RU2458049C2 - Treatment and prevention of restless leg syndrome with using gaba analogue prodrugs - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: present invention discloses applying 3-{[α-isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-5-methyl-hexanoic acid or its pharmaceutically acceptable salt in preparing a drug for treating or preventing restless leg syndrome in a patient or for improving sleep in a patient suffering restless leg syndrome. There are also described pharmaceutical compositions for treating or preventing restless leg syndrome and for improving sleep in a patient with restless leg syndrome, containing a therapeutically effective amount of 3-{[α-isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-5-methyl-hexanoic acid or its pharmaceutically acceptable salt.

EFFECT: preparing the pharmaceutical compositions for treating or preventing restless leg syndrome and improving sleep in a patient with restless leg syndrome.

31 cl, 3 ex

Description

Настоящая заявка на патент заявляет права на приоритет заявок 35 U.S.C. §119 (e) от United States Provisional Application Serial Nos. 60/504,172, 60/504,726, 60/512279 и 60/538,495, зарегистрированных 17 сентября, 2003, 18 сентября, 2003, 17 октября, 2003 и 22 января, 2004, соответственно.This patent application claims the priority of 35 U.S.C. applications. §119 (e) from the United States Provisional Application Serial Nos. 60 / 504,172, 60 / 504,726, 60/512279 and 60 / 538,495, registered on September 17, 2003, September 18, 2003, October 17, 2003 and January 22, 2004, respectively.

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

В данном изобретении раскрыты способы применения пролекарств аналогов ГАМК и их фармацевтических композиций для лечения или предупреждения синдрома беспокойных ног у пациентов и фармацевтические композиции пролекарств аналогов ГАМК, полезные в лечении или профилактике синдрома беспокойных ног.The present invention discloses methods of using prodrugs of GABA analogues and their pharmaceutical compositions for treating or preventing restless legs syndrome in patients, and pharmaceutical compositions of prodrugs of GABA analogues that are useful in treating or preventing restless legs syndrome.

Уровень техникиState of the art

Синдром беспокойных ног (синдром усталых ног) (RLS - restless legs syndrome) беспокоит от 5 до 10% населения в целом. Хотя клиническая природа RLS неизвестна, существуют четыре характерных симптома RLS: 1) дизестезии и парестезии нижних конечностей; 2) двигательное беспокойство; 3) увеличение парестезий и двигательного беспокойства в ночное время и 4) симптомы, которые нарастают при отдыхе, то есть сидя и лежа. Обычно симптомы нарастают ночью (Garcia-Borreguero et al., Neurol. 2002 (11:2) 1573-79). RLS может манифестировать в любом возрасте, даже в детстве, хотя обычно наблюдается во взрослом возрасте. Клиническая картина в целом меняется со временем, но стремится стать более резко выраженной с годами, с возрастанием до 28% пораженных среди тех, кому за 65 лет (Clark, J. Am. Fam. Prac. 2001 (14:3) 368-374).Restless legs syndrome (tired legs syndrome) (RLS - restless legs syndrome) worries about 5 to 10% of the general population. Although the clinical nature of RLS is unknown, there are four characteristic symptoms of RLS: 1) dysesthesia and paresthesia of the lower extremities; 2) motor anxiety; 3) an increase in paresthesia and motor restlessness at night; and 4) symptoms that increase with rest, that is, sitting and lying down. Symptoms usually increase at night (Garcia-Borreguero et al., Neurol. 2002 (11: 2) 1573-79). RLS can manifest at any age, even in childhood, although it is usually observed in adulthood. The clinical picture as a whole changes over time, but tends to become more pronounced over the years, with an increase of up to 28% of those affected among those over 65 years of age (Clark, J. Am. Fam. Prac. 2001 (14: 3) 368-374 )

RLS представляет собой крайне неудобное чувствительно-двигательное нарушение. Помимо того, что чувствительные симптомы, такие как парестезия, представляющая собой чувство оцепенения, покалывания, жжение или боль, побуждают к движению конечностей, пациенты также испытывают двигательные симптомы. В активном состоянии, при сидении или лежании, пациент может демонстрировать ритмические или полуритмические движения ног (то есть дизестезии). В процессе сна пациенты часто демонстрируют похожие полуритмические движения ног, которые были названы периодическими движениями ног в процессе сна (PLMS). Эти отрывистые движения ног повторяются, крайне стереотипны и характеризуются вытягиванием вперед большого пальца ноги со сгибанием лодыжки, колена и, иногда, бедра (то есть движение, похожее на симптом Бабинского) (Clark, supra). Около 85-90% страдающих RLS также демонстрируют PLMS, и эти пациенты жалуются на усталость в дневное время и бессонницу или инсомнию, которая имеет сильный негативный эффект на качество жизни, включая дневную усталость, низкую работоспособность и нарушенную социальную и/или семейную жизнь (National Institutes of Health, 2003 National Sleep Disorders Research Plan, pp.76-79).RLS is an extremely uncomfortable sensory-motor disorder. In addition to the fact that sensitive symptoms, such as paresthesia, which is a feeling of numbness, tingling, burning or pain, induce movement of the limbs, patients also experience motor symptoms. In the active state, when sitting or lying down, the patient may demonstrate rhythmic or semi-rhythmic movements of the legs (i.e. dysesthesia). During sleep, patients often exhibit similar semi-rhythmic leg movements, which were called periodic leg movements during sleep (PLMS). These jerky movements of the legs are repeated, extremely stereotypical and are characterized by stretching the big toe forward with flexion of the ankle, knee and, sometimes, thigh (that is, a movement similar to the Babinsky symptom) (Clark, supra). About 85-90% of RLS sufferers also show PLMS, and these patients complain of daytime fatigue and insomnia or insomnia, which has a strong negative effect on quality of life, including daytime fatigue, poor working capacity, and poor social and / or family life (National Institutes of Health, 2003 National Sleep Disorders Research Plan, pp. 76-79).

Первопричина RLS и PLMS неизвестна и большинство случаев классифицируется как идиопатические. Клинические и лабораторные данные сообщают, что может быть вовлечена система допаминергических нейротрансмиттеров. Также могут играть роль дефекты в опиоидной и серотониновой системах (Adier, Clin. Neuropharm. 1997 (20:2) 148-151). RLS больше распространена среди женщин, чем среди мужчин, и у людей североевропейского происхождения. Наследственная модель RLS говорит об аутосомно-доминантном типе передачи, но гены, ответственные за это наблюдение, неизвестны (N.I.H., 2003).The root cause of RLS and PLMS is unknown and most cases are classified as idiopathic. Clinical and laboratory data report that a dopaminergic neurotransmitter system may be involved. Defects in the opioid and serotonin systems can also play a role (Adier, Clin. Neuropharm. 1997 (20: 2) 148-151). RLS is more common among women than among men, and among people of Northern European descent. The hereditary RLS model speaks of an autosomal dominant type of transmission, but the genes responsible for this observation are unknown (N.I.H., 2003).

Определенные популяции пациентов проявляют RLS чаще, чем их общая популяция. В частности, дефицит железа был связан с RLS, также как сниженные уровни магния и фолата. Диализированные пациенты, возможно из-за распространенности связанной анемии, часто поражены, от 20% до 57% имеют симптомы RLS. Кроме того, беременные женщины часто жалуются на RLS, хотя после родов симптомы обычно снижаются или исчезают (Clark, supra).Certain patient populations exhibit RLS more often than their general population. In particular, iron deficiency has been associated with RLS, as well as reduced levels of magnesium and folate. Dialyzed patients, possibly due to the prevalence of associated anemia, are often affected, between 20% and 57% have RLS symptoms. In addition, pregnant women often complain of RLS, although after birth the symptoms usually decrease or disappear (Clark, supra).

RLS и RLS с PLMS в настоящее время лечат допаминергическими лекарственными средствами, такими как L-диоксифениламин, бромокриптин, перголид, прамипексол или ропинирол. Однако допаминергические лекарственные средства имеют определенный набор побочных эффектов, в наибольшей степени вызывающих тошноту. Кроме того, многие допаминергические лекарственные средства проявляют феномен "рикошета", при котором симптомы стремятся возрасти при уменьшении дозы, при этом пациент испытывает значительные проблемы в течение ночи или рано утром. Более того, феномен, известный как нарастание (то есть пациенты испытывают облегчение с ночными симптомами, но дневные симптомы возрастают и могут распространяться на другие части тела, такие как руки), имеет место у большинства пациентов, находящихся на длительном допаминергическом лечении. Опиаты, такие как кодеин, трамадол, оксикодон и пропоксифен также используются для лечения RLS. Привыкание к опиатам ограничивает использование этих наркотиков для лечения и предупреждения RLS сильно страдающими пациентами. Бензодиазепины, в частности клоназепам, также используется для лечения умеренных и связанных со сном случаев RLS (Clark, supra). С другой стороны, побочные эффекты, такие как дневная сонливость, спутанность сознания и неуравновешенность, ограничивают использование бензодиазепинов для лечения и предупреждения RLS. Кроме того, некоторые пациенты рефрактерны к лечению любой современной медицинской терапией.RLS and RLS with PLMS are currently treated with dopaminergic drugs such as L-dioxiphenylamine, bromocriptine, pergolide, pramipexole or ropinirole. However, dopaminergic drugs have a certain set of side effects that are most likely to cause nausea. In addition, many dopaminergic drugs exhibit a rebound phenomenon in which symptoms tend to increase with a reduced dose, and the patient experiences significant problems during the night or early morning. Moreover, a phenomenon known as buildup (that is, patients are relieved with nighttime symptoms, but daytime symptoms increase and can spread to other parts of the body, such as the hands), occurs in most patients undergoing long-term dopaminergic treatment. Opiates such as codeine, tramadol, oxycodone and propoxyphene are also used to treat RLS. Addiction to opiates limits the use of these drugs to treat and prevent RLS for severely affected patients. Benzodiazepines, in particular clonazepam, are also used to treat moderate and sleep-related cases of RLS (Clark, supra). Side effects, such as daytime sleepiness, confusion, and imbalance, on the other hand, limit the use of benzodiazepines to treat and prevent RLS. In addition, some patients are refractory to treatment with any modern medical therapy.

Аналог γ-аминомасляной кислоты (γ-аминомасляная кислота в изобретении дается в виде сокращения "ГАМК"), габапентин (1), был утвержден в Соединенных Штатах для лечения эпилептических припадков и постгерпетических невралгий. Это лечебное средство также показало эффективность в контролируемых изучениях для лечения невропатической боли различной этиологии. Габапентин использовался для лечения некоторого числа других медицинских расстройств (Magnus, Epilepsia 1999, 40, S 66-72). Кроме того, габапентин оказывал положительное действие при лечении синдрома беспокойных ног (Mellick et al., Sleep 1996, 19:3, 224-226; Adier, Clin. Neuropharm. 1997, 20:2, 148-151; Ehrenberg et al., Neurol 1997, 48:3, A278-279; Ehrenberg et al., Neurology 1998, 50:4, A276; Garcia-Borreguero et al., Neurology 2002,11:2, 1573-79).An analogue of γ-aminobutyric acid (γ-aminobutyric acid in the invention is abbreviated as "GABA"), gabapentin (1), has been approved in the United States for the treatment of epileptic seizures and postherpetic neuralgia. This remedy has also been shown to be effective in controlled studies for the treatment of neuropathic pain of various etiologies. Gabapentin has been used to treat a number of other medical disorders (Magnus, Epilepsia 1999, 40, S 66-72). In addition, gabapentin had a positive effect in the treatment of restless legs syndrome (Mellick et al., Sleep 1996, 19: 3, 224-226; Adier, Clin. Neuropharm. 1997, 20: 2, 148-151; Ehrenberg et al., Neurol 1997, 48: 3, A278-279; Ehrenberg et al., Neurology 1998, 50: 4, A276; Garcia-Borreguero et al., Neurology 2002.11: 2, 1573-79).

Основные фармацевтические действия аналогов ГАМК, таких как габапентин,The main pharmaceutical actions of GABA analogues, such as gabapentin,

возбуждают усиленный интерес к получению связанных веществ, имеющих превосходящие фармацевтические свойства в сравнении с ГАМК, например, способность прохождения через гематоэнцефалический барьер (см., например, Satzinger et al., US 4024175; Silverman et al., US 5563175; Horwell et al., US 6020370; Silverman et al., US 6028214; Horwell et al., US 6103932; Silverman et al., US 6117906; Silverman, WO 92/09560; Silverman et al., WO 93/23383; Horwell et al., WO 97/29101, Horwell et al., WO 97/33858; Horwell et al., WO 97/33859; Bryans et al., WO 98/17627; Guglietta et al., WO 99/08671; Bryans et al., WO 99/21824; Bryans et al., WO 99/31057; Belliotti et al., 99/31074; Bryans et al., WO 99/31075; Bryans et al., WO 99/61424; Bryans et al., WO 00/15611; Bellioti et al., WO 00/31020; Bryans et al., WO 00/50027; и Bryans et al., WO 02/00209). Многие из вышеназванных документов раскрывают использование аналогов габапентина для лечения состояний с невропатической болью. Аналогом, вызывающим особый интерес, является прегабалин (2), который может обладать большей силой в предклинических моделях боли и эпилепсии, чем габапентин.aroused increased interest in the preparation of bound substances having superior pharmaceutical properties compared to GABA, for example, the ability to pass through the blood-brain barrier (see, for example, Satzinger et al., US 4024175; Silverman et al., US 5563175; Horwell et al. , US 6020370; Silverman et al., US 6028214; Horwell et al., US 6103932; Silverman et al., US 6117906; Silverman, WO 92/09560; Silverman et al., WO 93/23383; Horwell et al., WO 97/29101, Horwell et al., WO 97/33858; Horwell et al., WO 97/33859; Bryans et al., WO 98/17627; Guglietta et al., WO 99/08671; Bryans et al., WO 99/21824; Bryans et al., WO 99/31057; Belliotti et al., 99/31074; Bryans et al., WO 99/31075; Bryans et al., WO 99/61424; Bryans et al., WO 00/15611; Bellioti et al., WO 00/31020; Bryans et al., WO 00/50027; and Bryans et al., WO 02/00209). Many of the above documents disclose the use of gabapentin analogues for the treatment of conditions with neuropathic pain. Of particular interest is pregabalin (2), which may be more potent in preclinical models of pain and epilepsy than gabapentin.

Несмотря на то что механизм действия габапентина в модулировании этих вышеупомянутых болезненных состояний (включая синдром беспокойных ног) не понятен с уверенностью, известно, что габапентин, прегабалин и связанные аналоги взаимодействуют с α₂δ - субъединицей потенциалчувствительных кальциевых каналов нейронов (Gee et al., J. Biol Chew. 1996, 277, 5768-5776; Bryans et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1838-1845). Был описан способ применения пациентом соединения, которое связывалось с α₂δ - субъединицей потенциалчувствительного кальциевого канала нейронов. Предпочтительные соединения включают аналоги ГАМК габапентин и прегабалин (Guttuso, US 6310098).Although the mechanism of action of gabapentin in modulating these aforementioned disease states (including restless legs syndrome) is not understood with certainty, it is known that gabapentin, pregabalin, and related analogs interact with α ₂ δ, a subunit of the potential-sensitive calcium channels of neurons (Gee et al., J. Biol Chew. 1996, 277, 5768-5776; Bryans et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1838-1845). A method has been described for a patient to use a compound that binds to α ₂ δ, a subunit of the voltage-sensitive calcium channel of neurons. Preferred compounds include GABA analogues of gabapentin and pregabalin (Guttuso, US 6310098).

Одной из значительных проблем, связанных с клиническим использованием многих аналогов ГАМК, включая габапентин и прегабалин, является быстрый системный клиренс. Поэтому эти лекарственные средства требуют частого приема для поддержания терапевтической или профилактической концентрации в системном кровотоке (Bryans et al., Med. Res. Rev. 1999, 19, 149-177). Например, режимы приема по 300-600 мг габапентина три раза в день обычно используются для противосудорожной терапии. Более высокие дозы (1800-3600 мг/день в трех или четырех раздельных дозах) обычно используются для лечения состояний с невропатической болью.One of the significant problems associated with the clinical use of many GABA analogues, including gabapentin and pregabalin, is a quick systemic clearance. Therefore, these drugs require frequent administration to maintain a therapeutic or prophylactic concentration in the systemic circulation (Bryans et al., Med. Res. Rev. 1999, 19, 149-177). For example, 300-600 mg gabapentin regimens three times a day are usually used for anticonvulsant therapy. Higher doses (1800-3600 mg / day in three or four divided doses) are usually used to treat conditions with neuropathic pain.

Несмотря на то что пероральные препараты длительного высвобождения обычно используются для снижения частоты приема лекарственных средств, проявляющих быстрый системный клиренс, пероральные препараты длительного высвобождения габапентина и прегабалина не были разработаны, потому что эти лекарственные средства не всасываются в толстой кишке. Точнее, эти вещества обычно всасываются в тонкой кишке с помощью одного или нескольких переносчиков аминокислот (например, the "large neutral amino acid transporter," см. Jezyk et al., Pharm. Res. 1999, 16, 519-526). Ограниченное время пребывания как обычных, так и длительно выделяющихся пероральных лекарственных форм в проксимальных всасывающих областях желудочно-кишечного тракта делает необходимым частый ежедневный прием обычных пероральных лекарственных форм этих лекарственных средств и делает невозможным успешное применение технологий длительного высвобождения в случае многих аналогов ГАМК.Although oral sustained-release drugs are commonly used to reduce the frequency of taking medications that show rapid systemic clearance, oral gabapentin and pregabalin extended-release drugs have not been developed because these drugs are not absorbed in the colon. More specifically, these substances are usually absorbed in the small intestine using one or more amino acid transporters (for example, the "large neutral amino acid transporter," see Jezyk et al., Pharm. Res. 1999, 16, 519-526). The limited residence time of both conventional and long-acting oral dosage forms in the proximal suction areas of the gastrointestinal tract makes frequent daily oral administration of the usual oral dosage forms of these drugs necessary and makes the successful use of sustained release technologies impossible for many GABA analogues.

Способ для преодоления быстрого системного клиренса аналогов ГАМК заключается в применении лекарственных форм с увеличенным временем высвобождения, включающих пролекарства аналогов ГАМК (Gallop et al., WO 02/100347 и WO 02/100349). Такие пролекарства могут всасываться более обширными областями желудочно-кишечного тракта, чем исходное лекарственное средство, и через стенку толстой кишки, где пероральные лекарственные формы длительного высвобождения обычно проводят значительную часть времени их нахождения в желудочно-кишечном тракте. Эти пролекарства обычно превращаются в исходный аналог ГАМК после всасывания in vivo.A method for overcoming the rapid systemic clearance of GABA analogues is to use dosage forms with extended release times including prodrugs of GABA analogues (Gallop et al., WO 02/100347 and WO 02/100349). Such prodrugs can be absorbed by larger areas of the gastrointestinal tract than the parent drug, and through the wall of the colon, where long-release oral dosage forms usually spend a significant portion of their time in the gastrointestinal tract. These prodrugs are usually converted to the original GABA analog after in vivo absorption.

Современные терапевтические средства для лечения RLS либо имеют значительные побочные эффекты, либо является быстро системно выводимыми. Поэтому у специалистов в данной области имеется потребность в способе доставки средства, такого как пролекарство аналога ГАМК, особенно в лекарственных формах длительного высвобождения, со сниженной скоростью системного клиренса, которое также сможет лечить или предупреждать RLS без значительных побочных эффектов.Modern therapeutic agents for the treatment of RLS either have significant side effects or are rapidly systemically withdrawable. Therefore, specialists in this field have a need for a method of delivering an agent, such as a prodrug of a GABA analogue, especially in sustained release dosage forms, with a reduced rate of systemic clearance, which can also treat or prevent RLS without significant side effects.

Раскрытые изобретенияDisclosed inventions

В настоящем изобретении раскрываются способы лечения или профилактики синдрома беспокойных ног (RLS, restless legs syndrome) у пациента. Данные способы используются для лечения или профилактики синдрома беспокойных ног, который характеризуется симптомами, проявляющимися, когда пациент неактивен в течение дня и/или когда пациент спит.The present invention discloses methods for treating or preventing restless legs syndrome (RLS) in a patient. These methods are used to treat or prevent restless legs syndrome, which is characterized by symptoms that occur when the patient is inactive during the day and / or when the patient is sleeping.

В одном из аспектов способ лечения или профилактики RLS включает прием пациентом терапевтически эффективного количества пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида. Разработанный способ используется при лечении пациентов, страдающих от идиопатического RLS, a также пациентов, у которых RLS является вторичным результатом, вызванным, например, недостатком железа.In one aspect, a method of treating or preventing RLS comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a prodrug of a GABA analog or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or N-oxide thereof. The developed method is used in the treatment of patients suffering from idiopathic RLS, as well as patients in whom RLS is a secondary result caused, for example, by iron deficiency.

В других воплощениях предлагается способ для улучшения качества сна пациента, страдающего от RLS, который включает прием пациентом терапевтически эффективного количества пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида.In other embodiments, a method for improving sleep quality of a patient suffering from RLS is provided, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of a prodrug of a GABA analog or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or N-oxide thereof.

Во втором аспекте предлагается способ лечения или профилактики RLS у пациента, включающий прием пациентом фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида и фармацевтически приемлемого средства доставки.In a second aspect, there is provided a method of treating or preventing RLS in a patient, comprising administering to a patient a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a prodrug of a GABA analog or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or N-oxide thereof and a pharmaceutically acceptable delivery device.

Раскрываемые в изобретении способы не ограничиваются конкретными пролекарствами аналогами ГАМК. Следовательно, раскрываемые способы могут быть использованы с любым пролекарством - аналогом ГАМК. В некоторых воплощениях для лечения или профилактики RLS используется пролекарство - аналог ГАМК, которое связывается с α₂δ-субъединицей потенциалчувствительного кальциевого канала, например такие, как пролекарства габаберина и прегабалина.The methods disclosed in the invention are not limited to specific prodrugs by GABA analogues. Therefore, the disclosed methods can be used with any prodrug - an analog of GABA. In some embodiments, a prodrug is used, for the treatment or prevention of RLS, a GABA analog that binds to the α ₂ δ subunit of a voltage-sensitive calcium channel, such as, for example, gababerine and pregabalin prodrugs.

В других воплощениях, пролекарство аналога ГМК имеет структуру, описываемую формулой (I):In other embodiments, the prodrug of the MMC analogue has the structure described by formula (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или N-оксид, где:or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or N-oxide thereof, wherein:

n равно 0 или 1;n is 0 or 1;

Y представляет собой О или S;Y represents O or S;

R¹⁶ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил;R ¹⁶ represents hydrogen, alkyl or substituted alkyl;

R² выбирается из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно, R² и R¹⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкил или замещенное циклогетероалкильное кольцо;R ² is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, acyl, substituted acyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, carbamoyl, substituted carbamoyl, cycloalkyl, cycloalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, or optionally R ² and R ¹⁶ together with the atoms to which they are attached form a cyclohe heteroalkyl or substituted cycloheteroalkyl ring;

R³ и R⁶ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил;R ³ and R ^{6 are} independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroarylalkyl and substituted;

R⁴ и R⁵ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил или необязательно, R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил или шунтированное циклоалкильное кольцо;R ⁴ and R ^{5 are} independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, acyl, substituted acyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, substituted heteroarylalkyl or optionally R ⁴ and R ⁵ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl or shunt cycloalkyl ring;

R⁷ выбирается из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил;R ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, substituted heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl;

R¹³ и R¹⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или при необходимости, R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенное циклогетероалкильное кольцо; иR ¹³ and R ¹⁴ independently from each other are hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, carbamoyl, substituted carbamoyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, substituted heteroarylalkyl or, if necessary, R ¹³ and R ¹⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl or substituted cycloheteroalkyl ring; and

R²⁵ выбирается из группы, включающей ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил.R ²⁵ is selected from the group consisting of acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl.

