CN113597302A - 一种包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐并具有双重释放特性的药物组合物 - Google Patents
一种包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐并具有双重释放特性的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物，其包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐并具有双重释放特性，具体地涉及一种显示出速释片剂释放和缓释片剂释放两种释放模式，以长时间维持药效的药物组合物。本发明中的包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的双重释放特性药物组合物可以确保与现有埃索美拉唑速释肠溶制剂同等的生物利用度，即使每天服用一次也由于双重释放模式而长时间维持药效，进而能够防止夜间酸突破的发生，因此可以有效用作夜间酸突破的治疗剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐并具有双重释放特性的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种包括包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐，并具有双重释放特性，且用于预防或抑制夜间酸突破的药物组合物。
背景技术
为预防和治疗反流性食管炎等胃食管反流病、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡以及消化性溃疡等胃酸分泌过多相关联的疾病，初期治疗推荐使用质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor，PPI)，目前韩国注册的质子泵抑制剂有埃索美拉唑(esomeprazole)、奥美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)等，并且初期治疗成功的患者中也有75％-92％出现复发。尤其，胃食管反流病(GERD)患者中的80％发生夜间症状(胃灼热，heartburn)，并且报告称其引起睡眠障碍、妨碍日间活动等结果(非专利文献1)。
另外，质子泵抑制剂通过使壁细胞的H+/K+ATP水解酶失活来抑制酸分泌，但旺盛的酸分泌对表达该作用是必不可少的，因此已知在进食的日间有良好的抑制效果。不仅如此，药物的半衰期也仅为较短的2小时，因此存在24小时内药效持久性下降的限制(非专利文献2)。
另外，夜间酸突破(NAB，Nocturnal Acid Breakthrough)是指夜间(22:00～06:00)胃内pH值低于4的状态维持在至少1小时及其以上，夜间酸突破以胃食管反流病复发的一个原因而受到关注。
有报告指出，胃食管反流病患者可能由于夜间胃食管反流病引起的胃灼热或烧心感、食管胃酸反流等症状而感到不适或生活质量下降，并且影响社会活动。但是，现有质子泵抑制剂制剂在血液中的半衰期仅为2小时左右，因而血液中存在的药效无法维持24小时。因此，只有约70％的质子泵受到抑制，进而成为引发夜间胃食管反流病的原因。另外，在口服施用药物直接被吸收的消化道，影响最大的因素通常为是否摄取食物，并且属于质子泵抑制剂成分的埃索美拉唑也被认为是受饮食影响的药物，因而在服用方面存在不便。
如上所述，在改善现有质子泵抑制剂制剂中未能解决的夜间酸突破的抑制，降低服用药物时的饮食影响方面，存在未满足的需求。为此，本发明人制备了具有速释和缓释双重释放模式的埃索美拉唑制剂，并证实所述制剂对现有质子泵抑制剂无法治疗的夜间酸突破的治疗效果，进而研发能够降低饮食影响的制剂来完成了本发明。
【现有技术文献】
(非专利文献1)Nighttime Heartburn Is an Under-Appreciated ClinicalProblem That Impacts Sleep and Daytime Function:The Results of a GallupSurvey Conducted on Behalf of the American Gastroenterological Association，Reza Shaker et al.，THE AMERICAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY，Vol.98，No.7，1487～1494
(非专利文献2)Proton Pump Inhibitors的作用机理和使用方法，The KoreanJournal of Gastroenterology，2006，48，4～8
发明内容
技术问题
本发明的一个目的在于提供一种包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐，并具有双重释放特性的药物组合物。
本发明的另外一个目的在于提供一种所述药物组合物的夜间酸突破治疗用途。
技术方案
本发明一方面提供一种药物组合物，其包括将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的速释肠溶包衣片，以及将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的缓释肠溶包衣片，并且表现出以下释放特性：
(ⅰ)施用0至3小时内的所述活性成分的最高血药浓度(Cmax 0-3h)为施用0至24小时内最高血药浓度(Cmax 0-24h)的40％至80％，
(ⅱ)施用0至24小时内，达到最高血药浓度的时间(Tmax)为施用2小时以后，
(ⅲ)AUC3-24h为AUC0-3h的5倍及其以上。
所述组合物的AUC0-24h可以是相同剂量的埃索美拉唑单次释放制剂AUC0-24h的70％至130％。
所述组合物的AUC4-24h可以是相同剂量的埃索美拉唑单次释放制剂AUC4-24h的120％至170％。
所述组合物在施用0至24小时内，达到最高血药浓度(Cmax 0-24h)的时间点可以是施用后3至7小时。
所述组合物在施用(ii)0至24小时内，达到最高血药浓度的时间(Tmax)可以是施用3小时以后。
所述组合物可以是将速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片混合后填充的胶囊。
所述组合物中速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片可以是多单元球状片剂(MUST，Multi-Unit Spheroidal Tablets)。
所述组合物可以1:1的比例包括速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片。
所述药物组合物中速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片分别包括包含活性成分的核心，并且所述核心可以进一步包括选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂以及稳定剂中的一种或多种赋形剂。
速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片可以包括分别形成于其核心上的内包衣层，所述内包衣层可以包括选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、低取代羟丙基纤维素(HPC-L)、淀粉、明胶、乙基纤维素以及它们任意组合的一个或多个包衣基质。
所述速释肠溶包衣片可以包括形成于内包衣层上的速释肠溶包衣层，缓释肠溶包衣片可以包括形成于内包衣层上的缓释肠溶包衣层。
所述组合物可以包括每单位制剂10至50mg的作为活性成分的埃索美拉唑或其药学上可接受的盐。
所述组合物可以每天施用一次。
所述组合物可以用于预防或治疗夜间酸突破。
所述组合物的释放特性可以在施用组合物时的空腹或进餐前状态出现。
有益效果
本发明中的包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的双重释放特性药物组合物可以确保与现有埃索美拉唑速释肠溶制剂同等的生物利用度，即使每天服用一次也由于双重释放模式而长时间维持药效，进而能够防止夜间酸突破的发生，因此可以有效用作夜间酸突破的治疗剂。另外，根据本发明的药物组合物可以降低因食物摄取(例如，空腹或高脂饮食)的药物吸收偏差，因此不论进餐与否都可服用，从而能够提高服药的便利性。
附图说明
图1是显示在实施例1至3以及比较例1的制剂中根据洗脱时间(分钟)的埃索美拉唑洗脱量(％)的图。
图2是显示在实施例4以及比较例2的制剂中根据洗脱时间(分钟)的埃索美拉唑洗脱量(％)的图。
图3是显示分别单次施用实施例1和比较例1后，每个采血时间点的埃索美拉唑平均血药浓度-时间状态的图。
图4是显示分别单次施用实施例4和比较例2后，每个采血时间点的埃索美拉唑平均血药浓度-时间状态的图。
