RU2807610C1 - Pharmaceutical composition containing a proton pump inhibitor and antacid - Google Patents
Pharmaceutical composition containing a proton pump inhibitor and antacid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2807610C1 RU2807610C1 RU2022108880A RU2022108880A RU2807610C1 RU 2807610 C1 RU2807610 C1 RU 2807610C1 RU 2022108880 A RU2022108880 A RU 2022108880A RU 2022108880 A RU2022108880 A RU 2022108880A RU 2807610 C1 RU2807610 C1 RU 2807610C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- proton pump
- pump inhibitor
- parts
- amount
- Prior art date
Links
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 83
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 117
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 50
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims abstract description 48
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- MQEUGMWHWPYFDD-JIDHJSLPSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-JIDHJSLPSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 42
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 35
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 10
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 5
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 claims description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940112641 nexium Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 206010052813 Aerophagia Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000005206 Laryngopharyngeal Reflux Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010067869 Reflux laryngitis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030003004 Triphosphatases Proteins 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор протонного насоса и антацидное средство, или, более конкретно, к фармацевтической композиции, способной предотвращать расщепление ингибитора протонного насоса в желудке без энтеросолюбильного покрытия и улучшать его стабильность.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a proton pump inhibitor and an antacid, or more specifically, to a pharmaceutical composition capable of preventing the breakdown of a proton pump inhibitor in the stomach without an enteric coating and improving its stability.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND ART
Ингибитор протонного насоса представляет собой лекарственное средство, ингибирующее протонный насос (Н+/K+-аденозинтрифосфатазу (АТФазу)) париетальных клеток, подавляющее выработку соляной кислоты и уменьшающее кислотность в пищеварительной системе с проявлением тем самым лечебного действия в отношении диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ларингофарингеальной рефлюксной болезни или язвенной болезни пищеварительного тракта. При язвах пищеварительного тракта, в частности, в качестве терапевтических агентов, действующих как ингибиторы протонного насоса, используют соединения на основе бензимидазола или их соли, примерами которых являются омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол и эзомепразол.A proton pump inhibitor is a drug that inhibits the proton pump (H + /K + -adenosine triphosphatase (ATPase)) of parietal cells, suppressing the production of hydrochloric acid and reducing acidity in the digestive system, thereby exhibiting a therapeutic effect against dyspepsia, gastroesophageal reflux disease, laryngopharyngeal reflux disease or peptic ulcer of the digestive tract. For gastrointestinal ulcers, in particular, benzimidazole-based compounds or salts thereof are used as therapeutic agents acting as proton pump inhibitors, examples of which are omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole and esomeprazole.
Однако, у таких ингибиторов протонного насоса имеется недостаток, заключающийся в том, что они легко распадаются или деформируются в кислотных условиях. Например, лансопразол обладает плохой растворимостью в воде, очень нестабилен в кислоте и легко распадается в желудочном соке, представляющем собой кислотный раствор, и не проявляет т фармакологического действия. Эзомепразол в форме свободного основания также характеризуется неудовлетворительными физическими свойствами и стабильностью при хранении, в частности, демонстрируя значительно более низкую стабильность в кислотной и нейтральной средах, нежели в щелочной среде. Кроме того, на стабильность магниевой соли эзомепразола как лекарственного средства оказывают сильное влияние вспомогательные вещества или способы производства, и, в частности, стабильность в кислотных средах не является удовлетворительной.However, such proton pump inhibitors have the disadvantage that they are easily degraded or deformed under acidic conditions. For example, lansoprazole has poor solubility in water, is very unstable in acid and easily disintegrates in gastric juice, which is an acidic solution, and does not exhibit pharmacological action. Esomeprazole in the free base form is also characterized by unsatisfactory physical properties and storage stability, in particular, demonstrating significantly lower stability in acidic and neutral environments than in alkaline environments. In addition, the stability of esomeprazole magnesium salt as a drug is strongly influenced by excipients or production methods, and in particular the stability in acidic environments is not satisfactory.
В качестве композиций для повышения стабильности ингибиторов протонного насоса на основе бензимидазола были изучены энтеросолюбильные композиции, и их действие обуславливается наличием слоя энтеросолюбильного покрытия для предупреждения расщепления лекарственного средства в желудке путем предотвращения воздействия кислоты желудочного сока и для растворения с обеспечением всасывания в кишечнике. Например, в публикации заявки на патент Кореи №10-2008-0005575 представлен способ нанесения энтеросолюбильного полимера для повышения стабильности ингибитора протонного насоса на основе бензимидазола.Enteric compositions have been studied as compositions to improve the stability of benzimidazole-based proton pump inhibitors and their effect is due to the presence of an enteric coating layer to prevent the breakdown of the drug in the stomach by preventing exposure to gastric acid and to dissolve to allow absorption in the intestine. For example, Korean Patent Application Publication No. 10-2008-0005575 discloses a method of applying an enteric polymer to improve the stability of a benzimidazole proton pump inhibitor.
Однако, когда лекарственное средство производят таким способом, требуется относительно большое количество энтеросолюбильного полимера или чрезмерное количество вспомогательного вещества, и если слой энтеросолюбильного покрытия утрачивается, то лекарственное средство становится легко доступным воздействию кислоты желудочного сока, и его расщепление невозможно предотвратить, и при этом имеется недостаток, заключающийся в том, что момент начала действия лекарственного средства задерживается. Поэтому существует необходимость в разработке композиции, обеспечивающей повышение стабильности ингибиторов протонного насоса в кислотной среде желудка и быстрое начало действия лекарственного средства.However, when the drug is produced in this way, a relatively large amount of the enteric polymer or an excessive amount of the excipient is required, and if the enteric coating layer is lost, the drug becomes easily exposed to gastric acid and its decomposition cannot be prevented, and there is a disadvantage , which consists in the fact that the moment of onset of action of the drug is delayed. Therefore, there is a need to develop a composition that ensures increased stability of proton pump inhibitors in the acidic environment of the stomach and a rapid onset of action of the drug.
ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМАDESCRIPTION OF EMBODIMENTS TECHNICAL PROBLEM
Согласно одному из аспектов предложена фармацевтическая композиция, которая предотвращает расщепление ингибиторов протонного насоса в желудке, улучшает стабильность, демонстрирует быстрое начало действия лекарственного средства и может способствовать уменьшению количества вспомогательных веществ, включаемых в данную композицию. Данная фармацевтическая композиция содержит: ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль и антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.In one aspect, a pharmaceutical composition is provided that prevents the breakdown of proton pump inhibitors in the stomach, improves stability, exhibits rapid onset of drug action, and may help reduce the amount of excipients included in the composition. This pharmaceutical composition contains: a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide and mixtures thereof.
Согласно другому аспекту предложена фармацевтическая комбинированная композиция, содержащая: первичный слой, содержащий ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль; иAccording to another aspect, there is provided a pharmaceutical combination composition comprising: a primary layer containing a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And
вторичный слой, содержащий одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.a secondary layer containing one selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, and mixtures thereof.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫSOLUTION
Согласно одному из аспектов предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов: ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль и антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.According to one aspect, a pharmaceutical composition is provided containing as active ingredients: a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide and a mixture thereof.
Согласно другому аспекту предложена фармацевтическая комбинированная композиция, содержащая:According to another aspect, there is provided a pharmaceutical combination composition comprising:
первичный слой, содержащий ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль; иa primary layer containing a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And
вторичный слой, содержащий одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.a secondary layer containing one selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, and mixtures thereof.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯUSEFUL EFFECTS OF THE INVENTION
Фармацевтическая композиция согласно одному из аспектов может улучшать стабильность ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли и демонстрировать быстрое начало действия лекарственного средства (сокращать Tmax или время достижения максимальной концентрации (Cmax)). Помимо этого, в отличие от имеющейся в продаже энтеросолюбильной композиции, включающей в себя ингибиторы протонного насоса, данная фармацевтическая композиция не содержит энтеросолюбильного покрытия, однако антацидное средство нейтрализует кислоту желудочного сока и предотвращает расщепление ингибиторов протонного насоса, и ингибиторы протонного насоса могут быстро всасываться, незамедлительно проявляя лечебный эффект. Кроме того, для данной фармацевтической композиции продемонстрирована площадь под кривой (AUC) зависимости уровня в крови, эквивалентная таковой для энтеросолюбильной композиции, имеющейся в продаже.The pharmaceutical composition, in one aspect, can improve the stability of a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and demonstrate rapid onset of action of the drug (reduce Tmax or time to maximum concentration (Cmax)). In addition, unlike the commercially available enteric composition including proton pump inhibitors, this pharmaceutical composition does not contain an enteric coating, but the antacid neutralizes gastric acid and prevents the breakdown of proton pump inhibitors, and the proton pump inhibitors can be rapidly absorbed immediately showing a healing effect. In addition, this pharmaceutical composition demonstrated an area under the blood level curve (AUC) equivalent to that of a commercially available enteric composition.