В третьем аспекте предлагается фармацевтическая композиция для лечения пациента, страдающего от RLS. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида и фармацевтически приемлемый носитель.In a third aspect, a pharmaceutical composition is provided for treating a patient suffering from RLS. The pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a prodrug of a GABA analog or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or N-oxide thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

В четвертом аспекте предлагается фармацевтическая композиция для профилактики RLS у пациента с риском развития RLS. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида и фармацевтически приемлемый носитель.In a fourth aspect, a pharmaceutical composition is provided for the prevention of RLS in a patient at risk of developing RLS. The pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a prodrug of a GABA analog or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or N-oxide thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Осуществление изобретенияThe implementation of the invention

ОпределенияDefinitions

Термин "соединения" обозначает аналоги ГАМК или пролекарства аналогов ГАМК, включая любые соединения, описываемые общей формулой, раскрытой в изобретении. Соединения могут быть идентифицированы либо по их химической структуре и/или по их химическому названию. Когда химическая структура и химическое название не соответствуют друг другу, химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в изобретении, имеют хиральные центры и/или двойные связи, и таким образом, могут существовать в виде стереоизомеров, таких, как изомеры по двойной связи (то есть, геометрические изомеры), энантиомеров или диастереомеров. Таким образом, химические структуры, описываемые в изобретении, включают все возможные энантиомеры и стереоизомеры приводимых соединений, включая стереоизомеры в чистом виде (то есть, геометрически чистые, энантиомерно чистые или диастереоизометрически чистые) и смеси энантиомеров и стереоизомеров. Смеси энантиомеров и стереоизомеров разделены на входящие в их состав энантиомеры или стереоизомеры с использованием методов разделения или методов хирального синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кетоформу и их смеси. Таким образом, химические структуры, приведенные в изобретении, включают все возможные таутомерные формы приводимых соединений. Соединения, описываемые в изобретении, также включают меченные изотопами соединения, в которых один или более атомов имеет атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в состав названных соединений, включают, но ими не ограничиваются, ²H, ³H, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O и т.д. Соединения могут существовать как в несольватированных формах, так и в виде сольватов, включая гидратные формы и N-оксиды. Как правило, соединения могут существовать в виде гидратов, сольватов или N-оксидов. Определенные соединения могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. Все физические формы являются эквивалентными для использования в рамках настоящего изобретения. Более того, необходимо понимать, что когда показаны определенные структуры соединений, скобки обозначают точку присоединения этой определенной структуры к остальной части молекулы.The term “compounds” means GABA analogues or prodrugs of GABA analogues, including any compounds described by the general formula disclosed in the invention. Compounds can be identified either by their chemical structure and / or by their chemical name. When the chemical structure and chemical name do not match, the chemical structure is crucial for identifying the compound. The compounds described in the invention have chiral centers and / or double bonds, and thus can exist as stereoisomers, such as double bond isomers (i.e., geometric isomers), enantiomers or diastereomers. Thus, the chemical structures described in the invention include all possible enantiomers and stereoisomers of the reducible compounds, including pure stereoisomers (i.e., geometrically pure, enantiomerically pure or diastereoisometrically pure) and mixtures of enantiomers and stereoisomers. Mixtures of enantiomers and stereoisomers are separated into their enantiomers or stereoisomers using separation methods or chiral synthesis methods well known to those skilled in the art. The compounds may also exist in several tautomeric forms, including the enol form, ketoform, and mixtures thereof. Thus, the chemical structures described in the invention include all possible tautomeric forms of the reducible compounds. The compounds described in the invention also include isotope-labeled compounds in which one or more atoms has an atomic mass different from the atomic mass commonly found in nature. Examples of isotopes that may be included in these compounds include, but are not limited to, ² H, ³ H, ¹¹ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁸ O, ¹⁷ O, etc. Compounds can exist both in unsolvated forms and in the form of solvates, including hydrated forms and N-oxides. Typically, the compounds may exist as hydrates, solvates, or N-oxides. Certain compounds may exist in numerous crystalline or amorphous forms. All physical forms are equivalent for use in the framework of the present invention. Moreover, it must be understood that when certain structures of compounds are shown, brackets indicate the point of attachment of this particular structure to the rest of the molecule.

Термин "алкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает насыщенный или ненасыщенный, разветвленный, линейный или циклический одновалентный углеводородный радикал, получаемый при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода от исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают, но ими не ограничиваются, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил, пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобное.The term “alkyl”, both by itself and as part of another substituent, means a saturated or unsaturated, branched, linear or cyclic monovalent hydrocarbon radical obtained by removing one hydrogen atom from a single carbon atom from the starting alkane, alkene or alkyn. Typical alkyl groups include, but are not limited to, methyl; ethyls such as ethanyl, ethenyl, ethynyl, propyls such as propan-1-yl, propan-2-yl, cyclopropan-1-yl, prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2- silt, prop-2-en-1-yl (allyl), cycloprop-1-en-1-yl; cycloprop-2-en-1-yl, prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, etc .; butyls such as butan-1-yl, butan-2-yl, 2-methyl-propan-1-yl, 2-methyl-propan-2-yl, cyclobutan-1-yl, but-1-en-1- silt, but-1-en-2-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1, 3-dien-1-yl, buta-1,3-dien-2-yl, cyclobut-1-en-1-yl, cyclobut-1-en-3-yl, cyclobut-1,3-dien-1- silt, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl, but-3-yn-1-yl, etc .; etc.

Термин "алкил" специально предназначен для обозначения групп, имеющих любую степень или уровень насыщения, то есть, групп, имеющих исключительно одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или более двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или более тройных углерод-углеродных связей, и групп имеющих смеси одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Где подразумевается конкретный уровень насыщенности, используются термины "алканил", "алкенил" и "алкинил". Предпочтительно, алкинильная группа включает от 1 до 20 углеродных атомов, более предпочтительно, от 1 до 10 углеродных атомов. Например, (C₁-С₆) обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов.The term “alkyl” is specifically intended to mean groups having any degree or level of saturation, that is, groups having exclusively single carbon-carbon bonds, groups having one or more carbon-carbon double bonds, groups having one or more carbon triple -carbon bonds, and groups having mixtures of single, double and triple carbon-carbon bonds. Where a specific level of saturation is intended, the terms alkanyl, alkenyl and alkynyl are used. Preferably, the alkynyl group includes from 1 to 20 carbon atoms, more preferably from 1 to 10 carbon atoms. For example, (C ₁ -C ₆ ) denotes an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms.

"Алканил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает насыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, получаемый при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкане. Типичные алканильные группы включают, но ими не ограничиваются, метанил, этанил, пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (вторичный бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и тому подобное.“Alkanyl”, both on its own and as part of another substituent, means a saturated branched, linear or cyclic alkyl radical obtained by removing one hydrogen atom from a single carbon atom in the starting alkane. Typical alkanyl groups include, but are not limited to, methanyl, ethanyl, propanyls such as propan-1-yl, propan-2-yl (isopropyl), cyclopropan-1-yl, etc .; butanyls such as butan-1-yl, butan-2-yl (secondary butyl), 2-methyl-propan-1-yl (isobutyl), 2-methyl-propan-2-yl (tert-butyl), cyclobutan- 1-yl, etc .; etc.

"Алкенил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ненасыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, имеющий, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, полученную при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкене. Группа может находиться как в цис-, так и в транс-конформации по отношению к двойной связи (связям). Типичные алкенильные группы включают, но ими не ограничиваются, этенил, пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и тому подобное.“Alkenyl”, both by itself and as part of another substituent, means an unsaturated branched, linear or cyclic alkyl radical having at least one carbon-carbon double bond obtained by removing one hydrogen atom from a single carbon atom in the original alkene. The group can be in both cis and trans conformation with respect to the double bond (bonds). Typical alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyls such as prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, prop-2-en-1-yl (allyl), prop -2-en-2-yl, cycloprop-1-en-1-yl; cycloprop-2-en-1-yl; butenyls such as but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but- 2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1,3-dien-1-yl, buta-1,3-dien-2-yl, cyclobut-1-en-1- sludge, cyclobut-1-en-3-yl, cyclobuta-1,3-dien-1-yl, etc .; etc.

"Алкинил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ненасыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, имеющий, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, полученную при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкине. Типичные алкинильные группы включают, но ими не ограничиваются, этинил, пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобное."Alkynyl," both by itself and as part of another substituent, means an unsaturated branched, linear or cyclic alkyl radical having at least one carbon-carbon triple bond obtained by removing one hydrogen atom from a single carbon atom in the original alkine. Typical alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyls such as prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, etc .; butynyls such as but-1-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl, but-3-yn-1-yl, etc .; etc.

"Ацил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -C(O)R³⁰, где R³⁰ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил в том значении, которое здесь определено. Типичные представители включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и тому подобное.“Acyl”, both by itself and as part of another substituent, means the radical —C (O) R ³⁰ , where R ³⁰ represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl in the meaning which is defined here. Representative representatives include, but are not limited to, formyl, acetyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl, benzoyl, benzylcarbonyl and the like.

"Алкокси" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -OR³¹, где R³¹ представляет собой алкилкильную или циклоалкильную группу, как здесь определено. Типичные представители включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и тому подобное.“Alkoxy”, alone or as part of another substituent, refers to the radical —OR ³¹ , where R ³¹ represents an alkylalkyl or cycloalkyl group, as defined herein. Representative representatives include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclohexyloxy and the like.

"Алкоксикарбонил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -C(O)OR³², где R³² представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, как здесь определено. Типичные представители включают, но ими не ограничиваются, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, и тому подобное.“Alkoxycarbonyl,” either alone or as part of another substituent, refers to the radical —C (O) OR ³² , wherein R ³² is an alkyl or cycloalkyl group, as defined herein. Representative representatives include, but are not limited to, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, and the like.

"Арил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает одновалентный ароматический радикал, полученный при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходной системе ароматического кольца. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталена, и тому подобное. Предпочтительно, арильная группа включает от 1 до 20 углеродных атомов, более предпочтительно, от 6 до 12 углеродных атомов.“Aryl”, both on its own and as part of another substituent, means a monovalent aromatic radical obtained by removing one hydrogen atom from a single carbon atom in the original aromatic ring system. Typical aryl groups include, but are not limited to, groups derived from aceanthrene, acenaphthylene, acefenanthrene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, coronene, fluorantene, fluorene, hexacene, hexaphene, hexalene, a s-indacene, s-indacene, indane, indane, indane , indene, naphthalene, octene, octaphene, octalene, ovalen, penta-2,4-diene, pentacene, pentalene, pentaphene, perylene, phenalene, phenanthrene, pizza, pleiden, pyrene, pyrantrene, rubicene, triphenylene, trinaphthalene, and the like . Preferably, the aryl group comprises from 1 to 20 carbon atoms, more preferably from 6 to 12 carbon atoms.

"Арилалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает нециклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с углеродным атомом, обычно с концевым sp³ углеродным атомом, замещен на арильную группу. Типичные ариалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофениленэтан-1-ил и тому подобное. Где подразумевается специфический алкильный компонент, используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. Предпочтительной арилалкильной группой является (С₆-С₃₀) арилалкил, например, алканильной, алкенильной или алкинильной частью арилалкильной группы является (C₁-C₁₀) и арильная часть представлена (С₆-С₂₀), более предпочтительно, арилалкильной группой является (С₆-С₂₀) арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть арилалкильной группы представлена (C₁-C₈) и арильная часть представлена (С₆-С₁₂).“Arylalkyl”, both on its own and as part of another substituent, means a non-cyclic alkyl radical in which one of the hydrogen atoms bonded to the carbon atom, usually the terminal sp ³ carbon atom, is replaced by an aryl group. Typical arylalkyl groups include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethan-1-yl, naphthobenzyl, 2-naphthophenylene-1-yl and the like. Where a specific alkyl component is intended, the nomenclature arylalkanyl, arylalkenyl and / or arylalkynyl is used. A preferred arylalkyl group is (C ₆ -C ₃₀ ) arylalkyl, for example, the alkanyl, alkenyl or alkynyl part of the arylalkyl group is (C ₁ -C ₁₀ ) and the aryl part is (C ₆ -C ₂₀ ), more preferably, the arylalkyl group is ( C ₆ -C ₂₀ ) arylalkyl, for example, the alkanyl, alkenyl or alkynyl part of the arylalkyl group is represented by (C ₁ -C ₈ ) and the aryl part is represented by (C ₆ -C ₁₂ ).

"AUC" представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме против времени, экстраполированной от нулевого момента времени до бесконечности."AUC" is the area under the curve of the concentration of the drug in plasma versus time extrapolated from time zero to infinity.

"Шунтированный циклоалкил" обозначает радикал, выбираемый из группы, состоящей из:"Shunt cycloalkyl" means a radical selected from the group consisting of:

,

,

,

,

,

,

и

and

где:Where:

А представляет собой (CR³⁸R³⁹)_b;A represents (CR ³⁸ R ³⁹ ) _b ;

R³⁸ и R³⁹ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода и метила;R ³⁸ and R ^{39 are} independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl;

R³⁶ и R³⁷ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода и метила;R ³⁶ and R ^{37 are} independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl;

b является целым числом от 1 до 4; иb is an integer from 1 to 4; and

с является целым числом от 0 до 2.c is an integer from 0 to 2.

"Карбамоил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, где R⁴⁰ и R⁴¹ независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил или арил согласно приведенным здесь определениям.“Carbamoyl”, both on its own and as part of another substituent, refers to the radical —C (O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ , where R ⁴⁰ and R ^{41 are} independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl as defined herein.

"С_макс" обозначает наивысшую концентрацию лекарства, наблюдаемую в плазме после введения внесосудистой дозы лекарства.“C _max ” means the highest concentration of drug observed in plasma after administration of an extravascular dose of the drug.

"Циклоалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ненасыщенный циклический алкильный радикал. Где предполагается определенный уровень насыщенности, используется номенклатура "циклоалканил" или "циклоалкенил". Типичные циклоалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобное. Предпочтительно, циклоалкильная группа представляет собой (С₃-С₁₀) циклоалкил, более предпочтительно, (С₃-С₇) циклоалкил."Cycloalkyl", both on its own and as part of another substituent, refers to an unsaturated cyclic alkyl radical. Where a certain level of saturation is expected, the nomenclature "cycloalkanyl" or "cycloalkenyl" is used. Typical cycloalkyl groups include, but are not limited to, groups derived from cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like. Preferably, the cycloalkyl group is (C ₃ -C ₁₀ ) cycloalkyl, more preferably, (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl.

"Циклогетероалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает насыщенный или ненасыщенный циклический алкильный радикал, в котором один или более углеродных атомов (или любые из связанных с ними атомов водорода) независимо замещены одним и тем же или разными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замещения углеродного атома (атомов) включают, но ими не ограничиваются N, Р, О, S, Si и т.д. Когда предполагается определенный уровень насыщенности, используется номенклатура "циклогетероалканил" или "циклогетероалкенил". Типичные циклогетероалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от эпоксидов, азиринов, тиранов, имидазолина, морфолина, пиперидина, пиразолина, пирролидина, квинуклидина и тому подобное.“Cycloheteroalkyl”, both on its own and as part of another substituent, means a saturated or unsaturated cyclic alkyl radical in which one or more carbon atoms (or any of the hydrogen atoms associated with them) are independently substituted by the same or different heteroatoms. Typical heteroatoms for substituting a carbon atom (s) include, but are not limited to N, P, O, S, Si, etc. When a certain level of saturation is expected, the nomenclature "cycloheteroalkanyl" or "cycloheteroalkenyl" is used. Typical cycloheteroalkyl groups include, but are not limited to, groups derived from epoxides, azirines, tyrants, imidazoline, morpholine, piperidine, pyrazoline, pyrrolidine, quinuclidine, and the like.

"Аналог ГАМК" обозначает соединение, если не оговорено специально, которое имеет следующую структуру:"GABA analog" means a compound, unless otherwise specified, which has the following structure:

где:Where:

R представляет собой водород, или R и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ацетидин, замещенный ацетидин, пирролидин или замещенное пирролидиновое кольцо;R represents hydrogen, or R and R ^6, together with the atoms to which they are attached, form acetidine, substituted acetidine, pyrrolidine or a substituted pyrrolidine ring;

R³ и R⁶ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил; иR ³ and R ^{6 are} independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroarylalkyl and substituted; and

R⁴ и R⁶ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил, или необязательно, R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил или шунтированное циклоалкильное кольцо.R ⁴ and R ^{6 are} independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, acyl, substituted acyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, substituted heteroarylalkyl, or optionally R ⁴ and R ^5, together with the carbon atom to which they are attached, form a cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl or shunt cycloalkyl ring.

"Гетероалкил, гетероалканил, гетероалкенил и гетероалкинил" как сами по себе, так и как часть другого заместителя, обозначают алкильую, алканильную, алкенильную и алкинильную группы соответственно, в которых один или более углеродных атомов (и любые из связанных с ними атомов водорода) независимо замещены одним и тем же или разными гетероатомными группами. Типичные гетероатомные группы, которые могут входить в эти группы, включают, но ими не ограничиваются -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR⁴²R⁴³, - =N-N=-, -N=N-, -N=N-NR⁴⁴R⁴⁵, -PR⁴⁶-, -Р(O)₂-, -POR⁴⁷-, -O-Р(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR⁴⁸R⁴⁹- и тому подобное, где R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.“Heteroalkyl, heteroalkanyl, heteroalkenyl and heteroalkynyl,” either alone or as part of another substituent, denote alkyl, alkanyl, alkenyl, and alkynyl groups, respectively, in which one or more carbon atoms (and any of the associated hydrogen atoms) are independently are substituted by the same or different heteroatom groups. Typical heteroatomic groups that may be included in these groups include, but are not limited to —O—, —S—, —OO—, —SS—, —OS—, —NR ⁴² R ⁴³ , - = NN = -, - N = N-, -N = N-NR ⁴⁴ R ⁴⁵ , -PR ⁴⁶ -, -P (O) ₂ -, -POR ⁴⁷ -, -O-P (O) ₂ -, -SO-, -SO ₂ -, -SnR ⁴⁸ R ⁴⁹ - and the like, where R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , R ⁴⁷ , R ⁴⁸ and R ^{49 are} independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl , substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroarylalkyl and substituted heteroarylalkyl.

"Гетероарил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает одновалентный гетероароматичеекий радикал, получаемый при удалении одного атома водорода от одного из атомов в исходной системе гетероароматического кольца. Типичные гетероарильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от акридина, арсиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, ксантена и тому подобное. Предпочтительно, гетороарильная группа образует 5-20-членный гетероарил, более предпочтительно образует 5-10-членный гетероарил. Предпочтительными гетероарильными группами являются такие группы, которые являются производными от тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.“Heteroaryl”, both by itself and as part of another substituent, means a monovalent heteroaromatic radical obtained by removing one hydrogen atom from one of the atoms in the original heteroaromatic ring system. Typical heteroaryl groups include, but are not limited to, groups derived from acridine, arsindole, carbazole, β-carboline, chroman, chromene, cinnoline, furan, imidazole, indazole, indole, indoline, indolizine, isobenzofuran, isochromen, isoindole, isoindoline, isoquinoline, isothiazole, isoxazole, naphthyridine, oxadiazole, oxazole, perimidine, phenanthridine, phenanthroline, phenazine, phthalazine, pteridine, purine, pyran, pyrazine, pyrazole, pyridazine, pyridine, pyrinoline cholinoline, pyrrolinol oksalina, tetrazole, thiadiazole, thiazole, thiophene, xanthene, and the like. Preferably, the heteroaryl group forms a 5-20 membered heteroaryl, more preferably forms a 5-10 membered heteroaryl. Preferred heteroaryl groups are those derived from thiophene, pyrrole, benzothiophene, benzofuran, indole, pyridine, quinoline, imidazole, oxazole and pyrazine.

"Гетероарилалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с углеродным атомом, обычно с концевым sp³ углеродным атомом, замещен на гетероарильную группу. Где предполагается конкретная алкильная часть, используется номенклатура гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В предпочтительных воплощениях, гетероарилалкильная группа представляет собой 6-30-членный гетероарилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть гетероарилалкила включает в себя 1-10 членов и гетероарил представляет собой 5-20-членный гетероарил, более предпочтительно 6-20-членный гетероарилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть которого включает 1-8 членов, и гетероарил представляет собой 5-12-членный гетероарил."Heteroarylalkyl", both on its own and as part of another substituent, means an acyclic alkyl radical in which one of the hydrogen atoms bonded to a carbon atom, usually with the sp ³ terminal carbon atom, is replaced by a heteroaryl group. Where a specific alkyl moiety is intended, the nomenclature heteroarylalkanyl, heteroarylalkenyl and / or heteroarylalkynyl is used. In preferred embodiments, the heteroarylalkyl group is a 6-30 membered heteroarylalkyl, for example, the alkanyl, alkenyl or alkynyl portion of a heteroarylalkyl includes 1-10 members and the heteroaryl is a 5-20 membered heteroaryl, more preferably a 6-20 membered heteroarylalkyl for example, the alkanyl, alkenyl or alkynyl part of which comprises 1-8 members, and heteroaryl is 5-12 membered heteroaryl.

"Улучшать", "улучшаться" и "улучшение" сна пациентов, страдающих от синдрома беспокойных ног, во всех случаях означает улучшение качества сна пациентов по субъективным и/или объективным параметрам. При использовании в настоящем изобретении термин «улучшение» по отношению к качеству сна обозначает уменьшение, предотвращение (например, профилактику, предупреждение), обращение (например, облегчение, смягчение), улучшение, контроль или способность справиться с бессонницей и с другими симптомами, связанными с RLS."Improving", "improving" and "improving" the sleep of patients suffering from restless legs syndrome, in all cases means improving the quality of sleep of patients in terms of subjective and / or objective parameters. When used in the present invention, the term “improvement” with respect to sleep quality means reduction, prevention (eg, prevention, prevention), treatment (eg, relief, mitigation), improvement, control, or ability to cope with insomnia and other symptoms associated with RLS

"Исходная (родительская) система ароматических колец" обозначает ненасыщенную циклическую или полициклическую систему, имеющую систему конъюгированных n-электронов. Специфически включенными в определение «исходная система ароматических колец» являются системы слитых колец, из которых одно или более колец являются ароматическими и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, например, флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Типичные исходные системы ароматических колец включают, но ими не ограничиваются, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантрен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, as-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плейаден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафтален и тому подобное.“Original (parent) aromatic ring system” means an unsaturated cyclic or polycyclic system having a system of conjugated n-electrons. Particularly included in the definition of “original aromatic ring system” are fused ring systems, of which one or more rings are aromatic and one or more rings are saturated or unsaturated, for example, fluorene, indane, indene, phenal, etc. Typical starting systems for aromatic rings include, but are not limited to, aceanthrene, acenaphthylene, acefenanthrene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, coronene, fluorantren, fluorene, hexacene, hexaphene, hexalene, a s-indacene, s-indacene, indane, inden, indane , naphthalene, octacene, octaphene, octalene, oval, penta-2,4-diene, pentacene, pentalene, perylene, phenalen, phenanthrene, pycene, pleiden, pyrene, pyrantren, rubicene, triphenylene, trinaphthalene and the like.

"Исходная (родительская) система гетероароматических колец" обозначает исходную систему ароматических колец, в которой один или более углеродных атомов (и любые из связанных с ними атомов водорода) независимо замещены одним и тем же или разными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замещения углеродных атомов включают, но ими не ограничиваются, N, Р, О, S, Si и т.д. Конкретными включенными в определение «исходная система гетероароматических колец» являются системы слитых колец, из которых одно или более колец являются ароматическими и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие, например, как арзиндол, бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. Типичные исходные системы гетероароматических колец включают, но ими не ограничиваются, арзиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен, и тому подобное."Original (parent) system of heteroaromatic rings" means the original system of aromatic rings in which one or more carbon atoms (and any of the hydrogen atoms associated with them) are independently replaced by the same or different heteroatoms. Typical heteroatoms for substituting carbon atoms include, but are not limited to, N, P, O, S, Si, etc. Particularly included in the definition of “initial heteroaromatic ring system” are fused ring systems of which one or more rings are aromatic and one or more rings are saturated or unsaturated, such as, for example, arzindole, benzodioxane, benzofuran, chromane, chromene, indole, indoline, xanten, etc. Typical starting heteroaromatic ring systems include, but are not limited to, arzindole, carbazole, β-carboline, chroman, chromene, cinnoline, furan, imidazole, indazole, indole, indoline, indolizine, isobenzofuran, isochromen, isoindole, isoindoline, isoquinoline isoxazole, naphthyridine, oxadiazole, oxazole, perimidine, phenanthridine, phenanthroline, phenazine, phthalazine, pteridine, purine, pyran, pyrazine, pyrazole, pyridazine, pyridine, pyrimidine, pyrrole, pyrrolysine, quinazoline, quinoline tinrazine, tetrazine, thiazole, thiophene, triazole, Santa, and the like.

"Пациент" обозначает млекопитающее, которое предпочтительно является человеком."Patient" means a mammal, which is preferably a human.

"Фармацевтически приемлемая соль" обозначает соль соединения, которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли, получаемые добавлением кислоты, получаемые с использованием неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или получаемые с использованием органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексаноевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, манделовая кислота (mandelic acid), метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота, 4-метилбицикло [2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота (muconic acid) и тому подобное; или (2) соли, образуемые в том случае, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла, или ионом алюминия, или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглукамин и тому подобное."Pharmaceutically acceptable salt" means a salt of a compound that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include: (1) salts obtained by adding acid, obtained using inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or obtained using organic acids, such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentane propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid , benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyl ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorosulfonic acid, 4-methylbicyclo [2,2,2] -oct-2-en-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 3 α-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tert-butylacetic acid, lauryl sulfonic acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxy naphtha acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid and the like; or (2) salts formed when the acidic proton present in the parent compound is replaced by a metal ion, for example, an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion, or an aluminum ion, or coordinated with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine and the like.

"Фармацевтически приемлемый носитель" обозначает растворитель, вспомогательное вещество, наполнитель или носитель, вместе с которым принимается пролекарство аналога ГАМК или другое терапевтическое соединение, раскрываемое в настоящем изобретении."Pharmaceutically acceptable carrier" means a solvent, excipient, excipient or carrier with which a GABA analog prodrug or other therapeutic compound disclosed in the present invention is taken.

"Предотвращающий" или "предотвращение" обозначает снижение риска развития болезни или нарушения (например, отсутствие развития, по меньшей мере, одного из клинических синдромов болезни у пациента, который может подвергаться или имеет предрасположенность к болезни, но пока еще не заболел или не проявляет симптомов заболевания)."Preventing" or "preventing" means a reduction in the risk of developing a disease or disorder (for example, the absence of the development of at least one of the clinical syndromes of the disease in a patient who may be susceptible or susceptible to the disease, but has not yet become ill or does not show symptoms diseases).

