудочного сока и для растворения с обеспечением всасывания в кишечнике. Например, в публикации заявки на патент Кореи №10-2008-0005575 представлен способ нанесения энтеросолюбильного полимера для повышения стабильности ингибитора протонного насоса на основе бензимидазола.
Однако, когда лекарственное средство производят таким способом, требуется относительно большое количество энтеросолюбильного полимера или чрезмерное количество вспомогательного вещества, и если слой энтеросолюбильного покрытия утрачивается, то лекарственное средство становится легко доступным воздействию кислоты желудочного сока, и его расщепление невозможно предотвратить, и при этом имеется недостаток, заключающийся в том, что момент начала действия лекарственного средства задерживается. Поэтому существует необходимость в разработке композиции, обеспечивающей повышение стабильности ингибиторов протонного насоса в кислотной среде желудка и быстрое начало действия лекарственного средства.
ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Согласно одному из аспектов предложена фармацевтическая композиция, которая предотвращает расщепление ингибиторов протонного насоса в желудке, улучшает стабильность, демонстрирует быстрое начало действия лекарственного средства и может способствовать уменьшению количества вспомогательных веществ, включаемых в данную композицию. Данная фармацевтическая композиция содержит: ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль и антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.
Согласно другому аспекту предложена фармацевтическая комбинированная композиция, содержащая: первичный слой, содержащий ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль; и
вторичный слой, содержащий одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
Согласно одному из аспектов предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов: ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль и антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.
Согласно другому аспекту предложена фармацевтическая комбинированная композиция, содержащая:
первичный слой, содержащий ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль; и
вторичный слой, содержащий одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фармацевтическая композиция согласно одному из аспектов может улучшать стабильность ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли и демонстрировать быстрое начало действия лекарственного средства (сокращать Tmax или время достижения максимальной концентрации (Cmax)). Помимо этого, в отличие от имеющейся в продаже энтеросолюбильной композиции, включающей в себя ингибиторы протонного насоса, данная фармацевтическая композиция не содержит энтеросолюбильного покрытия, однако антацидное средство нейтрализует кислоту желудочного сока и предотвращает расщепление ингибиторов протонного насоса, и ингибиторы протонного насоса могут быстро всасываться, незамедлительно проявляя лечебный эффект. Кроме того, для данной фармацевтической композиции продемонстрирована площадь под кривой (AUC) зависимости уровня в крови, эквивалентная таковой для энтеросолюбильной композиции, имеющейся в продаже.
Кроме того, фармацевтическая композиция согласно одному из аспектов содержит антацидное средство, которое может способствовать уменьшению количества вспомогательных веществ, включаемых в эту композицию, и тем самым минимизирует побочные эффекты, такие как кислотный отскок, обусловленный действием антацидных средств, вздутие живота вследствие наличия газа в желудочно-кишечном тракте и аэрофагия; кроме того, общая масса композиции может быть минимизирована для более удобного приема лекарственного средства пациентом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
ФИГ. 1 представляет собой график, демонстрирующий зависимость степени растворения (%) эзомепразола от времени растворения (мин) для композиций, приготовленных согласно примерам 1 и 5 и примерам сравнения 1 и 3.
ФИГ. 2 представляет собой график, демонстрирующий зависимость степени растворения (%) эзомепразола от времени растворения (мин) для композиций, приготовленных согласно примерам 4 и 5 и примерам сравнения 2 и 4.
ФИГ. 3 представляет собой график, демонстрирующий зависимость степени растворения (%) эзомепразола от времени растворения (мин) для композиций, приготовленных согласно примерам 1-4 и примерам сравнения 5-6.
ФИГ. 4 представляет собой график, демонстрирующий зависимость степени растворения (%) эзомепразола от времени растворения (мин) для композиций, приготовленных согласно примерам 5-7 и примерам сравнения 7-8.
ФИГ. 5 представляет собой график, демонстрирующий зависимость степени растворения (%) эзомепразола или лансопразола от времени растворения (мин) для композиций, приготовленных согласно примеру 4 и примерам 7-9.
ФИГ. 6 представляет собой график, демонстрирующий результаты оценки фармакокинетических параметров для эзомепразола в виде уровней в плазме крови (нг/мл), при этом эзомепразол включен в состав композиций, приготовленных согласно примерам 2 и 4 и примеру сравнения 9.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Если не указано иное, все технические термины, использованные в данном описании, имеют значения, которые обычно понимаются специалистом средней квалификации в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, хотя в данной заявке описаны способы или образцы, аналогичные или эквивалентные им способы или образцы также включены в объем настоящего изобретения. Содержание всех публикаций, описанных в качестве ссылок в данной заявке, включено в настоящее изобретение.
Согласно одному из аспектов предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов: ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль и антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.