图5显示单次施用根据饮食条件(高脂饮食或空腹状态)的实施例1后，每个采血时间点的埃索美拉唑平均血药浓度-时间状态。
图6是显示根据饮食条件(高脂饮食或空腹状态)和时间的综合胃酸的图。在图6中BASE表示基线(Baseline)，DAY 1表示单次施用以后。
图7是显示单次施用实施例1后，根据饮食条件(高脂饮食或空腹状态)和时间的平均胃内pH值的图。
具体实施方式
本发明的一方面提供一种药物组合物，其包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐，并具有双重释放特性。根据本发明一方面的药物组合物，
包括将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的速释肠溶包衣片，以及将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的缓释肠溶包衣片，并且表现出以下释放特性：
(ⅰ)施用0至3小时内的所述活性成分的最高血药浓度(Cmax 0-3h)为施用0至3小时内最高血药浓度(Cmax 0-24h)的40％至80％，
(ⅱ)施用0至24小时内，达到最高血药浓度的时间(Tmax)为施用2小时以后，
(ⅲ)显示出AUC3-24h为AUC0-3h5倍及其以上。
根据一方面的药物组合物中，作为活性成分的埃索美拉唑(esomeprazole，(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-3H-苯并咪唑)是由以下化学式1表示的化合物，并被认为是以下化学式2的奥美拉唑的(S)-光学异构体。
【化学式1】
【化学式2】
本说明书中的术语“药学上可接受的盐”是指，根据所属技术领域常规办法来制备的盐，这种制备办法是所属领域的技术人员已知的。具体地，所述药学上可接受的盐包括但不限于衍生自药理学或生理学可接受的以下无机酸或碱基的盐。根据本发明的埃索美拉唑的药学上可接受的盐可以使用但不限于埃索美拉唑的镁盐、锶盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐等金属盐或铵盐，更优选地，可以使用埃索美拉唑的镁盐或锶盐。在本发明的一方面，埃索美拉唑或其药学上可接受的盐可以脱水物或水合物的形式利用。
本说明书中的术语“药物浓度-时间反应的曲线下面积(AUC，area under curve)”是表示施用药物的血药浓度和时间之间关系的图表，指的是被绘制的曲线和横轴包围部分的面积，也被称为“血药浓度曲线下面积”、“药物浓度曲线下面积”，或“血药浓度-时间曲线下面积”。术语“AUCt”是指，从施用药物的时间到最终血药浓度定量时间t的血药浓度-时间曲线下面积。术语“AUC0-24h”是指，施用药物后0至24小时内的血药浓度-时间曲线下面积。术语“AUC0-3h”是指，施用药物后0至-3小时内的血药浓度时间曲线下面积。
根据一方面的药物组合物中，双重释放特性可以通过将药物浓度-时间响应的曲线下面积(例如，AUC0-24h)的特性限制在表现出相应特性的时间间隔来定义。例如，本发明中的AUC0-24h是指，施用所述药物组合物后最初24小时内测量的作为活性成分的埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的药物浓度-时间响应曲线下面积，而AUC3-24h是指施用后3小时到24小时时间间隔的曲线下面积。
本说明书中的术语“最高血药浓度(Cmax：Maximum concentration)”是指，施用药物后的最高血药浓度。术语“Cmax 0-3h”是指，施用药物(0小时)后3小时以内观察到的最高血药浓度。术语“Cmax 0-24h”是指，施用药物(0小时)后24小时以内观察到的最高血药浓度。
本说明书中的术语“达到最高血药浓度的时间(Tmax)”是指，施用药物后达到最高血药浓度(Cmax)的时间。
本说明书中的术语“平均”意指算术平均值，是当有n个资料时将n个资料的和除以n的值。
本说明书中的术语“中间值”是指，将资料按大小排列时的中间值。但是，当资料的数量为偶数时会有两个中间值，这时将两个数的平均值作为中间值。
根据一方面的双重释放型药物组合物显示出根据以下(i)至(iii)的释放特性，并且可以都包括且同时显示出根据(i)至(iii)的释放特性。
(ⅰ)施用0至3小时内的所述活性成分的最高血药浓度(Cmax 0-3h)可以是施用0至24小时内最高血药浓度(Cmax 0-24h)的40％至80％。例如，所述施用0至3小时内的活性成分Cmax可以是施用0至24小时内Cmax的50％至70％。
(ⅱ)施用0至24小时内，达到最高血药浓度的时间(Tmax)可以是施用2小时以后。达到所述Cmax 0-24h的时间可以是例如，施用2.1小时、2.2小时、2.25小时、2.5小时、3.0小时、3.1小时、3.5小时、4.0小时或4.5小时。
(ⅲ)AUC3-24h可以是AUC0-3h的5倍及其以上。所述AUC3-24h可以是例如AUC0-3h的5.5倍及其以上、6.0倍及其以上、6.5倍及其以上、7.0倍及其以上、或7.5倍及其以上。
现有质子泵抑制剂在血液中的半衰期仅为2小时左右，因而具有血液中存在的药效无法维持24小时的限制。
但是，本发明中的双重释放型药物组合物显示出所述(i)至(iii)均包括速释和缓释的特征，本发明中的药物组合物由于双重释放型，即速释和缓释，可长时间维持药效，从而可以延长将胃内pH值维持在4.0及其以上的时间。
一方面，本发明的双重释放型药物组合物具有与现有技术的制剂同等的24小时释放特性，所述现有技术的制剂并非是与本发明相同的双重释放型。即，一方面，本发明的双重释放型药物组合物具有与相同剂量的埃索美拉唑非双重释放制剂，例如，单次释放制剂，即，含有相同剂量埃索美拉唑的现有技术的速释制剂或肠溶制剂的AUC0-24h同等水平的AUC0-24h。在一具体实施方式中，以双重释放制剂的AUC0-24h为准，该同等水平显示出非双重释放制剂(单次释放制剂)AUC0-24h的70％至130％的释放度。其中，埃索美拉唑非双重释放制剂乃至现有技术的埃索美拉唑速释肠溶制剂是指，制剂中包括肠溶基质且根据美国药典(USP)的第二法桨法(Paddle method)，在37±0.5℃、0.1N HCl、300mL的水性缓冲液中以100rpm进行120分钟的洗脱试验后，连续在37±0.5℃、pH 6.8的水性缓冲液中以100rpm进行90分钟的洗脱试验时，在所述0.1N HCl中120分钟具有小于10重量％的埃索美拉唑洗脱率，并在pH 6.8的水性缓冲液中30分钟具有大于或等于85重量％的埃索美拉唑洗脱率的制剂。所述埃索美拉唑速释肠溶制剂可以是例如阿斯利康市售的耐信(Nexium)，但并不限于此。
一方面，相比于相同剂量的埃索美拉唑速释肠溶制剂的AUC4-24h，本发明药物组合物的AUC4-24h可以是大于或等于120％，或小于或等于170％，优选为120％至170％。另一方面，本发明药物组合物在施用后0至24小时内达到最高平均血药浓度的时间点显示为3小时至7小时。
所述AUC4-24h定义了从施用本发明药物组合物后4小时到24小时的作为活性成分埃索美拉唑的药物浓度-时间响应的曲线下面积。
本发明的药物组合物可以在速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片中以适当比例范围来分离含有活性成分。一方面，本发明的药物组合物可以包括但不限于5至100mg，具体地10至75mg，或10至50mg，更具体地约20mg、40mg、或50mg的埃索美拉唑游离碱或以换算计相同剂量的药学上可接受的埃索美拉唑的盐作为活性成分。在所述药物组合物中，速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片可以分别以2:1至1:2的重量比含有埃索美拉唑或其药学上可接受的盐，例如，可以1:1的重量比来含有。
本发明药物组合物的使用量以成人为准，可以在约0.001㎎/kg至约100㎎/kg，约0.01㎎/kg至约10㎎/kg，或约0.1㎎/kg至约1㎎/kg的范围以内。所述施用可以是每天一次、每天多次、或每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次至一年一次以单位制剂口服施用，并且可以在上午或下午施用。
本发明药物组合物的药学有效量、有效施用量可以根据药物组合物的配制方法、施用方法、施用时间和/或施用路径等而变化，也可以根据通过药物组合物所要达到的响应种类和程度，成为施用对象的个体类型、年龄、体重、一般的健康状态、患病的症状或程度、性别、饮食、***，同时或同一时期一同施用于该个体的其它药物组合物成分等诸多因素以及医药领域已知的类似因素而变化，所属领域的技术人员可以容易地决定并处方对所需治疗有效的施用量。
在一具体实施方式中，本发明药物组合物的活性成分总量，以埃索美拉唑游离碱为准，当每天一次施用与40mg等价的剂量时，施用后约3至7小时内达到Tmax(达到最高血药浓度的时间)，并以埃索美拉唑游离碱为准，显示出约550至1450μg/L的最高平均血药浓度(Cmax)，以及约1800至7000的AUC0-24h(参考表9)。