Кроме того, фармацевтическая композиция согласно одному из аспектов содержит антацидное средство, которое может способствовать уменьшению количества вспомогательных веществ, включаемых в эту композицию, и тем самым минимизирует побочные эффекты, такие как кислотный отскок, обусловленный действием антацидных средств, вздутие живота вследствие наличия газа в желудочно-кишечном тракте и аэрофагия; кроме того, общая масса композиции может быть минимизирована для более удобного приема лекарственного средства пациентом.In addition, the pharmaceutical composition in one aspect contains an antacid that can help reduce the amount of excipients included in the composition and thereby minimize side effects such as acid rebound due to antacids, bloating due to gas in the stomach - intestinal tract and aerophagia; in addition, the total weight of the composition can be minimized for more convenient administration of the drug to the patient.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS
ФИГ. 1 представляет собой график, демонстрирующий зависимость степени растворения (%) эзомепразола от времени растворения (мин) для композиций, приготовленных согласно примерам 1 и 5 и примерам сравнения 1 и 3.FIG. 1 is a graph showing the dependence of the dissolution rate (%) of esomeprazole on the dissolution time (min) for the compositions prepared according to Examples 1 and 5 and Comparative Examples 1 and 3.
ФИГ. 2 представляет собой график, демонстрирующий зависимость степени растворения (%) эзомепразола от времени растворения (мин) для композиций, приготовленных согласно примерам 4 и 5 и примерам сравнения 2 и 4.FIG. 2 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole versus dissolution time (min) for the compositions prepared according to Examples 4 and 5 and Comparative Examples 2 and 4.
ФИГ. 3 представляет собой график, демонстрирующий зависимость степени растворения (%) эзомепразола от времени растворения (мин) для композиций, приготовленных согласно примерам 1-4 и примерам сравнения 5-6.FIG. 3 is a graph showing the dependence of the dissolution rate (%) of esomeprazole on the dissolution time (min) for the compositions prepared according to Examples 1-4 and Comparative Examples 5-6.
ФИГ. 4 представляет собой график, демонстрирующий зависимость степени растворения (%) эзомепразола от времени растворения (мин) для композиций, приготовленных согласно примерам 5-7 и примерам сравнения 7-8.FIG. 4 is a graph showing the dependence of the dissolution rate (%) of esomeprazole on the dissolution time (min) for the compositions prepared according to Examples 5-7 and Comparative Examples 7-8.
ФИГ. 5 представляет собой график, демонстрирующий зависимость степени растворения (%) эзомепразола или лансопразола от времени растворения (мин) для композиций, приготовленных согласно примеру 4 и примерам 7-9.FIG. 5 is a graph showing the degree of dissolution (%) of esomeprazole or lansoprazole versus dissolution time (min) for the compositions prepared according to Example 4 and Examples 7-9.
ФИГ. 6 представляет собой график, демонстрирующий результаты оценки фармакокинетических параметров для эзомепразола в виде уровней в плазме крови (нг/мл), при этом эзомепразол включен в состав композиций, приготовленных согласно примерам 2 и 4 и примеру сравнения 9.FIG. 6 is a graph showing the results of the evaluation of pharmacokinetic parameters for esomeprazole in terms of plasma levels (ng/ml), with esomeprazole included in the compositions prepared according to Examples 2 and 4 and Comparative Example 9.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯMETHOD FOR IMPLEMENTING THE INVENTION
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
Если не указано иное, все технические термины, использованные в данном описании, имеют значения, которые обычно понимаются специалистом средней квалификации в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, хотя в данной заявке описаны способы или образцы, аналогичные или эквивалентные им способы или образцы также включены в объем настоящего изобретения. Содержание всех публикаций, описанных в качестве ссылок в данной заявке, включено в настоящее изобретение.Unless otherwise specified, all technical terms used in this specification have the meanings commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the present invention relates. In addition, although methods or samples are described in this application, similar or equivalent methods or samples are also included within the scope of the present invention. The contents of all publications described by reference in this application are included in the present invention.
Согласно одному из аспектов предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов: ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль и антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.According to one aspect, a pharmaceutical composition is provided containing as active ingredients: a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide and a mixture thereof.
Термин «ингибитор протонного насоса (PPI)», использованный в данном описании, означает все лекарственные средства, которые обладают фармакологической активностью ингибитора Н+-K+-АТФ-азы (протонного насоса), и включает все формы, такие как соль, сложный эфир, амид, энантиомер, изомер, таутомер, предшественник, производное и тому подобные формы известного PPI. Заключительная стадия секреции кислоты желудочного сока в организме регулируется Н+-K+-АТФ-азой (протонным насосом), что приводит к ее высвобождению в просвет желудка с поглощением из просвета желудка ионов K. Ингибитор протонного насоса ингибирует этот насос и сильно препятствует секреции кислоты из желудка.The term "proton pump inhibitor (PPI)" as used herein means all drugs that have the pharmacological activity of an H + -K + -ATPase (proton pump) inhibitor and includes all forms such as salt, ester , amide, enantiomer, isomer, tautomer, precursor, derivative and the like forms of known PPI. The final stage of gastric acid secretion in the body is regulated by H + -K + -ATPase (proton pump), which leads to its release into the gastric lumen with the absorption of K ions from the gastric lumen. A proton pump inhibitor inhibits this pump and strongly interferes with acid secretion from the stomach.
В одном из воплощений ингибитор протонного насоса может представлять собой одно из веществ, выбранное из группы, состоящей из эзомепразола, омепразола, лансопразола, рабепразола, пантопразола и их комбинаций. Эзомепразол ((S)-5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил]-3Н-бензимидазол) представляет собой оптический (S)-изомер омепразола и, как известно, характеризуется превосходной безопасностью и эффективностью среди двух оптических изомеров омепразола. Лансопразол (2-{[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]метансульфинил-1Н-1,3-бензотиазол} имеется в продаже под торговой маркой Lanston®.In one embodiment, the proton pump inhibitor may be one selected from the group consisting of esomeprazole, omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, and combinations thereof. Esomeprazole ((S)-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3H-benzimidazole) is the optical (S)-isomer of omeprazole and is known to have superior safety and efficacy among the two optical isomers of omeprazole. Lansoprazole (2-{[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methanesulfinyl-1H-1,3-benzothiazole} is commercially available under the brand name Lanston ® .
Фармацевтически приемлемая соль ингибитора протонного насоса может представлять собой любую фармацевтически приемлемую соль, которую можно обычным способом использовать в данной области техники, и может представлять собой, например, соль металлов, такую как соль магния (Mg), соль стронция (Sr), соль лития, соль натрия, соль калия, соль кальция или соль аммония, но этим не ограничивается.The pharmaceutically acceptable salt of the proton pump inhibitor may be any pharmaceutically acceptable salt which can be conventionally used in the art, and may be, for example, a metal salt such as a magnesium (Mg) salt, a strontium (Sr) salt, a lithium salt , sodium salt, potassium salt, calcium salt or ammonium salt, but is not limited to these.
В одном из воплощений ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой магниевую соль эзомепразола или лансопразол.In one embodiment, the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be the magnesium salt of esomeprazole or lansoprazole.
Помимо этого, ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в форме ангидрида или гидрата, такого как моногидрат, дигидрат или тригидрат. Например, он может быть представлен в форме тригидрата магниевой соли эзомепразола.In addition, the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in the form of an anhydride or hydrate such as a monohydrate, dihydrate or trihydrate. For example, it may be presented in the form of esomeprazole magnesium salt trihydrate.
Использованный в данном описании термин «антацидное средство» или «антацидный агент» указывает на соединение, способное уменьшать жжение (или изжогу), типичный симптом повышенной секреции кислоты. Кроме того, антацидное средство представляет собой лекарственное средство, которое действует либо напрямую путем изменения рН слизистой оболочки желудка, чтобы не было чрезмерного количества кислоты желудочного сока или гастроэзофагеального рефлюкса, либо опосредованно, подавляя секрецию кислоты в желудке. Например, антацидное средство может включать вещество, которое опосредованно ингибирует секрецию кислоты в желудке, или вещество, которое ослабляет все вышеупомянутые симптомы в результате эффекта нейтрализации кислотности желудочного сока. В одном из воплощений антацидное средство может представлять собой гидроксид магния, оксид магния, гидрокарбонат натрия, карбонат калия или их смесь и предпочтительно может представлять собой гидроксид магния, оксид магния или их смесь.As used herein, the term "antacid" or "antacid agent" refers to a compound capable of reducing burning (or heartburn), a typical symptom of increased acid secretion. Additionally, an antacid is a drug that acts either directly by changing the pH of the stomach lining so that there is no excessive gastric acid or gastroesophageal reflux, or indirectly by inhibiting acid secretion in the stomach. For example, the antacid agent may include a substance that indirectly inhibits gastric acid secretion, or a substance that relieves all of the above symptoms through a gastric acid neutralizing effect. In one embodiment, the antacid may be magnesium hydroxide, magnesium oxide, sodium bicarbonate, potassium carbonate, or a mixture thereof, and preferably may be magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof.