Термин «ингибитор протонного насоса (PPI)», использованный в данном описании, означает все лекарственные средства, которые обладают фармакологической активностью ингибитора Н+-K+-АТФ-азы (протонного насоса), и включает все формы, такие как соль, сложный эфир, амид, энантиомер, изомер, таутомер, предшественник, производное и тому подобные формы известного PPI. Заключительная стадия секреции кислоты желудочного сока в организме регулируется Н+-K+-АТФ-азой (протонным насосом), что приводит к ее высвобождению в просвет желудка с поглощением из просвета желудка ионов K. Ингибитор протонного насоса ингибирует этот насос и сильно препятствует секреции кислоты из желудка.
В одном из воплощений ингибитор протонного насоса может представлять собой одно из веществ, выбранное из группы, состоящей из эзомепразола, омепразола, лансопразола, рабепразола, пантопразола и их комбинаций. Эзомепразол ((S)-5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил]-3Н-бензимидазол) представляет собой оптический (S)-изомер омепразола и, как известно, характеризуется превосходной безопасностью и эффективностью среди двух оптических изомеров омепразола. Лансопразол (2-{[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]метансульфинил-1Н-1,3-бензотиазол} имеется в продаже под торговой маркой Lanston®.
Фармацевтически приемлемая соль ингибитора протонного насоса может представлять собой любую фармацевтически приемлемую соль, которую можно обычным способом использовать в данной области техники, и может представлять собой, например, соль металлов, такую как соль магния (Mg), соль стронция (Sr), соль лития, соль натрия, соль калия, соль кальция или соль аммония, но этим не ограничивается.
В одном из воплощений ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой магниевую соль эзомепразола или лансопразол.
Помимо этого, ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в форме ангидрида или гидрата, такого как моногидрат, дигидрат или тригидрат. Например, он может быть представлен в форме тригидрата магниевой соли эзомепразола.
Использованный в данном описании термин «антацидное средство» или «антацидный агент» указывает на соединение, способное уменьшать жжение (или изжогу), типичный симптом повышенной секреции кислоты. Кроме того, антацидное средство представляет собой лекарственное средство, которое действует либо напрямую путем изменения рН слизистой оболочки желудка, чтобы не было чрезмерного количества кислоты желудочного сока или гастроэзофагеального рефлюкса, либо опосредованно, подавляя секрецию кислоты в желудке. Например, антацидное средство может включать вещество, которое опосредованно ингибирует секрецию кислоты в желудке, или вещество, которое ослабляет все вышеупомянутые симптомы в результате эффекта нейтрализации кислотности желудочного сока. В одном из воплощений антацидное средство может представлять собой гидроксид магния, оксид магния, гидрокарбонат натрия, карбонат калия или их смесь и предпочтительно может представлять собой гидроксид магния, оксид магния или их смесь.
Фармацевтическая композиция может включать, из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора протонного насоса, антацидное средство в количестве, составляющем примерно 4 части по массе или более, примерно 5 частей по массе или более, примерно 5,5 частей по массе или более, примерно 6 частей по массе или более, примерно 6,25 частей по массе или более либо примерно 6,5 частей по массе или более. Фармацевтическая композиция может включать, из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора протонного насоса, антацидное средство в количестве, составляющем примерно 25 частей по массе или менее, примерно 20 частей по массе или менее, примерно 18 частей по массе или менее, примерно 17,5 частей по массе или менее, примерно 15 частей по массе или менее, примерно 13 частей по массе или менее, примерно 12,5 частей по массе или менее, примерно 12 частей по массе или менее, примерно 11,5 частей по массе или менее либо примерно 10 частей по массе или менее.
Антацидное средство в фармацевтической композиции может быть включено в диапазоне от верхнего предела до нижнего предела из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса.
Например, фармацевтическая композиция может включать, из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора протонного насоса, антацидное средство в количестве от примерно 5 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 15 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе, от примерно 6 частей по массе до примерно 12 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 11,5 частей по массе или от примерно 6,25 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать, из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора протонного насоса, гидроксид магния в количестве, составляющем примерно 6,25 частей по массе или более. Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать, из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора протонного насоса, оксид магния в количестве примерно 5 частей по массе или более.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль либо лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль, может включать, из расчета на 1 часть по массе эзомепразола или лансопразола, антацидное средство в количестве от примерно 5 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 4,5 частей по массе до примерно 15 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 15 частей по массе, от примерно 6 частей по массе до примерно 13 частей по массе или от примерно 6,25 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе. В одном из воплощений антацидное средство может представлять собой гидроксид магния, оксид магния или их смесь.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в пересчете на эзомепразол, из расчета на 1 часть по массе эзомепразола, может включать гидроксид магния в количестве от примерно 5 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 13 частей по массе, от примерно 6 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе или от примерно 6,25 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в пересчете на эзомепразол, из расчета на 1 часть по массе эзомепразола, может включать оксид магния в количестве от примерно 4 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 15 частей по массе, от примерно 4 частей по массе до примерно 13 частей по массе, от примерно 4,9 частей по массе до примерно 12 частей по массе или от примерно 5 частей по массе до примерно 10 частей по массе.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений, содержащая лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль в пересчете на лансопразол, из расчета на 1 часть по массе лансопразола, может включать гидроксид магния в количестве от примерно 5 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 13 частей по массе, от примерно 6 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе или от примерно 6,25 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений, содержащая лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль в пересчете на лансопразол, из расчета на 1 часть по массе лансопразола, может включать оксид магния в количестве от примерно 4 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 15 частей по массе, от примерно 4 частей по массе до примерно 13 частей по массе, от примерно 4,9 частей по массе до примерно 12 частей по массе или от примерно 5 частей по массе до примерно 10 частей по массе.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать, из расчета на общую массу композиции, ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 30 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 20 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 10 масс. %.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать, из расчета на общую массу композиции, антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси, в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 70 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 68 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 67 масс. % или от примерно 20 масс. % до примерно 65 масс. %.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать: эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 20 мг до примерно 40 мг из расчета на массу эзомепразола; и
гидроксид магния в количестве, составляющем примерно 250 мг или более, либо оксид магния в количестве, составляющем примерно 200 мг или более.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 20 мг до примерно 40 мг из расчета на массу эзомепразола; и
гидроксид магния в количестве от примерно 250 мг до примерно 500 мг либо оксид магния в количестве от примерно 200 мг до примерно 400 мг.