在另一具体实施方式中，本发明药物组合物的活性成分总量，以埃索美拉唑游离碱为准，当每天一次施用与20mg等价的剂量时，施用后约2.1至6小时内达到Tmax(达到最高血药浓度的时间)，并以埃索美拉唑游离碱为准，显示出约250至750μg/L的最高平均血药浓度(Cmax)，以及约900至3500的AUC0-24h(参考表12)。
本发明的药物组合物由于特征性的双重释放特性，可以长时间维持药效，从而防止夜间胃食管反流病的发生。现有质子泵抑制剂在血液中的半衰期仅为2小时左右，因而具有血液中存在的药效无法维持24小时的限制。但是，本发明的药物组合物可以通过延长胃内pH值维持在4.0及其以上的时间，有效地控制夜间酸突破。因此，本发明的药物组合物可以有效用于治疗夜间酸突破。
本说明书中的术语“夜间酸突破(NAB，Nocturnal Acid Breakthrough)”是指，夜间(晚上10点至次日上午6点)胃内pH值低于4的情况至少维持1个小时。由于夜间酸突破，凌晨胃内pH值突然下降，进而可能引发烧心(heartburn)。因此，反而会复发胃食管反流病等胃酸相关性疾病(gastric acid-related diseases)，进而干扰夜间睡眠成为一个大问题，但事实上通过施用现有的质子泵抑制剂(PPI)来解决夜间酸突破症状存在限制。本发明的药物组合物作为质子泵抑制剂，不仅对通常的胃酸相关性疾病具有治疗和改善作用，还可以抑制可能伴随的夜间酸突破。例如，当每天一次(上午9点)施用本发明的组合物时，夜间(晚上10点至次日上午6点)维持pH4.0及其以上的时间比例在单次施用时可以为45％及其以上，施用一周时可以为65％及其以上(参考表10)。例如，当每天一次(上午9点)施用本发明的组合物时，夜间(晚上10点至次日上午6点)维持pH4.0及其以上的时间比例在单次施用时可以为35％及其以上，施用一周时可以为60％及其以上(参考表13)。
本发明的药物组合物可以是用于预防或治疗夜间酸突破的药物组合物。上述术语“预防”是指，通过施用所述药物组合物来抑制上述疾病的发生或推迟发病时间的所有行为。术语“治疗”是指，通过施用所述药物组合物来改善或有利地改变上述疾病症状的所有行为。
本发明的药物组合物还可用于预防或治疗选自胃食管反流病、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡以及消化性溃疡组成的组中的胃酸分泌过多相关性疾病。
一方面，本发明的药物组合物包括速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片，其中，所述速释肠溶包衣片包括核心，形成于所述核心上的内包衣层以及形成于所述内包衣层上的速释肠溶包衣层，并且所述核心含有的活性成分为埃索美拉唑或其药学上可接受的盐；所述缓释肠溶包衣片包括核心，形成于所述核心上的内包衣层以及形成于所述内包衣层上的缓释肠溶包衣层，并且所述核心含有的活性成分为埃索美拉唑或其药学上可接受的盐。在一具体实施方式中，以核心总重量为准，埃索美拉唑可以约为10至40重量％包括在其中，例如，25至35重量％。
由于所述埃索美拉唑在酸性条件下容易分解或变形，包括埃索美拉唑的口服制剂pH值几乎为中性，并且有必要输送至可能发生迅速吸收的胃肠道部分，为此，需要一种防止在胃内暴露于胃酸且形成用于肠道吸收的肠溶包衣层的制剂。
一方面，所述药物组合物可以是复合胶囊。所述含有埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的核心可以是能够包括在胶囊中的任何固体制剂，例如，丸剂、微型片剂、片剂以及由它们的任意组合组成的组。在一具体实施方式中，所述核心可以具有微型片剂，更具体地为近似球状的微型片剂形态，并且所述速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片可以作为多单元球状片剂(MUST，Multi-Unit Spheroidal Tablets)填充至所述复合胶囊内。一方面，所述速释肠溶包衣片的核心和缓释肠溶包衣片的核心可以均具有微型片剂的形态，从而具有均作为MUST填充至所述复合胶囊内的形态。
所述微型片剂的直径可以是1mm至4mm，更具体地为1.5mm至3mm。所述微型片剂可以分别填充至少4个，更具体地，分别分成4个至40个独立层的微型片剂，作为速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片而填充至胶囊的内部空间。所述微型片剂可以根据本领域已知的常规方法来制备。(专利文献KR2013-0115864)
所述核心可以包括作为活性成分的埃索美拉唑或其药学上可接受的盐，以及适量的本领域常规用于制备核心的任何药物添加剂。例如，所述核心可以进一步包括但不限于选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂以及由它们的任意组合组成的组中的一种或多种添加剂。
所述稀释剂可以使用选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、纤维素及其衍生物、二盐基性或三盐基性磷酸钙、赤藓糖醇、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇以及由它们的任意组合组成的组中的一种或多种，但并不限于此，在一具体实施方式中可以使用甘露醇和/或微晶纤维素。在一具体实施方式中，以核心总重量为准，稀释剂可以约为10至50重量％包括在其中，例如，25至45重量％。
所述粘合剂可以使用选自羟丙基纤维素(HPC)、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素(HPC-L)以及由它们的任意组合组成的组中的一种或多种，但并不限于此，在一具体实施方式中可以使用羟丙基纤维素。
所述崩解剂可以使用选自交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素(HPC-L)、预胶化淀粉以及由它们的任意组合组成的组中的一种或多种，但并不限于此，在一具体实施方式中可以使用交联羧甲基纤维素钠。在一具体实施方式中，以核心总重量为准，崩解剂可以约为10至30重量％包括在其中，例如，15至35重量％。
所述润滑剂可以使用选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、山萮酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油以及由它们的任意组合组成的组中的一种或多种，但并不限于此，在一具体实施方式中可以使用硬脂富马酸钠。在一具体实施方式中，以核心总重量为准，崩解剂可以约为1至10重量％包括在其中，例如，2至8重量％。
形成于所述核心上的内包衣层可以含有作为包衣基质的任意亲水性聚合物，其能够阻断所述核心与肠溶包衣层之间的相互作用，并且在施用所述复合胶囊后肠溶包衣层破裂时，不阻碍核心内活性成分的释放。所述内包衣层的包衣基质可以是选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、低取代羟丙基纤维素(HPC-L)、淀粉(Starch)、明胶(gelatin)、乙基纤维素(EC)以及由它们的任意组合组成的组中的一种或多种包衣基质。在一具体实施方式中，所述内包衣层作为包衣基质可以包括羟丙基甲基纤维素。
在本说明书中，也将所述内包衣层形成的核心称作内包衣核心。所述内包衣层的含量可以由所属领域的技术人员来适当选择，但在一具体实施方式中，针对内包衣核心可以约为2至6重量％，或约3至5重量％来被含有。
一方面，速释肠溶包衣片的核心可以是用速释肠溶包衣层将内包衣层包衣的内包衣片剂进行包衣。一方面，缓释肠溶包衣片的核心可以是用缓释肠溶包衣层将内包衣层包衣的内包衣片剂进行包衣。
所述复合胶囊的速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片均包括肠溶包衣层，因此可以在强酸性的胃内保持耐酸性，经胃到达肠道时活性成分从速释肠溶包衣层迅速实现一次释放，并且延迟时间后从缓释肠溶包衣层依次实现二次释放。因此，所述复合胶囊避免药物在胃中分解，并在到达肠道时实现药物的迅速洗脱，从而表现出较快的药效，且由于药物的双重释放可以长时间维持药效。
包括在所述速释肠溶包衣片的速释肠溶包衣层可以将甲基丙烯酸共聚物LD作为包衣基质而含有。甲基丙烯酸共聚物LD是甲基丙烯酸(methacrylic acid)和丙烯酸乙酯(ethyl-acrylate)以约1:1的比例包括的阴离子共聚物(anionic copolymer)，其以溶液形态存在，例如，其可以是20至40％的分散液，是商品名称为Eudragit L30 D-55的市售物质。IUPAC名称为Poly(methacylic acid-co-ethyl acrylate)1:1。
包括在所述缓释肠溶包衣片中的缓释肠溶包衣层可以以1.5:1至3.5:1(w/w)，更具体地以2:1至3:1(w/w)的比例含有作为包衣基质的甲基丙烯酸共聚物S和甲基丙烯酸共聚物L。