Фармацевтическая композиция может включать, из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора протонного насоса, антацидное средство в количестве, составляющем примерно 4 части по массе или более, примерно 5 частей по массе или более, примерно 5,5 частей по массе или более, примерно 6 частей по массе или более, примерно 6,25 частей по массе или более либо примерно 6,5 частей по массе или более. Фармацевтическая композиция может включать, из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора протонного насоса, антацидное средство в количестве, составляющем примерно 25 частей по массе или менее, примерно 20 частей по массе или менее, примерно 18 частей по массе или менее, примерно 17,5 частей по массе или менее, примерно 15 частей по массе или менее, примерно 13 частей по массе или менее, примерно 12,5 частей по массе или менее, примерно 12 частей по массе или менее, примерно 11,5 частей по массе или менее либо примерно 10 частей по массе или менее.The pharmaceutical composition may include, based on 1 part by weight of a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a proton pump inhibitor, an antacid agent in an amount of about 4 parts by weight or more, about 5 parts by weight or more, about 5 .5 parts by weight or more, about 6 parts by weight or more, about 6.25 parts by weight or more, or about 6.5 parts by weight or more. The pharmaceutical composition may include, based on 1 part by weight of a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a proton pump inhibitor, an antacid agent in an amount of about 25 parts by weight or less, about 20 parts by weight or less, about 18 parts by weight or less, about 17.5 parts by weight or less, about 15 parts by weight or less, about 13 parts by weight or less, about 12.5 parts by weight or less, about 12 parts by weight or less, about 11.5 parts by weight or less, or about 10 parts by weight or less.
Антацидное средство в фармацевтической композиции может быть включено в диапазоне от верхнего предела до нижнего предела из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса.The antacid agent in the pharmaceutical composition may be included in a range from an upper limit to a lower limit based on 1 part by weight of proton pump inhibitor.
Например, фармацевтическая композиция может включать, из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора протонного насоса, антацидное средство в количестве от примерно 5 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 15 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе, от примерно 6 частей по массе до примерно 12 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 11,5 частей по массе или от примерно 6,25 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе.For example, the pharmaceutical composition may include, based on 1 part by weight of a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a proton pump inhibitor, an antacid agent in an amount of from about 5 parts by weight to about 25 parts by weight, from about 5 parts by weight by weight to about 20 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 17.5 parts by weight, from about 6.25 parts by weight to about 20 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 15 parts by weight , from about 5 parts by weight to about 12.5 parts by weight, from about 6 parts by weight to about 12 parts by weight, from about 6.25 parts by weight to about 11.5 parts by weight, or from about 6, 25 parts by weight to about 12.5 parts by weight.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать, из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора протонного насоса, гидроксид магния в количестве, составляющем примерно 6,25 частей по массе или более. Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать, из расчета на 1 часть по массе ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора протонного насоса, оксид магния в количестве примерно 5 частей по массе или более.The pharmaceutical composition of any of the embodiments may include, based on 1 part by weight of the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a proton pump inhibitor, magnesium hydroxide in an amount of about 6.25 parts by weight or more. The pharmaceutical composition of any of the embodiments may include, based on 1 part by weight of the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a proton pump inhibitor, magnesium oxide in an amount of about 5 parts by weight or more.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль либо лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль, может включать, из расчета на 1 часть по массе эзомепразола или лансопразола, антацидное средство в количестве от примерно 5 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 4,5 частей по массе до примерно 15 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 15 частей по массе, от примерно 6 частей по массе до примерно 13 частей по массе или от примерно 6,25 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе. В одном из воплощений антацидное средство может представлять собой гидроксид магния, оксид магния или их смесь.The pharmaceutical composition of any of the embodiments containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof or lansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof may include, based on 1 part by weight of esomeprazole or lansoprazole, an antacid in an amount of from about 5 parts by weight to about 25 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 20 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 17.5 parts by weight, from about 6.25 parts by weight to about 20 parts by weight, from about 4, 5 parts by weight to about 15 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 15 parts by weight, from about 6 parts by weight to about 13 parts by weight, or from about 6.25 parts by weight to about 12.5 parts by weight. In one embodiment, the antacid may be magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в пересчете на эзомепразол, из расчета на 1 часть по массе эзомепразола, может включать гидроксид магния в количестве от примерно 5 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 13 частей по массе, от примерно 6 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе или от примерно 6,25 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе.The pharmaceutical composition of any of the embodiments containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in terms of esomeprazole, based on 1 part by weight of esomeprazole, may include magnesium hydroxide in an amount of from about 5 parts by weight to about 25 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 20 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 17.5 parts by weight, from about 6.25 parts by weight to about 25 parts by weight, from about 6.25 parts by weight to about 20 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 13 parts by weight, from about 6 parts by weight to about 12.5 parts by weight, or from about 6.25 parts by weight to about 12.5 parts by weight.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в пересчете на эзомепразол, из расчета на 1 часть по массе эзомепразола, может включать оксид магния в количестве от примерно 4 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 15 частей по массе, от примерно 4 частей по массе до примерно 13 частей по массе, от примерно 4,9 частей по массе до примерно 12 частей по массе или от примерно 5 частей по массе до примерно 10 частей по массе.The pharmaceutical composition of any of the embodiments containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in terms of esomeprazole, based on 1 part by weight of esomeprazole, may include magnesium oxide in an amount of from about 4 parts by weight to about 25 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 20 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 17.5 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 15 parts by weight, from about 4 parts by weight to about 13 parts by weight , from about 4.9 parts by weight to about 12 parts by weight, or from about 5 parts by weight to about 10 parts by weight.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений, содержащая лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль в пересчете на лансопразол, из расчета на 1 часть по массе лансопразола, может включать гидроксид магния в количестве от примерно 5 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 6,25 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 13 частей по массе, от примерно 6 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе или от примерно 6,25 частей по массе до примерно 12,5 частей по массе.The pharmaceutical composition of any of the embodiments containing lansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in terms of lansoprazole, based on 1 part by weight of lansoprazole, may include magnesium hydroxide in an amount of from about 5 parts by weight to about 25 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 20 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 17.5 parts by weight, from about 6.25 parts by weight to about 20 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 13 parts by weight, from about 6 parts by weight to about 12.5 parts by weight, or from about 6.25 parts by weight to about 12.5 parts by weight.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений, содержащая лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль в пересчете на лансопразол, из расчета на 1 часть по массе лансопразола, может включать оксид магния в количестве от примерно 4 частей по массе до примерно 25 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 20 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 17,5 частей по массе, от примерно 5 частей по массе до примерно 15 частей по массе, от примерно 4 частей по массе до примерно 13 частей по массе, от примерно 4,9 частей по массе до примерно 12 частей по массе или от примерно 5 частей по массе до примерно 10 частей по массе.The pharmaceutical composition of any of the embodiments containing lansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in terms of lansoprazole, based on 1 part by weight of lansoprazole, may include magnesium oxide in an amount of from about 4 parts by weight to about 25 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 20 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 17.5 parts by weight, from about 5 parts by weight to about 15 parts by weight, from about 4 parts by weight to about 13 parts by weight , from about 4.9 parts by weight to about 12 parts by weight, or from about 5 parts by weight to about 10 parts by weight.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать, из расчета на общую массу композиции, ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 30 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 20 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 10 масс. %.The pharmaceutical composition of any of the embodiments may include, based on the total weight of the composition, a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of from about 1 wt. % to about 30 wt. %, from about 1 wt. % to about 20 wt. % or from about 1 wt. % to about 10 wt. %.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать, из расчета на общую массу композиции, антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси, в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 70 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 68 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 67 масс. % или от примерно 20 масс. % до примерно 65 масс. %.The pharmaceutical composition according to any of the embodiments may include, based on the total weight of the composition, an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide and mixtures thereof, in an amount of from about 1 wt. % to about 70 wt. %, from about 10 wt. % to about 68 wt. %, from about 10 wt. % to about 67 wt. % or from about 20 wt. % to about 65 wt. %.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать: эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 20 мг до примерно 40 мг из расчета на массу эзомепразола; иThe pharmaceutical composition of any of the embodiments may include: esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of from about 20 mg to about 40 mg, based on the weight of esomeprazole; And
гидроксид магния в количестве, составляющем примерно 250 мг или более, либо оксид магния в количестве, составляющем примерно 200 мг или более.magnesium hydroxide in an amount of about 250 mg or more, or magnesium oxide in an amount of about 200 mg or more.
Фармацевтическая композиция по любому из воплощений может включать эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 20 мг до примерно 40 мг из расчета на массу эзомепразола; иThe pharmaceutical composition of any of the embodiments may include esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of from about 20 mg to about 40 mg, based on the weight of esomeprazole; And
гидроксид магния в количестве от примерно 250 мг до примерно 500 мг либо оксид магния в количестве от примерно 200 мг до примерно 400 мг.magnesium hydroxide in an amount from about 250 mg to about 500 mg, or magnesium oxide in an amount from about 200 mg to about 400 mg.