Поскольку антацидное средство включено в количестве, которое удовлетворяет указанному выше диапазону, оно улучшает стабильность ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли, предохраняя его(ее) от расщепления в кислой среде желудка, демонстрирует площадь под кривой (AUC) зависимости уровня в крови, эквивалентную таковой для имеющейся в продаже энтеросолюбильной композиции, и в то же время может демонстрировать быстрое начало действия лекарственного средства (сокращает Tmax). Помимо этого, общая масса композиции может быть уменьшена для более удобного приема лекарственного средства.
Фармацевтическая композиция согласно одному из воплощений может дополнительно содержать разбавитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество или их комбинацию.
Разбавитель увеличивает объем композиции и может представлять собой одно или более чем одно, выбранное из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, декстрина, маннита, сорбита, крахмала, гидрофосфата кальция, безводного гидрофосфата кальция, карбоната кальция, сахаридов и их смесей, но этим не ограничивается. Количество разбавителя может составлять, из расчета на общую массу композиции, от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 40 масс. %, от примерно 20 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 20 масс. % до примерно 45 масс. %.
Связующее вещество может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, прежелатинизированного крахмала и их смеси, но этим не ограничивается. Количество связующего вещества может составлять, из расчета на общую массу композиции, от примерно 0,05 масс. % до примерно 20 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 10 масс. % или от примерно 1,0 масс. % до примерно 5,0 масс. %.
Разрыхлитель используется для поглощения влаги, чтобы способствовать распадаемости композиции с целью улучшения растворения лекарственного средства, и может представлять собой одно или более чем одно, выбранное из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кукурузного крахмала, кросповидона, поливинилпирролидона (PVP), натрия крахмала гликолята, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, прежелатинизированного крахмала, альгиновой кислоты, альгината натрия и их смеси, но этим не ограничивается. Количество разрыхлителя может составлять, из расчета на общую массу композиции, от примерно 0,05 масс. % до примерно 20 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 10,0 масс. % или от примерно 1,0 масс. % до примерно 5,0 масс. %.
Смазывающее вещество улучшает текучесть гранул, повышая заполняемость матрицы, которая является нижней частью таблеточного пресса, и снижает трение между частицами и трение между гранулами, пуансоном, который является верхней частью таблеточного пресса, и матрицей, облегчая тем самым прессование и выпуск таблеток, и может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата, талька, кукурузного крахмала, карнаубского воска, твердой безводной кремниевой кислоты, силиката магния, синтетического силиката алюминия, гидрогенизированного масла, белого воска, оксида титана, микрокристаллической целлюлозы, макрогола 4000 и 6000, изопропилмиристата, гидрофосфата кальция и их смесей, но этим не ограничивается. Количество смазывающего вещества может составлять, из расчета на общую массу композиции, от примерно 0,01 масс. % до примерно 10,0 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 5,0 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 2,0 масс. % или от примерно 0,1 масс. % до примерно 1,0 масс. %.
Помимо этого, может быть включено соответствующее количество любого фармацевтического вспомогательного вещества, которое обычно можно использовать в данной области техники. Например, дополнительно может быть включено по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, консерванта, стабилизатора, корригента, красителя, солюбилизирующего агента, регулирующего рН агента, образующего покрытие агента и их произвольной комбинации, но включаемое вспомогательное вещество этим не ограничивается.
Фармацевтическая композиция согласно одному из воплощений может не включать в себя образующего энтеросолюбильное покрытие агента. Фармацевтическая композиция может предотвращать расщепление ингибиторов протонного насоса в желудке и улучшать стабильность без включения образующего энтеросолюбильное покрытие агента.