甲基丙烯酸共聚物S是甲基丙烯酸(methacrylic acid)和甲基丙烯酸甲酯(Methyl Methacrylate)以约1:2的比例包括的阴离子共聚物(anionic copolymer)，其是商品名称为Eudragit S-100的市售物质，IUPAC名称为Poly(methacylic acid-co-ethylacrylate)1:2。
甲基丙烯酸共聚物L是甲基丙烯酸(methacrylic acid)和甲基丙烯酸甲酯(Methyl Methacrylate)以约1:1的比例包括的阴离子共聚物(anionic copolymer)，其是商品名称为Eudragit L-100的市售物质。IUPAC名称为Poly(methacylic acid-co-ethylacrylate)1:2。IUPAC名称为Poly(methacylic acid-co-ethyl acrylate)1:1。作为所述缓释肠溶包衣层包衣基质的甲基丙烯酸共聚物LD针对内包衣核心，可以被含有以固体成分计为5至50％(w/w)，更具体地8至30％(w/w)。当针对内包衣核心以固体成分计低于5％(w/w)时，能够显示出较快的洗脱率，但难以在0.1N HCl水溶液中确保耐酸性，因此口服施用时由于PPI系列在胃内酸性环境中的特性，可能会发生活性成分的分解，从而难以发挥药效。另外，针对内包衣核心以固体成分计超过50％(w/w)包衣时，能够在0.1N HCl水溶液中确保足够的耐酸性，但经过胃后在肠道里活性成分的洗脱变得过慢，从而药物的吸收在体内延迟，因此可能存在药效发挥较晚的问题。
作为所述缓释肠溶包衣层包衣基质的甲基丙烯酸共聚物S和甲基丙烯酸共聚物L的比例可以是1.5:1至3.5:1(w/w)，更具体地可以是2:1至3:1(w/w)。当低于所述比例时，在相对低的pH里洗脱的甲基丙烯酸共聚物L的比例会相对变高，因此经胃到达肠道时会发生迅速的释放，进而难以显示出双重释放特性。另外，当高于所述比例时，作为相对不溶性成分的甲基丙烯酸共聚物S的比例增加，可能使得药物释放过度延迟，从而药物无法完全释放就被排出，存在使生物利用度下降的问题。
甲基丙烯酸共聚物S和甲基丙烯酸共聚物L的混合物以固体成分计，针对内包衣核心可以5至40％(w/w)，更具体地以15至35％(w/w)的含量来包括。未达到所述含量时，无法确保缓释肠溶包衣片预期要达到的洗脱延迟，并且到达肠道时出现迅速的洗脱，因而难以确保双重释放特性。另外，当超过所述含量时，肠溶包衣层变厚，可能使缓释肠溶包衣片的药物过度释放而被延迟，从而药物无法完全释放就被排出，存在使生物利用度下降的问题。
构成所述复合胶囊的胶囊可以是硬胶囊，并且可以是所属领域常规使用的任意硬胶囊。所述硬胶囊的基质可以选自例如，明胶、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素(HPMC))、支链淀粉(NP caps TM等，Capsugel公司)、聚乙烯醇以及它们的任意组合，但并不限于此。
所述复合胶囊在属于强酸性环境的胃里几乎不发生活性成分的释放，当到达肠道时在低于pH5.5范围的肠道内，从速释肠溶包衣片迅速进行活性成分的一次释放，并在pH6.5至7.0范围的肠道内，从缓释肠溶包衣片进行活性成分的二次释放。
在进行洗脱试验时，将所述复合胶囊放入0.1N HCl水溶液中放置2小时后，移至pH约为6.8的人工肠液中进行洗脱试验时，前2小时几乎没有出现释放，在人工肠液中开始洗脱，并在洗脱试验开始135分钟后复合胶囊总活性成分中的35％(w/w)至65％(w/w)释放，210分钟后释放75％(w/w)及其以上。
根据美国药典(USP)的第二法桨法(Paddle method)，将所述胶囊放入37±0.5℃、0.1N HCl、300mL，以100rpm进行120分钟的洗脱试验后，连续在37±0.5℃、pH6.8的水性缓冲液中以100rpm进行90分钟的洗脱试验时，在所述0.1N HCl时的120分钟内具有耐酸性，并在人工肠液中时的15分钟内40％(w/w)至60％(w/w)的活性成分被洗脱，90分钟内75％(w/w)及其以上的活性成分被洗脱。
当所述复合胶囊的速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片的核心是微型片剂(MUST)或片剂时，可以通过直接压缩或间接压缩来制备，所述间接压缩可以利用干法制粒或湿法制粒来制备。
在一具体实施方式中，所述核心的制备方法可以通过包括以下步骤的方法来制备：(a)将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐与稀释剂混合；(b)在所述步骤(a)的混合物中添加崩解剂、粘合剂以及润滑剂进行混合；(c)将所述步骤(b)的混合物干法制粒后，压片获得微型片剂或片剂。
用所述内包衣层、速释肠溶包衣层以及缓释肠溶包衣层包衣微型片剂或片剂的步骤，可以适用包衣微型片剂或片剂的任意包衣方法，例如，可以利用流化床包衣机进行包衣。
一方面，所述药物组合物的速释肠溶包衣层可以基于形成内包衣层的核心的5至50％(w/w)，包括作为包衣基质的甲基丙烯酸共聚物LD；缓释肠溶包衣层可以基于形成内包衣层的核心的10至30％(w/w)，包括作为包衣基质的甲基丙烯酸共聚物S和甲基丙烯酸共聚物L的1.5:1至3.5:1(w/w)混合物。
本发明的药物组合物可以通过以下步骤来制备：制备包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐以及添加剂的核心；在所述核心上包衣内包衣层；在所述内包衣层上包覆速释肠溶包衣层，从而获得速释肠溶包衣片；进一步在所述内包衣层上包覆缓释肠溶包衣层，从而获得缓释肠溶包衣片；以及将所述获得的速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片一同填充至胶囊，从而形成复合胶囊。
本发明涉及一种预防或治疗夜间酸突破的方法，其包括将根据本发明的药物组合物以治疗有效量施用于包括人类的哺乳类动物，所述药物组合物包括，将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的速释肠溶包衣片，以及将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的缓释肠溶包衣片。
本发明涉及一种预防或治疗反流性食管炎等胃食管反流病、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡以及消化性溃疡等胃酸分泌过多相关联的疾病的方法，其包括将根据本发明的药物组合物以治疗有效量施用于包括人类的哺乳类动物，所述药物组合物包括，将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的速释肠溶包衣片，以及将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的缓释肠溶包衣片。
本说明书中的术语“个体”是指，猴、牛、马、狗、猫、兔、白鼠、老鼠等的哺乳动物，尤其包括人类。所述预防或治疗方法包括以治疗有效量来施用。
本说明书中的术语“治疗有效量”是指，对夜间酸突破的预防或治疗，或者对反流性食管炎等胃食管反流病、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡以及消化性溃疡等胃酸分泌过多相关联的疾病有效的根据本发明的药物组合物的量，所述药物组合物包括，将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的速释肠溶包衣片，以及将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的缓释肠溶包衣片。
本发明的预防或治疗方法不仅通过施用根据本发明的药物组合物来管理症状出现前的疾病本身，还包括抑制或避免症状。在疾病管理方面，特定活性成分的预防或治疗剂量根据疾病或状态的性质、严重程度以及活性成分的施用路径而变化。剂量和施用频率根据个体患者的年龄、体重以及反应而变化。理所当然地考虑这些因素的所属领域技术人员可以很容易地选择合适的剂量和用法。另外，本发明的预防或治疗方法可以进一步包括以治疗有效量来施用与根据本发明的药物组合物一同对疾病治疗有帮助的额外活性制剂，额外的活性制剂可以表现出与根据本发明药物组合物的协同作用或相加作用。
本发明的预防或治疗方法可以是以成人为准，将药物组合物施用约0.001㎎/kg至约100㎎/kg，约0.01㎎/kg至约10㎎/kg，或约0.1㎎/kg至约1㎎/kg的范围以内。所述施用可以是每天一次、每天多次、或每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次至一年一次以单位制剂口服施用，并且可以在上午或下午施用。
本发明提供根据本发明的药物组合物用于预防或治疗夜间酸突破的应用，所述药物组合物包括，将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的速释肠溶包衣片，以及将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的缓释肠溶包衣片。