Поскольку антацидное средство включено в количестве, которое удовлетворяет указанному выше диапазону, оно улучшает стабильность ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли, предохраняя его(ее) от расщепления в кислой среде желудка, демонстрирует площадь под кривой (AUC) зависимости уровня в крови, эквивалентную таковой для имеющейся в продаже энтеросолюбильной композиции, и в то же время может демонстрировать быстрое начало действия лекарственного средства (сокращает Tmax). Помимо этого, общая масса композиции может быть уменьшена для более удобного приема лекарственного средства.Since the antacid is included in an amount that falls within the above range, it improves the stability of the proton pump inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof by preventing it from degradation in the acidic environment of the stomach, exhibiting an area under the curve (AUC) of the blood level equivalent to that of a commercially available enteric formulation, and at the same time can demonstrate a rapid onset of drug action (reduces Tmax). In addition, the total weight of the composition can be reduced to make the drug more convenient to administer.
Фармацевтическая композиция согласно одному из воплощений может дополнительно содержать разбавитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество или их комбинацию.The pharmaceutical composition according to one embodiment may further comprise a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, or a combination thereof.
Разбавитель увеличивает объем композиции и может представлять собой одно или более чем одно, выбранное из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, декстрина, маннита, сорбита, крахмала, гидрофосфата кальция, безводного гидрофосфата кальция, карбоната кальция, сахаридов и их смесей, но этим не ограничивается. Количество разбавителя может составлять, из расчета на общую массу композиции, от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 40 масс. %, от примерно 20 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 20 масс. % до примерно 45 масс. %.The diluent increases the volume of the composition and may be one or more than one selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose, dextrin, mannitol, sorbitol, starch, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium phosphate, calcium carbonate, saccharides and mixtures thereof, but not limited. The amount of diluent can be, based on the total weight of the composition, from about 1 wt. % to about 50 wt. %, from about 10 wt. % to about 40 wt. %, from about 20 wt. % to about 30 wt. % or from about 20 wt. % to about 45 wt. %.
Связующее вещество может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, прежелатинизированного крахмала и их смеси, но этим не ограничивается. Количество связующего вещества может составлять, из расчета на общую массу композиции, от примерно 0,05 масс. % до примерно 20 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 10 масс. % или от примерно 1,0 масс. % до примерно 5,0 масс. %.The binder may be at least one selected from the group consisting of, but not limited to, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, and mixtures thereof. The amount of binder can be, based on the total weight of the composition, from about 0.05 wt. % to about 20 wt. %, from about 0.1 wt. % to about 10 wt. % or from about 1.0 wt. % to about 5.0 wt. %.
Разрыхлитель используется для поглощения влаги, чтобы способствовать распадаемости композиции с целью улучшения растворения лекарственного средства, и может представлять собой одно или более чем одно, выбранное из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кукурузного крахмала, кросповидона, поливинилпирролидона (PVP), натрия крахмала гликолята, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, прежелатинизированного крахмала, альгиновой кислоты, альгината натрия и их смеси, но этим не ограничивается. Количество разрыхлителя может составлять, из расчета на общую массу композиции, от примерно 0,05 масс. % до примерно 20 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 10,0 масс. % или от примерно 1,0 масс. % до примерно 5,0 масс. %.The disintegrant is used to absorb moisture to promote disintegration of the composition to improve drug dissolution, and may be one or more than one selected from the group consisting of croscarmellose sodium, corn starch, crospovidone, polyvinylpyrrolidone (PVP), sodium starch glycolate, low-substituted hydroxypropylcellulose, pregelatinized starch, alginic acid, sodium alginate, and mixtures thereof, but not limited to. The amount of disintegrant can be, based on the total weight of the composition, from about 0.05 wt. % to about 20 wt. %, from about 0.1 wt. % to about 10.0 wt. % or from about 1.0 wt. % to about 5.0 wt. %.
Смазывающее вещество улучшает текучесть гранул, повышая заполняемость матрицы, которая является нижней частью таблеточного пресса, и снижает трение между частицами и трение между гранулами, пуансоном, который является верхней частью таблеточного пресса, и матрицей, облегчая тем самым прессование и выпуск таблеток, и может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата, талька, кукурузного крахмала, карнаубского воска, твердой безводной кремниевой кислоты, силиката магния, синтетического силиката алюминия, гидрогенизированного масла, белого воска, оксида титана, микрокристаллической целлюлозы, макрогола 4000 и 6000, изопропилмиристата, гидрофосфата кальция и их смесей, но этим не ограничивается. Количество смазывающего вещества может составлять, из расчета на общую массу композиции, от примерно 0,01 масс. % до примерно 10,0 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 5,0 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 2,0 масс. % или от примерно 0,1 масс. % до примерно 1,0 масс. %.The lubricant improves the fluidity of the granules by increasing the fillability of the die, which is the bottom part of the tablet press, and reduces friction between particles and friction between the granules, the punch, which is the top part of the tablet press, and the die, thereby facilitating compression and release of tablets, and can represent is at least one selected from the group consisting of stearic acid, stearate, talc, corn starch, carnauba wax, solid anhydrous silicic acid, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, hydrogenated oil, white wax, titanium oxide, microcrystalline cellulose, macrogol 4000 and 6000, isopropyl myristate, calcium hydrogen phosphate and mixtures thereof, but is not limited to this. The amount of lubricant can be, based on the total weight of the composition, from about 0.01 wt. % to about 10.0 wt. %, from about 0.05 wt. % to about 5.0 wt. %, from about 0.1 wt. % to about 2.0 wt. % or from about 0.1 wt. % to about 1.0 wt. %.
Помимо этого, может быть включено соответствующее количество любого фармацевтического вспомогательного вещества, которое обычно можно использовать в данной области техники. Например, дополнительно может быть включено по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, консерванта, стабилизатора, корригента, красителя, солюбилизирующего агента, регулирующего рН агента, образующего покрытие агента и их произвольной комбинации, но включаемое вспомогательное вещество этим не ограничивается.In addition, an appropriate amount of any pharmaceutical excipient that may be commonly used in the art may be included. For example, at least one selected from the group consisting of a surfactant, an antioxidant, a preservative, a stabilizer, a flavoring agent, a coloring agent, a solubilizing agent, a pH adjusting agent, a coating agent, and any combination thereof, but an auxiliary agent may be included. the substance is not limited to this.
Фармацевтическая композиция согласно одному из воплощений может не включать в себя образующего энтеросолюбильное покрытие агента. Фармацевтическая композиция может предотвращать расщепление ингибиторов протонного насоса в желудке и улучшать стабильность без включения образующего энтеросолюбильное покрытие агента.The pharmaceutical composition according to one embodiment may not include an enteric coating agent. The pharmaceutical composition can prevent the degradation of proton pump inhibitors in the stomach and improve stability without including an enteric coating agent.
Согласно другому аспекту предложена фармацевтическая комбинированная композиция, содержащая:According to another aspect, there is provided a pharmaceutical combination composition comprising:
первичный слой, содержащий ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль; иa primary layer containing a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And
вторичный слой, содержащий одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.a secondary layer containing one selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, and mixtures thereof.
Фармацевтическая комбинированная композиция по любому из воплощений может дополнительно содержать в своем первичном или вторичном слое по меньшей мере одно, выбранное из разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества и их смеси.The pharmaceutical combination composition of any of the embodiments may further comprise in its primary or secondary layer at least one selected from a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant and mixtures thereof.
Фармацевтическая комбинированная композиция, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль либо лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль, может включать в себя, из расчета на 1 часть по массе эзомепразола или лансопразола, гидроксид магния в количестве, составляющем примерно 6,25 частей по массе или более.A pharmaceutical combination composition containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof or lansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof may include, based on 1 part by weight of esomeprazole or lansoprazole, magnesium hydroxide in an amount of about 6.25 parts by weight or more .
Фармацевтическая комбинированная композиция, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль либо лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль, может включать в себя, из расчета на 1 часть по массе эзомепразола или лансопразола, оксид магния в количестве, составляющем примерно 5 частей по массе или более.A pharmaceutical combination composition containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof or lansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof may include, based on 1 part by weight of esomeprazole or lansoprazole, magnesium oxide in an amount of about 5 parts by weight or more.
Первичный слой фармацевтической комбинированной композиции по одному из воплощений может включать в себя: из расчета на общую массу первичного слоя, ингибитор протонного насоса в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 45 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 40 масс. %;The primary layer of the pharmaceutical combination composition according to one embodiment may include: based on the total weight of the primary layer, a proton pump inhibitor in an amount of from about 1 wt. % to about 50 wt. %, from about 1 wt. % to about 45 wt. % or from about 1 wt. % to about 40 wt. %;
разбавитель в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 70 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 49 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 48 масс. %;diluent in an amount of about 1 wt. % to about 70 wt. %, from about 1 wt. % to about 50 wt. %, from about 1 wt. % to about 49 wt. % or from about 1 wt. % to about 48 wt. %;
связующее вещество в количестве от примерно 0,05 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 7 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 5 масс. %;binder in an amount of from about 0.05 wt. % to about 10 wt. %, from about 0.1 wt. % to about 7 wt. % or from about 1 wt. % to about 5 wt. %;
разрыхлитель в количестве от примерно 0,01 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 5 масс. % или от примерно 0,5 масс. % до примерно 5 масс. %; иbaking powder in an amount of about 0.01 wt. % to about 10 wt. %, from about 0.05 wt. % to about 5 wt. % or from about 0.5 wt. % to about 5 wt. %; And
смазывающее вещество в количестве от примерно 0,01 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 6 масс. % или от примерно 0,5 масс. % до примерно 5 масс. %.lubricant in an amount of from about 0.01 wt. % to about 10 wt. %, from about 0.05 wt. % to about 6 wt. % or from about 0.5 wt. % to about 5 wt. %.