"Пролекарство" обозначает производное молекулы лекарства, которое должно подвергнуться превращению в организме для высвобождения активного лекарства. Пролекарства часто, хотя и не обязательно, являются фармакологически неактивными до тех пор, пока не превратятся в исходное лекарство. Лекарство, содержащее гидроксильную группу, может быть превращено, например, в пролекарство, содержащее сульфонат, эфир или карбонат, которое затем может быть гидролизовано in vivo с высвобождением содержащего гидроксильную группу лекарства. Лекарство, содержащее аминогруппу, может быть превращено, например, в пролекарство, содержащее карбамат, амид, енамин, имин, N-фосфонил, N-фосфороил или N-сульфенил, которое затем может быть гидролизовано in vivo с высвобождением содержащего аминогруппу соединения. Лекарство, содержащее карбоксильную группу, может быть превращено в пролекарство, содержащее эфир, (включая силибные эфиры и тиоэфиры), амид или гидразин, которое может быть гидролизовано in vivo с высвобождением содержащего карбоксильную группу соединения. Пролекарства для лекарств, которые имеют другие функциональные группы помимо описанных выше, хорошо известны специалистам в данной области.“Prodrug” means a derivative of a drug molecule that must undergo conversion in the body to release the active drug. Prodrugs are often, although not necessarily, pharmacologically inactive until they become the original drug. A drug containing a hydroxyl group can be converted, for example, into a prodrug containing a sulfonate, ether or carbonate, which can then be hydrolyzed in vivo to release a drug containing a hydroxyl group. An amino group containing drug can be converted, for example, to a prodrug containing carbamate, amide, enamine, imine, N-phosphonyl, N-phosphoroyl or N-sulfenyl, which can then be hydrolyzed in vivo to release the amino group containing compound. A drug containing a carboxyl group can be converted into a prodrug containing an ether (including silib esters and thioethers), an amide or hydrazine, which can be hydrolyzed in vivo to release a compound containing a carboxyl group. Prodrugs for drugs that have other functional groups besides those described above are well known to those skilled in the art.

"Проостаток" обозначает форму защитной группы, которая используется для маскирования функциональной группы в составе молекулы лекарства, превращая таким образом лекарство в пролекарство. Обычно проостаток присоединяется к лекарству посредством связи (связей), которая энзиматически или неэнзиматически расщепляется in vivo."Prostate" refers to the form of a protective group that is used to mask the functional group of the drug molecule, thereby converting the drug into a prodrug. Typically, a pro-adduct is attached to a drug via a bond (s), which are enzymatically or non-enzymatically cleaved in vivo.

"Защитная группа" обозначает группу атомов, которая при присоединении к реактивной функциональной группе в молекуле маскирует, снижает или подавляет реакционную способность функциональной группы. Примеры защитных групп могут быть найдены Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2^nd ed. 1991) и Harrison et ah, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные защитные группы для защиты аминогрупп включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутоксикарбонил ("Boc"), триметилсилил ("TMS"), 2-триметилсилил-этансульфонил ("SES"), тритильные и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитро-вератрилоксикарбонил ("NVOC") и тому подобное. Типичные защитные группы для защиты гидроксильных групп включают, но ими не ограничиваются, такие группы, при присоединении которых гидроксильная группа либо ацилируется, либо алкилируется, например, бензил, тритиловые простые эфиры, а также алкильные простые эфиры, тетрагидропропанильные простые эфиры, триалкилсилильные простые эфиры и аллильные простые эфиры.“Protecting group” means a group of atoms which, when attached to a reactive functional group in a molecule, masks, reduces or inhibits the reactivity of the functional group. Examples of protecting groups can be found by Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2 ^nd ed. 1991) and Harrison et ah, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Typical protecting groups for protecting amino groups include, but are not limited to, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, benzyloxycarbonyl ("CBZ"), tert-butoxycarbonyl ("Boc"), trimethylsilyl ("TMS"), 2-trimethylsilyl-ethanesulfonyl ( "SES"), trityl and substituted trityl groups, allyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl ("FMOC"), nitro-veratryloxycarbonyl ("NVOC") and the like. Typical protecting groups for protecting hydroxyl groups include, but are not limited to, groups upon addition of which the hydroxyl group is either acylated or alkylated, for example, benzyl, trityl ethers, as well as alkyl ethers, tetrahydropropanyl ethers, trialkylsilyl ethers and allyl ethers.

"Синдром беспокойных ног или Синдром усталых ног" (restless legs syndrome, RLS) обозначает нарушение подвижности неизвестной природы, которое характеризуется вызывающими раздражение ощущениями беспокойства, утомления и сильного зуда в мышцах ног, сопровождающееся подергиваниями (судорогами) и иногда болью. Такое состояние иногда называют синдромом беспокойства. Существует четыре характерных симптома RLS: 1) пониженная дизестезия или парестезия конечностей; 2) двигательное беспокойство; 3) ночное увеличение парестезии и двигательного беспокойства и 4) симптомы, которые увеличиваются в состоянии покоя, например, при сидении или лежании. В определение RLS также входят близкие болезненные состояния, такие как периодическое подергивание (подергивания) конечностей (PLMD) и периодические подергивания ног во время сна (PLMS), которые здесь рассматриваются, как RLS с симптомами PLMS. RLS также известен как anxietas tibiarum, синдром Экбома и синдром Виттмаака-Экбома."Restless legs syndrome or restless legs syndrome" (RLS) refers to an impaired mobility of an unknown nature, which is characterized by irritating sensations of anxiety, fatigue and severe itching in the leg muscles, accompanied by twitching (cramps) and sometimes pain. This condition is sometimes called anxiety syndrome. There are four characteristic symptoms of RLS: 1) reduced dysesthesia or paresthesia of the limbs; 2) motor anxiety; 3) nocturnal increase in paresthesia and motor anxiety; and 4) symptoms that increase at rest, for example, when sitting or lying down. The definition of RLS also includes related painful conditions, such as periodic limb twitching (twitching) (PLMD) and periodic sleep leg twitching (PLMS), which are considered here as RLS with PLMS symptoms. RLS is also known as anxietas tibiarum, Ekbom syndrome and Wittmaak-Ekbom syndrome.

"Замещенный" обозначает группу, в которой один или более атомов водорода независимо заменен одним и тем же или разными заместителями (заместителем). Типичные заместители включают, но ими не ограничиваются, -М, -R⁶⁰, -О^-, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -S^--, =S, -NR⁶⁰R⁶¹, =NR⁶⁰, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OH, -S(O)₂R⁶⁰, -OS(O₂)O^-, -OS(O)₂R⁶⁰, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(S)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -C(O)O^-, -C(S)OR⁶⁰, -NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -NR⁶²C(S)NR⁶⁰R⁶¹, -NR⁶²C(NR⁶³)NR⁶⁰R⁶¹ и -C(NR⁶²)NR⁶⁰R⁶¹, где М независимо представляет собой галоген; R⁶⁰, R⁶¹, R⁶² и R⁶³ независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R⁶⁰ и R^6l вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклогетероалкил или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и R⁶⁴ и R⁶⁵ независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R⁶⁴ и R⁶⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклогетероалкил или замещенное циклогетероалкильное кольцо. Предпочтительно, заместители включают -М, -R⁶⁰, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -S^-, =S, -NR⁶⁰R⁶¹, =NR⁶⁰, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R⁶⁰, -OS(O₂)O^-, -OS(O)₂R⁶⁰, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(S)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -C(O)O^-, -NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹, более предпочтительно, -М, -R⁶⁰, =О, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -NR⁶⁰R⁶¹, -CF₃, -CN, -NO₂, -S(O)₂R⁶⁰, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, C(O)O^-, самое предпочтительное, -M, -R⁶⁰, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -NR⁶⁰R⁶¹, -CF₃, -CN, -NO₂, -S(O)₂R⁶⁰, -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)O^-, где R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² те же, что и приведенном выше определении.“Substituted” means a group in which one or more hydrogen atoms are independently replaced by the same or different substituents (substituent). Typical substituents include, but are not limited to, -M, -R ⁶⁰ , -O ^- , = O, -OR ⁶⁰ , -SR ⁶⁰ , -S ^- -, = S, -NR ⁶⁰ R ⁶¹ , = NR ⁶⁰ , - CF ₃ , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO ₂ , = N ₂ , -N ₃ , -S (O) ₂ O ^- , -S (O) ₂ OH, -S (O) ₂ R ⁶⁰ , -OS (O ₂ ) O ^- , -OS (O) ₂ R ⁶⁰ , -P (O) (O ^- ) ₂ , -P (O) (OR ⁶⁰ ) (O ^- ), -OP (O ) (OR ⁶⁰ ) (OR ⁶¹ ), -C (O) R ⁶⁰ , -C (S) R ⁶⁰ , -C (O) OR ⁶⁰ , -C (O) NR ⁶⁰ R ⁶¹ , -C (O) O ^- , -C (S) OR ⁶⁰ , -NR ⁶² C (O) NR ⁶⁰ R ⁶¹ , -NR ⁶² C (S) NR ⁶⁰ R ⁶¹ , -NR ⁶² C (NR ⁶³ ) NR ⁶⁰ R ⁶¹ and -C ( NR ⁶² ) NR ⁶⁰ R ⁶¹ , where M independently represents halogen; R ⁶⁰ , R ⁶¹ , R ⁶² and R ⁶³ independently represent hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl, or optionally R ⁶⁰ and R ^6l, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a cycloheteroalkyl or substituted cycloheteroalkyl ring; and R ⁶⁴ and R ⁶⁵ independently represent hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl, or optionally R ⁶⁴ and R ⁶⁵ together with a nitrogen atom, to which they are attached form a cycloheteroalkyl or substituted cycloheteroalkyl ring. Preferred substituents include —M, —R ⁶⁰ , = O, —OR ⁶⁰ , —SR ⁶⁰ , —S ^- , = S, —NR ⁶⁰ R ⁶¹ , = NR ⁶⁰ , —CF ₃ , —CN, —OCN, - SCN, -NO, -NO ₂ , = N ₂ , -N ₃ , -S (O) ₂ R ⁶⁰ , -OS (O ₂ ) O ^- , -OS (O) ₂ R ⁶⁰ , -P (O) ( O ^- ) ₂ , -P (O) (OR ⁶⁰ ) (O ^- ), -OP (O) (OR ⁶⁰ ) (OR ⁶¹ ), -C (O) R ⁶⁰ , -C (S) R ⁶⁰ , - C (O) OR ⁶⁰ , —C (O) NR ⁶⁰ R ⁶¹ , —C (O) O ^- , —NR ⁶² C (O) NR ⁶⁰ R ⁶¹ , more preferably —M, —R ⁶⁰ , = O, -OR ⁶⁰ , -SR ⁶⁰ , -NR ⁶⁰ R ⁶¹ , -CF ₃ , -CN, -NO ₂ , -S (O) ₂ R ⁶⁰ , -P (O) (OR ⁶⁰ ) (O ^- ), -OP (O) (OR ⁶⁰ ) (OR ⁶¹ ), -C (O) R ⁶⁰ , -C (O) OR ⁶⁰ , -C (O) NR ⁶⁰ R ⁶¹ , C (O) O ^- , most preferred, -M , -R ⁶⁰ , = O, -OR ⁶⁰ , -SR ⁶⁰ , -NR ⁶⁰ R ⁶¹ , -CF ₃ , -CN, -NO ₂ , -S (O) ₂ R ⁶⁰ , -OP (O) (OR ⁶⁰ ) (OR ⁶¹ ), —C (O) R ⁶⁰ , —C (O) OR ⁶⁰ , —C (O) O ^- , where R ⁶⁰ , R ^61, and R ⁶² are the same as the definition above.

"Длительное высвобождение" обозначает освобождение агента из используемой формы для приема со скоростью, достаточной для достижения терапевтического или профилактического количества агента, или его активного метаболита, в системном кровотоке в течение более продолжительного периода времени по сравнению с периодом времени, который достигается при пероральном приеме обычной формы данного агента. В некоторых воплощениях высвобождение агента происходит за период, по меньшей мере, 6 часов. В других воплощениях высвобождение агента происходит за период, по меньшей мере, 8 часов. В некоторых других воплощениях высвобождение агента происходит за период, по меньшей мере, 12 часов."Sustained release" means the release of an agent from its used form for administration at a rate sufficient to achieve a therapeutic or prophylactic amount of the agent, or its active metabolite, in the systemic circulation for a longer period of time than that obtained by oral administration of a conventional forms of this agent. In some embodiments, the release of the agent occurs over a period of at least 6 hours. In other embodiments, the release of the agent occurs over a period of at least 8 hours. In some other embodiments, the release of the agent occurs over a period of at least 12 hours.

"Вылечивание" или "лечение" любой болезни или нарушения обозначает в некоторых воплощениях улучшение состояния при болезни или нарушении (то есть, остановку или замедление развития болезни или, по меньшей одного из ее клинических симптомов). В других воплощениях «вылечивание» или «лечение» обозначает улучшение, по меньшей мере, одного физического параметра, которые могут быть незаметными для пациента. В еще других воплощениях «вылечивание» или «лечение» обозначает подавление болезни или нарушения, либо физических симптомов (например, стабилизация видимого симптома), либо физиологических симптомов (например, стабилизация физиологического параметра), либо обоих параметров. В еще других воплощениях «вылечивание» или «лечение» обозначает задержку во времени развития болезни или нарушения."Curing" or "treating" any disease or disorder means, in some embodiments, an improvement in the condition of the disease or disorder (that is, stopping or slowing the progression of the disease or at least one of its clinical symptoms). In other embodiments, “cure” or “treatment” means an improvement in at least one physical parameter that may not be visible to the patient. In still other embodiments, “cure” or “treatment” means suppressing a disease or disorder, either physical symptoms (eg, stabilization of a visible symptom), or physiological symptoms (eg, stabilization of a physiological parameter), or both. In still other embodiments, “cure” or “treatment” refers to a delay in the development of a disease or disorder.

"Терапевтически эффективное количество" обозначает такое количество соединения, которое при приеме пациентом для лечения болезни является достаточным для того, чтобы обеспечить такое лечение болезни. «Терапевтически эффективное количество» будет варьировать в широких пределах в зависимости от соединения, болезни и тяжести этой болезни, возраста, веса и т.д. пациента, которого необходимо лечить.A “therapeutically effective amount” means an amount of a compound which, when taken by a patient to treat a disease, is sufficient to provide such a treatment for the disease. A “therapeutically effective amount” will vary widely depending on the compound, disease and severity of the disease, age, weight, etc. the patient to be treated.

Далее будут сделаны ссылки на детали предпочтительных воплощений. Необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается только этими предпочтительными воплощениями. Наоборот, это предназначено для того, чтобы включить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые соответствуют духу и форме настоящего изобретения, в формулу настоящего изобретения.Reference will now be made to the details of preferred embodiments. You must understand that the present invention is not limited to these preferred embodiments. On the contrary, this is intended to include all alternatives, modifications and equivalents that are consistent with the spirit and form of the present invention, in the claims of the present invention.

Пролекарства аналогов ГАМКProdrugs of GABA analogues

В некоторых воплощениях пролекарство аналога ГАМК имеет структуру, описываемую формулой (I):In some embodiments, the prodrug of a GABA analogue has the structure described by formula (I):

или структуру фармацевтически приемлемой соли, гидрат, сольват или N-оксид этого соединения, где:or the structure of a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or N-oxide of this compound, where:

n равно 0 или 1;n is 0 or 1;

Y представляет собой О или S;Y represents O or S;

R¹⁶ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил;R ¹⁶ represents hydrogen, alkyl or substituted alkyl;

R² выбирают из группы, в которую входят водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или, необязательно, R² и R¹⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют кольцо - циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил;R ^{2 is} selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, acyl, substituted acyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, carbamoyl, substituted carbamoyl, cycloalkyl, , cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl or optionally, R ² and R ¹⁶ together with the atoms to which they are attached to form a ltso - cycloheteroalkyl or substituted cycloheteroalkyl;

R³ и R⁶ независимо выбирают из группы, в которую входят водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил;R ³ and R ^{6 are} independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroarylalkyl and

R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, в которую входят водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил или, необязательно, R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил или шунтированное циклоалкильное кольцо;R ⁴ and R ^{5 are} independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, acyl, substituted acyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl heteroarylalkyl and substituted heteroarylalkyl or optionally R ⁴ and R ⁵ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl or shunt cycloalkyl ring about;

R⁷ выбирают из группы, в которую входят водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил;R ^{7 is} selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, ;

Каждый из R¹³ и R¹⁴ представляет собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или, необязательно, R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил; иEach of R ¹³ and R ¹⁴ is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, carbamoyl, substituted carbamoyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroarylalkyl or, optionally, R ¹³ and R ¹⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl ring, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl or substituted cycloheteroalkyl; and

R²⁵ выбирают из группы, в которую входят ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил.R ^{25 is} selected from the group consisting of acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, heteroaryl, and substituted heteroarylalkyl.

В некоторых воплощениях R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, арил, арилалкил, карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил или гетероарил (предпочтительно, когда R¹³ представляет собой алкоксикарбонил или карбамоил, а R¹⁴ - это метил). В других воплощениях R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторичный бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил.In some embodiments, R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, aryl, arylalkyl, carbamoyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl or heteroaryl (preferably when R ¹³ is alkoxycarbonyl or carbamoyl and R ¹⁴ is methyl ) In other embodiments, R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary , tert-butoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, phenyl, benzyl, phenethyl or 3-pyridyl.

В еще других воплощениях R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, алканил, замещенный алканил, циклоалканил или замещенный циклоалканил. В еще других воплощениях R¹³ и R¹⁴ представляют собой водород, алканил или циклоалканил. В еще других воплощениях R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, циклопентил или циклогексил. В еще других воплощениях R¹³ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, циклопентил или циклогексил, a R¹⁴ - это водород, или R¹³ представляет собой метил и R¹⁴ - метил.In still other embodiments, R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkanyl, substituted alkanyl, cycloalkanyl, or substituted cycloalkanyl. In still other embodiments, R ¹³ and R ¹⁴ are hydrogen, alkanyl or cycloalkanyl. In still other embodiments, R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, cyclopentyl or cyclohexyl. In still other embodiments, R ¹³ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, cyclopentyl or cyclohexyl, R ¹⁴ is hydrogen, or R ¹³ is methyl and R ¹⁴ is methyl.

В еще других воплощениях R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, арил, арилалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил. В еще других воплощениях R¹³ - это фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments, R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, aryl, arylalkyl, or heteroaryl. In still other embodiments, R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, phenyl, benzyl, phenethyl or 3-pyridyl. In still other embodiments, R ¹³ is phenyl, benzyl, phenethyl or 3-pyridyl and R ¹⁴ is hydrogen.

В еще других воплощениях R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил или карбамоил. В еще других воплощениях R¹³ - это алкоксикарбонил или карбамоил и R¹⁴ - метил. В еще других воплощениях R¹³ - это метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторичный бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или циклогексилоксикарбонил и R¹⁴ - метил.In still other embodiments, R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl or carbamoyl. In still other embodiments, R ¹³ is alkoxycarbonyl or carbamoyl and R ¹⁴ is methyl. In still other embodiments, R ¹³ is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl and R ¹⁴ is methyl.

В еще других воплощениях R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил. В еще других воплощениях R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил. В еще других воплощениях R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклобутил, циклопентил или циклогексил.In still other embodiments, R ¹³ and R ^14, together with the carbon atom to which they are attached, form a cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl or substituted cycloheteroalkyl ring. In still other embodiments, R ¹³ and R ^14, together with the carbon atom to which they are attached, form a cycloalkyl ring. In still other embodiments, R ¹³ and R ^14, together with the carbon atom to which they are attached, form a cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring.

В еще других воплощениях соединений формулы (I), R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1 диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил.In still other embodiments of the compounds of formula (I), R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl. In still other embodiments, R ²⁵ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl ) -propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxane -2-yl) benzyl, 1,1 dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl , styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or 3-pyridyl.

В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил или замещенный ацил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацетил, пропионил, бутирил, бензоил или фенацетил.In still other embodiments, R ²⁵ is acyl or substituted acyl. In still other embodiments, R ²⁵ is acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, or phenacetyl.

В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой алканил или замещенный алканил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил или 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 1,1-диметоксиэтил или 1,1-диэтоксиэтил.In still other embodiments, R ²⁵ is alkanyl or substituted alkanyl. In still other embodiments, R ²⁵ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl ) -propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxane -2-yl) benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl or 1- (1,3-dioxan-2-yl) -2-phenethyl. In still other embodiments, R ²⁵ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 1,1-dimethoxyethyl or 1,1-diethoxyethyl.

В еще других воплощениях R²⁵ - это арил, арилалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил или 3-пиридил.In still other embodiments, R ²⁵ is aryl, arylalkyl or heteroaryl. In still other embodiments, R ²⁵ is phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, or 3-pyridyl.

В еще других воплощениях R²⁵ - циклоалкил или замещенный циклоалкил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.In still other embodiments, R ²⁵ is cycloalkyl or substituted cycloalkyl. In still other embodiments, R ²⁵ is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R¹³ и R¹⁴ - это независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, арил, арилалкил, карбамоил, циклоалкил или гетероарил (предпочтительно, R¹³ представляет собой алкоксикарбонил или карбамоил и R¹⁴ - это метил). В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил и R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторичный бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, циклогексил или 3-пиридил и R¹³ и R¹⁴ - это независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-буткл, циклопентил, циклогексил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил.In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, aryl, arylalkyl, carbamoyl, cycloalkyl or heteroaryl (preferably, R ¹³ is alkoxycarbonyl or carbamoyl and R ¹⁴ is methyl). In still other embodiments, R ²⁵ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl ) -propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxane -2-yl) benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl , styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or 3-pyridyl and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl Phenyl, benzyl, phenethyl or 3-pyridyl. In still other embodiments, R ²⁵ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1,1 -dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, cyclohexyl or 3-pyridyl and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, cyclohexyloxy Arbon, phenyl, benzyl, phenethyl or 3-pyridyl.

В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил и R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил или замещенный циклоалкил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3 -диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил и R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклобутил, циклопентил или циклогексил.In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroarylalkyl and R ¹³ and R ¹⁴ together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl ring, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl or substituted cycloheteroalkyl. In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl, and R ¹³ and R ^14, together with the atom to which they are attached, form a cycloalkyl or substituted cycloalkyl ring. In still other embodiments, R ²⁵ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl ) -propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxane -2-yl) benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1 , 3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or 3-pyridyl and R ¹³ and R ¹⁴ together with the atom to which they are attached form a ring - cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил или замещенный ацил и R¹³ и R¹⁴ - это независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R¹³ представляет собой алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил и, кроме того, R¹⁴ - это метил). В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацетил, пропионил, бутирил, бензоил или фенацетил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R¹³ представляет собой алкоксикарбонил, или карбамоил и, кроме того, R¹⁴ - это метил).In still other embodiments, R ²⁵ is acyl or substituted acyl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, carbamoyl, substituted carbamoyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl (preferably when R ¹³ is alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, carbamoyl or substituted carbamoyl and, in addition, R ¹⁴ is methyl). In still other embodiments, R ²⁵ is acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, or phenacetyl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, carbamoyl substituted carbamoyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl (preferably when R ¹³ is alkoxycarbonyl or carbamoyl and, in addition, R ¹⁴ is methyl).

В еще других воплощениях R²⁵ - алканил или замещенный алканил и R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R¹³ - алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил и, кроме того, R¹⁴ - метил). В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил или 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил и R¹³ и R¹⁴ - независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R¹³ представляет собой алкоксикарбонил или карбамоил и, кроме того, R¹⁴ представляет собой метил).In still other embodiments, R ²⁵ is alkanyl or substituted alkanyl and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, carbamoyl, substituted carbamoyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl (preferably when R ¹³ is alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, carbamoyl or substituted carbamoyl and, in addition, R ¹⁴ is methyl). In still other embodiments, R ²⁵ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl ) -propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxane -2-yl) benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl or 1- (1,3-dioxan-2-yl) -2-phenethyl and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, carbamoyl, substituted carbamoyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl (preferably, when R ¹³ is alkoxycarbonyl or carbamoyl and, in addition, R ¹⁴ is methyl).

В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил или замещенный гетероарил и R¹³ и R¹⁴ - независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R¹³ - алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил и, кроме того, R¹⁴ - метил). В еще других воплощениях R²⁵ - фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил или 3-пиридил и R¹³ и R¹⁴ - независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R¹³ представляет собой алкоксикарбонил или карбамоил и, кроме того, R¹⁴ представляет собой метил).In still other embodiments, R ²⁵ is aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, arylalkyl, carbamoyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl (preferably when R ¹³ is alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, carbamoyl or substituted carbamoyl and, in addition, R ¹⁴ is methyl). In still other embodiments, R ²⁵ is phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl or 3-pyridyl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, carbamoyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl (preferably when R ¹³ is alkoxycarbonyl or carbamoyl and, in addition, R ¹⁴ is methyl).

В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой циклоалкил или замещенный циклоалкил и R¹³ и R¹⁴ - независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R¹³ - алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил и, кроме того, R¹⁴ - это метил). Предпочтительно, когда R²⁵ - циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил (предпочтительно, когда R¹³ представляет собой алкоксикарбонил, или карбамоил и, кроме того, R¹⁴ - это метил).In still other embodiments, R ²⁵ is cycloalkyl or substituted cycloalkyl and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, carbamoyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl (preferably, when R ¹³ is alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, carbamoyl or substituted carbamoyl and, in addition, R ¹⁴ is methyl). Preferably, when R ²⁵ is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, substituted carbamoyl, cycloalkyl, substituted , heteroaryl or substituted heteroaryl (preferably when R ¹³ is alkoxycarbonyl or carbamoyl and, in addition, R ¹⁴ is methyl).

В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил и R¹³ и R¹⁴ - это независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R¹³ и R¹⁴ - это независимо водород, алканил, замещенный алканил, циклоалканил или замещенный циклоалканил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R¹³ и R¹⁴ - это независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, циклопентил или циклогексил. В упомянутых выше воплощениях R²⁵ представляет собой предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)- бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил.In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, heteroaryl, substituted heteroarylalkyl; and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl. In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkanyl, substituted alkanyl, cycloalkanyl, or substituted cycloalkanyl. In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl , tert-butyl, cyclopentyl or cyclohexyl. In the above embodiments, R ²⁵ is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1, 3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2- il) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) butyl, 1 - (1,3-dioxan-2-yl) - butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3- dioxan-2-yl) benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1, 1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or 3-pyridyl.