本发明提供根据本发明的药物组合物用于预防或治疗反流性食管炎等胃食管反流病、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡以及消化性溃疡等胃酸分泌过多相关联的疾病的应用，所述药物组合物包括，将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的速释肠溶包衣片，以及将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的缓释肠溶包衣片。
本发明提供根据本发明的药物组合物用于制备预防或治疗夜间酸突破药物的应用，所述药物组合物包括，将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的速释肠溶包衣片，以及将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的缓释肠溶包衣片。
本发明提供根据本发明的药物组合物用于制备预防或治疗反流性食管炎等胃食管反流病、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡以及消化性溃疡等胃酸分泌过多相关联的疾病的应用，所述药物组合物包括，将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的速释肠溶包衣片，以及将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的缓释肠溶包衣片。
用于制备药物的本发明的药物组合物可以混合可接受的载体等，也可以进一步包括其它激动剂。
本发明的药物组合物的释放特性可以在施用组合物时的空腹或进餐前状态出现。
本发明的药物组合物可以根据需要，以埃索美拉唑为准将20mg或40mg每天一次或一天两次施用，并且可以根据需要施用1周、2周、4周或8周，并且可以在施用期间根据症状适当增减剂量。
根据一具体实施方式的组合物每天施用一次时，与施用前相比，可以在施用药物后24小时内，提高胃内pH维持在4.0及其以上的比例。根据一具体实施方式的组合物每天上午施用一次，可以提高夜间，例如，施用药物后12小时至22小时，13小时至22小时，或16小时至20小时的胃内pH维持在4.0及其以上的比例。
本说明书中的术语“试验用药品(Investigational Product)”是指测试药物和对照药物。
本发明的组合物、治疗方法和用途中提及的事项均同等适用，除非彼此矛盾。
本说明书中记载的数值即使未指明，也应认为包括“约”的含义。本说明书中的术语“约”是指，提及的值可以在一定程度上变化，例如，所述值可以变为10％、5％、2％或1％。
本说明书中的术语“具有”、“可以具有”、“包括”或“可以包括”等意指相应特征(例如，数值，或成分等的组成因素)存在，并不排除存在另外的特征。
下面，将通过以下实施例进一步详细描述本发明。但是，以下实施例仅用于描述本发明，本发明的范围并不限于此。
实施例1：制备含有埃索美拉唑镁盐的双重释放片剂(1)
如下表1的配方，先混合埃索美拉唑镁盐和甘露醇，然后通过30目圆筛进行造粒。将所得混合物与低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素以及硬脂富马酸钠一起放入空混合器后混合15分钟，从而制备最终混合物。将最终混合物放入碾压机进行干法造粒。将所得颗粒通过20目圆筛进行造粒。
然后，用压片机通过使用具有直径为2.0mm的多单元球状片剂(MUST，Multi-UnitSpheroidal Tablets)冲头压片，以使硬度达到约1至2kp，10片的重量达到75mg。然后，在流化床包衣机中根据表1的配方来对片剂进行包衣，从而获得内皮被包衣的片剂(内包衣片剂)。
【表1】
利用所述制备的内包衣片剂，并根据表2的配方进行肠溶包衣，从而制备并获得速释肠溶包衣片。
【表2】
利用所述制备的内包衣片剂，并根据表3的配方进行肠溶包衣，从而制备并获得缓释肠溶包衣片。
【表3】
分别用2.0mg/T分量的滑石粉润滑所述获得的肠溶包衣片剂(速释肠溶包衣片)、缓释包衣片剂(缓释肠溶包衣片)后，分别取10片肠溶包衣片剂、10片缓释包衣片剂填充至2号硬胶囊。
实施例2至3：制备含有埃索美拉唑镁盐的双重释放片剂
在实施例1的缓释肠溶包衣片中维持表3所示的缓释包衣层的配方比例，并将缓释包衣层的重量减少或增加至约16.5mg和约26.0mg后，将此分别作为实施例2(缓释肠溶包衣片总重量为95.4mg)和实施例3(缓释肠溶包衣片总重量为104.9mg)。
具体地，实施例2的缓释包衣层配方如下表4。
【表4】
实施例3的缓释包衣层配方如下表5。
【表5】
实施例4：制备含有埃索美拉唑镁盐的双重释放片剂(2)
分别用2.0mg/T分量的滑石粉润滑通过实施例1获得的实施例1的肠溶包衣片剂(速释肠溶包衣片)、缓释包衣片剂(缓释肠溶包衣片)后，分别取5片肠溶包衣片剂、5片缓释包衣片剂填充至2号硬胶囊。
比较例1：制备含有埃索美拉唑镁盐的速释肠溶制剂
作为比较例1，使用了市售产品耐信
(Nexium)40mg，其为含有埃索美拉唑镁盐的速释肠溶制剂。
比较例2：制备含有埃索美拉唑镁盐的速释肠溶制剂
作为比较例2，使用了市售产品耐信
(Nexium)20mg，其为含有埃索美拉唑镁盐的速释肠溶制剂。
实验例1：洗脱试验
在以下洗脱条件和分析条件下，测量根据实施例1至4和比较例1至2的制剂的埃索美拉唑洗脱率。
<洗脱条件>
洗脱液：2小时的耐酸条件(0.1N HCl 300mL)试验后，放入0.086M NaHPO4 700mL至pH6.8。
设备：桨法，100±2rpm
温度：37±0.5℃
洗脱时间：125、130、135、150、180、210分钟
<分析条件>
所用设备：HPLC(Hitachi 5000series，日本)
检测器：紫外吸收光谱仪(测量波长：302nm)
柱：内径约4.6mm，长度约15cm的不锈钢管中
填充粒径为5μm的液相色谱用硅胶
流动相：磷酸钠缓冲液(pH 7.3)：乙腈：纯净水＝50：35：15
流速：1.0mL/分钟
柱温：30℃
测量所得的埃索美拉唑的洗脱率示于下表6至表7和图1至图2。
【表6】
【表7】
与显示单次释放模式的比较例1相比，实施例1至3明显显示出了药物埃索美拉唑的双重释放模式。实施例1至3中，1粒胶囊中填充有10片肠溶包衣片剂(速释肠溶包衣片)和10片缓释包衣片剂(缓释肠溶包衣片)，在耐酸性试验条件下进行2小时洗脱以后，将洗脱液改为pH6.8时，证实10片肠溶包衣片剂(速释肠溶包衣片)迅速溶解，并过135分钟后包括在肠溶包衣片剂的绝大部分药物释放。
然后，随着缓释包衣片剂溶解，在135分钟至180分钟内显示出75％及其以上的洗脱率，证实了药物的双重释放模式。比较实施例1的洗脱状态与实施例2和3的洗脱状态时，相似因子f2大于50，因而证实具有类似的洗脱状态。
下面，根据试验用药品的剂量组，试验分为Part A(40mg)和Part B(20mg)两个试验来进行。
实验例2：体内药代学研究：PK曲线(1)，Part
A(40mg)
为了比较口服施用时的药代学和药效学特性，使用临床试验用医药品实施例1的片剂和比较例1的耐信
40mg，针对健康的成人男性志愿者进行了随机、开放标签(open-label)、重复施用(multiple dose)以及交叉研究(crossover study)。
将总共48名选定的受试者随机分配，分成2个顺序组后，以两个阶段交叉试验的形式进行。受试者每天一次重复施用各顺序组对应的试验用药品，共7天。
所有受试者均于各时间段首次施用试验用药品的前2天下午住院，并按顺序组随机分组。
【表8】
第一阶段和第二阶段之间有7天的药物假期，所有受试者在早上同一时间服用150mL的水和比较例1或实施例1。
施用前一天为了基线评估，在预定时间对所有受试者进行了空腹状态下的24小时pH观察。根据试验用药品的施用首日分组，对受试者空腹施用实施例1或比较1，并进行24小时的pH观察以及按照预定日程进行药代学采血。其后5天，在施用前对受试者进行药代学采血，并在预定时间按照分组施用试验用药品。根据施用试验用药品的第7天的分组，对受试者空腹施用试验用药品，并进行24小时的pH观察以及按照预定日程进行药代学采血。
施用实施例1或比较例1后，完成所有用于评价药代学的预定采血，并针对具有可定量药物浓度的44名受试者进行了药代学分析。
分别单次施用实施例1和比较例1后，每个采血时间点的埃索美拉唑平均血药浓度-时间状态示于图2。市售制剂比较例1在施用药物后约2小时时，显示出最高血药浓度。实施例1在施用后约4小时时，显示出最高血药浓度。与在比较例1中埃索美拉唑显示出单次释放的模式(single peak)不同，实施例1为埃索美拉唑分2次释放的模式(double peak)，第一峰在施用药物后约1.75小时时出现，而第二峰在施用药物后约4.5小时时出现。
比较实施例1和比较例1单次施用后的药代学参数值示于表9。
【表9】
在实施例1和比较例1的施用组中，AUC0-24h的算术平均值分别为4258.11、4460.37h×μg/L，Cmax分别为1007.55、1622.18μg/L。
另外，与比较例1施用组相比，实施例1施用组的AUC0-24h(AUClast)几何平均比和90％置信区间分别为0.9479和[0.9056-0.9922]，包括在Log0.80-Log1.25(统计分析计划中定义的等效标准)内。
