RU2799809C2 - Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkylcarbamate conjugates of naproxen and pregabalin - Google Patents

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to a method for obtaining a compound of formula I (S)-3-(((((R)-l-(((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl)oxy)ethoxy)carbonyl)amino)methyl)-5-methylhexanoic acid. The method involves reaction of (S)-((R,S)-1-((2-fluorophenoxy)carbonyloxy)ethyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate (compound 4) with pregabalin. The invention also relates to (S)-((R,S)-1-((2-fluorophenoxy)carbonyloxy)ethyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate (compound 4) and (R)-1-(((2-fluorophenoxy)carbonyl)oxy)ethyl (S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate (4а).

EFFECT: obtaining (S)-3-(((((R)-l-(((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl)oxy)ethoxy)carbonyl)amino)methyl)-5-methylhexanoic acid.

8 cl, 4 dwg, 2 tbl, 5 ex

Description

Перекрестная ссылкаcross reference

[0001] Настоящая патентная заявка испрашивает приоритет заявки РСТ №PCT/CN2018/086755, поданной 14 мая 2018 года, которая во всей своей полноте включена в настоящий документ посредством ссылки.[0001] This patent application claims priority of PCT Application No. PCT/CN2018/086755, filed May 14, 2018, which is incorporated herein by reference in its entirety.

Уровень техники настоящего изобретенияState of the art of the present invention

[001] (S)-3-(((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)-карбониламино)метил)-5-метилгексановая кислота представляет собой конъюгат лекарственных средств прегабалина и напроксена.[001] (S)-3-(((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)-carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid is a conjugate of the drugs pregabalin and naproxen.

[002] Аморфные и кристаллические формы лекарственного средства имеют различные физические/химические свойства и/или значения биологической доступности. Ключевой характеристикой любого кристаллического вещества является полиморфизм. Полиморфные модификации представляют собой кристаллы, которые содержат одинаковые молекулы, но имеют различные физические свойства, потому что в кристаллической решетке присутствуют различные конфигурации молекул. Различные физические свойства, проявляемые полиморфными модификациями, влияют на фармацевтические параметры, такие как поведение при хранении, устойчивость, уплотняемость, плотность и скорости растворения. Указанные свойства имеют большое значение для составления, изготовления и биологической доступности продукта, представляющего собой лекарственное средство. Различные значения растворимости полиморфных модификаций могут в чрезвычайных ситуациях приводить к переходу в кристаллические формы, которые обладают недостаточной эффективностью или даже проявляют нежелательную токсичность. Кроме того, физические свойства кристаллической формы могут иметь большое значение в фармацевтическом производстве.[002] Amorphous and crystalline forms of the drug have different physical/chemical properties and/or bioavailability values. The key characteristic of any crystalline substance is polymorphism. Polymorphs are crystals that contain the same molecules but have different physical properties because different molecular configurations are present in the crystal lattice. The various physical properties exhibited by the polymorphs affect pharmaceutical parameters such as storage behavior, stability, compactability, density and dissolution rates. These properties are of great importance for the formulation, manufacture and bioavailability of a drug product. Different solubility values of polymorphs can, in extreme situations, lead to a transition to crystalline forms that are insufficiently effective or even exhibit undesirable toxicity. In addition, the physical properties of the crystalline form can be of great importance in pharmaceutical production.

[003] По-прежнему требуются полиморфные модификации (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты. Настоящее изобретение выполняет это требование, а также предоставляет соответствующие преимущества.[003] (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid polymorphs are still required. The present invention fulfills this requirement and also provides related advantages.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

[004] Согласно одному аспекту в настоящем документе предложена композиция, содержащая кристаллическую форму ((S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты), которая называется термином «соединение формулы I» и представляет собой конъюгат прегабалина и напроксена. В исследованиях животных соединение формулы I эффективно абсорбируется после перорального введения и быстро превращается в напроксен и прегабалин после абсорбции. Доклинические исследования токсикологии и безопасности и клинические исследования фазы I с участием здоровых добровольцев демонстрируют, что соединение формулы I не производит никаких фармакологических эффектов, помимо тех, которые предполагаются в результате воздействия напроксена и прегабалина.[004] According to one aspect, provided herein is a composition containing a crystalline form of ((S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid), which is referred to by the term "compound of formula I" and is a conjugate of pregabalin and naproxen. In animal studies, the compound of formula I is efficiently absorbed after oral administration and rapidly converted to naproxen and pregabalin after absorption. Preclinical toxicology and safety studies and phase I clinical studies in healthy volunteers demonstrate that the compound of formula I does not produce any pharmacological effects other than those expected from exposure to naproxen and pregabalin.

[005] Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена композиция, содержащая кристаллическую форму соединения формулы I. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме (РПД) приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7, или 31,3 градусах 2θ.[005] According to one aspect of the present invention, there is provided a composition comprising a crystalline form of a compound of Formula I. In some embodiments, the crystalline form is characterized in that it has peaks in an X-ray powder diffraction (XRD) pattern at approximately 8.6, 15.5, 16.4, 17.9, and 20.6 degrees 2θ. In some embodiments, the crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 6.4, 17.2, 17.5, 20.4, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9, or 27.6 degrees 2θ. In some embodiments, the crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 9.3, 9.8, 19.9, 21.7, 22.9, 24.3, 25.0, 25.6, 26.4, 26.9, 29.7, or 31.3 degrees 2θ.

[006] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7, или 31,3 градусах 20.[006] In some embodiments, the crystalline form is characterized in that it has RPD peaks at approximately 6.4, 8.6, 15.5, 16.4, 17.2, 17.5, 17.9, 20.4, 20.6, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9, and 27.6 degrees 2θ. In some embodiments, the crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 9.3, 9.8, 19.9, 21.7, 22.9, 24.3, 25.0, 25.6, 26.4, 26.9, 29.7, or 31.3 degrees 20.

[007] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 9,3, 9,8, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 19,9, 20,4, 20,6, 21,4, 21,7, 22,4, 22,9, 23,7, 23,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 27,6, 29,7, и 31,3 градусах 20.[007] In some embodiments, the crystalline form is characterized in that it has RPD peaks at approximately 6.4, 8.6, 9.3, 9.8, 15.5, 16.4, 17.2, 17.5, 17.9, 19.9, 20.4, 20.6, 21.4, 21.7, 22.4, 22.9, 23.7 , 23.9, 24.3, 25.0, 25.6, 26.4, 26.9, 27.6, 29.7, and 31.3 degrees 20.

[008] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет химическую чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%. Согласно некоторым вариантам осуществления химическую чистоту кристаллической формы определяют анализом методом жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет энантиомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет диастереомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%.[008] In some embodiments, the crystalline form has a chemical purity of greater than about 90%. In some embodiments, the chemical purity of the crystalline form is determined by high pressure liquid chromatography (HPLC) analysis. In some embodiments, the crystalline form has an enantiomeric purity of greater than about 90%. In some embodiments, the crystalline form has a diastereomeric purity of greater than about 90%.

[009] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 140°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 110°С до приблизительно 130°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 118°С до приблизительно 121°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 119°С до приблизительно 121°С.[009] According to some embodiments, the implementation of the crystalline form has a melting point in the range from about 100°C to about 140°C. In some embodiments, the crystalline form has a melting point in the range of about 110°C to about 130°C. In some embodiments, the crystalline form has a melting point ranging from about 118°C to about 121°C. In some embodiments, the crystalline form has a melting point ranging from about 119°C to about 121°C.

[010] Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.[010] In some embodiments, the composition comprises at least two crystalline forms of the compound of Formula I.

[011] Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллические формы, описанные в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция присутствует в твердой лекарственной форме. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция представляет собой капсулу. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкость. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция представляет собой суспензию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция представляет собой водную суспензию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в воде. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в солевом растворе, водном растворе декстрозы, растворе глицерина или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция предназначена для внутривенного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения.[011] According to one aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising the crystalline forms described herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition is present in a solid dosage form. In some embodiments, the pharmaceutical composition is a capsule. In some embodiments, the pharmaceutical composition is a liquid. In some embodiments, the pharmaceutical composition is a suspension. In some embodiments, the pharmaceutical composition is an aqueous suspension. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a solution of the crystalline form in water. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a solution of the crystalline form in saline, aqueous dextrose, glycerol, or a combination thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition is for intravenous administration. In some embodiments, the pharmaceutical composition is for oral administration.

[012] Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем документе, дополнительно содержит одно или более вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из смачивающих веществ, эмульгирующих веществ, буферных веществ, стабилизирующих веществ, загущающих веществ, смазочных веществ и красящих веществ. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.[012] In some embodiments, the pharmaceutical composition provided herein further comprises one or more excipients selected from the group consisting of wetting agents, emulsifying agents, buffering agents, stabilizing agents, thickening agents, lubricants, and coloring agents. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains at least two crystalline forms of the Formula I compound.

[013] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен набор для предотвращения или лечения заболевания у субъекта, причем набор содержит композицию или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению и инструкции по применению набора. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой животное. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой человека. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание. Согласно некоторым вариантам осуществления боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль. Согласно некоторым вариантам осуществления воспалительное заболевание представляет собой артрит. Согласно некоторым вариантам осуществления набор дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически.[013] According to another aspect of the present invention, there is provided a kit for preventing or treating a disease in a subject, the kit comprising a composition or pharmaceutical composition according to the present invention and instructions for use of the kit. In some embodiments, the subject is an animal. In some embodiments, the subject is a human. In some embodiments, the disease is pain or an inflammatory disease. In some embodiments, the pain is neuropathic pain or musculoskeletal pain. In some embodiments, the inflammatory disease is arthritis. In some embodiments, the kit further comprises at least one additional therapeutic agent. In some embodiments, the at least one additional therapeutic agent is an agent for the treatment of pain or a neurological disease. In some embodiments, the composition or pharmaceutical composition of the present invention and at least one additional therapeutic agent act in an additive manner. In some embodiments, the composition or pharmaceutical composition of the present invention and at least one additional therapeutic agent act synergistically.

[014] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества композиции или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой человека. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание. Согласно некоторым вариантам осуществления боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль. Согласно некоторым вариантам осуществления воспалительное заболевание представляет собой артрит.[014] According to another aspect of the present invention, there is provided a method for treating or preventing a disease in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of a composition or pharmaceutical composition of the present invention. In some embodiments, the subject is a human. In some embodiments, the disease is pain or an inflammatory disease. In some embodiments, the pain is neuropathic pain or musculoskeletal pain. In some embodiments, the inflammatory disease is arthritis.

[015] Согласно некоторым вариантам осуществления способ лечения, описанный в настоящем документе, дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере, одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят одновременно.[015] In some embodiments, the method of treatment described herein further comprises administering at least one additional therapeutic agent to the subject. In some embodiments, at least one additional therapeutic agent is an agent for the treatment of pain or a neurological disease. In some embodiments, the composition or pharmaceutical composition of the present invention and at least one additional therapeutic agent act in an additive manner. In some embodiments, the composition or pharmaceutical composition of the present invention and at least one additional therapeutic agent act synergistically. In some embodiments, the composition or pharmaceutical composition of the present invention and at least one additional therapeutic agent are administered simultaneously.

[016] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы соединения формулы I, причем способ включает: (i) растворение композиции, содержащей соединение формулы I, в растворителе с получением раствора соединения формулы I; и (ii) выделение кристаллической формы из раствора соединения формулы I. Согласно некоторым вариантам осуществления полученная кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления полученная кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления полученная кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления полученная кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7 или 31,3 градусах 2θ.[016] According to another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a crystalline form of a compound of formula I, the method comprising: (i) dissolving a composition containing a compound of formula I in a solvent to obtain a solution of a compound of formula I; and (ii) isolating the crystalline form from a solution of the compound of formula I. In some embodiments, the resulting crystalline form is characterized in that it has RPD peaks at approximately 8.6, 15.5, 16.4, 17.9, and 20.6 degrees 2θ. In some embodiments, the resulting crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 6.4, 17.2, 17.5, 20.4, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9, or 27.6 degrees 2θ. In some embodiments, the resulting crystalline form is characterized in that it has RPD peaks at approximately 6.4, 8.6, 15.5, 16.4, 17.2, 17.5, 17.9, 20.4, 20.6, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9, and 27.6 degrees 2θ. In some embodiments, the resulting crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 9.3, 9.8, 19.9, 21.7, 22.9, 24.3, 25.0, 25.6, 26.4, 26.9, 29.7, or 31.3 degrees 2θ.

[017] Согласно некоторым вариантам осуществления стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры выше комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры ниже комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры приблизительно в диапазоне от 0°С до 25°С.[017] In some embodiments, the dissolution step includes heating a composition mixture containing a compound of formula I and a solvent to a temperature above room temperature. In some embodiments, the step of separating the crystalline form from a solution of a compound of formula I comprises cooling the solution of a compound of formula I to a temperature below room temperature. In some embodiments, the step of separating the crystalline form from a solution of a compound of formula I comprises cooling the solution of a compound of formula I to a temperature in the range of approximately 0°C to 25°C.

[018] Согласно некоторым вариантам осуществления способ получения кристаллической формы соединения формулы I, предложенной в настоящем документе, дополнительно включает добавление дополнительного растворителя в раствор соединения формулы I.[018] In some embodiments, a method for preparing a crystalline form of a compound of formula I as provided herein further comprises adding an additional solvent to a solution of a compound of formula I.

[019] Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит полярный протонный растворитель. Например, согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит изопропанол. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей от приблизительно 40°С до приблизительно температуры дефлегмации. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительный растворитель содержит алкан. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительный растворитель содержит гептан. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель и дополнительный растворитель используют в объемном соотношении, составляющем от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3 (об./об.).[019] In some embodiments, the solvent comprises a polar protic solvent. For example, in some embodiments, the solvent contains isopropanol. In some embodiments, the dissolution step includes heating a composition mixture containing a compound of Formula I and a solvent to a temperature of from about 40° C. to about reflux temperature. In some embodiments, the additional solvent contains an alkane. In some embodiments, the additional solvent contains heptane. In some embodiments, the solvent and additional solvent are used in a volume ratio of from about 1:2 to about 1:3 (v/v).

[020] Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит гептан, этилацетат или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит гептан и этилацетат в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей от приблизительно 50°С до приблизительно температуры дефлегмации. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей приблизительно 70°С.[020] In some embodiments, the solvent comprises heptane, ethyl acetate, or a mixture thereof. In some embodiments, the solvent contains heptane and ethyl acetate in a ratio of approximately 10:1 by volume. In some embodiments, the dissolution step includes heating a composition mixture containing a compound of Formula I and a solvent to a temperature of from about 50° C. to about reflux temperature. In some embodiments, the dissolution step includes heating a composition mixture containing a compound of formula I and a solvent to a temperature of approximately 70°C.

[021] Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит метилциклогексан, метил-трет-бутиловый эфир или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит метилциклогексан и метил-трет-бутиловый эфир в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей приблизительно 20°С до приблизительно 40°С.[021] In some embodiments, the solvent contains methylcyclohexane, methyl tert-butyl ether, or a mixture thereof. In some embodiments, the solvent contains methylcyclohexane and methyl tert-butyl ether in a ratio of about 10:1 by volume. In some embodiments, the dissolution step includes heating a composition mixture containing a compound of Formula I and a solvent to a temperature of about 20°C to about 40°C.

[022] Согласно разнообразным вариантам осуществления способ получения кристаллической формы соединения формулы I, предложенной в настоящем документе, дополнительно включает введение затравочной кристаллической формы в раствор соединения формулы I.[022] According to various embodiments, a method for preparing a crystalline form of a compound of formula I as provided herein further comprises incorporating a seed crystalline form into a solution of a compound of formula I.

[023] В настоящем документе описана кристаллическая форма соединения формулы I: [023] This document describes the crystalline form of the compound of formula I:

Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме (РПД) приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 2θ Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21.7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7 или 31,3 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 9,3, 9,8, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 19,9, 20,4, 20,6, 21,4, 21,7, 22,4, 22,9, 23,7, 23,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 27,6, 29,7 и 31,3 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет химическую чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы химическую чистоту кристаллической формы определяют анализом методом ЖХВД. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет энантиомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет диастереомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 140°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 110°С до приблизительно 130°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 118°С до приблизительно 121°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 119°С до приблизительно 121°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.In some embodiments of the crystalline form, the crystalline form is characterized in that it has X-ray powder diffraction (XRD) peaks at approximately 8.6, 15.5, 16.4, 17.9, and 20.6 degrees 2θ. In some embodiments of the crystalline form, the crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 6.4, 17.2, 17.5, 20.4, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9, or 27.6 degrees 2θ. 5, 16.4, 17.2, 17.5, 17.9, 20.4, 20.6, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9 and 27.6 degrees 2θ. In some embodiments of the crystalline form, the crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 9.3, 9.8, 19.9, 21.7, 22.9, 24.3, 25.0, 25.6, 26.4, 26.9, 29.7, or 31.3 degrees 2θ. According to some embodiments of the crystal form, the crystal form is characterized in that it has RPD peaks at approximately 6.4, 8.6, 9.3, 9.8, 15.5, 16.4, 17.2, 17.5, 17.9, 19.9, 20.4, 20.6, 21.4, 21.7, 22.4, 22.9, 23.7, 23.9, 24.3, 25.0, 25.6, 26.4, 26.9, 27.6, 29.7 and 31.3 degrees 2θ. In some embodiments of the crystalline form, the crystalline form has a chemical purity of greater than about 90%. In some embodiments of the crystalline form, the chemical purity of the crystalline form is determined by HPLC analysis. In some embodiments of the crystalline form, the crystalline form has an enantiomeric purity of greater than about 90%. In some embodiments of the crystalline form, the crystalline form has a diastereomeric purity of greater than about 90%. In some embodiments of the crystalline form, the crystalline form has a melting point in the range of about 100°C to about 140°C. In some embodiments of the crystalline form, the crystalline form has a melting point in the range of about 110°C to about 130°C. In some embodiments of the crystalline form, the crystalline form has a melting point ranging from about 118°C to about 121°C. According to some embodiments of the crystalline form, the crystalline form has a melting point ranging from about 119°C to about 121°C. In some embodiments of the crystalline form, the composition contains at least two crystalline forms of the compound of Formula I.

[024] Кроме того, в настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму описанный в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция присутствует в твердой лекарственной форме. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция представляет собой капсулу. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция представляет собой суспензию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция представляет собой водную суспензию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция представляет собой жидкость. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в воде. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в солевом растворе, водном растворе декстрозы, растворе глицерина или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция предназначена для внутривенного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более вспомогательные вещества выбранный из группы, состоящей из смачивающих веществ, эмульгирующих веществ, буферных веществ, стабилизирующих веществ, загущающих веществ, смазочных веществ и красящих веществ. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.[024] In addition, this document describes a pharmaceutical composition containing the crystalline form described in this document. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is present in a solid dosage form. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is a capsule. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is a suspension. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is an aqueous suspension. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is a liquid. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition comprises a solution of the crystalline form in water. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition comprises a solution of the crystalline form in saline, aqueous dextrose, glycerol, or a combination thereof. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is for intravenous administration. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is for oral administration. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition further comprises one or more excipients selected from the group consisting of wetting agents, emulsifying agents, buffering agents, stabilizing agents, thickening agents, lubricants, and coloring agents. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition contains at least two crystalline forms of the compound of Formula I.

[025] Кроме того, в настоящем документе описан набор для предотвращения или лечения заболевания у субъекта, причем набор содержит кристаллическую форму описанный в настоящем документе или фармацевтическую композицию описанный в настоящем документе и инструкции по применению набора. Согласно некоторым вариантам осуществления набора субъект представляет собой животное. Согласно некоторым вариантам осуществления набора субъект представляет собой человека. Согласно некоторым вариантам осуществления набора заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание. Согласно некоторым вариантам осуществления набора боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль. Согласно некоторым вариантам осуществления набора воспалительное заболевание представляет собой артрит. Согласно некоторым вариантам осуществления набора набор дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления набора по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления набора кристаллическая форма или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно. Согласно некоторым вариантам осуществления набора кристаллическая форма или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически.[025] Also described herein is a kit for preventing or treating a disease in a subject, the kit comprising the crystalline form described herein or the pharmaceutical composition described herein and instructions for use of the kit. In some embodiments of the kit, the subject is an animal. In some embodiments of the kit, the subject is a human. In some embodiments of the kit, the disease is pain or an inflammatory disease. In some embodiments of the kit, the pain is neuropathic pain or musculoskeletal pain. In some embodiments of the kit, the inflammatory disease is arthritis. In some embodiments of the kit, the kit further comprises at least one additional therapeutic agent. In some embodiments of the kit, at least one additional therapeutic agent is an agent for the treatment of pain or a neurological disease. In some embodiments of the kit, the crystalline form or pharmaceutical composition and at least one additional therapeutic agent act additively. In some embodiments of the kit, the crystalline form or pharmaceutical composition and at least one additional therapeutic agent act synergistically.

[026] Кроме того, в настоящем документе описан способ лечения или предотвращения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания субъект представляет собой человека. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания воспалительное заболевание представляет собой артрит. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания фармацевтическую композицию и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят одновременно.[026] Also described herein is a method for treating or preventing a disease in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject the pharmaceutical composition described herein. In some embodiments of a method for treating or preventing a disease, the subject is a human. In some embodiments of a method for treating or preventing a disease, the disease is pain or an inflammatory disease. In some embodiments of a method for treating or preventing a disease, the pain is neuropathic pain or musculoskeletal pain. In some embodiments of a method for treating or preventing a disease, the inflammatory disease is arthritis. In some embodiments of a method for treating or preventing a disease, the method further comprises administering at least one additional therapeutic agent to the subject. In some embodiments of a method for treating or preventing a disease, the at least one additional therapeutic agent is an agent for treating pain or a neurological disease. In some embodiments of a method for treating or preventing a disease, the pharmaceutical composition and at least one additional therapeutic agent act additively. In some embodiments of a method for treating or preventing a disease, the pharmaceutical composition and at least one additional therapeutic agent act synergistically. In some embodiments of a method for treating or preventing a disease, the pharmaceutical composition and at least one additional therapeutic agent are administered simultaneously.

[027] Кроме того, в настоящем документе описан способ получения кристаллической формы соединения формулы I:[027] In addition, this document describes a method for obtaining a crystalline form of the compounds of formula I:

причем способ включает:wherein the method includes:

(i) растворение соединения формулы I в растворителе с получением раствора соединения формулы I; и(i) dissolving the compound of formula I in a solvent to obtain a solution of the compound of formula I; And

(ii) выделение кристаллической формы из раствора соединения формулы I.(ii) isolating the crystalline form from the solution of the compound of formula I.

[028] Согласно некоторым вариантам осуществления способа кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления способа кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления способа кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления способа кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7 или 31,3 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия растворения включает нагревание соединения формулы I и растворителя до температуры выше комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры ниже комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры приблизительно в диапазоне от 0°С до 25°С. Согласно некоторым вариантам осуществления способа способ дополнительно включает добавление дополнительного растворителя в раствор соединения формулы I. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит полярный протонный растворитель. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит изопропанол. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия растворения включает нагревание соединения формулы I и растворителя до температуры, составляющей от приблизительно 40°С до приблизительно температуры дефлегмации. Согласно некоторым вариантам осуществления способа дополнительный растворитель содержит алкан. Согласно некоторым вариантам осуществления способа дополнительный растворитель содержит гептан. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель и дополнительный растворитель используют в объемном соотношении, составляющем от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3 (об./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит гептан, этилацетат или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит гептан и этилацетат в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия растворения включает нагревание соединения формулы I и растворителя до температуры, составляющей от приблизительно 50°С до приблизительно температуры дефлегмации. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия растворения включает нагревание соединения формулы I и растворителя до температуры, составляющей приблизительно 70°С. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит метилциклогексан, метил-трет-бутиловый эфир или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит метилциклогексан и метил-трет-бутиловый эфир в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия растворения включает нагревание соединения формулы I и растворителя до температуры, составляющей от приблизительно 20°С до приблизительно 40°С. Согласно некоторым вариантам осуществления способа способ дополнительно включает введение затравочной кристаллической формы в раствор соединения формулы I.[028] In some embodiments of the method, the crystalline form is characterized in that it has RPD peaks at approximately 8.6, 15.5, 16.4, 17.9, and 20.6 degrees 2θ. In some embodiments of the method, the crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 6.4, 17.2, 17.5, 20.4, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9, or 27.6 degrees 2θ. In some embodiments of the method, the crystalline form is characterized in that it has RPD peaks at approximately 6.4, 8.6, 15.5, 16.4, 17.2, 17.5, 17.9, 20.4, 20.6, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9, and 27.6 degrees 2θ. In some embodiments of the method, the crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 9.3, 9.8, 19.9, 21.7, 22.9, 24.3, 25.0, 25.6, 26.4, 26.9, 29.7, or 31.3 degrees 2θ. In some embodiments of the method, the dissolution step includes heating the compound of formula I and the solvent to a temperature above room temperature. In some embodiments of the method, the step of separating the crystalline form from a solution of a compound of formula I comprises cooling the solution of a compound of formula I to a temperature below room temperature. In some embodiments of the method, the step of separating the crystalline form from a solution of a compound of formula I comprises cooling the solution of a compound of formula I to a temperature in the range of approximately 0°C to 25°C. In some embodiments of the method, the method further comprises adding an additional solvent to the solution of the compound of Formula I. In some embodiments of the method, the solvent comprises a polar protic solvent. In some embodiments of the method, the solvent contains isopropanol. In some embodiments of the method, the dissolution step includes heating the compound of formula I and the solvent to a temperature of from about 40° C. to about reflux temperature. In some embodiments of the method, the additional solvent contains an alkane. In some embodiments of the method, the additional solvent comprises heptane. In some embodiments of the method, the solvent and additional solvent are used in a volume ratio of from about 1:2 to about 1:3 (v/v). In some embodiments of the method, the solvent comprises heptane, ethyl acetate, or a mixture thereof. In some embodiments of the method, the solvent contains heptane and ethyl acetate in a ratio of approximately 10:1 by volume. In some embodiments of the method, the dissolution step includes heating the compound of Formula I and the solvent to a temperature of from about 50° C. to about reflux temperature. In some embodiments of the method, the dissolution step includes heating the compound of formula I and the solvent to a temperature of approximately 70°C. In some embodiments of the method, the solvent comprises methylcyclohexane, methyl tert-butyl ether, or a mixture thereof. In some embodiments of the method, the solvent contains methylcyclohexane and methyl tert-butyl ether in a ratio of approximately 10:1 by volume. In some embodiments of the method, the dissolution step includes heating the compound of formula I and the solvent to a temperature of from about 20°C to about 40°C. In some embodiments of the method, the method further comprises introducing a seed crystalline form into the solution of the compound of Formula I.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

[029] На фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы соединения формулы I.[029] FIG. 1 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form of the compound of formula I.

[030] На фиг. 2 представлен инфракрасный спектр с преобразованием Фурье (ИК ПФ) кристаллической формы соединения формулы I.[030] In FIG. 2 is a Fourier Transform Infrared (FTIR) spectrum of a crystalline form of the compound of formula I.

[031] На фиг. 3 представлены совместно результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы соединения формулы I.[031] In FIG. 3 shows the combined results of differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) of the crystalline form of the compound of formula I.

[032] На фиг. 4 представлены результаты рентгеноструктурного анализа соединения формулы I.[032] In FIG. 4 shows the results of X-ray diffraction analysis of the compound of formula I.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

ОпределенияDefinitions

[033] Если отсутствуют иные определения, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такие значения, которые обычно понимает специалист в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.[033] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have such meanings as are generally understood by a person skilled in the art to which the present invention belongs.

[034] При использовании в описании и формуле изобретения грамматические формы единственного числа означают также и множественное число, если иное условие четко не продиктовано контекстом.[034] When used in the description and claims, the grammatical forms of the singular also mean the plural, unless otherwise clearly dictated by the context.

[035] «Фармацевтически приемлемая несущая среда» означает разбавитель, вспомогательное лекарственное средство, вспомогательное вещество или носитель, с которым вводят соединение формулы I.[035] A "pharmaceutically acceptable carrier medium" means a diluent, adjuvant, excipient, or carrier with which a compound of formula I is administered.

[036] «Пациент» означает животное, такое как млекопитающее, например, человек. Способы, описанные в настоящем документе, могут быть пригодными для применения в лечении человека и ветеринарных приложениях. Согласно некоторым вариантам осуществления пациент представляет собой млекопитающее, и согласно некоторым вариантам осуществления пациент представляет собой человека. Термины «пациент» и «субъект» используются взаимозаменяемым образом в настоящем документе.[036] "Patient" means an animal, such as a mammal, such as a human. The methods described herein may be suitable for use in human and veterinary applications. In some embodiments, the patient is a mammal, and in some embodiments, the patient is a human. The terms "patient" and "subject" are used interchangeably herein.

[037] «Профилактика» или «предотвращение» означает уменьшение риска приобретения заболевания или расстройства (т.е. недопущение развития по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания у пациента, который может быть уязвимым или предрасположенным к заболеванию, но пока не испытывает и не проявляет симптомы заболевания).[037] "Prevention" or "prevention" means reducing the risk of acquiring a disease or disorder (i.e., preventing the development of at least one of the clinical symptoms of the disease in a patient who may be vulnerable or predisposed to the disease, but does not yet experience or show symptoms of the disease).

[038] «Конъюгат лекарственных средств» означает биологически активные лекарственные средства, соединенные химическими линкерами посредством лабильных химических связей. Как правило, линкер присоединяется к лекарственным средствам с образованием одной или более связей, которые разрываются под действием ферментативных или неферментативных средств в условиях организма.[038] "Drug conjugate" means biologically active drugs connected by chemical linkers through labile chemical bonds. Typically, a linker is attached to drugs to form one or more bonds that are cleaved by enzymatic or non-enzymatic agents under bodily conditions.

[039] «Лечение» или «терапия» любого заболевания или расстройства означает, согласно одному варианту осуществления, уменьшение интенсивности заболевания или расстройства (т.е. приостановление или замедление развития заболевания или по меньшей мере одного из соответствующих клинических симптомов). Согласно другому варианту осуществления «лечение» или «терапия» означает уменьшение интенсивности по меньшей мере одного физического параметра, который может не восприниматься пациентом. Согласно следующему варианту осуществления «лечение» или «терапия» означает замедление заболевания или расстройства, в том числе физическое (например, посредством стабилизации воспринимаемого симптома) и/или физиологическое (например, посредством стабилизации физического параметра). Согласно следующему варианту осуществления «лечение» или «терапия» означает задержку начала заболевания или расстройства.[039] "Treating" or "treatment" of any disease or disorder means, according to one embodiment, ameliorating the disease or disorder (i.e., arresting or slowing the development of the disease or at least one of the associated clinical symptoms). According to another embodiment, "treatment" or "therapy" means reducing the intensity of at least one physical parameter that may not be perceived by the patient. According to a further embodiment, "treatment" or "therapy" means slowing down a disease or disorder, including physical (eg, by stabilizing a perceived symptom) and/or physiological (eg, by stabilizing a physical parameter). In a further embodiment, "treatment" or "therapy" means delaying the onset of a disease or disorder.

[040] «Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения заболевания является достаточным в целях осуществления такого лечения заболевания. «Терапевтически эффективное количество» варьируется в зависимости от соединения, заболевания и его степени, а также возраста, веса и других параметров пациента, подлежащего лечению.[040] "A therapeutically effective amount" means an amount of a compound that, when administered to a patient to treat a disease, is sufficient to effect such treatment of the disease. The "therapeutically effective amount" varies depending on the compound, the disease and its degree, as well as the age, weight and other parameters of the patient being treated.

[041] «Сольват» означает соединение (например, соединение, которое описано в настоящем документе, или соответствующую фармацевтически приемлемую соль) в физической связи с одной или более молекулами фармацевтически приемлемого растворителя.[041] "Solvate" means a compound (eg, a compound as described herein, or a corresponding pharmaceutically acceptable salt) in physical association with one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules.

[042] Термины «кристаллическая форма» и «полиморфная модификация» могут использоваться взаимозаменяемым образом в настоящем документе и означают все кристаллические и аморфные формы соединения, в том числе, например, полиморфные модификации, псевдополиморфные модификации, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфные модификации (в том числе ангидраты), конформационные полиморфные модификации и аморфные формы, а также соответствующие смеси, если не названа конкретная кристаллическая или аморфная форма. Соединения согласно настоящему изобретению включают кристаллические и аморфные формы соответствующих соединений, в том числе, например, полиморфные модификации, псевдополиморфные модификации, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфные модификации (в том числе ангидраты), конформационные полиморфные модификации и аморфные формы, а также соответствующие смеси.[042] The terms "crystalline form" and "polymorph" may be used interchangeably herein and refer to all crystalline and amorphous forms of a compound, including, for example, polymorphs, pseudopolymorphs, solvates, hydrates, non-solvated polymorphs (including anhydrates), conformational polymorphs, and amorphous forms, as well as appropriate mixtures, unless a specific crystalline or amorphous form is named. . The compounds of the present invention include crystalline and amorphous forms of the respective compounds, including, for example, polymorphs, pseudopolymorphs, solvates, hydrates, non-solvated polymorphs (including anhydrates), conformational polymorphs and amorphous forms, as well as appropriate mixtures.

[043] Термины «совместное введение», «комбинированное введение» и соответствующие грамматические эквиваленты при использовании в настоящем документе означают введение двух или более средств субъекту таким образом, что все средства и/или соответствующие метаболиты присутствуют в организме субъекта в одно и то же время. Совместное введение включает одновременное введение в составе отдельных композиций, введение в различные сроки в составе отдельных композиций или введение в составе композиции, в которой присутствуют все лекарственные средства.[043] The terms "co-administration", "combined administration" and the corresponding grammatical equivalents, as used herein, mean the administration of two or more agents to a subject such that all agents and/or the corresponding metabolites are present in the subject's body at the same time. Co-administration includes simultaneous administration in separate compositions, administration at different times in separate compositions, or administration in a composition in which all drugs are present.