В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R¹³ и R¹⁴ - это независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R¹³ и R¹⁴ - это независимо водород, арил, арилалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R¹³ и R¹⁴ - это независимо водород, фенил, бензил, фенэтил или 3-пиридил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил.In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl. In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, aryl, arylalkyl or heteroaryl. In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, phenyl, benzyl, phenethyl or 3-pyridyl. In still other embodiments, R ²⁵ is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1, 3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2- il) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) butyl, 1 - (1,3-dioxan-2-yl) butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3- dioxan-2-yl) benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diet xi-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or 3-pyridyl.

В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R¹³ и R¹⁴ представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R¹³ и R¹⁴ - это независимо водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил, (предпочтительно, когда R¹³ - алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, карбамоил или замещенный карбамоил и, кроме того, R¹⁴ представляет собой метил, более предпочтительно, когда R¹³ представляет собой метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторичный бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или циклогексилоксикарбонил и R¹⁴ представляет собой метил). В упомянутых выше воплощениях R²⁵ представляет собой предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил.In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl. In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl, and R ¹³ and R ¹⁴ are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, carbamoyl, or substituted carbamoyl , (preferably, when R ¹³ is alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, carbamoyl or substituted carbamoyl and, in addition, R ¹⁴ is methyl, more preferably when R ¹³ is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isoprop sicarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl and R ¹⁴ is methyl). In the above embodiments, R ²⁵ is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1, 3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2- il) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) butyl, 1 - (1,3-dioxan-2-yl) butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3- dioxan-2-yl) benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1 -diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl , phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or 3-pyridyl.

В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил. В еще других воплощениях R²⁵ - это ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил и R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклоалкил или замещенный циклоалкил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или гетероарил, и R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклобутил, циклопентил или циклогексил. В еще других воплощениях R²⁵ представляет собой предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-пиридил.In still other embodiments, R ²⁵ represents acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl and R ¹³ and R ¹⁴ together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl ring, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl or substituted cycloheteroalkyl. In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl and R ¹³ and R ¹⁴ together with the atom to which they are attached form a cycloalkyl or substituted cycloalkyl ring. In still other embodiments, R ²⁵ is acyl, substituted acyl, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or heteroaryl, and R ¹³ and R ^14, together with the atom to which they are attached, form a cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring. In still other embodiments, R ²⁵ is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1, 3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2- il) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) butyl, 1 - (1,3-dioxan-2-yl) butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3- dioxan-2-yl) benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diet xi-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or 3-pyridyl.

В еще других воплощениях соединений формулы (I), R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклобутил или замещенный циклобутил. В еще других воплощениях кольцо замещенного циклобутила является замещенным одним или большим числом заместителей, выбранных из группы, в которую входят алканил, замещенный алканил, гало, гидрокси, карбокси и алкоксикарбонил.In still other embodiments of the compounds of formula (I), R ⁴ and R ^5, together with the carbon atom to which they are attached, form a cyclobutyl or substituted cyclobutyl ring. In still other embodiments, the substituted cyclobutyl ring is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkanyl, substituted alkanyl, halo, hydroxy, carboxy and alkoxycarbonyl.

В еще других воплощениях соединений формулы (I), R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклопентил или замещенный циклопентил. В еще других воплощениях кольцевой циклопентил является замещенным алканилом, замещенньм алканилом, гало, гидрокси, карбокси или алкоксикарбонилом. В еще других воплощениях кольцевой циклопентил является замещенным алканилом. В еще других воплощениях кольцевой циклопентил выбирают из группы, состоящей изIn still other embodiments of the compounds of formula (I), R ⁴ and R ⁵ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopentyl or substituted cyclopentyl ring. In still other embodiments, the ring cyclopentyl is substituted alkanyl, substituted alkanyl, halo, hydroxy, carboxy or alkoxycarbonyl. In still other embodiments, ring cyclopentyl is substituted alkanyl. In still other embodiments, ring cyclopentyl is selected from the group consisting of

,

,

и

.

,

,

and

.

В более конкретном варианте упомянутых выше воплощений R⁷ - это водород.In a more specific embodiment of the above embodiments, R ⁷ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формулы (I), R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклогексил или замещенный циклогексил. В еще других воплощениях кольцевой циклогексил имеет в качестве заместителей алканил, замещенный алканил, гало, гидрокси, карбокси или алкоксикарбонил. В еще других воплощениях, кольцо циклогексила является замещенным алканилом. В еще других воплощениях кольцевой циклогексил выбирают из группы, состоящей изIn still other embodiments of the compounds of formula (I), R ⁴ and R ^5, together with the carbon atom to which they are attached, form a cyclohexyl or substituted cyclohexyl ring. In still other embodiments, ring cyclohexyl has as substituents alkanyl, substituted alkanyl, halo, hydroxy, carboxy or alkoxycarbonyl. In still other embodiments, the cyclohexyl ring is substituted alkanyl. In still other embodiments, ring cyclohexyl is selected from the group consisting of

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и

.

,

,

and

.

В более конкретном варианте упомянутых выше воплощений R⁷ - это водород.In a more specific embodiment of the above embodiments, R ⁷ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формулы (I), R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил. В некоторых воплощениях n - это 0. В других воплощениях, n - это 1 и R² - это водород, метил, 2-пропил, 2-бутил, изобутил, третичный бутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, 4-гидроксибензил, 4-имидазолилметил, 3-индолилметил, -CH₂OH, -СН(ОН)СН₃, -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂SH, -СН₂(СН₂)₃NH₂ или -CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂. В еще других воплощениях, n - это 1 и R² и R¹⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют кольцо пирролидина.In still other embodiments of the compounds of formula (I), R ⁴ and R ^5, together with the carbon atom to which they are attached, form a cycloheteroalkyl or substituted cycloheteroalkyl ring. In some embodiments, n is 0. In other embodiments, n is 1 and R ² is hydrogen, methyl, 2-propyl, 2-butyl, isobutyl, tertiary butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-imidazolylmethyl, 3-indolylmethyl, -CH ₂ OH, -CH (OH) CH ₃ , -CH ₂ CO ₂ H, -CH ₂ CH ₂ CO ₂ H, -CH ₂ CONH ₂ , -CH ₂ CH ₂ CONH ₂ , -CH ₂ CH ₂ SCH ₃ , -CH ₂ SH, -CH ₂ (CH ₂ ) ₃ NH ₂ or -CH ₂ CH ₂ CH ₂ NHC (NH) NH ₂ . In still other embodiments, n is 1 and R ² and R ^16, together with the atoms to which they are attached, form a pyrrolidine ring.

Предпочтительно, R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют кольцо - циклогетероалканил. Более предпочтительно, кольцевой циклогетероалканил выбирают из группы, состоящей изPreferably, R ⁴ and R ⁵ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloheteroalkanyl ring. More preferably, the cycloheteroalkanyl ring is selected from the group consisting of

или

.

or

.

где Z - это О, S(O)_P или NR¹⁸;where Z is O, S (O) _P or NR ¹⁸ ;

p - это 0, 1 или 2; иp is 0, 1 or 2; and

R¹⁸ выбирают из группы, в которую входят водород, алкил, замещенный алкил, ацил и алкоксикарбонил. Более предпочтительно, кольцевой циклогетероалканил выбирают из группы, состоящей изR ^{18 is} selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, acyl and alkoxycarbonyl. More preferably, the cycloheteroalkanyl ring is selected from the group consisting of

,

,

,

,

и

.

and

.

В более конкретном варианте упомянутых выше воплощений R⁷ - это водород.In a more specific embodiment of the above embodiments, R ⁷ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формулы (I), R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют шунтированное циклоалкильное кольцо. В некоторых воплощениях n - это 0. В других воплощениях n - это 1 и R² - это водород, метил, 2-пропил, 2-бутил, изобутил, третичный бутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, 4-гидроксибензил, 4-имидазолилметил, 3-индолилметил, -СН₂ОН, -СН(ОН)СН₃, -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂SH, -CH₂(CH₂)₃NH₂ или -CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂. В других воплощениях n - это 1 и R² и R¹⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют кольцо пирролидина.In still other embodiments of the compounds of formula (I), R ⁴ and R ^5, together with the carbon atom to which they are attached, form a shunt cycloalkyl ring. In some embodiments, n is 0. In other embodiments, n is 1 and R ² is hydrogen, methyl, 2-propyl, 2-butyl, isobutyl, tertiary butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4 -imidazolylmethyl, 3-indolylmethyl, -CH ₂ OH, -CH (OH) CH ₃ , -CH ₂ CO ₂ H, -CH ₂ CH ₂ CO ₂ H, -CH ₂ CONH ₂ , -CH ₂ CH ₂ CONH ₂ , -CH ₂ CH ₂ SCH ₃ , -CH ₂ SH, -CH ₂ (CH ₂ ) ₃ NH ₂ or -CH ₂ CH ₂ CH ₂ NHC (NH) NH ₂ . In other embodiments, n is 1 and R ² and R ^16, together with the atoms to which they are attached, form a pyrrolidine ring.

Предпочтительно, шунтированная циклоалкильная группа представляет собойPreferably, the shunt cycloalkyl group is

или

.

or

.

В более конкретном варианте упомянутых выше воплощений R⁷ - это водород.In a more specific embodiment of the above embodiments, R ⁷ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формулы (I), Y - это О, R⁶ и R⁷ - водород, R⁴ - алкил или циклоалкил, R⁵ - водород или алкил и R³ - водород или алкил. В некоторых воплощениях n - это 0. В других воплощениях, n - это 1 и R² - водород, метил, 2-пропил, 2-бутил, изобутил, третичный бутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, 4-гидроксибензил, 4-имидазолилметил, 3-индолилметил, -СН₂ОН, -СН(ОН)СН₃, -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂SH, -СН₂(СН₂)₃NH₂ или -CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂. В еще других воплощениях, n - это 1, а R² и R¹⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют кольцо пирролидина. Предпочтительно, когда R⁴ - циклоалкил, R⁵ - водород или метил, и R³ - водород или метил. Предпочтительно, когда R³ - водород, R⁴ - изобутил и R⁵ - водород.In still other embodiments of the compounds of formula (I), Y is O, R ⁶ and R ⁷ are hydrogen, R ⁴ is alkyl or cycloalkyl, R ⁵ is hydrogen or alkyl, and R ³ is hydrogen or alkyl. In some embodiments, n is 0. In other embodiments, n is 1 and R ² is hydrogen, methyl, 2-propyl, 2-butyl, isobutyl, tertiary butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4 -imidazolylmethyl, 3-indolylmethyl, -CH ₂ OH, -CH (OH) CH ₃ , -CH ₂ CO ₂ H, -CH ₂ CH ₂ CO ₂ H, -CH ₂ CONH ₂ , -CH ₂ CH ₂ CONH ₂ , -CH ₂ CH ₂ SCH ₃ , -CH ₂ SH, -CH ₂ (CH ₂ ) ₃ NH ₂ or -CH ₂ CH ₂ CH ₂ NHC (NH) NH ₂ . In still other embodiments, n is 1, and R ² and R ^16, together with the atoms to which they are attached, form a pyrrolidine ring. Preferably, R ⁴ is cycloalkyl, R ⁵ is hydrogen or methyl, and R ³ is hydrogen or methyl. Preferably, when R ³ is hydrogen, R ⁴ is isobutyl and R ⁵ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формулы (I) Y - это О, R⁵ и R⁷ - это водород или алканил, R³ и R⁶ - водород и R⁴ - замещенный гетероалкил. Предпочтительно, когда R⁴ - этоIn still other embodiments of the compounds of formula (I), Y is O, R ⁵ and R ⁷ are hydrogen or alkanyl, R ³ and R ⁶ are hydrogen, and R ⁴ is substituted heteroalkyl. Preferably, when R ⁴ is

;

;

А - это NR¹⁹, О или S-;A is NR ¹⁹ , O or S-;

В - алкил, замещенный алкил, алкокси, галоген, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил или амино;B is alkyl, substituted alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl or amino;

R¹⁹ - водород, алкил, циклоалкил или арил;R ¹⁹ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl;

j - целое число от 0 до 4;j is an integer from 0 to 4;

k - целое число от 1 до 4; иk is an integer from 1 to 4; and

l - целое число от 0 до 3.l is an integer from 0 to 3.

Более предпочтительно, когда k равно 1.More preferably, when k is 1.

В еще других воплощениях соединений формулы (I) Y - это О, R⁵ и R⁷ - водород или алканил, R³ и R⁶ - водород и R⁴ - замещенный алканил, циклоалканил или замещенный циклоалканил. Предпочтительно, когда R⁴ выбирают из группы, состоящей изIn still other embodiments of the compounds of formula (I), Y is O, R ⁵ and R ⁷ are hydrogen or alkanyl, R ³ and R ⁶ are hydrogen and R ⁴ is substituted alkanyl, cycloalkanyl or substituted cycloalkanyl. Preferably, when R ⁴ selected from the group consisting of

и

and

Предпочтительно, когда R⁴ - этоPreferably, when R ⁴ is

;

;

h - целое число от 1 до 6; иh is an integer from 1 to 6; and

i - целое число от 0 до 6.i is an integer from 0 to 6.

Более предпочтительно, когда h - 1, 2, 3 или 4 и i - 0 или 1. Еще более предпочтительно, если R⁴ выбирают из группы, состоящей изMore preferably, h is 1, 2, 3 or 4 and i is 0 or 1. Even more preferably, R ^{4 is} selected from the group consisting of

и

.

and

.

Предпочтительно, когда соединения формулы (I) являются производными аналога ГАМК формулы (IV):Preferably, when the compounds of formula (I) are derivatives of the GABA analogue of formula (IV):

где аналог ГАМК формулой (IV) выбирают из группы, в которую входят:where the GABA analogue of formula (IV) is selected from the group consisting of:

1-Аминометил-1-циклогексануксусная кислота (то есть габапентин);1-aminomethyl-1-cyclohexanacetic acid (i.e. gabapentin);

1-Аминометил-1-(3-метилциклогексан)уксусная кислота;1-aminomethyl-1- (3-methylcyclohexane) acetic acid;

1-Аминометил-1-(4-метилциклогексан)уксусная кислота;1-aminomethyl-1- (4-methylcyclohexane) acetic acid;

1-Аминометил-1-(4-изопропилциклогексан)уксусная кислота;1-aminomethyl-1- (4-isopropylcyclohexane) acetic acid;

1-Аминометил-1-(4-трет-бутилциклогексан)уксусная кислота;1-aminomethyl-1- (4-tert-butylcyclohexane) acetic acid;

1-Аминометил-1-(3,3-диметилциклогексан)уксусная кислота;1-aminomethyl-1- (3,3-dimethylcyclohexane) acetic acid;

1-Аминометил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексан)уксусная кислота;1-aminomethyl-1- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexane) acetic acid;

1-Аминометил-1-циклопентануксусная кислота;1-Aminomethyl-1-cyclopentane acetic acid;

1-Аминометил-1-(3-метилциклопентан)уксусная кислота;1-aminomethyl-1- (3-methylcyclopentane) acetic acid;

1-Аминометил-1-(3,4-диметилциклопентан)уксусная кислота;1-aminomethyl-1- (3,4-dimethylcyclopentane) acetic acid;

7-Аминометил-бицикло[2.2.1]гепт-7-ил-уксусная кислота;7-aminomethyl-bicyclo [2.2.1] hept-7-yl-acetic acid;

9-Аминометил-бицикло[3.3.1 ]нон-9-ил-уксусная кислота;9-Aminomethyl-bicyclo [3.3.1] non-9-yl-acetic acid;

4-Аминометил-4-(тетрагидропиран-4-ил)уксусная кислота;4-aminomethyl-4- (tetrahydropyran-4-yl) acetic acid;

3-Аминометил-3-(тетрагидропиран-3-ил)уксусная кислота;3-aminomethyl-3- (tetrahydropyran-3-yl) acetic acid;

4-Аминометил-4-(тетрагидротиопиран-4-ил)уксусная кислота;4-aminomethyl-4- (tetrahydrothiopyran-4-yl) acetic acid;

3-Аминометил-3-(тетрагидротиопиран-3-ил)уксусная кислота;3-aminomethyl-3- (tetrahydrothiopyran-3-yl) acetic acid;

(S)-3-Аминометил-5-метил-гексановая кислота (то есть прегабалин);(S) -3-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid (i.e. pregabalin);

3-Аминометил-5-метил-гептановая кислота;3-aminomethyl-5-methyl-heptanoic acid;

3-Аминометил-5-метил-октановая кислота;3-aminomethyl-5-methyl-octanoic acid;

3-Аминометил-5-метил-нонановая кислота;3-aminomethyl-5-methyl-nonanoic acid;

3-Аминометил-5-метил-декановая кислота;3-aminomethyl-5-methyl-decanoic acid;

3-Аминометил-5-циклопропил-гексановая кислота;3-aminomethyl-5-cyclopropyl-hexanoic acid;

3-Аминометил-5-циклобутил-гексановая кислота;3-aminomethyl-5-cyclobutyl-hexanoic acid;

3-Аминометил-5-циклопентил-гексановая кислота;3-aminomethyl-5-cyclopentyl-hexanoic acid;

3-Аминометил-5-циклогексил-гексановая кислота;3-aminomethyl-5-cyclohexyl-hexanoic acid;

3-Аминометил-5-фенил-гексановая кислота;3-aminomethyl-5-phenyl-hexanoic acid;

3-Аминометил-5-фенил-пентановая кислота;3-aminomethyl-5-phenyl-pentanoic acid;

3-Аминометил-4-циклобутил-масляная кислота;3-aminomethyl-4-cyclobutyl butyric acid;

3-Аминометил-4-циклопентил-масляная кислота;3-aminomethyl-4-cyclopentyl butyric acid;

3-Аминометил-4-циклогексил-масляная кислота;3-aminomethyl-4-cyclohexyl butyric acid;

3-Аминометил-4-фенокси-масляная кислота;3-aminomethyl-4-phenoxy-butyric acid;

3-Аминометил-5-фенокси-гексановая кислота и3-aminomethyl-5-phenoxy-hexanoic acid and

3-Аминометил-5-бензилсульфанил-пентановая кислота.3-aminomethyl-5-benzylsulfanyl-pentanoic acid.

В еще других воплощениях соединения формулы (I) имеют структуру формул (II) и (III):In still other embodiments, the compounds of formula (I) have the structure of formulas (II) and (III):

.

.

где n, R², R⁷, R¹³, R¹⁴, R¹⁶ и R²⁵ определены ранее.where n, R ² , R ⁷ , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁶ and R ^{25 are} as previously defined.

В некоторых воплощениях соединений формулы (II) и (III), n - это 0. В других воплощениях n равно 1. Когда n равно 1, предпочтительно, α-аминокислота имеет L-стереохимическую конфигурацию.In some embodiments of the compounds of formula (II) and (III), n is 0. In other embodiments, n is 1. When n is 1, preferably the α-amino acid has an L-stereochemical configuration.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) n равно 1, R¹⁶ - это водород и R² - водород, метил, 2-пропил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, 4-гидроксибензил, 4-имидазолилметил, 3-индолилметил, -CH₂OH, -СН(ОН)СН₃, -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂SH, -CH₂(CH₂)₃NH₂ или -CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂. В еще других воплощениях R¹⁶ - водород и R² - водород, метил, 2-пропил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, циклогексил, фенил или бензил. В еще других воплощениях n равно 1 и R² и R¹⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют кольцо пирролидина.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), n is 1, R ¹⁶ is hydrogen and R ² is hydrogen, methyl, 2-propyl, 2-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-imidazolylmethyl, 3-indolylmethyl, -CH ₂ OH, -CH (OH) CH ₃ , -CH ₂ CO ₂ H, -CH ₂ CH ₂ CO ₂ H, -CH ₂ CONH ₂ , - CH ₂ CH ₂ CONH ₂ , —CH ₂ CH ₂ SCH ₃ , —CH ₂ SH, —CH ₂ (CH ₂ ) ₃ NH ₂ or —CH ₂ CH ₂ CH ₂ NHC (NH) NH ₂ . In still other embodiments, R ¹⁶ is hydrogen and R ² is hydrogen, methyl, 2-propyl, 2-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclohexyl, phenyl or benzyl. In still other embodiments, n is 1 and R ² and R ^16, together with the atoms to which they are attached, form a pyrrolidine ring.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2- фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - водород и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ is hydrogen and R ¹⁴ - hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3 -диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - метил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl ) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane -2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - methyl and R ¹⁴ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - этил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - ethyl and R ¹⁴ - hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - пропил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - propyl and R ¹⁴ - hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3 -диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - изопропил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl ) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane -2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - isopropyl and R ¹⁴ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - бутил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - butyl and R ¹⁴ - hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - изобутил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - isobutyl and R ¹⁴ - hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - вторичный бутил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - secondary butyl and R ¹⁴ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - трет-бутил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - tert-butyl and R ¹⁴ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3 -диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - циклопентил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl ) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane -2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - cyclopentyl and R ¹⁴ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3 -диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - циклогексил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl ) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane -2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - cyclohexyl and R ¹⁴ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил,In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl,

1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил,1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl,

1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил,1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl,

1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил,1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl,

1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил,1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) benzyl,

1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил,1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl,

1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - метил и R¹⁴ - метил.1- (1,3-dioxan-2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3- pyridyl, R ¹³ is methyl and R ¹⁴ is methyl.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - метоксикарбонил и R¹⁴ - метил.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - methoxycarbonyl and R ¹⁴ - methyl.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - этоксикарбонил и R¹⁴ - метил.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - ethoxycarbonyl and R ¹⁴ - methyl.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - пропоксикарбонил и R¹⁴ - метил.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - propoxycarbonyl and R ¹⁴ - methyl.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - изопропоксикарбонил и R¹⁴ - метил.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - isopropoxycarbonyl and R ¹⁴ - methyl.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3 -диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - бутоксикарбонил и R¹⁴ - метил.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl ) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane -2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - butoxycarbonyl and R ¹⁴ - methyl.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - изобутоксикарбонил и R¹⁴ - метил.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - isobutoxycarbonyl and R ¹⁴ - methyl.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - вторичный бутоксикарбонил и R¹⁴ - метил.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - secondary butoxycarbonyl and R ¹⁴ - methyl.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - трет-бутоксикарбонил и R¹⁴ - метил.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - tert-butoxycarbonyl and R ¹⁴ is methyl.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - циклогексилоксикарбонил и R¹⁴ - метил.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - cyclohexyloxycarbonyl and R ¹⁴ - methyl.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - фенил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1, dimethoxypropyl, 1 , 1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1 - (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3- dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) - benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxan-2 -yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - phenyl and R ¹⁴ - hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - бензил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - benzyl and R ¹⁴ - hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2-фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - фенэтил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2-phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - phenethyl and R ¹⁴ - hydrogen.

В еще других воплощениях соединений формул (II) и (III) R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил, 1,1-диметоксиэтил, 1,1-диэтоксиэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-этил, 1,1-диметоксипропил, 1,1-диэтоксипропил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-пропил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-пропил, 1,1-диметоксибутил, 1,1-диэтоксибутил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бутил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бутил, 1,1-диметоксибензил, 1,1-диэтоксибензил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-бензил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-бензил, 1,1-диметокси-2-фенэтил, 1,1-диэтокси-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенэтил, 1-(1,3-диоксан-2-ил)-2~фенэтил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, фенацетил, фенил, 4-метоксифенил, бензил, фенэтил, стирил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и 3-пиридил, R¹³ - пиридил и R¹⁴ - водород.In still other embodiments of the compounds of formulas (II) and (III), R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl, 1,1-dimethoxyethyl, 1,1-diethoxyethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl, 1,1-dimethoxypropyl, 1,1-diethoxypropyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) propyl, 1,1-dimethoxybutyl, 1,1-diethoxybutyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -butyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -butyl, 1,1-dimethoxybenzyl, 1,1-diethoxybenzyl, 1- (1,3 -dioxolan-2-yl) benzyl, 1- (1,3-dioxan-2-yl) -benzyl, 1,1-dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-diethoxy-2-phenethyl, 1- (1,3-dioxolan-2-yl) -2-phenethyl, 1- (1,3-dioxane- 2-yl) -2 ~ phenethyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, phenacetyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, benzyl, phenethyl, styryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 3-pyridyl, R ¹³ - pyridyl and R ¹⁴ - hydrogen.

В некоторых описываемых воплощениях, supra, для R¹³, R¹⁴ и R²⁵ для соединений формул (II) и (III), R⁷ - это водород.In some described embodiments, supra, for R ¹³ , R ¹⁴ and R ²⁵ for compounds of formulas (II) and (III), R ⁷ is hydrogen.

В еще других воплощениях соединения формул (II) и (III) имеют структуру, описываемую формулой (V) и (VI), соответственноIn still other embodiments, the compounds of formulas (II) and (III) have the structure described by formula (V) and (VI), respectively

или фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или N-оксиды этих соединений, где R¹³, R¹⁴ и R²⁵ определены ранее. Любому специалисту в данной области должно быть очевидно, что описанные воплощения, supra, для R¹³, R¹⁴ и R²⁵ для соединений формул (II) и (III) являются также воплощениями для соединений формул (V) и (VI). В некоторых из этих воплощений R⁷ - это водород.or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or N-oxides of these compounds, wherein R ¹³ , R ¹⁴ and R ^{25 are} as previously defined. It should be apparent to any person skilled in the art that the described embodiments, supra, for R ¹³ , R ¹⁴ and R ²⁵ for compounds of formulas (II) and (III) are also embodiments for compounds of formulas (V) and (VI). In some of these embodiments, R ⁷ is hydrogen.