单次施用实施例1后0至3小时时，Cmax为537.1μg/L，0至24小时时Cmax为884.7μg/L，单次施用比较例1后0至3小时时，Cmax为976.9μg/L，0至24小时时Cmax为1167.1μg/L。
单次施用实施例1后AUC0-3h为92.8h×μg/L，AUC3-24h为709.0h×μg/L，但是单次施用比较例1后AUC0-3h为275.7h×μg/L，AUC3-24h为493.6h×μg/L。
单次施用实施例1后AUC4-24h为628.5h×μg/L，但是单次施用比较例1后，AUC4-24h为435.1h×μg/L。
Tmax(h)1)表示达到最高血药浓度的时间，并用中间值来表示。单次施用实施例1后Tmax(h)1)为4.00，但是单次施用比较例1后Tmax(h)1)为2.00。
为了研发长时间维持药效的制剂，一般采用延迟药物释放的方法。如果药物释放过度延迟，则在消化道中一直到药物经过药物吸收部位，可能都无法实现完全的药物释放。此时，与现有速释片剂相比，吸收的药物总量可能会减少，这可以通过AUC来确认。药物释放过度延迟引起的AUC的减少意味着生物利用度的降低，这可能会引起药效的降低。相比于市售制剂比较例1，实施例1的血药浓度维持更长时间而AUC却同等。因此，证实相比于比较例1，实施例1在生物利用度没有降低的情况下长时间维持药效。
实验例3：体内药效学研究：对夜间酸突破的治疗效果(1),Part A(40mg)
施用作为试验用药品的实施例1或比较例1后完成所有24小时pH测量，并对获得可评价胃内pH信息的41名受试者进行药效分析。从上午9点开始施用药物，并在24小时内测量了胃内pH。
针对胃内pH，将实施例1和比较例1单次施用以及7天内每天一次重复施用40mg(以埃索美拉唑为准40mg)时，“维持胃pH4.0及其以上的时间比例”和“经历夜间酸突破的受试者比例”示于表10。
【表10】
重复施用7天后，“维持胃pH4.0及其以上的时间比例”在24小时内分别为，实施例1为75.52％，比较例1为71.24％，在夜间Ⅰ，实施例1为70.62％，比较例1为60.63％，实施例1相比于比较例1，不仅在24小时内，还在夜间Ⅰ(22点-6点)将胃内pH更长时间维持在4及其以上，因此证实实施例1的药效维持效果优异，并且这种效果在单次施用时也与此相似。此外，尤其是在夜间单次施用后的夜间Ⅱ(21点-1点)，重复施用后的夜间Ⅲ(1点-5点)，相比于比较例1，实施例1在将胃内pH更长时间维持在4及其以上方面，分别显示出13.43％、12.91％的统计上明显的效果。
“经历夜间酸突破的受试者比例”在单次施用实施例1和比较例1时分别为相似的32名(78.05％)、33名(80.49％)，但重复施用7天后分别为18名(43.90％)、27名(65.85％)，在实施例1显示出更低的倾向，因此证实其夜间药效持续能力优异。
另外，重复施用7天后与对照药物相比，测试药物的“相比于24小时基线值的综合胃酸(integrated gastric acidity)降低分数”的几何平均比和90％置信区间分别为1.0422和[0.9906-1.0964]，包括在Log0.80-Log1.25(统计分析计划中定义的等效标准)内。
另外，首次施用后与对照药物相比，测试药物的“相比于24小时基线值的综合胃酸降低分数”的几何平均比和90％置信区间分别为1.0627和[1.0198-1.1073]，包括在Log0.80-Log1.25(统计分析计划中定义的等效标准)内。
实验例4：体内药代学研究：PK曲线(2)，Part
B(20mg)
除了将实施例4的片剂和比较例2的耐信
20mg作为试验用药品而使用之外，与实验例2相同的方法进行临床试验。
将总共48名选定的受试者随机分配，分成2个顺序组后，以两个阶段交叉试验的形式进行。受试者每天一次重复施用各顺序组对应的试验用药品，共7天。
所有受试者均于各时间段首次施用试验用药品的前2天下午住院，并按顺序组随机分组。
【表11】
第一阶段和第二阶段之间有7天的药物假期，所有受试者在早上同一时间服用150mL的水和比较例2或实施例4。通过与实验例2相同的方法进行24小时的pH观察以及按照预定日程进行药代学采血，并在预定时间按照分组施用试验用药品。
施用实施例4或比较例2后，完成所有用于评价药代学的预定采血，并针对具有可定量药物浓度的38名受试者进行了药代学分析。
分别单次施用实施例4和比较例2后，每个采血时间点的埃索美拉唑平均血药浓度-时间状态示于图3。市售制剂比较例2在施用药物后约2小时时显示出最高血药浓度，实施例4在施用后约4小时时显示出最高血药浓度。与在比较例2中埃索美拉唑显示出单次释放的模式(single peak)不同，实施例4为埃索美拉唑分2次释放的模式(double peak)，第一峰在施用药物后约1.75小时时出现，而第二峰在施用药物后约4.5小时时出现。
比较实施例4和比较例2单次施用后的药代学参数值示于表12，几何平均比和90％置信区间结果示于表13。
【表12】
在实施例4和比较例2的施用组中，AUC0-24h的算术平均值分别为1824.00、1981.43h×μg/L，Cmax分别为499.37、859.48μg/L。
另外，与比较例2施用组相比，实施例4施用组的AUC0-24h(AUClast)几何平均比和90％置信区间分别为0.9577和[0.8791-1.0433]，包括在Log0.80-Log1.25(统计分析计划中定义的等效标准)内。
单次施用实施例4后0至3小时时，Cmax为237.0μg/L，0至24小时时Cmax为409.2μg/L，单次施用比较例1后0至3小时时，Cmax为432.8μg/L，0至24小时时Cmax为557.3μg/L。
单次施用实施例4后AUC0-3h为39.9h×μg/L，AUC3-24h为317.4h×μg/L，但是单次施用比较例2后AUC0-3h为134.8h×μg/L，AUC3-24h为208.1h×μg/L。
单次施用实施例4后AUC4-24h为291.4h×μg/L，但是单次施用比较例2后，AUC4-24h为251.1h×μg/L。
Tmax(h)1)表示达到最高血药浓度的时间，并用中间值来表示。单次施用实施例4后Tmax(h)1)为2.25，但是单次施用比较例2后Tmax(h)1)为2.00。
实验例5：体内药效学研究：对夜间酸突破的治疗效果(2)，Part
B(20mg)
除了将实施例4或比较例2作为试验用药品而使用，并对获得可评价胃内pH信息的38名受试者进行之外，与实验例3相同的方法进行了药效分析。从上午9点开始施用药物，并在24小时内测量了胃内pH。
针对胃内pH，将实施例4和比较例2单次施用以及7天内每天一次重复施用20mg(以埃索美拉唑为准施用20mg)时，“维持胃pH4.0及其以上的时间比例”和“经历夜间酸突破的受试者比例”示于表13。
【表13】
重复施用7天后，“维持胃pH4.0及其以上的时间比例”在24小时内分别为，实施例4为63.02％，比较例2为56.47％，在夜间Ⅰ，实施例4为50.45％，比较例2为42.31％，实施例4相比于比较例2，在夜间Ⅰ(22点-6点)将胃内pH更长时间维持在4及其以上，因此证实实施例4的药效维持效果优异，并且这种效果在单次施用时也与此相似。此外，与比较例2相比，实施例4在夜间Ⅱ(1点-5点)单次施用后显示出8.83％，或在重复施用后显示出9.79％，更长时间将胃内pH维持在4及其以上的效果。
“经历夜间酸突破的受试者比例”在单次施用实施例4和比较例2时分别为35名(92.11％)、34名(89.47％)，在重复施用7天后分别为27名(71.05％)、28名(73.68％)，证实夜间药效持续能力相似。
另外，重复施用7天后与对照药物相比，测试药物的“相比于24小时基线值的综合胃酸(integrated gastric acidity)降低分数”的几何平均比和90％置信区间分别为1.0895，
[1.0053-1.1808]，包括在Log0.80-Log1.25(统计分析计划中定义的等效标准)内。
另外，首次施用后与对照药物相比，测试药物的“相比于24小时基线值的综合胃酸降低分数”的几何平均比和90％置信区间分别为1.0694和[1.0037-1.1394]，包括在Log0.80-Log1.25(统计分析计划中定义的等效标准)内。
实验例6：三期临床试验：疗效和安全性评价(40mg)
(1)选择临床试验受试者
基于以下选择标准，将糜烂性胃食管反流病患者选为受试者。
1)同意时年龄在满19至75岁之间的人
2)经食管胃十二指肠镜检查(EGD)筛查被诊断患有糜烂性胃食管反流病的患者，并根据洛杉矶分类标准达到A级(grade A)及其以上的人
3)以筛选时间点为准，7天以内出现胃灼热或反酸(acid regurgitation)症状的患者
4)充分理解对本临床试验的说明后，在书面同意书上自愿签字的患者
(2)临床试验进行方法
为了通过比较施用测试药物后的疗效与施用对照药物后的疗效来证明非劣效性，并比较和评价安全性，以多中心(multicenter)、随机(randomized)、双盲法(doubleblind)来进行3期临床试验。
将实施例1的片剂(以埃索美拉唑为准40mg)用作测试药物，将耐信