[044] Фармацевтически приемлемые формы соединений, которые представлены в настоящем документе, включают фармацевтически приемлемые соли, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарственные средства и их смеси. Согласно определенным вариантам осуществления соединения, описанные в настоящем документе, присутствуют в форме фармацевтически приемлемых солей. Следовательно, термины «химический лекарственный препарат» и «химические лекарственные препараты» также означают фармацевтически приемлемые соли, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарственные средства и их смеси.[044] Pharmaceutically acceptable forms of the compounds provided herein include pharmaceutically acceptable salts, chelates, non-covalent complexes, prodrugs, and mixtures thereof. In certain embodiments, the compounds described herein are present in the form of pharmaceutically acceptable salts. Therefore, the terms "chemical drug" and "chemical drugs" also mean pharmaceutically acceptable salts, chelates, non-covalent complexes, prodrugs and mixtures thereof.

[045] Когда композиция существует в форме смеси полиморфных модификаций, процентное содержание каждого полиморфного компонента может быть определено с применением одного или более методов, хорошо известных в технике, таких как, но без ограничения, твердотельный ядерный магнитного резонанс (ЯМР), инфракрасная (ИК) спектроскопия и рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПД).[045] When the composition exists in the form of a mixture of polymorphs, the percentage of each polymorph component can be determined using one or more methods well known in the art, such as, but not limited to, solid state nuclear magnetic resonance (NMR), infrared (IR) spectroscopy, and X-ray powder diffractometry (XRD).

[046] Представленные ниже сокращения имеют следующие значения.[046] The following abbreviations have the following meanings.

Если сокращение не определено, применяется общепринятое значение.If an abbreviation is not defined, the generally accepted meaning applies.

атм: атмосфераatm: atmosphere

DCC: дициклогексилкарбодиимидDCC: Dicyclohexylcarbodiimide

DCM: дихлорметанDCM: dichloromethane

DIPA: диизопропиламинDIPA: diisopropylamine

DMAP: 4-N,N-диметиламинопиридинDMAP: 4-N,N-dimethylaminopyridine

DMF: N,N-диметилформамидDMF: N,N-dimethylformamide

DMSO: диметилсульфоксид г: грамм ч: часDMSO: dimethyl sulfoxide g: gram h: h

ЖХВД: жидкостная хроматография высокого давленияHPLC: high pressure liquid chromatography

л: литрl: liter

ЖХ/МС: жидкостная хроматография/масс-спектрометрияLC/MS: liquid chromatography/mass spectrometry

М: молярныйM: molar

мин: минутаmin: minute

мл: миллилитрml: milliliter

ммоль: миллимольmmol: millimol

NHS: N-гидроксисукцинимидNHS: N-hydroxysuccinimide

ТВАВ: бромид тетрабутиламмонияTVAB: tetrabutylammonium bromide

THF: тетрагидрофуранTHF: tetrahydrofuran

TFA: трифторуксусная кислотаTFA: trifluoroacetic acid

ТСХ: тонкослойная хроматографияTLC: thin layer chromatography

TMS: триметилсилилTMS: trimethylsilyl

мкл: микролитрµl: microliter

мкМ: микромолярныйµM: micromolar

об./об.: объем/объемv/v: volume/volume

[047] Далее будут подробно описаны предпочтительные варианты осуществления. Несмотря на описание предпочтительных вариантов осуществления, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено указанными предпочтительными вариантами осуществления. Напротив, предусмотрено распространение на альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут находиться в пределах идеи и объема настоящего изобретения, согласно определению в каких-либо пунктах прилагаемой формулы изобретения.[047] The preferred embodiments will now be described in detail. Despite the description of the preferred embodiments, it should be understood that the present invention is not limited to these preferred embodiments. On the contrary, it is intended to cover alternatives, modifications, and equivalents, which may be within the spirit and scope of the present invention, as defined elsewhere in the appended claims.

Кристаллические формы соединения формулы I ((S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановая кислота) и их получениеCrystal forms of the compound of formula I ((S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid) and their preparation

[048] Химические лекарственные препараты, описанные в настоящем документе, как правило, могут быть синтезированы посредством соответствующего сочетания общеизвестных методов синтеза. Методы, пригодные для применения в синтезе указанных химических лекарственных препаратов, являются очевидными и доступными для специалистов в данной области техники на основании настоящего изобретения. Многие из необязательно замещенных исходных соединений и других реагентов имеются в продаже, например, от компании Aldrich Chemical Company (Милуоки, штат Висконсин, США), или они могут быть легко синтезированы специалистами в данной области техники с применением общеизвестных методов синтеза.[048] Chemical drugs described herein, as a rule, can be synthesized by an appropriate combination of well-known methods of synthesis. Methods suitable for use in the synthesis of these chemical drugs are obvious and available to those skilled in the art based on the present invention. Many of the optionally substituted starting compounds and other reagents are commercially available, for example, from Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin, USA), or can be easily synthesized by those skilled in the art using well-known synthetic methods.

[049] Кристаллические формы, получаемые способами согласно настоящему изобретению, могут быть исследованы любыми методами, известными в технике. Например, кристаллические формы, получаемые способами согласно настоящему изобретению, могут быть исследованы такими методами, как рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПД), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), высокотемпературная микроскопия и спектроскопия (например, спектроскопия комбинационного рассеяния, твердотельный ядерный магнитный резонанс (ттЯМР) и инфракрасная (ИК) спектроскопия).[049] The crystalline forms obtained by the methods of the present invention can be examined by any methods known in the art. For example, crystalline forms obtained by the methods of the present invention can be examined by methods such as X-ray powder diffractometry (XRD), differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA), high temperature microscopy and spectroscopy (for example, Raman spectroscopy, solid state nuclear magnetic resonance (sfNMR) and infrared (IR) spectroscopy).

РПДRPD

[050] Кристаллические формы согласно настоящему изобретению могут быть исследованы методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (РПД). Относительные интенсивности пиков РПД могут варьироваться в зависимости размера частиц, технологии получения образца, процедуры установки образца и конкретного используемого прибора. Кроме того, изменения прибора и другие факторы могут влиять на значения 29. Таким образом, отнесение пиков РПД может варьироваться приблизительно на плюс-минус 0,3 градуса.[050] The crystalline forms of the present invention can be examined by X-ray powder diffractometry (XRD). The relative intensities of the RPD peaks may vary depending on particle size, sample preparation technology, sample setup procedure, and the specific instrument used. In addition, instrument changes and other factors can affect 29 values. Thus, RPD peak assignments can vary by approximately plus or minus 0.3 degrees.

ДСКDSC

[051] Кристаллические формы согласно настоящему изобретению также могут быть идентифицированы по их характеристическим термограммам, снятым на дифференциальном сканирующем калориметре (ДСК), таким как представлено на фиг. 3. В отношении ДСК известно, что наблюдаемые температуры будут зависеть от скорости изменения температуры, а также от технологии получения образца и конкретного используемого прибора. Таким образом, значения, представленные в настоящем документе в отношении термограмм ДСК, могут варьироваться приблизительно на плюс-минус 4°С.[051] The crystalline forms of the present invention can also be identified by their characteristic thermograms taken on a differential scanning calorimeter (DSC) such as shown in FIG. 3. With regard to DSC, it is known that the observed temperatures will depend on the rate of temperature change, as well as on the sample preparation technology and the specific instrument used. Thus, the values presented herein for DSC thermograms may vary by approximately plus or minus 4°C.

ТГАTGA

[052] Кристаллические формы согласно настоящему изобретению также могут проявлять иное термическое поведение, чем аморфный материал или другая полиморфная форма. Термическое поведение может быть измерено в лаборатории методом термогравиметрического анализа (ТГА), который может быть использован, чтобы отличать некоторые полиморфные формы от других форм. Согласно одному аспекту кристаллические формы могут быть исследованы методом термогравиметрического анализа.[052] The crystalline forms of the present invention may also exhibit different thermal behavior than an amorphous material or other polymorphic form. Thermal behavior can be measured in the laboratory by thermogravimetric analysis (TGA), which can be used to distinguish some polymorphs from other forms. According to one aspect, the crystalline forms can be examined by thermogravimetric analysis.

[053] Кристаллические формы согласно настоящему изобретению являются пригодным для применения в изготовлении медицинских препаратов и могут быть получены посредством процесса кристаллизации с получением кристаллических и полукристаллических формы или посредством процесса затвердевания с получением аморфной формы. Согласно разнообразным вариантам осуществления кристаллизацию осуществляют посредством получения соединения формулы I в реакционной смеси и выделения желательной полиморфной модификации из реакционной смеси или посредством растворения неочищенного соединения в растворителе, необязательно при нагревании, за которым следует кристаллизация/затвердевание продукта посредством охлаждения (включая активное охлаждение) и/или посредством добавления антирастворителя в течение некоторого период времени. После кристаллизации или затвердевания может происходить высушивание, осуществляемое в регулируемых условиях, до тех пор, пока не будет достигнуто желательное содержание воды и/или растворителя в конечной полиморфной форме.[053] The crystalline forms according to the present invention are suitable for use in the manufacture of medical products and can be obtained through a crystallization process to obtain crystalline and semi-crystalline forms or through a solidification process to obtain an amorphous form. In various embodiments, crystallization is carried out by obtaining a compound of formula I in a reaction mixture and isolating the desired polymorph from the reaction mixture, or by dissolving the crude compound in a solvent, optionally with heat, followed by crystallization/solidification of the product by cooling (including active cooling) and/or by adding an anti-solvent over a period of time. After crystallization or solidification, drying can take place under controlled conditions until the desired water and/or solvent content is reached in the final polymorphic form.

[054] В настоящем документе подробно описаны примерные кристаллические формы соединения формулы I и способы их получения. Следует понимать, что способы, описанные в настоящем документе, также распространяются на стереоизомеры формулы I, а также на соответствующие производные, содержащие изотопные метки (например, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O и т.д.).[054] Exemplary crystalline forms of the compound of Formula I and methods for their preparation are described in detail herein. It should be understood that the methods described herein also apply to the stereoisomers of formula I, as well as to the corresponding derivatives containing isotopic labels (for example, ² H, ³ H, 13 C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ^{17 O} , ¹⁸ O, etc.).

[055] Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к способам получения кристаллических форм соединения формулы I или соответствующих фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов посредством перекристаллизации соединения формулы I. Соединение формулы I может быть синтезировано любым пригодным для применения способом. Например, соединение формулы I может быть получено согласно способам, описанным в международной публикации №WO 2010/042759 (Feng Xu), которая во всей своей полноте включена в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, примерные способы получения соединения формулы I описаны в примерах 1 и 2, представленных ниже. Выделение и очистка соединения формулы I могут быть осуществлены, если это желательно, с применением любой подходящей процедуры разделения или очистки, такой как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография или толстослойная хроматография, или сочетание указанных процедур. Конкретные иллюстрации подходящих процедур разделения и выделения подробно описаны в примерах 1 и 2, представленных ниже. Однако могут быть также использованы и другие известные процедуры разделения или выделения.[055] According to one aspect, the present invention relates to methods for obtaining crystalline forms of the compounds of formula I or the corresponding pharmaceutically acceptable salts and/or solvates by recrystallization of the compounds of formula I. The compound of formula I can be synthesized by any suitable method for use. For example, a compound of formula I can be prepared according to the methods described in International Publication No. WO 2010/042759 (Feng Xu), which is incorporated herein by reference in its entirety. In addition, exemplary methods for preparing a compound of formula I are described in Examples 1 and 2 below. Isolation and purification of the compound of formula I can be carried out, if desired, using any suitable separation or purification procedure such as, for example, filtration, extraction, crystallization, column chromatography, thin layer chromatography or thick layer chromatography, or a combination of these procedures. Specific illustrations of suitable separation and isolation procedures are detailed in Examples 1 and 2 below. However, other known separation or separation procedures may also be used.

[056] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы I, которое получают указанными способами, выделяют в форме беловатого или белого твердого вещества после лиофилизации из водного раствора ацетонитрила. Соединение формулы I, получаемое указанными способами, может быть частично или полностью аморфным. Кроме того, соединение формулы I, получаемое указанными способами, может присутствовать в форме соли определенного щелочного металла, которая может быть гигроскопичной.[056] According to some embodiments, the compound of formula I, which is obtained by these methods, is isolated in the form of an off-white or white solid after lyophilization from an aqueous solution of acetonitrile. The compound of formula I, obtained by these methods, may be partially or completely amorphous. In addition, the compound of formula I, obtained by these methods, may be present in the form of a salt of a certain alkali metal, which may be hygroscopic.

[057] Аморфные твердые вещества трудно обрабатывать в условиях фармацевтического производства вследствие низких значений объемной плотности. Кроме того, для обработки гигроскопичных твердых веществ дополнительно требуются специальные технологии и оборудование. Кроме того, лекарственные средства, которые являются гигроскопичными, должны быть упакованы в специальные контейнеры, которые обладают непроницаемостью по отношению к водяному пару, что значительно увеличивает стоимость таких продуктов. Соответственно, существует потребность в кристаллических формах соединения формулы I, которые обладают превосходными физико-химическими свойствами и могут быть использованы преимущественно в фармацевтическом производстве и фармацевтических композициях.[057] Amorphous solids are difficult to handle under pharmaceutical manufacturing conditions due to low bulk densities. In addition, the processing of hygroscopic solids additionally requires special technologies and equipment. In addition, drugs that are hygroscopic must be packaged in special containers that are impermeable to water vapor, which greatly increases the cost of such products. Accordingly, there is a need for crystalline forms of the compound of formula I which have excellent physicochemical properties and can be used advantageously in pharmaceutical manufacture and pharmaceutical compositions.

[058] Перед кристаллизацией соединение формулы I может быть выделено с химической чистотой в диапазоне приблизительно от 50 до 100%, например, приблизительно от 60% до 100%, приблизительно от 70% до 100%, приблизительно от 80% до 100% или приблизительно от 90% до 100%. Согласно некоторым вариантам осуществления перед кристаллизацией соединение формулы I выделяют с химической чистотой, составляющей более чем 90%, более чем 91%, более чем 92%, более чем 93%, более чем 94%, более чем 95%, более чем 96%, более чем 97%, более чем 98% или более чем 99%. Согласно некоторым вариантам осуществления перед кристаллизацией соединение формулы I выделяют с химической чистотой, приближающейся к 100%.[058] Before crystallization, the compound of formula I can be isolated in a chemical purity ranging from about 50% to 100%, for example, from about 60% to 100%, from about 70% to 100%, from about 80% to 100%, or from about 90% to 100%. In some embodiments, prior to crystallization, the compound of Formula I is isolated in a chemical purity of greater than 90%, greater than 91%, greater than 92%, greater than 93%, greater than 94%, greater than 95%, greater than 96%, greater than 97%, greater than 98%, or greater than 99%. In some embodiments, prior to crystallization, the compound of formula I is isolated in a chemical purity approaching 100%.

[059] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I получают посредством перекристаллизации соединения формулы I. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация включает добавление соединение формулы I в растворитель с образованием раствора или суспензии. При упоминании в настоящем документе термины «раствор» и «суспензия» используются взаимозаменяемым образом и означают состояние, в котором соединение формулы I находится в растворителе или в смеси растворителей, независимо от растворимости. Растворитель, используемый для перекристаллизации, может представлять собой гомогенный растворитель или сочетание растворителей, в котором соединение формулы I проявляет зависимую от температуры растворимость. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель, используемый для перекристаллизации, представляет собой растворитель или сочетание растворителей, в котором соединение формулы I растворяется в пределах первого температурного диапазона и проявляет низкую растворимость в пределах второго температурного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель, используемый для перекристаллизации, представляет собой смесь, содержащую «хороший» растворитель и «антирастворитель».[059] In some embodiments, crystalline forms of a compound of formula I are obtained by recrystallization of a compound of formula I. In some embodiments, recrystallization comprises adding a compound of formula I to a solvent to form a solution or suspension. As used herein, the terms "solution" and "suspension" are used interchangeably and refer to the state in which a compound of formula I is in a solvent or mixture of solvents, regardless of solubility. The solvent used for the recrystallization may be a homogeneous solvent or a combination of solvents in which the compound of formula I exhibits a temperature dependent solubility. In some embodiments, the solvent used for recrystallization is a solvent or combination of solvents in which the compound of formula I dissolves within a first temperature range and exhibits low solubility within a second temperature range. In some embodiments, the solvent used for recrystallization is a mixture containing a "good" solvent and an "anti-solvent".

[060] Неограничительные примерные подходящие «хорошие» растворители представляют собой органические спирты (например, метанол, этанол, 1,2-пропандиол, трет-бутанол, н-бутанол, изопропанол), уксусная кислота, нитрометан, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидон, ацетон, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, изобутилацетат, метилизобутилкетон, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, толуол, метил-трет-бутиловый эфир, хлорбензол, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, кумол, о-ксилол, м-ксилол, п-ксилол, 2-этоксиэтанол, 1,2-этандиол, этилформиат, 2-метоксиэтанол, 1-пентанол, анизол, дихлорметан, цис- и транс-1,2-дихлорэтилен, хлороформ, диметилацетамид, пропилацетат и их смеси.[060] Non-limiting exemplary suitable "good" solvents are organic alcohols (e.g., methanol, ethanol, 1,2-propanediol, t-butanol, n-butanol, isopropanol), acetic acid, nitromethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetone, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, methyl isobutyl ketone, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene, methyl tert-butyl ether, chlorobenzene, 1,4-dioxane, diethyl ether, cumene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, 2-ethoxyethanol, 1,2-ethanediol, ethyl formate, 2-methoxyethanol, 1-pene tanol, anisole, dichloromethane, cis- and trans-1,2-dichloroethylene, chloroform, dimethylacetamide, propyl acetate and mixtures thereof.

[061] Неограничительные примерные подходящие «антирастворители» представляют собой алканы, такие как пентан, гексан, гептан, октан, нонан, декан, ундекан, додекан, цис- или транс-декалин, циклогексан, метилциклогексан и их смеси.[061] Non-limiting exemplary suitable "anti-solvents" are alkanes such as pentane, hexane, heptane, octane, nonane, decane, undecane, dodecane, cis- or trans-decalin, cyclohexane, methylcyclohexane, and mixtures thereof.

[062] Согласно некоторым вариантам осуществления процесс растворения осуществляют при повышенной температуре. В качестве нескольких примеров, растворение соединения формулы I в системе растворителей для перекристаллизации осуществляют при температуре, составляющей приблизительно от 40 до 90°С, от 50 до 90°С, от 60 до 90°С, от 70 до 90°С, от 80 до 90°С, от 40 до 80°С, от 50 до 80°С, от 60 до 80°С, от 70 до 80°С, от 40 до 70°С, от 50 до 70°С, от 60 до 70°С, от 40 до 60°С, от 50 до 60°С или от 40 до 50°С. В качестве нескольких примеров, температура для растворения представляет собой температуру в диапазоне от приблизительно комнатной температуры вплоть до (включительно) температуры кипения растворителя для перекристаллизации. Соответственно, согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы I растворяют в растворителе или в смеси растворителей при нагревании и необязательно в процессе встряхивания или перемешивания. Нагретый раствор можно выдерживать при повышенной температуре для обеспечения полного растворения соединения формулы I. Нагретый раствор также можно фильтровать при повышенной температуре для удаления любых нерастворенных компонентов. Согласно некоторым вариантам осуществления после растворения раствор медленно охлаждают для получения кристаллической формы соединения формулы I, которая может быть отделена от остаточного растворителя посредством фильтрования и/или высушивания. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно -25°С до приблизительно 25°С, например, от приблизительно -15°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, от приблизительно -15°С до приблизительно 15°С, или от приблизительно -5°С до приблизительно 5°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей приблизительно от 0 до 30°С, от 5 до 30°С, от 10 до 30°С, от 15 до 30°С, от 20 до 30°С, от 25 до 30°С, от 0 до 20°С, от 5 до 20°С, от 10 до 20, от 15 до 20°С, от 18 до 20°С, от 0 до 10°С, от 5 до 10°С или от 0 до 5°С[062] According to some embodiments, the dissolution process is carried out at an elevated temperature. As a few examples, the dissolution of a compound of formula I in a recrystallization solvent system is carried out at a temperature of about 40 to 90°C, 50 to 90°C, 60 to 90°C, 70 to 90°C, 80 to 90°C, 40 to 80°C, 50 to 80°C, 60 to 80°C, 70 to 80°C , 40 to 70°C, 50 to 70°C, 60 to 70°C, 40 to 60°C, 50 to 60°C or 40 to 50°C. As a few examples, the temperature for dissolution is a temperature in the range from about room temperature up to (inclusive) the boiling point of the recrystallization solvent. Accordingly, in some embodiments, a compound of formula I is dissolved in a solvent or mixture of solvents with heat and optionally with shaking or stirring. The heated solution may be maintained at elevated temperature to ensure complete dissolution of the compound of formula I. The heated solution may also be filtered at elevated temperature to remove any undissolved components. In some embodiments, after dissolution, the solution is slowly cooled to obtain a crystalline form of the compound of formula I, which can be separated from the residual solvent by filtration and/or drying. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of from about -25°C to about 25°C, for example, from about -15°C to about 25°C, from about 0°C to about 25°C, from about -15°C to about 15°C, or from about -5°C to about 5°C. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of about 0 to 30°C, 5 to 30°C, 10 to 30°C, 15 to 30°C, 20 to 30°C, 25 to 30°C, 0 to 20°C, 5 to 20°C, 10 to 20, 15 to 20°C, 18 up to 20°С, from 0 to 10°С, from 5 to 10°С or from 0 to 5°С

[063] Согласно некоторым вариантам осуществления получаемые кристаллические формы соединения формулы I могут быть дополнительно высушены. Высушивание может быть осуществлено при атмосферном давлении или при пониженном давлении, при комнатной температуре или при повышенной температуре.[063] According to some embodiments, the resulting crystalline forms of the compound of formula I can be further dried. Drying can be carried out at atmospheric pressure or under reduced pressure, at room temperature or at elevated temperature.

[064] Для получения кристаллических форм соединения формулы I также могут быть использованы и другие способы, известные специалистам в области техники кристаллизации, такие как, например, испарение растворителя, выливание, химическая реакция, затравка с применением небольшого количества желательной кристаллической формы и т.д.[064] Other methods known to those skilled in the art of crystallization may also be used to obtain crystalline forms of the compound of formula I, such as, for example, solvent evaporation, pouring, chemical reaction, seeding with a small amount of the desired crystalline form, etc.

[065] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем изопропанол (например, в изопропаноле). Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение количества растворенного соединения формулы I и количества используемого растворителя находится в диапазоне от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10 мас./об., например, от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:10, от 8:1 до приблизительно 1:10, 7:1 до приблизительно 1:10, от 6:1 до приблизительно 1:10, от 5:1 до приблизительно 1:10, от 4:1 до приблизительно 1:10, от 3:1 до приблизительно 1:10, от 2:1 до приблизительно 1:10, от 1:2 до приблизительно 1:10, от 1:3 до приблизительно 1:10, от 1:4 до приблизительно 1:10, от 1:5 до приблизительно 1:10, от 1:6 до приблизительно 1:10, от 1:7 до приблизительно 1:10, от 1:8 до приблизительно 1:10 или от 1:9 до приблизительно 1:10 маc./об. Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение количества растворенного соединения формулы I и количества используемого растворителя составляет приблизительно 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 или 1:10 мас./об.[065] In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I comprises dissolving a compound of formula I in a solvent containing isopropanol (eg, isopropanol). In some embodiments, the ratio of dissolved compound of formula I to solvent used is in the range of from about 10:1 to about 1:10 w/v, e.g., from about 9:1 to about 1:10, from 8:1 to about 1:10, from 7:1 to about 1:10, from 3:1 to about 1:10, 2:1 to about 1:10, 1:2 to about 1:10, 1:3 to about 1:10, 1:4 to about 1:10, 1:5 to about 1:10, 1:6 to about 1:10, 1:7 to about 1:10, 1:8 to about 1:10, or 1:9 to about 1:10 w/v In some embodiments, the ratio of compound of Formula I dissolved to solvent used is about 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, or 1:10 w/v.

[066] Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение количества растворенного соединения формулы I и количества используемого растворителя составляет приблизительно 1:2 мас./об. В качестве нескольких примеров, растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем изопропанол, осуществляют при температуре от приблизительно 20°С до приблизительно температуры дефлегмации, например, приблизительно от 20°С до 80°С, приблизительно от 20°С до 70°С, приблизительно от 20°С до 60°С, приблизительно от 20°С до 50°С, приблизительно от 20°С до 40°С, приблизительно от 20°С до 30°С, приблизительно от 30°С до 80°С, приблизительно от 30°С до 70°С, приблизительно от 30°С до 60°С, приблизительно от 30°С до 50°С, приблизительно от 30°С до 40°С, приблизительно от 40°С до 80°С приблизительно от 40°С до 70°С, приблизительно от 40°С до 60°С, приблизительно от 40°С до 50°С, приблизительно от 50°С до 80°С, приблизительно от 50°С до 70°С, приблизительно от 50°С до 60°С, приблизительно от 60°С до 80°С, приблизительно от 60°С до 70°С или приблизительно от 70°С до 80°С. В качестве нескольких примеров, растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем изопропанол, осуществляют при температуре, составляющей приблизительно 40°С, например, при температуре, составляющей приблизительно от 30°С до 50°С или приблизительно от 35°С до 45°С.[066] According to some embodiments, the ratio of the amount of the dissolved compound of formula I and the amount of solvent used is approximately 1:2 wt./about. As a few examples, the dissolution of a compound of formula I in a solvent containing isopropanol is carried out at a temperature of from about 20°C to about reflux temperature, for example, from about 20°C to 80°C, from about 20°C to 70°C, from about 20°C to 60°C, from about 20°C to 50°C, from about 20°C to 40°C, from about 20°C to 30°C, approx. 30°C to 80°C, approx. 30°C to 70°C, approx. 30°C to 60°C, approx. 30°C to 50°C, approx. 30°C to 40°C, approx. 40°C to 80°C approx. C to 50°C, approximately 50°C to 80°C, approximately 50°C to 70°C, approximately 50°C to 60°C, approximately 60°C to 80°C, approximately 60°C to 70°C, or approximately 70°C to 80°C. As a few examples, the dissolution of a compound of formula I in a solvent containing isopropanol is carried out at a temperature of about 40°C, for example, at a temperature of from about 30°C to 50°C or from about 35°C to 45°C.

[067] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает добавление антирастворителя в раствор соединения формулы I в растворителе, содержащем изопропанол. Согласно некоторым вариантам осуществления антирастворитель представляет собой алкан, например, гептан. Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение количества добавленного гептана и количества растворителя, содержащего изопропанол, составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:1 об./об., например, от 9:1 до 8:1, от 9:1 до 7:1, от 9:1 до 6:1, от 9:1 до 5:1, от 9:1 до 4:1, от 9:1 до 3:1, от 9:1 до 2:1, от 9:1 до 1:1, от 8:1 до 7:1, от 8:1 до 6:1, от 8:1 до 5:1, от 8:1 до 4:1, от 8:1 до 3:1, от 8:1 до 2:1, от 8:1 до 1:1, от 7:1 до 6:1, от 7:1 до 5:1, от 7:1 до 4:1, от 7:1 до 3:1, от 7:1 до 2:1, от 7:1 до 1:1, от 6:1 до 5:1, от 6:1 до 4:1, от 6:1 до 3:1, от 6:1 до 2:1, от 6:1 до 1:1, от 5:1 до 4:1, от 5:1 до 3:1, от 5:1 до 2:1, от 5:1 до 1:1, от 4:1 до 3:1, от 4:1 до 2:1, от 4:1 до 1:1, от 3:1 до 2:1, от 3:1 до 1:1 или от 2:1 до 1:1 об./об. Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение количества добавленного гептана и количества растворителя, содержащего изопропанол, составляет от приблизительно 6:1 до приблизительно 5:1 об./об., например, приблизительно 5,5:1 об./об.[067] In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I further comprises adding an anti-solvent to a solution of a compound of formula I in a solvent containing isopropanol. In some embodiments, the antisolvent is an alkane, such as heptane. In some embodiments, the ratio of heptane added to isopropanol containing solvent is about 10:1 to about 1:1 v/v, e.g., 9:1 to 8:1, 9:1 to 7:1, 9:1 to 6:1, 9:1 to 5:1, 9:1 to 4:1, 9:1 to 3:1, 9:1 to 2:1, 9:1 to 1:1, 8:1 to 7:1, 8:1 to 6:1, 8:1 to 5:1, 8:1 to 4:1, 8:1 to 3:1, 8:1 to 2:1, 8:1 to 1:1, 7:1 to 6:1, 7:1 to 5:1, 7:1 to 4:1, 7:1 to 3:1, 7:1 to 2:1, 7:1 to 1:1, 6:1 to 5:1, 6:1 to 4:1, 6:1 to 3:1, 6:1 to 2:1, 6:1 to 1:1, 5:1 to 4:1, 5:1 to 3:1, 5:1 to 2:1, 5:1 1 to 1:1, 4:1 to 3:1, 4:1 to 2:1, 4:1 to 1:1, 3:1 to 2:1, 3:1 to 1:1 or 2:1 to 1:1 v/v In some embodiments, the ratio of heptane added to isopropanol-containing solvent is from about 6:1 to about 5:1 v/v, eg, about 5.5:1 v/v.

[068] Согласно некоторым вариантам осуществления антирастворитель (например, гептан) добавляют медленно (например, по каплям) в течение некоторого периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления антирастворитель добавляют в течение периода, составляющего от приблизительно 5 часов до приблизительно 1 минуты, например, приблизительно от 4,5 ч до 1 мин, от 4 ч до 1 мин, от 3,5 ч до 1 мин, от 3 ч до 1 мин, от 2,5 ч до 1 мин, от 2 ч до 1 мин, от 1,5 ч до 1 мин, от 1 ч до 1 мин, от 45 мин до 1 мин, от 30 мин до 1 мин, от 15 мин до 1 мин, от 5 мин до 1 мин, от 5 ч до 15 мин, от 4,5 ч до 15 мин, от 4 ч до 15 мин, от 3,5 ч до 15 мин, от 3 ч до 15 мин, от 2,5 ч до 15 мин, от 2 ч до 15 мин, от 1,5 ч до 15 мин, от 1 ч до 15 мин, от 45 мин до 15 мин, от 30 мин до 15 мин, от 5 ч до 30 мин, от 4,5 ч до 30 мин, от 4 ч до 30 мин, от 3,5 ч до 30 мин, от 3 ч до 30 мин, от 2,5 ч до 30 мин, от 2 ч до 30 мин, от 1,5 ч до 30 мин, от 1 ч до 30 мин, от 45 мин до 30 мин, от 5 ч до 45 мин, от 4,5 ч до 45 мин, от 4 ч до 45 мин, от 3,5 ч до 45 мин, от 3 ч до 45 мин, от 2,5 ч до 45 мин, от 2 ч до 45 мин, от 1,5 ч до 45 мин, от 1 ч до 45 мин, от 5 ч до 1 ч, от 4,5 ч до 1 ч, от 4 ч до 1 ч, от 3,5 ч до 1 ч, от 3 ч до 1 ч, от 2,5 ч до 1 ч, от 2 ч до 1 ч, от 1,5 ч до 1 ч, от 5 ч до 2 ч, от 4,5 ч до 2 ч, от 4 ч до 2 ч, от 3,5 ч до 2 ч, от 3 ч до 2 ч, от 2,5 ч до 2 ч, от 5 ч до 2,5 ч, от 4,5 ч до 2,5 ч, от 4 ч до 2,5 ч, от 3,5 ч до 2,5 ч, от 3 ч до 2,5 ч, от 5 ч до 3 ч, от 4,5 ч до 3 ч, от 4 ч до 3 ч, от 3,5 ч до 3 ч, от 5 ч до 3,5 ч, от 4,5 ч до 3,5 ч, от 4 ч до 3,5 ч, от 5 ч до 4 ч, от 4,5 ч до 4 ч, от 5 ч до 4,5 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления антирастворитель добавляют в течение периода, составляющего от приблизительно 2 ч до приблизительно 5 мин, например, в течение периода, составляющего приблизительно 1 ч.[068] In some embodiments, the antisolvent (eg, heptane) is added slowly (eg, dropwise) over a period of time. In some embodiments, the antisolvent is added over a period of from about 5 hours to about 1 minute, such as about 4.5 hours to 1 minute, 4 hours to 1 minute, 3.5 hours to 1 minute, 3 hours to 1 minute, 2.5 hours to 1 minute, 2 hours to 1 minute, 1.5 hours to 1 minute, 1 hour to 1 minute, 45 minutes to 1 minute, from 30 minutes to 1 minute, 15 minutes to 1 minute, 5 minutes to 1 minute, 5 hours to 15 minutes, 4.5 hours to 15 minutes, 4 hours to 15 minutes, 3.5 hours to 15 minutes, 3 hours to 15 minutes, 2.5 hours to 15 minutes, 2 hours to 15 minutes, 1.5 hours to 15 minutes, 1 hour to 15 minutes min, 45 min to 15 min, 30 min to 15 min, 5 h to 30 min, 4.5 h to 30 min, 4 h to 30 min, 3.5 h to 30 min, 3 h to 30 min, 2.5 h to 30 min, 2 h to 30 min, 1.5 h to 30 min, 1 h to 30 min, from 45 minutes to 30 minutes, 5 hours to 45 minutes, 4.5 hours to 45 minutes, 4 hours to 45 minutes, 3.5 hours to 45 minutes, 3 hours to 45 minutes, 2.5 hours to 45 minutes, 2 hours to 45 minutes, 1.5 hours to 45 minutes, 1 hour to 45 minutes, 5 hours to 1 hour, 4.5 hours to 1 hour, 4 hours to 1 hour, 3.5 hours to 1 hour, 3 hours to 1 hour, 2.5 hours to 1 hour, 2 hours to 1 hour, 1.5 hours to 1 hour, 5 hours to 2 hours, 4.5 hours to 2 hours, 4 hours to 2 hours, 3.5 hours to 2 hours, 3 hours to 2 hours, 2.5 hours to 2 hours h, 5 h to 2.5 h, 4.5 h to 2.5 h, 4 h to 2.5 h, 3.5 h to 2.5 h, 3 h to 2.5 h, 5 h to 3 h, 4.5 h to 3 h, 4 h to 3 h, 3.5 h to 3 h, 5 h to 3.5 h, 4.5 h to 3.5 h h, 4 h to 3.5 h, 5 h to 4 h, 4.5 h to 4 h, 5 h to 4.5 h. In some embodiments, the antisolvent is added over a period of from about 2 h to about 5 min, for example, over a period of about 1 h.