Вторичный слой фармацевтической комбинированной композиции по любому из воплощений может включать в себя: из расчета на общую массу вторичного слоя, антацидное средство, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси, в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 80 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 75 масс. %, от примерно 30 масс. % до примерно 75 масс. % или от примерно 30 масс. % до примерно 70 масс. %;The secondary layer of the pharmaceutical combination composition according to any of the embodiments may include: based on the total weight of the secondary layer, an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide and mixtures thereof, in an amount of from about 1 wt. % to about 80 wt. %, from about 10 wt. % to about 75 wt. %, from about 30 wt. % to about 75 wt. % or from about 30 wt. % to about 70 wt. %;
разбавитель в количестве от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 40 масс. % или от примерно 15 масс. % до примерно 40 масс. %;diluent in an amount of about 1 wt. % to about 50 wt. %, from about 10 wt. % to about 40 wt. % or from about 15 wt. % to about 40 wt. %;
связующее вещество в количестве от примерно 0,1 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,5 масс. % до примерно 7 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 5 масс. %;binder in an amount of from about 0.1 wt. % to about 10 wt. %, from about 0.5 wt. % to about 7 wt. % or from about 1 wt. % to about 5 wt. %;
разрыхлитель в количестве от примерно 0,1 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,5 масс. % до примерно 5 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 5 масс. %;baking powder in an amount of about 0.1 wt. % to about 10 wt. %, from about 0.5 wt. % to about 5 wt. % or from about 1 wt. % to about 5 wt. %;
смазывающее вещество в количестве от примерно 0,01 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 5 масс. % или от примерно 0,5 масс. % до примерно 2 масс. %.lubricant in an amount of from about 0.01 wt. % to about 10 wt. %, from about 0.05 wt. % to about 5 wt. % or from about 0.5 wt. % to about 2 wt. %.
Тип разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя или смазывающего вещества является таким же, как и в описании фармацевтической композиции. Первичный или вторичный слой в фармацевтической комбинированной композиции по любому из воплощений может дополнительно содержать микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, стеарилфумарат натрия или их комбинацию.The type of diluent, binder, disintegrant or lubricant is the same as described in the pharmaceutical composition. The primary or secondary layer in the pharmaceutical combination composition of any of the embodiments may further comprise microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, or a combination thereof.
Фармацевтическая комбинированная композиция может представлять собой многослойную таблетку, такую как двухслойная или трехслойная таблетка, таблетку-в-таблетке (таблетку с сердцевиной) или капсулу.The pharmaceutical combination composition may be a multilayer tablet, such as a two- or three-layer tablet, a tablet-in-tablet (a core tablet), or a capsule.
В одном из воплощений комбинированная композиция может представлять собой двухслойную таблетку. Двухслойная таблетка по любому из воплощений состоит из первичного слоя, содержащего ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль; и вторичного слоя, содержащего одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси.In one embodiment, the combination composition may be a bilayer tablet. A bilayer tablet according to any one of the embodiments consists of a primary layer containing a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a secondary layer containing one selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, and a mixture thereof.
Антацидное средство в двухслойной таблетке, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси, быстро высвобождается с повышением рН в желудке, в результате чего обеспечивается высвобождение ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли в среду с более высоким значением рН и может быть предотвращено разложение ингибиторов протонного насоса, таких как эзомепразол или лансопразол.An antacid in a bilayer tablet selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide and a mixture thereof is rapidly released with an increase in gastric pH, thereby allowing the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof to be released into a higher pH environment and decomposition can be prevented proton pump inhibitors such as esomeprazole or lansoprazole.
Напротив, в случае однослойной таблетки, содержащей в одном и том же слое ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль и одно, выбранное из гидроксида магния, оксида магния и их смеси, ингибитор протонного насоса высвобождается до момента достаточного повышения рН в желудке, и расщепление ингибитора протонного насоса, такого как эзомепразол или лансопразол, предотвратить в достаточной степени невозможно.In contrast, in the case of a single-layer tablet containing in the same layer a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide and a mixture thereof, the proton pump inhibitor is released until the pH in the stomach has sufficiently risen and disintegration proton pump inhibitors such as esomeprazole or lansoprazole cannot be sufficiently prevented.
Фармацевтическая комбинированная композиция может представлять собой таблетку или капсулу, покрытую поливиниловым спиртом (PVA), гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС), гидроксипропилцеллюлозой (НРС) или их смесью.The pharmaceutical combination composition may be a tablet or capsule coated with polyvinyl alcohol (PVA), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), or a mixture thereof.
Комбинированная композиция может не включать в себя слой энтеросолюбильного покрытия. Фармацевтическая комбинированная композиция без включения слоя энтеросолюбильного покрытия может предотвращать расщепление ингибиторов протонного насоса в желудке и улучшать их стабильность.The combination composition may not include an enteric coating layer. The pharmaceutical combination composition without including an enteric coating layer can prevent the degradation of proton pump inhibitors in the stomach and improve their stability.
Двухслойную таблетку можно получить, приготовив первичный гранулярный слой и вторичный гранулярный слой и затем спрессовав их с применением пресса для многослойных таблеток. Альтернативно, таблетку-в-таблетке можно получить, приготовив первый гранулярный слой в качестве таблетки, представляющей собой внутреннюю сердцевину, с применением традиционного пресса для однослойных таблеток и покрытия его пленкой, а затем прессования с применением пресса для приготовления таблетки-в-таблетке с использованием таблетки, представляющей собой внутреннюю сердцевину, в качестве образующего сердцевину слоя и вторичного слоя в качестве внешнего слоя. Альтернативно, капсулу можно получить путем нанесения пленочного покрытия на первичный гранулярный слой и заполнения этим капсулы вместе с вторичным слоем с применением машины для заполнения капсул. Фармацевтическая комбинированная композиция по любому из воплощений может быть в форме двухслойной таблетки.A bilayer tablet can be prepared by preparing a primary granular layer and a secondary granular layer and then compressing them using a multilayer tablet press. Alternatively, a tablet-in-tablet can be prepared by preparing the first granular layer as an inner core tablet using a conventional single-layer tablet press and film-coating it, and then compressing it using a tablet-in-tablet press using a tablet having an inner core as a core layer and a secondary layer as an outer layer. Alternatively, the capsule can be produced by applying a film coating to the primary granular layer and filling the capsule together with the secondary layer using a capsule filling machine. The pharmaceutical combination composition according to any of the embodiments may be in the form of a bilayer tablet.
Согласно методу "Лопастная мешалка" метода растворения II из фармакопеи США (USP) фармацевтическую комбинированную композицию тестировали в растворе с рН 1,3-2,0 в условиях с числом оборотов 75 об./мин и при 37±0,5°С, и степень растворения ингибитора протонного насоса составляла 55% или более за 60 минут. Раствор с рН от 1,3 до 2,0 может представлять собой 0,1 н. раствор соляной кислоты. В одном из воплощений фармацевтическую комбинированную композицию тестировали согласно методу "Лопастная мешалка" метода растворения II из USP в условиях с числом оборотов 75 об./мин и при 37±0,5°С с 2 единицами комбинированных композиций (2 таблетками, если комбинированная композиция представляет собой таблетку) в смешанном растворе из 150 мл 0,1 н. HCl и 450 мл очищенной воды, и степень растворения ингибитора протонного насоса составляла 55% или более за 60 минут.According to the "Paddle" method of dissolution method II of the United States Pharmacopoeia (USP), the pharmaceutical combination composition was tested in a solution with a pH of 1.3-2.0 under conditions of 75 rpm and at 37 ± 0.5 ° C, and the dissolution rate of the proton pump inhibitor was 55% or more in 60 minutes. A solution with a pH of 1.3 to 2.0 may be 0.1 N. hydrochloric acid solution. In one embodiment, the pharmaceutical combination composition was tested according to the "Paddle" method of USP Dissolution Method II under conditions of 75 rpm and 37 ± 0.5°C with 2 units of combination compositions (2 tablets if the combination composition is a tablet) in a mixed solution of 150 ml 0.1 N. HCl and 450 ml purified water, and the dissolution rate of the proton pump inhibitor was 55% or more in 60 minutes.