40mg用作对照药物。将所述试验用药品按照受试者分组，每天口服施用一次，共4+4周(共8周，但第4周糜烂治愈的受试者在第4周结束施用)。
(3)临床试验分析人群
共213名被随机分组的受试者中，211名受试者服用试验用药品(测试药物或对照药物)，按施用组划分，测试药物(实施例1)施用组为105名，对照药物(比较例)施用组为106名。将临床试验中被随机分组后，至少一次施用过试验用药品的所有受试者作为安全性分析组(Safety set)。
全样本分析组(FAS：Full analysis set)包括随机分组后从没有实施第一次疗效评价的8名之外的203名受试者，按施用组划分，测试药物施用组为103名，对照药物施用组为100名。
遵循研究设计分析组(PPS：Per protocol set)包括FAS受试者中按照临床试验方案完成临床试验的194名受试者，按施用组划分，测试药物施用组为98名，对照药物施用组为96名。属于严重偏离方案(Protocol deviations)的19名受试者被排除在PPS之外。临床试验分析人群的概述示于表14。
【表14】
(4)疗效和安全性评价方法
第一次疗效评价将遵循研究设计分析组(PPS)作为主要分析组，将全样本分析组(FAS)作为辅助分析组。第二次疗效评价对两个分析组均进行分析。
在所有受试者中施用试验用药品后，根据食管胃十二指肠镜检查的糜烂分类标准(洛杉矶分类标准，LA classification)，将确定为“不存在(Not Present)”的受试者比例定义为糜烂治愈的受试者比例(complete healing rate)。
1)第一次疗效评价方法
以第8周经食管胃十二指肠镜检查的糜烂治愈的受试者比例为准，评价第一次疗效。但是，治疗4周后经食管胃十二指肠镜检查表明糜烂治愈并正常完成时，则包括在糜烂治愈的受试者中。为验证测试药物施用组不劣于对照药物施用组，用常态近似值(Normalapproximation)计算95％置信区间。但是，在预期频率小于5的细胞超过总体的20％时，则通过精确方法(exact method)来计算出95％的置信区间。当两组(测试组-对照组)间糜烂治愈受试者比例差异的95％两侧置信区间下限值大于非劣效性容许范围-10％时，认为测试组不劣于对照组。
2)第二次疗效评价方法
示出第4周经食管胃十二指肠镜检查的糜烂治愈的受试者比例，并以常态近似值(Normal approximation)算出95％置信区间。但是，在预期频率小于5的细胞超过总体的20％时，则通过精确方法(exact method)来计算出5％的置信区间。
主要的第二次疗效评价项目如下。
①第4周经食管胃十二指肠镜检查的糜烂治愈的受试者比例(Complete healingrate)
②第4周、第8周胃食管反流病症状完全缓解的受试者比例(Complete resolutionrate of each symptom in GERD)(其中，症状的完全缓解定义为7天内属于严重程度分类中的“Score 0”时。另外，第8周以第4周糜烂并未治愈，因而一直进行临床试验到第8周的受试者为准来进行评价。)
③治疗1、2、4、8周后，在一天之内未经历胃灼热或反酸症状的天数比例(Proportion of heartburn-free days,acid regurgitation-free days)
④治疗1、2、4、8周后，在夜间未经历胃灼热或反酸症状的天数比例(Proportionof heartburn-free nights,acid regurgitation-free nights)
⑤直到胃灼热、反酸症状缓解状态能维持一整天所需要的时间(Time tosustained resolution heartburn,acid regurgitation)
⑥直到胃灼热、反酸症状缓解状态能在夜间维持所需要的时间(Time tosustained resolution of nocturnal heartburn,nocturnal acid regurgitation)
3)安全性评价项目如下。
①不良反应
②身体检查、生命体征、临床实验室检查(血液学检查、血液化学检查、尿液检查)、心电图
(5)疗效和安全性评价结果
1)第一次疗效评价结果
第一次疗效评价将PPS作为主分析组，将FAS作为辅助分析组，示出糜烂治愈的受试者数(N)和比例(％)以及95％置信区间。施用试验用药品后，第8周经食管胃十二指肠镜检查的糜烂治愈的受试者比例示于表15和表16。
【表15】
【表16】
如表15所示，以PPS为准，第8周(第一次评价变量)经食管胃十二指肠镜检查的糜烂治愈的受试者比例(％、(N))，测试药物施用组为97.96％(96/98)，对照药物施用组为96.88％(93/96)，测试药物施用组高出1.08％，并且两组之间差异的95％两侧置信区间为[-4.46，7.21]。
另外，如表16所示，以FAS为准，第8周经食管胃十二指肠镜检查的糜烂治愈的受试者比例(％、(N))，测试药物施用组为98.06％(101/103)，对照药物施用组为95.00％(95/100)，测试药物施用组高出3.06％，并且两组之间差异的95％两侧置信区间为[-2.54，9.72]。
总体而言，在PPS和FAS中两组间差异的95％两侧置信区间的下限值分别为-4.46％、-2.54％，在两个分析组中均显示出大于非劣效性容许范围-10％的结果，证实针对施用第8周后糜烂治愈的受试者比例，测试药物施用组不劣于对照药物施用组。
2)第二次疗效评价结果
以PPS为准，第4周经食管胃十二指肠镜检查的糜烂治愈的受试者比例(％、(N))，测试药物施用组为91.84％(90/98)，对照药物施用组为91.67％(88/96)，测试药物施用组高出0.17％，并且两组之间差异的95％两侧置信区间为[-7.57，7.91]。
以FAS为准，第4周经食管胃十二指肠镜检查的糜烂治愈的受试者比例(％、(N))，测试药物施用组为92.23％(95/103)，对照药物施用组为89.00％(89/100)，测试药物施用组高出3.23％，并且两组之间差异的95％两侧置信区间为[-4.79，11.25]。
在PPS和FAS中95％两侧置信区间的下限值分别为-7.57％、-4.79％，在两个分析组中均显示出大于非劣效性容许范围-10％的结果，综上所述，本临床试验中糜烂治愈的受试者比例不仅是在第8周，在第4周施用后也均满足测试药物施用组与对照药物施用组相比的非劣效性。
【表17】
【表18】
在PPS中，四种胃食管反流病的症状均完全缓解的受试者比例(％)，在第四周时测试药物施用组为51.02％(N，50/98)，对照药物施用组为51.04％(N，49/96)，在第8周时测试药物施用组为37.50％(N，3/8)，对照药物施用组为25.00％(N，2/8)。其中，四种症状为胃灼热、反酸、吞咽困难和上腹部疼痛。
在PPS治疗1周后，一天内未经历胃灼热症状的天数比例(％，Mean(SD))，测试药物施用组为57.14％(39.24％)，对照药物施用组为50.74％(37.36％)，治疗2周后测试药物施用组为62.35％(35.80％)，对照药物施用组为61.01％(34.04％)，治疗4周后测试药物施用组为70.28％(31.76％)，对照药物施用组为72.34％(28.19％)。总体而言，在施用初期的第一周、第二周，测试药物施用组一整天都未经历胃灼热症状的天数比例高于对照药物施用组，并且第一周时显示出最大的差异(6.40％)。进一步地，在第一周的夜间未经历胃灼热的天数比例，测试药物施用组为75.80％(34.29％)，HGP1705施用组为74.26％(34.97％)。
在PPS治疗1周后，一天内未经历反酸症状的天数比例(％，Mean(SD))，测试药物施用组为62.24％(40.88％)，对照药物施用组为56.10％(42.09％)，治疗2周后测试药物施用组为67.09％(36.68％)，对照药物施用组为65.77％(36.77％)，治疗4周后测试药物施用组为73.69％(32.73％)，对照药物施用组为73.71％(30.49％)。总体而言，在施用初期的第一周、第二周，测试药物施用组一整天都未经历反酸症状的天数比例高于对照药物施用组，并且第一周时显示出最大的差异(6.14％)。进一步地，在第一周的夜间未经历反酸的天数比例，测试药物施用组为78.43％(33.72％)，HGP1705施用组为76.64％(33.88％)。PPS中直到胃灼热症状缓解状态能维持一整天所需要的时间(Median,[95％CI])，测试药物施用组为7.00天[3.00，15.00]，对照药物施用组为8.00天[6.00，11.00]，而反酸症状，测试药物施用组为5.00天[2.00，9.00]，对照药物施用组为6.00天[3.00，9.00]，显示出测试药物施用组达到症状缓解所需要的时间早1天。
进一步地，直到胃灼热症状缓解状态能在夜间维持所需要的时间(Median,[95％CI])，测试药物施用组为1.00天[1.00，3.00]，对照药物施用组为1.00天[1.00，3.00]，而反酸症状，测试药物施用组为1.00天[1.00，2.00]，对照药物施用组为1.00天[1.00，3.00]。
3)安全性评价结果
安全性评价结果显示，测试药物施用组和对照药物施用组均未出现临床上显著的不良反应。