Согласно другому аспекту предложена фармацевтическая комбинированная композиция, содержащая:
первичный слой, содержащий ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль; и
вторичный слой, содержащий одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.
Фармацевтическая комбинированная композиция по любому из воплощений может дополнительно содержать в своем первичном или вторичном слое по меньшей мере одно, выбранное из разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества и их смеси.
Фармацевтическая комбинированная композиция, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль либо лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль, может включать в себя, из расчета на 1 часть по массе эзомепразола или лансопразола, гидроксид магния в количестве, составляющем примерно 6,25 частей по массе или более.
Фармацевтическая комбинированная композиция, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль либо лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль, может включать в себя, из расчета на 1 часть по массе эзомепразола или лансопразола, оксид магния в количестве, составляющем примерно 5 частей по массе или более.
Первичный слой фармацевтической комбинированной композиции по одному из воплощений может включать в себя: из расчета на общую массу первичного слоя, ингибитор протонного насоса в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 45 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 40 масс. %;
разбавитель в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 70 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 49 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 48 масс. %;
связующее вещество в количестве от примерно 0,05 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 7 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 5 масс. %;
разрыхлитель в количестве от примерно 0,01 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 5 масс. % или от примерно 0,5 масс. % до примерно 5 масс. %; и
смазывающее вещество в количестве от примерно 0,01 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 6 масс. % или от примерно 0,5 масс. % до примерно 5 масс. %.
Вторичный слой фармацевтической комбинированной композиции по любому из воплощений может включать в себя: из расчета на общую массу вторичного слоя, антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси, в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 80 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 75 масс. %, от примерно 30 масс. % до примерно 75 масс. % или от примерно 30 масс. % до примерно 70 масс. %;
разбавитель в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 40 масс. % или от примерно 15 масс. % до примерно 40 масс. %;
связующее вещество в количестве от примерно 0,1 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,5 масс. % до примерно 7 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 5 масс. %;
разрыхлитель в количестве от примерно 0,1 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,5 масс. % до примерно 5 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 5 масс. %;
смазывающее вещество в количестве от примерно 0,01 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 5 масс. % или от примерно 0,5 масс. % до примерно 2 масс. %.
Тип разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя или смазывающего вещества является таким же, как и в описании фармацевтической композиции. Первичный или вторичный слой в фармацевтической комбинированной композиции по любому из воплощений может дополнительно содержать микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, стеарилфумарат натрия или их комбинацию.
Фармацевтическая комбинированная композиция может представлять собой многослойную таблетку, такую как двухслойная или трехслойная таблетка, таблетку-в-таблетке (таблетку с сердцевиной) или капсулу.
В одном из воплощений комбинированная композиция может представлять собой двухслойную таблетку. Двухслойная таблетка по любому из воплощений состоит из первичного слоя, содержащего ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль; и вторичного слоя, содержащего одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.
Антацидное средство в двухслойной таблетке, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси, быстро высвобождается с повышением рН в желудке, в результате чего обеспечивается высвобождение ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в среду с более высоким значением рН и может быть предотвращено разложение ингибиторов протонного насоса, таких как эзомепразол или лансопразол.
Напротив, в случае однослойной таблетки, содержащей в одном и том же слое ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль и одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси, ингибитор протонного насоса высвобождается до момента достаточного повышения рН в желудке, и расщепление ингибитора протонного насоса, такого как эзомепразол или лансопразол, предотвратить в достаточной степени невозможно.
Фармацевтическая комбинированная композиция может представлять собой таблетку или капсулу, покрытую поливиниловым спиртом (PVA), гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС), гидроксипропилцеллюлозой (НРС) или их смесью.
Комбинированная композиция может не включать в себя слой энтеросолюбильного покрытия. Фармацевтическая комбинированная композиция без включения слоя энтеросолюбильного покрытия может предотвращать расщепление ингибиторов протонного насоса в желудке и улучшать их стабильность.
Двухслойную таблетку можно получить, приготовив первичный гранулярный слой и вторичный гранулярный слой и затем спрессовав их с применением пресса для многослойных таблеток. Альтернативно, таблетку-в-таблетке можно получить, приготовив первый гранулярный слой в качестве таблетки, представляющей собой внутреннюю сердцевину, с применением традиционного пресса для однослойных таблеток и покрытия его пленкой, а затем прессования с применением пресса для приготовления таблетки-в-таблетке с использованием таблетки, представляющей собой внутреннюю сердцевину, в качестве образующего сердцевину слоя и вторичного слоя в качестве внешнего слоя. Альтернативно, капсулу можно получить путем нанесения пленочного покрытия на первичный гранулярный слой и заполнения этим капсулы вместе с вторичным слоем с применением машины для заполнения капсул. Фармацевтическая комбинированная композиция по любому из воплощений может быть в форме двухслойной таблетки.