В настоящем изобретении численные диапазоны, отображаемые с использованием термина «до», включают диапазон с числом, которое стоит перед «до» в качестве нижнего предела, и числом, которое стоит после «до» в качестве верхнего предела. Использованный в данном описании термин «примерно» или «приблизительно» указывает на то, что упомянутое значение может варьировать в некоторой степени. Например, данное значение может варьировать в пределах 10%, 5%, 2% или 1%. Например, значение «примерно 5» включает в себя произвольное значение от 4,5 до 5,5, от 4,75 до 5,25, от 4,95 до 5,05 или от 4,9 до 5,1.In the present invention, numerical ranges displayed using the term "to" include a range with a number that comes before "to" as a lower limit and a number that comes after "to" as an upper limit. As used herein, the term “about” or “approximately” indicates that said value may vary to some extent. For example, this value can vary between 10%, 5%, 2% or 1%. For example, the value "about 5" includes any value from 4.5 to 5.5, 4.75 to 5.25, 4.95 to 5.05, or 4.9 to 5.1.
Такие выражения, как «имеют», «могут иметь», «включают», «могут включать», «содержат» или «могут содержать» указывают на наличие какой-либо характеристики (например, количества, ингредиента или компонента) и не исключают наличия других характеристик.Expressions such as “have”, “may have”, “include”, “may include”, “contain” or “may contain” indicate the presence of a characteristic (for example, quantity, ingredient or component) and do not exclude the presence other characteristics.
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на приведенные далее примеры. Однако подразумевается, что эти приведенные далее примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения ими не ограничивается.The present invention will now be described in detail with reference to the following examples. However, it is intended that the following examples are intended to illustrate the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Примеры 1-4: приготовление двухслойной таблетки, содержащей эзомепразол и гидроксид магнияExamples 1-4: Preparation of a two-layer tablet containing esomeprazole and magnesium hydroxide
В соответствии с композициями, описанными в Таблице 1, готовили двухслойную таблетку, содержащую эзомепразол в качестве активного ингредиента и гидроксид магния в качестве антацидного средства.According to the compositions described in Table 1, a bilayer tablet containing esomeprazole as the active ingredient and magnesium hydroxide as an antacid was prepared.
Конкретно, эзомепразол перемешивали с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и гидроксипропилцеллюлозой в течение 10 минут. Затем добавляли стеарилфумарат натрия в качестве смазывающего вещества и перемешивали в течение 5 минут для приготовления окончательной смеси части, составляющей верхний слой.Specifically, esomeprazole was mixed with microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and hydroxypropylcellulose for 10 minutes. Sodium stearyl fumarate was then added as a lubricant and mixed for 5 minutes to prepare the final mixture of the top layer portion.
Гидроксид магния перемешивали в течение 10 минут с микрокристаллической целлюлозой, гидроксипропилцеллюлозой и кроскармеллозой натрия. Полученную смесь прессовали с применением барабанного компрессора (TF-1-A60, Freund Vector) в условиях гидравлического давления 5 МПа, скорости подачи 5 об./мин и скорости вращения барабана 1 об./мин с образованием хлопьев, затем их просеивали через устройство с отверстиями размером 0,8 мм и перемешивали со стеарилфумаратом натрия как смазывающим веществом в течение 5 минут для приготовления окончательной смеси части, составляющей нижний слой.Magnesium hydroxide was mixed for 10 minutes with microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose and croscarmellose sodium. The resulting mixture was pressed using a drum compressor (TF-1-A60, Freund Vector) under conditions of a hydraulic pressure of 5 MPa, a feed speed of 5 rpm and a drum rotation speed of 1 rpm to form flakes, then they were sieved through a device with 0.8 mm holes and mixed with sodium stearyl fumarate as a lubricant for 5 minutes to prepare the final mixture of the bottom layer portion.
Двухслойную таблетку с прочностью 15 килопонд (142,5 ньютон) готовили путем прессования окончательной смеси части, составляющей нижний слой, и окончательной смеси части, составляющей верхний слой, с использованием таблеточного пресса.A two-layer tablet with a strength of 15 kiloponds (142.5 newtons) was prepared by compressing a final mixture of the bottom layer portion and a final mixture of the top layer portion using a tablet press.
Конкретные составы фармацевтических комбинированных композиций, приготовленных согласно примерам 1-4, показаны в приведенной ниже Таблице 1.The specific formulations of the pharmaceutical combination compositions prepared according to Examples 1-4 are shown in Table 1 below.
Примеры 5-7: приготовление двухслойной таблетки, содержащей эзомепразол и оксид магнияExamples 5-7: Preparation of a two-layer tablet containing esomeprazole and magnesium oxide
В соответствии с составами, показанными в Таблице 2, готовили двухслойную таблетку, содержащую эзомепразол в качестве активного ингредиента и оксид магния в качестве антацидного средства. Двухслойные таблетки из примеров 5-7 готовили так же, как и в примере 1, и конкретные составы фармацевтических комбинированных композиций, приготовленных в соответствии с примерами 5-7, показаны в приведенной ниже Таблице 2.According to the formulations shown in Table 2, a bilayer tablet containing esomeprazole as the active ingredient and magnesium oxide as an antacid was prepared. The bilayer tablets of Examples 5-7 were prepared in the same manner as in Example 1, and the specific formulations of the pharmaceutical combination compositions prepared in accordance with Examples 5-7 are shown in Table 2 below.
Примеры 8-9: приготовление двухслойной таблетки, содержащей лансопразол и гидроксид магния или оксид магнияExamples 8-9: Preparation of a two-layer tablet containing lansoprazole and magnesium hydroxide or magnesium oxide
В соответствии с составами, показанными в Таблице 3, готовили двухслойную таблетку, содержащую лансопразол в качестве активного ингредиента и гидроксид магния или оксид магния в качестве антацидного средства. Двухслойные таблетки из примеров 8-9 готовили так же, как и в примере 1, и конкретные составы фармацевтических комбинированных композиций, приготовленных в соответствии с примерами 8-9, показаны в приведенной ниже Таблице 3.According to the formulations shown in Table 3, a bilayer tablet containing lansoprazole as the active ingredient and magnesium hydroxide or magnesium oxide as an antacid was prepared. The bilayer tablets of Examples 8-9 were prepared in the same manner as in Example 1, and the specific formulations of the pharmaceutical combination compositions prepared in accordance with Examples 8-9 are shown in Table 3 below.
Примеры сравнения 1-4: приготовление двухслойной таблетки, содержащей эзомепразол и гидрокарбонат натрия или карбонат кальцияComparison Examples 1-4: Preparation of a two-layer tablet containing esomeprazole and sodium bicarbonate or calcium carbonate
В соответствии с составами, описанными в Таблице 4, готовили двухслойную таблетку, содержащую эзомепразол в качестве активного ингредиента и гидрокарбонат натрия или карбонат кальция в качестве антацидного средства. Двухслойные таблетки из примеров сравнения 1-4 готовили так же, как и в примере 1, и конкретные составы фармацевтических комбинированных композиций, приготовленных согласно примерам сравнения 1-4, показаны в приведенной ниже Таблице 4.According to the formulations described in Table 4, a bilayer tablet containing esomeprazole as the active ingredient and sodium bicarbonate or calcium carbonate as the antacid was prepared. The bilayer tablets of Comparative Examples 1 to 4 were prepared in the same manner as in Example 1, and the specific compositions of the pharmaceutical combination compositions prepared according to Comparative Examples 1 to 4 are shown in Table 4 below.
Примеры сравнения 5-8: приготовление двухслойной таблетки, содержащей эзомепразол и гидроксид магния или оксид магнияComparison Examples 5-8: Preparation of a bilayer tablet containing esomeprazole and magnesium hydroxide or magnesium oxide
В соответствии с составами, описанными в Таблице 5 с варьированием количеств антацидного средства, готовили двухслойную таблетку, содержащую эзомепразол в качестве активного ингредиента и гидроксид магния или оксид магния в качестве антацидного средства. Двухслойные таблетки из примеров сравнения 5-8 готовили так же, как и в примере 1, и конкретные составы фармацевтических комбинированных композиций, приготовленных в соответствии с примерами сравнения 5-8, показаны в приведенной ниже Таблице 4.According to the formulations described in Table 5, varying the amounts of antacid, a bilayer tablet containing esomeprazole as the active ingredient and magnesium hydroxide or magnesium oxide as the antacid was prepared. The bilayer tablets of Comparative Examples 5-8 were prepared in the same manner as in Example 1, and the specific compositions of the pharmaceutical combination compositions prepared in accordance with Comparative Examples 5-8 are shown in Table 4 below.
Пример сравнения 9: имеющаяся в продаже энтеросолюбильная композицияComparison Example 9: Commercially Available Enteric Composition
В качестве композиции из примера сравнения 9 была выбрана имеющаяся в продаже энтеросолюбильная композиция - таблетка нексиума, 40 мг (соответствует 40 мг эзомепразола).The composition chosen for Comparative Example 9 was a commercially available enteric composition, Nexium tablet, 40 mg (corresponding to 40 mg esomeprazole).
Пример тестированияTesting example
Пример тестирования 1: испытание на растворимостьTest Example 1: Solubility Test
Степени растворения эзомепразола из примеров 1-9 и примеров сравнения 1-8, измеряли в приведенных далее условиях растворения и условиях анализа, и результаты показаны на ФИГ. 1-5.The dissolution rates of esomeprazole from Examples 1 to 9 and Comparative Examples 1 to 8 were measured under the following dissolution conditions and assay conditions, and the results are shown in FIG. 1-5.