[069] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает охлаждение раствора соединения формулы I после добавление антирастворителя (например, гептана). Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей по меньшей мере приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей не более чем приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 5°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С или от приблизительно 25°С до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С или приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей приблизительно 15°С до приблизительно 25°С или пример приблизительно 20°С.[069] In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I further comprises cooling a solution of a compound of formula I after adding an antisolvent (eg, heptane). In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of from about 0°C to about 30°C. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of at least about 0°C. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of not more than about 30°C. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of from about 0°C to about 5°C, from about 0°C to about 10°C, from about 0°C to about 15°C, from about 0°C to about 20°C, from about 0°C to about 25°C, from about 0°C to about 30°C, from about 5°C to about 10°C, from about 5°C to about 15°C. C, from about 5°C to about 20°C, from about 5°C to about 25°C, from about 5°C to about 30°C, from about 10°C to about 15°C, from about 10°C to about 20°C, from about 10°C to about 25°C, from about 10°C to about 30°C, from about 15°C to about 20°C, from about 1 5°C to about 25°C, from about 15°C to about 30°C, from about 20°C to about 25°C, from about 20°C to about 30°C, or from about 25°C to about 30°C. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of about 0°C, about 5°C, about 10°C, about 15°C, about 20°C, about 25°C, or about 30°C. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of about 15°C to about 25°C, or about 20°C for example.

[070] Согласно некоторым вариантам осуществления раствор выдерживают при этой температуре в течение от приблизительно 5 часов до приблизительно 1 минуты, например, приблизительно от 4,5 ч до 1 мин, от 4 ч до 1 мин, от 3,5 ч до 1 мин, от 3 ч до 1 мин, от 2,5 ч до 1 мин, от 2 ч до 1 мин, от 1,5 ч до 1 мин, от 1 ч до 1 мин, от 45 мин до 1 мин, от 30 мин до 1 мин, от 15 мин до 1 мин, от 5 мин до 1 мин, от 5 ч до 15 мин, от 4,5 ч до 15 мин, от 4 ч до 15 мин, от 3,5 ч до 15 мин, от 3 ч до 15 мин, от 2,5 ч до 15 мин, от 2 ч до 15 мин, от 1,5 ч до 15 мин, от 1 ч до 15 мин, от 45 мин до 15 мин, от 30 мин до 15 мин, от 5 ч до 30 мин, от 4,5 ч до 30 мин, от 4 ч до 30 мин, от 3,5 ч до 30 мин, от 3 ч до 30 мин, от 2,5 ч до 30 мин, от 2 ч до 30 мин, от 1,5 ч до 30 мин, от 1 ч до 30 мин, от 45 мин до 30 мин, от 5 ч до 45 мин, от 4,5 ч до 45 мин, от 4 ч до 45 мин, от 3,5 ч до 45 мин, от 3 ч до 45 мин, от 2,5 ч до 45 мин, от 2 ч до 45 мин, от 1,5 ч до 45 мин, от 1 ч до 45 мин, от 5 ч до 1 ч, от 4,5 ч до 1 ч, от 4 ч до 1 ч, от 3,5 ч до 1 ч, от 3 ч до 1 ч, от 2,5 ч до 1 ч, от 2 ч до 1 ч, от 1,5 ч до 1 ч, от 5 ч до 2 ч, от 4,5 ч до 2 ч, от 4 ч до 2 ч, от 3,5 ч до 2 ч, от 3 ч до 2 ч, от 2,5 ч до 2 ч, от 5 ч до 2,5 ч, от 4,5 ч до 2,5 ч, от 4 ч до 2,5 ч, от 3,5 ч до 2,5 ч, от 3 ч до 2,5 ч, от 5 ч до 3 ч, от 4,5 ч до 3 ч, от 4 ч до 3 ч, от 3,5 ч до 3 ч, от 5 ч до 3,5 ч, от 4,5 ч до 3,5 ч, от 4 ч до 3,5 ч, от 5 ч до 4 ч, от 4,5 ч до 4 ч, от 5 ч до 4,5 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор выдерживают при этой температуре в течение приблизительно более чем 5 часов, например, в течение приблизительно 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч или 20 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор выдерживают при этой температуре в течение приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С или, например, приблизительно 20°С и выдерживают при этой температуре в течение приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до первой пониженной температуры, выдерживают при этой температуре в течение первого периода времени, затем охлаждают до второй температуры и выдерживают при второй пониженной температуре в течение второго периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С, или, например, приблизительно 20°С и выдерживают при этой температуре в течение приблизительно 1 ч, а затем охлаждают до температуры, составляющей приблизительно от 0 до 10°С и выдерживают при этой температуре в течение приблизительно 15 часов.[070] In some embodiments, the solution is held at this temperature for about 5 hours to about 1 minute, for example, about 4.5 hours to 1 minute, 4 hours to 1 minute, 3.5 hours to 1 minute, 3 hours to 1 minute, 2.5 hours to 1 minute, 2 hours to 1 minute, 1.5 hours to 1 minute, 1 hour to 1 minute, 45 minutes to 1 minute, 30 minutes to 1 minute, 15 minutes to 1 minute, 5 minutes to 1 minute, 5 hours to 15 minutes, 4.5 hours to 15 minutes, 4 hours to 15 minutes, 3.5 hours to 15 minutes, 3 hours to 15 minutes, 2.5 hours to 15 minutes, 2 hours to 15 minutes, 1.5 hours to 15 minutes, 1 hour to 15 minutes, 45 minutes to 15 minutes, 30 minutes to 15 minutes, 5 hours to 30 minutes, 4.5 hours to 30 minutes, 4 hours to 30 minutes, 3.5 hours to 30 minutes, 3 hours to 30 minutes, 2.5 hours to 30 minutes, 2 hours to 30 minutes, 1.5 hours to 30 minutes, 1 hour to 30 minutes , 45 min to 30 min, 5 hr to 45 min, 4.5 hr to 45 min, 4 hr to 45 min, 3.5 hr to 45 min, 3 hr to 45 min, 2.5 hr to 45 min, 2 hr to 45 min, 1.5 hr to 45 min, 1 hr to 45 min, 5 hr to 1 hr, 4, 5 hours to 1 hour, 4 hours to 1 hour, 3.5 hours to 1 hour, 3 hours to 1 hour, 2.5 hours to 1 hour, 2 hours to 1 hour, 1.5 hours to 1 hour, 5 hours to 2 hours, 4.5 hours to 2 hours, 4 hours to 2 hours, 3.5 hours to 2 hours, 3 hours to 2 hours, 2.5 hours to 2 hours, 5 hours to 2.5 hours, 4.5 hours to 2.5 hours, 4 hours to 2.5 hours, 3.5 hours to 2.5 hours, 3 hours to 2.5 hours, 5 hours to 3 hours, 4.5 hours to 3 hours, 4 hours to 3 hours, 3.5 hours to 3 hours, 5 hours to 3.5 hours, 4.5 hours to 3 hours .5 h, 4 h to 3.5 h, 5 h to 4 h, 4.5 h to 4 h, 5 h to 4.5 h. 17 hours, 18 hours, 19 hours, or 20 hours. In some embodiments, the solution is maintained at this temperature for about 1 hour. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of from about 15°C to about 25°C, or, for example, about 20°C, and maintained at this temperature for about 1 hour. In some embodiments, the solution is cooled to a first reduced temperature, maintained at this temperature for a first period of time, then cooled to a second temperature and held at a second lower temperature for a second period of time. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of about 15°C to about 25°C, or, for example, about 20°C and held at that temperature for about 1 hour, and then cooled to a temperature of about 0 to about 10°C and kept at that temperature for about 15 hours.

[071] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает фильтрование и/или промывание получаемой кристаллической формы. Промывание может быть осуществлено с применением любого подходящего растворителя, например, растворителя, содержащего изопропанол, гептан или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления получаемую кристаллическую форму промывают гептаном.[071] In some embodiments, recrystallizing a compound of Formula I further comprises filtering and/or washing the resulting crystalline form. Washing can be carried out using any suitable solvent, for example, a solvent containing isopropanol, heptane, or a mixture thereof. In some embodiments, the resulting crystalline form is washed with heptane.

[072] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем этилацетат, гептан или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 1:20 об./об., например, количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет от приблизительно 20 до приблизительно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет по меньшей мере приблизительно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет не более чем приблизительно 20. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет от приблизительно 20 до приблизительно 15, от приблизительно 20 до приблизительно 10, от приблизительно 20 до приблизительно 5, от приблизительно 20 до приблизительно 1, от приблизительно 15 до приблизительно 10, от приблизительно 15 до приблизительно 5, от приблизительно 15 до приблизительно 1, от приблизительно 10 до приблизительно 5, от приблизительно 10 до приблизительно 1 или от приблизительно 5 до приблизительно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет приблизительно 20:1, приблизительно 15:1, приблизительно 10:1, приблизительно 5:1, приблизительно 1:1, приблизительно 1:5, приблизительно 1:10, приблизительно 1:15 или приблизительно 1:20. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет приблизительно 10:1 об./об. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем гептан и этилацетат, осуществляют при температуре выше комнатной температуры, например, при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно температура дефлегмации. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей приблизительно от 50°С до 80°С, приблизительно от 60°С до 80°С, приблизительно от 70°С до 80°С, приблизительно от 50°С до 70°С, приблизительно от 60°С до 70°С или приблизительно от 50°С до 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей приблизительно 70°С.[072] In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I comprises dissolving a compound of formula I in a solvent containing ethyl acetate, heptane, or a mixture thereof. In some embodiments, the ratio of heptane to ethyl acetate in the solvent is from about 20:1 to about 1:20 v/v, for example, the ratio of heptane to ethyl acetate in the solvent is from about 20 to about 1. In some embodiments, the ratio of heptane to ethyl acetate in the solvent is at least about 1. In some embodiments, the ratio of heptane to ethyl acetate in the solvent is no more than about 20. In some embodiments, the proportion of heptane to ethyl acetate in the solvent is about 20 to about 15, about 20 to about 10, about 20 to about 5, about 20 to about 1, about 15 to about 10, about 15 to about 5, about 15 to about 1, about 10 to about 5, about 10 to about 1, or about 5 to about 1. In some embodiments, the ratio of heptane to ethyl acetate in the solvent is about 20:1, about 15:1, about 10:1, about 5:1, about 1:1, about 1:5, about 1:10, about 1:15, or about 1:20. In some embodiments, the proportion of heptane to ethyl acetate in the solvent is about 10:1 v/v. In some embodiments, the dissolution of a compound of formula I in a solvent containing heptane and ethyl acetate is carried out at a temperature above room temperature, for example, at a temperature of from about 50° C. to about reflux temperature. In some embodiments, the dissolution is carried out at a temperature of about 50°C to 80°C, about 60°C to 80°C, about 70°C to 80°C, about 50°C to 70°C, about 60°C to 70°C, or about 50°C to 60°C. In some embodiments, the dissolution is carried out at a temperature of approximately 70°C.

[073] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I в смеси гептана и этилацетата до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I в смеси гептана и этилацетата до температуры, составляющей по меньшей мере приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I в смеси гептана и этилацетата до температуры, составляющей не более чем приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I в смеси гептана и этилацетата до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 5°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 20°С, приблизительно 15°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С или от приблизительно 25°С до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I в смеси гептана и этилацетата до температуры, составляющей приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С или приблизительно 30°С.[073] In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I comprises cooling a solution of a compound of formula I in a mixture of heptane and ethyl acetate to a temperature of from about 0°C to about 30°C. In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I comprises cooling a solution of a compound of formula I in a mixture of heptane and ethyl acetate to a temperature of at least about 0°C. In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I comprises cooling a solution of a compound of formula I in a mixture of heptane and ethyl acetate to a temperature of not more than about 30°C. In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I comprises cooling a solution of a compound of formula I in a mixture of heptane and ethyl acetate to a temperature of from about 0°C to about 5°C, from about 0°C to about 10°C, from about 0°C to about 15°C, from about 0°C to about 20°C, from about 0°C to about 25°C, from about 0°C to about 30°C, from about 5°C to about 10°C, from about 5°C to about 15°C, from about 5°C to about 20°C, from about 5°C to about 25°C, from about 5°C to about 30°C, from about 15°C to about 20°C, about 15°C to about 25°C, from about 15°C to about 30°C, from about 20°C to about 25°C, from about 20°C to about 30°C, or from about 25°C to about 30°C. In some embodiments, recrystallizing a compound of Formula I comprises cooling a solution of a compound of Formula I in a mixture of heptane and ethyl acetate to a temperature of about 0°C, about 5°C, about 10°C, about 15°C, about 20°C, about 25°C, or about 30°C.

[074] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает фильтрование и/или промывание получаемой кристаллической формы. Промывание может быть осуществлено с применением любого подходящего растворителя, например, растворителя, содержащего этилацетат и/или гептан.[074] In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I further comprises filtering and/or washing the resulting crystalline form. Washing can be carried out using any suitable solvent, for example, a solvent containing ethyl acetate and/or heptane.

[075] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем метилциклогексан и/или метил-трет-бутиловый эфир. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает растворение соединения формулы I в смеси, содержащей метилциклогексан и метил-трет-бутиловый эфир. Количественное соотношение метилциклогексана и метил-трет-бутилового эфира может составлять от приблизительно 1:1 до приблизительно 30:1 об./об. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение метилциклогексана и метил-трет-бутилового эфира может составлять по меньшей мере приблизительно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение метилциклогексана и метил-трет-бутилового эфира может составлять не более чем приблизительно 30. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение метилциклогексана и метил-трет-бутилового эфира может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 5, от приблизительно 1 до приблизительно 10, от приблизительно 1 до приблизительно 15, от приблизительно 1 до приблизительно 20, от приблизительно 1 до приблизительно 25, от приблизительно 1 до приблизительно 30, от приблизительно 5 до приблизительно 10, от приблизительно 5 до приблизительно 15, от приблизительно 5 до приблизительно 20, от приблизительно 5 до приблизительно 25, от приблизительно 5 до приблизительно 30, от приблизительно 10 до приблизительно 15, от приблизительно 10 до приблизительно 20, от приблизительно 10 до приблизительно 25, от приблизительно 10 до приблизительно 30, от приблизительно 15 до приблизительно 20, от приблизительно 15 до приблизительно 25, от приблизительно 15 до приблизительно 30, от приблизительно 20 до приблизительно 25, от приблизительно 20 до приблизительно 30 или от приблизительно 25 до приблизительно 30. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение метилциклогексана и метил-трет-бутилового эфира может составлять приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25 или приблизительно 30.[075] In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I comprises dissolving a compound of formula I in a solvent containing methylcyclohexane and/or methyl tert-butyl ether. In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I comprises dissolving a compound of formula I in a mixture containing methylcyclohexane and methyl t-butyl ether. The ratio of methylcyclohexane to methyl tert-butyl ether can be from about 1:1 to about 30:1 v/v. In some embodiments, the ratio of methylcyclohexane to methyl tert-butyl ether may be at least about 1. In some embodiments, the ratio of methylcyclohexane to methyl tert-butyl ether may be no more than about 30. In some embodiments, the ratio of methylcyclohexane to methyl tert-butyl ether may be from about 1 to about 5, from about 1 to about 10, from about 1 to about 15, from about 1 to about 20, from about 1 to about 25, from about 1 to about 30, from about 5 to about 10, from about 5 to about 15, from about 5 to about 20, from about 5 to about 25, from about 5 to about 30, from about 10 to about 15, from about 10 to about 20, from about 10 to about 25, from about 10 to about 10 to about 30, about 15 to about 20, about 15 to about 25, about 15 to about 30, about 20 to about 25, about 20 to about 30, or about 25 to about 30. In some embodiments, the ratio of methylcyclohexane to methyl t-butyl ether can be about 1, about 5, about 10, about 15, about 20, about 2 5 or around 30.

[076] Растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем метилциклогексан и/или метил-трет-бутиловый эфир, осуществляют при температуре, составляющей от приблизительно 10°С до приблизительно 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей по меньшей мере приблизительно 10°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей не более чем приблизительно 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей от приблизительно 10°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 35°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 40°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 50°С, приблизительно 10°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 35°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 40°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 50°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 35°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 40°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 50°С, приблизительно 20°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 35°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 40°С, приблизительно 25°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 50°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 30°С до приблизительно 35°С, приблизительно 30°С до приблизительно 40°С, от приблизительно 30°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 30°С до приблизительно 50°С, от приблизительно 30°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 30°С до приблизительно 60°С, приблизительно 35°С до приблизительно 40°С, от приблизительно 35°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 35°С до приблизительно 50°С, от приблизительно 35°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 35°С до приблизительно 60°С, приблизительно 40°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 40°С до приблизительно 50°С, от приблизительно 40°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 40°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 45°С до приблизительно 50°С, приблизительно 45°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 45°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 50°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 50°С до приблизительно 60°С или от приблизительно 55°С до приблизительно 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С или приблизительно 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей от приблизительно 20°С до приблизительно 40°С.[076] The dissolution of the compound of formula I in a solvent containing methylcyclohexane and/or methyl tert-butyl ether is carried out at a temperature of from about 10°C to about 60°C. In some embodiments, the dissolution is carried out at a temperature of at least about 10°C. In some embodiments, the dissolution is carried out at a temperature of not more than about 60°C. In some embodiments, the dissolution is carried out at a temperature of from about 10°C to about 15°C, from about 10°C to about 20°C, from about 10°C to about 25°C, from about 10°C to about 30°C, from about 10°C to about 35°C, from about 10°C to about 40°C, from about 10°C to about 45°C, from about 10 °C to about 50°C, about 10°C to about 55°C, from about 10°C to about 60°C, from about 15°C to about 20°C, from about 15°C to about 25°C, from about 15°C to about 30°C, from about 15°C to about 35°C, from about 15°C to about 40°C, from about 15°C to about 45°C, approximately 15°C to approximately 50°C, approximately 15°C to approximately 55°C, approximately 15°C to approximately 60°C, approximately 20°C to approximately 25°C, approximately 20°C to approximately 30°C, approximately 20°C to approximately 35°C, approximately 20°C to approximately 40°C, approximately 20°C to approximately 45°C °C, approximately 20°C to approximately 50°C, approximately 20°C to approximately 55°C, approximately 20°C to approximately 60°C, approximately 25°C to approximately 30°C, approximately 25°C to approximately 35°C, approximately 25°C to approximately 40°C, approximately 25°C to approximately 45°C, approximately 25°C to approximately 50°C, from approximately 25°C to approximately 55°C, approximately 25°C to approximately 60°C, approximately 30°C to approximately 35°C, approximately 30°C to approximately 40°C, approximately 30°C to approximately 45°C, approximately 30°C to approximately 50°C, approximately 30°C to approximately 55°C, approximately 30°C to approximately 60°C, approximately 35°C to about 40°C, from about 35°C to about 45°C, from about 35°C to about 50°C, from about 35°C to about 55°C, from about 35°C to about 60°C, about 40°C to about 45°C, from about 40°C to about 50°C, from about 40°C to about 55°C, from about 40°C to about 6 0°C, about 45°C to about 50°C, about 45°C to about 55°C, from about 45°C to about 60°C, from about 50°C to about 55°C, from about 50°C to about 60°C, or from about 55°C to about 60°C. In some embodiments, the dissolution is carried out at a temperature of about 10°C, about 15°C, about 20°C, about 25°C, about 30°C, about 35°C, about 40°C, about 45°C, about 50°C, about 55°C, or about 60°C. In some embodiments, the dissolution is carried out at a temperature of from about 20°C to about 40°C.

[077] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает охлаждение раствора соединения формулы I в метилциклогексане и/или метил-трет-бутиловом эфире дополнительно включает охлаждение раствора до температуры, составляющей от приблизительно 0°С. до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей по меньшей мере приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей не более чем приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 5°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С или от приблизительно 25°С до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С или приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, чтобы получить кристаллическую (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту.[077] In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I further comprises cooling a solution of a compound of formula I in methylcyclohexane and/or methyl t-butyl ether further comprising cooling the solution to a temperature of about 0°C. up to approximately 30°C. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of at least about 0°C. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of not more than about 30°C. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of from about 0°C to about 5°C, from about 0°C to about 10°C, from about 0°C to about 15°C, from about 0°C to about 20°C, from about 0°C to about 25°C, from about 0°C to about 30°C, from about 5°C to about 10°C, from about 5°C to about 15°C. C, from about 5°C to about 20°C, from about 5°C to about 25°C, from about 5°C to about 30°C, from about 10°C to about 15°C, from about 10°C to about 20°C, from about 10°C to about 25°C, from about 10°C to about 30°C, from about 15°C to about 20°C, from about 1 5°C to about 25°C, from about 15°C to about 30°C, from about 20°C to about 25°C, from about 20°C to about 30°C, or from about 25°C to about 30°C. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of about 0°C, about 5°C, about 10°C, about 15°C, about 20°C, about 25°C, or about 30°C. In some embodiments, the solution is cooled to a temperature of from about 0°C to about 25°C to provide crystalline (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid.

[078] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает фильтрование и/или промывание получаемой кристаллической формы. Промывание может быть осуществлено с применением любого подходящего растворителя, например, растворителя, содержащего метилциклогексан и/или метил-трет-бутиловый эфир.[078] In some embodiments, recrystallizing a compound of formula I further comprises filtering and/or washing the resulting crystalline form. Washing can be carried out using any suitable solvent, for example, a solvent containing methylcyclohexane and/or methyl tert-butyl ether.

[079] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I, получаемая способами, которые описаны в настоящем документе, имеет характеристические пики поглощения при 8,6°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3° и 20,6°±0,3°. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет по меньшей мере один дополнительный характеристический пик поглощения, выбранный из группы, состоящей из пиков при 6,4°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°, 26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° и 31,3°±0,3°. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет характеристические пики поглощения при 6,4°±0,3°, 8,6°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 17,9°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 20,6°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°, 26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° и 31,3°±0,3°.[079] In some embodiments, the crystalline form of a compound of formula I obtained by the methods described herein has characteristic absorption peaks at 8.6°±0.3°, 15.5°±0.3°, 16.4°±0.3°, 17.9°±0.3°, and 20.6°±0.3°. In some embodiments, the crystalline form of the compound of formula I has at least one additional characteristic absorption peak selected from the group consisting of peaks at 6.4°±0.3°, 9.3°±0.3°, 9.8°±0.3°, 17.2°±0.3°, 17.5°±0.3°, 19.9°±0.3°, 20.4°±0.3°, 21.4°± 0.3°, 21.7°±0.3°, 22.4°±0.3°, 22.9°±0.3°, 23.7°±0.3°, 23.9°±0.3°, 24.3°±0.3°, 25.0°±0.3°, 25.6°±0.3°, 26.4°±0.3°, 26.9°±0.3 °, 27.6°±0.3°, 29.7°±0.3° and 31.3°±0.3°. In some embodiments, the crystalline form of the compound of formula I has characteristic absorption peaks at 6.4°±0.3°, 8.6°±0.3°, 9.3°±0.3°, 9.8°±0.3°, 15.5°±0.3°, 16.4°±0.3°, 17.2°±0.3°, 17.5°±0.3°, 17.9°±0.3° , 19.9°±0.3°, 20.4°±0.3°, 20.6°±0.3°, 21.4°±0.3°, 21.7°±0.3°, 22.4°±0.3°, 22.9°±0.3°, 23.7°±0.3°, 23.9°±0.3°, 24.3°±0.3°, 2 5.0°±0.3°, 25.6°±0.3°, 26.4°±0.3°, 26.9°±0.3°, 27.6°±0.3°, 29.7°±0.3° and 31.3°±0.3°.

[080] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I, получаемая способами, описанными в настоящем документе, имеет характеристические пики поглощения при 8,6°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3° и 20,6°±0,3° на рентгеновской порошковой дифрактограмме. Согласно некоторым вариантам осуществления рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы соединения формулы I имеет по меньшей мере один дополнительный характеристический пик поглощения, выбранный из группы, состоящей из пиков при 6,4°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°, 26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° и 31,3°±0,3°. Согласно другим вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет характеристические пики поглощения при 6,4°±0,3°, 8,6°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 17,9°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 20,6°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°, 26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° и 31,3°±0,3° на рентгеновской порошковой дифрактограмме. Согласно некоторым вариантам осуществления рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы соединения формулы I, получаемая способами, описанными в настоящем документе, является практически идентичной рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленной на фиг.1.[080] In some embodiments, the crystalline form of a compound of formula I obtained by the methods described herein has characteristic absorption peaks at 8.6°±0.3°, 15.5°±0.3°, 16.4°±0.3°, 17.9°±0.3°, and 20.6°±0.3° on an x-ray powder diffraction pattern. In some embodiments, an X-ray powder diffraction pattern of a crystalline form of a compound of Formula I has at least one additional characteristic absorption peak selected from the group consisting of peaks at 6.4°±0.3°, 9.3°±0.3°, 9.8°±0.3°, 17.2°±0.3°, 17.5°±0.3°, 19.9°±0.3°, 20.4°±0.3° , 21.4°±0.3°, 21.7°±0.3°, 22.4°±0.3°, 22.9°±0.3°, 23.7°±0.3°, 23.9°±0.3°, 24.3°±0.3°, 25.0°±0.3°, 25.6°±0.3°, 26.4°±0.3°, 2 6.9°±0.3°, 27.6°±0.3°, 29.7°±0.3° and 31.3°±0.3°. In other embodiments, the crystalline form of the compound of formula I has characteristic absorption peaks at 6.4°±0.3°, 8.6°±0.3°, 9.3°±0.3°, 9.8°±0.3°, 15.5°±0.3°, 16.4°±0.3°, 17.2°±0.3°, 17.5°±0.3°, 17.9°±0.3° , 19.9°±0.3°, 20.4°±0.3°, 20.6°±0.3°, 21.4°±0.3°, 21.7°±0.3°, 22.4°±0.3°, 22.9°±0.3°, 23.7°±0.3°, 23.9°±0.3°, 24.3°±0.3°, 2 5.0°±0.3°, 25.6°±0.3°, 26.4°±0.3°, 26.9°±0.3°, 27.6°±0.3°, 29.7°±0.3° and 31.3°±0.3° on the X-ray powder diffraction pattern. In some embodiments, the X-ray powder diffraction pattern of a crystalline form of a compound of Formula I obtained by the methods described herein is substantially identical to the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG.

[081] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 140°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 110°С до приблизительно 130°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 115°С до приблизительно 125°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 117°С до приблизительно 123°С, например, в диапазоне от приблизительно 118°С до приблизительно 122°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 119°С до приблизительно 121°С.[081] According to some embodiments, the implementation of the crystalline form of the compounds of formula I has a melting point in the range from about 100°C to about 140°C. In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula I has a melting point in the range of about 110°C to about 130°C. In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula I has a melting point in the range of about 115°C to about 125°C. In some embodiments, the crystalline form of the compound of formula I has a melting point in the range of from about 117°C to about 123°C, for example, in the range from about 118°C to about 122°C. In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula I has a melting point in the range of about 119°C to about 121°C.

Терапевтические примененияTherapeutic Applications

[082] Кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта. В качестве подходящего субъекта может присутствовать, например, человек, другой примат (в том числе, но без ограничения, горилла, шимпанзе, орангутан или другая обезьяна), грызун (в том числе, но без ограничения, мышь, крыса, морская свинка или песчанка), собака, кошка, лошадь, корова, свинья, овца, кролик или коза. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой млекопитающее, например, человека.[082] The crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions can be used to treat a disease in a subject in need thereof. As a suitable subject, for example, a human, another primate (including, but not limited to, a gorilla, chimpanzee, orangutan, or other ape), a rodent (including, but not limited to, a mouse, rat, guinea pig, or gerbil), a dog, cat, horse, cow, pig, sheep, rabbit, or goat may be present. In some embodiments, the subject is a mammal, such as a human.

[083] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллические формы вводят млекопитающему, предпочтительно человеку, чтобы лечить нейрологическое расстройство, эпилепсию или боль, в том числе, но без ограничения, боль, опосредованную центральной нервной системой, боль, опосредованную периферической нервной системой, боль, связанную со структурным повреждением или повреждением мягких тканей, боль, связанную с прогрессирующим заболеванием (например, онкологическим заболеванием), скелетно-мышечную боль и состояния нейропатической боли, все из которых могут представлять собой такие состояния, как острая боль (например, в случае острого поражения или травмы), боль до и после операции, головная боль, такая как мигрень), хроническая боль (например, состояния нейропатической боли, такие как диабетическая периферическая нейропатия и постгерпетическая невралгия) и воспалительное состояние (например, остеоартрит или ревматоидный артрит, последствия острого поражения или травмы), депрессию, тревогу, психоз, приступы обморока, гипокинезию, черепные расстройства, нейродегенеративные расстройства, панику, бессонницу, желудочно-кишечные расстройства, аддиктивные расстройства (например, связанные с зависимостью от этанола или кокаина) и синдром беспокойных ног.[083] According to some embodiments of the present invention, the crystalline forms are administered to a mammal, preferably a human, to treat a neurological disorder, epilepsy, or pain, including, but not limited to, central nervous system mediated pain, peripheral nervous system mediated pain, pain associated with structural or soft tissue damage, pain associated with progressive disease (e.g., cancer), musculoskeletal pain, and neuropathic pain conditions, all of which may represent conditions such as acute pain (eg, in the event of an acute injury or injury), pain before and after surgery, headache such as migraine), chronic pain (eg, neuropathic pain conditions such as diabetic peripheral neuropathy and postherpetic neuralgia) and an inflammatory condition (eg, osteoarthritis or rheumatoid arthritis, consequences of an acute injury or injury), depression, anxiety, psychosis, syncope, hypokinesia, cranial disorders, neurode generative disorders, panic, insomnia, gastrointestinal disorders, addictive disorders (such as alcohol or ***e addiction), and restless legs syndrome.

[084] Согласно другим вариантам осуществления кристаллические формы согласно настоящему изобретению вводят животному, например, человеку, в качестве превентивной/профилактической меры против разнообразных расстройств, в том числе таких как предрасположенность к нейрологическому расстройству, эпилепсия, боль, опосредованную центральной нервной системой, боль, опосредованную периферической нервной системой, боль, связанную со структурным повреждением или повреждением мягких тканей, боль, связанную с прогрессирующим заболеванием (например, онкологическим заболеванием), скелетно-мышечную боль и состояния нейропатической боли, все из которых могут представлять собой такие состояния, как острая боль (например, в случае острого поражения или травмы), боль до и после операции, головная боль, такая как мигрень), хроническая боль (например, состояния нейропатической боли, такие как диабетическая периферическая нейропатия и постгерпетическая невралгия) и воспалительное состояние (например, остеоартрит или ревматоидный артрит, последствия острого поражения или травмы), депрессию, тревогу, психоз, приступы обморока, гипокинезию, черепные расстройства, нейродегенеративные расстройства, панику, бессонницу, желудочно-кишечные расстройства, аддиктивные расстройства (например, связанные с зависимостью от этанола или кокаина) и синдром беспокойных ног.[084] In other embodiments, the crystalline forms of the present invention are administered to an animal, e.g., a human, as a preventive/prophylactic measure against a variety of disorders, including neurological predisposition, epilepsy, central nervous system-mediated pain, peripheral nervous system-mediated pain, pain associated with structural or soft tissue damage, pain associated with progressive disease (e.g., cancer), musculoskeletal pain. and neuropathic pain conditions, all of which can be conditions such as acute pain (for example, in the event of an acute injury or injury), pain before and after surgery, headache such as migraine), chronic pain (for example, neuropathic pain conditions such as diabetic peripheral neuropathy and post-herpetic neuralgia) and an inflammatory condition (for example, osteoarthritis or rheumatoid arthritis, consequences of an acute injury or injury), depression, anxiety, psychosis, syncope, hypokinesia, cranial disorders, neurodegenerative disorders, panic, insomnia, gastrointestinal disorders, addictive disorders (eg, alcohol or ***e addiction) and restless leg syndrome.

[085] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллические формы используют для предотвращения одного расстройства и одновременно для лечения другого расстройства, которые упомянуты выше в настоящем документе, например, кристаллические формы могут быть использованы для предотвращения психоза или аддиктивного расстройства и для лечения боли. Или, например, кристаллические формы могут быть использованы для предотвращения боли и для лечения воспалительного заболевания. Или, например, кристаллические формы могут быть использованы для предотвращения воспалительного заболевания и для лечения боли.[085] According to some embodiments of the present invention, the crystalline forms are used to prevent one disorder and simultaneously treat another disorder, as mentioned above herein, for example, the crystalline forms can be used to prevent psychosis or an addictive disorder and to treat pain. Or, for example, the crystalline forms can be used to prevent pain and to treat an inflammatory disease. Or, for example, the crystalline forms can be used to prevent inflammatory disease and to treat pain.

[086] Пригодность кристаллических форм согласно настоящему изобретению или соответствующих фармацевтических композиций для лечения боли (например, нейропатической боли и скелетно-мышечной боли), воспалительного заболевания (например, артрита) может быть определена способами, известными в технике. Примерные способы можно найти, например, в следующих документах: патент США №5,563,175, патент США №6,001,876, патент США №6,028,214, патент США №6,117,906, патент США №8,268,887, публикация международной заявки №WO 1992/09560, публикация международной заявки №WO 1993/23383, публикация международной заявки №WO 1997/29101, публикация международной заявки №1997/33858, публикация международной заявки №1997/33859, публикация международной заявки №WO 1998/17627, публикация международной заявки №WO 1999/08671, публикация международной заявки №WO 1999/21824, публикация международной заявки №WO 1999/31057, публикация международной заявки №WO 1999/37296, публикация международной заявки №WO 1999/31075, публикация международной заявки №WO 1999/61424, публикация международной заявки №WO 2000/23067, публикация международной заявки №WO 2000/31020, публикация международной заявки №WO 2000/50027 и публикация международной заявки №WO 2002/ 00209, каждый из которых во всей своей полноте включен в настоящий документ посредством ссылки.[086] The suitability of the crystalline forms of the present invention or the corresponding pharmaceutical compositions for the treatment of pain (eg, neuropathic pain and musculoskeletal pain), inflammatory disease (eg, arthritis) can be determined by methods known in the art. Exemplary methods can be found, for example, in the following documents: US Patent No. 5,563,175; US Patent No. 6,001,876; US Patent No. 6,028,214; US Patent No. 6,117,906; /29101 International Application Publication No. 1997/33858 International Application Publication No. 1997/33859 International Application Publication No. WO 1998/17627 International Application Publication No. WO 1999/08671 International Application Publication No. WO 1999/21824 International Application Publication No. WO 1999/31057 WO 1999/31075, WO 1999/61424, WO 2000/23067, WO 2000/31020, WO 2000/50027, and WO 2002/00209, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

[087] Кристаллические формы согласно настоящему изобретению и/или соответствующие фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения или предотвращения боли (например, нейропатической боли и скелетно-мышечной боли) и/или воспалительного заболевания (например, артрита) с применением известных процедур, описанных в технике. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы, описанный в настоящем документе, могут быть более эффективными, чем соответствующие некристаллические формы и/или исходные лекарственные средства (прегабалин и/или напроксен) в лечении или предотвращении боли (например, нейропатической боли и скелетно-мышечной боли) или воспалительного заболевания (например, артрита), потому что описанные кристаллические формы одновременно высвобождают напроксен и прегабалин в условиях организма.[087] The crystalline forms of the present invention and/or the corresponding pharmaceutical compositions can be used to treat or prevent pain (eg, neuropathic pain and musculoskeletal pain) and/or inflammatory disease (eg, arthritis) using known procedures described in the art. In some embodiments, the crystalline forms described herein may be more effective than the corresponding non-crystalline forms and/or parent drugs (pregabalin and/or naproxen) in treating or preventing pain (e.g., neuropathic pain and musculoskeletal pain) or inflammatory disease (e.g., arthritis) because the described crystalline forms simultaneously release naproxen and pregabalin under body conditions.