Согласно методу "Лопастная мешалка" метода растворения II из фармакопеи США (USP) фармацевтическую комбинированную композицию тестировали в растворе с рН 1,3-2,0 в условиях с числом оборотов 75 об./мин и при 37±0,5°С, и степень растворения ингибитора протонного насоса составляла 55% или более за 60 минут. Раствор с рН от 1,3 до 2,0 может представлять собой 0,1 н. раствор соляной кислоты. В одном из воплощений фармацевтическую комбинированную композицию тестировали согласно методу "Лопастная мешалка" метода растворения II из USP в условиях с числом оборотов 75 об./мин и при 37±0,5°С с 2 единицами комбинированных композиций (2 таблетками, если комбинированная композиция представляет собой таблетку) в смешанном растворе из 150 мл 0,1 н. HCl и 450 мл очищенной воды, и степень растворения ингибитора протонного насоса составляла 55% или более за 60 минут.
В настоящем изобретении численные диапазоны, отображаемые с использованием термина «до», включают диапазон с числом, которое стоит перед «до» в качестве нижнего предела, и числом, которое стоит после «до» в качестве верхнего предела. Использованный в данном описании термин «примерно» или «приблизительно» указывает на то, что упомянутое значение может варьировать в некоторой степени. Например, данное значение может варьировать в пределах 10%, 5%, 2% или 1%. Например, значение «примерно 5» включает в себя произвольное значение от 4,5 до 5,5, от 4,75 до 5,25, от 4,95 до 5,05 или от 4,9 до 5,1.
Такие выражения, как «имеют», «могут иметь», «включают», «могут включать», «содержат» или «могут содержать» указывают на наличие какой-либо характеристики (например, количества, ингредиента или компонента) и не исключают наличия других характеристик.
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на приведенные далее примеры. Однако подразумевается, что эти приведенные далее примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения ими не ограничивается.
ПРИМЕРЫ
Примеры 1-4: приготовление двухслойной таблетки, содержащей эзомепразол и гидроксид магния
В соответствии с композициями, описанными в Таблице 1, готовили двухслойную таблетку, содержащую эзомепразол в качестве активного ингредиента и гидроксид магния в качестве антацидного средства.
Конкретно, эзомепразол перемешивали с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и гидроксипропилцеллюлозой в течение 10 минут. Затем добавляли стеарилфумарат натрия в качестве смазывающего вещества и перемешивали в течение 5 минут для приготовления окончательной смеси части, составляющей верхний слой.
Гидроксид магния перемешивали в течение 10 минут с микрокристаллической целлюлозой, гидроксипропилцеллюлозой и кроскармеллозой натрия. Полученную смесь прессовали с применением барабанного компрессора (TF-1-A60, Freund Vector) в условиях гидравлического давления 5 МПа, скорости подачи 5 об./мин и скорости вращения барабана 1 об./мин с образованием хлопьев, затем их просеивали через устройство с отверстиями размером 0,8 мм и перемешивали со стеарилфумаратом натрия как смазывающим веществом в течение 5 минут для приготовления окончательной смеси части, составляющей нижний слой.
Двухслойную таблетку с прочностью 15 килопонд (142,5 ньютон) готовили путем прессования окончательной смеси части, составляющей нижний слой, и окончательной смеси части, составляющей верхний слой, с использованием таблеточного пресса.
Конкретные составы фармацевтических комбинированных композиций, приготовленных согласно примерам 1-4, показаны в приведенной ниже Таблице 1.
Примеры 5-7: приготовление двухслойной таблетки, содержащей эзомепразол и оксид магния
В соответствии с составами, показанными в Таблице 2, готовили двухслойную таблетку, содержащую эзомепразол в качестве активного ингредиента и оксид магния в качестве антацидного средства. Двухслойные таблетки из примеров 5-7 готовили так же, как и в примере 1, и конкретные составы фармацевтических комбинированных композиций, приготовленных в соответствии с примерами 5-7, показаны в приведенной ниже Таблице 2.
Примеры 8-9: приготовление двухслойной таблетки, содержащей лансопразол и гидроксид магния или оксид магния
В соответствии с составами, показанными в Таблице 3, готовили двухслойную таблетку, содержащую лансопразол в качестве активного ингредиента и гидроксид магния или оксид магния в качестве антацидного средства. Двухслойные таблетки из примеров 8-9 готовили так же, как и в примере 1, и конкретные составы фармацевтических комбинированных композиций, приготовленных в соответствии с примерами 8-9, показаны в приведенной ниже Таблице 3.
Примеры сравнения 1-4: приготовление двухслойной таблетки, содержащей эзомепразол и гидрокарбонат натрия или карбонат кальция
В соответствии с составами, описанными в Таблице 4, готовили двухслойную таблетку, содержащую эзомепразол в качестве активного ингредиента и гидрокарбонат натрия или карбонат кальция в качестве антацидного средства. Двухслойные таблетки из примеров сравнения 1-4 готовили так же, как и в примере 1, и конкретные составы фармацевтических комбинированных композиций, приготовленных согласно примерам сравнения 1-4, показаны в приведенной ниже Таблице 4.