Условия растворенияDissolution conditions
Элюат: 2 таблетки (соответствуют 80 мг эзомепразола) тестировали в растворе смеси из 150 мл 0,1 н. раствора HCl и 450 мл очищенной воды.Eluate: 2 tablets (corresponding to 80 mg of esomeprazole) were tested in a solution of a mixture of 150 ml of 0.1 N. HCl solution and 450 ml of purified water.
Оборудование: метод «Лопастная мешалка» метода растворения II из USP (лопастная мешалка, 75±2 об./мин).Equipment: "Paddle stirrer" method of dissolution method II from USP (paddle stirrer, 75±2 rpm).
Температура: 37±0,5°С.Temperature: 37±0.5°C.
Время растворения: 5, 10, 15, 30, 45 и 60 минут (после пропускания собранного элюата через мембранный фильтр (0,45 мкм) его незамедлительно смешивали с 0,25 М раствором NaOH в соотношении 5:1).Dissolution time: 5, 10, 15, 30, 45 and 60 minutes (after passing the collected eluate through a membrane filter (0.45 μm), it was immediately mixed with 0.25 M NaOH solution in a ratio of 5:1).
Условия анализаAnalysis conditions
Колонка: Inertsil ODS-3V, 150 мм х 4,6 мм; 5 мкм (температура колонки: 25°С).Column: Inertsil ODS-3V, 150 mm x 4.6 mm; 5 µm (column temperature: 25°C).
Подвижная фаза: ацетонитрил : фосфатный буферный раствор (рН 7,3) : вода = 350:500:150 (при этом фосфатный буферный раствор (рН 7,3) получают путем смешивания 10,5 мл раствора дигидрофосфата натрия в концентрации 1 моль/л и 60,0 мл раствора гидрофосфата натрия в концентрации 0,5 моль/л и добавления воды до 1 л).Mobile phase: acetonitrile: phosphate buffer solution (pH 7.3) : water = 350:500:150 (in this case, phosphate buffer solution (pH 7.3) is prepared by mixing 10.5 ml of sodium dihydrogen phosphate solution at a concentration of 1 mol/l and 60.0 ml of sodium hydrogen phosphate solution at a concentration of 0.5 mol/l and adding water to 1 l).
Детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (для измерения при длине волны 302 нм).Detector: Ultraviolet absorptiometer (measures at 302 nm wavelength).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.Flow rate: 1.0 ml/min.
Вводимое количество: 20 мкл.Injected amount: 20 µl.
Температура колонки: 45°С.Column temperature: 45°C.
На ФИГ. 1 и 2 показан результат растворения эзомепразола в зависимости от разных типов антацидного средства. Элюат, представляющий собой смешанный раствор, содержащий 0,1 н. HCl и очищенную воду, воспроизводил: в виде 0,1 н. раствора HCl - находящийся в желудке желудочный сок, а в виде очищенной воды - воду, принимаемую с лекарственным средством, с целью подтверждения степени расщепления ингибитора протонного насоса (PPI), такого как эзомепразол, который может расщепляться при низких значениях рН при приеме людьми, и способности антацидного средства нейтрализовать кислоту.In FIG. Figures 1 and 2 show the dissolution result of esomeprazole depending on the different types of antacid. Eluate, which is a mixed solution containing 0.1 N. HCl and purified water, reproduced: in the form of 0.1 N. HCl solution - gastric juice in the stomach, and in the form of purified water - water taken with the drug, in order to confirm the degree of breakdown of a proton pump inhibitor (PPI), such as esomeprazole, which can be broken down at low pH values in humans, and the ability of an antacid to neutralize acid.
Композиции из примеров 1 и 5, показанные на ФИГ. 1, содержали 500 мг гидроксида магния (12,5 частей по массе из расчета на 1 часть по массе эзомепразола) и 400 мг оксида магния (10 частей по массе из расчета на 1 часть по массе эзомепразола), соответственно, а композиции из примеров сравнения 1 и 3 содержали 800 мг гидрокарбоната натрия (20 частей по массе из расчета на 1 часть по массе эзомепразола) и 600 мг карбоната кальция (15 частей по массе из расчета на 1 часть по массе эзомепразола), соответственно. Значения степеней растворения в случае композиций из примеров 1 и 5 оказались более высокими, и это указывало на то, что гидроксид магния и оксид магния более эффективны в плане предотвращения расщепления и проявления антацидного действия по сравнению с гидрокарбонатом натрия и карбонатом кальция.The compositions of Examples 1 and 5 shown in FIG. 1 contained 500 mg of magnesium hydroxide (12.5 parts by weight based on 1 part by weight of esomeprazole) and 400 mg of magnesium oxide (10 parts by weight based on 1 part by weight of esomeprazole), respectively, and the compositions of the comparison examples 1 and 3 contained 800 mg sodium bicarbonate (20 parts by weight to 1 part by weight esomeprazole) and 600 mg calcium carbonate (15 parts by weight to 1 part by weight esomeprazole), respectively. The dissolution rates for the compositions of Examples 1 and 5 were higher, indicating that magnesium hydroxide and magnesium oxide were more effective in preventing degradation and exerting antacid effects than sodium bicarbonate and calcium carbonate.
Композиции из примеров 4 и 6, примеров сравнения 2 и 4, показанные на ФИГ. 2, содержали по 250 мг гидроксида магния, оксида магния, гидрокарбоната натрия и карбоната кальция (6,25 частей по массе из расчета на 1 часть по массе эзомепразола), соответственно. Когда сравнение проводили с использованием одного и того же количества разных антацидных средств, как показано на ФИГ. 2, было подтверждено, что гидроксид магния и оксид магния в композициях из примеров 4 и 6 обладали большей эффективностью в плане предотвращения расщепления проявления антацидного действия. Помимо этого, при использовании гидроксида магния или оксида магния в качестве антацидного средства массу таблетки можно сделать меньше по сравнению со случаем применения гидрокарбоната натрия или карбоната кальция, обеспечивая тем самым большее удобство для пациента.The compositions of Examples 4 and 6 and Comparative Examples 2 and 4 shown in FIG. 2 contained 250 mg each of magnesium hydroxide, magnesium oxide, sodium bicarbonate and calcium carbonate (6.25 parts by weight based on 1 part by weight of esomeprazole), respectively. When the comparison was made using the same amount of different antacids, as shown in FIG. 2, it was confirmed that the magnesium hydroxide and magnesium oxide in the compositions of Examples 4 and 6 were more effective in preventing the degradation of the antacid effect. In addition, when using magnesium hydroxide or magnesium oxide as an antacid, the weight of the tablet can be made smaller than when using sodium bicarbonate or calcium carbonate, thereby providing greater convenience to the patient.
На ФИГ. 3 представлен результат растворения эзомепразола в случае разных количеств гидроксида магния. По мере уменьшения количества гидроксида магния степень растворения эзомепразола к 60-ой минуте также снижалась при сравнении композиций из примера 4 и примера сравнения 5; когда количество гидроксида магния составляет меньше 250 мг, антацидное действие является недостаточным, и эзомепразол демонстрировал при растворении более высокое отклонение показателей, а именно: уменьшение степени растворения и тенденцию к снижению степени растворения со временем. Таким образом, можно определить, что при использовании гидроксида магния в качестве антацидного средства допустимым количеством является примерно 250 мг или более.In FIG. Figure 3 shows the result of dissolving esomeprazole in the case of different amounts of magnesium hydroxide. As the amount of magnesium hydroxide decreased, the degree of dissolution of esomeprazole at 60 minutes also decreased when comparing the compositions of Example 4 and Comparative Example 5; when the amount of magnesium hydroxide is less than 250 mg, the antacid effect is insufficient, and esomeprazole showed a higher dissolution deviation, namely, a decrease in the dissolution rate and a tendency for the dissolution rate to decrease with time. Thus, it can be determined that when using magnesium hydroxide as an antacid, the permissible amount is about 250 mg or more.
На ФИГ. 4 представлен результат растворения эзомепразола в случае разных количеств оксида магния. По мере уменьшения количества оксида магния степень растворения эзомепразола к 60-ой минуте также снижалась при сравнении композиций из примера 7 и примера сравнения 7; когда количество оксида магния составляет меньше 200 мг, антацидное действие является недостаточным, и эзомепразол демонстрировал при растворении более высокое отклонение показателей, а именно: уменьшение степени растворения и тенденцию к снижению степени растворения со временем. Таким образом, можно определить, что при использовании оксида магния в качестве антацидного средства допустимым количеством является примерно 200 мг или более.In FIG. Figure 4 shows the result of dissolution of esomeprazole in the case of different amounts of magnesium oxide. As the amount of magnesium oxide decreased, the degree of dissolution of esomeprazole at 60 minutes also decreased when comparing the compositions of Example 7 and Comparative Example 7; when the amount of magnesium oxide is less than 200 mg, the antacid effect is insufficient, and esomeprazole showed a higher dissolution deviation, namely, a decrease in the dissolution rate and a tendency for the dissolution rate to decrease over time. Thus, it can be determined that when using magnesium oxide as an antacid, the permissible amount is about 200 mg or more.