В некоторых воплощениях соединений формул (V) и (VI) каждый из R⁷ и R¹⁴ - водород, R¹³ - C₁-С₆ алкил и R²⁵ - C₁-C₆ алкил или C₁-С₆ замещенный алкил. В некоторых воплощениях R¹³ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и вторичный бутил, и R²⁵ выбирают из группы, в которую входят метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил, н-пентил, изопентил, вторичный пентил, неопентил и 1,1-диэтоксиэтил.In some embodiments of the compounds of formulas (V) and (VI), each of R ⁷ and R ¹⁴ is hydrogen, R ¹³ is C ₁ -C ₆ alkyl, and R ²⁵ is C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ substituted alkyl. In some embodiments, R ^{13 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and secondary butyl, and R ^{25 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , n-butyl, isobutyl, secondary butyl, n-pentyl, isopentyl, secondary pentyl, neopentyl and 1,1-diethoxyethyl.

В некоторых воплощениях соединений формул (V) и (VI) R¹³ - это метил. В других воплощениях соединений формул (V) и (VI) R²⁵ - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или вторичный бутил. В еще других воплощениях соединений формул (V) и (VI) R¹³ - метил и R²⁵ - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или вторичный бутил. В еще других воплощениях соединений формул (V) и (VI) R¹³ - этил и R²⁵ - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или вторичный бутил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R¹³ - н-пропил и R²⁵ - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или вторичный бутил.In some embodiments of the compounds of formulas (V) and (VI), R ¹³ is methyl. In other embodiments of the compounds of formulas (V) and (VI), R ²⁵ is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or secondary butyl. In still other embodiments of the compounds of formulas (V) and (VI), R ¹³ is methyl and R ²⁵ is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or secondary butyl. In still other embodiments of the compounds of formulas (V) and (VI), R ¹³ is ethyl and R ²⁵ is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or secondary butyl. In still other embodiments of the compounds of formula (V) and (VI), R ¹³ is n-propyl and R ²⁵ is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or secondary butyl.

В еще других воплощениях соединений формул (V) и (VI) R¹³ - изопропил и R²⁵ - метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или вторичный бутил. В еще других воплощениях соединений формул (V) и (VI) R¹³ - это н-пропил и R²⁵ - н-пропил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R¹³ - метил и R²⁵ - этил. В еще других воплощениях соединений формул (V) и (VI) R¹³ - метил и R²⁵ - изопропил. В еще других воплощениях соединений формулы (V) и (VI) R¹³ - изопропил и R²⁵ - изопропил. В еще других воплощениях соединений формул (V) и (VI) R¹³ - изопропил и R²⁵ - 1,1-диэтоксиэтил. В еще других воплощениях соединений формул (V) и (VI) R¹³ - это н-пропил и R²⁵ - изопропил. В еще других воплощениях соединений формул (V) и (VI) R¹³ - н-пропил и R²⁵ - этил.In still other embodiments of the compounds of formulas (V) and (VI), R ¹³ is isopropyl and R ²⁵ is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or secondary butyl. In still other embodiments of the compounds of formulas (V) and (VI), R ¹³ is n-propyl and R ²⁵ is n-propyl. In still other embodiments of the compounds of formula (V) and (VI), R ¹³ is methyl and R ²⁵ is ethyl. In still other embodiments of the compounds of formulas (V) and (VI), R ¹³ is methyl and R ²⁵ is isopropyl. In still other embodiments of the compounds of formula (V) and (VI), R ¹³ is isopropyl and R ²⁵ isopropyl. In still other embodiments of the compounds of formulas (V) and (VI), R ¹³ is isopropyl and R ²⁵ is 1,1-diethoxyethyl. In still other embodiments of the compounds of formulas (V) and (VI), R ¹³ is n-propyl and R ²⁵ is isopropyl. In still other embodiments of the compounds of formulas (V) and (VI), R ¹³ is n-propyl and R ²⁵ is ethyl.

В некоторых воплощениях соединение формулы (V), где R²⁵ - это изопропил, R¹³ - метил и R¹⁴ - водород, представляет собой кристаллическую форму 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты, как раскрыто в Estrada et al., United States Patent Application Serial No.____, которая заявляет о правах на приоритет в заявке United States Provisional Application Serial No. 60/511,287, зарегистрированной 14 октября 2003 года.In some embodiments, the compound of formula (V), where R ²⁵ is isopropyl, R ¹³ is methyl and R ¹⁴ is hydrogen, is a crystalline form of 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, as disclosed in Estrada et al., United States Patent Application Serial No .____, which claims priority in United States Provisional Application Serial No. 60 / 511,287, registered on October 14, 2003.

Характерные примеры соединений формулы (V) включают 1-{[(α-ацетоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пропаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-бутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пивалоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-ацетоксиметокси)карбонил] аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пропаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-бутаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-изобутаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пивалоксиметокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-ацетоксипропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пропаноилоксипропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-бутаноилоксипропокси)карбонил] аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-изобутаноилоксипропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пивалоксипропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-ацетоксиизопропокси)карбонил] аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пропаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-бутаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-изобутаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пивалоксиизопропокси)карбонил] аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-ацетоксибутокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-пропаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-бутаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, 1-{[(α-изобутаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту и 1-{[(α-пивалоксибутокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту.Representative examples of compounds of formula (V) include 1 - {[((α-acetoxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[((α-propanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[ (α-butanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[(α-pivaloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1- cyclohexane acetic acid, 1 - {[((α-acetoxymethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[((α-propanoyloxymethoxy) carbonyl] am inomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[(α-butanoyloxymethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexanacetic acid, 1 - {[(α-isobutanoyloxymethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[ (α-pivaloxymethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexanacetic acid, 1 - {[((α-acetoxypropoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[(α-propanoyloxypropoxy) carbonyl] aminomethyl} -1- cyclohexane acetic acid, 1 - {[((--butanoyloxypropoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane-acetic acid, 1 - {[(α-isobutanoyloxypropoxy) carbo yl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[(α-pivaloxypropoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexanacetic acid, 1 - {[(α-acetoxyisopropoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1- {[((α-propanoyloxyisopropoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[(α-butanoyloxyisopropoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[(α-isobutanoyloxyisopropoxy) carbonyl] aminomethyl 1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[((α-pivaloxyisopropoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[(α-acetoxy utoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[((α-propanoyloxybutoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[(α-butanoyloxybutoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, 1 - {[((α-isobutanoyloxybutoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid; and 1 - {[((α-isobutanoyloxybutoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid.

Конкретные примеры соединений формулы (VI) включают 3-{[(α-ацетоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пропаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-бутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил] аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пивалоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-ацетоксиметокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пропаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-бутаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-изобутаноилоксиметокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пивалоксиметокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-ацетоксипропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пропаноилоксипропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-бутаноилоксипропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-изобутаноилоксипропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пивалоксипропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-ацетоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пропаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-бутаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-изобутаноилоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пивалоксиизопропокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-ацетоксибутокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-пропаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-бутаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту, 3-{[(α-изобутаноилоксибутокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту и 3-{[(α-пивалоксибутокси)карбонил]аминометил}-5-метилгексановую кислоту.Specific examples of compounds of formula (VI) include 3 - {[((α-acetoxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-propanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[ (α-butanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[(α-pivaloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5- methylhexanoic acid, 3 - {[((α-acetoxymethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-propanoyloxymethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-butanoyloxymethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-butanoyloxymethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-pivaloxymethoxy) carbonyl ] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-acetoxypropoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-propanoyloxypropoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3- { [(α-butanoyloxypropoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[(α-butanoyloxypropoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[(α-pivaloxip opoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-acetoxyisopropoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-propanoyloxyisopropoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[(α-butanoyloxyisopropoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-butanoyloxyisopropoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[(α-pivaloxyisopropoxy) carbonyl] aminomethyl } -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-acetoxybutoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[((α-propanoyloxybutoxy) carbon l] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[(α-butanoyloxybutoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid, 3 - {[(α-isobutanoyloxybutoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid and 3- {[((α-pivaloxybutoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methylhexanoic acid.

Методы синтеза пролекарств аналогов ГАМКMethods for the synthesis of prodrugs of GABA analogues

Методы синтеза пролекарств аналогов ГАМК, включая методы синтеза соединений, имеющих структуру, описываемую формулами (I), (II), (III), (V) и (VI), раскрыты в работах Gallop et al., WO 02/100347, Gallop et al., WO 03/077902, Raillard et al., WO 03/104184 и в патентной заявке Bhat et al., United States Patent Application Serial No. 10/893130, зарегистрированной 15 июля 2004 года. Также были раскрыты другие методы синтеза пролекарств аналогов ГАМК (см. Bryans et al., WO 01/90052; U.K. Application GB 2362646; European Applications EP 1,201,240 и 1178034; Yatvin et al., US 6024977; Gallop et al., WO 02/28881; Gallop et al., WO 02/28883; Gallop et al., WO 02/28411; Gallop et al., WO 02/32376; Gallop et al., WO 02/42414).Methods for the synthesis of prodrugs of GABA analogues, including methods for the synthesis of compounds having the structure described by formulas (I), (II), (III), (V) and (VI), are disclosed in Gallop et al., WO 02/100347, Gallop et al., WO 03/077902, Raillard et al., WO 03/104184 and in Patent Application Bhat et al., United States Patent Application Serial No. 10/893130, registered July 15, 2004. Other methods for the synthesis of prodrugs of GABA analogs have also been disclosed (see Bryans et al., WO 01/90052; UK Application GB 2362646; European Applications EP 1,201,240 and 1178034; Yatvin et al., US 6024977; Gallop et al., WO 02 / 28881; Gallop et al., WO 02/28883; Gallop et al., WO 02/28411; Gallop et al., WO 02/32376; Gallop et al., WO 02/42414).

Терапевтические способы использованияTherapeutic Uses

В некоторых воплощениях пролекарства аналога ГАМК и/или фармацевтическая композиция из него применяется к пациенту, страдающему RLS. В других воплощениях пролекарство аналога ГАМК и/или фармацевтическая композиция из него применяется к пациенту в качестве профилактической меры против RLS. Пригодность пролекарств аналога ГАМК и/или фармацевтических композиций из него для лечения или профилактики RLS может быть легко установлена с помощью способов, известных специалистам. Любой из данных осуществляемых методов снижает количество и/или частоту эпизодов RLS или снижает тяжесть синдрома беспокойных ног или и то, и другое.In some embodiments, a prodrug of a GABA analog and / or a pharmaceutical composition thereof is applied to a patient suffering from RLS. In other embodiments, a GABA analog prodrug and / or pharmaceutical composition thereof is applied to a patient as a prophylactic measure against RLS. The suitability of prodrugs of a GABA analog and / or pharmaceutical compositions thereof for the treatment or prophylaxis of RLS can be readily established using methods known in the art. Any of these current methods reduces the number and / or frequency of RLS episodes, or reduces the severity of restless legs syndrome, or both.

Пациентом является млекопитающее, предпочтительно, человек. Пациент может быть женского или мужского рода любого возраста. Предпочтительно, пациент является взрослым, еще более предпочтительно, пациенту больше 65 лет. Пациенты с идиопатическим RLS получают пользу от способов, раскрытых здесь.The patient is a mammal, preferably a human. The patient can be feminine or masculine of any age. Preferably, the patient is an adult, even more preferably, the patient is over 65 years old. Patients with idiopathic RLS benefit from the methods disclosed herein.

Кроме того, пациенты с определенными медицинскими состояниями (например, диализ, терминальная стадия почечной недостаточности, гипотиреоз, диабет, пониженные уровни магния и фолата) могут получить особенную пользу от способов, раскрытых здесь. В одних воплощениях пролекарство аналога ГАМК и/или фармацевтические композиции из него применяются к пациенту с дефицитом железа, страдающему от RLS. В других воплощениях пролекарство аналога ГАМК и/или фармацевтические композиции из него применяются к диализированному пациенту, страдающему от RLS.In addition, patients with certain medical conditions (e.g., dialysis, end-stage renal failure, hypothyroidism, diabetes, low levels of magnesium and folate) can especially benefit from the methods disclosed herein. In some embodiments, a GABA analog prodrug and / or pharmaceutical compositions thereof are applied to an iron deficient patient suffering from RLS. In other embodiments, a GABA analog prodrug and / or pharmaceutical compositions thereof are applied to a dialyzed patient suffering from RLS.

Бодрствующие, но не активные RLS пациенты (например, кто сидит или лежит) испытывают крайне неприятные ощущения в ногах и иногда в других конечностях, которые провоцируют движение. Пациенты, лечимые согласно способам, раскрытым здесь, могут почувствовать снижение частоты таких ощущений, пониженную интенсивность каждого эпизода или полное прекращение таких эпизодов.Awake, but not active RLS patients (for example, who is sitting or lying) experience extremely unpleasant sensations in the legs and sometimes in other limbs that provoke movement. Patients treated according to the methods disclosed herein may experience a decrease in the frequency of such sensations, a reduced intensity of each episode, or a complete cessation of such episodes.

Многие пациенты с RLS также испытывают периодические движения ног во время сна (PLMS). PLMS обычно проявляются приступами на всем протяжении ночи с периодичностью от 20 до 40 секунд. Пациенты могут просыпаться, и такие прерывания сна являются достаточной причиной для дневной сонливости. Кроме того, RLS пациенты с PLMS сообщают об инсомнии и когда спят, выявляют, что сон не восстановительный и плохого качества. Когда лечат в соответствии со способами, раскрытыми здесь, RLS пациенты с PLMS могут выявлять, что частота нарушающих сон движений ног уменьшается или такие эпизоды полностью исчезают. Субъективно, RLS пациенты с PLMS, лечимые с помощью способов, раскрытых здесь, могут выявить пониженную инсомнию и улучшенное качество сна. Специальные исследования сна (смотри ниже) могут показать значительно сниженный индекс периодических движений ног во время сна (PLMS) и улучшенную архитектуру сна.Many RLS patients also experience periodic foot movement during sleep (PLMS). PLMS usually occur in seizures throughout the night at intervals of 20 to 40 seconds. Patients may wake up, and such sleep interruptions are sufficient reason for daytime sleepiness. In addition, RLS patients with PLMS report insomnia and when they sleep, they find that sleep is not restorative and of poor quality. When treated in accordance with the methods disclosed herein, RLS patients with PLMS may detect that the frequency of sleep disturbing leg movements is reduced or such episodes completely disappear. Subjectively, RLS patients with PLMS treated with the methods disclosed herein may detect reduced insomnia and improved sleep quality. Special sleep studies (see below) may show a significantly reduced periodic foot movement index during sleep (PLMS) and improved sleep architecture.

В некоторых воплощениях применение пролекарств аналога ГАМК или фармацевтической композиции из них к пациенту, страдающему от RLS, улучшает сон пациента. Улучшение сна может быть измерено и количественно, и качественно. Например, качественно, улучшение сна может быть установлено любым числом факторов, включая, но не ограничиваясь, более легкое засыпание, снижение частоты пробуждений посреди ночи, пробуждение в подходящее время (например, не слишком рано утром) и получение сна хорошего качества, который даст возможность индивидууму чувствовать себя восстановленным на следующий день. Факторы, которые могут быть использованы для установления улучшения во сне количественно, включают, но не ограничиваются этим, полисомнографические данные, демонстрирующие увеличенную эффективность сна, большее время, проведенное во сне в стадиях глубокого сна, таких как стадия 2-4 в противоположность стадии 1, и пониженное число периодических движений конечностей. Предпочтительно, чтобы улучшилась вся архитектура сна (увеличенное общее время сна, эффективность сна, медленно волновой сон и сниженная стадия 1 сна). Стандартизированные способы определения степени снижения симптомов у RLS пациентов и у RLS пациентов с PLMS включают оценку с использованием the International RLS Study Group Rating Scale, the Pittsburg Sleep Quality Index и the Clinical Global Impression of Change.In some embodiments, the use of prodrugs of a GABA analog or pharmaceutical composition thereof to a patient suffering from RLS improves a patient's sleep. Sleep improvement can be measured both quantitatively and qualitatively. For example, qualitatively, sleep improvement can be determined by any number of factors, including, but not limited to, falling asleep more easily, reducing the frequency of waking up in the middle of the night, waking up at the right time (for example, not too early in the morning), and getting a good quality sleep that will enable the individual to feel restored the next day. Factors that can be used to quantify improvement in sleep include, but are not limited to, polysomnographic data showing increased sleep efficiency, longer time spent in sleep in deep sleep stages, such as stage 2-4 as opposed to stage 1, and a reduced number of periodic limb movements. Preferably, the whole sleep architecture is improved (increased total sleep time, sleep efficiency, slow wave sleep, and reduced stage 1 sleep). Standardized methods for determining the degree of symptom reduction in RLS patients and in RLS patients with PLMS include assessment using the International RLS Study Group Rating Scale, the Pittsburg Sleep Quality Index and the Clinical Global Impression of Change.

Соединения, раскрытые здесь, особенно пролекарство габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота, могут быть более эффективны, чем молекула исходного лекарственного средства (например, габапентина или другого аналога ГАМК) в лечении или профилактике RLS, потому что данные соединения требуют меньше времени для достижения терапевтической концентрации в крови, то есть соединения, раскрытые здесь, имеют более короткое T_max, чем их исходные лекарственные средства, когда принимаются перорально как лекарственная форма быстрого высвобождения. Не желая углубляться в теорию, предполагается, что соединения, раскрытые здесь, особенно пролекарство габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота, всасываются из просвета желудочно-кишечного тракта в кровь с помощью механизма, отличного от тех, с помощью которых всасываются габапентин и другие известные аналоги ГАМК. Например, считается, что габапентин активно транспортируется через стенку кишки с помощью переносчиков, находящихся в тонкой кишке человека. Переносчик габапентина легко насыщается, что означает то, что количество габапентина, поступающего в кровь, может не соответствовать количеству габапентина, принятого перорально, поэтому с того момента, как переносчик насыщается, в дальнейшем не происходит увеличения всасывания габапентина в сколько-нибудь значимой степени. По сравнению с габапентином, соединения, раскрытые здесь, особенно пролекарство габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота, всасываются через стенку кишки в большей части желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку.The compounds disclosed herein, especially the prodrug of gabapentin 1 - {[((α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, may be more effective than the molecule of the parent drug (eg, gabapentin or another GABA analogue) in the treatment or prevention RLS, because these compounds require less time to reach a therapeutic concentration in the blood, i.e. compounds disclosed herein have a shorter T _max, than their parent drugs when taken orally as a l for pharmaceuticals form a quick release. Not wishing to delve into the theory, it is believed that the compounds disclosed here, especially the prodrug of gabapentin 1 - {[((α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, are absorbed from the lumen of the gastrointestinal tract into the blood using a mechanism that is different from those with which gabapentin and other known GABA analogues are absorbed. For example, it is believed that gabapentin is actively transported through the wall of the intestine using carriers located in the small intestine of a person. The gabapentin carrier is easily saturated, which means that the amount of gabapentin entering the blood may not correspond to the amount of gabapentin taken orally, so from the moment the carrier is saturated, there is no further significant increase in gabapentin absorption. Compared to gabapentin, the compounds disclosed here, especially the prodrug of gabapentin 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, are absorbed through the intestinal wall in most of the gastrointestinal tract, including the colon.

Поскольку соединения, раскрытые здесь, могут изготавливаться в лекарственных формах длительного высвобождения, которые обеспечивают длительное высвобождение на период времени в несколько часов в желудочно-кишечном тракте и, в частности, высвобождение в толстой кишке, данные соединения (особенно пролекарство габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота) могут также быть более эффективны, чем их соответствующие исходные лекарственные средства (например, габапентин или другой аналог ГАМК) в лечении и профилактике RLS. Способность соединений, раскрытых здесь, использоваться в пероральных лекарственных формах длительного высвобождения снижает частоту приема, необходимого для поддержания терапевтически эффективной концентрации лекарственного средства в крови. Важно, что принятие вечером пролекарства аналога ГАМК из пероральных лекарственных форм длительного высвобождения может обеспечивать терапевтические концентрации аналога ГАМК на протяжении всей ночи, таким образом, делая возможным более эффективное облегчение симптомов RLS у пациента, чего можно добиться прямым применением самого аналога ГАМК.Since the compounds disclosed herein can be formulated in sustained release dosage forms that provide sustained release over a period of several hours in the gastrointestinal tract and, in particular, release in the colon, these compounds (especially the prodrug gabapentin 1 - {[( α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexanacetic acid) may also be more effective than their corresponding parent drugs (eg, gabapentin or another GABA analogue) in echenii RLS and prevention. The ability of the compounds disclosed herein to be used in sustained release oral dosage forms reduces the frequency of administration necessary to maintain a therapeutically effective concentration of a drug in the blood. It is important that taking a prodrug in the evening of a GABA analog from oral dosage forms of prolonged release can provide therapeutic concentrations of the GABA analog throughout the night, thus making it possible to more effectively alleviate the symptoms of RLS in a patient, which can be achieved by direct use of the GABA analog itself.

Терапевтическое/профилактическое применениеTherapeutic / prophylactic use

Лекарственные формы, включающие пролекарства аналогов ГАМК, преимущественно могут быть использованы для лечения и профилактики RLS. Лекарственные формы могут быть назначены или применены по отдельности или в комбинации с другими агентами. Лекарственные формы могут также доставлять пролекарство аналога ГАМК пациентам в комбинации с другим фармацевтически активным средством, включая другое пролекарство аналога ГАМК. Пациентом является млекопитающее и, более предпочтительно, человек.Dosage forms, including prodrugs of GABA analogues, can mainly be used for the treatment and prevention of RLS. Dosage forms can be prescribed or applied individually or in combination with other agents. Dosage forms can also deliver a prodrug of a GABA analog to patients in combination with another pharmaceutically active agent, including another prodrug of a GABA analog. The patient is a mammal, and more preferably a human.

Когда используются в настоящих способах лечения, лекарственные формы выделяют пролекарство аналога ГАМК in vivo предпочтительно, доставляя аналог ГАМК (например, габапентин или прегабалин) в системный кровоток пациента. Не желая углубляться в теорию, проостаток или проостатки пролекарства могут расщепляться химически и/или ферментативно. Один или более ферментов, присутствующих в желудке, просвете кишечника, ткани кишечника, крови, печени, мозге или в любой другой подходящей ткани млекопитающего, могут расщеплять проостаток или проостатки пролекарства. Механизм расщепления не важен для данных способов. Предпочтительно, чтобы аналог ГАМК, который образован путем расщепления проостатка пролекарства, не содержал существенного количества загрязняющего вещества лактама (предпочтительно, менее чем около 0,5% по весу, более предпочтительно, менее чем около 0,2% по весу, наиболее предпочтительно, менее чем около 0,1% по весу) по причинам, описанным в Augart et ah, US 6054482. Степень выделения загрязняющего вещества лактама из пролекарства может быть оценена при использовании стандартных аналитических методов in vitro.When used in the present methods of treatment, dosage forms secrete a prodrug of a GABA analog in vivo, preferably delivering a GABA analog (e.g., gabapentin or pregabalin) into the patient's systemic circulation. Not wanting to delve into the theory, the pro-drug or pro-drug pro-drug residues can be split chemically and / or enzymatically. One or more enzymes present in the stomach, intestinal lumen, intestinal tissue, blood, liver, brain, or any other suitable mammalian tissue can cleave the prodrug or pro-drug prodrugs. The cleavage mechanism is not important for these methods. Preferably, the GABA analogue, which is formed by cleaving the prodrug prodrug, does not contain a significant amount of lactam contaminant (preferably less than about 0.5% by weight, more preferably less than about 0.2% by weight, most preferably less than about 0.1% by weight) for the reasons described in Augart et ah, US 6,054,482. The degree of isolation of a lactam contaminant from a prodrug can be estimated using standard in vitro analytical methods.

Некоторые терапевтически эффективные аналоги ГАМК, например, габапентин и прегабалин, имеют низкую пассивную проницаемость через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, возможно, вследствие их цвиттерионного характера при физиологических значениях рН. Габапентин, прегабалин и другие аналоги ГАМК активно переносятся через желудочно-кишечный тракт одним или более переносчиками аминокислот (например, "переносчиком больших нейтральных аминокислот"). Однако переносчик больших нейтральных аминокислот преимущественно экспрессируется в клетках, выстилающих просвет ограниченных областей тонкой кишки, что обеспечивает только ограниченное "окно" для всасывания лекарственного средства и приводит к полной дозозависимой лекарственной биодоступности, которая снижается с нарастанием дозы.Some therapeutically effective analogues of GABA, for example, gabapentin and pregabalin, have low passive permeability through the mucous membrane of the gastrointestinal tract, possibly due to their zwitterionic nature at physiological pH values. Gabapentin, pregabalin, and other GABA analogs are actively transported through the gastrointestinal tract by one or more amino acid transporters (for example, the “carrier of large neutral amino acids”). However, the carrier of large neutral amino acids is predominantly expressed in cells lining the lumen of limited areas of the small intestine, which provides only a limited “window” for drug absorption and leads to complete dose-dependent drug bioavailability, which decreases with increasing dose.

Класс пролекарств аналогов ГАМК подходит для перорального применения. Проостаток или проостатки пролекарства предпочтительно расщепляются после всасывания желудочно-кишечным трактом (например, в кишечной ткани, крови, печени или в другой подходящей ткани пациента) при пероральном применении пролекарств аналога ГАМК. Проостаток или проостатки могут сделать пролекарство субстратом для одного или более переносчиков, экспрессирующихся в толстой кишке (например, в ободочной кишке), и/или могут позволить пролекарству пассивно всасываться через слизистую оболочку в случае аналогов ГАМК, которые плохо всасываются через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (например, габапентин и прегабалин).The prodrug class of GABA analogues is suitable for oral use. The prodrug residue or prodrugs are preferably cleaved after absorption by the gastrointestinal tract (for example, in the intestinal tissue, blood, liver, or other suitable tissue of the patient) by oral administration of prodrugs of the GABA analogue. A residue or pro-residues can make a prodrug a substrate for one or more carriers expressed in the colon (e.g., colon) and / or can allow the prodrug to be passively absorbed through the mucous membrane in the case of GABA analogues that are poorly absorbed through the mucous membrane of the gastrointestinal a path (for example, gabapentin and pregabalin).