[088] Согласно некоторым вариантам осуществления может потребоваться меньшее количество каждого исходного лекарственного средства для достижения терапевтических концентраций в крови, т.е. без намерения ограничиваться теорией авторы считают, что кристаллические формы соединения формулы I, описанные в настоящем документе, сохраняют устойчивость, прежде чем они абсорбируются из желудочно-кишечного тракта в кровь, а затем они гидролизуются, высвобождая в кровь напроксен и прегабалин. Таким образом, кристаллические формы соединений формулы I, которые описаны в настоящем документе, имеют меньшую желудочно-кишечную токсичность по сравнению с напроксеном в случае перорального введения. Например, считается, что нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как напроксен, неселективно и одновременно ингибируют такие ферменты, как циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2. В результате этого ингибируются синтез простагландинов синтез и активация лейкоцитов. Простагландины выступают в организме как сигнальные молекулы, которые индуцируют воспаление. Таким образом, посредством ингибирования циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 напроксен индуцирует противовоспалительный и обезболивающий эффект. Согласно предположениям основная причина индуцированного НПВС поражения желудочно-кишечного тракта заключается в том, что простагландины разрушают слизистый барьер за счет сокращения синтеза бикарбоната и непосредственно поражают слизистый эпителий желудочно-кишечного тракта и нарушают восстановительные процессы. Чистый эффект системного и местного воздействия НПВС представляет собой поражение верхнего желудочно-кишечного тракта. Однако во многих исследованиях предположено, что локальное воздействие высокой концентрации НПВС, таких как напроксен, играет критическую роль в возникновении желудочно-кишечного заболевания (например, язвы или кровотечения) по сравнению с системным воздействием (D. W. Banoob и др., Ann. Pharmacother., 2002, 36(1), 163-6; D. Petroski, Clin Ther., 1993, 15(2), 314-20; G. A. Van и др., Dig. Dis. Sci., 1993, 38(11), 1970-7; G. D'Haens и др., J. Clin. Gastroenterol., 1993, 17(3), 207-12. 34; K. J. Ivey и др., Dig. Dis. Sci., 1980, 25(2), 97-99. Интересно, что «маскировка» биологической активности НПВС в течение процесса абсорбции с применением стратегии пролекарственных средств может в значительной степени сократить поражение желудочно-кишечного тракта (S. Ruchita и др., Сuur. Drug Deliv., 2017, 14(1), 16-26). В отличие от напроксена, кристаллические формы, описанные в настоящем документе, абсорбируются на стенке кишечника, оставляя неповрежденным желудочно-кишечный тракт, что может существенно сокращать побочное желудочно-кишечное воздействие, которое вызывает напроксен.[088] In some embodiments, a smaller amount of each parent drug may be required to achieve therapeutic blood concentrations, i. without intending to be bound by theory, we believe that the crystalline forms of the compound of formula I described herein remain stable before being absorbed from the gastrointestinal tract into the blood, and then they are hydrolyzed, releasing naproxen and pregabalin into the blood. Thus, the crystalline forms of the compounds of formula I as described herein have less gastrointestinal toxicity compared to oral administration of naproxen. For example, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as naproxen are believed to non-selectively and simultaneously inhibit enzymes such as cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. As a result, prostaglandin synthesis and activation of leukocytes are inhibited. Prostaglandins act as signaling molecules in the body that induce inflammation. Thus, by inhibiting cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2, naproxen induces an anti-inflammatory and analgesic effect. According to assumptions, the main reason for NSAID-induced damage to the gastrointestinal tract is that prostaglandins destroy the mucosal barrier by reducing the synthesis of bicarbonate and directly affect the mucosal epithelium of the gastrointestinal tract and disrupt recovery processes. The net effect of systemic and local exposure to NSAIDs is upper gastrointestinal damage. However, many studies suggest that local exposure to high concentrations of NSAIDs such as naproxen plays a critical role in causing gastrointestinal disease (eg, ulcers or bleeding) compared to systemic exposure (D. W. Banoob et al., Ann. Pharmacother., 2002, 36(1), 163-6; D. Petroski, Clin Ther., 1993, 15(2), 314-20; G A. Van et al., Dig. Dis. Sci., 1993, 38(11), 1970-7; G. D'Haens et al., J. Clin. Gastroenterol., 1993, 17(3), 207-12.34; K. J. Ivey et al., Dig. Dis. Sci., 1980, 25(2), 97-99. Interestingly, "masking" the biological activity of NSAIDs during the absorption process using a prodrug strategy can significantly reduce gastrointestinal damage (S. Ruchita et al., Cuur. Drug Deliv., 2017, 14(1), 16-26). Unlike naproxen, the crystalline forms described herein are absorbed onto the intestinal wall, leaving the gastrointestinal tract intact, which can significantly reduce be the gastrointestinal side effects that naproxen causes.

[089] Кристаллические формы соединения формулы I также могут быть более эффективными, чем монотерапия с применением напроксена и прегабалина в лечении или предотвращении боли (например, нейропатической боли и скелетно-мышечной боли), постгерпетической невралгии, воспалительного заболевания (например, артрита) (N. Haruhiko и др., J. Med. Sci., 2012, 28, 59-68; Seiji Ohtori и др., Yonsei Med. J. 2013, 54(5), 1253-1258; Carlo Luca Romano и др., J. Orthopaed. Traumatol., 2009, 10, 185-191).[089] Crystalline forms of a compound of Formula I may also be more effective than naproxen and pregabalin monotherapy in the treatment or prevention of pain (eg, neuropathic pain and musculoskeletal pain), postherpetic neuralgia, inflammatory disease (eg, arthritis) (N. Haruhiko et al., J. Med. Sci., 2012, 28, 59-68; Seiji Ohtori et al., Y onsei Med. J. 2013, 54(5), 1253-1258; Carlo Luca Romano et al., J. Orthopaed Traumatol., 2009, 10, 185-191).

Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions

[090] Рассматриваемые фармацевтические композиции, как правило, составляют таким образом, чтобы обеспечить терапевтически эффективное количество активного ингредиента, представляющего собой кристаллическую форму согласно настоящему или фармацевтически приемлемую соответствующую соль, сложный эфир, пролекарственное средство, сольват, гидрат или производное. Если это желательно, в фармацевтических композициях содержатся кристаллические формы, описанные в настоящем документе, или соответствующие фармацевтически приемлемые соли и/или координационные комплексы, а также одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, носители, в том числе инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, в том числе стерильные водные растворы и разнообразные органические растворители, усилители проницаемости, солюбилизаторы и вспомогательные лекарственные средства.[090] Contemplated pharmaceutical compositions are typically formulated to provide a therapeutically effective amount of the active ingredient in the present crystalline form or a pharmaceutically acceptable corresponding salt, ester, prodrug, solvate, hydrate, or derivative. If desired, the pharmaceutical compositions contain the crystalline forms described herein, or the corresponding pharmaceutically acceptable salts and/or coordination complexes, as well as one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, including inert solid diluents and excipients, diluents, including sterile aqueous solutions and various organic solvents, penetration enhancers, solubilizers, and auxiliary drugs.

[091] Рассматриваемые фармацевтические композиции могут быть введены индивидуально или в сочетании с одним или более другими средствами, которые обычно также вводят в форме фармацевтических композиций. Если это желательно, кристаллические формы согласно настоящему изобретению, а также одно или более других средств могут быть смешаны в составе препарата, или каждый из компонентов может присутствовать в составе отдельного препарата для комбинированного одновременного или раздельного по времени применения.[091] The subject pharmaceutical compositions may be administered alone or in combination with one or more other agents, which are usually also administered in the form of pharmaceutical compositions. If desired, the crystalline forms of the present invention, as well as one or more other agents, may be mixed in a formulation, or each of the components may be present in a separate formulation for combined simultaneous or separate administration.

[092] Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация кристаллических форм соединения формулы I в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению составляет менее чем 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% или 0,0001% маc./маc., мас./об. или об./об.[092] In some embodiments, the concentration of crystalline forms of a compound of Formula I in the pharmaceutical compositions of the present invention is less than 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 1 0%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02 %, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.000 5%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% or 0.0001% w/w, w/v or rev./rev.

[093] Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация кристаллических форм соединения формулы I в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению составляет более чем 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25%, 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25%, 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25%, 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25%, 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25%, 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25%, 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25%, 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25%, 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25%, 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25%, 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25%, 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25%, 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 125%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, или 0,0001% мас./мас., мас./об. или об./об.[093] In some embodiments, the concentration of crystalline forms of a compound of Formula I in the pharmaceutical compositions of the present invention is greater than 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25%, 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25%, 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25%, 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25%, 14%, 1 3.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25%, 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25%, 10%, 9.75%, 9 .50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4, 50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.0 9%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, or 0.0001% w/w, w/v or rev./rev.

[094] Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация кристаллических форм соединения формулы I в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от приблизительно 0,0001% до приблизительно 50%, от приблизительно 0,001% до приблизительно 40%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 29%, от приблизительно 0,03% до приблизительно 28%, от приблизительно 0,04% до приблизительно 27%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 26%, от приблизительно 0,06% до приблизительно 25%, от приблизительно 0,07% до приблизительно 24%, от приблизительно 0,08% до приблизительно 23%, от приблизительно 0,09% до приблизительно 22%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 21%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,3% до приблизительно 19%, от приблизительно 0,4% до приблизительно 18%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 17%, от приблизительно 0,6% до приблизительно 16%, от приблизительно 0,7% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,8% до приблизительно 14%, от приблизительно 0,9% до приблизительно 12%, от приблизительно 1% до приблизительно 10% мас./мас., мас./об. или об./об.[094] In some embodiments, the concentration of crystalline forms of a compound of formula I in the pharmaceutical compositions of the present invention ranges from about 0.0001% to about 50%, from about 0.001% to about 40%, from about 0.01% to about 30%, from about 0.02% to about 29%, from about 0.03% to about 28%, from about 0.04% to about 27%, from about 0.05% to about 26%, from about 0.06% to about 25%, from about 0.07% to about 24%, from about 0.08% to about 23%, from about 0.09% to about 22%, from about 0.1% to about 21%, from about 0.2% to about 20%, from about 0.3% to about 19%, from about 0.4 % to about 18%, from about 0.5% to about 17%, from about 0.6% to about 16%, from about 0.7% to about 15%, from about 0.8% to about 14%, from about 0.9% to about 12%, from about 1% to about 10% w/w, w/v. or rev./rev.

[095] Согласно некоторым вариантам осуществления количество кристаллической формы соединения формулы I в 1 мл фармацевтической композиции равняется или составляет менее чем 10 г, 9,5 г, 9,0 г, 8,5 г, 8,0 г, 7,5 г, 7,0 г, 6,5 г, 6,0 г, 5,5 г, 5,0 г, 4,5 г, 4,0 г, 3,5 г, 3,0 г, 2,5 г, 2,0 г, 1,5 г, 1,0 г, 0,95 г, 0,9 г, 0,85 г, 0,8 г, 0,75 г, 0,7 г, 0,65 г, 0,6 г, 0,55 г, 0,5 г, 0,45 г, 0,4 г, 0,35 г, 0,3 г, 0,25 г, 0,2 г, 0,15 г, 0,1 г, 0,09 г, 0,08 г, 0,07 г, 0,06 г, 0,05 г, 0,04 г, 0,03 г, 0,02 г, 0,01 г, 0,009 г, 0,008 г, 0,007 г, 0,006 г, 0,005 г, 0,004 г, 0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 0,0008 г, 0,0007 г, 0,0006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 0,0003 г, 0,0002 г или 0,0001 г.[095] According to some embodiments, the amount of the crystalline form of the compound of formula I in 1 ml of the pharmaceutical composition is equal to or less than 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2 0.5 g 2 g 0.15 g 0.1 g 0.09 g 0.08 g 0.07 g 0.06 g 0.05 g 0.04 g 0.03 g 0.02 g 0.01 g 0.009 g 0.008 g 0.007 g 04 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g or 0.0001 g.

[096] Согласно некоторым вариантам осуществления количество кристаллической формы соединения формулы I в 1 мл фармацевтической композиции составляет более чем 0,0001 г, 0,0002 г, 0,0003 г, 0,0004 г, 0,0005 г, 0,0006 г, 0,0007 г, 0,0008 г, 0,0009 г, 0,001 г, 0,0015 г, 0,002 г, 0,0025 г, 0,003 г, 0,0035 г, 0,004 г, 0,0045 г, 0,005 г, 0,0055 г, 0,006 г, 0,0065 г, 0,007 г, 0,0075 г, 0,008 г, 0,0085 г, 0,009 г, 0,0095 г, 0,01 г, 0,015 г, 0,02 г, 0,025 г, 0,03 г, 0,035 г, 0,04 г, 0,045 г, 0,05 г, 0,055 г, 0,06 г, 0,065 г, 0,07 г, 0,075 г, 0,08 г, 0,085 г, 0,09 г, 0,095 г, 0,1 г, 0,15 г, 0,2 г, 0,25 г, 0,3 г, 0,35 г, 0,4 г, 0,45 г, 0,5 г, 0,55 г, 0,6 г, 0,65 г, 0,7 г, 0,75 г, 0,8 г, 0,85 г, 0,9 г, 0,95 г, 1 г, 1,5 г, 2 г, 2,5, 3 г, 3,5, 4 г, 4,5 г, 5 г, 5,5 г, 6 г, 6,5 г, 7 г, 7,5g, 8 г, 8,5 г, 9 г, 9,5 г или 10 г.[096] According to some embodiments, the amount of the crystalline form of the compound of formula I in 1 ml of the pharmaceutical composition is more than 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 5 g 0.002 g 0.0025 g 0.003 g 0.0035 g 0.004 g 0.0045 g 0.005 g 0.0055 g 0.006 g 0.0065 g 0.007 g 0.0075 g 0.008 g 0.009 g 0.0095 g 0.01 g 0.015 g 0.02 g 0.025 g 0.03 g 0.035 g 0.04 g 0.045 g 0.05 g 0.055 g 0.06 g 0.065 g 0.07 g 0.075 g 0 08 g g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g or 10 g.

[097] Согласно некоторым вариантам осуществления количество кристаллической формы соединения формулы I в 1 мл фармацевтической композиции находится в диапазоне от 0,0001 до 10 г, от 0,0005 до 9 г, от 0,001 до 8 г, от 0,005 до 7 г, от 0,01 до 6 г, от 0,05 до 5 г, от 0,1 до 4 г, от 0,5 до 4 г или от 1 до 3 г.[097] In some embodiments, the amount of a crystalline form of a compound of formula I in 1 ml of a pharmaceutical composition is in the range of 0.0001 to 10 g, 0.0005 to 9 g, 0.001 to 8 g, 0.005 to 7 g, 0.01 to 6 g, 0.05 to 5 g, 0.1 to 4 g, 0.5 to 4 g, or 1 to 3 years

[098] Кристаллические формы соединения формулы I согласно настоящему изобретению являются эффективными при дозировке в широком диапазоне. Например, для лечения взрослого человека могут быть использованы, например, дозировки, составляющие от 0,01 до 1000 мг, от 0,5 до 100 мг, от 1 до 50 мг в сутки и от 5 до 40 мг в сутки. Примерная дозировка составляет от 100 до 2000 мг в сутки. Точная дозировка будет зависеть от пути введения, формы введения кристаллических форм соединений формулы I, подлежащего лечению субъекта, массы тела подлежащего лечению субъекта, а также от предпочтения и опыта лечащего врача.[098] Crystalline forms of the compound of formula I according to the present invention are effective over a wide dosage range. For example, for the treatment of an adult human, for example, dosages of 0.01 to 1000 mg, 0.5 to 100 mg, 1 to 50 mg per day, and 5 to 40 mg per day can be used. The approximate dosage is from 100 to 2000 mg per day. The exact dosage will depend on the route of administration, the form of administration of the crystalline forms of the compounds of formula I, the subject to be treated, the body weight of the subject to be treated, and the preference and experience of the attending physician.

[099] Ниже представлены неограничительные примерные фармацевтические композиции и способы их получения.[099] The following are non-limiting exemplary pharmaceutical compositions and methods for their preparation.

Фармацевтические композиции для перорального введенияPharmaceutical compositions for oral administration

[100] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая кристаллические формы соединения формулы I согласно настоящему изобретению и фармацевтическое вспомогательное вещество, подходящее для перорального введения.[100] In some embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration comprising crystalline forms of a compound of Formula I of the present invention and a pharmaceutical excipient suitable for oral administration.

[101] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложена твердый фармацевтическая композиция для перорального введения содержащий: (i) эффективное количество кристаллической формы соединения формулы I согласно настоящему изобретению; необязательно (ii) эффективное количество второго средства; и (ш) одно или более фармацевтических вспомогательных веществ, подходящих для перорального введения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция дополнительно содержит: (iv) эффективное количество третьего средства.[101] In some embodiments, the present invention provides a solid pharmaceutical composition for oral administration comprising: (i) an effective amount of a crystalline form of a compound of Formula I of the present invention; optionally (ii) an effective amount of the second agent; and (w) one or more pharmaceutical excipients suitable for oral administration. In some embodiments, the composition further comprises: (iv) an effective amount of a third agent.

[102] Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой жидкую фармацевтическую композицию, подходящую для перорального введения. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения могут присутствовать как дискретные лекарственные формы, такие как капсулы, облатки или таблетки, или жидкости или распыляемые аэрозоли, все из которых содержат заданное количество активного ингредиента, который представляет собой порошок или гранулы, раствор или суспензию в жидкости на водной или неводной основе, жидкую эмульсию воды в масле и эмульсию масла в воде. Такие лекарственные формы могут быть получены любым из способов, известных в фармацевтике, но все способы включают стадию введения активного ингредиента в композицию с носителем, который содержит один или более необходимых ингредиентов. Как правило, композиции получают посредством равномерного и тщательного перемешивания активного ингредиента с жидкими носителями и/или тонкоизмельченными твердыми носителями, после чего, если это необходимо, осуществляют формование продукта, придавая ему желательный внешний вид. Например, таблетка может быть получена посредством уплотнения и формования, необязательно с добавлением одного или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть получены с применением подходящего устройства, которое уплотняет активный ингредиент, присутствующий в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, и необязательно смешанный со вспомогательным веществом, таким как, но без ограничения, связующее вещество, смазочное вещество, инертный разбавитель и/или поверхностно-активное или диспергирующее вещество. Формованные таблетки можно изготавливать с применением подходящего устройства, которое осуществляет формование смеси порошкообразного вещества, смоченного инертным жидким разбавителем.[102] In some embodiments, the pharmaceutical composition may be a liquid pharmaceutical composition suitable for oral administration. Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for oral administration may be present as discrete dosage forms such as capsules, cachets or tablets, or liquids or sprayable aerosols, all of which contain a predetermined amount of the active ingredient, which is a powder or granules, a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, a water-in-oil liquid emulsion, and an oil-in-water emulsion. Such dosage forms may be prepared by any of the methods known in the art of pharmacy, but all methods include the step of bringing the active ingredient into composition with the carrier which contains one or more of the required ingredients. In general, compositions are prepared by uniformly and intimately mixing the active ingredient with liquid carriers and/or finely divided solid carriers and then, if necessary, shaping the product into the desired appearance. For example, a tablet can be made by compaction and molding, optionally with the addition of one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be prepared using a suitable device that compresses the active ingredient present in free-flowing form such as powder or granules and optionally mixed with an excipient such as, but not limited to, a binder, lubricant, inert diluent, and/or a surfactant or dispersant. Molded tablets can be made using a suitable machine that molds a mixture of a powdered substance wetted with an inert liquid diluent.

[103] Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтические композиции для перорального введения могут присутствовать в форме капсул, таблеток, пастилок, суспензий на водной или масляной основе, гранул, порошков, эмульсий, сиропов или эликсиров. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтически приемлемая несущая среда представляет собой капсулу для перорального применения.[103] In some embodiments, pharmaceutical compositions for oral administration may be in the form of capsules, tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, granules, powders, emulsions, syrups, or elixirs. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier medium is an oral capsule.

[104] Перорально применяемые композиции могут содержать одно или более необязательных веществ, например, подслащивающих веществ, таких как фруктоза, аспартам или сахарин, ароматизирующих веществ, таких как перечная мята, масло гаультерии, а также красящие вещества вишневого цвета и консервирующие вещества, чтобы получился приятный на вкус фармацевтический препарат. Кроме того, если фармацевтические композиции присутствуют в форме таблеток или пилюль, они могут содержать покрытие, которое задерживает разрушение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, и в результате этого обеспечивается замедленное действие в течение продолжительного периода времени. Обладающие селективной проницаемостью мембраны, которые окружают осмотически активное несущее соединение, также являются подходящими для перорального введения соединений и композиций, описанных в настоящем документе. На указанных платформах жидкость из среды, которая окружает капсулу, впитывается несущим соединением, которое набухает и вытесняет лекарственное средство или лекарственную композицию через отверстие. Указанные доставочные платформы могут обеспечивать практически нулевой порядок профиля доставки в отличие от пикообразных профилей композиций с немедленным высвобождением. Кроме того, может быть использован замедляющий материал, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Пероральные композиции могут содержать стандартные несущие среды, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахаринат натрия, целлюлоза, магний карбонат, натриевая соль кроскармеллозы, диоксид кремния и т.д. Такие несущие среды предпочтительно имеют фармацевтическое качество. Для получения пероральной жидкости, такой как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители, вспомогательные вещества или разбавители содержат воду, солевой раствор, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), масла, спирты, слабокислые буферные растворы, имеющие рН от 4 до 6 (например, содержащие ацетат, цитрат, аскорбат в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ) и т.д. Кроме того, могут быть добавлены ароматизирующие вещества, консерванты, красящие вещества, соли желчной кислоты, ацилкарнитины и т.д.[104] Orally administered compositions may contain one or more optional substances, for example, sweetening agents such as fructose, aspartame, or saccharin, flavoring agents such as peppermint, wintergreen oil, and cherry coloring agents and preservatives, to provide a palatable pharmaceutical formulation. In addition, if the pharmaceutical compositions are in the form of tablets or pills, they may contain a coating that delays degradation and absorption in the gastrointestinal tract, and as a result, a delayed action is provided over an extended period of time. Permeable selective membranes that surround an osmotically active carrier compound are also suitable for oral administration of the compounds and compositions described herein. On said platforms, liquid from the environment that surrounds the capsule is absorbed by the carrier compound, which swells and displaces the drug or drug composition through the opening. These delivery platforms can provide a substantially zero order delivery profile as opposed to the peaked profiles of immediate release formulations. In addition, a retarding material such as glycerol monostearate or glycerol stearate may be used. Oral compositions may contain standard carrier vehicles such as mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharinate, cellulose, magnesium carbonate, croscarmellose sodium, silica, and the like. Such carrier media are preferably pharmaceutical grade. For the preparation of an oral liquid such as, for example, suspensions, elixirs and solutions, suitable carriers, excipients or diluents include water, saline, alkylene glycols (eg propylene glycol), polyalkylene glycols (eg polyethylene glycol), oils, alcohols, weakly acidic buffer solutions having a pH of 4 to 6 (eg containing acetate, citrate, ascorbate at a concentration of from about 5 mM to about 50 mM), etc. In addition, flavoring agents, preservatives, coloring agents, bile salts, acyl carnitines, etc. may be added.

[105] Кроме того, настоящее изобретение распространяется на безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие кристаллические формы соединения формулы I. Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением безводных или имеющих низкое влагосодержание ингредиентов в условиях сухости или низкой влажности. Фармацевтические композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению, которые содержат лактозу, могут быть сделаны безводными, если предполагается существенный контакт с сыростью и/или влагой в течение изготовления, упаковки и/или хранения. Безводную фармацевтическую композицию можно получать и хранить таким образом, чтобы сохранялась ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции могут быть упакованы с применением известных материалов, которые предотвращают воздействие воды, таким образом, что они могут присутствовать в соответствующих формулярных наборах. Примерные подходящие упаковки представляют собой, но без ограничения, герметически запаянные фольги, пластмассовые или аналогичные материалы, контейнеры для однократных доз, блистерные упаковки и контурные упаковки для штучных изделий.[105] In addition, the present invention extends to anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms containing crystalline forms of the compounds of formula I. Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms according to the present invention can be obtained using anhydrous or low moisture ingredients under dry or low humidity conditions. Pharmaceutical compositions and dosage forms according to the present invention, which contain lactose, can be made anhydrous if significant contact with dampness and/or moisture is expected during manufacture, packaging and/or storage. The anhydrous pharmaceutical composition may be prepared and stored in a manner that maintains its anhydrous nature. Accordingly, anhydrous compositions may be packaged using known materials that prevent exposure to water, such that they may be present in appropriate formulary sets. Exemplary suitable packages include, but are not limited to, sealed foils, plastics or similar materials, single dose containers, blister packs, and unit blister packs.

[106] Кристаллические формы соединения формулы I могут быть введены в однородную смесь с фармацевтическим носителем согласно традиционным технологиям фармацевтического производства. Носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости желательной для введения формы препарата. В получении композиций для пероральных лекарственных форм любые обычные фармацевтические среды могут быть использованы в качестве носителей, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие вещества, консерванты, красящие вещества и т.д., в случае пероральных жидких препаратов (таких как суспензии, растворы и эликсиры) или аэрозолей; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие вещества, смазочные вещества, связующие вещества и дезинтегрирующие вещества могут быть использованы в случае пероральных твердых препаратов, согласно некоторым вариантам осуществления без использования лактозы. Например, подходящие носители для твердых пероральных препаратов представляют собой порошки, капсулы и таблетки. Если это желательно, на таблетки могут быть нанесены покрытия на водной или неводной основе с применением стандартных технологий.[106] Crystalline forms of the compound of formula I can be introduced into a homogeneous mixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical manufacturing techniques. The carrier may take a wide variety of forms, depending on the form of preparation desired for administration. In preparing compositions for oral dosage forms, any conventional pharmaceutical media may be used as carriers such as, for example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, etc., in the case of oral liquid preparations (such as suspensions, solutions and elixirs) or aerosols; or carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, and disintegrants may be used in the case of oral solid preparations, in some embodiments, without the use of lactose. For example, suitable carriers for solid oral preparations are powders, capsules and tablets. If desired, the tablets may be coated with an aqueous or non-aqueous coating using standard techniques.

[107] Связующие вещества, подходящие для применения в фармацевтических композициях и лекарственных формах, представляют собой, но без ограничения, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как камедь акации, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошкообразный трагакант, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы), поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и их смеси.[107] Binders suitable for use in pharmaceutical compositions and dosage forms include, but are not limited to, corn starch, potato starch or other starches, gelatin, natural and synthetic gums such as acacia gum, sodium alginate, alginic acid, other alginates, powdered tragacanth, guar gum, cellulose and its derivatives (e.g., ethyl cellulose, cellulose acetate, carboxymethylcellulose calcium salt, carboxymethylcellulose sodium salt), polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, pregelatinized starch, hydroxypropyl methylcellulose, microcrystalline cellulose and mixtures thereof.

[108] Примерные подходящие наполнители для применения в фармацевтических композициях и лекарственных формах, которые описаны в настоящем документе, представляют собой, но без ограничения, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, декстраты, каолин, маннит, кремниевая кислота, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси.[108] Exemplary suitable excipients for use in pharmaceutical compositions and dosage forms as described herein are, but are not limited to, talc, calcium carbonate (e.g., granules or powder), microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dextrates, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, starch, pregelatinized starch, and mixtures thereof.

[109] Дезинтегрирующие вещества могут быть использованы в композициях согласно настоящему изобретению для получения таблеток, которые дезинтегрируются при воздействии водной среды. При чрезмерно высоком содержании дезинтегрирующего вещества могут быть получены таблетки, которые могут дезинтегрироваться во флаконе. Чрезмерно низкое содержание может оказаться недостаточным для осуществления дезинтеграции, и, таким образом, может приводить к изменению скорости и степени высвобождения одного или более активных ингредиентов из лекарственной формы. Таким образом, достаточное содержание дезинтегрирующего вещества, которое не является ни чрезмерно низким, ни чрезмерно высоким, чтобы неблагоприятно воздействовать на высвобождение одного или более активных ингредиентов, может быть использовано для получения лекарственных форм, содержащих полиморфные модификации, которые описаны в настоящем документе. Используемое количество дезинтегрирующего вещества может варьироваться в зависимости от типа композиции и способа ее введения и может быть вполне понятным для обычного специалиста в данной области техники. В фармацевтической композиции можно использовать от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 массовых процентов дезинтегрирующего вещества или от приблизительно 1 до приблизительно 5 массовых процентов дезинтегрирующего вещества. Дезинтегрирующие вещества, которые могут быть использованы для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм согласно настоящему изобретению, представляют собой, но без ограничения, агар-агар, альгиновая кислота, карбонат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль кроскармеллозы, кросповидон, полакрилин калия, крахмалгликолят натрия, крахмал картофеля или тапиоки, другие крахмалы, предварительно желатинизированный крахмал, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди или их смеси.[109] Disintegrants can be used in the compositions of the present invention to provide tablets that disintegrate when exposed to an aqueous environment. At an excessively high content of the disintegrating agent, tablets can be obtained that can be disintegrated in the vial. Excessively low levels may not be sufficient to effect disintegration, and thus may lead to a change in the rate and degree of release of one or more active ingredients from the dosage form. Thus, a sufficient amount of disintegrant that is neither too low nor too high to adversely affect the release of one or more active ingredients can be used to prepare dosage forms containing the polymorphs as described herein. The amount of disintegrant used may vary depending on the type of composition and method of administration, and may be well understood by one of ordinary skill in the art. About 0.5 to about 15 weight percent of a disintegrant, or about 1 to about 5 weight percent of a disintegrant, can be used in the pharmaceutical composition. Disintegrating agents that can be used to prepare pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention include, but are not limited to, agar-agar, alginic acid, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, potassium polacrilin, sodium starch glycolate, potato or tapioca starch, other starches, pregelatinized starch, clays, other algins, other celluloses, or gums. their mixtures.

[110] Смазочные вещества, которые могут быть использованы для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм согласно настоящему изобретению, представляют собой, но без ограничения, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар-агар или их смеси. Дополнительные смазочные вещества представляют собой, например, силоидный гель диоксида кремния, коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния или их смеси. Смазочное вещество может быть необязательно добавлено в фармацевтическую композицию в количестве, составляющем менее чем приблизительно 1 массовый процент.[110] Lubricants that can be used to prepare pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention include, but are not limited to, calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, light mineral oil, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, other glycols, stearic acid, sodium lauryl sulfate, talc, hydrogenated vegetable oil (e.g., peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, kun ground oil, olive oil, corn oil and soybean oil), zinc stearate, ethyl oleate, ethyl laurate, agar-agar, or mixtures thereof. Additional lubricants are, for example, silica siloid gel, coagulated synthetic silica aerosol or mixtures thereof. The lubricant may optionally be added to the pharmaceutical composition in an amount of less than about 1 weight percent.

[111] В некоторых случаях коллоидные частицы содержат по меньшей мере одно катионное вещество и по меньшей мере один неионогенное поверхностно-активное вещество, такое как полоксамер, тилоксапол, полисорбат, полиоксиэтиленовое производное касторового масла, сложный эфир сорбитана или полиоксилстеарат. В некоторых случаях катионное вещество представляет собой алкиламин, третичный алкиламин, соединение четвертичного аммония, катионный липид, аминоспирт, соль бигуанидина, катионное соединение или их смесь. В некоторых случаях катионное вещество представляет собой соль бигуанидина, такая как хлоргексидин, полиаминопропилбигуанидин, фенформин, алкилбигуанидин или их смесь. В некоторых случаях соединение четвертичного аммония представляет собой галогенид бензалкония, галогенид лауралкония, цетримид, галогенид гексадецилтриметиламмония, галогенид тетрадецилтриметиламмония, галогенид додецилтриметиламмония, галогенид цетримония, галогенид бензетония, галогенид бегеналкония, галогенид цеталкония, галогенид цететилдимония, галогенид цетилпиридиния, галогенид бензододециния, хлораллилметенамингалогенид, галогенид миристилалкония, галогенид стеаралкония или смесь двух или более указанных соединений. В некоторых случаях катионное вещество представляет собой хлорид бензалкония, хлорид лауралкония, бромид бензододециния, хлорид бензетония, бромид гексадецилтриметиламмония, бромид тетрадецилтриметиламмония, бромид додецилтриметиламмония или смесь двух или более указанных соединений. В некоторых случаях масляная фаза представляет собой минеральное масло и легкое минеральное масло, среднецепочечные триглицериды (МСТ), кокосовое масло; гидрированные масла, в том числе гидрированное хлопковое масло, гидрированное пальмовое масло, гидрированное касторовое масло или гидрированное соевое масло; полиоксиэтиленовые производные гидрированного касторового масла, в том числе гидрированное касторовое масло полиоксил-40, гидрированное касторовое масло полиоксил-60 или гидрированное касторовое масло полиоксил-100.[111] In some cases, the colloidal particles contain at least one cationic agent and at least one nonionic surfactant such as poloxamer, tyloxapol, polysorbate, polyoxyethylene castor oil, sorbitan ester, or polyoxyl stearate. In some instances, the cationic agent is an alkylamine, a tertiary alkylamine, a quaternary ammonium compound, a cationic lipid, an amino alcohol, a biguanidine salt, a cationic compound, or a mixture thereof. In some instances, the cationic material is a biguanidine salt such as chlorhexidine, polyaminopropylbiguanidine, phenformin, alkylbiguanidine, or a mixture thereof. In some cases, the quaternary ammonium compound is benzalkonium halide, lauralkonium halide, cetrimide, hexadecyltrimethylammonium halide, tetradecyltrimethylammonium halide, dodecyltrimethylammonium halide, cetrimonium halide, benzethonium halide, begenalkonium halide, cetalkonium halide, cetyldimonium halide, cetylpyridium halide ionium halide, benzododecinium halide, chlorallylmethenamine halide, myristylalkonium halide, stearalkonium halide or a mixture of two or more of these compounds. In some cases, the cationic material is benzalkonium chloride, lauralkonium chloride, benzododecinium bromide, benzethonium chloride, hexadecyltrimethylammonium bromide, tetradecyltrimethylammonium bromide, dodecyltrimethylammonium bromide, or a mixture of two or more of these compounds. In some cases, the oil phase is mineral oil and light mineral oil, medium chain triglycerides (MCTs), coconut oil; hydrogenated oils, including hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated palm oil, hydrogenated castor oil or hydrogenated soybean oil; polyoxyethylene derivatives of hydrogenated castor oil, including polyoxyl-40 hydrogenated castor oil, polyoxyl-60 hydrogenated castor oil, or polyoxyl-100 hydrogenated castor oil.