По 250 мг гидроксида магния или 200 мг оксида магния, то есть количеств, которые, как подтверждено, являются достаточными для проявления антацидного действия в комбинированной композиции, содержащей эзомепразол и гидроксид магния или оксид магния, смешивали с 40 мг лансопразола, являющегося помимо эзомепразола ингибитором протонного насоса (PPI), с целью приготовления комбинированной композиции, и результаты растворения показаны на ФИГ. 5. При использовании лансопразола, широко применяемого как PPI лекарственного средства, подобного эзомепразолу, было показано, что растворение осуществлялось быстрее, чем в случае эзомепразола, но окончательная степень растворения была аналогична таковой для эзомепразола. Таким образом, можно считать, что гидроксид магния в количестве 250 мг или более и оксид магния в количестве 200 мг или более обеспечивает проявление антацидного действия, независимо от вида лекарственного средства на основе PPI. Пример тестирования 2: фармакокинетическая оценка эзомепразола В случае композиций из примеров 2 и 4 и примера сравнения 9 фармакокинетические параметры эзомепразола оценивали на собаках породы бигль в качестве тестируемых субъектов. 12 собак породы бигль выбирали случайным образом для перекрестного исследования, и результаты показаны в Таблице 6 и на ФИГ. 6. На ФИГ. 6 в линейном масштабе показаны среднеарифметические значения в плазме крови уровней эзомепразола (нг/мл) за единицу времени (час).250 mg of magnesium hydroxide or 200 mg of magnesium oxide, that is, quantities that have been confirmed to be sufficient to exert an antacid effect in a combination composition containing esomeprazole and magnesium hydroxide or magnesium oxide, were mixed with 40 mg of lansoprazole, which, in addition to esomeprazole, is a proton inhibitor. pump (PPI) to prepare the combination composition, and the dissolution results are shown in FIG. 5. When using lansoprazole, a widely used PPI drug similar to esomeprazole, dissolution was shown to be faster than with esomeprazole, but the final degree of dissolution was similar to that of esomeprazole. Thus, magnesium hydroxide in an amount of 250 mg or more and magnesium oxide in an amount of 200 mg or more can be considered to exhibit antacid action, regardless of the type of PPI drug. Test Example 2: Pharmacokinetic Evaluation of Esomeprazole In the case of the compositions of Examples 2 and 4 and Comparative Example 9, the pharmacokinetic parameters of esomeprazole were evaluated using Beagle dogs as test subjects. 12 Beagle dogs were randomly selected for a crossover study, and the results are shown in Table 6 and FIG. 6. In FIG. Figure 6 shows on a linear scale the arithmetic mean values in blood plasma of esomeprazole levels (ng/ml) per unit of time (hour).
Как показано в Таблице 6 и на ФИГ. 6, тестируемые композиции из примеров 2 и 4 при сравнении с композицией из примера сравнения 9 (таблетка нексиума, 40 мг), имеющейся в продаже энтеросолюбильной композицией, показали меньшее значение Tmax и одинаковый уровень площади под кривой зависимости уровня в плазме крови (AUC). В целом известно, что ингибирующее влияние ингибитора протонного насоса на секрецию кислот желудочного сока пропорционально поглощенному количеству (AUC), а не максимальной концентрации (Cmax) или форме графика зависимости уровня в крови (J. Neurogastroenterol. Motil., Vol. 19, №1, January, 2013). Таким образом, композиции из примеров 2 и 4 демонстрируют лечебное действие, эквивалентное имеющейся в продаже энтеросолюбильной композиции, и в то же время демонстрируют быстрое начало действия лекарственного средства, как можно видеть на основании меньшего значения Tmax. Кроме того, поскольку композиция из примера 4, содержащая 250 мг гидроксида магния, показала степень растворения к 60-ой минуте примерно 56% в условиях растворения из примера тестирования 1, то это явилось подтверждением того, что композиция, характеризующаяся степенью растворения примерно 55% или более в условиях тестирования из примера тестирования 1, будет демонстрировать AUC, эквивалентную таковой для таблетки нексиума, имеющейся в продаже энтеросолюбильной композиции.As shown in Table 6 and FIG. 6, the tested compositions of Examples 2 and 4, when compared with the composition of Comparative Example 9 (Nexium tablet, 40 mg), a commercially available enteric formulation, showed a lower Tmax value and the same level of area under the plasma level curve (AUC) . In general, it is known that the inhibitory effect of a proton pump inhibitor on gastric acid secretion is proportional to the amount absorbed (AUC), and not to the maximum concentration ( Cmax ) or the shape of the blood level graph (J. Neurogastroenterol. Motil., Vol. 19, No. 1, January, 2013). Thus, the compositions of Examples 2 and 4 demonstrate a therapeutic effect equivalent to a commercially available enteric composition, while at the same time demonstrating a rapid onset of drug action, as can be seen from the lower Tmax value. In addition, since the composition of Example 4 containing 250 mg of magnesium hydroxide showed a dissolution rate of about 56% at 60 minutes under the dissolution conditions of Test Example 1, this confirmed that the composition having a dissolution rate of about 55% or more, under the test conditions of Test Example 1, would exhibit an AUC equivalent to that of Nexium tablet, a commercially available enteric formulation.
Настоящее изобретение описано выше применительно к его предпочтительным примерам. Специалистам в данной области техники будет понятно, что в нем могут быть выполнены различные изменения без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, примеры, описанные в данной заявке, следует рассматривать в иллюстративном аспекте, а не в ограничительном аспекте. Объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не приведенным выше описанием, и все различия в пределах объема ее эквивалентов следует истолковывать как включенные в настоящее изобретение.The present invention has been described above with respect to its preferred examples. Those skilled in the art will appreciate that various changes may be made thereto without departing from the spirit and scope of the present invention. Thus, the examples described in this application should be considered in an illustrative aspect and not in a restrictive aspect. The scope of the present invention is determined by the appended claims and not by the foregoing description, and all differences within the scope of equivalents thereof are to be construed as being included within the scope of the present invention.
Claims (19)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0129323 | 2019-10-17 | ||
| KR10-2020-0134575 | 2020-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2807610C1 true RU2807610C1 (en) | 2023-11-17 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0813424B1 (en) * | 1996-01-08 | 2002-11-20 | AstraZeneca AB | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate |
| KR20170136771A (en) * | 2016-06-02 | 2017-12-12 | 동화약품주식회사 | Proton pump inhibitor dispersion and pharmaceutical composition comprising the same |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0813424B1 (en) * | 1996-01-08 | 2002-11-20 | AstraZeneca AB | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate |
| KR20170136771A (en) * | 2016-06-02 | 2017-12-12 | 동화약품주식회사 | Proton pump inhibitor dispersion and pharmaceutical composition comprising the same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд, перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2563993C1 (en) | Methods of treating gastrointestinal tract disorders independently on food consumption | |
| US20070122470A1 (en) | New Combination Dosage Form | |
| JP5351490B2 (en) | Nifedipine-containing nucleated tablet and method for producing the same | |
| JP2014517843A (en) | Compressed core for pharmaceutical composition | |
| US20110136883A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| US20210154180A1 (en) | Formulation having improved ph-dependent drug-release characteristics containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| KR102276547B1 (en) | A pharmaceutical composition in a tablet form comprising omeprazole, esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a process for preparing the same | |
| KR20160124368A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH INCREASED BIOAVAILABILITY COMPRISING PROPIONIC ACID DERIVED NSAIDs AND PPI | |
| KR102608890B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid | |
| CN109890372B (en) | Compound capsule containing esomeprazole and preparation method thereof | |
| US20200368219A1 (en) | Pharmaceutical composition including multi-unit spheroidal tablet containing esomeprazole and spheroidal pharmaceutically acceptable salt thereof, and method of preparing the pharmaceutical composition | |
| EP3377046A1 (en) | Pharmaceutical composition containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor | |
| WO2021074808A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan and process for preparation thereof | |
| WO2005065664A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent | |
| KR102531045B1 (en) | Pharmaceutical combination preparation comprising proton pump inhibitor and antacid | |
| RU2807610C1 (en) | Pharmaceutical composition containing a proton pump inhibitor and antacid | |
| US20240100087A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid | |
| JP2023514786A (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| CN113597302A (en) | Pharmaceutical composition comprising esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having dual release characteristics | |
| US20230058432A1 (en) | Pharmaceutical composite formulation comprising proton pump inhibitor and antacid | |
| WO2006111853A2 (en) | Stable solid dosage forms of acid labile drug | |
| KR20210071242A (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20120294937A1 (en) | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders | |
| KR101641319B1 (en) | Combined formulation with improved stability comprising ecabet and ranitidine | |
| KR102608889B1 (en) | Pharmaceutical combination preparation comprising proton pump inhibitor and antacid and preparation method thereof |