Фармацевтические композицииPharmaceutical Compositions

Фармацевтические композиции, раскрываемые в изобретении, включают терапевтически эффективное количество одного или более пролекарств аналогов ГАМК, предпочтительно в очищенном виде, вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемого носителя, так, чтобы обеспечить форму для подходящего способа приема пациентом. Подходящие фармацевтические носители включают наполнители, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, глицеролмоностеарат, тальк, поваренная соль, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, вода, этанол и тому подобное.The pharmaceutical compositions disclosed in the invention include a therapeutically effective amount of one or more prodrugs of GABA analogues, preferably in purified form, together with a suitable amount of a pharmaceutically acceptable carrier, so as to provide a form for a suitable patient administration method. Suitable pharmaceutical carriers include excipients such as starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearate, talc, table salt, skimmed milk powder, glycerin, propylene glycol, water, ethanol and things like that.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, если это необходимо, также могут содержать небольшие количества смачивающих или эмульгирующих агентов или рН-буферных агентов. Кроме того, могут использоваться вспомогательные, стабилизирующие, коагулирующие, смазывающие или красящие агенты.The pharmaceutical compositions of the present invention, if necessary, may also contain small amounts of wetting or emulsifying agents or pH buffering agents. In addition, auxiliary, stabilizing, coagulating, lubricating or coloring agents can be used.

Фармацевтические композиции могут производиться путем обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, приготовления порошков, эмульгирования, заключения в капсулы, включения или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут составляться обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, растворителей, наполнителей или вспомогательных веществ, которые облегчают превращение соединений, раскрываемых в настоящем изобретении, в препараты, которые могут использоваться в качестве фармацевтических средств. Подходящий состав зависит от выбранного способа приема препарата.Pharmaceutical compositions can be made by conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, powder preparation, emulsification, capsule, incorporation or lyophilization processes. Pharmaceutical compositions can be formulated in the usual way using one or more physiologically acceptable carriers, solvents, excipients or excipients that facilitate the conversion of the compounds disclosed in the present invention into preparations that can be used as pharmaceuticals. The appropriate composition depends on the chosen method of taking the drug.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут приниматься в виде растворов, суспензий, эмульсии, таблеток, пилюль, гранул, капсул, содержащих жидкость капсул, порошков, составов для длительного высвобождения лекарства, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или в любых других формах, подходящих для использования. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемым носителем является капсула (смотри, например, Grosswald et ah, US 5698155). Другие примеры подходящих фармацевтических носителей были описаны в соответствующих работах в данной области (смотри Remington′s Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19th Edition, 1995). Предпочтительные фармацевтические композиции составлены для перорального применения, особенного для перорального применения с длительным высвобождением.The pharmaceutical compositions of the present invention can be taken in the form of solutions, suspensions, emulsions, tablets, pills, granules, capsules containing liquid capsules, powders, sustained release formulations of the drug, suppositories, emulsions, aerosols, sprays, suspensions, or in any other form suitable for use. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is a capsule (see, for example, Grosswald et ah, US 5698155). Other examples of suitable pharmaceutical carriers have been described in relevant works in this field (see Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19th Edition, 1995). Preferred pharmaceutical compositions are formulated for oral administration, especially for sustained release oral administration.

Фармацевтические композиции для перорального применения могут быть приготовлены, например, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Применяемые перорально композиции могут содержать один или более необязательных агентов, например, подсластителей, таких как фруктоза, аспартам или сахарин, ароматизаторов, таких как перечная мята, масло зимолюбки, или окрашивающих вишневых агентов или консервантов, с целью получения фармацевтически приятных и вкусных препаратов. Более того, при использовании в виде таблеток или пилюль фармацевтические композиции могут покрываться оболочкой, чтобы замедлять разрушение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая, таким образом, длительное действие в течение продолжительного периода времени. Композиции для перорального применения могут включать стандартные носители, такие как маннитол, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и т.д. Такие носители предпочтительны с фармацевтической точки зрения.Pharmaceutical compositions for oral administration can be prepared, for example, in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, granules, powders, emulsions, capsules, syrups or elixirs. Orally administered compositions may contain one or more optional agents, for example, sweeteners, such as fructose, aspartame or saccharin, flavorings, such as peppermint, buttermilk oil, or coloring cherry agents or preservatives, in order to obtain pharmaceutically pleasing and tasty preparations. Moreover, when used in the form of tablets or pills, the pharmaceutical compositions can be coated to slow the destruction and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a long-lasting effect over an extended period of time. Compositions for oral administration may include standard carriers such as mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, magnesium carbonate, etc. Such carriers are preferred from a pharmaceutical point of view.

Для жидких препаратов для перорального применения, таких, например, как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители, наполнители и растворители включают воду, физиологический раствор, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), масла, спирты, слабо кислые буферные растворы с рН между 4 и 6 (например, ацетат, цитрат, аскорбат в концентрациях от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ) и т.д. Кроме того, могут добавляться ароматизаторы, консерванты, красители, соли желчных кислот, ацилкарнитины и тому подобное.For liquid preparations for oral use, such as for example suspensions, elixirs and solutions, suitable carriers, excipients and solvents include water, saline, alkylene glycols (e.g. propylene glycol), polyalkylene glycols (e.g. polyethylene glycol), oils, alcohols, slightly acidic buffer solutions with a pH between 4 and 6 (for example, acetate, citrate, ascorbate in concentrations from about 5 mm to about 50 mm), etc. In addition, flavors, preservatives, colorants, bile salts, acyl carnitines and the like can be added.

Когда пролекарство аналога ГАМК является кислым, оно может включаться в любую из названных выше композиций в виде свободной кислоты, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. Фармацевтически приемлемые соли в значительной степени сохраняют активность свободной кислоты, могут быть получены в реакции с основанием и имеют тенденцию быть более растворимыми в водных и других протонсодержащих растворителях по сравнению с соответствующей свободной кислотой.When the prodrug of the GABA analog is acidic, it may be included in any of the above compositions in the form of a free acid, pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate. Pharmaceutically acceptable salts substantially retain the activity of the free acid, can be prepared by reaction with a base, and tend to be more soluble in aqueous and other proton solvents as compared to the corresponding free acid.

Фармацевтические композиции предпочтительно не содержат или содержат низкие уровни лактамных побочных продуктов, образующихся за счет внутримолекулярной циклизации аналога ГАМК и/или пролекарства аналога ГАМК. В предпочтительном воплощении, композиции являются стабильными при длительном хранении (предпочтительно, более чем один год) без значительного образования лактамов (предпочтительно, менее чем примерно 0,2% лактама по весу, наиболее предпочтительно, менее чем примерно 0,1% лактама по весу).The pharmaceutical compositions preferably do not contain or contain low levels of lactam by-products resulting from the intramolecular cyclization of the GABA analog and / or prodrug of the GABA analog. In a preferred embodiment, the compositions are stable during long-term storage (preferably more than one year) without significant lactam formation (preferably less than about 0.2% lactam by weight, most preferably less than about 0.1% lactam by weight) .

Пероральные лекарственные формы длительного высвобожденияSustained Release Oral Dosage Forms

Способы, которые включают в себя пероральное введение пролекарства аналога ГАМК для лечения или профилактики RLS, могут быть применены на практике с использованием некоторого количества разных лекарственных форм, которые обеспечивают длительное высвобождение пролекарства. Такие пероральные лекарственные формы длительного высвобождения являются особенно предпочтительными для введения тех пролекарств аналогов ГАМК, которые абсорбируются клетками, выстилающими толстую кишку, поскольку эти лекарственные формы являются, как правило, хорошо адаптированными для доставки пролекарства в этот отдел желудочно-кишечного тракта.Methods that include oral administration of a prodrug of a GABA analogue for the treatment or prophylaxis of RLS can be practiced using a number of different dosage forms that provide sustained release of the prodrug. Such sustained release oral dosage forms are particularly preferred for the administration of those prodrugs of GABA analogues that are absorbed by the colon lining cells, since these dosage forms are generally well adapted to deliver prodrugs to this section of the gastrointestinal tract.

В некоторых воплощениях лекарственная форма включает шарики, которые в процессе растворения или диффузии высвобождают пролекарство в течение продолжительного периода времени, предпочтительно, в течение, по меньшей мере, 6 часов, более предпочтительно, в течение, по меньшей мере, 8 часов и, наиболее предпочтительно, в течение, по меньшей мере, 12 часов. Шарики, высвобождающие пролекарство, могут иметь расположенную в центре композицию или ядро, содержащее пролекарство и фармацевтически приемлемые носители, необязательно содержащее лубриканты, антиоксиданты и буферы. Медицинские препараты в форме шариков могут иметь диаметр от около 1 до около 2 мм. Отдельные шарики могут содержать дозы пролекарства, например, до около 40 мг пролекарства. В некоторых воплощениях шарики образованы из несшитых материалов для улучшения их выведения из желудочно-кишечного тракта. Шарики могут быть покрыты полимером, контролирующим скорость высвобождения, который задает режим пролонгированного действия.In some embodiments, the dosage form includes spheres which, during dissolution or diffusion, release a prodrug over an extended period of time, preferably for at least 6 hours, more preferably for at least 8 hours and, most preferably for at least 12 hours. The prodrug release balls may have a centrally located composition or core containing the prodrug and pharmaceutically acceptable carriers, optionally containing lubricants, antioxidants, and buffers. Ball-shaped medications may have a diameter of from about 1 to about 2 mm. Individual beads may contain doses of the prodrug, for example, up to about 40 mg of the prodrug. In some embodiments, the balls are formed from non-crosslinked materials to improve their excretion from the gastrointestinal tract. The balls can be coated with a polymer that controls the rate of release, which defines a sustained release mode.

Шарики пролонгированного действия могут быть изготовлены в виде таблеток для терапевтически эффективного введения пролекарства. Шарики могут быть сформованы в таблетки посредством прямого прессования множества шариков, покрытых, например, акриловой смолой, и смешанных с наполнителями, такими, как гидроксипропилметилцеллюлоза. Изготовление шариков было описано исследователями в данной области (Lu, Int. J. Pharm. 1994, 112, 117-124; Pharmaceutical Sciences by Remington, 14^th ed, pp 1626-1628 (1970); Fincher, J. Pharm. Sci. 1968, 57, 1825-1835; Benedikt, US 4083949), как и изготовление таблеток (Pharmaceutical Sciences, by Remington, 17^th Ed, Ch. 90, pp 1603-1625 (1985).Sustained-release beads may be formulated into tablets for therapeutically effective administration of a prodrug. Balls can be formed into tablets by directly compressing a plurality of balls coated with, for example, acrylic resin, and mixed with excipients such as hydroxypropyl methylcellulose. Production of balls has been described by researchers in the art (Lu, Int J. Pharm 1994, 112, 117-124;.. Pharmaceutical Sciences by Remington, 14 ^th ed, pp 1626-1628 (1970); Fincher, J. Pharm Sci. . 1968, 57, 1825-1835; Benedikt, US 4083949), as well as tablet manufacturing (Pharmaceutical Sciences, by Remington, 17 ^th Ed, Ch. 90, pp 1603-1625 (1985).

В других воплощениях может быть использовано «помпа» перорального препарата длительного высвобождения (Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321: 574).In other embodiments, a “pump” of an oral sustained release preparation (Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed. Eng. 14: 201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321: 574) can be used. )

В других воплощениях могут быть использованы полимерные материалы (См. "Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Langer et al., 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chew. 23: 61; Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105). В предпочтительном воплощении полимерные материалы используются для доставки перорального препарата длительного высвобождения. Предпочтительными полимерами являются карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза (более предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлоза). Другие предпочтительные простые эфиры целлюлозы были описаны в работе (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5 (3) 1-9). Факторы, влияющие на высвобождение лекарственного средства, хорошо известны специалистам в данной области исследований, они были описаны в работе (Bamba et al., Int. J. Pharm. 1979, 2, 307).In other embodiments, polymeric materials may be used (See "Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance , Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Langer et al., 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chew. 23: 61; Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105). In a preferred embodiment, polymeric materials are used to deliver an oral sustained release preparation. Preferred polymers are sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and hydroxyethyl cellulose (more preferably hydroxypropyl methyl cellulose). Other preferred cellulose ethers have been described in (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5 (3) 1-9). Factors affecting the release of the drug are well known to specialists in this field of research, they have been described in (Bamba et al., Int. J. Pharm. 1979, 2, 307).

В других воплощениях для введения перорального лекарственного средства длительного высвобождения могут быть использованы препараты с энтеросолюбильным покрытием. Предпочтительные покрывающие материалы включают полимеры с растворимостью, зависящей от рН (то есть рН-контролируемое высвобождение), полимеры с медленной или рН-зависимой скоростью набухания, растворения или разрушения (то есть высвобождение, регулируемое по времени), полимеры, которые деградируют под действием ферментов (то есть ферментативно-контролируемое высвобождение), и полимеры, которые образуют устойчивые слои, которые разрушаются при увеличении давления (то есть высвобождение, контролируемое давлением).In other embodiments, enteric-coated preparations may be used to administer an oral sustained release drug. Preferred coating materials include polymers with pH-dependent solubility (i.e., pH controlled release), polymers with a slow or pH-dependent swelling, dissolution or breakdown rate (i.e., time-controlled release), polymers that degrade by enzymes (i.e., enzyme-controlled release), and polymers that form resistant layers that break down with increasing pressure (i.e., pressure-controlled release).

В еще других воплощениях для введения перорального препарата длительного высвобождения могут быть использованы высвобождающие лекарственное средство липидные матрицы. Одним особенно предпочтительным примером является вариант, когда твердые микрочастицы пролекарства покрыты тонким контролирующим высвобождение слоем липида (например, глицерилбехената и/или глицерилпальмитостеарата), как раскрыто в работе Farah et al., US 6375987 и Joachim et al., US 6379700. Частицы, покрытые липидом, могут необязательно быть спрессованы для получения таблеток. В другом варианте контролирующий высвобождение материал матрицы на основе липида, который является пригодным для введения перорального препарата длительного высвобождения, включает полигликозилированные глицериды, как раскрыто в Roussin et al., US 6171615.In still other embodiments, drug-releasing lipid matrices may be used to administer a sustained release oral preparation. One particularly preferred example is when solid prodrug microparticles are coated with a thin release-controlling layer of lipid (eg, glyceryl behenate and / or glyceryl palmitostearate), as disclosed by Farah et al., US 6375987 and Joachim et al., US 6379700. Particles coated lipid may optionally be compressed to form tablets. In another embodiment, the release-controlling lipid-based matrix material that is suitable for administering an oral sustained release preparation includes polyglycosylated glycerides, as disclosed in Roussin et al., US 6171615.

В еще других воплощениях для введения перорального препарата длительного высвобождения могут быть использованы высвобождающие пролекарство воски. Примеры пригодных длительно высвобождающих пролекарство восков раскрыты в работах Cain et al., US 3402240 (карнаубский воск, канделильский воск, воск из травы эспарто и воск оурикури (ouricury); Shtohryn et al., US 4820523 (гидрированное растительное масло, пчелиный воск, карнаубский воск, парафин, канделильский воск, озокерит и их смеси); и Walters, US 4421736 (смесь парафина и касторового воска).In still other embodiments, prodrug-releasing waxes may be used to administer the sustained release oral preparation. Examples of suitable prodrug-releasing waxes are disclosed in Cain et al., US 3402240 (carnauba wax, candelilla wax, esparto herb wax and ouricury wax); Shtohryn et al., US 4820523 (hydrogenated vegetable oil, beeswax, carnauba wax, paraffin, candelilla wax, ozokerite and mixtures thereof); and Walters, US 4,421,736 (a mixture of paraffin and castor wax).

Кроме того, в еще других воплощениях для введения перорального препарата длительного высвобождения используются системы осмотической доставки (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26:695-708). В предпочтительном воплощении для доставки перорального препарата длительного высвобождения используют OROS^® системы, изготовленные Alza Corporation, Mountain View, CA (Theeuwes et al., US 3845770; Theeuwes et al., US 3916899).In addition, in still other embodiments, osmotic delivery systems (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26: 695-708) are used to administer an oral sustained release preparation. In a preferred embodiment for oral delivery of the drug using sustained-release OROS ^® systems made by Alza Corporation, Mountain View, CA ( Theeuwes et al, US 3,845,770;. Theeuwes et al, US 3,916,899.).

В еще других воплощениях система контролируемого высвобождения может быть размещена в непосредственной близости от мишени пролекарства аналога ГАМК, соответственно, в этом случае потребуется только часть системной дозы лекарственного средства (См., например, Goodson, в "Medical Applications of Controlled Release," supra, vol.2, pp.115-138 (1984)). Другие системы контролируемого высвобождения, которые обсуждаются в работе Langer, 1990, Science 249:1527-1533, также могут быть использованы.In still other embodiments, a controlled release system can be located in the immediate vicinity of the target prodrug of a GABA analogue, respectively, in which case only a portion of the systemic dose of the drug will be required (See, for example, Goodson, in “Medical Applications of Controlled Release,” supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Other controlled release systems that are discussed in Langer, 1990, Science 249: 1527-1533, may also be used.

В других воплощениях лекарственная форма включает пролекарство аналога ГАМК, покрытое полимерным субстратом. Полимер может быть подвержен разрушению, или являться неразрушающимся полимером. Покрывающий субстрат может быть покрыт еще одним слоем такого же полимера для обеспечения бислойной полимерной формы лекарственного препарата. Например, пролекарство аналога ГАМК может быть покрыто полимером, таким как полипептид, коллаген, желатин, поливиниловый спирт, полиортоэфир, полиацетил или полиортокарбонат и покрывающий полимер сворачивается, образуя двухслойную дозированную форму. При применении биоразрушаемая лекарственная форма разрушается с контролируемой скоростью, освобождая пролекарство в течение длительного периода времени. Типичными представителями биодеградируемых полимеров являются полимеры, которые выбирают из группы, состоящей из биодеградируемых поли (амидов), поли (аминокислот), поли (эфиров), поли (молочной кислоты), поли (гликолевой кислоты), поли (углеводов), поли (ортоэфиров), поли (ортокарбонатов), поли (ацетилов), поли (ангидридов), биодеградируемых поли (дигидропиранов) и поли (диоксинонов), которые известны специалистам в данной области исследований (Rosoff, Controlled Release of Drugs, Chap.2, pp.53-95 (1989); Heller et al., US 3811444; Michaels, US 3962414; Capozza, US 4066747; Schmitt, US 4070347; Choi et al., US 4079038; Choi et al., US 4093709).In other embodiments, the dosage form comprises a prodrug of a GABA analog coated with a polymer substrate. The polymer may be susceptible to destruction, or be a non-destructible polymer. The coating substrate may be coated with another layer of the same polymer to provide a bilayer polymer form of the drug. For example, a prodrug of a GABA analog can be coated with a polymer, such as a polypeptide, collagen, gelatin, polyvinyl alcohol, polyorthoester, polyacetyl or polyorthocarbonate, and the coating polymer coagulates to form a bilayer dosage form. When used, the biodegradable dosage form is destroyed at a controlled speed, releasing the prodrug over a long period of time. Typical representatives of biodegradable polymers are polymers that are selected from the group consisting of biodegradable poly (amides), poly (amino acids), poly (esters), poly (lactic acid), poly (glycolic acid), poly (carbohydrates), poly (orthoesters ), poly (orthocarbonates), poly (acetyl), poly (anhydrides), biodegradable poly (dihydropyrans) and poly (dioxinones), which are known to those skilled in the art (Rosoff, Controlled Release of Drugs, Chap. 2, pp. 53 -95 (1989); Heller et al., US 3811444; Michaels, US 3962414; Capozza, US 4066747; Schmitt, US 4070347; Choi et al., US 4079038; Choi et al., US 4,093,709).

В других воплощениях лекарственная форма содержит пролекарство, помещенное в полимер, из нее пролекарство высвобождается в результате диффузии сквозь полимер или в результате выхода через поры полимера, а также при разрушении полимерной матрицы. Полимерная лекарственная форма, предназначенная для доставки лекарственного средства, содержит от 10 мг до 2500 мг пролекарства, которое гомогенно размещено в полимере или на полимере. Лекарственная форма содержит, по меньшей мере, одну незащищенную (экспонированную) поверхность на начальной стадии доставки дозы. Защищенная поверхность, когда она имеется, покрыта фармацевтически приемлемым материалом, непроницаемым для пролекарства. Лекарственная форма может быть изготовлена при использовании способов, известных в данной области исследований. Пример обеспечения лекарственной формы включает смешивание фармацевтически приемлемого агента-носителя, такого как полиэтиленгликоль, с известной дозой пролекарства при повышенной температуре (например, 37°С), добавление этой смеси к смеси силастика медицинской классификации - эластомера с поперечно-сшивающим агентом, например, октаноатом, и последующую отливку в форме. Процесс повторяется для каждого необязательно следующего друг за другом слоя. Для обеспечения лекарственной формы систему выдерживают для затвердения около 1 часа. Типичные полимеры для изготовления лекарственной формы выбирают из группы, которая включает олефин и виниловые полимеры, полимеры, полученные в результате полиприсоединения, и полимеры, полученные в результате поликонденсации, полимеры углеводов и силиконовые полимеры, представителями которых являются полиэтилен, полипропилен, поливинилацетат, полиметилакрилат, полиизобутилметакрилат, полиальгинат, полиамид и полисиликон. Полимеры и процедуры, используемые для их производства, были описаны исследователями в данной области (Coleman et al., Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink et al., Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leong et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233; Roff et al., Handbook of Common Polymers 1971, CRC Press; Chien et al., US 3992518).In other embodiments, the dosage form comprises a prodrug placed in the polymer, from which the prodrug is released as a result of diffusion through the polymer or as a result of exit through the pores of the polymer, as well as upon destruction of the polymer matrix. A polymer dosage form for drug delivery contains from 10 mg to 2500 mg of a prodrug that is homogeneously placed in or on the polymer. The dosage form contains at least one unprotected (exposed) surface at the initial stage of dose delivery. The protected surface, when present, is coated with a pharmaceutically acceptable prodrug impervious material. A dosage form can be made using methods known in the art. An example of providing a dosage form includes mixing a pharmaceutically acceptable carrier agent, such as polyethylene glycol, with a known dose of a prodrug at an elevated temperature (for example, 37 ° C), adding this mixture to a mixture of a medical classification silastic — an elastomer with a cross-linking agent, for example, octanoate , and subsequent casting in the mold. The process is repeated for each optionally successive layer. To ensure the dosage form, the system is allowed to harden for about 1 hour. Typical polymers for the manufacture of the dosage form are selected from the group consisting of olefin and vinyl polymers, polymers resulting from polyaddition, polymers obtained by polycondensation, polymers of carbohydrates and silicone polymers, which are polyethylene, polypropylene, polyvinyl acetate, polymethyl acrylate, polyisobutyl methacrylate , polyalginate, polyamide and polysilicon. The polymers and procedures used to make them have been described by researchers in this field (Coleman et al., Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink et al., Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leong et al. Adv. Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233; Roff et al., Handbook of Common Polymers 1971, CRC Press; Chien et al., US 3992518).

В других воплощениях лекарственная форма содержит множество крошечных пилюль. Крошечные пилюли с пролонгированным действием доставляют множество индивидуальных доз, действующих в течение разного времени, для обеспечения профиля доставки непрерывно-высвобождаемого пролекарства в течение продолжительного периода времени, вплоть до 24 часов. Матрица включает гидрофильный полимер, который выбирают из группы, в которую входят полисахарид, агар, агароза, природная смола, щелочной альгинат, включая альгинат натрия, каррагинан, фукоидан, фурцеллеран, ламинаран, гипнеа (hypnea), гуммиарабик, гхатти камедь, карайи камедь, трагаканта камедь, камедь бобов робинии, пектин, амилопектин, желатин и гидрофильный коллоид. Гидрофильная матрица включает множество - от 4 до 50 крошечных пилюль, каждая микропилюля содержит популяцию доз, включающую дозы 10 нг, 0,5 мг, 1 мг, 1,2 мг, 1,4 мг, 1,6 мг, 5,0 мг и так далее. Крошечные пилюли имеют оболочку, контролирующую скорость высвобождения, толщиной от 0,001 мм до 10 мм для обеспечения пролонгированного действия пролекарства. Типичные образцы материалов, формирующих оболочку, включают триэфир глицерина, который выбирают из группы, в которую входят глицерилтристеарат, глицерилмоностеарат, глицерилдипальмитат, глицериллаурат, глицерилдидеценоат и глицерилтриденоат. Другие материалы, образующие оболочку, включают поливинилацетат, фталат, фталат метилпеллюлозы и микропористые олефины. Технологические процессы, применяемые при изготовлении микропилюль, раскрыты в патентных заявках Urquhart et al., US 4434153; Urquhart et al., US 4721613; Theeuwes, US 4853229; Barry, US 2996431; Neville, US 3139383; Mehta, US 4752470.In other embodiments, the dosage form contains many tiny pills. Tiny, sustained-release pills deliver a multitude of individual doses over a period of time to provide a sustained release prodrug delivery profile over an extended period of time, up to 24 hours. The matrix includes a hydrophilic polymer, which is selected from the group consisting of polysaccharide, agar, agarose, natural resin, alkaline alginate, including sodium alginate, carrageenan, fucoidan, furtselleran, laminaran, hypnea (hypnea), gum arabic, ghatti gum, gum gum, karaya gum tragacanth gum, robinia bean gum, pectin, amylopectin, gelatin and hydrophilic colloid. The hydrophilic matrix includes many - from 4 to 50 tiny pills, each micropill contains a population of doses, including doses of 10 ng, 0.5 mg, 1 mg, 1.2 mg, 1.4 mg, 1.6 mg, 5.0 mg and so on. Tiny pills have a shell that controls the rate of release, with a thickness of 0.001 mm to 10 mm to ensure the prolonged action of the prodrug. Typical samples of shell forming materials include glycerol triester selected from the group consisting of glyceryl tristearate, glyceryl monostearate, glyceryl dipalmitate, glyceryl laurate, glyceryl didecenoate and glyceryl tridenoate. Other shell forming materials include polyvinyl acetate, phthalate, methylpellulose phthalate and microporous olefins. Technological processes used in the manufacture of micropills are disclosed in patent applications Urquhart et al., US 4434153; Urquhart et al., US 4721613; Theeuwes, US 4,853,229; Barry, US 2,996,431; Neville, US 3,139,383; Mehta, US 4,752,470.