[112] Когда суспензии и/или эликсиры на водной основе оказываются желательными для перорального введения, с содержащимся в них активным ингредиентом могут быть объединены разнообразные подслащивающие или ароматизирующие вещества, красящие вещества или красители, а также, если это желательно, эмульгирующие и/или суспендирующие вещества, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их разнообразные сочетания.[112] When aqueous suspensions and/or elixirs are desired for oral administration, a variety of sweetening or flavoring agents, coloring agents or colorants, and, if desired, emulsifying and/or suspending agents, may be combined with the active ingredient contained therein, together with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin, and various combinations thereof.

[113] Таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми с применением известных технологий для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, чтобы в результате этого было обеспечено пролонгированное действие в течение более продолжительного периода. Например, может быть использован замедляющий материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Композиции для перорального введения также могут присутствовать в форме твердых желатиновых капсул, в составе которых с активным ингредиентом смешан инертный твердый разбавитель, например, карбонат кальция, фосфат кальция или каолин, или в форме мягких желатиновых капсул, в составе которых с активным ингредиентом смешана водная или масляная среда, такая как, например, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.[113] Tablets may be uncoated or coated using known technologies to slow disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, so that a prolonged action is provided over a longer period. For example, a retarding material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used. Compositions for oral administration may also be present in the form of hard gelatin capsules in which an inert solid diluent, such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, is mixed with the active ingredient, or in the form of soft gelatin capsules, in which an aqueous or oily vehicle, such as, for example, peanut oil, liquid paraffin or olive oil, is mixed with the active ingredient.

[114] Поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм согласно настоящему изобретению представляют собой, но без ограничения, гидрофильные поверхностно-активные вещества, липофильные поверхностно-активные вещества и их смеси. То есть может быть использована смесь гидрофильных поверхностно-активных веществ, может быть использована смесь липофильных поверхностно-активных веществ, или может быть использована смесь, содержащая по меньшей мере одно гидрофильное поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одно липофильное поверхностно-активное вещество.[114] Surfactants that can be used to prepare pharmaceutical compositions and dosage forms according to the present invention include, but are not limited to, hydrophilic surfactants, lipophilic surfactants, and mixtures thereof. That is, a mixture of hydrophilic surfactants can be used, a mixture of lipophilic surfactants can be used, or a mixture containing at least one hydrophilic surfactant and at least one lipophilic surfactant can be used.

[115] Подходящее гидрофильное поверхностно-активное вещество может обычно иметь значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), составляющее по меньшей мере 10, в то время как подходящие липофильные поверхностно-активные вещества могут обычно иметь значение ГЛБ, равное или составляющее менее чем приблизительно 10. Значение ГЛБ представляет собой эмпирический параметр, используемый в качестве характеристики относительной гидрофильности и гидрофобности неионогенных амфифильных соединений. Поверхностно-активные вещества с меньшими значениями ГЛБ, являются более липофильными или гидрофобными и имеют более высокую растворимость в маслах, в то время как поверхностно-активные вещества с более высокими значениями ГЛБ являются более гидрофильными и имеют более высокую растворимость в водных растворах. В качестве гидрофильных поверхностно-активных веществ обычно рассматривают соединения, имеющие значение ГЛБ, составляющее более чем приблизительно 10, а также анионные, катионные или цвиттер-ионные соединения, для которых шкала ГЛБ, как правило, не является применимой. Аналогичным образом, липофильные (т.е. гидрофобные) поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, имеющие значение ГЛБ, которые равняются или составляют менее чем приблизительно 10. Однако значение ГЛБ поверхностно-активного вещества представляет собой просто приблизительный показатель, обычно используемый для получения композиций промышленных, фармацевтических и косметических эмульсий.[115] A suitable hydrophilic surfactant may typically have a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) value of at least 10, while suitable lipophilic surfactants may typically have an HLB value equal to or less than about 10. The HLB value is an empirical parameter used as a measure of the relative hydrophilicity and hydrophobicity of nonionic amphiphilic compounds. Surfactants with lower HLB values are more lipophilic or hydrophobic and have higher oil solubility, while surfactants with higher HLB values are more hydrophilic and have higher solubility in aqueous solutions. Hydrophilic surfactants generally include compounds having an HLB value greater than about 10, as well as anionic, cationic, or zwitterionic compounds for which the HLB scale is generally not applicable. Similarly, lipophilic (i.e., hydrophobic) surfactants are compounds having an HLB value that is equal to or less than about 10. However, the HLB value of a surfactant is simply an approximation commonly used to formulate industrial, pharmaceutical, and cosmetic emulsions.

[116] Гидрофильные поверхностно-активные вещества могут представлять собой ионогенные или неионогенные вещества. Подходящие ионогенные поверхностно-активные вещества представляют собой, но без ограничения, соли алкиламмония; соли фузидовой кислоты; жирнокислотные производные аминокислот, олигопептидов и полипептидов; глицеридные производные аминокислот, олигопептидов и полипептидов; лецитины и гидрированные лецитины; лизолецитины и гидрированные лизолецитины; фосфолипиды и соответствующие производные; лизофосфолипиды и соответствующие производные; соли сложных эфиров карнитина и жирных кислот; соли алкилсульфатов; соли жирных кислот; докузат натрия; ацилактилаты; моно- и диацетилированные моно- и диглицеридные сложные эфиры винной кислоты; сукцинилированные моно- и диглицериды; моно- и диглицеридные сложные эфиры лимонной кислоты; и их смеси.[116] Hydrophilic surfactants can be ionic or non-ionic substances. Suitable ionic surfactants include, but are not limited to, alkylammonium salts; fusidic acid salts; fatty acid derivatives of amino acids, oligopeptides and polypeptides; glyceride derivatives of amino acids, oligopeptides and polypeptides; lecithins and hydrogenated lecithins; lysolecithins and hydrogenated lysolecithins; phospholipids and related derivatives; lysophospholipids and related derivatives; salts of esters of carnitine and fatty acids; alkyl sulfate salts; salts of fatty acids; docusate sodium; acylactylates; mono- and diacetylated mono- and diglyceride esters of tartaric acid; succinylated mono- and diglycerides; mono- and diglyceride esters of citric acid; and their mixtures.

[117] В пределах указанной группы ионогенные поверхностно-активные вещества представляют собой, в качестве примера, лецитины, лизолецитин, фосфолипиды, лизофосфолипиды и соответствующие производные; соли сложных эфиров карнитина и жирных кислот; соли алкилсульфатов; соли жирных кислот; докузат натрия; ацилактилаты; моно- и диацетилированные моно- и диглицеридные сложные эфиры винной кислоты; сукцинилированные моно- и диглицериды; моно- и диглицеридные сложные эфиры лимонной кислоты; и их смеси.[117] Within this group, ionic surfactants are, by way of example, lecithins, lysolecithin, phospholipids, lysophospholipids, and corresponding derivatives; salts of esters of carnitine and fatty acids; alkyl sulfate salts; salts of fatty acids; docusate sodium; acylactylates; mono- and diacetylated mono- and diglyceride esters of tartaric acid; succinylated mono- and diglycerides; mono- and diglyceride esters of citric acid; and their mixtures.

[118] Ионогенные поверхностно-активные вещества могут представлять собой ионизированные формы, которые образуют лецитин, лизолецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидная кислота, фосфатидилсерин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилглицерин, лизофосфатидная кислота, лизофосфатидилсерин, полиэтиленгликоль-фосфатидилэтаноламин, поливинилпирролидон-фосфатидилэтаноламин, молочнокислые сложные эфиры жирных кислот, стеароил-2-лактилат, стеароиллактилат, сукцинилированные моноглицериды, моно/диацетилированные моно/диглицеридные сложные эфиры винной кислоты, моно/диглицеридные сложные эфиры лимонной кислоты, холилсаркозин, капроат, каприлат, капринат, лаурат, миристат, пальмитат, олеат, рицинолеат, линолеат, линоленат, стеарат, лаурилсульфат, терацецилсульфат, докузат, лауроилкарнитины, пальмитоилкарнитины, миристоилкарнитины, соответствующие соли и их смеси.[118] Ionic surfactants can be ionized forms that form lecithin, lysolecithin, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidic acid, phosphatidylserine, lysophosphatidylcholine, lysophosphatidylethanolamine, lysophosphatidylglycerol, lysophosphatidic acid, lysophosphatidylserine, polyethylene glycol-phosphatidylethanol min, polyvinylpyrrolidone-phosphatidylethanolamine, lactic acid esters of fatty acids, stearoyl-2-lactylate, stearoyl lactylate, succinylated monoglycerides, mono/diacetylated mono/diglyceride esters of tartaric acid, mono/diglyceride esters of citric acid, cholylsarcosine, caproate, caprylate, caprynate, laurate, myri stat, palmitate, oleate, ricinoleate, linoleate, linolenate, stearate, lauryl sulfate, teracetyl sulfate, docusate, lauroyl carnitines, palmitoyl carnitines, myristoyl carnitines, corresponding salts and mixtures thereof.

[119] Гидрофильные неионогенные поверхностно-активные вещества могут представлять собой, но без ограничения, алкилглюкозиды; алкилмальтозиды; алкилтиоглюкозиды; лаурилмакроголглицериды; полиоксиалкиленалкилэфиры, такие как алкилэфиры полиэтиленгликоля; полиоксиалкиленалкилфенолы, такие как полиэтиленгликольалкилфенолы; сложные эфиры полиоксиалкиленалкилфенола и жирных кислот, такие как сложные моноэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот и сложные диэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот; сложные эфиры полиэтиленгликольглицерина и жирных кислот; сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот; сложные эфиры полиоксиалкиленсорбитана и жирных кислот, такие как сложные эфиры полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот; гидрофильные продукты переэтерификации полиола и по меньшей мере одного соединения из группы, состоящей из глицеридов, растительных масел, гидрированных растительных масел, жирных кислот и стеролов; полиоксиэтиленстеролов и соответствующих производных и аналогов; полиоксиэтилированных витаминов и соответствующих производных; полиоксиэтилен-полиоксипропиленовых блок-сополимеров и их смесей; сложных эфиров полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот и гидрофильных продуктов переэтерификации полиола и по меньшей мере одного соединения из группы, состоящей из триглицеридов, растительных масел и гидрированных растительных масел. Полиол может представлять собой глицерин, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, сорбит, пропиленгликоль, пентаэритрит или сахарид.[119] Hydrophilic nonionic surfactants can be, but are not limited to, alkyl glucosides; alkyl maltosides; alkylthioglucosides; lauryl macrogol glycerides; polyoxyalkylene alkyl ethers such as polyethylene glycol alkyl ethers; polyoxyalkylene alkylphenols such as polyethylene glycol alkylphenols; polyoxyalkylene alkylphenol fatty acid esters such as polyethylene glycol fatty acid monoesters and polyethylene glycol fatty acid diesters; esters of polyethylene glycol glycerol and fatty acids; esters of polyglycerol and fatty acids; polyoxyalkylene sorbitan fatty acid esters such as polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters; hydrophilic transesterification products of a polyol and at least one compound from the group consisting of glycerides, vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, fatty acids and sterols; polyoxyethylene sterols and related derivatives and analogues; polyoxyethylated vitamins and related derivatives; polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers and mixtures thereof; esters of polyethylene glycol sorbitan and fatty acids; and hydrophilic transesterification products of a polyol; and at least one compound from the group consisting of triglycerides, vegetable oils, and hydrogenated vegetable oils. The polyol may be glycerol, ethylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, propylene glycol, pentaerythritol or saccharide.

[120] Другие гидрофильные неионогенные поверхностно-активные вещества представляют собой, без ограничения, лаурат PEG-10, лаурат PEG-12, лаурат PEG-20, лаурат PEG-32, дилаурат PEG-32, олеат PEG-12, олеат PEG-15, олеат PEG-20, диолеат PEG-20, олеат PEG-32, олеат PEG-200, олеат PEG-400, стеарат PEG-15, дистеарат PEG-32, стеарат PEG-40, стеарат PEG-100, дилаурат PEG-20, глицерилтриолеат PEG-25, диолеат PEG-32, глицериллаурат PEG-20, глицериллаурат PEG-30, глицерилстеарат PEG-20, глицерилолеат PEG-20, глицерилолеат PEG-30, глицериллаурат PEG-30, глицериллаурат PEG-40, пальмоядровое масло PEG-40, гидрированное касторовое масло PEG-50, касторовое масло PEG-40, касторовое масло PEG-35, касторовое масло PEG-60, гидрированное касторовое масло PEG-40, гидрированное касторовое масло PEG-60, кукурузное масло PEG-60, капринат/каприлатглицериды PEG-6, капринат/каприлатглицериды PEG-8, полиглицерил-10-лаурат, холестерин PEG-30, фитостерол PEG-25, соевый стерол PEG-30, триолеат PEG-20, сорбитанолеат PEG-40, сорбитанлаурат PEG-80, полисорбат 20, полисорбат 80, лауриловый простой эфир РОЕ-9, РОЕ-23 лауриловый простой эфир, олеиловый простой эфир РОЕ-10, олеиловый простой эфир РОЕ-20, стеариловый простой эфир РОЕ-20, токоферилсукцинат PEG-100, холестерин PEG-24, полиглицерил-10-олеат, Tween 40, Tween 60, моностеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, монопальмитат сахароза, ряд нонилфенолов PEG 10-100, ряд октилфенолов PEG 15-100 и полоксамеры.[120] Other hydrophilic nonionic surfactants are, without limitation, PEG-10 laurate, PEG-12 laurate, PEG-20 laurate, PEG-32 laurate, PEG-32 dilaurate, PEG-12 oleate, PEG-15 oleate, PEG-20 oleate, PEG-20 dioleate, PEG-32 oleate, PEG-32 oleate PEG-200, PEG-400 oleate, PEG-15 stearate, PEG-32 distearate, PEG-40 stearate, PEG-100 stearate, PEG-20 dilaurate, PEG-25 glyceryl trioleate, PEG-32 dioleate, PEG-20 glyceryl laurate, PEG-30 glyceryl laurate, Glyceryl stearate PEG-20, PEG-20 glyceryl oleate, PEG-30 glyceryl oleate, PEG-30 glyceryl laurate, PEG-40 glyceryl laurate, PEG-40 palm kernel oil, PEG-50 hydrogenated castor oil, PEG-40 castor oil, PEG-35 castor oil, PEG-60 castor oil, PEG hydrogenated castor oil -40, PEG-60 Hydrogenated Castor Oil, PEG-60 Corn Oil, PEG-6 Caprylate/Caprilate Glycerides, PEG-8 Caprylate/Caprilate Glycerides, Polyglyceryl-10-Laurate, PEG-30 Cholesterol, PEG-25 Phytosterol, PEG-30 Soy Sterol, PEG-20 Trioleate, PEG-40 Sorbitanoleate, Sorbitan PEG-80 Laurate, Polysorbate 20, Polysorbate 80, POE-9 Lauryl Ether, POE-23 Lauryl Ether, POE-10 Oleyl Ether, POE-20 Oleyl Ether, POE-20 Stearyl Ether, PEG-100 Tocopheryl Succinate, PEG-24 Cholesterol, Polyglyceryl-10-Oleate, Tween 4 0, Tween 60, sucrose monostearate, sucrose monolaurate, sucrose monopalmitate, PEG 10-100 nonylphenol range, PEG 15-100 octylphenol range and poloxamers.

[121] Подходящие липофильные поверхностно-активные вещества представляют собой, исключительно в качестве примера, жирные спирты; сложные эфиры глицерина и жирных кислот; ацетилированные сложные эфиры глицерина и жирных кислот; сложные эфиры низших спиртов и жирных кислот; сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот; сложные эфиры сорбитана и жирных кислот; сложные эфиры полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот; стеролы и производные стеролов; полиоксиэтилированные стеролы и производные стеролов; простые алкилэфиры полиэтиленгликоля; сложные эфиры cахаров; простые эфиры cахаров; моно- и диглицеридные производные молочной кислоты; гидрофобные продукты переэтерификации полиола и по меньшей мере одного соединения из группы, состоящей из глицеридов, растительных масел, гидрированных растительных масел, жирных кислот и стеролов; маслорастворимых витаминов/производных витаминов; и их смесей. В пределах этой группы предпочтительные липофильные поверхностно-активные вещества представляют собой сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот и их смеси, или гидрофобные продукты переэтерификации полиола и по меньшей мере одного соединения из группы, состоящей из растительных масел, гидрированных растительных масел и триглицеридов.[121] Suitable lipophilic surfactants are, by way of example only, fatty alcohols; esters of glycerol and fatty acids; acetylated esters of glycerol and fatty acids; esters of lower alcohols and fatty acids; esters of propylene glycol and fatty acids; esters of sorbitan and fatty acids; esters of polyethylene glycol sorbitan and fatty acids; sterols and sterol derivatives; polyoxyethylated sterols and sterol derivatives; polyethylene glycol alkyl ethers; esters of sugars; ethers of sugars; mono- and diglyceride derivatives of lactic acid; hydrophobic transesterification products of a polyol and at least one compound from the group consisting of glycerides, vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, fatty acids and sterols; oil-soluble vitamins/vitamin derivatives; and their mixtures. Within this group, preferred lipophilic surfactants are glycerol fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters and mixtures thereof, or hydrophobic transesterification products of a polyol and at least one compound from the group consisting of vegetable oils, hydrogenated vegetable oils and triglycerides.

[122] Согласно одному варианту осуществления, композиция может содержать солюбилизатор, который обеспечивает хорошую солюбилизацию и/или растворение соединения согласно настоящему изобретению и сокращает до минимума осаждение соединения согласно настоящему изобретению. Это может иметь особенно большое значение в случае композиций для неперорального введения, например, композиций для инъекций. Солюбилизатор также может быть добавлен для увеличения растворимости гидрофильного лекарственного средства и/или других компонентов, таких как поверхностно-активные вещества, или для сохранения композиции в форме устойчивого или гомогенного раствора или дисперсии.[122] According to one embodiment, the composition may contain a solubilizer that provides good solubilization and/or dissolution of the compound of the present invention and minimizes precipitation of the compound of the present invention. This may be of particular importance in the case of compositions for non-oral administration, for example compositions for injection. A solubilizer may also be added to increase the solubility of the hydrophilic drug and/or other components such as surfactants, or to maintain the composition in the form of a stable or homogeneous solution or dispersion.

[123] Примерные подходящие солюбилизаторы представляют собой, но без ограничения, следующие вещества: спирты и полиолы, такие как этанол, изопропиловый спирт, бутанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутандиолы и соответствующие изомеры, глицерин, пентаэритрит, сорбит, маннит, транскутол, диметилизосорбид, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, циклодекстрины и производные циклодекстринов; простые эфиры полиэтиленгликолей, имеющие среднюю молекулярная массу, составляющую от приблизительно 200 до приблизительно 6000, такие как простой эфир тетрагидрофурилового спирта и PEG (гликофурол) или метокси-PEG; амиды и другие азотсодержащие соединения, такие как 2-пирролидон, 2-пиперидон, s-капролактам, N-алкилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон, N-алкилпиперидон, N-алкилкапролактам, диметилацетамид и поливинилпирролидон; сложные эфиры, такие как этилпропионат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, этилбутират, триацетин, моноацетат пропиленгликоля, диацетат пропиленгликоля, ε-капролактон и соответствующие изомеры, δ-валеролактон и соответствующие изомеры, β-бутиролактон и соответствующие изомеры; и другие солюбилизаторы, известные в технике, такие как диметилацетамид, диметилизосорбид, N-метилпирролидоны, монооктаноин, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля и вода. Согласно разнообразным вариантам осуществления в качестве солюбилизатора используется солюбилизатор, содержащий полигликоль сложные моно- и диэфиры 12-гидроксистеариновой кислоты и приблизительно 30% свободного полиэтиленгликоля (товарный продукт Solutol HS 15).[123] Exemplary suitable solubilizers are, but are not limited to, the following substances: alcohols and polyols such as ethanol, isopropyl alcohol, butanol, benzyl alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, butanediols and the corresponding isomers, glycerol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol, transcutol, dimethyl isosorbide, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, propyl hydroxymethyl cellulose and other cellulose derivatives, cyclodextrins and cyclodextrin derivatives; ethers of polyethylene glycols having an average molecular weight of from about 200 to about 6000, such as a simple ether of tetrahydrofuryl alcohol and PEG (glycofurol) or methoxy-PEG; amides and other nitrogen compounds such as 2-pyrrolidone, 2-piperidone, s-caprolactam, N-alkylpyrrolidone, N-hydroxyalkylpyrrolidone, N-alkylpiperidone, N-alkylcaprolactam, dimethylacetamide and polyvinylpyrrolidone; esters such as ethyl propionate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, triethyl citrate, ethyl oleate, ethyl caprylate, ethyl butyrate, triacetin, propylene glycol monoacetate, propylene glycol diacetate, ε-caprolactone and corresponding isomers, δ-valerolactone and corresponding isomers, β-butyrolactone and corresponding isomers; and other solubilizers known in the art such as dimethylacetamide, dimethylisosorbide, N-methylpyrrolidones, monooctanoin, diethylene glycol monoethyl ether and water. In various embodiments, the solubilizer is a solubilizer containing polyglycol mono- and diesters of 12-hydroxystearic acid and approximately 30% free polyethylene glycol (commercial product Solutol HS 15).

[124] Кроме того, могут быть использованы смеси солюбилизаторов. Примеры представляют собой, но без ограничения, триацетин, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, диметилацетамид, N-метилпирролидон, N-гидроксиэтилпирролидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилциклодекстрины, этанол, полиэтиленгликоль 200-100, гликофурол, транскутол, пропиленгликоль и диметилизосорбид. Особенно предпочтительные солюбилизаторы представляют собой сорбит, глицерин, триацетин, этиловый спирт, PEG-400, гликофурол и пропиленгликоль.[124] In addition, mixtures of solubilizers can be used. Examples are, but are not limited to, triacetin, triethyl citrate, ethyl oleate, ethyl caprylate, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N-hydroxyethylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcyclodextrins, ethanol, polyethylene glycol 200-100, glycofurol, transcutol, propylene glycol, and dimethylisosorbide. Particularly preferred solubilizers are sorbitol, glycerol, triacetin, ethyl alcohol, PEG-400, glycofurol and propylene glycol.

[125] Количество солюбилизатора, которое может присутствовать, не ограничивается определенным образом. Количество данного солюбилизатора может быть ограничено биологически приемлемым количеством, которое может легко определить специалист в данной области техники. В некоторых обстоятельствах может оказаться предпочтительным содержание солюбилизаторов в таких количествах, которые значительно превышают биологически приемлемые количества, например, в целях доведения до максимума концентрации лекарственного средства, причем избыток солюбилизатора удаляют перед введением композиции субъекту с применением традиционных технологий, таких как дистилляция или испарение. Таким образом, если используется солюбилизатор, он может присутствовать в массовом содержании, составляющем 10%, 25%, 50%, 100% или вплоть до приблизительно 200% по массе по отношению к суммарной массе лекарственного средства и других вспомогательных веществ. Если это желательно, солюбилизатор также может быть использован в очень малых количествах, составляющих, например, 5%, 2%, 1% или даже менее. Как правило, солюбилизатор может присутствовать в количестве, составляющем от приблизительно 1% до приблизительно 100%, более конкретно, от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе.[125] The amount of the solubilizer that may be present is not limited in a particular way. The amount of this solubilizer may be limited to a biologically acceptable amount, which can be easily determined by a person skilled in the art. In some circumstances, it may be preferable to contain solubilizers in amounts that greatly exceed biologically acceptable amounts, for example, in order to maximize drug concentration, with excess solubilizer removed before administering the composition to the subject using conventional techniques such as distillation or evaporation. Thus, if a solubilizer is used, it may be present at 10%, 25%, 50%, 100%, or up to about 200% by weight, based on the combined weight of drug and other excipients. If desired, the solubilizer may also be used in very small amounts, such as 5%, 2%, 1% or even less. Typically, the solubilizer may be present in an amount of from about 1% to about 100%, more specifically, from about 5% to about 25% by weight.

[126] Композиция может дополнительно включают один или более фармацевтически приемлемые добавки и вспомогательные вещества. Такие добавки и вспомогательные вещества представляют собой, без ограничения, уменьшающие клейкость вещества, пеногасящие вещества, буферные вещества, полимеры, антиоксиданты, консерванты, хелатообразующие вещества, регулирующие вязкость вещества, регуляторы тоничности, вкусовые добавки, красители, ароматизаторы, придающее непрозрачность вещества, суспендирующие вещества, связующие вещества, наполнители, пластификаторы, смазочные вещества и их смеси.[126] The composition may further include one or more pharmaceutically acceptable additives and excipients. Such additives and adjuvants include, but are not limited to, detackifiers, defoamers, buffering agents, polymers, antioxidants, preservatives, chelating agents, viscosity adjusting agents, tonicity regulators, flavoring agents, coloring agents, flavoring agents, opacifying agents, suspending agents, binders, fillers, plasticizers, lubricants, and mixtures thereof.

[127] Кроме того, в композицию можно вводить кислоту или основание для упрощения обработки, повышения устойчивости или по другим причинам. Примерные фармацевтически приемлемые основания представляют собой аминокислоты, сложные эфиры аминокислот, гидроксид аммония, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид алюминия, карбонат кальция, гидроксид магния, двойной силикат магния и алюминия, синтетический силикат алюминия, синтетический гидрокальцит, двойной гидроксид магния и алюминия, диизопропилэтиламин, этаноламин, этилендиамин, триэтаноламин, триэтиламин, триизопропаноламин, триметиламин, трис(гидроксиметил)аминометан (TRIS) и т.д. Кроме того являются подходящими основания, которые представляют собой соли фармацевтически приемлемых кислот, таких как уксусная кислота, акриловая кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, алкансульфоновая кислота, аминокислоты, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, борная кислота, масляная кислота, угольная кислота, лимонная кислота, жирные кислоты, муравьиная кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гидрохиносульфоновая кислота, изоаскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, пара-бромфенилсульфоновая кислота, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, галлодубильная кислота, винная кислота, тиогликолевая кислота, толуолсульфоновая кислота, мочевая кислота и т.д. Кроме того, могут быть использованы соли полипротонных кислот, такие как фосфат натрия, гидрофосфат натрия и дигидрофосфат натрия. Когда основание представляет собой соль, катион может представлять собой любой традиционный и фармацевтически приемлемый катион, такой как катион аммония, щелочного металла, щелочноземельного металла и т.д. Примеры могут представлять собой, но без ограничения, катионы натрия, калия, лития, магния, кальция и аммония.[127] In addition, an acid or base can be added to the composition for ease of handling, stability, or other reasons. Exemplary pharmaceutically acceptable bases are amino acids, amino acid esters, ammonium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, aluminum hydroxide, calcium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium aluminum double silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrocalcite, magnesium aluminum double hydroxide, diisopropylethylamine, ethanolamine, ethylenediamine, triethanolamine, triethylamine, triisopropanolamine, trimethylamine, tris (hydroxymethyl)aminomethane (TRIS), etc. Also suitable bases are salts of pharmaceutically acceptable acids such as acetic acid, acrylic acid, adipic acid, alginic acid, alkane sulfonic acid, amino acids, ascorbic acid, benzoic acid, boric acid, butyric acid, carbonic acid, citric acid, fatty acids, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, hydroquinosulfonic acid, isoascorbic acid, lactic acid, maleic acid, oxalic acid, p-bromophenylsulfonic acid, propionic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, gallodubic acid, tartaric acid, thioglycolic acid, toluenesulfonic acid, uric acid, etc. In addition, salts of polyprotic acids such as sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate can be used. When the base is a salt, the cation may be any conventional and pharmaceutically acceptable cation such as an ammonium, alkali metal, alkaline earth metal, etc. cation. Examples may include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, and ammonium cations.

[128] Подходящие кислоты представляют собой фармацевтически приемлемые органические или неорганические кислоты. Примерные подходящие неорганические кислоты представляют собой хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.д. Примерные подходящие органические кислоты представляют собой уксусная кислота, акриловая кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, алкансульфоновая кислота, аминокислоты, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, борная кислота, масляная кислота, угольная кислота, лимонная кислота, жирные кислоты, муравьиная кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гидрохиносульфоновая кислота, изоаскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, пара-бромфенилсульфоновая кислота, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, галлодубильная кислота, винная кислота, тиогликолевая кислота, толуолсульфоновая кислота, мочевая кислота и т.д.[128] Suitable acids are pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids. Exemplary suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid, phosphoric acid, and the like. Exemplary suitable organic acids are acetic acid, acrylic acid, adipic acid, alginic acid, alkane sulfonic acid, amino acids, ascorbic acid, benzoic acid, boric acid, butyric acid, carbonic acid, citric acid, fatty acids, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, hydroquinosulfonic acid, isoascorbic acid, lactic acid, maleic acid, oxalic acid. acid, para-bromophenylsulfonic acid, propionic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, gallotannic acid, tartaric acid, thioglycolic acid, toluenesulfonic acid, uric acid, etc.

Фармацевтические композиции для инъекцииPharmaceutical compositions for injection

[129] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для инъекций, содержащая соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтическое вспомогательное вещество, подходящее для инъекций. Компоненты и количества веществ в композициях являются такими, как описано в настоящем документе.[129] In some embodiments, the present invention provides an injectable pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and an injectable pharmaceutical excipient. The components and amounts of substances in the compositions are as described herein.

[130] Формы, в которых могут присутствовать новые композиции согласно настоящему изобретению для введения посредством инъекций, представляют собой суспензии или эмульсии на водной или масляной основе, содержащие кунжутное масло, кукурузное масло, хлопковое масло или арахисовое масло, а также эликсиры, маннит, декстроза или стерильные водные растворы и аналогичный фармацевтические несущие среды.[130] Forms in which the novel injectable compositions of the present invention may be present are aqueous or oily suspensions or emulsions containing sesame oil, corn oil, cottonseed oil or peanut oil, as well as elixirs, mannitol, dextrose or sterile aqueous solutions and similar pharmaceutical carrier vehicles.

[131] Кроме того, для инъекций традиционно используются водные растворы, в том числе физиологический раствор. Также могут быть использованы этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и подобные соединения (и соответствующие подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Надлежащее текучее состояние может поддерживаться, например, посредством применения покрытия, такого как лецитин, для сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсии и посредством применения поверхностно-активных веществ. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть осуществлено посредством добавления разнообразных противобактериальных и противогрибковых веществ, таких как, например, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросал и т.д.[131] In addition, aqueous solutions, including saline, are traditionally used for injection. Ethanol, glycerin, propylene glycol, liquid polyethylene glycol and the like (and appropriate suitable mixtures), cyclodextrin derivatives and vegetable oils can also be used. Proper fluidity can be maintained, for example, through the use of a coating such as lecithin to maintain the desired particle size in the case of a dispersion, and through the use of surfactants. Prevention of the action of microorganisms can be carried out by adding various antibacterial and antifungal agents such as, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, etc.

[132] Стерильные растворы для инъекций получают посредством добавления соединения согласно настоящему изобретению в требуемом количестве в соответствующий растворитель с другими разнообразными ингредиентами, которые представлены выше, если это требуется, с последующей фильтрацией в стерильных условиях. Как правило, дисперсии получают посредством добавления разнообразных стерилизованных активных ингредиентов в стерильную несущую среду, которая содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из тех, которые представлены выше. В случае стерильных порошков, используемых в получении стерильных растворов для инъекций, определенные желательные способы получения представляют собой технологии высушивание в вакууме и лиофилизации, которые позволяют получать порошок, содержащий активный ингредиент плюс любой дополнительный желательный ингредиент, из соответствующего предшествующего раствора после фильтрования в стерильных условиях.[132] Sterile injectable solutions are prepared by adding the compound of the present invention in the required amount to the appropriate solvent with the various other ingredients listed above, if required, followed by sterile filtration. Typically, dispersions are prepared by adding a variety of sterilized active ingredients to a sterile carrier medium which contains the basic dispersion medium and other necessary ingredients from those presented above. In the case of sterile powders used in the preparation of sterile injectable solutions, certain desirable methods of preparation are vacuum drying and freeze-drying techniques that allow the preparation of a powder containing the active ingredient plus any additional desired ingredient from an appropriate precursor solution after sterile filtration.