Примеры сравнения 5-8: приготовление двухслойной таблетки, содержащей эзомепразол и гидроксид магния или оксид магния
В соответствии с составами, описанными в Таблице 5 с варьированием количеств антацидного средства, готовили двухслойную таблетку, содержащую эзомепразол в качестве активного ингредиента и гидроксид магния или оксид магния в качестве антацидного средства. Двухслойные таблетки из примеров сравнения 5-8 готовили так же, как и в примере 1, и конкретные составы фармацевтических комбинированных композиций, приготовленных в соответствии с примерами сравнения 5-8, показаны в приведенной ниже Таблице 4.
Пример сравнения 9: имеющаяся в продаже энтеросолюбильная композиция
В качестве композиции из примера сравнения 9 была выбрана имеющаяся в продаже энтеросолюбильная композиция - таблетка нексиума, 40 мг (соответствует 40 мг эзомепразола).
Пример тестирования
Пример тестирования 1: испытание на растворимость
Степени растворения эзомепразола из примеров 1-9 и примеров сравнения 1-8, измеряли в приведенных далее условиях растворения и условиях анализа, и результаты показаны на ФИГ. 1-5.
Условия растворения
Элюат: 2 таблетки (соответствуют 80 мг эзомепразола) тестировали в растворе смеси из 150 мл 0,1 н. раствора HCl и 450 мл очищенной воды.
Оборудование: метод «Лопастная мешалка» метода растворения II из USP (лопастная мешалка, 75±2 об./мин).
Температура: 37±0,5°С.
Время растворения: 5, 10, 15, 30, 45 и 60 минут (после пропускания собранного элюата через мембранный фильтр (0,45 мкм) его незамедлительно смешивали с 0,25 М раствором NaOH в соотношении 5:1).
Условия анализа
Колонка: Inertsil ODS-3V, 150 мм х 4,6 мм; 5 мкм (температура колонки: 25°С).
Подвижная фаза: ацетонитрил : фосфатный буферный раствор (рН 7,3) : вода = 350:500:150 (при этом фосфатный буферный раствор (рН 7,3) получают путем смешивания 10,5 мл раствора дигидрофосфата натрия в концентрации 1 моль/л и 60,0 мл раствора гидрофосфата натрия в концентрации 0,5 моль/л и добавления воды до 1 л).
Детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (для измерения при длине волны 302 нм).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Вводимое количество: 20 мкл.
Температура колонки: 45°С.
На ФИГ. 1 и 2 показан результат растворения эзомепразола в зависимости от разных типов антацидного средства. Элюат, представляющий собой смешанный раствор, содержащий 0,1 н. HCl и очищенную воду, воспроизводил: в виде 0,1 н. раствора HCl - находящийся в желудке желудочный сок, а в виде очищенной воды - воду, принимаемую с лекарственным средством, с целью подтверждения степени расщепления ингибитора протонного насоса (PPI), такого как эзомепразол, который может расщепляться при низких значениях рН при приеме людьми, и способности антацидного средства нейтрализовать кислоту.
Композиции из примеров 1 и 5, показанные на ФИГ. 1, содержали 500 мг гидроксида магния (12,5 частей по массе из расчета на 1 часть по массе эзомепразола) и 400 мг оксида магния (10 частей по массе из расчета на 1 часть по массе эзомепразола), соответственно, а композиции из примеров сравнения 1 и 3 содержали 800 мг гидрокарбоната натрия (20 частей по массе из расчета на 1 часть по массе эзомепразола) и 600 мг карбоната кальция (15 частей по массе из расчета на 1 часть по массе эзомепразола), соответственно. Значения степеней растворения в случае композиций из примеров 1 и 5 оказались более высокими, и это указывало на то, что гидроксид магния и оксид магния более эффективны в плане предотвращения расщепления и проявления антацидного действия по сравнению с гидрокарбонатом натрия и карбонатом кальция.
Композиции из примеров 4 и 6, примеров сравнения 2 и 4, показанные на ФИГ. 2, содержали по 250 мг гидроксида магния, оксида магния, гидрокарбоната натрия и карбоната кальция (6,25 частей по массе из расчета на 1 часть по массе эзомепразола), соответственно. Когда сравнение проводили с использованием одного и того же количества разных антацидных средств, как показано на ФИГ. 2, было подтверждено, что гидроксид магния и оксид магния в композициях из примеров 4 и 6 обладали большей эффективностью в плане предотвращения расщепления проявления антацидного действия. Помимо этого, при использовании гидроксида магния или оксида магния в качестве антацидного средства массу таблетки можно сделать меньше по сравнению со случаем применения гидрокарбоната натрия или карбоната кальция, обеспечивая тем самым большее удобство для пациента.
На ФИГ. 3 представлен результат растворения эзомепразола в случае разных количеств гидроксида магния. По мере уменьшения количества гидроксида магния степень растворения эзомепразола к 60-ой минуте также снижалась при сравнении композиций из примера 4 и примера сравнения 5; когда количество гидроксида магния составляет меньше 250 мг, антацидное действие является недостаточным, и эзомепразол демонстрировал при растворении более высокое отклонение показателей, а именно: уменьшение степени растворения и тенденцию к снижению степени растворения со временем. Таким образом, можно определить, что при использовании гидроксида магния в качестве антацидного средства допустимым количеством является примерно 250 мг или более.