В других воплощениях лекарственная форма включает осмотическую лекарственную форму, которая имеет полупроницаемую оболочку, которая окружает терапевтическую композицию, содержащую пролекарство. При употреблении внутрь пациентом осмотическая лекарственная форма, включающая однородную композицию, всасывает жидкость через полупроницаемую оболочку в лекарственную форму вследствие наличия градиента концентрации поперек полупроницаемой оболочки. Терапевтическая композиция в лекарственной форме создает разницу в осмотическом давлении, что приводит к выходу введенной терапевтической композиции из лекарственной формы в течение продолжительного периода времени, вплоть до 24 часов (или в некоторых случаях до 30 часов) для обеспечения контролируемого и непрерывного высвобождения пролекарства. Эти основные принципы доставки могут обеспечить, по существу профиль доставки с начальным нулевым порядком в отличие от резких профилей при немедленном высвобождении лекарственных средств.In other embodiments, the dosage form includes an osmotic dosage form that has a semipermeable shell that surrounds a therapeutic composition comprising a prodrug. When ingested by a patient, an osmotic dosage form comprising a homogeneous composition absorbs liquid through a semipermeable membrane into the dosage form due to the presence of a concentration gradient across the semipermeable membrane. The therapeutic composition in the dosage form creates a difference in osmotic pressure, which leads to the withdrawal of the introduced therapeutic composition from the dosage form over an extended period of time, up to 24 hours (or in some cases up to 30 hours) to ensure a controlled and continuous release of the prodrug. These basic principles of delivery can provide essentially a delivery profile with an initial zero order in contrast to sharp profiles in the immediate release of drugs.

В других воплощениях лекарственная форма включает другую осмотическую лекарственную форму, имеющую оболочку, окружающую отдел (компартмент), включающую полупроницаемую полимерную композицию, проницаемую для жидкости и в значительной степени непроницаемую для пролекарства, присутствующего в компартменте. В компартменте лекарственной формы находится слой содержащей пролекарство композиции и слой композиции на основе гидрогеля, содержащей осмотический состав, способный всасывать и абсорбировать жидкость, приводя к увеличению размера слоя гидрогеля и выталкиванию слоя композиции пролекарства из лекарственной формы. В оболочке имеется, по меньшей мере, одно отверстие для высвобождения композиции пролекарства. Способ обеспечивает доставку пролекарства в результате всасывания жидкости через полупроницаемую оболочку при скорости поглощения жидкости, которая определяется проницаемостью полупроницаемой оболочки и осмотическим давлением на полупроницаемой оболочке, вызывая расширение слоя и, таким образом, обеспечивая доставку пролекарства пациенту через отверстие из лекарственной формы в течение продолжительного периода времени (вплоть до 24 или даже 30 часов). Слой композиции гидрогеля может включать от 10 мг до 1000 мг такого гидрогеля, который выбирают из группы, включающей полиалкиленоксид со средневзвешенной молекулярной массой 1000000-8000000, который выбирают из группы, состоящей из полиэтиленоксида со средневзвешенной молекулярной массой 1000000, полиэтиленоксида с молекулярной массой 2000000, полиэтиленоксида с молекулярной массой 4000000, полиэтиленоксида с молекулярной массой 5000000, полиэтиленоксида с молекулярной массой 7000000 и полипропиленоксида со средневзвешенной молекулярной массой 1000000-8000000; или 10 мг-1000 мг щелочной карбоксиметилцеллюлозы со средневзвешенной молекулярной массой 10000-6000000, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия или карбоксиметилцеллюлоза калия. Слой расширяющегося гидрогеля включает от 0,0 мг до 350 мг в настоящем изделии; от 0,1 мг до 250 мг гидроксиалкилцеллюлозы со средневзвешенной молекулярной массой 7500-450000 (такой как, например, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксибутилцеллюлоза или гидроксипентилцеллюлоза) в настоящем изделии; от 1 мг до 50 мг осмотического агента, который выбирают из группы, включающей хлорид натрия, хлорид калия, кислый фосфат калия, винную кислоту, лимонную кислоту, рафинозу, сернокислый магний, хлорид магния, мочевину, инозит, сахарозу, глюкозу и сорбит; 0-5 мг красителя, такого, как оксид железа; от 0 мг до 30 мг в настоящем изделии, от 0,1 мг до 30 мг гидроксипропилалкилцеллюлозы со средней величиной молекулярной массы 9000-225000, которую выбирают из группы, в которую входят гидроксипропилэтилцеллюлоза, гидроксипропилпентилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилбутилцеллюлоза; 0,00-1,5 мг антиоксиданта, который выбирают из группы, в которую входят аскорбиновая кислота, бутилгидроксианизол, бутилгидроксихинон, бутилгидроксианизол, гидроксикумарин, бутилгидрокситолуол, цефалм (cephalm), этилгаллат, пропилгаллат, октилгаллат, лаурилгаллат, пропилгидроксибензоат, тригидроксибутилрофенон, диметилфенол, дибутилфенол, витамин Е, лецитин и этаноламин; и от 0,0 мг до 7 мг лубриканта, который выбирают из группы, включающей стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, олеат магния, пальмитат кальция, суберат натрия, лаурат калия, соли жирных кислот, соли алициклических кислот, соли кислот ароматического ряда, стеариновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, смесь соли жирной, алициклической или ароматической кислоты, и жирной, алициклической или ароматической кислоты.In other embodiments, the dosage form includes another osmotic dosage form having a shell surrounding a compartment (compartment) comprising a semipermeable polymer composition that is liquid permeable and substantially impermeable to the prodrug present in the compartment. In the compartment of the dosage form is a layer of a prodrug-containing composition and a layer of a hydrogel-based composition containing an osmotic composition capable of absorbing and absorbing liquid, leading to an increase in the size of the hydrogel layer and expelling the layer of the prodrug composition from the dosage form. In the shell there is at least one opening for the release of the prodrug composition. The method provides for the prodrug delivery as a result of liquid absorption through the semipermeable shell at a liquid absorption rate, which is determined by the permeability of the semipermeable shell and the osmotic pressure on the semipermeable shell, causing the layer to expand and thereby delivering the prodrug to the patient through the hole from the dosage form for an extended period of time (up to 24 or even 30 hours). The layer of the hydrogel composition may include from 10 mg to 1000 mg of such a hydrogel, which is selected from the group consisting of polyalkylene oxide with a weight average molecular weight of 1,000,000-8,000,000, which is selected from the group consisting of polyethylene oxide with a weighted average molecular weight of 1,000,000, polyethylene oxide with a molecular weight of 2,000,000, polyethylene oxide with a molecular weight of 4,000,000, polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000, polyethylene oxide with a molecular weight of 7,000,000 and polypropylene oxide with a weighted average molecular weight of 1,000,000-8,000,000; or 10 mg to 1000 mg alkaline carboxymethyl cellulose with a weight average molecular weight of 10,000-6,000,000, such as sodium carboxymethyl cellulose or potassium carboxymethyl cellulose. The expanding hydrogel layer comprises from 0.0 mg to 350 mg in the present article; from 0.1 mg to 250 mg of hydroxyalkyl cellulose with a weight average molecular weight of 7500-450000 (such as, for example, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxybutyl cellulose or hydroxypentyl cellulose) in the present product; from 1 mg to 50 mg of an osmotic agent selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, potassium hydrogen phosphate, tartaric acid, citric acid, raffinose, magnesium sulfate, magnesium chloride, urea, inositol, sucrose, glucose and sorbitol; 0-5 mg of a dye, such as iron oxide; from 0 mg to 30 mg in the present product, from 0.1 mg to 30 mg of hydroxypropylalkyl cellulose with an average molecular weight of 9000-225000, which is selected from the group consisting of hydroxypropylethyl cellulose, hydroxypropylpentyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and hydroxypropyl butyl cellulose; 0.00-1.5 mg of an antioxidant selected from the group consisting of ascorbic acid, butylhydroxyanisole, butylhydroxyquinone, butylhydroxyanisole, hydroxycoumarin, butylhydroxytoluene, cephalm, ethyl gallate, hydroxybutyl trihydrolate, octyl gallates dibutylphenol, vitamin E, lecithin and ethanolamine; and from 0.0 mg to 7 mg of a lubricant selected from the group consisting of calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, magnesium oleate, calcium palmitate, sodium suerate, potassium laurate, salts of fatty acids, salts of alicyclic acids, salts of aromatic acids , stearic acid, oleic acid, palmitic acid, a mixture of a salt of a fatty, alicyclic or aromatic acid, and a fatty, alicyclic or aromatic acid.

В осмотических лекарственных формах полупроницаемая оболочка включает композицию, которая является проницаемой для жидкости и непроницаемой для пролекарства. Оболочка является нетоксичной и содержит полимер, который выбирают из группы, в которую входят ацилцеллюлоза, диацилцеллюлоза, триацилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, диацетилцеллюлоза и триацетилцеллюлоза. Оболочка содержит 75-100% (по весу) целлюлозного образующего стенку полимера; или оболочка может включать дополнительно 0,01-80% (по весу) полиэтиленгликоля, или 1-25% (по весу) простого эфира целлюлозы, который выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы или гидроксипропилалкилцеллюлозы, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза. Общий вес всех компонентов в %, образующих оболочку, составляет 100% (по весу). Внутренний компартмент включает либо только одну композицию, содержащую пролекарство, либо расположенные слоями данную композицию и способную к расширению композицию гидрогеля. Расположенная в компартменте расширяемая композиция гидрогеля увеличивается в объеме вследствие поглощения жидкости через полупроницаемую оболочку, что вызывает расширение гидрогеля и оккупацию пространства в компартменте, в результате этого композиция лекарственного препарата выталкивается из лекарственной формы. Терапевтический слой и расширяющийся слой действуют совместно в течение действия лекарственной формы для обеспечения пациента пролекарством, высвобождающимся в течение длительного времени. Лекарственная форма включает отверстие в оболочке, которое соединяет внешний компартмент лекарственной формы с внутренним компартментом. Осмотически приводимая в действие лекарственная форма может быть изготовлена для доставки пролекарства из лекарственной формы пациенту со скоростью высвобождения нулевого порядка в течение периода вплоть до около 24 часов.In osmotic dosage forms, a semi-permeable shell includes a composition that is liquid permeable and prodrug impermeable. The shell is non-toxic and contains a polymer that is selected from the group consisting of acyl cellulose, diacyl cellulose, triacyl cellulose, cellulose acetate, diacetyl cellulose and triacetyl cellulose. The shell contains 75-100% (by weight) of the cellulosic wall-forming polymer; or the shell may include an additional 0.01-80% (by weight) of polyethylene glycol, or 1-25% (by weight) of a cellulose ether, which is selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose or hydroxypropylalkyl cellulose, such as hydroxypropyl methyl cellulose. The total weight of all components in% forming the shell is 100% (by weight). The internal compartment includes either only one composition containing a prodrug, or layered this composition and expandable hydrogel composition. The expandable hydrogel composition located in the compartment increases in volume due to liquid absorption through the semipermeable shell, which causes the expansion of the hydrogel and occupation of space in the compartment, as a result of which the drug composition is expelled from the dosage form. The therapeutic layer and the expanding layer work together during the action of the dosage form to provide the patient with a prodrug released over time. The dosage form includes an opening in the shell that connects the external compartment of the dosage form to the internal compartment. An osmotically actuated dosage form can be made to deliver a prodrug from the dosage form to a patient with a zero order release rate over a period of up to about 24 hours.

Термин "отверстие", который здесь используется, включает способы и методы, пригодные для регистрируемого высвобождения пролекарства из компартмента лекарственной формы. Этот термин обозначает, по меньшей мере, один путь для выхода, включая отверстие (проход), канал ствола, проем (щель), пору, пористый (губчатый) элемент, полое волокно, капиллярную трубку, канал, пористое покрытие или пористый элемент, который обеспечивает осмотически контролируемое высвобождение пролекарства. Отверстие образуется из материала, который разрушается или выщелачивается из оболочки в пригодной жидкой окружающей среде с образованием, по меньшей мере, одного имеющего требуемые пространственные размеры контролирующего высвобождение отверстия. Типичными представителями материалов, пригодных для создания отверстия или множества отверстий, являются выщелачиваемые полимеры поли(гликолевая) кислота или поли(молочная) кислота в оболочке, желатиновый филамент (нить), поли(виниловый спирт), выщелачиваемые полисахариды, соли и окиси. Пористое отверстие или более чем одно пористое отверстие может быть образовано в результате выщелачивания из оболочки выщелачиваемого вещества, такого как сорбит. Отверстие имеет контролирующие высвобождение параметры, оно может быть круглым, треугольным, квадратным и эллиптическим, обеспечивая регистрируемое высвобождение пролекарства из лекарственной формы. Лекарственная форма может быть сконструирована с одним или более отверстиями, расположенными в разных местах на единственной поверхности или более чем на одной поверхности оболочки. Выражение "жидкая окружающая среда" означает водную или биологическую жидкость, которые есть у пациента-человека, включая жидкости желудочно-кишечного тракта. Отверстия и оснащение для создания отверстий раскрыты в работах Theeuwes et al., US 3845770; Theeuwes et al., US 3916899; Saunders et at, US 4063064; Theeuwes et al., US 4088864 и Ayer et al., US 4816263. Отверстия, образующиеся путем выщелачивания, раскрыты в работах Ayer et al., US 4200098 и Ayer et al., US 4285987.The term "hole", as used herein, includes methods and methods suitable for detectably releasing a prodrug from a compartment of a dosage form. This term refers to at least one exit path, including an opening (passage), a bore, an opening (slot), a pore, a porous (spongy) element, a hollow fiber, a capillary tube, a channel, a porous coating, or a porous element provides osmotically controlled prodrug release. The hole is formed from a material that breaks down or leaches out of the shell in a suitable liquid environment to form at least one release opening controlling the spatial dimensions. Typical materials suitable for creating a hole or multiple holes are leachable polymers poly (glycolic) acid or poly (lactic) acid in the shell, gelatin filament (filament), poly (vinyl alcohol), leachable polysaccharides, salts and oxides. A porous hole or more than one porous hole can be formed by leaching from the shell of a leachable substance, such as sorbitol. The hole has release-controlling parameters, it can be round, triangular, square and elliptical, providing a registered release of the prodrug from the dosage form. The dosage form can be designed with one or more holes located in different places on a single surface or more than one surface of the shell. The expression "liquid environment" means an aqueous or biological fluid that a human patient has, including fluids of the gastrointestinal tract. Holes and equipment for making holes are disclosed in Theeuwes et al., US 3,845,770; Theeuwes et al., US 3916899; Saunders et at, US 4063064; Theeuwes et al., US 4,088,864 and Ayer et al., US 4,816,263. Leaching holes are disclosed in Ayer et al., US 4200098 and Ayer et al., US 4285987.

Для того чтобы снизить частоту приема лекарственного средства, увеличить удобство для пациента и стимулировать желание пациента, продолжительное высвобождение лекарственной формы для перорального применения (не принимая во внимание специфическую форму лекарственной формы длительного высвобождения) предпочтительно обеспечивает терапевтические концентрации аналога ГАМК в крови пациента в течение периода продолжительностью, по меньшей мере, около 6 часов, более предпочтительно, в течение, по меньшей мере, около 8 часов и, более предпочтительно, в течение, по меньшей мере, около 12 часов. Однако некоторым пациентам с RLS аналог ГАМК в терапевтических концентрациях может требоваться только во время сна и для таких пациентов может быть пригодной пероральная лекарственная форма длительного высвобождения, которую принимают незадолго до того времени, когда пациент ложится спать, и которая обеспечивает терапевтические концентрации аналога ГАМК в течение сна пациента, например, в течение периодов продолжительностью около 7-10 часов. Например, лекарственная форма длительного высвобождения может высвобождать от 0 до 30% пролекарства в течение 0-2 часов, от 20 до 50% пролекарства в течение 2-12 часов, от 50 до 85% пролекарства за 3-20 часов и более чем 75% пролекарства в течение 5-18 часов. Пероральная лекарственная форма длительного высвобождения может дополнительно обеспечивать концентрацию аналога ГАМК в плазме крови пациента в течение длительного времени, когда кривая имеет площадь под кривой (AUC), которая пропорциональна дозе введенного пролекарства аналога ГАМК, и максимальную концентрацию C_max. C_max может быть менее чем 75% и, предпочтительно, менее чем 60% C_max, полученного после введения эквивалентной дозы пролекарства при немедленном высвобождении пероральной лекарственной формы, и, предпочтительно, AUC является по существу такой же, как и AUC, полученная после введения эквивалентной дозы пролекарства в случае немедленного высвобождения пероральной лекарственной формы.In order to reduce the frequency of administration of the drug, increase patient comfort and stimulate patient desire, prolonged release of the oral dosage form (not taking into account the specific form of the sustained release dosage form) preferably provides therapeutic concentrations of the GABA analog in the patient’s blood for a period of time at least about 6 hours, more preferably for at least about 8 hours, and more preferably itelno, for at least about 12 hours. However, for some patients with RLS, a GABA analog at therapeutic concentrations may be required only during sleep, and for such patients, an extended release oral dosage form that is taken shortly before the patient goes to bed and which provides therapeutic concentrations of the GABA analog for a period of time may be suitable. patient’s sleep, for example, for periods of about 7-10 hours. For example, a sustained release dosage form can release from 0 to 30% of a prodrug within 0-2 hours, from 20 to 50% of a prodrug within 2-12 hours, from 50 to 85% of a prodrug in 3-20 hours and more than 75% prodrugs for 5-18 hours. The sustained release oral dosage form may further provide a concentration of the GABA analog in the patient’s blood plasma for a long time when the curve has an area under the curve (AUC) that is proportional to the dose of the prodrug administered to the GABA analog and the maximum concentration is C _max . C _max may be less than 75% and preferably less than 60% C _max obtained after administration of an equivalent dose of prodrug upon immediate release of the oral dosage form, and preferably, the AUC is essentially the same as the AUC obtained after administration the equivalent dose of prodrug in case of immediate release of the oral dosage form.

Например, лекарственные формы могут быть введены дважды в день или один раз в день.For example, dosage forms may be administered twice a day or once a day.

Способы введения и дозыDosage and administration

Представленные способы лечения или профилактики RLS требуют введения пролекарства аналога ГАМК, или его фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Соединения и/или их фармацевтические композиции предпочтительно вводят перорально. Соединения и/или их фармацевтические композиции могут быть также введены любым другим удобным путем, например, посредством инфузии или введения лекарственной формы в виде шарика, посредством абсорбции через эпителиальные или слизисто-кожные выстилки (как, например, слизистая оболочка полости рта, слизистые прямой кишки и кишечника и т.д.). Введение может быть системным или местным. Известны различные системы доставки (например, включение в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т.д.), которые могут быть использованы для введения соединения и/или его фармацевтической композиции. Способы введения включают, но ими не ограничиваются, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидермальный, пероральный, подъязычный, интраназальный, интрацеребральный, интравагинальный, трансдермальный, ректальный, введение посредством ингаляции или местно, в частности, в уши, нос, глаза или на кожу. Предпочтительно, соединения и/или их фармацевтические композиции доставляют посредством применения лекарственных форм длительного высвобождения, более предпочтительно, используя вводимые перорально лекарственные формы длительного высвобождения.The presented methods of treating or preventing RLS require the administration of a prodrug of a GABA analog, or its pharmaceutical composition, to a patient in need of such treatment or prevention. The compounds and / or their pharmaceutical compositions are preferably administered orally. The compounds and / or their pharmaceutical compositions can also be administered in any other convenient way, for example, by infusion or administration of a dosage form in the form of a ball, by absorption through epithelial or mucocutaneous lining (such as, for example, the oral mucosa, rectal mucosa and intestines, etc.). The introduction may be systemic or local. Various delivery systems are known (for example, incorporation into liposomes, microparticles, microcapsules, capsules, etc.) that can be used to administer a compound and / or its pharmaceutical composition. Methods of administration include, but are not limited to, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, epidermal, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdermal, rectal, administration by inhalation or topically, in particular, in the ears, nose eyes or skin. Preferably, the compounds and / or their pharmaceutical compositions are delivered by the use of sustained release dosage forms, more preferably, by the use of an orally administered sustained release dosage form.

Количество пролекарства аналога ГАМК, которое будет эффективным при лечении или профилактике RLS, будет зависеть от состояния пациента и природы заболевания и может быть определено при помощи стандартных клинических техник, известных в данной области исследований. Кроме того, анализы in vitro или in vivo могут быть необязательно использованы для того, чтобы помочь определить оптимальные диапазоны дозировки. Количество вводимого пролекарства будет, конечно, зависеть, среди других факторов, от того, лечили ли субъекта, от веса субъекта, тяжести заболевания, способа введения и от способностей лечащего врача.The amount of a prodrug of a GABA analog that will be effective in the treatment or prophylaxis of RLS will depend on the condition of the patient and the nature of the disease and can be determined using standard clinical techniques known in the art. In addition, in vitro or in vivo assays may optionally be used to help determine optimal dosage ranges. The amount of prodrug administered will, of course, depend, among other factors, on whether the subject has been treated, on the subject's weight, severity of the disease, route of administration, and on the abilities of the attending physician.

Предпочтительно, лекарственные формы являются адаптированными для введения пациенту не более чем дважды в день, более предпочтительно, только один раз в день. Лекарство может применяться само по себе или в комбинации с другими лекарственными средствами и его прием может продолжаться так долго, как это требуется для эффективного лечения или профилактики RLS.Preferably, the dosage forms are adapted for administration to a patient no more than twice a day, more preferably only once a day. The medicine may be used on its own or in combination with other drugs, and its administration may continue for as long as is required for effective treatment or prevention of RLS.

Пригодные диапазоны дозировки для перорального введения зависят от силы действия конкретного аналога ГАМК (после расщепления проостатка), но в основном составляют от около 0,1 мг до около 200 мг аналога ГАМК на килограмм веса тела в день, более предпочтительно, от около 1 до около 100 мг/кг веса тела в день. Предпочтительно, пролекарство аналога ГАМК является пролекарством габапентина или прегабалина. Когда аналог ГАМК является габапентином, типичные ежедневные дозы габапентина для взрослого пациента составляют от 300 мг/день до 3600 мг/день и доза пролекарства габапентина может быть подобрана для обеспечения эквивалентного молярного количества габапентина. Когда пролекарством аналога ГАМК является 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]-аминометил}-1-циклогексануксусная кислота, типичные дозы пролекарства могут составлять, например, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 мг/дозу, при введении до 4 доз в день. Другие аналоги ГАМК могут быть более сильнодействующими, чем габапентин, и могут быть назначены более низкие дозы, подходящие как для расщепляемого лекарственного средства, так и для любого пролекарства (измеренные на эквивалентной молярной основе). Например, типичные дозы для прегабалина в диапазоне от 100 мг/день до 600 мг/день являются подходящими. Диапазоны доз могут быть легко определены при использовании методов, известных специалистам в данной области.Suitable dosage ranges for oral administration depend on the strength of the particular GABA analogue (after digestion), but generally comprise from about 0.1 mg to about 200 mg of the GABA analog per kilogram of body weight per day, more preferably from about 1 to about 100 mg / kg body weight per day. Preferably, the prodrug of the GABA analog is a prodrug of gabapentin or pregabalin. When the GABA analogue is gabapentin, typical daily doses of gabapentin for an adult patient are from 300 mg / day to 3600 mg / day, and the dose of gabapentin prodrug can be adjusted to provide an equivalent molar amount of gabapentin. When the prodrug of the GABA analog is 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid, typical doses of the prodrug may be, for example, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 , 1000 mg / dose, with up to 4 doses per day. Other GABA analogues may be more potent than gabapentin, and lower doses may be prescribed, suitable for either a cleavable drug or any prodrug (measured on an equivalent molar basis). For example, typical dosages for pregabalin ranging from 100 mg / day to 600 mg / day are suitable. Dosage ranges can be easily determined using methods known to those skilled in the art.

Комбинированная терапияCombination therapy

В определенных воплощениях пролекарства аналогов ГАМК и/или их фармацевтические композиции могут быть использованы в сочетании при комбинированной терапии, по меньшей мере, с одним другим терапевтическим агентом, который может быть пролекарством другого аналога ГАМК. Пролекарство аналога ГАМК и/или его фармацевтическая композиция и терапевтический агент могут действовать аддитивно или, более предпочтительно, синергически. В некоторых воплощениях пролекарства аналогов ГАМК и/или их фармацевтические композиции вводят совместно с другим терапевтическим агентом. Например, пролекарство аналога ГАМК может быть введено вместе с агонистом допамина таким, как L-диоксифениламин, пертолид, прамипексол или ропинирол. В других воплощениях пролекарства аналогов ГАМК и/или их фармацевтические композиции вводят до введения или после введения другого терапевтического агента.In certain embodiments, prodrugs of GABA analogues and / or their pharmaceutical compositions can be used in combination with combination therapy with at least one other therapeutic agent, which may be a prodrug of another GABA analog. The prodrug of the GABA analogue and / or its pharmaceutical composition and therapeutic agent can act additively or, more preferably, synergistically. In some embodiments, prodrugs of GABA analogues and / or their pharmaceutical compositions are administered in conjunction with another therapeutic agent. For example, a prodrug of a GABA analog can be administered together with a dopamine agonist such as L-dioxiphenylamine, pertolid, pramipexole or ropinirole. In other embodiments, prodrugs of GABA analogues and / or their pharmaceutical compositions are administered prior to or after administration of another therapeutic agent.