[133] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I используют в получении жидких композиций для внутривенного введения. Вода представляет собой предпочтительную несущую среду, когда кристаллические формы соединения формулы I предназначены для внутривенного введения. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут быть использованы в качестве жидких несущих сред, в частности, при получении растворов для инъекций. Подходящие фармацевтические несущие среды также содержат вспомогательные вещества, такие как крахмал, целлюлоза, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мел, гель диоксида кремния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и т.д. Композиции согласно настоящему изобретению, если это желательно, также могут содержать в небольших количествах смачивающие или эмульгирующие вещества или регулирующие рН буферные вещества. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазочные и красящие вещества.[133] In some embodiments, crystalline forms of a compound of Formula I are used in the preparation of intravenous liquid compositions. Water is the preferred carrier medium when the crystalline forms of the compound of formula I are intended for intravenous administration. Salt solutions and aqueous solutions of dextrose and glycerol can also be used as liquid carriers, in particular in the preparation of injectable solutions. Suitable pharmaceutical carriers also contain excipients such as starch, cellulose, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearate, talc, sodium chloride, skimmed milk powder, glycerin, propylene, glycol, water, ethanol, etc. The compositions of the present invention, if desired, may also contain wetting or emulsifying agents or pH buffering agents in small amounts. In addition, auxiliary, stabilizing, thickening, lubricating and coloring agents can be used.

[134] Фармацевтические композиции, содержащие кристаллические формы соединения формулы I, могут быть изготовлены с применением традиционных процессов, таких как смешивание, растворение, гранулирование, дражирование, отмучивание, эмульгирование, инкапсулирование, захват или лиофилизация. Фармацевтические композиции могут быть изготовлены традиционным способом с применением одного или более физиологически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ или добавок, которые упрощают переработку кристаллических форм соединения формулы I в препараты, которые могут быть использованы для фармацевтических целей. Конкретный состав зависит от выбранного пути введения. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут принимать различные формы, такие как растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, пилюли, гранулы, капсулы, капсулы, содержащие жидкости, порошки, композиции с пролонгированным высвобождением, суппозитории, аэрозоли, спреи, взвеси или любые другие формы, подходящие для применения. Фармацевтические композиции для местного (например, трансдермального) применения[134] Pharmaceutical compositions containing crystalline forms of the compound of formula I can be made using conventional processes such as mixing, dissolving, granulating, panning, elutriation, emulsification, encapsulation, capture or lyophilization. Pharmaceutical compositions may be formulated in conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers, diluents, excipients or additives which facilitate the processing of crystalline forms of a compound of Formula I into formulations which can be used for pharmaceutical purposes. The specific composition depends on the chosen route of administration. The pharmaceutical compositions of the present invention may take various forms such as solutions, suspensions, emulsions, tablets, pills, granules, capsules, liquid capsules, powders, sustained release formulations, suppositories, aerosols, sprays, slurries, or any other form suitable for use. Pharmaceutical compositions for topical (eg, transdermal) use

[135] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для трансдермального введения, содержащая соединение согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество, подходящее для трансдермального введения.[135] In some embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition for transdermal administration comprising a compound of the present invention and at least one pharmaceutical excipient suitable for transdermal administration.

[136] Композиции согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены как препараты в твердых, полутвердых или жидких формах, подходящих для локального или местного применения, таких как гели, растворимые в воде желе, кремы, лосьоны, суспензии, пены, порошки, взвеси, мази, растворы, масла, пасты, суппозитории, аэрозоли, эмульсии, солевые растворы, растворы на основе диметилсульфоксида (DMSO). Как правило, носители, имеющие более высокую плотность, способны обеспечивать область пролонгированного воздействия для активных ингредиентов. С другой стороны, композиция в форме раствора может обеспечивать более скорое воздействие активного ингредиента на выбранную область.[136] The compositions of the present invention may be formulated in solid, semi-solid, or liquid forms suitable for topical or topical application, such as gels, water-soluble jellies, creams, lotions, suspensions, foams, powders, slurries, ointments, solutions, oils, pastes, suppositories, aerosols, emulsions, saline solutions, dimethyl sulfoxide (DMSO) based solutions. Generally, carriers having a higher density are capable of providing a sustained area of effect for the active ingredients. On the other hand, the composition in the form of a solution may provide a more rapid effect of the active ingredient on the selected area.

[137] Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие носители или вспомогательные вещества в твердой или гелевой фазе, которые представляют собой соединения, позволяющие усиливать проникновение или содействовать в доставке молекул лекарственных средств через роговой слой эпидермиса, который создает непроницаемый барьер кожи. Специалистам в области техники композиций для местного применения известно множество таких усиливающих проницаемость соединений. Примеры таких носителей и вспомогательных веществ представляют собой, но без ограничения, увлажняющие вещества (например, карбамид), гликоли (например, пропиленгликоль), спирты (например, этанол), жирные кислоты (например, олеиновая кислота), поверхностно-активные вещества (например, изопропилмиристат и лаурилсульфат натрия), пирролидоны, монолаурат глицерина, сульфоксиды, терпены (например, ментол), амины, амиды, алканы, алканолы, вода, карбонат кальция, фосфат кальция, разнообразные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.[137] Pharmaceutical compositions may also contain suitable carriers or excipients in solid or gel phase, which are compounds that enhance the penetration or assist in the delivery of drug molecules through the stratum corneum of the epidermis, which creates an impermeable skin barrier. Those skilled in the art of topical compositions are aware of a variety of such penetration-enhancing compounds. Examples of such carriers and excipients include, but are not limited to, wetting agents (e.g. urea), glycols (e.g. propylene glycol), alcohols (e.g. ethanol), fatty acids (e.g. oleic acid), surfactants (e.g. isopropyl myristate and sodium lauryl sulfate), pyrrolidones, glycerol monolaurate, sulfoxides, terpenes (e.g. menthol), amines, amides, alkanes, alkanols, water, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, starches, cellulose derivatives, gelatin, and polymers such as polyethylene glycols.

[138] В случае другой примерной композиции для применения в способах согласно настоящему изобретению использованы устройства для трансдермального введения («пластыри»). Такие трансдермальные пластыри могут быть использованы для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединения согласно настоящему изобретению в регулируемых количествах, в том числе индивидуально или совместно с другим соединением.[138] In the case of another exemplary composition for use in the methods according to the present invention, devices for transdermal administration ("patches") are used. Such transdermal patches may be used to provide continuous or intermittent infusion of a compound of the present invention in controlled amounts, including alone or in conjunction with another compound.

[139] В технике известны конструкции и применения трансдермальных пластырей для введения фармацевтических средств. См., например, патенты США №№5,023,252, 4,992,445 и 5,001,139. Такие пластыри могут быть выполнены с возможностью введения фармацевтических средств в непрерывном или импульсном режиме, или в случае необходимости.[139] The designs and uses of transdermal patches for the administration of pharmaceuticals are known in the art. See, for example, US Patent Nos. 5,023,252, 4,992,445 and 5,001,139. Such patches may be configured to administer pharmaceuticals in continuous or pulsed mode, or as required.

Фармацевтические композиции для ингаляцииPharmaceutical compositions for inhalation

[140] Композиции для ингаляции или инсуффляции представляют собой растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых растворителях на водной или органической основе или их смеси, а также порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые описаны выше. Предпочтительно композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для достижения местного или общего воздействия. Композиции в предпочтительно фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять посредством применения инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть прикреплено к оболочке лицевой маски, или может быть использован создающий положительное давление дыхательный аппарат периодического действия. Композиции в форме растворов, суспензий или порошков могут быть введены, предпочтительно перорально или назально, из устройств, которые доставляют композицию соответствующим образом.[140] Compositions for inhalation or insufflation are solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable aqueous or organic solvents or mixtures thereof, as well as powders. Liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described above. Preferably, the compositions are administered by the oral or nasal respiratory route to achieve local or systemic effects. Compositions in preferably pharmaceutically acceptable solvents can be sprayed through the use of inert gases. Nebulized solutions may be inhaled from a nebulizing device, or a nebulizing device may be attached to the face mask shell, or a positive pressure intermittent breathing apparatus may be used. Compositions in the form of solutions, suspensions or powders may be administered, preferably orally or nasally, from devices which deliver the composition in an appropriate manner.

[141] Жидкие лекарственные композиции, подходящие для применения через небулайзеры и устройства для распыления жидкостей, а также электрогидродинамические (ЭГД) аэрозольные устройства, как правило, содержат кристаллические формы соединения формулы I с фармацевтически приемлемой несущей средой. Предпочтительно фармацевтически приемлемая несущая среда представляет собой жидкость, такая как спирт, вода, полиэтиленгликоль или перфторуглерод. Необязательно может быть добавлен другой материал для изменения аэрозольных свойств растворов или суспензий соединений, которые описаны в настоящем документе. Предпочтительно этот материал представляет собой жидкость, такую как спирт, гликоль, полигликоль или жирная кислота. Специалистам в данной области техники известны и другие способы изготовления жидких растворов или суспензий лекарственных средств, которые являются подходящими для применения в аэрозольных устройствах (см., например, Biesalski, патент США №5,556,611).[141] Liquid drug compositions suitable for use through nebulizers and liquid spray devices, as well as electrohydrodynamic (EHD) aerosol devices, typically contain crystalline forms of the compound of formula I with a pharmaceutically acceptable carrier medium. Preferably, the pharmaceutically acceptable carrier medium is a liquid such as alcohol, water, polyethylene glycol or perfluorocarbon. Optionally, another material may be added to modify the aerosol properties of solutions or suspensions of the compounds described herein. Preferably this material is a liquid such as alcohol, glycol, polyglycol or fatty acid. Those skilled in the art are aware of other methods for making liquid solutions or suspensions of drugs that are suitable for use in aerosol devices (see, for example, Biesalski, US patent No. 5,556,611).

Фармацевтическая композиция для лечения глазных заболеванийPharmaceutical composition for the treatment of eye diseases

[142] Такая композиция выполнена с возможностью введения в глаз и содержит эффективное количество одной или более кристаллических форм согласно настоящему изобретению, а также фармацевтическое вспомогательное вещество, подходящее для введение в глаз. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, которые являются подходящими для введения в глаз, могут присутствовать как дискретные лекарственные формы, такие как капли или аэрозоли, которые в каждом случае содержат заданное количество активного ингредиента в растворе или суспензии в жидкости на водной или неводной основе, жидкой эмульсии масла в воде эмульсии воды в масле. Глазные капли могут быть получены посредством растворения активного ингредиента в стерильном водном растворе, таком как физиологический солевой раствор, буферный раствор и т.д., или посредством объединения порошкообразных композиций, предназначенных для растворения перед введением. Как известно в технике, могут быть выбраны и другие несущие среды, такие как, но без ограничения, сбалансированный солевой раствор, физиологический раствор, растворимые в воде простые полиэфиры, такие как полиэтиленгликоль, поливинилы, такие как поливиниловый спирт и повидон, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, производные нефти, такие как минеральное масло и медицинский вазелин, животные жиры, такие как ланолин, полимеры акриловой кислоты, такие как карбоксиполиметиленовый гель, растительные жиры, такие как арахисовое масло, и полисахариды, такие как декстраны, и гликозаминогликаны, такие как гиалуронат натрия. Если это желательно, могут быть введены добавки, которые обычно используются в глазных каплях. Такие добавки представляют собой изотонизирующие вещества (например, хлорид натрия и т.д.), буферные вещества (например, борная кислота, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия и т.д.), консерванты (например, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорбутанол и т.д.), загущающие вещества (например, сахарид, такой как лактоза, маннит, мальтоза и т.д.; например, гиалуроновая кислота или ее соль, такая как гиалуронат натрия, гиалуронат калия и т.д.; например, мукополисахарид, такой как хондроитинсульфат и т.д.; например, полиакрилат натрия, карбоксивиниловый полимер, сшитый полиакрилат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или другие вещества, известные специалистам в данной области техники). Другие фармацевтические композиции[142] Such a composition is adapted to be administered to the eye and contains an effective amount of one or more crystalline forms according to the present invention, as well as a pharmaceutical excipient suitable for administration to the eye. Pharmaceutical compositions of the present invention which are suitable for administration to the eye may be present as discrete dosage forms such as drops or aerosols, which in each case contain a predetermined amount of the active ingredient in solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, oil-in-water liquid emulsion, water-in-oil emulsion. Eye drops can be prepared by dissolving the active ingredient in a sterile aqueous solution such as physiological saline, buffer solution, etc., or by combining powder compositions intended to be dissolved prior to administration. As is known in the art, other carrier vehicles may be selected, such as, but not limited to, balanced salt solution, saline, water-soluble polyethers such as polyethylene glycol, polyvinyls such as polyvinyl alcohol and povidone, cellulose derivatives such as methylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose, petroleum derivatives such as mineral oil and medicinal petrolatum, animal fats such as lanolin, acrylic acid polymers such as carboxylic acid. ipolymethylene gel, vegetable fats such as peanut butter, and polysaccharides such as dextrans and glycosaminoglycans such as sodium hyaluronate. If desired, additives that are commonly used in eye drops can be added. Such additives are isotonizing agents (e.g. sodium chloride, etc.), buffering agents (e.g., boric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc.), preservatives (e.g., benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorobutanol, etc.), thickening agents (e.g., saccharide such as lactose, mannitol, maltose, etc.; e.g. hyaluronic acid or its salt such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, etc., for example, a mucopolysaccharide such as chondroitin sulfate, etc., for example, sodium polyacrylate, carboxyvinyl polymer, cross-linked polyacrylate, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose or other substances known those skilled in the art). Other pharmaceutical compositions

[143] Кроме того, могут быть получены фармацевтические композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, подходящих для сублингвального, буккального, ректального, внутрикостного, внутриглазного, внутриносового, эпидурального или интраспинального введения. В технике хорошо известны препараты, содержащие такие фармацевтические композиции. См., например, следующие книги: ред. Philip О. Anderson, James Е. Knoben, William G. Troutman, «Информационный справочник клинических лекарственных средств», десятое издание, McGraw-Hill, 2002 г.; ред. Pratt и Taylor «Принципы действия лекарственных средств», третье издание, Churchill Livingston, Нью-Йорк, 1990 г.; ред. Katzung «Основная и клиническая фармакология», девятое издание, McGraw Hill, 2004 г.; ред. Goodman и Gilman, «Фармакологическая основа лекарственных средств», десятое издание, McGraw Hill, 2001 г.; «Ремингтон: фармацевтические науки», двадцатое издание, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 г.; «Мартиндейл: дополнительная фармакопея», тридцать второе издание, The Pharmaceutical Press, Лондон, 1999 г., все из которых во всей своей полноте включены в настоящий документ посредством ссылки.[143] In addition, pharmaceutical compositions can be prepared containing the compounds described herein and one or more pharmaceutically acceptable excipients suitable for sublingual, buccal, rectal, intraosseous, intraocular, intranasal, epidural, or intraspinal administration. Preparations containing such pharmaceutical compositions are well known in the art. See, for example, the following books: ed. Philip O. Anderson, James E. Knoben, William G. Troutman, Clinical Medicines Information Guide, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; ed. Pratt and Taylor Principles of Drug Action, third edition, Churchill Livingston, New York, 1990; ed. Katzung "Basic and Clinical Pharmacology", ninth edition, McGraw Hill, 2004; ed. Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis for Drugs, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remington: Pharmaceutical Sciences, Twentieth Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Martindale: Complementary Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1999, all of which are incorporated herein by reference in their entirety.

[144] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I присутствуют как ректальные или вагинальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционную для суппозиториев основу, такую как масло какао или другие глицериды.[144] In some embodiments, crystalline forms of the compound of Formula I are present as rectal or vaginal compositions, such as suppositories or retention enemas, for example, containing a traditional suppository base, such as cocoa butter or other glycerides.

[145] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I также могут присутствовать как препараты пролонгированного действия. Такие препараты пролонгированного действия могут быть введены посредством имплантации (например, подкожной или внутримышечной) или посредством внутримышечной инъекции. Таким образом, например, кристаллическая форма соединения формулы I может присутствовать в композиции с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в форме эмульсии в приемлемом масле) или с ионообменными смолами, или в форме мал растворимых производных, например, в форме малорастворимой соли.[145] In some embodiments, crystalline forms of the compound of Formula I may also be present as sustained release formulations. Such long acting formulations may be administered by implantation (eg subcutaneous or intramuscular) or by intramuscular injection. Thus, for example, a crystalline form of a compound of formula I may be present in composition with suitable polymeric or hydrophobic materials (eg, in the form of an emulsion in a suitable oil) or with ion exchange resins, or in the form of sparingly soluble derivatives, for example, in the form of a sparingly soluble salt.

[146] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I присутствует как чистое активное вещество.[146] In some embodiments, the crystalline form of the compound of Formula I is present as the pure active agent.

[147] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I присутствует как смесь, содержащая другие кристаллические формы соединения формулы I.[147] In some embodiments, the crystalline form of the compound of formula I is present as a mixture containing other crystalline forms of the compound of formula I.

Способы введенияMethods of administration

[148] Введение кристаллических форм соединения формулы I или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может быть осуществлено любым способом, который обеспечивает доставку кристаллических форм до места действия. Указанные способы представляют собой, но без ограничения, пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральные инъекции (в том числе внутривенные, внутриартериальные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, внутрибрюшинные или инфузионные), местное (например, трансдермальное) применение, ректальное введение, локальное введение с помощью катетера или стента или посредством ингаляции. Кристаллические формы соединения формулы I или фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены в жировую ткань или в подоболочечное пространство.[148] The introduction of crystalline forms of the compounds of formula I or pharmaceutical compositions according to the present invention can be carried out by any method that ensures the delivery of crystalline forms to the site of action. These methods are, but are not limited to, oral routes, intraduodenal routes, parenteral injections (including intravenous, intra-arterial, subcutaneous, intramuscular, intravascular, intraperitoneal, or infusion), topical (e.g., transdermal) administration, rectal administration, topical administration via a catheter or stent, or via inhalation. The crystalline forms of the compound of formula I or the pharmaceutical compositions of the present invention may also be administered to adipose tissue or the subthecal space.

[149] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят перорально. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят, например, посредством инфузия, болюсной инъекции, местное введение через кожу, абсорбции через эпителиальные или слизисто-кожные оболочки (например, слизистые оболочки полости рта, прямой кишки, кишечника и т.д.).[149] In some embodiments, the crystalline forms of the compound of Formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions are administered orally. In some embodiments, the crystalline forms of a compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions are administered, for example, by infusion, bolus injection, topical administration through the skin, absorption through epithelial or mucocutaneous membranes (e.g., mucous membranes of the oral cavity, rectum, intestines, etc.).

[150] Введение кристаллических форм соединения формулы I может быть общим или местным. Существуют известные системы доставки (например, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т.д.), которые могут быть использованы для введения кристаллических формы соединений формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций. Способы введения представляют собой, но без ограничения, внутрикожные, внутримышечные, внутрибрюшинные, внутривенные, подкожные, внутриносовые, эпидуральные, пероральные, подъязычные, внутримозговые, внутривлагалищные, трансдермальные, ректальные, ингаляционные или местные, в частности, в уши, нос, глаза или кожу. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят перорально, например, в форме пероральной капсулы.[150] The introduction of crystalline forms of the compounds of formula I can be general or local. There are known delivery systems (eg, encapsulation in liposomes, microparticles, microcapsules, capsules, etc.) that can be used to administer crystalline forms of compounds of formula I and/or corresponding pharmaceutical compositions. Routes of administration are, but are not limited to, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal, rectal, inhalation, or topical, particularly to the ears, nose, eyes, or skin. In some embodiments, the crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions are administered orally, for example, in the form of an oral capsule.

[151] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I вводят, используя системы регулируемого/пролонгированного высвобождения. Кристаллические формы согласно настоящему изобретению могут быть введены, например, посредством локальной доставки из стоек стента, из трансплантата стена, из трансплантатов или из крышки или оболочки стента. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма согласно настоящему изобретению смешана с матрицей. Такая матрица может представлять собой полимерную матрицу и может служить для прикрепления соединения к стенту. Полимерные матрицы, подходящие для такого введения, представляют собой, например, сложные полиэфиры или сложные сополиэфиры на основе лактонов, такие как полилактид, поликапролактонгликолид, сложные полиортоэфиры, полиангидриды,[151] In some embodiments, crystalline forms of a compound of Formula I are administered using controlled/sustained release systems. The crystalline forms of the present invention may be administered, for example, by local delivery from stent struts, from a wall graft, from grafts, or from a cap or stent sheath. In some embodiments, the crystalline form of the present invention is mixed with a matrix. Such a matrix may be a polymeric matrix and may serve to attach the connection to the stent. Suitable polymeric matrices for such administration are, for example, polyesters or copolyesters based on lactones, such as polylactide, polycaprolactone glycolide, polyorthoesters, polyanhydrides,

полиаминокислоты, полисахариды, полифосфазены, сложнополиэфирные сополимеры (например, сополимер этиленоксида и L-молочной кислоты (PEO-PLLA)); полидиметилсилоксан, сополимер этилена и винилацетата, полимеры или сополимеры на акрилатной основе (например, полигидроксиэтилметилметакрилат, поливинилпирролидинон), фторированные полимеры, такие как политетрафторэтилен и сложные эфиры целлюлозы.polyamino acids, polysaccharides, polyphosphazenes, polyester copolymers (eg ethylene oxide-L-lactic acid copolymer (PEO-PLLA)); polydimethylsiloxane, ethylene-vinyl acetate copolymer, acrylate based polymers or copolymers (eg polyhydroxyethyl methyl methacrylate, polyvinyl pyrrolidinone), fluorinated polymers such as polytetrafluoroethylene and cellulose esters.

[152] Подходящие матрицы могут быть неразлагающимися или могут разлагаться с течением времени, высвобождая одно или более соединений. Дополнительные подходящие полимерные материалы, которые могут быть использованы с кристаллическими формами согласно настоящему изобретению, описаны, например, в следующих работах: ред. Langer и Wise, «Медицинские применения регулируемого высвобождения», CRC Press, Бока-Ратон, штат Флорида, США (1984 г.); ред. Smolen и Ball, «Регулируемая биологическая доступность лекарственных средств, разработка и эффективность лекарственных средств», Wiley, Нью-Йорк (1984); Langer и др., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23161; Levy и др., Science, 1985, 228: 190; During и др., Ann. Neurol., 1989, 251351; Howard и др., J. Neurosurg., 1989, 711105, каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящий документ посредством ссылки.[152] Suitable matrices may be non-degradable or may degrade over time, releasing one or more compounds. Additional suitable polymeric materials that can be used with the crystalline forms according to the present invention are described, for example, in the following works: ed. Langer and Wise, Controlled Release Medical Applications, CRC Press, Boca Raton, FL, USA (1984); ed. Smolen and Ball, "Managed drug bioavailability, drug development and efficacy", Wiley, New York (1984); Langer et al., J. Macromol. sci. Rev. macromol. Chem., 1983, 23161; Levy et al., Science, 1985, 228: 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 251351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 711105, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

[153] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I вводят, используя системы пероральной доставки с пролонгированным высвобождением. Полимеры, которые могут быть использованы для пероральной доставки с пролонгированным высвобождением, представляют собой, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза (например, гидроксипропилметилцеллюлоза). Любые подходящие простые эфиры целлюлозы также могут быть использованы для систем пероральной доставки с пролонгированным высвобождением.[153] In some embodiments, crystalline forms of a compound of formula I are administered using sustained release oral delivery systems. Polymers that can be used for sustained release oral delivery are, for example, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and hydroxyethylcellulose (eg, hydroxypropylmethylcellulose). Any suitable cellulose ethers can also be used for sustained release oral delivery systems.

[154] Согласно следующим вариантам осуществления покрытые кишечнорастворимой оболочкой препараты могут быть использованы для перорального введения с пролонгированным высвобождением. Покровные материалы представляют собой, например, полимеры с зависимой от рН растворимостью (обеспечивающие регулируемое значением рН высвобождение), полимеры с низкой или зависимой от рН скоростью набухания, растворения или эрозии (обеспечивающие регулируемое временем высвобождение), разлагаемые ферментами полимеры (обеспечивающие регулируемое ферментами высвобождение) и полимеры, образующие твердые слои, которые разрушаются при увеличении давления (обеспечивающие регулируемое давлением высвобождение).[154] In the following embodiments, enteric-coated preparations can be used for oral administration with sustained release. Coating materials are, for example, polymers with pH dependent solubility (providing pH controlled release), polymers with slow or pH dependent swelling, dissolution or erosion rates (providing time controlled release), enzyme degradable polymers (providing enzyme controlled release), and polymers forming hard layers that break down with increasing pressure (providing pressure controlled release).

[155] Согласно следующим вариантам осуществления осмотические системы доставки используют для перорального введения посредством пролонгированного высвобождения (Verma и др., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 261695-708). Согласно некоторым вариантам осуществления осмотические устройства OROSTM используют для устройств пероральной доставки с пролонгированным высвобождением, например, как описано в патенте США №3,845,770 и патенте США №3,916,899.[155] In the following embodiments, osmotic delivery systems are used for oral administration via sustained release (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 261695-708). In some embodiments, OROS™ osmotic devices are used for sustained release oral delivery devices, for example, as described in US Pat. No. 3,845,770 and US Pat. No. 3,916,899.

[156] Согласно следующим вариантам осуществления воски могут быть использованы для введения с пероральное пролонгированное высвобождение. Примеры подходящих восков с пролонгированным высвобождением описывают патент США №3,402,240 (карнаубский воск, канделильский воск, воск эспарто и воск оурикури); патент США №4,820,523 (гидрированное растительный масло, пчелиный воск, карнаубский воск, парафин, канделильский воск, горный воск и их смеси); и патент США №4,421,736 (смесь парафина и касторового воска).[156] In the following embodiments, waxes can be used for oral sustained release administration. Examples of suitable extended release waxes are described in US Pat. No. 3,402,240 (Carnauba wax, Candelilla wax, Esparto wax and Ouricuri wax); US patent No. 4,820,523 (hydrogenated vegetable oil, beeswax, carnauba wax, paraffin wax, candelilla wax, mountain wax and mixtures thereof); and US Patent No. 4,421,736 (mixture of paraffin and castor wax).

[157] Согласно некоторым вариантам осуществления для перорального введения с пролонгированным высвобождением могут быть использованы липидные матрицы, высвобождающие лекарственные средства. Например, на твердые микрочастицы композиций и/или соединений, описанных в настоящем документе, может быть нанесен тонкий липидный слой с регулируемым высвобождением (например, глицерилбегенат и/или глицерилпальмитостеарат), как описано в патенте США №6,375,987 и патенте США №6,379,700. Покрытые липидом частицы могут быть необязательно спрессованы с образованием таблетки. Другой матричный материал на липидной основе с регулируемым высвобождением, который является подходящим для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержит полигликолизированные глицериды, как описано в патенте США №6,171,615.[157] In some embodiments, sustained release lipid matrices can be used for oral administration with drug release. For example, solid microparticles of the compositions and/or compounds described herein may be coated with a controlled release thin lipid layer (e.g., glyceryl behenate and/or glyceryl palmitostearate) as described in US Pat. No. 6,375,987 and US Pat. No. 6,379,700. The lipid-coated particles may optionally be compressed to form a tablet. Another controlled release lipid-based matrix material that is suitable for sustained release oral administration contains polyglycolized glycerides as described in US Pat. No. 6,171,615.

[158] Согласно некоторым вариантам осуществления различные системы с регулируемым высвобождением, описанные в настоящем документе, могут находиться вблизи цели кристаллической формы соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций, и, таким образом, требуется только часть системной дозы (см., например, работу Goodson в цитируемой выше книге «Медицинские применения регулируемого высвобождения», том 2, с. 115-138 (1984 г.)). Согласно некоторым вариантам осуществления требуемое количество кристаллических форм соединения формулы I составляет приблизительно 1/20, 1/15, 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3 или 1/2 системной дозы. Кроме того, могут быть использованы и другие системы с регулируемым высвобождением, обсуждаемые в работе Langer, 1990, Science 24911527-1533.[158] In some embodiments, the various controlled release systems described herein may be near the target of the crystalline form of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions, and thus only a fraction of the systemic dose is required (see, for example, Goodson's work, cited above, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). In some embodiments, the required amount of crystalline forms of the compound of Formula I is about 1/20, 1/15, 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, or 1/2 of the systemic dose. In addition, other controlled release systems may be used as discussed in Langer, 1990, Science 24911527-1533.

[159] Согласно следующим вариантам осуществления системы местной доставки используют для введения кристаллических форм соединений формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций. Например, могут быть использованы системы, описанные в работах В. LeBon и др., Journal of Pain and Symptom Management, 2009, 37(5), 913; и V. Singh и др., Asian Journal of Pharmaceutics, 2013, январь-март, с. 1-7.[159] In further embodiments, topical delivery systems are used to administer crystalline forms of compounds of formula I and/or corresponding pharmaceutical compositions. For example, the systems described in B. LeBon et al., Journal of Pain and Symptom Management, 2009, 37(5), 913; and V. Singh et al., Asian Journal of Pharmaceutics, 2013, January-March, p. 1-7.

[160] Кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции предпочтительно высвобождают напроксен и прегабалин в условиях организма при введении пациенту. Не желая ограничиваться теорией, авторы считают, что может происходить химический и/или ферментативный разрыв линкера конъюгата лекарственных средств кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций. Линкер кристаллических форм соединений формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций может разрываться одним или более ферментами, которые содержат желудок, просвет кишечника, ткани кишечника, кровь, печень, головной мозг и/или любая другая подходящая ткань млекопитающего. Механизм разрыва не имеет значения. Не желая ограничиваться теорией, авторы считают, что линкер кристаллических форм соединений формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций может разрываться перед абсорбцией в желудочно-кишечном тракте (например, в желудке или просвете кишечника) и/или после абсорбции в желудочно-кишечном тракте (например, в ткани кишечника, крови, печени или другой подходящий ткани млекопитающего). Согласно некоторым вариантам осуществления разрыв линкера кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций происходит перед абсорбцией в желудочно-кишечном тракте, и напроксен и прегабалин одновременно абсорбируются в общую систему кровообращения обычным образом. Согласно некоторым вариантам осуществления разрыв линкера кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций происходит после абсорбции в желудочно-кишечном тракте, и напроксен и прегабалин абсорбируются в общую систему кровообращения посредством пассивной диффузии и/или активного транспорта.[160] The crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions preferably release naproxen and pregabalin under bodily conditions when administered to a patient. While not wishing to be bound by theory, we believe that chemical and/or enzymatic cleavage of the drug conjugate linker of the crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions may occur. The linker of the crystalline forms of the compounds of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions can be broken by one or more enzymes that contain the stomach, intestinal lumen, intestinal tissues, blood, liver, brain and/or any other suitable mammalian tissue. The break mechanism doesn't matter. Without wishing to be bound by theory, we believe that the linker of the crystalline forms of the compounds of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions can be broken before absorption in the gastrointestinal tract (for example, in the stomach or intestinal lumen) and/or after absorption in the gastrointestinal tract (for example, in intestinal tissue, blood, liver, or other suitable tissue of a mammal). In some embodiments, rupture of the linker of the crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions occurs prior to absorption in the gastrointestinal tract, and naproxen and pregabalin are simultaneously absorbed into the general circulation in the usual manner. In some embodiments, cleavage of the linker of the crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions occurs after absorption in the gastrointestinal tract, and naproxen and pregabalin are absorbed into the general circulation via passive diffusion and/or active transport.

[161] Если разрыв линкера кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций происходит после абсорбции в желудочно-кишечный тракт, существует возможность того, что напроксен и прегабалин абсорбируются в общую систему кровообращения из толстого кишечника. В этой ситуации кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции предпочтительно вводят как системы пролонгированного высвобождения. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции доставляют посредством перорального введения с пролонгированным высвобождением.[161] If rupture of the linker of the crystalline forms of the compounds of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions occurs after absorption into the gastrointestinal tract, there is a possibility that naproxen and pregabalin are absorbed into the general circulation from the colon. In this situation, the crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions are preferably administered as sustained release systems. In some embodiments, the crystalline forms of a compound of Formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions are delivered via sustained release oral administration.

Согласно указанным вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят один или два раза в сутки, например, один раз в сутки.According to these embodiments, the crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions are administered once or twice a day, for example once a day.

ДозировкиDosages

[162] Кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции, как правило, должны быть использованы в эффективном количестве для достижения заданной цели. Для применения в лечении или предотвращении заболеваний или расстройств, таких как боль (например, нейропатическая боль и скелетно-мышечная боль) и воспалительное заболевание (например, артрит), кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят или применяют в терапевтически эффективном количестве. Количество кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций, которое будет эффективным в лечении конкретного расстройства или состояния, описанного в настоящем документе, будет зависеть от природы расстройства или состояния и может быть определено с применением стандартных клинических технологий, которые известны в технике, как описано выше. Кроме того, исследования в лабораторных условиях или в условиях организма могут быть необязательно использованы, чтобы способствовать определению оптимальных дозировочных диапазонов.[162] Crystalline forms of the compounds of formula I and/or corresponding pharmaceutical compositions, as a rule, should be used in an effective amount to achieve the intended purpose. For use in the treatment or prevention of diseases or disorders such as pain (eg, neuropathic pain and musculoskeletal pain) and inflammatory disease (eg, arthritis), crystalline forms of a compound of Formula I and/or appropriate pharmaceutical compositions are administered or used in a therapeutically effective amount. The amount of crystalline forms of a compound of formula I and/or corresponding pharmaceutical compositions that will be effective in treating a particular disorder or condition described herein will depend on the nature of the disorder or condition and may be determined using standard clinical techniques that are known in the art as described above. In addition, in vitro or in vitro studies may optionally be used to help determine optimal dosage ranges.

[163] Вводимое количество кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций, разумеется, будет зависеть, помимо прочих факторов, от субъекта, подлежащего лечению, массы субъекта, степени заболевания, способа введения и суждения лечащего врача. Например, доза может быть доставлена в фармацевтической композиции посредством однократного введения, многократного введения или регулируемого высвобождения. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции доставляют посредством перорального введения с пролонгированным высвобождением. Согласно указанным вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят пять, четыре, три, два или один раз в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции доставляют посредством перорального введения с пролонгированным высвобождением два раза в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции доставляют посредством перорального введения с пролонгированным высвобождением один раз в сутки.[163] The amount of crystalline forms of the compound of formula I and/or corresponding pharmaceutical compositions administered will, of course, depend on the subject being treated, the weight of the subject, the degree of disease, the route of administration, and the judgment of the attending physician, among other factors. For example, the dose may be delivered in a pharmaceutical composition via single administration, multiple administration, or controlled release. In some embodiments, the crystalline forms of a compound of Formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions are delivered via sustained release oral administration. In these embodiments, the crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions are administered five, four, three, two or once a day. In some embodiments, the crystalline forms of the compound of Formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions are delivered via sustained release oral administration twice daily. In some embodiments, the crystalline forms of a compound of Formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions are delivered via oral, sustained release once daily administration.