所述疗效和安全性评价结果显示，当施用40mg测试药物时，证实经食管胃十二指肠镜检查确认的糜烂性胃食管反流病的治疗效果，在第4周和第8周均不劣于对照药物的施用，并且安全性也非常良好。因此，可以判断测试药物的施用对于糜烂性胃食管反流病有效且安全。
实验例7：影响饮食评价-药代学/药效学研究：PK/PD曲线(40mg)
为了探寻食物对口服施用实施例1时的药代学和药效特性带来的影响，针对健康的成人男性志愿者进行了随机、开放标签(open-label)、单次施用(single dose)以及交叉研究(crossover study)。
将总共24名选定的受试者随机分配，分成2个顺序组后，以两个阶段交叉试验的形式进行。受试者在各顺序组对应的饮食条件(空腹状态或高脂饮食)下，一天一次单次施用试验用药品。
所有受试者均于各时间段首次施用试验用药品的前2天下午住院，并按顺序组随机分组。
【表19】
| 顺序组 | 受试者人数 | 第一阶段 | 第二阶段 |
| 1 | 12名 | Fasted(空腹状态) | Fed(高脂饮食) |
| 2 | 12名 | Fed(高脂饮食) | Fasted(空腹状态) |
第一阶段和第二阶段之间有7天的药物假期，所有受试者在早上摄取根据被分配饮食条件的食物后，在同一时间服用150mL的水和实施例1。
施用前一天为了基线评估，在预定时间按照顺序组，在空腹状态或摄取高脂饮食后对所有受试者进行了24小时pH观察。根据试验用药品的施用首日分组，在空腹状态或20分钟内摄取高脂饮食(高于900kcal，脂肪35％及其以上)后，对受试者施用实施例1并进行24小时的pH观察以及按照预定日程进行药代学采血。第二天，受试者按照预定的临床试验日程进行安全性、药代学以及药效评价(包括pH检测)后，完成所有住院研究日程时出院。
按照饮食条件施用实施例1后，完成所有用于评价药代学的预定采血，并针对具有可定量药物浓度的23名受试者进行了药代学分析。
单次施用根据饮食条件的实施例1后，每个采血时间点的埃索美拉唑平均血药浓度-时间状态示于图5。图5显示单次施用根据饮食条件(高脂饮食或空腹状态)的实施例1后，每个采血时间点的埃索美拉唑平均血药浓度-时间状态。在空腹状态施用药物时，约4小时时显示出最高血药浓度，而在摄取高脂饮食后施用药物后，约5.5小时时显示出最高血药浓度。另外，在摄取高脂饮食或空腹状态下施用实施例1时，AUC0-24h的算术平均值分别为1861.81、2700.77h×μg/L，Cmax分别为460.30、768.43μg/L。
【表20】
按照饮食条件施用实施例1后完成所有24小时pH测量，并对获得可评价胃内pH信息的21名受试者进行药效分析。
施用试验用药品后，相比于24小时基线值的综合胃酸(integrated gastricacidity)降低分数的几何平均比，摄取高脂饮食后为67.82％，在空腹状态下为71.95％。几何平均比和90％置信区间为0.9474、[0.8750-1.0258]，包括在等效标准0.80-1.25内，因此证实在空腹状态以及摄取高脂饮食后单次施用实施例1时的24小时药效同等。另外，将胃内pH维持在4及其以上的时间(％)，在摄取高脂饮食后为35.00％，在空腹状态下为35.99％，两组间并无统计上的明显差异(p＝0.7868)。图6是显示根据饮食条件(高脂饮食或空腹状态)和时间的综合胃液酸度的图。图7是显示单次施用实施例1后，根据饮食条件(高脂饮食或空腹状态)和时间的平均胃内pH值的图。
在本说明书中，“综合胃酸”可以通过测量胃的pH来计算，并且其可以用于定量按照时间的胃的酸度。综合胃酸通过以下式来计算。
胃酸浓度(mmol/L)＝1000×10-pH
【表21】
【表22】
作为参考，作为单次释放制剂而研发的埃索美拉唑制剂(比较例1)在之前报告的饮食影响评价研究结果中，已知单次施用时高脂饮食摄取组相比于空腹状态，AUC减少约44％，Cmax减少约66％，Tmax延迟约2小时(Mark B.Sostek et al,Effect of timing ofdosing in relation to food intake on the pharmacokinetics of esomeprazole.BrJ Clin Pharmacol 2007；64：3 386-390)。与上述结果相比，具有双重释放制剂特征的实施例1的药代学结果因高脂饮食，AUC和Cmax减少的程度为约31％、40％，证实与比较例1相比不仅减少幅度缩小，药物吸收延迟的时间也减少了1.5小时。另外，在根据饮食条件的实施例1的药效评价结果中，综合胃酸降低分数(％)从生物学上同等，并且将胃内pH维持在4及其以上的时间(％)按照饮食条件也并无统计上的明显差异。因此，综合如上所述的药代学/药效评价结果，能够判断饮食条件对实施例1的胃酸分泌抑制能力的影响并不明显，并且与比较例1相比，对饮食影响的总体影响可能很小。
以上对本发明的特定部分进行了详细描述，所属领域的技术人员明确理解，上述的具体技术仅为最佳的实施方案，并且本发明的范围不因此而受到限制。因此，本发明的实际范围将由所述权利要求及其等价物来定义。
Claims (15)
1.一种药物组合物，其包括将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的速释肠溶包衣片，以及将埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为活性成分而含有的缓释肠溶包衣片，并且表现出以下释放特性：
(i)施用0至3小时内的所述活性成分的最高血药浓度(Cmax 0-3h)为施用0至24小时内最高血药浓度(Cmax 0-24h)的40％至80％，
(ii)施用0至24小时内，达到最高血药浓度的时间(Tmax)为施用2小时以后，
(iii)AUC3-24h为AUC0-3h的5倍及其以上。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述组合物的AUC0-24h为相同剂量的埃索美拉唑单次释放制剂AUC0-24h的70％至130％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，所述组合物的AUC4-24h为相同剂量的埃索美拉唑单次释放制剂AUC4-24h的120％至170％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其在施用0至24小时内，达到最高血药浓度(Cmax 0-24h)的时间点为施用后3至7小时。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，施用(ii)0至24小时内，达到最高血药浓度的时间(Tmax)为施用3小时以后。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其为将速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片混合后填充的胶囊。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片为多单元球状片剂(MUST，Multi-Unit Spheroidal Tablets)。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其以1：1包括速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片分别包括包含活性成分的核心，并且所述核心进一步包括选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂以及稳定剂中的一种或多种赋形剂。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，速释肠溶包衣片和缓释肠溶包衣片包括分别形成于其核心上的内包衣层，所述内包衣层包括选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、低取代羟丙基纤维素(HPC-L)、淀粉、明胶、乙基纤维素以及它们任意组合的一个或多个包衣基质。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，速释肠溶包衣片包括形成于内包衣层上的速释肠溶包衣层，缓释肠溶包衣片包括形成于内包衣层上的缓释肠溶包衣层。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物包括每单位制剂10至50mg的作为活性成分的埃索美拉唑或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物每天施用一次。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于预防或治疗夜间酸突破。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，释放特性在施用组合物时的空腹或进餐前状态出现。
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