ПримерыExamples

Отсылка сделана к последующим примерам, которые описывают в деталях приготовление лекарственных форм длительного высвобождения и способы использования пролекарств аналогов ГАМК в лечении RLS. Для специалистов в данной области будет очевидно, что многие модификации, относящиеся и к материалам, и к способам, могут быть сделаны без нарушений рамок настоящего изобретения.Reference is made to the following examples, which describe in detail the preparation of sustained release dosage forms and methods for using prodrugs of GABA analogues in the treatment of RLS. For specialists in this field it will be obvious that many modifications related to materials and methods can be made without violating the scope of the present invention.

Пример 1: Приготовление пероральной лекарственной формы длительного высвобождения 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислотыExample 1: Preparation of an oral dosage form for the sustained release of 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid

Длительно выделяющаяся пероральная осмотически доставляемая лекарственная форма, содержащая пролекарство габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота, приготовляется следующими способами, описанными в Ayer et al., US 5707663. Соответственно, 660 граммов 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и 30 граммов фармацевтически приемлемого оксида полиэтилена (молекулярная масса 5000000) добавляются в заправочную емкость жидкослойного гранулятора. Процесс микрокапсулирования компьютеризирован и разъединен по циклам. Процесс начинается с первого разжижения сухого лекарственного средства и полимерного порошка в течение трех минут и смешанные гранулы микрокапсулируются с водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Раствор полимера приготовляется растворением 35 граммов гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей молекулярную массу 11200, в 400 граммах воды. Операционные условия следующие: скорость распыления 50 грамм/мин/форсунка (используется 2 форсунки), входная температура 50°С; выходная температура 37°С и скорость движения воздуха 400 фут³/мин. В течение процесса покрытия мешочный фильтр встряхивается в течение 10 секунд после каждых 15 секунд распыления раствора для удаления любых непокрытых материалов. Всего используется 270 граммов раствора. После распыления раствора микрокапсулированный порошок высушивается в грануляторе до достижения содержания влаги 0,25%. Высушенная грануляция затем проходит через сито с размером ячеек 16 меш. Далее, взвешивают всего 5,3 грамма стеарата магния, просеивают через сито с размером ячеек 40 меш и смешивают с гранулами, используя V-смеситель, в течение 2 минут. Гранулы оставляют в плотно закрытом пакете с осушителем.A long-acting oral osmotically delivered dosage form containing a prodrug of gabapentin 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid is prepared by the following methods described in Ayer et al., US 5707663. Accordingly, 660 grams of 1- {[((α-Isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid and 30 grams of pharmaceutically acceptable polyethylene oxide (molecular weight 5,000,000) are added to the filling capacity of the liquid granulator. The microencapsulation process is computerized and disconnected in cycles. The process begins with the first dilution of the dry drug and polymer powder within three minutes and the mixed granules are microencapsulated with an aqueous solution of hydroxypropyl methylcellulose. A polymer solution is prepared by dissolving 35 grams of hydroxypropyl methylcellulose having a molecular weight of 11,200 in 400 grams of water. The operating conditions are as follows: spraying speed 50 grams / min / nozzle (2 nozzles used), inlet temperature 50 ° C; output temperature 37 ° C and air speed 400 ft ³ / min. During the coating process, the bag filter is shaken for 10 seconds after every 15 seconds of spraying the solution to remove any uncoated materials. A total of 270 grams of solution is used. After spraying the solution, the microencapsulated powder is dried in a granulator until a moisture content of 0.25% is reached. The dried granulation then passes through a sieve with a mesh size of 16 mesh. Next, a total of 5.3 grams of magnesium stearate is weighed, sieved through a sieve with a mesh size of 40 mesh and mixed with granules using a V-mixer for 2 minutes. The granules are left in a tightly sealed bag with a desiccant.

Осмотическая, способная к расширению с замещением, композиция затем приготавливается следующим образом: сначала 3,7 кг хлорида натрия и 150 грамм красного оксида железа отдельно просеиваются через сито с размером ячеек 8 меш с использованием Quadro comil. Затем, просеянные ингредиенты плюс 7,6 кг фармацевтически приемлемого оксида полиэтилена (молекулярная масса 7500000) и 250 грамм гидроксипропилметилцеллюлозы (молекулярная масса 11200) помещают в приемную емкость жидкослойного гранулятора Глатта. Далее, сухие порошки приводят во взвешенное состояние воздухом и смешивают в течение 3 минут. Для приготовления связующего раствора 420 грамм гидроксипропилметилцеллюлозы (молекулярная масса 11200) растворяют в 4,85 кг воды и 9,4 грамм бутилированного гидрокситолуола растворяют в 60 граммах денатурированного этанола. Два раствора соединяют и смешивают для получения конечного связующего раствора. Условия, поддерживаемые в течение процесса, следующие: скорость распыления раствора 400 г/мин (используются 3 форсунки); входная температура 45°С; выходная температура 24°С и скорость движения воздуха 1500 фут³/мин. Процесс грануляции компьютеризирован и автоматизирован по циклам. Каждый цикл включает 1,5 минуты распыления раствора, с последующими 10 секундами встряхивания мешка для удаления любых возможных порошковых осаждений. Всего распыляется 4,4 кг раствора. После распыления раствора, гранулированные частицы высушиваются в грануляторе в течение 50 минут при температуре в 21°С до достижения содержания влаги 0,3%. Гранулы удаляются и сортируются по размеру через сито с размером ячеек 8 меш. Затем 28 грамм стеарата магния, просеянных через сито с размером ячеек 16 меш, смешиваются с гранулами при использовании тумблера в течение 3 минут при скорости 8 об/мин.An osmotic, expandable, substitutional composition is then prepared as follows: first, 3.7 kg of sodium chloride and 150 grams of red iron oxide are separately sieved through a sieve with a mesh size of 8 mesh using Quadro comil. Then, the sifted ingredients plus 7.6 kg of pharmaceutically acceptable polyethylene oxide (molecular weight 7,500,000) and 250 grams of hydroxypropyl methylcellulose (molecular weight 11,200) are placed in a receiving container of a Glatt liquid-bed granulator. Next, dry powders are suspended in air and mixed for 3 minutes. To prepare the binder solution, 420 grams of hydroxypropyl methylcellulose (molecular weight 11,200) is dissolved in 4.85 kg of water and 9.4 grams of butylated hydroxytoluene is dissolved in 60 grams of denatured ethanol. Two solutions are combined and mixed to obtain the final binder solution. The conditions maintained during the process are as follows: spraying rate of the solution 400 g / min (3 nozzles are used); inlet temperature 45 ° C; an outlet temperature of 24 ° C and an air velocity of 1500 ft ³ / min. The granulation process is computerized and automated in cycles. Each cycle includes 1.5 minutes of spraying the solution, followed by 10 seconds of shaking the bag to remove any possible powder deposits. A total of 4.4 kg of solution is sprayed. After spraying the solution, the granular particles are dried in a granulator for 50 minutes at a temperature of 21 ° C until a moisture content of 0.3% is reached. Granules are removed and sorted by size through a sieve with a mesh size of 8 mesh. Then 28 grams of magnesium stearate, sieved through a sieve with a mesh size of 16 mesh, are mixed with granules using a tumbler for 3 minutes at a speed of 8 rpm.

Далее, композиция лекарственного средства 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и расширяющаяся композиция прессуются с использованием таблеточного пресса в двухслойные таблетки с сердцевиной согласно следующему: сначала 700 мг композиции лекарственного средства 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты добавляется в устройство и слегка предварительно сжимается, затем добавляется 421 мг расширяющейся композиции и слои сжимаются под гидравлическим давлением в 1,5 тонны (3000 фунтов) в модифицированную капсулу длиной 0,75 дюймов, имеющую слоистое строение. Процесс сжатия осуществляется в среде с контролируемой влажностью. Относительная влажность в течение процесса составляет 35% RH (relative humidity - относительная влажность) или ниже. Полученные таблетки хранят в плотно закрытом пакете с осушителем.Further, the drug composition 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid and the expandable composition are compressed using a tablet press into two-layer core tablets according to the following: first, 700 mg of the drug composition 1 - {[(( α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid is added to the device and slightly pre-compressed, then 421 mg of the expanding composition is added and the layers are compressed under hydraulic pressure 1.5 tons (3000 pounds) into a modified capsule 0.75 inches long, having a layered structure. The compression process is carried out in a controlled humidity environment. The relative humidity during the process is 35% RH (relative humidity) or lower. The resulting tablets are stored in a tightly closed bag with a desiccant.

Двухслойные конструкции затем покрываются полупроницаемыми оболочками. Образующая оболочку композиция включает 100% ацетата целлюлозы, имеющей приблизительно 40% содержание ацетильных групп. Полимер растворяют в 100% ацетоне для получения раствора, содержащего 4% твердых веществ. Формирующая оболочку композиция распыляется со скоростью 26 г/мин на двухслойные таблетки и вокруг них в устройстве для нанесения покрытий до тех пор, пока не получают сухой вес 90 мг на каждую таблетку. Далее, в полупроницаемой оболочке механически проделывают одно выходное отверстие размером 0,254 мм для соединения слоя лекарственного средства с внешней стороной таблетки. Остаточный растворитель удаляют сначала высушиванием в течение 120 часов при температуре 50°С и относительной влажности 30%, затем система высушивается в течение 2 часов при температуре 50°С для удаления избыточной влаги. Лекарственная форма, изготовленная при помощи этого процесса, включает: приблизительно 90% (по весу) 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты, 4% (по весу) гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярной массой 11200, 4% (по весу) оксида полиэтилена с молекулярной массой 5000000 и 1% (по весу) стеарата магния в слое лекарственного средства. Расширяющаяся композиция включает 63,7% (по весу) оксида полиэтилена с молекулярной массой 7500000, 30% (по весу) хлорида натрия, 5% (по весу) гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярной массой 11200, 1% (по весу) красного оксида железа, 0,25% (по весу) стеарата магния и 0,075% (по весу) бутилированного гидрокситолуола. Оболочка включает 100% ацетата целлюлозы, имеющей приблизительно 40% содержание ацетильных групп. Лекарственная форма имеет одно отверстие размером 0,254 мм, скорость выделения 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты более 20 мг/час и период полувыведения лекарственного средства более 8 часов в искусственном желудочном соке.The two-layer structures are then coated with semipermeable shells. The shell forming composition comprises 100% cellulose acetate having about 40% acetyl group content. The polymer is dissolved in 100% acetone to obtain a solution containing 4% solids. The shell-forming composition is sprayed at a rate of 26 g / min onto and around two-layer tablets in a coating device until a dry weight of 90 mg per tablet is obtained. Next, in a semi-permeable shell, one exit hole of 0.254 mm in size is mechanically made to connect the drug layer to the outside of the tablet. The residual solvent is first removed by drying for 120 hours at a temperature of 50 ° C and a relative humidity of 30%, then the system is dried for 2 hours at a temperature of 50 ° C to remove excess moisture. A dosage form made using this process includes: approximately 90% (by weight) 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexanacetic acid, 4% (by weight) of hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 11,200, 4 % (by weight) of polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000 and 1% (by weight) of magnesium stearate in the drug layer. The expandable composition includes 63.7% (by weight) of polyethylene oxide with a molecular weight of 7,500,000, 30% (by weight) of sodium chloride, 5% (by weight) of hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 11,200, 1% (by weight) of red iron oxide, 0 25% (by weight) of magnesium stearate and 0.075% (by weight) of butylated hydroxytoluene. The shell comprises 100% cellulose acetate having approximately 40% acetyl content. The dosage form has a single hole of 0.254 mm in size, the release rate of 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid is more than 20 mg / hour and the drug has a half-life of more than 8 hours in artificial gastric juice.

Пример 2: Применение 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты для лечения синдрома беспокойных ногExample 2: Use of 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid for the treatment of restless legs syndrome

Плацебо-контролируемое, перекрестное клиническое испытание было проведено для оценки действия пролекарства 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты на чувствительные и двигательные симптомы у пациентов с синдромом беспокойных ног (Garcia-Borreguero et al., Neurology 2002 (11:2) 1573-79). Вкратце, двадцать пациентов с RLS были случайно выбраны и пролечены в течение 6 недель или пролекарством, или плацебо. Пролекарство представляло собой капсулы для осмотического длительного высвобождения, содержащие 700 мг пролекарства (приготовление таких капсул описано выше), и применялось по две капсулы два раза в день (2800 мг/день, что равносильно 1400 мг/день эквивалента габапентина). После недельного перерыва, пациенты переходили на альтернативное лечение в течение 6 недель. Пациенты оценивались в начале лечения и через запланированные интервалы времени согласно RLS Rating Scale, Clinical Global Impression, шкале аналога боли и Pittsburgh Sleep Quality Index. Кроме того, выполнялась ночная полисомнография до и после периодов лечения пролекарством (Foldvary-Schaefer et al., Epilepsia 2002 (43:12) 1493-1497). Положительный эффект для пролекарства был связан со снижением симптомов на всех оценочных шкалах, по сравнению с плацебо.A placebo-controlled, cross-sectional clinical trial was performed to evaluate the effect of the prodrug 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid on sensitive and motor symptoms in patients with restless legs syndrome (Garcia-Borreguero et al., Neurology 2002 (11: 2) 1573-79). In short, twenty patients with RLS were randomly selected and treated for 6 weeks with either a prodrug or a placebo. The prodrug was osmotic sustained release capsules containing 700 mg of the prodrug (the preparation of such capsules is described above), and two capsules were used twice daily (2800 mg / day, equivalent to 1400 mg / day gabapentin equivalent). After a week-long break, patients switched to alternative treatment for 6 weeks. Patients were evaluated at the beginning of treatment and at scheduled intervals according to the RLS Rating Scale, Clinical Global Impression, Pain Analogue Scale, and Pittsburgh Sleep Quality Index. In addition, night polysomnography was performed before and after periods of prodrug treatment (Foldvary-Schaefer et al., Epilepsia 2002 (43:12) 1493-1497). The positive effect for the prodrug was associated with a reduction in symptoms on all grading scales compared to placebo.

Пример 3: Применение 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты для лечения синдрома беспокойных ногExample 3: Use of 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid for the treatment of restless legs syndrome

Было начато рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное сравнительное исследование пролекарства габапентина 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты с плацебо, у приблизительно 40 пациентов-людей с синдромом беспокойных ног (RLS) для оценки безопасности пролекарства и эффективности пролекарства для снижения симптомов RLS и для улучшения качества сна. К моменту написания настоящего патента, исследование продолжается и результаты исследования пока не доступны. Пациенты были выбраны на основании (1) диагноза RLS с использованием International RLS Study Group Diagnostic Criteria, (2) отсутствия предыдущего медицинского лечения их RLS, и (3) проявления симптомов RLS минимум в 15 ночей в течение предыдущего месяца. Подходящие пациенты случайным образом получали либо пролекарство, либо плацебо в течение 14 дней лечения, затем подвергались 7-дневному перерыву и переходили на альтернативное лечение (пролекарство или плацебо) в течение дополнительных 14 дней. Пролекарство-содержащие и плацебо дозы были каждая по 1300 мг в виде таблеток. Таблетки пролекарства содержали 600 мг пролекарства и 700 мг различных разжижителей, таблеточных смазывающих веществ и поверхностно-активное вещество. Таблетки плацебо также весили 1300 мг, не содержали пролекарства и содержали соответственно большие количества разжижителей, смазывающих веществ и поверхностно-активное вещество. Дозировка была следующая. Пациенты начинали с дозы в 600 мг пролекарства, принимаемой вечером, и повышали максимум до 1800 мг пролекарства. Все пациенты оценивались по тяжести симптомов RLS и качеству сна до начала лечения для установления базового уровня для сравнения с плацебо и оценки силы действия исследуемого лекарства. Симптомы RLS были оценены с использованием the International RLS Study Group Diagnostic Criteria, анкета содержала 10 вопросов, каждый с оценкой тяжести от нуля до четырех, и отсюда общий диапазон численного счета от 0 до 40, где 0-15 рассматривается как умеренные симптомы RLS, 16-25 рассматривается как средние симптомы RLS и 26-40 рассматривается как тяжелые симптомы RLS. Качество сна пациента оценивалось по тому, как каждый пациент заполнил анкету, и с помощью видеозаписи каждого пациента в процессе сна с последующим просмотром видеозаписи специалистом и подсчетом числа периодических движений конечностей.A randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-sectional comparative study of the prodrug of gabapentin 1 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -1-cyclohexane acetic acid with placebo was started in approximately 40 patients with restless legs syndrome (RLS) to evaluate the safety of a prodrug and the effectiveness of a prodrug to reduce RLS symptoms and to improve sleep quality. By the time this patent is being written, research is ongoing and research results are not yet available. Patients were selected based on (1) an RLS diagnosis using the International RLS Study Group Diagnostic Criteria, (2) no previous medical treatment for their RLS, and (3) manifestation of RLS symptoms at least 15 nights in the previous month. Suitable patients randomly received either a prodrug or placebo for 14 days of treatment, then underwent a 7-day break and switched to alternative treatment (prodrug or placebo) for an additional 14 days. The prodrug-containing and placebo doses were each 1300 mg in tablet form. The prodrug tablets contained 600 mg of the prodrug and 700 mg of various diluents, tablet lubricants and a surfactant. Placebo tablets also weighed 1300 mg, did not contain prodrugs, and contained respectively large amounts of thinners, lubricants, and a surfactant. The dosage was as follows. Patients started with a dose of 600 mg of the prodrug taken in the evening and increased to a maximum of 1800 mg of the prodrug. All patients were evaluated by the severity of RLS symptoms and the quality of sleep before treatment to establish a baseline for comparison with placebo and assess the strength of the study medication. RLS symptoms were evaluated using the International RLS Study Group Diagnostic Criteria, the questionnaire contained 10 questions, each with a severity rating of zero to four, and hence the general range of numerical scores from 0 to 40, where 0-15 is considered moderate symptoms of RLS, 16 -25 is seen as moderate RLS symptoms and 26-40 is seen as severe RLS symptoms. The quality of the patient’s sleep was assessed by the way each patient filled out the questionnaire, and using the video of each patient during sleep, followed by viewing the video by a specialist and counting the number of periodic movements of the limbs.

Специалисту в данной области будет очевидно, что многие модификации, и в материалах, и в способах, могут быть сделаны без нарушений рамок настоящего изобретения. Соответственно, настоящие воплощения рассматриваются как показательные и не ограничивающие, и настоящее изобретение не ограничено подробностями, данными здесь, но может быть доработано в рамках настоящего изобретения и эквивалентах последующей формулы изобретения.One skilled in the art will appreciate that many modifications, both in materials and methods, can be made without violating the scope of the present invention. Accordingly, the present embodiments are considered indicative and not limiting, and the present invention is not limited to the details given herein, but may be further developed within the scope of the present invention and equivalents of the following claims.

Все публикации и патенты, на которые здесь есть ссылки, включены во всей своей полноте в настоящее изобретение путем отсылки.All publications and patents referred to herein are incorporated by reference in their entirety into the present invention.

Claims (31)

1. Применение 3-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метил гексановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики синдрома беспокойных ног у пациента.1. The use of 3 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methyl hexanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of restless legs syndrome in a patient. 2. Применение 3-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метил гексановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для улучшения сна у пациента с синдромом беспокойных ног.2. The use of 3 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methyl hexanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for improving sleep in a patient with restless legs syndrome. 3. Применение по п.1 или 2, при котором используют 3-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метил гексановую кислоту.3. The use according to claim 1 or 2, wherein 3 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methyl hexanoic acid is used. 4. Применение по п.1 или 2, при котором лекарственное средство вводят в количестве примерно 100-600 мг эквивалентов габапентина в день.4. The use according to claim 1 or 2, wherein the drug is administered in an amount of about 100-600 mg equivalents of gabapentin per day. 5. Применение по п.1 или 2, при котором синдром беспокойных ног является идиопатическим.5. The use according to claim 1 or 2, wherein the restless legs syndrome is idiopathic. 6. Применение по п.1 или 2, при котором синдром беспокойных ног является вторичным медицинским состоянием здоровья.6. The use according to claim 1 or 2, in which the syndrome of restless legs is a secondary medical condition of health. 7. Применение по п.6, где медицинское состояние здоровья представляет собой дефицит железа.7. The use of claim 6, wherein the medical condition is iron deficiency. 8. Применение по п.6, где медицинское состояние здоровья требует проведения диализа.8. The use according to claim 6, where the medical condition requires dialysis. 9. Применение по п.1 или 2, при котором пациент страдает от синдрома беспокойных ног, когда он бодрствует и неактивен.9. The use according to claim 1 or 2, in which the patient suffers from restless legs syndrome when he is awake and inactive. 10. Применение по п.1 или 2, при котором пациент страдает от симптомов синдрома беспокойных ног во время сна.10. The use according to claim 1 or 2, in which the patient suffers from symptoms of restless legs syndrome during sleep. 11. Применение по п.1 или 2, при котором лекарственное средство вводят в дозированной форме перорально.11. The use according to claim 1 or 2, in which the drug is administered in a dosage form orally. 12. Применение по п.1 или 2, где лекарственное средство вводят в пероральной форме для длительного высвобождения.12. The use according to claim 1 or 2, where the drug is administered in oral form for prolonged release. 13. Применение по п.12, где лекарственная форма включает осмотическую дозированную форму, полимер, высвобождающий неактивную форму лекарственного средства, липид, высвобождающий неактивную форму лекарственного средства, воск, высвобождающий неактивную форму лекарственного средства, микропилюли пролонгированного действия или высвобождающие неактивную форму лекарственного средства шарики.13. The use of claim 12, wherein the dosage form comprises an osmotic dosage form, a polymer releasing an inactive drug form, a lipid releasing an inactive drug form, a wax releasing an inactive drug form, sustained release micropills or balls releasing an inactive drug form . 14. Применение по п.12, при котором пероральная форма для длительного высвобождения применяется 1 раз в день.14. The use according to claim 12, wherein the oral form for sustained release is used 1 time per day. 15. Применение по п.12, при котором пероральная форма для длительного высвобождения применяется 2 раза в день.15. The use according to claim 12, wherein the oral form for sustained release is used 2 times a day. 16. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики синдрома беспокойных ног, содержащая терапевтически эффективное количество 3-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метил гексановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.16. A pharmaceutical composition for treating or preventing restless legs syndrome comprising a therapeutically effective amount of 3 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methyl hexanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 17. Фармацевтическая композиция для улучшения сна у пациента с синдромом беспокойных ног, содержащая терапевтически эффективное количество 3-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метил гексановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.17. A pharmaceutical composition for improving sleep in a patient with restless legs syndrome, comprising a therapeutically effective amount of 3 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methyl hexanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 18. Композиция по п.16 или 17, содержащая 3-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-5-метил гексановую кислоту.18. The composition according to item 16 or 17, containing 3 - {[(α-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl} -5-methyl hexanoic acid. 19. Композиция по п.16 или 17, которую вводят в количестве 100-600 мг эквивалентов габапентина в день.19. The composition according to clause 16 or 17, which is administered in an amount of 100-600 mg equivalents of gabapentin per day. 20. Композиция по п.16 или 17, где синдром беспокойных ног является идиопатическим.20. The composition according to clause 16 or 17, where the restless legs syndrome is idiopathic. 21. Композиция по п.16 или 17, где синдром беспокойных ног является вторичным медицинским состоянием здоровья.21. The composition according to clause 16 or 17, where the restless legs syndrome is a secondary medical condition of health. 22. Композиция по п.21, где медицинское состояние здоровья представляет собой дефицит железа.22. The composition of claim 21, wherein the medical condition is iron deficiency. 23. Композиция по п.21, где медицинское состояние здоровья требует проведения диализа.23. The composition according to item 21, where the medical condition requires dialysis. 24. Композиция по п.16 или 17, где пациент страдает от синдрома беспокойных ног, когда он бодрствует и неактивен.24. The composition according to clause 16 or 17, where the patient suffers from restless legs syndrome when he is awake and inactive. 25. Композиция по п.16 или 17, где пациент страдает от симптомов синдрома беспокойных ног во время сна.25. The composition according to clause 16 or 17, where the patient suffers from symptoms of restless legs syndrome during sleep. 26. Композиция по п.16 или 17, которую вводят перорально.26. The composition according to clause 16 or 17, which is administered orally. 27. Композиция по п.16 или 17, которую вводят в пероральной дозированной форме для длительного высвобождения.27. The composition of claim 16 or 17, which is administered in an oral dosage form for sustained release. 28. Композиция по п.27, в которой указанная дозированная форма включает осмотическую лекарственную форму, полимер, высвобождающий неактивную форму лекарственного средства, липид, высвобождающий неактивную форму лекарственного средства, воск, высвобождающий неактивную форму лекарственного средства, микропилюли пролонгированного действия или высвобождающие неактивную форму лекарственного средства шарики.28. The composition of claim 27, wherein said dosage form comprises an osmotic dosage form, a polymer releasing an inactive drug form, a lipid releasing an inactive drug form, a wax releasing an inactive drug form, sustained release micropills or releasing an inactive drug form means balls. 29. Композиция по п.27, где пероральная дозированная форма для длительного высвобождения применяется 1 раз в день.29. The composition according to item 27, where the oral dosage form for prolonged release is used 1 time per day. 30. Композиция по п.27, где пероральная дозированная форма для длительного высвобождения применяется 2 раза в день.30. The composition according to item 27, where the oral dosage form for prolonged release is used 2 times a day. 31. Композиция по п.27, где пероральная дозированная форма для длительного высвобождения применяется в течение ночных часов. 31. The composition according to item 27, where the oral dosage form for prolonged release is used during the night.