На ФИГ. 4 представлен результат растворения эзомепразола в случае разных количеств оксида магния. По мере уменьшения количества оксида магния степень растворения эзомепразола к 60-ой минуте также снижалась при сравнении композиций из примера 7 и примера сравнения 7; когда количество оксида магния составляет меньше 200 мг, антацидное действие является недостаточным, и эзомепразол демонстрировал при растворении более высокое отклонение показателей, а именно: уменьшение степени растворения и тенденцию к снижению степени растворения со временем. Таким образом, можно определить, что при использовании оксида магния в качестве антацидного средства допустимым количеством является примерно 200 мг или более.
По 250 мг гидроксида магния или 200 мг оксида магния, то есть количеств, которые, как подтверждено, являются достаточными для проявления антацидного действия в комбинированной композиции, содержащей эзомепразол и гидроксид магния или оксид магния, смешивали с 40 мг лансопразола, являющегося помимо эзомепразола ингибитором протонного насоса (PPI), с целью приготовления комбинированной композиции, и результаты растворения показаны на ФИГ. 5. При использовании лансопразола, широко применяемого как PPI лекарственного средства, подобного эзомепразолу, было показано, что растворение осуществлялось быстрее, чем в случае эзомепразола, но окончательная степень растворения была аналогична таковой для эзомепразола. Таким образом, можно считать, что гидроксид магния в количестве 250 мг или более и оксид магния в количестве 200 мг или более обеспечивает проявление антацидного действия, независимо от вида лекарственного средства на основе PPI. Пример тестирования 2: фармакокинетическая оценка эзомепразола В случае композиций из примеров 2 и 4 и примера сравнения 9 фармакокинетические параметры эзомепразола оценивали на собаках породы бигль в качестве тестируемых субъектов. 12 собак породы бигль выбирали случайным образом для перекрестного исследования, и результаты показаны в Таблице 6 и на ФИГ. 6. На ФИГ. 6 в линейном масштабе показаны среднеарифметические значения в плазме крови уровней эзомепразола (нг/мл) за единицу времени (час).
Как показано в Таблице 6 и на ФИГ. 6, тестируемые композиции из примеров 2 и 4 при сравнении с композицией из примера сравнения 9 (таблетка нексиума, 40 мг), имеющейся в продаже энтеросолюбильной композицией, показали меньшее значение Tmax и одинаковый уровень площади под кривой зависимости уровня в плазме крови (AUC). В целом известно, что ингибирующее влияние ингибитора протонного насоса на секрецию кислот желудочного сока пропорционально поглощенному количеству (AUC), а не максимальной концентрации (Cmax) или форме графика зависимости уровня в крови (J. Neurogastroenterol. Motil., Vol. 19, №1, January, 2013). Таким образом, композиции из примеров 2 и 4 демонстрируют лечебное действие, эквивалентное имеющейся в продаже энтеросолюбильной композиции, и в то же время демонстрируют быстрое начало действия лекарственного средства, как можно видеть на основании меньшего значения Tmax. Кроме того, поскольку композиция из примера 4, содержащая 250 мг гидроксида магния, показала степень растворения к 60-ой минуте примерно 56% в условиях растворения из примера тестирования 1, то это явилось подтверждением того, что композиция, характеризующаяся степенью растворения примерно 55% или более в условиях тестирования из примера тестирования 1, будет демонстрировать AUC, эквивалентную таковой для таблетки нексиума, имеющейся в продаже энтеросолюбильной композиции.
Настоящее изобретение описано выше применительно к его предпочтительным примерам. Специалистам в данной области техники будет понятно, что в нем могут быть выполнены различные изменения без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, примеры, описанные в данной заявке, следует рассматривать в иллюстративном аспекте, а не в ограничительном аспекте. Объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не приведенным выше описанием, и все различия в пределах объема ее эквивалентов следует истолковывать как включенные в настоящее изобретение.
Claims (19)
1. Фармацевтическая композиция для предотвращения расщепления ингибитора протонного насоса в желудке, которая содержит в качестве активных ингредиентов: ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль и антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси,
где ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой магниевую соль эзомепразола или лансопразол,
где в указанную фармацевтическую композицию включен гидроксид магния в количестве, составляющем 6,25 частей по массе или более, когда ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль включен(а) в качестве ингибитора протонного насоса в количестве, составляющем 1 часть по массе, и
где в указанную фармацевтическую композицию включен оксид магния в количестве, составляющем 5 частей по массе или более, когда ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль включен(а) в качестве ингибитора протонного насоса в количестве, составляющем 1 часть по массе.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где в указанную фармацевтическую композицию включен гидроксид магния в количестве, находящемся в диапазоне от 6,25 частей по массе до 25 частей по массе, когда эзомепразол или его фармацевтически приемлемая соль включен(а) в качестве эзомепразола в количестве, составляющем 1 часть по массе.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где в указанную фармацевтическую композицию включен оксид магния в количестве, находящемся в диапазоне от 5 частей по массе до 15 частей по массе, когда эзомепразол или его фармацевтически приемлемая соль включен(а) в качестве эзомепразола в количестве, составляющем 1 часть по массе.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая: от 20 мг до 40 мг эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли из расчета на массу эзомепразола; и от 250 мг до 500 мг гидроксида магния или от 200 мг до 400 мг оксида магния.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая разбавитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество или их комбинацию.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которую не включен образующий энтеросолюбильное покрытие агент.