[164] Доза может повторяться периодически, может быть введена индивидуально или в сочетании с другими лекарственными средствами, и ее введение может продолжаться до тех пор, пока это требуется для эффективного лечения заболевания, состояния или расстройства. Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств. Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить по меньшей мере приблизительно 0,5 мг/сутки конъюгата лекарственных средств. Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить не более чем приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств.[164] The dose may be repeated periodically, may be administered alone or in combination with other drugs, and its administration may be continued for as long as it is required to effectively treat the disease, condition or disorder. In some embodiments, the dosage of the crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions can be adjusted to administer from about 0.5 mg/day to about 20,000 mg/day of the drug conjugate. In some embodiments, the dosage of the crystalline forms of the compound of Formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions can be adjusted to administer at least about 0.5 mg/day of the drug conjugate. In some embodiments, the dosage of the crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions can be adjusted to administer no more than about 20,000 mg/day of the drug conjugate.

[165] Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 5 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 50 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 50 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 1000 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 1000 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 1000 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 1000 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 2000 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 2000 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 2000 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5000 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5000 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств или от приблизительно 10000 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств.[165] In some embodiments, the dosage of the crystalline forms of the compound of Formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions can be adjusted to administer from about 0.5 mg/day to about 5 mg/day of drug conjugate, from about 0.5 mg/day to about 50 mg/day of drug conjugate, from about 0.5 mg/day to about 100 mg/day of drug conjugate, from about 0.5 mg/day up to about 200 mg/day drug conjugate, from about 0.5 mg/day to about 300 mg/day drug conjugate, about 0.5 mg/day to about 500 mg/day drug conjugate, from about 0.5 mg/day to about 1000 mg/day drug conjugate, from about 0.5 mg/day to about 2000 mg/day drug conjugate, about 0.5 mg/day to about 5000 mg/day drug conjugate, about 0.5 mg/day to about 10,000 mg/day drug conjugate, about 0.5 mg/day to about 20,000 mg/day drug conjugate, about 5 mg/day to about 50 mg/day drug conjugate, about 5 mg/day to about 100 mg/day drug conjugate, about 5 mg/day to about 200 mg/day drug conjugate, about 5 mg/day to about 300 mg/day drug conjugate, about 5 mg/day to about 500 mg/day drug conjugate, about 5 mg/day to about 1000 mg/day conjugate a drug, about 5 mg/day to about 2000 mg/day drug conjugate, about 5 mg/day to about 5000 mg/day drug conjugate, about 5 mg/day to about 10,000 mg/day drug conjugate, about 5 mg/day to about 20,000 mg/day drug conjugate, from about 50 mg/day to about 100 mg/day drug conjugate, about 50 mg/day to about 200 mg/day drug conjugate, about 50 mg/day to about 300 mg/day drug conjugate, about 50 mg/day to about 500 mg/day drug conjugate, about 50 mg/day to about 1000 mg/day conjugate about 50 mg/day to about 2000 mg/day drug conjugate, about 50 mg/day to about 5000 mg/day drug conjugate, about 50 mg/day to about 10,000 mg/day drug conjugate, about 50 mg/day to about 20,000 mg/day drug conjugate, about 100 mg/day to about 200 mg/day drug conjugate, about 100 mg/day to about 300 mg/day drug conjugate, about 100 mg/day to about 500 mg/day drug conjugate, about 100 mg/day to about 1000 mg/day drug conjugate, about 100 mg/day to about 200 0 mg/day drug conjugate, about 100 mg/day to about 5000 mg/day drug conjugate, about 100 mg/day to about 10,000 mg/day drug conjugate, about 100 mg/day to about 20,000 mg/day drug conjugate, about 200 mg/day to about 300 mg/day con drug conjugate, from about 200 mg/day to about 500 mg/day drug conjugate, from about 200 mg/day to about 1000 mg/day drug conjugate, from about 200 mg/day to about 2000 mg/day drug conjugate, from about 200 mg/day to about 5000 mg/day drug conjugate, from about 200 mg/day to about 10,000 mg/day drug conjugate, about 200 mg/day to about 20,000 mg/day drug conjugate, about 300 mg/day to about 500 mg/day drug conjugate, about 300 mg/day to about 1000 mg/day drug conjugate, about 300 mg about 300 mg/day to about 5000 mg/day drug conjugate, about 300 mg/day to about 10,000 mg/day drug conjugate, about 300 mg/day to about 20,000 mg/day drug conjugate, about 500 mg/day to about 1000 mg/day drug conjugate, about 500 mg/day to about 2000 mg/day drug conjugate, about 500 mg/day to about 5000 mg/day drug conjugate, about 500 mg/day to about 10,000 mg/day drug conjugate, about 500 mg/day to about 20,000 mg/day of drug conjugate, from about 1000 mg/day to about 2000 mg/day of drug conjugate, from about 1000 mg/day to about 5000 mg/day of drug conjugate, from about 1000 mg/day to about 10000 mg/day of drug conjugate, from about 1000 mg/day to about 20000 mg /day of drug conjugate, from about 2000 mg/day to about 5000 mg/day of drug conjugate, from about 2000 mg/day to about 10000 mg/day of drug conjugate, from about 2000 mg/day to about 20000 mg/day of drug conjugate, about 5000 mg/day to about 10000 mg/ day of the drug conjugate, from about 5000 mg/day to about 20000 mg/day of the drug conjugate, or from about 10000 mg/day to about 20000 mg/day of the drug conjugate.

[166] Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить приблизительно 0,5 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 50 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 100 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 200 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств или приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств.[166] In some embodiments, the dosage of the crystalline forms of the compound of Formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions can be adjusted to administer about 0.5 mg/day drug conjugate, about 5 mg/day drug conjugate, about 50 mg/day drug conjugate, about 100 mg/day drug conjugate, about 200 mg/day drug conjugate, about 300 mg/day drug conjugate, about 500 mg/day drug conjugate, about 1000 mg/day drug conjugate, about 2000 mg/day drug conjugate, about 5000 mg/day drug conjugate, about 10,000 mg/day drug conjugate, or about 20,000 mg/day drug conjugate.

[167] Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить от приблизительно 50 мг/сутки и приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств (эквивалент от приблизительно 25 мг/сутки напроксена и 17 мг/сутки прегабалина до приблизительно 1000 мг/сутки напроксена и 690 мг/сутки прегабалина).[167] In some embodiments, the dosage of the crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions can be adjusted to administer from about 50 mg/day and about 2000 mg/day of the drug conjugate (equivalent to about 25 mg/day of naproxen and 17 mg/day of pregabalin to about 1000 mg/day of naproxen and 690 mg/day of pregabalin).

[168] Дозировочные диапазоны могут быть легко определены способами, известными специалистам в данной области техники.[168] Dosage ranges can be readily determined by methods known to those skilled in the art.

[169] Кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции можно анализировать в лабораторных условиях и в условиях организма в отношении желательной терапевтической или профилактической активности перед введением человеку. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтически эффективная доза кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций, которые описаны в настоящем документе, будет обеспечивать терапевтический эффект, не вызывая значительной токсичности. Токсичность кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций может быть определена с применением стандартных фармацевтических процедур. Соотношение доз для токсического и терапевтического эффектов представляет собой терапевтический индекс. Доза кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций, которые описаны в настоящем документе, может находиться в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают эффективную дозу с низкой или нулевой токсичностью.[169] Crystalline forms of a compound of formula I and/or corresponding pharmaceutical compositions can be assayed under laboratory and body conditions for the desired therapeutic or prophylactic activity prior to administration to a human. In some embodiments, a therapeutically effective dose of the crystalline forms of a compound of Formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions as described herein will provide a therapeutic effect without causing significant toxicity. The toxicity of the crystalline forms of the compounds of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions can be determined using standard pharmaceutical procedures. The dose ratio for toxic and therapeutic effects is the therapeutic index. The dose of the crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions as described herein may be within a range of circulating concentrations that include an effective dose with low or no toxicity.

Комбинированная терапияCombination Therapy

[170] Согласно определенным вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции могут быть использованы в комбинированной терапии с по меньшей мере еще одним терапевтическим средством. Кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции и другие терапевтическое средство могут действовать аддитивно или синергетически. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и другие терапевтическое средство действуют аддитивно. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и другие терапевтическое средство действуют синергетически.[170] In certain embodiments, crystalline forms of a compound of Formula I and/or corresponding pharmaceutical compositions may be used in combination therapy with at least one other therapeutic agent. The crystalline forms of the compound of formula I and/or the corresponding pharmaceutical compositions and other therapeutic agent may act additively or synergistically. In some embodiments, the crystalline forms of the compound of formula I and the other therapeutic agent act additively. In some embodiments, the crystalline forms of a compound of Formula I and the other therapeutic agent act synergistically.

[171] Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическую композицию, содержащую кристаллические формы соединения формулы I, вводят одновременно с введением другого терапевтического средства, которое может составлять часть такой же фармацевтической композиции, как кристаллические формы соединения формулы I, или другой фармацевтической композиции. Согласно другим вариантам осуществления фармацевтическую композицию, содержащую кристаллические формы соединения формулы I, вводят до или после введения другого терапевтического средства.[171] In some embodiments, a pharmaceutical composition containing crystalline forms of a compound of formula I is administered simultaneously with the administration of another therapeutic agent, which may form part of the same pharmaceutical composition as the crystalline forms of a compound of formula I, or another pharmaceutical composition. In other embodiments, a pharmaceutical composition comprising crystalline forms of a compound of formula I is administered before or after administration of another therapeutic agent.

[172] В качестве нескольких примеров, кристаллическую форму соединения формулы I вводят в сочетании с аморфной формой соединения формулы I или другими кристаллическими формами соединения формулы I, напроксена и/или прегабалина.[172] As a few examples, a crystalline form of a compound of formula I is administered in combination with an amorphous form of a compound of formula I or other crystalline forms of a compound of formula I, naproxen and/or pregabalin.

Варианты осуществленияEmbodiments

[173] Вариант осуществления 1: А композиция, содержащая кристаллическую форму соединения формулы I:[173] Embodiment 1: A composition containing the crystalline form of the compound of formula I:

[174] Вариант осуществления 2: композиция согласно варианту осуществления 1, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме (РПД) приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 29.[174] Embodiment 2: The composition of Embodiment 1, wherein the crystalline form is characterized in that it has peaks in an X-ray powder diffraction (XRD) pattern at approximately 8.6, 15.5, 16.4, 17.9, and 20.6 degrees 29.

[175] Вариант осуществления 3: композиция согласно варианту осуществления 2, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 29.[175] Embodiment 3: The composition of Embodiment 2, wherein the crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 6.4, 17.2, 17.5, 20.4, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9, or 27.6 degrees 29.

[176] Вариант осуществления 4: композиция согласно варианту осуществления 1, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 29.[176] Embodiment 4: The composition of Embodiment 1, wherein the crystalline form is characterized in that it has RPD peaks at approximately 6.4, 8.6, 15.5, 16.4, 17.2, 17.5, 17.9, 20.4, 20.6, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9, and 27.6 degrees 29.

[177] Вариант осуществления 5: композиция согласно любому из вариантов осуществления 2-4, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7 или 31,3 градусах 20.[177] Embodiment 5: A composition according to any one of Embodiments 2-4, wherein the crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 9.3, 9.8, 19.9, 21.7, 22.9, 24.3, 25.0, 25.6, 26.4, 26.9, 29.7, or 31.3 degrees 20.

[178] Вариант осуществления 6: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 9,3, 9,8, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 19,9, 20,4, 20,6, 21,4, 21,7, 22,4, 22,9, 23,7, 23,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 27,6, 29,7 и 31,3 градусах 20.[178] Embodiment 6: A composition according to any of the preceding embodiments, wherein the crystalline form is characterized in that it has RPD peaks at approximately 6.4, 8.6, 9.3, 9.8, 15.5, 16.4, 17.2, 17.5, 17.9, 19.9, 20.4, 20.6, 21.4, 21.7, 22.4, 22.9, 23.7, 23.9, 24.3, 25.0, 25.6, 26.4, 26.9, 27.6, 29.7 and 31.3 degrees 20.

[179] Вариант осуществления 7: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет химическую чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%.[179] Embodiment 7: A composition according to any of the preceding embodiments, wherein the crystalline form has a chemical purity of greater than about 90%.

[180] Вариант осуществления 8: композиция согласно варианту осуществления 7, причем химическая чистота кристаллической формы определена анализом методом жхвд.[180] Embodiment 8: The composition according to Embodiment 7, wherein the chemical purity of the crystalline form is determined by HPLC analysis.

[181] Вариант осуществления 9: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет энантиомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%.[181] Embodiment 9: A composition according to any of the preceding embodiments, wherein the crystalline form has an enantiomeric purity of greater than about 90%.

[182] Вариант осуществления 10: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет диастереомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%.[182] Embodiment 10: A composition according to any of the preceding embodiments, wherein the crystalline form has a diastereomeric purity of greater than about 90%.

[183] Вариант осуществления 11: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 140°С.[183] Embodiment 11: A composition according to any of the preceding embodiments, wherein the crystalline form has a melting point in the range of about 100°C to about 140°C.

[184] Вариант осуществления 12: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 110°С до приблизительно 130°С.[184] Embodiment 12: A composition according to any of the preceding embodiments, wherein the crystalline form has a melting point in the range of about 110°C to about 130°C.

[185] Вариант осуществления 13: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 118°С до приблизительно 121°С.[185] Embodiment 13: A composition according to any of the preceding embodiments, wherein the crystalline form has a melting point in the range of about 118°C to about 121°C.

[186] Вариант осуществления 14: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 119°С до приблизительно 121°С.[186] Embodiment 14: A composition according to any of the preceding embodiments, wherein the crystalline form has a melting point in the range of about 119°C to about 121°C.

[187] Вариант осуществления 15: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.[187] Embodiment 15: A composition according to any of the preceding embodiments, wherein the composition contains at least two crystalline forms of the compound of Formula I.

[188] Вариант осуществления 16: А фармацевтическая композиция, содержащая композицию согласно любому из предшествующих вариантов осуществления.[188] Embodiment 16: A pharmaceutical composition containing the composition according to any of the preceding embodiments.

[189] Вариант осуществления 17: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 16, причем фармацевтическая композиция присутствует в твердой лекарственной форме.[189] Embodiment 17: The pharmaceutical composition according to Embodiment 16, wherein the pharmaceutical composition is in a solid dosage form.

[190] Вариант осуществления 18: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 16 или 17, причем фармацевтическая композиция представляет собой капсулу.[190] Embodiment 18: The pharmaceutical composition according to Embodiment 16 or 17, wherein the pharmaceutical composition is a capsule.

[191] Вариант осуществления 19: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 16, причем фармацевтическая композиция представляет собой суспензию.[191] Embodiment 19: The pharmaceutical composition according to Embodiment 16, wherein the pharmaceutical composition is a suspension.

[192] Вариант осуществления 20: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 19, причем фармацевтическая композиция представляет собой водную суспензию.[192] Embodiment 20: The pharmaceutical composition according to Embodiment 19, wherein the pharmaceutical composition is an aqueous suspension.

[193] Вариант осуществления 21: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 16, причем фармацевтическая композиция представляет собой жидкость.[193] Embodiment 21: The pharmaceutical composition according to Embodiment 16, wherein the pharmaceutical composition is a liquid.

[194] Вариант осуществления 22: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 21, причем фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в воде.[194] Embodiment 22: The pharmaceutical composition according to Embodiment 21, wherein the pharmaceutical composition comprises a solution of the crystalline form in water.

[195] Вариант осуществления 23: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 21, причем фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в солевом растворе, водном растворе декстрозы, растворе глицерина или их комбинацию.[195] Embodiment 23: The pharmaceutical composition according to Embodiment 21, wherein the pharmaceutical composition comprises a solution of the crystalline form in saline, aqueous dextrose, glycerol, or a combination thereof.

[196] Вариант осуществления 24: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 22 или 23, причем фармацевтическая композиция предназначена для внутривенного введения.[196] Embodiment 24: The pharmaceutical composition according to Embodiment 22 or 23, wherein the pharmaceutical composition is for intravenous administration.

[197] Вариант осуществления 25: фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 16-23, причем фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения.[197] Embodiment 25: The pharmaceutical composition according to any one of Embodiments 16-23, wherein the pharmaceutical composition is for oral administration.

[198] Вариант осуществления 26: фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 16-25, дополнительно содержащая одно или более вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из смачивающих веществ, эмульгирующих веществ, буферных веществ, стабилизирующих веществ, загущающих веществ, смазочных веществ и красящих веществ.[198] Embodiment 26: The pharmaceutical composition according to any one of Embodiments 16-25, further comprising one or more excipients selected from the group consisting of wetting agents, emulsifying agents, buffering agents, stabilizing agents, thickening agents, lubricants, and coloring agents.

[199] Вариант осуществления 27: фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 16-26, причем фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.[199] Embodiment 27: A pharmaceutical composition according to any one of Embodiments 16-26, wherein the pharmaceutical composition contains at least two crystalline forms of a compound of Formula I.

[200] Вариант осуществления 28: А набор для предотвращения или лечения заболевания у субъекта, причем набор содержит композицию согласно любому из вариантов осуществления 1-15 или фармацевтическую композицию согласно любому из вариантов осуществления 16-27 и инструкции по применению набора.[200] Embodiment 28: A is a kit for preventing or treating a disease in a subject, the kit comprising a composition according to any of Embodiments 1-15 or a pharmaceutical composition according to any of Embodiments 16-27 and instructions for using the kit.

[201] Вариант осуществления 29: набор согласно варианту осуществления 28, причем субъект представляет собой животное.[201] Embodiment 29: The kit according to Embodiment 28, wherein the subject is an animal.

[202] Вариант осуществления 30: набор согласно варианту осуществления 28 или 29, причем субъект представляет собой человека.[202] Embodiment 30: A kit according to Embodiment 28 or 29, wherein the subject is a human.

[203] Вариант осуществления 31: набор согласно любому из вариантов осуществления 28-30, причем заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание.[203] Embodiment 31: The kit according to any one of Embodiments 28-30, wherein the disease is pain or an inflammatory disease.

[204] Вариант осуществления 32: набор согласно варианту осуществления 31, причем боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль.[204] Embodiment 32: The kit according to Embodiment 31, wherein the pain is neuropathic pain or musculoskeletal pain.

[205] Вариант осуществления 33: набор согласно варианту осуществления 31, причем воспалительное заболевание представляет собой артрит.[205] Embodiment 33: The kit according to Embodiment 31, wherein the inflammatory disease is arthritis.

[206] Вариант осуществления 34: набор согласно любому из вариантов осуществления 28-33, причем набор дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.[206] Embodiment 34: A kit according to any one of Embodiments 28-33, wherein the kit further comprises at least one additional therapeutic agent.

[207] Вариант осуществления 35: набор согласно варианту осуществления 34, в котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания.[207] Embodiment 35: The kit of Embodiment 34, wherein the at least one additional therapeutic agent is an agent for treating pain or a neurological disease.

[208] Вариант осуществления 36: набор согласно варианту осуществления 34 или 35, в котором композиция или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно.[208] Embodiment 36: A kit according to Embodiment 34 or 35, wherein the composition or pharmaceutical composition and at least one additional therapeutic agent act additively.

[209] Вариант осуществления 37: набор согласно варианту осуществления 34 или 35, в котором композиция или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически.[209] Embodiment 37: A kit according to Embodiment 34 or 35 wherein the composition or pharmaceutical composition and at least one additional therapeutic agent act synergistically.

[210] Вариант осуществления 38: А способ лечения или предотвращения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества композиции согласно любому из вариантов осуществления 1-15 или фармацевтической композиции согласно любому из вариантов осуществления 16-27.[210] Embodiment 38: A method of treating or preventing a disease in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of a composition according to any of Embodiments 1-15 or a pharmaceutical composition according to any of Embodiments 16-27.

[211] Вариант осуществления 39: способ согласно варианту осуществления 38, причем субъект представляет собой человека.[211] Embodiment 39: The method of Embodiment 38, wherein the subject is a human.

[212] Вариант осуществления 40: способ согласно варианту осуществления 38 или 39, причем заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание.[212] Embodiment 40: The method of Embodiment 38 or 39, wherein the disease is pain or an inflammatory disease.

[213] Вариант осуществления 41: способ согласно варианту осуществления 40, причем боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль.[213] Embodiment 41: The method of Embodiment 40, wherein the pain is neuropathic pain or musculoskeletal pain.

[214] Вариант осуществления 42: способ согласно варианту осуществления 40, причем воспалительное заболевание представляет собой артрит.[214] Embodiment 42: The method of Embodiment 40, wherein the inflammatory disease is arthritis.

[215] Вариант осуществления 43: способ согласно любому из вариантов осуществления 38-42, причем способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства субъекту.[215] Embodiment 43: The method according to any one of Embodiments 38-42, wherein the method further comprises administering at least one additional therapeutic agent to the subject.

[216] Вариант осуществления 44: способ согласно варианту осуществления 43, в котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания.[216] Embodiment 44: The method of Embodiment 43, wherein the at least one additional therapeutic agent is an agent for treating pain or a neurological disease.

[217] Вариант осуществления 45: способ согласно варианту осуществления 43 или 44, в котором композиция или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно.[217] Embodiment 45: The method of Embodiment 43 or 44 wherein the composition or pharmaceutical composition and at least one additional therapeutic agent act additively.

[218] Вариант осуществления 46: способ согласно варианту осуществления 43 или 44, в котором композиция или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически.[218] Embodiment 46: The method of Embodiment 43 or 44 wherein the composition or pharmaceutical composition and at least one additional therapeutic agent act synergistically.

[219] Вариант осуществления 47: способ согласно любому из вариантов осуществления 43-46, в котором композицию или фармацевтическую композицию и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят одновременно.[219] Embodiment 47: The method according to any one of Embodiments 43-46, wherein the composition or pharmaceutical composition and at least one additional therapeutic agent are administered simultaneously.

[220] Вариант осуществления 48: способ получения кристаллической формы соединения формулы I:[220] Embodiment 48: a method for obtaining a crystalline form of the compound of formula I:

причем способ включает:wherein the method includes:

растворение композиции, содержащей соединение формулы I, в растворителе с получением раствора соединения формулы I; иdissolving a composition containing a compound of formula I in a solvent to obtain a solution of a compound of formula I; And

выделение кристаллической формы из раствора соединения формулы I.isolation of the crystalline form from a solution of a compound of formula I.

[221] Вариант осуществления 49: способ согласно варианту осуществления 48, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 20.[221] Embodiment 49: The method of Embodiment 48, wherein the crystalline form is characterized in that it has RPD peaks at approximately 8.6, 15.5, 16.4, 17.9, and 20.6 degrees 20.

[222] Вариант осуществления 50: способ согласно варианту осуществления 49, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 20.[222] Embodiment 50: The method of Embodiment 49, wherein the crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 6.4, 17.2, 17.5, 20.4, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9, or 27.6 degrees 20.

[223] Вариант осуществления 51: способ согласно варианту осуществления 48, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 20.[223] Embodiment 51: The method of Embodiment 48, wherein the crystalline form is characterized in that it has RPD peaks at approximately 6.4, 8.6, 15.5, 16.4, 17.2, 17.5, 17.9, 20.4, 20.6, 21.4, 22.4, 23.7, 23.9, and 27.6 degrees 20 .

[224] Вариант осуществления 52: способ согласно любому из вариантов осуществления 49-51, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7 или 31,3 градусах 20.[224] Embodiment 52: The method of any one of Embodiments 49-51, wherein the crystalline form is characterized in that it has at least one additional RPD peak at approximately 9.3, 9.8, 19.9, 21.7, 22.9, 24.3, 25.0, 25.6, 26.4, 26.9, 29.7, or 31.3 degrees 20.

[225] Вариант осуществления 53: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-52, в котором стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры выше комнатной температуры.[225] Embodiment 53: The method according to any one of Embodiments 48-52, wherein the dissolution step comprises heating a composition mixture containing a compound of formula I and a solvent to a temperature above room temperature.

[226] Вариант осуществления 54: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-53, в котором стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры ниже комнатной температуры.[226] Embodiment 54: The method according to any one of Embodiments 48-53, wherein the step of separating the crystalline form from a solution of a compound of formula I comprises cooling the solution of a compound of formula I to a temperature below room temperature.

[227] Вариант осуществления 55: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-54, в котором стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры приблизительно в диапазоне от 0°С до 25°С.[227] Embodiment 55: The method of any one of embodiments 48-54, wherein the step of separating the crystalline form from a solution of a compound of formula I comprises cooling the solution of a compound of formula I to a temperature in the range of approximately 0°C to 25°C.

[228] Вариант осуществления 56: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-55, причем способ дополнительно включает добавление дополнительного растворителя в раствор соединения формулы I.[228] Embodiment 56: The method according to any one of Embodiments 48-55, wherein the method further comprises adding an additional solvent to the solution of the compound of Formula I.

[229] Вариант осуществления 57: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-56, в котором растворитель содержит полярный протонный растворитель.[229] Embodiment 57: The method according to any one of Embodiments 48-56, wherein the solvent contains a polar protic solvent.

[230] Вариант осуществления 58: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-57, в котором растворитель содержит изопропанол.[230] Embodiment 58: The method according to any one of Embodiments 48-57, wherein the solvent contains isopropanol.

[231] Вариант осуществления 59: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-58, в котором стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей от приблизительно 40°С до приблизительно температуры дефлегмации.[231] Embodiment 59: The method of any one of Embodiments 48-58, wherein the dissolution step comprises heating a composition mixture containing a compound of formula I and a solvent to a temperature of from about 40° C. to about reflux temperature.

[232] Вариант осуществления 60: способ согласно любому из вариантов осуществления 57-59, в котором дополнительный растворитель содержит алкан.[232] Embodiment 60: The method according to any one of Embodiments 57-59, wherein the co-solvent contains an alkane.

[233] Вариант осуществления 61: способ согласно любому из вариантов осуществления 57-60, в котором дополнительный растворитель содержит гептан.[233] Embodiment 61: The method according to any one of Embodiments 57-60, wherein the co-solvent contains heptane.

[234] Вариант осуществления 62: способ согласно любому из вариантов осуществления 56-61, в котором растворитель и дополнительный растворитель используют в объемном соотношении, составляющем от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3 (об./об.).[234] Embodiment 62: The method of any one of Embodiments 56-61 wherein the solvent and additional solvent are used in a volume ratio of about 1:2 to about 1:3 (v/v).

[235] Вариант осуществления 63: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-56, в котором растворитель содержит гептан, этилацетат или их смесь.[235] Embodiment 63: The method according to any one of Embodiments 48-56, wherein the solvent contains heptane, ethyl acetate, or a mixture thereof.

[236] Вариант осуществления 64: способ согласно варианту осуществления 63, в котором растворитель содержит гептан и этилацетат в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему.[236] Embodiment 64: The method of Embodiment 63 wherein the solvent contains heptane and ethyl acetate in a ratio of approximately 10:1 by volume.

[237] Вариант осуществления 65: способ согласно варианту осуществления 63 или 64, в котором стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей от приблизительно 50°С до приблизительно температуры дефлегмации.[237] Embodiment 65: The method of Embodiment 63 or 64, wherein the dissolution step comprises heating a composition mixture containing a compound of formula I and a solvent to a temperature of from about 50° C. to about reflux temperature.

[238] Вариант осуществления 66: способ согласно любому из вариантов осуществления 63-65, в котором стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей приблизительно 70°С.[238] Embodiment 66: The method according to any one of Embodiments 63-65, wherein the dissolution step comprises heating a composition mixture containing a compound of formula I and a solvent to a temperature of about 70°C.

[239] Вариант осуществления 67: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-56, в котором растворитель содержит метилциклогексан, метил-трет-бутиловый эфир или их смесь.[239] Embodiment 67: The method according to any one of Embodiments 48-56, wherein the solvent contains methylcyclohexane, methyl t-butyl ether, or a mixture thereof.

[240] Вариант осуществления 68: способ согласно варианту осуществления 67, в котором растворитель содержит метилциклогексан и метил-трет-бутиловый эфир в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему.[240] Embodiment 68: The method of Embodiment 67 wherein the solvent contains methylcyclohexane and methyl t-butyl ether in a ratio of about 10:1 by volume.

[241] Вариант осуществления 69: способ согласно варианту осуществления 67 или 68, в котором стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей приблизительно 20°С до приблизительно 40°С.[241] Embodiment 69: The method of Embodiment 67 or 68 wherein the dissolution step comprises heating a composition mixture containing a compound of Formula I and a solvent to a temperature of about 20°C to about 40°C.

[242] Вариант осуществления 70: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-69, дополнительно включающий введение затравочной кристаллической формы в раствор соединения формулы I.[242] Embodiment 70: The method of any one of Embodiments 48-69, further comprising adding a seed crystal form to a solution of a compound of Formula I.

[243] Хотя в настоящем документе имеют представлены и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, для специалистов в данной области техники является очевидным, что такие варианты осуществления приведены исключительно в качестве примеров. Для специалистов в данной области техники являются очевидными многочисленные вариации, изменения и замещения, которые не выходят за пределы объема настоящего изобретения. Следует понимать, что разнообразные альтернативы вариантов осуществления настоящего изобретения, которые описаны в настоящем документе, могут быть использованы для практической реализации настоящего изобретения. Предусмотрено, что в приведенной ниже формуле изобретения определен объем настоящего изобретения, и что она распространяется на способы и структуры в пределах объема пунктов указанной формулы изобретения и соответствующие эквиваленты.[243] While preferred embodiments of the present invention have been presented and described herein, those skilled in the art will appreciate that such embodiments are provided by way of example only. Numerous variations, changes and substitutions are apparent to those skilled in the art and do not depart from the scope of the present invention. It should be understood that a variety of alternative embodiments of the present invention, which are described in this document, can be used to practice the present invention. The following claims are intended to define the scope of the present invention and to extend to methods and structures within the scope of said claims and their equivalents.

ПримерыExamples

[244] В следующих примерах подробно описано получение соединений формулы I и соответствующих кристаллических форм. Для специалистов в данной области техники является очевидным, что без выхода за пределы объема настоящего изобретения могут быть практически реализованы многочисленные модификации, в том числе модифицированные материалы и способы.[244] The following examples describe in detail the preparation of compounds of formula I and the corresponding crystalline forms. Those skilled in the art will appreciate that numerous modifications, including modified materials and methods, can be practiced without departing from the scope of the present invention.

Пример 1: примерный синтез соединения формулы I и его кристаллизацияExample 1: Exemplary Synthesis of a Compound of Formula I and Its Crystallization

Схема 1Scheme 1

Стадия А: синтез 1-хлорэтил-2-фторфенилкарбоната (3)Stage A: synthesis of 1-chloroethyl-2-fluorophenyl carbonate (3)

[245] В подходящий реакционный резервуар загружали воду и бикарбонат натрия, а затем исходный материал, представляющий собой 2-фтор-фенол (1). Смесь охлаждали до температуры, составляющей приблизительно от 0 до 5°С, и 1-хлорэтилхлорформиат (2) медленно добавляли, поддерживая при этом температуру на уровне от 0 до 5°С. Температуру повышали до приблизительно 15±5°С. Когда считали, что реакция завершилась по исчезновению 2-фторфенола (критерий: ≤ 2,0% по ЖХВД), обрабатывали реакционную смесь. Добавляли н-гептан, и органическую фазу отделяли и промывали водой и концентрированным солевым раствором. Раствор концентрировали, затем добавляли толуол, и раствор повторно концентрировали. Цикл добавления толуола и концентрирования повторяли еще раз.[245] A suitable reaction tank was charged with water and sodium bicarbonate, and then the starting material, which is 2-fluorophenol (1). The mixture was cooled to a temperature of approximately 0 to 5°C, and 1-chloroethylchloroformate (2) was added slowly while maintaining the temperature at 0 to 5°C. The temperature was raised to approximately 15±5°C. When the reaction was considered to be completed by the disappearance of 2-fluorophenol (criterion: ≤ 2.0% by HPLC), the reaction mixture was worked up. n-Heptane was added and the organic phase was separated and washed with water and brine. The solution was concentrated, then toluene was added and the solution was re-concentrated. The cycle of adding toluene and concentration was repeated once more.

Стадия В: синтез (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (4)Stage B: synthesis of (S)-((R,S)-1-((2-fluorophenoxy)carbonyloxy)ethyl-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate (4)

[246] В раствор напроксена в толуоле в подходящем реакционном резервуаре добавляли 1-хлорэтил 2-фторфенилкарбонат (3) и оксид меди(I). Температуру смеси повышали до приблизительно 115±5°С. Когда считали, что реакция завершилась по исчезновению 1-хлорэтил 2-фторфенилкарбоната (критерий: ≤ 2,5% по ЖХВД), обрабатывали реакционную смесь. Метил-трет-бутиловый эфир добавляли приблизительно при 50±5°С. Полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат собирали приблизительно при 25±5°С. В фильтрат добавляли очищенную воду, а затем смесь охлаждали до приблизительно 0±5°С.Смесь подщелачивали гидроксидом аммония до значения рН, составляющего приблизительно от 9 до 11, и органическую фазу отделяли и промывали гидроксидом аммония и концентрированным солевым раствором. Раствор концентрировали, затем добавляли ацетонитрил, и раствор повторно концентрировали. Цикл добавления ацетонитрила и концентрирования повторяли еще несколько раз до тех пор, пока содержание остаточного толуола составляло не более чем 10% (определяли методом газовой хроматографии (ГХ)).[246] To a solution of naproxen in toluene in a suitable reaction tank was added 1-chloroethyl 2-fluorophenyl carbonate (3) and copper(I) oxide. The temperature of the mixture was raised to approximately 115±5°C. When the reaction was considered to be completed by the disappearance of 1-chloroethyl 2-fluorophenyl carbonate (criterion: ≤ 2.5% by HPLC), the reaction mixture was worked up. Methyl tert-butyl ether was added at approximately 50±5°C. The resulting mixture was filtered and the filtrate was collected at approximately 25±5°C. Purified water was added to the filtrate, and then the mixture was cooled to approximately 0±5°C. The mixture was basified with ammonium hydroxide to a pH of approximately 9 to 11, and the organic phase was separated and washed with ammonium hydroxide and brine. The solution was concentrated, then acetonitrile was added and the solution was re-concentrated. The cycle of adding acetonitrile and concentration was repeated several more times until the content of residual toluene was no more than 10% (determined by gas chromatography (GC)).