7. Фармацевтическая комбинированная композиция для предотвращения расщепления ингибитора протонного насоса в желудке, которая содержит:
первичный слой, содержащий ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль; и
вторичный слой, содержащий одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси,
где ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой магниевую соль эзомепразола или лансопразол,
где в указанную фармацевтическую композицию включен гидроксид магния в количестве, составляющем 6,25 частей по массе или более, когда ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль включен(а) в качестве ингибитора протонного насоса в количестве, составляющем 1 часть по массе, и
где в указанную фармацевтическую композицию включен оксид магния в количестве, составляющем 5 частей по массе или более, когда ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль включен(а) в качестве ингибитора протонного насоса в количестве, составляющем 1 часть по массе.
8. Фармацевтическая комбинированная композиция по п. 7, где первичный слой или вторичный слой дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, стеарилфумарат натрия или их комбинацию.
9. Фармацевтическая комбинированная композиция по п. 7, представляющая собой двухслойную таблетку.
10. Фармацевтическая комбинированная композиция по п. 7, которая не содержит слоя энтеросолюбильного покрытия.
11. Фармацевтическая комбинированная композиция по п. 7, которая при тестировании согласно методу «Лопастная мешалка» метода растворения II из фармакопеи США (USP) в условиях с числом оборотов 75 об/мин и при 37±0,5°С, с 2 единицами комбинированных композиций в смешанном растворе из 150 мл 0,1 н. HCl и 450 мл очищенной воды, имеет степень растворения ингибитора протонного насоса 55% или более за 60 минут.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0129323 | 2019-10-17 | ||
| KR10-2020-0134575 | 2020-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2807610C1 true RU2807610C1 (ru) | 2023-11-17 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0813424B1 (en) * | 1996-01-08 | 2002-11-20 | AstraZeneca AB | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate |
| KR20170136771A (ko) * | 2016-06-02 | 2017-12-12 | 동화약품주식회사 | 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0813424B1 (en) * | 1996-01-08 | 2002-11-20 | AstraZeneca AB | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate |
| KR20170136771A (ko) * | 2016-06-02 | 2017-12-12 | 동화약품주식회사 | 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд, перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2563993C1 (ru) | Способы лечения нарушений желудочно-кишечного тракта независимо от потребления пищи | |
| US20070122470A1 (en) | New Combination Dosage Form | |
| JP5351490B2 (ja) | ニフェジピン含有有核錠剤およびその製法 | |
| JP2014517843A (ja) | 医薬組成物用の圧縮コア | |
| US20110136883A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| US20210154180A1 (en) | Formulation having improved ph-dependent drug-release characteristics containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| KR102276547B1 (ko) | 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| KR20160124368A (ko) | 프로피온산 계열의 비스테로이드성 항염증 약물(nsaid) 및 프로톤 펌프 저해제(ppi)를 함유하는 생체이용률이 증진된 약제학적 조성물 | |
| KR102608890B1 (ko) | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물 | |
| CN109890372B (zh) | 含埃索美拉唑的复合胶囊及其制备方法 | |
| US20200368219A1 (en) | Pharmaceutical composition including multi-unit spheroidal tablet containing esomeprazole and spheroidal pharmaceutically acceptable salt thereof, and method of preparing the pharmaceutical composition | |
| EP3377046A1 (en) | Pharmaceutical composition containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor | |
| EP1729743A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent | |
| KR102531045B1 (ko) | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 | |
| RU2807610C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор протонного насоса и антацидное средство | |
| JP7493048B2 (ja) | 経口投与用の医薬組成物 | |
| US20240100087A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid | |
| CN113597302A (zh) | 一种包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐并具有双重释放特性的药物组合物 | |
| US20230058432A1 (en) | Pharmaceutical composite formulation comprising proton pump inhibitor and antacid | |
| WO2006111853A2 (en) | Stable solid dosage forms of acid labile drug | |
| KR20210071242A (ko) | 제약 조성물 | |
| US20120294937A1 (en) | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders | |
| KR101641319B1 (ko) | 안정성이 개선된 에카베트와 라니티딘의 복합 제제 | |
| KR102608889B1 (ko) | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법 | |
| KR20230097346A (ko) | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제 |