Стадия С; синтез (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты (соединение формулы I)Stage C; synthesis of (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid (compound of formula I)

[247] В раствор смеси, содержащей (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат (4) в ацетонитриле и метил-трет-бутиловый эфир, в подходящем реакционном резервуаре добавляли очищенную воду и прегабалин. Триэтиламин медленно добавляли, поддерживая при этом температуру на уровне приблизительно при 15±5°С. Температуру повышали до приблизительно 25±3°С для проведения реакции. Когда считали, что реакция завершилась по исчезновению (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (критерий: ≤ 0,5% по ЖХВД), обрабатывали реакционную смесь. Полученную в результате смесь подкисляли KHSO₄ до значения рН от 3 до 5 и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали очищенной водой и концентрированным солевым раствором. Органическую фазу затем концентрировали. Добавляли изопропанол, и раствор повторно концентрировали. Цикл добавления изопропанола и концентрирования повторяли один или более раз до тех пор, пока полное остаточное содержание ацетонитрила и метил-трет-бутилового эфира составляло не более чем 5% (определяли методом ГХ). В смесь добавляли н-гептан при температуре, составляющей приблизительно от 40 до 45°С, и перемешивали, а затем температуру постепенно снижали до достижения соответствующего уровня, чтобы из системы выкристаллизовалась (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановая кислота (5). После завершения осаждения центрифугировали гетерогенную смесь и собирали твердую фазу.[247] В раствор смеси, содержащей (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат (4) в ацетонитриле и метил-трет-бутиловый эфир, в подходящем реакционном резервуаре добавляли очищенную воду и прегабалин. Триэтиламин медленно добавляли, поддерживая при этом температуру на уровне приблизительно при 15±5°С. Температуру повышали до приблизительно 25±3°С для проведения реакции. Когда считали, что реакция завершилась по исчезновению (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (критерий: ≤ 0,5% по ЖХВД), обрабатывали реакционную смесь. Полученную в результате смесь подкисляли KHSO ₄ до значения рН от 3 до 5 и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали очищенной водой и концентрированным солевым раствором. Органическую фазу затем концентрировали. Добавляли изопропанол, и раствор повторно концентрировали. Цикл добавления изопропанола и концентрирования повторяли один или более раз до тех пор, пока полное остаточное содержание ацетонитрила и метил-трет-бутилового эфира составляло не более чем 5% (определяли методом ГХ). n-Heptane was added to the mixture at a temperature of approximately 40 to 45° C. and stirred, and then the temperature was gradually lowered until an appropriate level was reached so that (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid (5) crystallized out of the system. After the precipitation was completed, the heterogeneous mixture was centrifuged and the solid phase was collected.

[248] Неочищенный продукт, содержащий (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту (5), добавляли в водный раствор изопропанола в подходящем резервуаре. Смесь перемешивали, повышая при этом температуру до 45±3°С до тех пор, пока вся твердая фаза не растворялась, а затем температуру постепенно снижали до достижения соответствующего уровня, чтобы из системы выкристаллизовалась (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановая кислота. После завершения осаждения центрифугировали гетерогенную смесь и собирали ожидаемую чистую (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту (формула I).[248] The crude product containing (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid (5) was added to an aqueous solution of isopropanol in a suitable tank. The mixture was stirred while increasing the temperature to 45 ± 3°C until all the solid phase was dissolved, and then the temperature was gradually reduced until an appropriate level was reached so that (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid crystallized out of the system. After the precipitation was completed, the heterogeneous mixture was centrifuged and the expected pure (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid (Formula I) was collected.

[249] Исследование (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты методом инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ИК ПФ) осуществляли, используя инфракрасный спектрометр с преобразованием Фурье модели IS10 (Thermo). Образцы смешивали с сухим порошкообразным бромидом калия (KВr), получая смесь, содержащую приблизительно 1% образца по массе. Смесь уплотняли с получением диска в вакууме под высоким давлением. Отнесение основных частот поглощения представлено в таблице 1, а спектр ИК ПФ представлен на фиг. 2.[249] The study of (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalene-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid by Fourier transform infrared spectroscopy (IR FT) was performed using an infrared Fourier transform spectrometer model IS10 (Thermo). Samples were mixed with dry powdered potassium bromide (KBr) to form a mixture containing approximately 1% sample by weight. The mixture was compacted into a disc under high pressure vacuum. The assignment of the main absorption frequencies is presented in Table 1, and the IR PF spectrum is presented in Fig. 2.

Таблица 1. Отнесение основных частот поглощения в спектре ИК ПФ (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислотыTable 1. Assignment of the main absorption frequencies in the IR spectrum of PP (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid

[250] Спектры ЯМР (ЯМР ¹Н и ЯМР ¹³C) (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты получали в растворе в DMSO-d6, используя спектрометр ЯМР Bruker Altra Shield™ 400. Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d6, 400 МГц): δ 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,69 (ш. с, 1H), 7,35 (перекрытие, 1H), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,73 (к, J=5,2 Гц, 1H), 3,90 (к, J=7,2 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,89 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,17 (дд, J=15,6, 5,6 Гц, 1H), 1,99 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1H), 1,89 (м, 1H), 1,57 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 1,45 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,38 (д, J=5,6 Гц, 3H), 1,05 (м, 1H), 0,98 (м, 1H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3Н). Спектр ¹³С ЯМР (DMSO-d6, 101 МГц): δ 174,35, 172,60, 157,67, 154,49, 135,70, 133,75,129,64, 128,83, 127,36, 126,72, 126,18, 119,14, 106,12, 89,34, 55,60, 44,88, 44,02, 41,17, 37,43, 33,40, 25,08, 23,22, 22,90, 20,07, 18,92.[250] Спектры ЯМР (ЯМР ¹ Н и ЯМР ¹³ C) (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты получали в растворе в DMSO-d6, используя спектрометр ЯМР Bruker Altra Shield™ 400. Спектр ЯМР ¹ H (DMSO-d6, 400 МГц): δ 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,69 (ш. с, 1H), 7,35 (перекрытие, 1H), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,73 (к, J=5,2 Гц, 1H), 3,90 (к, J=7,2 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,89 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,17 (дд, J=15,6, 5,6 Гц, 1H), 1,99 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1H), 1,89 (м, 1H), 1,57 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 1,45 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,38 (д, J=5,6 Гц, 3H), 1,05 (м, 1H), 0,98 (м, 1H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³ C NMR spectrum (DMSO-d6, 101 MHz): δ 174.35, 172.60, 157.67, 154.49, 135.70, 133.75,129.64, 128.83, 127.36, 126.72, 126.18, 119.14, 1 06.12, 89.34, 55.60, 44.88, 44.02, 41.17, 37.43, 33.40, 25.08, 23.22, 22.90, 20.07, 18.92.

[251] Исследование методом масс-спектроскопии (МС) осуществляли, используя систему, содержащую сверхэффективный жидкостной хроматограф класса I Waters Acquity и квадрупольный времяпролетный масс-спектрометр высокого разрешения Xevo G2-XS в режиме электрораспыления положительно заряженных ионов. Образец растворяли в ацетонитриле при концентрации 0,1 мг/мл. В масс-спектре наблюдали пик ионов [M+Na]⁺ при m/z 482,2154 (вычисленное значение: 482,2155, С₂₅Н₃₃NO₇Nа).[251] A mass spectroscopy (MS) study was performed using a system containing a Waters Acquity class I ultra-high-performance liquid chromatograph and a Xevo G2-XS high-resolution quadrupole time-of-flight mass spectrometer in positive ion electrospray mode. The sample was dissolved in acetonitrile at a concentration of 0.1 mg/ml. A peak of [M+Na] ⁺ ions was observed in the mass spectrum at m/z 482.2154 (calculated value: 482.2155, C ₂₅ H ₃₃ NO ₇ Na).

Пример 2: альтернативный путь синтеза (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислотыExample 2: Alternative route for the synthesis of (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid

Стадия А: синтез O-1-хлорэтил-S-метилкарбонотиоата (6)Stage A: synthesis of O-1-chloroethyl-S-methylcarbonothioate (6)

[252] В атмосфере азота под давлением в реактор добавляли DCM (2,0 об.), 1-хлорэтилхлорформиат (1,0 экв.) (2) и ТВАВ (0,01 экв.), и температуру снижали до приблизительно 0±5°С. В реактор добавляли по каплям водный раствор 20 мас. % NaSMe (1,15 экв.) приблизительно при 0±5°С. Образцы реакционной смеси отбирали для анализа методом ГХ после перемешивания в течение 4 часов приблизительно при 0±5°С до тех пор, пока содержание 1-хлорэтилхлорформиата не составляло менее чем 1,5% (определяли по площади пика на хроматограмме). В систему три раза добавляли деионизированную воду (2,0 об.) для промывания смеси, и органические фазы отделяли и собирали. Органическую фазу дополнительно промывали водным раствором 5% NaCl (3,0 об.), а затем отделяли и собирали. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и температуре ниже 20°С до тех пор, пока остаточный объем не составлял 1,0±0,2 об. Образец продукта реакции, представляющего собой О-1-хлорэтил-S-метилкарбонотиоат (6), отбирали для анализа методом ГХ. Чистота O-1-хлорэтил-S-метилукарбонотиоата по ГХ составляла не менее 95%.[252] Under pressurized nitrogen, DCM (2.0 vol.), 1-chloroethyl chloroformate (1.0 eq.) (2) and TBAB (0.01 eq.) were added to the reactor and the temperature was reduced to about 0±5°C. An aqueous solution of 20 wt. % NaSMe (1.15 equiv.) at approximately 0±5°C. Samples of the reaction mixture were taken for GC analysis after stirring for 4 hours at approximately 0±5° C. until the content of 1-chloroethyl chloroformate was less than 1.5% (determined by the peak area on the chromatogram). Deionized water (2.0 vol) was added to the system three times to wash the mixture, and the organic phases were separated and collected. The organic phase was further washed with an aqueous solution of 5% NaCl (3.0 vol.), and then separated and collected. The organic phase was concentrated under reduced pressure and below 20° C. until the residual volume was 1.0 ± 0.2 vol. A sample of the reaction product, which is O-1-chloroethyl-S-methylcarbonothioate (6), was taken for analysis by GC. The purity of O-1-chloroethyl-S-methylucarbonothioate by GC was at least 95%.

Стадия В: синтез (S)-((R,S)-1-(метилтиокарбонилокси)этил-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (7)Stage B: synthesis of (S)-((R,S)-1-(methylthiocarbonyloxy)ethyl-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate (7)

[253] В атмосфере азота О-1-хлорэтил-S-метилкарбонотиоат (1,0 экв.), напроксен (1,1 экв.) и KI (0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (2,0 об.) в реакторе. Смесь нагревали до приблизительно 50±5°С. В реактор добавляли по каплям DIPA (1,0 экв.), и температуру поддерживали ниже приблизительно 60°С, а затем смесь перемешивали в течение от 20 до 30 минут.Затем температуру реакционной смеси доводили до приблизительно 75±5°С. Образцы реакционной смеси отбирали для анализа методом ЖХВД через каждые 2,0±0,2 часа в течение 20 часов приблизительно при 75±5°С. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25±5°С после того, как содержание напроксена составляло не более 30% (определяли по площади пика методом ЖХВД). Затем в реакционную смесь добавляли деионизированную воду (8,0 об.) и МТВЕ (8,0 об.), и смесь перемешивали. Перемешивание прекращали, затем слои разделяли и собирали органическую фазу. Органическую фазу промывали деионизированной водой (8,0 об.), отделяли и собирали. Органическую фазу два раза промывали водным раствором 18 мас. % К2СО3 (8,0 об.). Отделяли и собирали органическую фазу. Смесь анализировали методом ЖХВД до тех пор, пока содержание напроксен не составляло менее 1,0% (определяли по площади пика методом ЖХВД).[253] Under a nitrogen atmosphere, O-1-chloroethyl-S-methylcarbonothioate (1.0 eq.), naproxen (1.1 eq.) and KI (0.1 eq.) were dissolved in 1,4-dioxane (2.0 vol.) in the reactor. The mixture was heated to approximately 50±5°C. DIPA (1.0 eq.) was added dropwise to the reactor and the temperature was maintained below about 60°C, and then the mixture was stirred for 20 to 30 minutes. The temperature of the reaction mixture was then brought to about 75±5°C. Samples of the reaction mixture were taken for analysis by HPLC every 2.0±0.2 hours for 20 hours at approximately 75±5°C. The reaction mixture was cooled to approximately 25±5°C after the content of naproxen was not more than 30% (determined by the peak area by HPLC). Then, deionized water (8.0 vol.) and MTBE (8.0 vol.) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred. Stirring was stopped, then the layers were separated and the organic phase was collected. The organic phase was washed with deionized water (8.0 vol.), separated and collected. The organic phase was washed twice with an aqueous solution of 18 wt. % K2CO3 (8.0 vol.). The organic phase was separated and collected. The mixture was analyzed by HPLC until the content of naproxen was less than 1.0% (determined from the peak area by HPLC).

[254] Органическую фазу промывали водным раствором 15% NaCl (5,0 об.), отделяя и собирая органическую фазу. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и температуре ниже 40°С. В реактор добавляли гептан (5,0 об.), и смесь повторно концентрировали при пониженном давлении и температуре 40°С до тех пор, пока остаточный объем не составлял от 2 до 3 об. Этот процесс повторяли еще один раз. После этого в реактор добавляли часть гептана (5 об.). Раствор превращался в суспензию, которую перемешивали в течение 16 часов при температуре от 20 до 25°С. Смесь затем фильтровали, и твердую фазу дважды промывали гептаном (0,5 об.). Образец твердой фазы отбирали для анализ методом ЖХВД. Процедуру повторяли до тех пор, пока чистота (S)-((R,S)-1-(метилтиокарбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (7) не составляла ≥ 95%. Твердый продукт высушивали в вакууме при температуре 30±5°С. Выделенный продукт представлял собой желательный диастереомер и имел следующие характеристики: температура плавления 65-66°С. Инфракрасный спектр (KBr) v_макс: 3055, 2986, 2937, 2916, 2848, 1750, 1719, 1606, 1451, 1392, 1264, 1177, 1134, 1050, 910, 854, 747 см^-1. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDC1₃): δ 7,56 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (с, 0,5Н), 7,50 (с, 0,5Н),7,26-7,24 (м, 0,5Н), 7,24-7,21 (м, 0,5Н), 7,01 (т, J=2,2 Гц, 0,5Н), 6,99 (т, J=2,2 Гц, 0,5Н), 6,96 (с, 1H), 6,85 (дк, J=10,9, 5,4 Гц, 1H), 3,75-3,67 (м, 4Н), 2,14 (с, 1,5Н), 1,98 (с, 1,5Н), 1,44 (д, J=1,6 Гц, 1,5Н), 1,43 (д, J=1,6 Гц, 1,5Н), 1,33 (д, J=5,5 Гц, 1,5Н), 1,24 (д, J=5,5 Гц, 1,5Н). Спектр ¹³С (101 МГц, CDC1₃): δ 171,43, 171,32, 169,00, 168,80, 156,64, 156,60, 133,92, 133,79, 132,70, 132,66, 128,26, 128,21, 127,85 (2), 126,16, 126,08, 125,14, 125,02, 124,97 (2), 117,97, 117,85, 104,49, 104,46, 89,31, 89,05, 54,12 (2), 44,15, 44,11, 18,34, 18,24, 17,38, 17,18, 12,15, 11,97.[254] The organic phase was washed with an aqueous solution of 15% NaCl (5.0 vol.), separating and collecting the organic phase. The organic phase was concentrated under reduced pressure and below 40°C. Heptane (5.0 vol) was added to the reactor and the mixture was re-concentrated under reduced pressure at 40° C. until the residual volume was 2 to 3 vol. This process was repeated one more time. After that, a part of heptane (5 vol.) was added to the reactor. The solution turned into a suspension, which was stirred for 16 hours at a temperature of from 20 to 25°C. The mixture was then filtered and the solid washed twice with heptane (0.5 vol.). A sample of the solid phase was taken for HPLC analysis. Процедуру повторяли до тех пор, пока чистота (S)-((R,S)-1-(метилтиокарбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (7) не составляла ≥ 95%. Твердый продукт высушивали в вакууме при температуре 30±5°С. Выделенный продукт представлял собой желательный диастереомер и имел следующие характеристики: температура плавления 65-66°С. Инфракрасный спектр (KBr) v _макс : 3055, 2986, 2937, 2916, 2848, 1750, 1719, 1606, 1451, 1392, 1264, 1177, 1134, 1050, 910, 854, 747 см ^-1 . Спектр ЯМР ¹ Н (400 МГц, CDC1 ₃ ): δ 7,56 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (с, 0,5Н), 7,50 (с, 0,5Н),7,26-7,24 (м, 0,5Н), 7,24-7,21 (м, 0,5Н), 7,01 (т, J=2,2 Гц, 0,5Н), 6,99 (т, J=2,2 Гц, 0,5Н), 6,96 (с, 1H), 6,85 (дк, J=10,9, 5,4 Гц, 1H), 3,75-3,67 (м, 4Н), 2,14 (с, 1,5Н), 1,98 (с, 1,5Н), 1,44 (д, J=1,6 Гц, 1,5Н), 1,43 (д, J=1,6 Гц, 1,5Н), 1,33 (д, J=5,5 Гц, 1,5Н), 1,24 (д, J=5,5 Гц, 1,5Н). Спектр ¹³ С (101 МГц, CDC1 ₃ ): δ 171,43, 171,32, 169,00, 168,80, 156,64, 156,60, 133,92, 133,79, 132,70, 132,66, 128,26, 128,21, 127,85 (2), 126,16, 126,08, 125,14, 125,02, 124,97 (2), 117,97, 117,85, 104,49, 104,46, 89,31, 89,05, 54,12 (2), 44,15, 44,11, 18,34, 18,24, 17,38, 17,18, 12,15, 11,97.

Стадия_С;_синтез_(S)-((R,S)-1-((2,5-диоксопирролидин-1-илокси)карбонилокси)этил)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (9)Step_C;_synthesis_ of (S)-((R,S)-1-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy)carbonyloxy)ethyl)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate (9)

[255] В атмосфере азота (S)-((R,S)-1-(метилтиокарбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат (1,0 экв.) (7) и NHS (20,0 экв.) (8) растворяли в DCM (10,0 об.) в реакторе. Раствор 15 мас. % перуксусной кислоты (2,5 экв.), который был получен ранее за 48 часов, добавляли по каплям в реактор в течение 2- часов при температуре ниже 25°С. Перемешивание смеси продолжали в течение дополнительных 1-2 часов при 15±5°С, затем реакционную смесь выдерживали для нагревания до 20-25°С. Образцы реакционной смеси отбирали для анализа методом ЖХВД после перемешивания в течение 6 часов при температуре от 20 до 25°С. Перемешивание продолжали до тех пор, пока содержание (S)-((R,S)-1-(метилтиокарбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата не составляло ≤ 5,0% (определяли по площади пика).[255] Under nitrogen, (S)-((R,S)-1-(methylthiocarbonyloxy)ethyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate (1.0 eq.) (7) and NHS (20.0 eq.) (8) were dissolved in DCM (10.0 vol.) in a reactor. A solution of 15 wt.% peracetic acid (2.5 eq.), which was obtained before 48 hours, was added dropwise to the reactor over 2-hours at a temperature below 25° C. Stirring of the mixture was continued for an additional 1-2 hours at 15±5° C., then the reaction mixture was kept for heating to 20-25° C. Samples of the reaction mixture were taken for analysis by HPLC after stirring for 6 hours at a temperature of 20 to 25° C. Stirring was continued until the content (S )-((R,S)-1-(methylthiocarbonyloxy)ethyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate was not ≤ 5.0% (determined by peak area).

[256] В реактор добавляли часть водного раствора 5% NaCl (5,0 об.). Слои разделяли и собирали органическую фазу. Органическую фазу несколько раз промывали раствором 5% NaHCO₃ (5,0 об.) до тех пор, пока содержание напроксена не составляло ≤1,5% (определяли по площади пика на хроматограмме ЖХВД).[256] A portion of an aqueous solution of 5% NaCl (5.0 vol.) was added to the reactor. The layers were separated and the organic phase was collected. The organic phase was washed several times with a solution of 5% NaHCO ₃ (5.0 vol.) until the content of naproxen was ≤1.5% (determined by the peak area on the HPLC chromatogram).

[257] Органическую фазу промывали водным раствором 10% Nа₂S₂О₃ (5,0 об.). Фазы разделяли и собирали органическую фазу. Органическую фазу фильтровали через кизельгур Celatom® Отфильтрованный осадок дважды промывали DCM (1,0 об.), и фильтрат объединяли и собирали. Фильтрат дополнительно промывали раствором 15% NaCl (5,0 об.), затем органическую фазу отделяли и концентрировали. Неочищенный (S)-((R,S)-1-((2,5-диоксопирролидин-1-илокси)карбонилокси)этил)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат) (9) непосредственно переносили на следующую стадию. Был получен желательный диастереомер, который имел следующие характеристик: белые кристаллы, т.пл. 145-146°С. Инфракрасный спектр (KBr) v_макс: 2992, 2942, 1819, 1792, 1744, 1632, 1606, 1506, 1486, 1454, 1393, 1373, 1260, 1234, 1202, 1048, 910, 879, 812, 735, 644 см^-1. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃): δ 7,71 (дд, J=8,5, 4,5 Гц, 2Н), 7,65 (с, 1H), 7,38 (с, 0,5Н), 7,36 (с, 0,5Н), 7,17-7,08 (м, 2Н), 6,88-6,79 (м, 1H), 3,98-3,83 (м, 4Н), 2,82 (с, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 1,58 (м, 4,5Н), 1,48 (д, J=5,4 Гц, 1,5Н). Спектр ¹³С (101 МГц, CDCl₃): δ 172,31, 172,18, 168,39 (2), 168,24 (2), 157,75, 157,68, 149,87, 149,73, 134,66, 134,40, 133,80, 133,74, 129,45, 129,33, 128,93, 128,90, 127,36, 127,32, 126,18, 126,15 (2), 126,09, 119,09, 118,85, 105,58 (2), 93,89, 93,79, 55,33 (2), 45,27, 45,04, 25,44 (2), 25,29 (2), 19,27, 19,19, 18,41, 18,34. Масс-спектроскопия высокого разрешения с электрораспылением ионов: найдено 438,1157, ([M+Na]⁺, вычислено для C₂₁H₂₁NO₈ 438,1159).[257] The organic phase was washed with an aqueous solution of 10% Na ₂ S ₂ O ₃ (5.0 vol.). The phases were separated and the organic phase was collected. The organic phase was filtered through Celatom® diatomaceous earth. The filter cake was washed twice with DCM (1.0 vol.) and the filtrate was combined and collected. The filtrate was further washed with a solution of 15% NaCl (5.0 vol.), then the organic phase was separated and concentrated. The crude (S)-((R,S)-1-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy)carbonyloxy)ethyl)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate) (9) was directly transferred to the next step. Was obtained the desired diastereomer, which had the following characteristics: white crystals, so pl. 145-146°C. Infrared (KBr) v _max : 2992, 2942, 1819, 1792, 1744, 1632, 1606, 1506, 1486, 1454, 1393, 1373, 1260, 1234, 1202, 1048, 910, 879, 8 12, 735, 644 cm ^-1 . ¹ H NMR spectrum (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.71 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 0.5H), 7.36 (s, 0.5H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.88-6.79 (m, 1H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.58 (m, 4.5H), 1.48 (d, J=5.4 Hz, 1.5H). Спектр ¹³ С (101 МГц, CDCl ₃ ): δ 172,31, 172,18, 168,39 (2), 168,24 (2), 157,75, 157,68, 149,87, 149,73, 134,66, 134,40, 133,80, 133,74, 129,45, 129,33, 128,93, 128,90, 127,36, 127,32, 126,18, 126,15 (2), 126,09, 119,09, 118,85, 105,58 (2), 93,89, 93,79, 55,33 (2), 45,27, 45,04, 25,44 (2), 25,29 (2), 19,27, 19,19, 18,41, 18,34. High-resolution ion electrospray mass spectroscopy: found 438.1157, ([M+Na] ⁺ calculated for C ₂₁ H ₂₁ NO ₈ 438.1159).

Стадия D; синтез (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты (формула I)Stage D; synthesis of (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid (formula I)

[258] В атмосфере азота в реакторе неочищенный (S)-((R,S)-l1-((2,5-диоксопирролидин-1-илокси)карбонилокси)этил)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат (9) (теоретический выход х чистота по ЖХВД, 1,0 экв.) растворяли в DCM (10,0 об.). В реактор добавляли прегабалин (1,0 экв.) и деионизированную воду (1,5 об.). Реакционную смесь перемешивали при 25±3°С, прежде чем отбирали образец для анализа методом ЖХВД. В реактор затем добавляли часть деионизированной воды (5,0 об.), когда содержание (S)-((R,S)-1-((2,5-диоксопирролидин-1-илокси)карбонилокси)этил)-2-(6-[258] Under a nitrogen atmosphere in the reactor, crude (S)-((R,S)-l1-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy)carbonyloxy)ethyl)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate (9) (theoretical yield x HPLC purity, 1.0 eq.) was dissolved in DCM (10.0 vol.). Pregabalin (1.0 eq) and deionized water (1.5 vol) were added to the reactor. The reaction mixture was stirred at 25±3° C. before a sample was taken for HPLC analysis. A portion of deionized water (5.0 vol.) was then added to the reactor when the content of (S)-((R,S)-1-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy)carbonyloxy)ethyl)-2-(6-

метоксинафтален-2-ил)пропаноата составляло не более 1,0% по площади пика при анализе методом ЖХВД. Слои разделяли и собирали органическую фазу. Органическую фазу дополнительно промывали деионизированной водой (5,0 об.), а затем водным раствором 15% NaCl (5,0 об.). Слои разделяли, и органическую фазу собирали и концентрировали.methoxynaphthalen-2-yl)propanoate was not more than 1.0% in terms of peak area when analyzed by HPLC. The layers were separated and the organic phase was collected. The organic phase was further washed with deionized water (5.0 vol.) and then with an aqueous solution of 15% NaCl (5.0 vol.). The layers were separated and the organic phase was collected and concentrated.

[259] Неочищенную (S)-3-((((R,S)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту (теоретический выход х чистота, 1,0 экв.) смешивали с гелем диоксида кремния (от 100 до 200 меш) (2,0 мас. %). Эту смесь затем загружали в колонку, наполненную гелем диоксида кремния (от 100 до 200 меш, 5,5 мас. %), и хроматографировали, используя смесь гептана (165 об.) и этилацетата (50 об.) в качестве подвижной фазы. Собирали фракции (S)-3-((((R,S)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты, имеющие чистоту выше 90% по ЖХВД, и концентрировали при пониженном давлении и температуре ниже 45°С.[259] Crude (S)-3-((((R,S)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid (theoretical yield x purity, 1.0 eq.) was mixed with silica gel (100 to 200 mesh) (2.0 wt .%). This mixture was then loaded onto a column packed with silica gel (100 to 200 mesh, 5.5 wt %) and chromatographed using a mixture of heptane (165 vol.) and ethyl acetate (50 vol.) as the mobile phase. Fractions of (S)-3-((((R,S)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid having a purity greater than 90% by HPLC were collected and concentrated under reduced pressure and at a temperature below 45°C.

[260] В атмосфере азота в реакторе (S)-3-((((R,S)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту (1,0 экв.) растворяли в IРА (2,0 об.). Смесь нагревали до температуры, составляющей приблизительно 40±5°С, и перемешивали до получения прозрачного раствора. Гептан (5,5 об.) по каплям добавляли в реактор, и смесь перемешивали в течение одного часа. Смесь охлаждали до 20±5°С и перемешивали в течение одного часа. Смесь затем охлаждали до температуры, составляющей приблизительно 5±5°С, и перемешивали в течение 15 часов. Гетерогенную смесь фильтровали, и полученный в результате твердый осадок дважды промывали гептаном (0,5 об.). Собирали твердую (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту (формула I).[260] Under a nitrogen atmosphere in a reactor, (S)-3-((((R,S)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid (1.0 eq.) was dissolved in IPA (2.0 vol.). The mixture was heated to a temperature of approximately 40±5° C. and stirred until a clear solution was obtained. Heptane (5.5 vol.) was added dropwise to the reactor, and the mixture was stirred for one hour. The mixture was cooled to 20±5° C. and stirred for one hour. The mixture was then cooled to a temperature of approximately 5±5° C. and stirred for 15 hours. The heterogeneous mixture was filtered and the resulting solid was washed twice with heptane (0.5 vol.). Solid (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid (Formula I) was collected.

Пример 3: анализ кристаллической формы соединения формулы I методом дифференциальной сканирующей калориметрииExample 3 Analysis of the Crystalline Form of a Compound of Formula I by Differential Scanning Calorimetry

[261] Исследование кристаллической формы соединения формулы I методом дифференциальной сканирующей калориметрии осуществляли, используя дифференциальный сканирующий калориметрический анализатор TA-Q200. Образец продували потоком 50 мл/мин и нагревали со скоростью 10°/мин. После достижения равновесия ячейка с образцом имела температуру 25°С, а конечную температуру устанавливали на уровне 300°С. На термограмме присутствует острый эндотермический переход (температура плавления) при 119,90°С с начальной температурой 117,88°С и АН 127,7 Дж/г. На эндотермическом пике от 119 до 120°С наблюдалось плавление образца. Совокупность кривых ДСК и ТГА представлена на фиг. 3. Объединенные результаты ДСК и ТГА подтвердили кристалличность кристаллической формы соединения формулы I.[261] The study of the crystalline form of the compounds of formula I by differential scanning calorimetry was carried out using a differential scanning calorimetric analyzer TA-Q200. The sample was purged with a flow of 50 ml/min and heated at a rate of 10°/min. After reaching equilibrium, the cell with the sample had a temperature of 25°C, and the final temperature was set at 300°C. The thermogram shows a sharp endothermic transition (melting point) at 119.90°C with an initial temperature of 117.88°C and an AH of 127.7 J/g. At the endothermic peak from 119 to 120°C, melting of the sample was observed. The set of DSC and TGA curves is shown in Fig. 3. The combined results of DSC and TGA confirmed the crystallinity of the crystalline form of the compound of formula I.

Пример 4: определение стереохимииExample 4: determination of stereochemistry

[262] (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановая кислота содержит три хиральных центра. В течение синтеза конфигурацию S фрагмента напроксена определяет энантиомерная чистота исходного материала S-напроксена, и конфигурацию S фрагмента прегабалина определяет энантиомерная чистота исходного материала S-прегабалина. Атом углерода вновь образующегося ацилоксильного линкерного фрагмента имеет стереохимическую конфигурацию R в основном выделяемом диастереомере. Однозначное определение конфигурации ацилоксильного атома углерода для основного (кристаллизованного) диастереомера осуществлено посредством рентгеновского дифракционного анализа монокристалла. Информация о рентгеновском дифракционном анализе монокристалла и подтвержденной стереоструктуре представлена ниже, а определенная этим методом структура соединения формулы I представлена на фиг. 4.[262] (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyloxy)ethoxy)carbonylamino)methyl)-5-methylhexanoic acid contains three chiral centers. During synthesis, the S configuration of naproxen is determined by the enantiomeric purity of the S-naproxen starting material, and the S configuration of pregabalin is determined by the enantiomeric purity of the S-pregabalin starting material. The carbon atom of the newly formed acyloxy linker fragment has the stereochemical configuration R in the main isolated diastereomer. The unambiguous determination of the configuration of the acyloxy carbon atom for the main (crystallized) diastereomer was carried out by means of X-ray diffraction analysis of a single crystal. Information on single crystal X-ray diffraction analysis and confirmed stereostructure is presented below, and the structure of the compound of formula I determined by this method is shown in FIG. 4.

Пример 5: оптическое вращение соединения формулы IExample 5 Optical Rotation of a Compound of Formula I

[263] Наблюдаемое удельное вращение соединения формулы I (раствор 5 мг/мл в МеОН) составляет приблизительно от+31° до+33,0°.[263] The observed specific rotation of the compound of formula I (5 mg/ml solution in MeOH) is approximately +31° to +33.0°.

Claims (14)

1. Способ получения соединения формулы I: (S)-3-(((((R)-l-(((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноил)окси)этокси)карбонил)амино)метил)-5-метилгексановой кислоты:1. Method for preparing a compound of formula I: (S)-3-(((((R)-l-(((S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl)oxy)ethoxy)carbonyl)amino)methyl)-5-methylhexanoic acid: причем способ включает взаимодействие (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата: moreover, the method includes the interaction of (S)-((R,S)-1-((2-fluorophenoxy)carbonyloxy)ethyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate: с прегабалином:with pregabalin: 2. Способ по п. 1, дополнительно включающий использование триэтиламина в качестве основания.2. The method according to p. 1, further comprising the use of triethylamine as a base. 3. Способ по п. 2, в котором основание добавили к соединению 4 и прегабалину при температуре 15±5°С.3. The method of claim 2 wherein the base is added to compound 4 and pregabalin at a temperature of 15±5°C. 4. Способ по п. 3, в котором температуру повысили до 25±3°С сразу после осуществления добавления основания.4. The method according to claim 3, wherein the temperature is raised to 25±3° C. immediately after the addition of the base is carried out. 5. Способ по п. 1, в котором соединение формулы I получают после перекристаллизации.5. Process according to claim 1, wherein the compound of formula I is obtained after recrystallization. 6. Способ по п. 5, в котором соединение формулы I перекристаллизовали в изопропаноле и воде.6. Process according to claim 5, wherein the compound of formula I is recrystallized in isopropanol and water. 7. Соединение, которое представляет собой (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат:7. The compound which is (S)-((R,S)-1-((2-fluorophenoxy)carbonyloxy)ethyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate: 8. Соединение, которое представляет собой (R)-1-(((2-фторфенокси)карбонил)окси)этил (S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропаноат:8. The compound which is (R)-1-(((2-fluorophenoxy)carbonyl)oxy)ethyl (S)-2-(6-methoxynaphthalene-2-yl)propanoate: