RU2799809C2 - Кристаллические формы 1-(ацилокси)-алкилкарбаматных конъюгатов лекарственных средств напроксена и прегабалина - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I (S)-3-(((((R)-l-(((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноил)окси)этокси)карбонил)амино)метил)-5-метилгексановой кислоты. Способ включает взаимодействие (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (соединение 4) с прегабалином. Также изобретение относится к (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноату (соединение 4) и (R)-1-(((2-фторфенокси)карбонил)окси)этил (S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропаноат (4а). Технический результат - получения (S)-3-(((((R)-l-(((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноил)окси)этокси)карбонил)амино)метил)-5-метилгексановой кислоты. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 5 пр.

,

Description

Перекрестная ссылка

[0001] Настоящая патентная заявка испрашивает приоритет заявки РСТ №PCT/CN2018/086755, поданной 14 мая 2018 года, которая во всей своей полноте включена в настоящий документ посредством ссылки.

Уровень техники настоящего изобретения

[001] (S)-3-(((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)-карбониламино)метил)-5-метилгексановая кислота представляет собой конъюгат лекарственных средств прегабалина и напроксена.

[002] Аморфные и кристаллические формы лекарственного средства имеют различные физические/химические свойства и/или значения биологической доступности. Ключевой характеристикой любого кристаллического вещества является полиморфизм. Полиморфные модификации представляют собой кристаллы, которые содержат одинаковые молекулы, но имеют различные физические свойства, потому что в кристаллической решетке присутствуют различные конфигурации молекул. Различные физические свойства, проявляемые полиморфными модификациями, влияют на фармацевтические параметры, такие как поведение при хранении, устойчивость, уплотняемость, плотность и скорости растворения. Указанные свойства имеют большое значение для составления, изготовления и биологической доступности продукта, представляющего собой лекарственное средство. Различные значения растворимости полиморфных модификаций могут в чрезвычайных ситуациях приводить к переходу в кристаллические формы, которые обладают недостаточной эффективностью или даже проявляют нежелательную токсичность. Кроме того, физические свойства кристаллической формы могут иметь большое значение в фармацевтическом производстве.

[003] По-прежнему требуются полиморфные модификации (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты. Настоящее изобретение выполняет это требование, а также предоставляет соответствующие преимущества.

Сущность изобретения

[004] Согласно одному аспекту в настоящем документе предложена композиция, содержащая кристаллическую форму ((S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты), которая называется термином «соединение формулы I» и представляет собой конъюгат прегабалина и напроксена. В исследованиях животных соединение формулы I эффективно абсорбируется после перорального введения и быстро превращается в напроксен и прегабалин после абсорбции. Доклинические исследования токсикологии и безопасности и клинические исследования фазы I с участием здоровых добровольцев демонстрируют, что соединение формулы I не производит никаких фармакологических эффектов, помимо тех, которые предполагаются в результате воздействия напроксена и прегабалина.

[005] Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена композиция, содержащая кристаллическую форму соединения формулы I. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме (РПД) приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7, или 31,3 градусах 2θ.

[006] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7, или 31,3 градусах 20.

[007] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 9,3, 9,8, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 19,9, 20,4, 20,6, 21,4, 21,7, 22,4, 22,9, 23,7, 23,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 27,6, 29,7, и 31,3 градусах 20.

[008] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет химическую чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%. Согласно некоторым вариантам осуществления химическую чистоту кристаллической формы определяют анализом методом жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет энантиомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет диастереомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%.

[009] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 140°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 110°С до приблизительно 130°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 118°С до приблизительно 121°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 119°С до приблизительно 121°С.

[010] Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.

[011] Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллические формы, описанные в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция присутствует в твердой лекарственной форме. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция представляет собой капсулу. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкость. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция представляет собой суспензию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция представляет собой водную суспензию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в воде. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в солевом растворе, водном растворе декстрозы, растворе глицерина или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция предназначена для внутривенного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения.

[012] Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем документе, дополнительно содержит одно или более вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из смачивающих веществ, эмульгирующих веществ, буферных веществ, стабилизирующих веществ, загущающих веществ, смазочных веществ и красящих веществ. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.

[013] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен набор для предотвращения или лечения заболевания у субъекта, причем набор содержит композицию или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению и инструкции по применению набора. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой животное. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой человека. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание. Согласно некоторым вариантам осуществления боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль. Согласно некоторым вариантам осуществления воспалительное заболевание представляет собой артрит. Согласно некоторым вариантам осуществления набор дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически.

[014] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества композиции или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой человека. Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание. Согласно некоторым вариантам осуществления боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль. Согласно некоторым вариантам осуществления воспалительное заболевание представляет собой артрит.

[015] Согласно некоторым вариантам осуществления способ лечения, описанный в настоящем документе, дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере, одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят одновременно.

[016] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы соединения формулы I, причем способ включает: (i) растворение композиции, содержащей соединение формулы I, в растворителе с получением раствора соединения формулы I; и (ii) выделение кристаллической формы из раствора соединения формулы I. Согласно некоторым вариантам осуществления полученная кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления полученная кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления полученная кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления полученная кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7 или 31,3 градусах 2θ.

[017] Согласно некоторым вариантам осуществления стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры выше комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры ниже комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры приблизительно в диапазоне от 0°С до 25°С.

[018] Согласно некоторым вариантам осуществления способ получения кристаллической формы соединения формулы I, предложенной в настоящем документе, дополнительно включает добавление дополнительного растворителя в раствор соединения формулы I.

[019] Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит полярный протонный растворитель. Например, согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит изопропанол. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей от приблизительно 40°С до приблизительно температуры дефлегмации. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительный растворитель содержит алкан. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительный растворитель содержит гептан. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель и дополнительный растворитель используют в объемном соотношении, составляющем от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3 (об./об.).

[020] Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит гептан, этилацетат или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит гептан и этилацетат в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей от приблизительно 50°С до приблизительно температуры дефлегмации. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей приблизительно 70°С.

[021] Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит метилциклогексан, метил-трет-бутиловый эфир или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель содержит метилциклогексан и метил-трет-бутиловый эфир в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему. Согласно некоторым вариантам осуществления стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей приблизительно 20°С до приблизительно 40°С.

[022] Согласно разнообразным вариантам осуществления способ получения кристаллической формы соединения формулы I, предложенной в настоящем документе, дополнительно включает введение затравочной кристаллической формы в раствор соединения формулы I.

[023] В настоящем документе описана кристаллическая форма соединения формулы I:

Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме (РПД) приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 2θ Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21.7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7 или 31,3 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 9,3, 9,8, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 19,9, 20,4, 20,6, 21,4, 21,7, 22,4, 22,9, 23,7, 23,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 27,6, 29,7 и 31,3 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет химическую чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы химическую чистоту кристаллической формы определяют анализом методом ЖХВД. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет энантиомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет диастереомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 140°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 110°С до приблизительно 130°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 118°С до приблизительно 121°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 119°С до приблизительно 121°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллической формы композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.

[024] Кроме того, в настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму описанный в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция присутствует в твердой лекарственной форме. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция представляет собой капсулу. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция представляет собой суспензию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция представляет собой водную суспензию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция представляет собой жидкость. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в воде. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в солевом растворе, водном растворе декстрозы, растворе глицерина или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция предназначена для внутривенного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более вспомогательные вещества выбранный из группы, состоящей из смачивающих веществ, эмульгирующих веществ, буферных веществ, стабилизирующих веществ, загущающих веществ, смазочных веществ и красящих веществ. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.

[025] Кроме того, в настоящем документе описан набор для предотвращения или лечения заболевания у субъекта, причем набор содержит кристаллическую форму описанный в настоящем документе или фармацевтическую композицию описанный в настоящем документе и инструкции по применению набора. Согласно некоторым вариантам осуществления набора субъект представляет собой животное. Согласно некоторым вариантам осуществления набора субъект представляет собой человека. Согласно некоторым вариантам осуществления набора заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание. Согласно некоторым вариантам осуществления набора боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль. Согласно некоторым вариантам осуществления набора воспалительное заболевание представляет собой артрит. Согласно некоторым вариантам осуществления набора набор дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления набора по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления набора кристаллическая форма или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно. Согласно некоторым вариантам осуществления набора кристаллическая форма или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически.

[026] Кроме того, в настоящем документе описан способ лечения или предотвращения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания субъект представляет собой человека. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания воспалительное заболевание представляет собой артрит. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически. Согласно некоторым вариантам осуществления способа лечения или предотвращения заболевания фармацевтическую композицию и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят одновременно.

[027] Кроме того, в настоящем документе описан способ получения кристаллической формы соединения формулы I:

причем способ включает:

(i) растворение соединения формулы I в растворителе с получением раствора соединения формулы I; и

(ii) выделение кристаллической формы из раствора соединения формулы I.

[028] Согласно некоторым вариантам осуществления способа кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления способа кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления способа кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления способа кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7 или 31,3 градусах 2θ. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия растворения включает нагревание соединения формулы I и растворителя до температуры выше комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры ниже комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры приблизительно в диапазоне от 0°С до 25°С. Согласно некоторым вариантам осуществления способа способ дополнительно включает добавление дополнительного растворителя в раствор соединения формулы I. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит полярный протонный растворитель. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит изопропанол. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия растворения включает нагревание соединения формулы I и растворителя до температуры, составляющей от приблизительно 40°С до приблизительно температуры дефлегмации. Согласно некоторым вариантам осуществления способа дополнительный растворитель содержит алкан. Согласно некоторым вариантам осуществления способа дополнительный растворитель содержит гептан. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель и дополнительный растворитель используют в объемном соотношении, составляющем от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3 (об./об.). Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит гептан, этилацетат или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит гептан и этилацетат в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия растворения включает нагревание соединения формулы I и растворителя до температуры, составляющей от приблизительно 50°С до приблизительно температуры дефлегмации. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия растворения включает нагревание соединения формулы I и растворителя до температуры, составляющей приблизительно 70°С. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит метилциклогексан, метил-трет-бутиловый эфир или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления способа растворитель содержит метилциклогексан и метил-трет-бутиловый эфир в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему. Согласно некоторым вариантам осуществления способа стадия растворения включает нагревание соединения формулы I и растворителя до температуры, составляющей от приблизительно 20°С до приблизительно 40°С. Согласно некоторым вариантам осуществления способа способ дополнительно включает введение затравочной кристаллической формы в раствор соединения формулы I.

Краткое описание фигур

[029] На фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы соединения формулы I.

[030] На фиг. 2 представлен инфракрасный спектр с преобразованием Фурье (ИК ПФ) кристаллической формы соединения формулы I.

[031] На фиг. 3 представлены совместно результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы соединения формулы I.

[032] На фиг. 4 представлены результаты рентгеноструктурного анализа соединения формулы I.

Подробное описание изобретения

Определения

[033] Если отсутствуют иные определения, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такие значения, которые обычно понимает специалист в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.

[034] При использовании в описании и формуле изобретения грамматические формы единственного числа означают также и множественное число, если иное условие четко не продиктовано контекстом.

[035] «Фармацевтически приемлемая несущая среда» означает разбавитель, вспомогательное лекарственное средство, вспомогательное вещество или носитель, с которым вводят соединение формулы I.

[036] «Пациент» означает животное, такое как млекопитающее, например, человек. Способы, описанные в настоящем документе, могут быть пригодными для применения в лечении человека и ветеринарных приложениях. Согласно некоторым вариантам осуществления пациент представляет собой млекопитающее, и согласно некоторым вариантам осуществления пациент представляет собой человека. Термины «пациент» и «субъект» используются взаимозаменяемым образом в настоящем документе.

[037] «Профилактика» или «предотвращение» означает уменьшение риска приобретения заболевания или расстройства (т.е. недопущение развития по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания у пациента, который может быть уязвимым или предрасположенным к заболеванию, но пока не испытывает и не проявляет симптомы заболевания).

[038] «Конъюгат лекарственных средств» означает биологически активные лекарственные средства, соединенные химическими линкерами посредством лабильных химических связей. Как правило, линкер присоединяется к лекарственным средствам с образованием одной или более связей, которые разрываются под действием ферментативных или неферментативных средств в условиях организма.

[039] «Лечение» или «терапия» любого заболевания или расстройства означает, согласно одному варианту осуществления, уменьшение интенсивности заболевания или расстройства (т.е. приостановление или замедление развития заболевания или по меньшей мере одного из соответствующих клинических симптомов). Согласно другому варианту осуществления «лечение» или «терапия» означает уменьшение интенсивности по меньшей мере одного физического параметра, который может не восприниматься пациентом. Согласно следующему варианту осуществления «лечение» или «терапия» означает замедление заболевания или расстройства, в том числе физическое (например, посредством стабилизации воспринимаемого симптома) и/или физиологическое (например, посредством стабилизации физического параметра). Согласно следующему варианту осуществления «лечение» или «терапия» означает задержку начала заболевания или расстройства.

[040] «Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения заболевания является достаточным в целях осуществления такого лечения заболевания. «Терапевтически эффективное количество» варьируется в зависимости от соединения, заболевания и его степени, а также возраста, веса и других параметров пациента, подлежащего лечению.

[041] «Сольват» означает соединение (например, соединение, которое описано в настоящем документе, или соответствующую фармацевтически приемлемую соль) в физической связи с одной или более молекулами фармацевтически приемлемого растворителя.

[042] Термины «кристаллическая форма» и «полиморфная модификация» могут использоваться взаимозаменяемым образом в настоящем документе и означают все кристаллические и аморфные формы соединения, в том числе, например, полиморфные модификации, псевдополиморфные модификации, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфные модификации (в том числе ангидраты), конформационные полиморфные модификации и аморфные формы, а также соответствующие смеси, если не названа конкретная кристаллическая или аморфная форма. Соединения согласно настоящему изобретению включают кристаллические и аморфные формы соответствующих соединений, в том числе, например, полиморфные модификации, псевдополиморфные модификации, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфные модификации (в том числе ангидраты), конформационные полиморфные модификации и аморфные формы, а также соответствующие смеси.

[043] Термины «совместное введение», «комбинированное введение» и соответствующие грамматические эквиваленты при использовании в настоящем документе означают введение двух или более средств субъекту таким образом, что все средства и/или соответствующие метаболиты присутствуют в организме субъекта в одно и то же время. Совместное введение включает одновременное введение в составе отдельных композиций, введение в различные сроки в составе отдельных композиций или введение в составе композиции, в которой присутствуют все лекарственные средства.

[044] Фармацевтически приемлемые формы соединений, которые представлены в настоящем документе, включают фармацевтически приемлемые соли, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарственные средства и их смеси. Согласно определенным вариантам осуществления соединения, описанные в настоящем документе, присутствуют в форме фармацевтически приемлемых солей. Следовательно, термины «химический лекарственный препарат» и «химические лекарственные препараты» также означают фармацевтически приемлемые соли, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарственные средства и их смеси.

[045] Когда композиция существует в форме смеси полиморфных модификаций, процентное содержание каждого полиморфного компонента может быть определено с применением одного или более методов, хорошо известных в технике, таких как, но без ограничения, твердотельный ядерный магнитного резонанс (ЯМР), инфракрасная (ИК) спектроскопия и рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПД).

[046] Представленные ниже сокращения имеют следующие значения.

Если сокращение не определено, применяется общепринятое значение.

атм: атмосфера

DCC: дициклогексилкарбодиимид

DCM: дихлорметан

DIPA: диизопропиламин

DMAP: 4-N,N-диметиламинопиридин

DMF: N,N-диметилформамид

DMSO: диметилсульфоксид г: грамм ч: час

ЖХВД: жидкостная хроматография высокого давления

л: литр

ЖХ/МС: жидкостная хроматография/масс-спектрометрия

М: молярный

мин: минута

мл: миллилитр

ммоль: миллимоль

NHS: N-гидроксисукцинимид

ТВАВ: бромид тетрабутиламмония

THF: тетрагидрофуран

TFA: трифторуксусная кислота

ТСХ: тонкослойная хроматография

TMS: триметилсилил

мкл: микролитр

мкМ: микромолярный

об./об.: объем/объем

[047] Далее будут подробно описаны предпочтительные варианты осуществления. Несмотря на описание предпочтительных вариантов осуществления, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено указанными предпочтительными вариантами осуществления. Напротив, предусмотрено распространение на альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут находиться в пределах идеи и объема настоящего изобретения, согласно определению в каких-либо пунктах прилагаемой формулы изобретения.

Кристаллические формы соединения формулы I ((S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановая кислота) и их получение

[048] Химические лекарственные препараты, описанные в настоящем документе, как правило, могут быть синтезированы посредством соответствующего сочетания общеизвестных методов синтеза. Методы, пригодные для применения в синтезе указанных химических лекарственных препаратов, являются очевидными и доступными для специалистов в данной области техники на основании настоящего изобретения. Многие из необязательно замещенных исходных соединений и других реагентов имеются в продаже, например, от компании Aldrich Chemical Company (Милуоки, штат Висконсин, США), или они могут быть легко синтезированы специалистами в данной области техники с применением общеизвестных методов синтеза.

[049] Кристаллические формы, получаемые способами согласно настоящему изобретению, могут быть исследованы любыми методами, известными в технике. Например, кристаллические формы, получаемые способами согласно настоящему изобретению, могут быть исследованы такими методами, как рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПД), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), высокотемпературная микроскопия и спектроскопия (например, спектроскопия комбинационного рассеяния, твердотельный ядерный магнитный резонанс (ттЯМР) и инфракрасная (ИК) спектроскопия).

РПД

[050] Кристаллические формы согласно настоящему изобретению могут быть исследованы методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (РПД). Относительные интенсивности пиков РПД могут варьироваться в зависимости размера частиц, технологии получения образца, процедуры установки образца и конкретного используемого прибора. Кроме того, изменения прибора и другие факторы могут влиять на значения 29. Таким образом, отнесение пиков РПД может варьироваться приблизительно на плюс-минус 0,3 градуса.

ДСК

[051] Кристаллические формы согласно настоящему изобретению также могут быть идентифицированы по их характеристическим термограммам, снятым на дифференциальном сканирующем калориметре (ДСК), таким как представлено на фиг. 3. В отношении ДСК известно, что наблюдаемые температуры будут зависеть от скорости изменения температуры, а также от технологии получения образца и конкретного используемого прибора. Таким образом, значения, представленные в настоящем документе в отношении термограмм ДСК, могут варьироваться приблизительно на плюс-минус 4°С.

ТГА

[052] Кристаллические формы согласно настоящему изобретению также могут проявлять иное термическое поведение, чем аморфный материал или другая полиморфная форма. Термическое поведение может быть измерено в лаборатории методом термогравиметрического анализа (ТГА), который может быть использован, чтобы отличать некоторые полиморфные формы от других форм. Согласно одному аспекту кристаллические формы могут быть исследованы методом термогравиметрического анализа.

[053] Кристаллические формы согласно настоящему изобретению являются пригодным для применения в изготовлении медицинских препаратов и могут быть получены посредством процесса кристаллизации с получением кристаллических и полукристаллических формы или посредством процесса затвердевания с получением аморфной формы. Согласно разнообразным вариантам осуществления кристаллизацию осуществляют посредством получения соединения формулы I в реакционной смеси и выделения желательной полиморфной модификации из реакционной смеси или посредством растворения неочищенного соединения в растворителе, необязательно при нагревании, за которым следует кристаллизация/затвердевание продукта посредством охлаждения (включая активное охлаждение) и/или посредством добавления антирастворителя в течение некоторого период времени. После кристаллизации или затвердевания может происходить высушивание, осуществляемое в регулируемых условиях, до тех пор, пока не будет достигнуто желательное содержание воды и/или растворителя в конечной полиморфной форме.

[054] В настоящем документе подробно описаны примерные кристаллические формы соединения формулы I и способы их получения. Следует понимать, что способы, описанные в настоящем документе, также распространяются на стереоизомеры формулы I, а также на соответствующие производные, содержащие изотопные метки (например, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O и т.д.).

[055] Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к способам получения кристаллических форм соединения формулы I или соответствующих фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов посредством перекристаллизации соединения формулы I. Соединение формулы I может быть синтезировано любым пригодным для применения способом. Например, соединение формулы I может быть получено согласно способам, описанным в международной публикации №WO 2010/042759 (Feng Xu), которая во всей своей полноте включена в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, примерные способы получения соединения формулы I описаны в примерах 1 и 2, представленных ниже. Выделение и очистка соединения формулы I могут быть осуществлены, если это желательно, с применением любой подходящей процедуры разделения или очистки, такой как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография или толстослойная хроматография, или сочетание указанных процедур. Конкретные иллюстрации подходящих процедур разделения и выделения подробно описаны в примерах 1 и 2, представленных ниже. Однако могут быть также использованы и другие известные процедуры разделения или выделения.

[056] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы I, которое получают указанными способами, выделяют в форме беловатого или белого твердого вещества после лиофилизации из водного раствора ацетонитрила. Соединение формулы I, получаемое указанными способами, может быть частично или полностью аморфным. Кроме того, соединение формулы I, получаемое указанными способами, может присутствовать в форме соли определенного щелочного металла, которая может быть гигроскопичной.

[057] Аморфные твердые вещества трудно обрабатывать в условиях фармацевтического производства вследствие низких значений объемной плотности. Кроме того, для обработки гигроскопичных твердых веществ дополнительно требуются специальные технологии и оборудование. Кроме того, лекарственные средства, которые являются гигроскопичными, должны быть упакованы в специальные контейнеры, которые обладают непроницаемостью по отношению к водяному пару, что значительно увеличивает стоимость таких продуктов. Соответственно, существует потребность в кристаллических формах соединения формулы I, которые обладают превосходными физико-химическими свойствами и могут быть использованы преимущественно в фармацевтическом производстве и фармацевтических композициях.

[058] Перед кристаллизацией соединение формулы I может быть выделено с химической чистотой в диапазоне приблизительно от 50 до 100%, например, приблизительно от 60% до 100%, приблизительно от 70% до 100%, приблизительно от 80% до 100% или приблизительно от 90% до 100%. Согласно некоторым вариантам осуществления перед кристаллизацией соединение формулы I выделяют с химической чистотой, составляющей более чем 90%, более чем 91%, более чем 92%, более чем 93%, более чем 94%, более чем 95%, более чем 96%, более чем 97%, более чем 98% или более чем 99%. Согласно некоторым вариантам осуществления перед кристаллизацией соединение формулы I выделяют с химической чистотой, приближающейся к 100%.

[059] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I получают посредством перекристаллизации соединения формулы I. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация включает добавление соединение формулы I в растворитель с образованием раствора или суспензии. При упоминании в настоящем документе термины «раствор» и «суспензия» используются взаимозаменяемым образом и означают состояние, в котором соединение формулы I находится в растворителе или в смеси растворителей, независимо от растворимости. Растворитель, используемый для перекристаллизации, может представлять собой гомогенный растворитель или сочетание растворителей, в котором соединение формулы I проявляет зависимую от температуры растворимость. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель, используемый для перекристаллизации, представляет собой растворитель или сочетание растворителей, в котором соединение формулы I растворяется в пределах первого температурного диапазона и проявляет низкую растворимость в пределах второго температурного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления растворитель, используемый для перекристаллизации, представляет собой смесь, содержащую «хороший» растворитель и «антирастворитель».

[060] Неограничительные примерные подходящие «хорошие» растворители представляют собой органические спирты (например, метанол, этанол, 1,2-пропандиол, трет-бутанол, н-бутанол, изопропанол), уксусная кислота, нитрометан, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидон, ацетон, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, изобутилацетат, метилизобутилкетон, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, толуол, метил-трет-бутиловый эфир, хлорбензол, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, кумол, о-ксилол, м-ксилол, п-ксилол, 2-этоксиэтанол, 1,2-этандиол, этилформиат, 2-метоксиэтанол, 1-пентанол, анизол, дихлорметан, цис- и транс-1,2-дихлорэтилен, хлороформ, диметилацетамид, пропилацетат и их смеси.

[061] Неограничительные примерные подходящие «антирастворители» представляют собой алканы, такие как пентан, гексан, гептан, октан, нонан, декан, ундекан, додекан, цис- или транс-декалин, циклогексан, метилциклогексан и их смеси.

[062] Согласно некоторым вариантам осуществления процесс растворения осуществляют при повышенной температуре. В качестве нескольких примеров, растворение соединения формулы I в системе растворителей для перекристаллизации осуществляют при температуре, составляющей приблизительно от 40 до 90°С, от 50 до 90°С, от 60 до 90°С, от 70 до 90°С, от 80 до 90°С, от 40 до 80°С, от 50 до 80°С, от 60 до 80°С, от 70 до 80°С, от 40 до 70°С, от 50 до 70°С, от 60 до 70°С, от 40 до 60°С, от 50 до 60°С или от 40 до 50°С. В качестве нескольких примеров, температура для растворения представляет собой температуру в диапазоне от приблизительно комнатной температуры вплоть до (включительно) температуры кипения растворителя для перекристаллизации. Соответственно, согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы I растворяют в растворителе или в смеси растворителей при нагревании и необязательно в процессе встряхивания или перемешивания. Нагретый раствор можно выдерживать при повышенной температуре для обеспечения полного растворения соединения формулы I. Нагретый раствор также можно фильтровать при повышенной температуре для удаления любых нерастворенных компонентов. Согласно некоторым вариантам осуществления после растворения раствор медленно охлаждают для получения кристаллической формы соединения формулы I, которая может быть отделена от остаточного растворителя посредством фильтрования и/или высушивания. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно -25°С до приблизительно 25°С, например, от приблизительно -15°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, от приблизительно -15°С до приблизительно 15°С, или от приблизительно -5°С до приблизительно 5°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей приблизительно от 0 до 30°С, от 5 до 30°С, от 10 до 30°С, от 15 до 30°С, от 20 до 30°С, от 25 до 30°С, от 0 до 20°С, от 5 до 20°С, от 10 до 20, от 15 до 20°С, от 18 до 20°С, от 0 до 10°С, от 5 до 10°С или от 0 до 5°С

[063] Согласно некоторым вариантам осуществления получаемые кристаллические формы соединения формулы I могут быть дополнительно высушены. Высушивание может быть осуществлено при атмосферном давлении или при пониженном давлении, при комнатной температуре или при повышенной температуре.

[064] Для получения кристаллических форм соединения формулы I также могут быть использованы и другие способы, известные специалистам в области техники кристаллизации, такие как, например, испарение растворителя, выливание, химическая реакция, затравка с применением небольшого количества желательной кристаллической формы и т.д.

[065] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем изопропанол (например, в изопропаноле). Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение количества растворенного соединения формулы I и количества используемого растворителя находится в диапазоне от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10 мас./об., например, от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:10, от 8:1 до приблизительно 1:10, 7:1 до приблизительно 1:10, от 6:1 до приблизительно 1:10, от 5:1 до приблизительно 1:10, от 4:1 до приблизительно 1:10, от 3:1 до приблизительно 1:10, от 2:1 до приблизительно 1:10, от 1:2 до приблизительно 1:10, от 1:3 до приблизительно 1:10, от 1:4 до приблизительно 1:10, от 1:5 до приблизительно 1:10, от 1:6 до приблизительно 1:10, от 1:7 до приблизительно 1:10, от 1:8 до приблизительно 1:10 или от 1:9 до приблизительно 1:10 маc./об. Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение количества растворенного соединения формулы I и количества используемого растворителя составляет приблизительно 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 или 1:10 мас./об.

[066] Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение количества растворенного соединения формулы I и количества используемого растворителя составляет приблизительно 1:2 мас./об. В качестве нескольких примеров, растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем изопропанол, осуществляют при температуре от приблизительно 20°С до приблизительно температуры дефлегмации, например, приблизительно от 20°С до 80°С, приблизительно от 20°С до 70°С, приблизительно от 20°С до 60°С, приблизительно от 20°С до 50°С, приблизительно от 20°С до 40°С, приблизительно от 20°С до 30°С, приблизительно от 30°С до 80°С, приблизительно от 30°С до 70°С, приблизительно от 30°С до 60°С, приблизительно от 30°С до 50°С, приблизительно от 30°С до 40°С, приблизительно от 40°С до 80°С приблизительно от 40°С до 70°С, приблизительно от 40°С до 60°С, приблизительно от 40°С до 50°С, приблизительно от 50°С до 80°С, приблизительно от 50°С до 70°С, приблизительно от 50°С до 60°С, приблизительно от 60°С до 80°С, приблизительно от 60°С до 70°С или приблизительно от 70°С до 80°С. В качестве нескольких примеров, растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем изопропанол, осуществляют при температуре, составляющей приблизительно 40°С, например, при температуре, составляющей приблизительно от 30°С до 50°С или приблизительно от 35°С до 45°С.

[067] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает добавление антирастворителя в раствор соединения формулы I в растворителе, содержащем изопропанол. Согласно некоторым вариантам осуществления антирастворитель представляет собой алкан, например, гептан. Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение количества добавленного гептана и количества растворителя, содержащего изопропанол, составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:1 об./об., например, от 9:1 до 8:1, от 9:1 до 7:1, от 9:1 до 6:1, от 9:1 до 5:1, от 9:1 до 4:1, от 9:1 до 3:1, от 9:1 до 2:1, от 9:1 до 1:1, от 8:1 до 7:1, от 8:1 до 6:1, от 8:1 до 5:1, от 8:1 до 4:1, от 8:1 до 3:1, от 8:1 до 2:1, от 8:1 до 1:1, от 7:1 до 6:1, от 7:1 до 5:1, от 7:1 до 4:1, от 7:1 до 3:1, от 7:1 до 2:1, от 7:1 до 1:1, от 6:1 до 5:1, от 6:1 до 4:1, от 6:1 до 3:1, от 6:1 до 2:1, от 6:1 до 1:1, от 5:1 до 4:1, от 5:1 до 3:1, от 5:1 до 2:1, от 5:1 до 1:1, от 4:1 до 3:1, от 4:1 до 2:1, от 4:1 до 1:1, от 3:1 до 2:1, от 3:1 до 1:1 или от 2:1 до 1:1 об./об. Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение количества добавленного гептана и количества растворителя, содержащего изопропанол, составляет от приблизительно 6:1 до приблизительно 5:1 об./об., например, приблизительно 5,5:1 об./об.

[068] Согласно некоторым вариантам осуществления антирастворитель (например, гептан) добавляют медленно (например, по каплям) в течение некоторого периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления антирастворитель добавляют в течение периода, составляющего от приблизительно 5 часов до приблизительно 1 минуты, например, приблизительно от 4,5 ч до 1 мин, от 4 ч до 1 мин, от 3,5 ч до 1 мин, от 3 ч до 1 мин, от 2,5 ч до 1 мин, от 2 ч до 1 мин, от 1,5 ч до 1 мин, от 1 ч до 1 мин, от 45 мин до 1 мин, от 30 мин до 1 мин, от 15 мин до 1 мин, от 5 мин до 1 мин, от 5 ч до 15 мин, от 4,5 ч до 15 мин, от 4 ч до 15 мин, от 3,5 ч до 15 мин, от 3 ч до 15 мин, от 2,5 ч до 15 мин, от 2 ч до 15 мин, от 1,5 ч до 15 мин, от 1 ч до 15 мин, от 45 мин до 15 мин, от 30 мин до 15 мин, от 5 ч до 30 мин, от 4,5 ч до 30 мин, от 4 ч до 30 мин, от 3,5 ч до 30 мин, от 3 ч до 30 мин, от 2,5 ч до 30 мин, от 2 ч до 30 мин, от 1,5 ч до 30 мин, от 1 ч до 30 мин, от 45 мин до 30 мин, от 5 ч до 45 мин, от 4,5 ч до 45 мин, от 4 ч до 45 мин, от 3,5 ч до 45 мин, от 3 ч до 45 мин, от 2,5 ч до 45 мин, от 2 ч до 45 мин, от 1,5 ч до 45 мин, от 1 ч до 45 мин, от 5 ч до 1 ч, от 4,5 ч до 1 ч, от 4 ч до 1 ч, от 3,5 ч до 1 ч, от 3 ч до 1 ч, от 2,5 ч до 1 ч, от 2 ч до 1 ч, от 1,5 ч до 1 ч, от 5 ч до 2 ч, от 4,5 ч до 2 ч, от 4 ч до 2 ч, от 3,5 ч до 2 ч, от 3 ч до 2 ч, от 2,5 ч до 2 ч, от 5 ч до 2,5 ч, от 4,5 ч до 2,5 ч, от 4 ч до 2,5 ч, от 3,5 ч до 2,5 ч, от 3 ч до 2,5 ч, от 5 ч до 3 ч, от 4,5 ч до 3 ч, от 4 ч до 3 ч, от 3,5 ч до 3 ч, от 5 ч до 3,5 ч, от 4,5 ч до 3,5 ч, от 4 ч до 3,5 ч, от 5 ч до 4 ч, от 4,5 ч до 4 ч, от 5 ч до 4,5 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления антирастворитель добавляют в течение периода, составляющего от приблизительно 2 ч до приблизительно 5 мин, например, в течение периода, составляющего приблизительно 1 ч.

[069] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает охлаждение раствора соединения формулы I после добавление антирастворителя (например, гептана). Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей по меньшей мере приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей не более чем приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 5°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С или от приблизительно 25°С до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С или приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей приблизительно 15°С до приблизительно 25°С или пример приблизительно 20°С.

[070] Согласно некоторым вариантам осуществления раствор выдерживают при этой температуре в течение от приблизительно 5 часов до приблизительно 1 минуты, например, приблизительно от 4,5 ч до 1 мин, от 4 ч до 1 мин, от 3,5 ч до 1 мин, от 3 ч до 1 мин, от 2,5 ч до 1 мин, от 2 ч до 1 мин, от 1,5 ч до 1 мин, от 1 ч до 1 мин, от 45 мин до 1 мин, от 30 мин до 1 мин, от 15 мин до 1 мин, от 5 мин до 1 мин, от 5 ч до 15 мин, от 4,5 ч до 15 мин, от 4 ч до 15 мин, от 3,5 ч до 15 мин, от 3 ч до 15 мин, от 2,5 ч до 15 мин, от 2 ч до 15 мин, от 1,5 ч до 15 мин, от 1 ч до 15 мин, от 45 мин до 15 мин, от 30 мин до 15 мин, от 5 ч до 30 мин, от 4,5 ч до 30 мин, от 4 ч до 30 мин, от 3,5 ч до 30 мин, от 3 ч до 30 мин, от 2,5 ч до 30 мин, от 2 ч до 30 мин, от 1,5 ч до 30 мин, от 1 ч до 30 мин, от 45 мин до 30 мин, от 5 ч до 45 мин, от 4,5 ч до 45 мин, от 4 ч до 45 мин, от 3,5 ч до 45 мин, от 3 ч до 45 мин, от 2,5 ч до 45 мин, от 2 ч до 45 мин, от 1,5 ч до 45 мин, от 1 ч до 45 мин, от 5 ч до 1 ч, от 4,5 ч до 1 ч, от 4 ч до 1 ч, от 3,5 ч до 1 ч, от 3 ч до 1 ч, от 2,5 ч до 1 ч, от 2 ч до 1 ч, от 1,5 ч до 1 ч, от 5 ч до 2 ч, от 4,5 ч до 2 ч, от 4 ч до 2 ч, от 3,5 ч до 2 ч, от 3 ч до 2 ч, от 2,5 ч до 2 ч, от 5 ч до 2,5 ч, от 4,5 ч до 2,5 ч, от 4 ч до 2,5 ч, от 3,5 ч до 2,5 ч, от 3 ч до 2,5 ч, от 5 ч до 3 ч, от 4,5 ч до 3 ч, от 4 ч до 3 ч, от 3,5 ч до 3 ч, от 5 ч до 3,5 ч, от 4,5 ч до 3,5 ч, от 4 ч до 3,5 ч, от 5 ч до 4 ч, от 4,5 ч до 4 ч, от 5 ч до 4,5 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор выдерживают при этой температуре в течение приблизительно более чем 5 часов, например, в течение приблизительно 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч или 20 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор выдерживают при этой температуре в течение приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С или, например, приблизительно 20°С и выдерживают при этой температуре в течение приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до первой пониженной температуры, выдерживают при этой температуре в течение первого периода времени, затем охлаждают до второй температуры и выдерживают при второй пониженной температуре в течение второго периода времени. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С, или, например, приблизительно 20°С и выдерживают при этой температуре в течение приблизительно 1 ч, а затем охлаждают до температуры, составляющей приблизительно от 0 до 10°С и выдерживают при этой температуре в течение приблизительно 15 часов.

[071] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает фильтрование и/или промывание получаемой кристаллической формы. Промывание может быть осуществлено с применением любого подходящего растворителя, например, растворителя, содержащего изопропанол, гептан или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления получаемую кристаллическую форму промывают гептаном.

[072] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем этилацетат, гептан или их смесь. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 1:20 об./об., например, количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет от приблизительно 20 до приблизительно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет по меньшей мере приблизительно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет не более чем приблизительно 20. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет от приблизительно 20 до приблизительно 15, от приблизительно 20 до приблизительно 10, от приблизительно 20 до приблизительно 5, от приблизительно 20 до приблизительно 1, от приблизительно 15 до приблизительно 10, от приблизительно 15 до приблизительно 5, от приблизительно 15 до приблизительно 1, от приблизительно 10 до приблизительно 5, от приблизительно 10 до приблизительно 1 или от приблизительно 5 до приблизительно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет приблизительно 20:1, приблизительно 15:1, приблизительно 10:1, приблизительно 5:1, приблизительно 1:1, приблизительно 1:5, приблизительно 1:10, приблизительно 1:15 или приблизительно 1:20. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение гептана и этилацетата в растворителе составляет приблизительно 10:1 об./об. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем гептан и этилацетат, осуществляют при температуре выше комнатной температуры, например, при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно температура дефлегмации. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей приблизительно от 50°С до 80°С, приблизительно от 60°С до 80°С, приблизительно от 70°С до 80°С, приблизительно от 50°С до 70°С, приблизительно от 60°С до 70°С или приблизительно от 50°С до 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей приблизительно 70°С.

[073] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I в смеси гептана и этилацетата до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I в смеси гептана и этилацетата до температуры, составляющей по меньшей мере приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I в смеси гептана и этилацетата до температуры, составляющей не более чем приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I в смеси гептана и этилацетата до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 5°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 20°С, приблизительно 15°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С или от приблизительно 25°С до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I в смеси гептана и этилацетата до температуры, составляющей приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С или приблизительно 30°С.

[074] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает фильтрование и/или промывание получаемой кристаллической формы. Промывание может быть осуществлено с применением любого подходящего растворителя, например, растворителя, содержащего этилацетат и/или гептан.

[075] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем метилциклогексан и/или метил-трет-бутиловый эфир. Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I включает растворение соединения формулы I в смеси, содержащей метилциклогексан и метил-трет-бутиловый эфир. Количественное соотношение метилциклогексана и метил-трет-бутилового эфира может составлять от приблизительно 1:1 до приблизительно 30:1 об./об. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение метилциклогексана и метил-трет-бутилового эфира может составлять по меньшей мере приблизительно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение метилциклогексана и метил-трет-бутилового эфира может составлять не более чем приблизительно 30. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение метилциклогексана и метил-трет-бутилового эфира может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 5, от приблизительно 1 до приблизительно 10, от приблизительно 1 до приблизительно 15, от приблизительно 1 до приблизительно 20, от приблизительно 1 до приблизительно 25, от приблизительно 1 до приблизительно 30, от приблизительно 5 до приблизительно 10, от приблизительно 5 до приблизительно 15, от приблизительно 5 до приблизительно 20, от приблизительно 5 до приблизительно 25, от приблизительно 5 до приблизительно 30, от приблизительно 10 до приблизительно 15, от приблизительно 10 до приблизительно 20, от приблизительно 10 до приблизительно 25, от приблизительно 10 до приблизительно 30, от приблизительно 15 до приблизительно 20, от приблизительно 15 до приблизительно 25, от приблизительно 15 до приблизительно 30, от приблизительно 20 до приблизительно 25, от приблизительно 20 до приблизительно 30 или от приблизительно 25 до приблизительно 30. Согласно некоторым вариантам осуществления количественное соотношение метилциклогексана и метил-трет-бутилового эфира может составлять приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25 или приблизительно 30.

[076] Растворение соединения формулы I в растворителе, содержащем метилциклогексан и/или метил-трет-бутиловый эфир, осуществляют при температуре, составляющей от приблизительно 10°С до приблизительно 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей по меньшей мере приблизительно 10°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей не более чем приблизительно 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей от приблизительно 10°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 35°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 40°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 50°С, приблизительно 10°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 35°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 40°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 50°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 35°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 40°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 50°С, приблизительно 20°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 35°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 40°С, приблизительно 25°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 50°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 30°С до приблизительно 35°С, приблизительно 30°С до приблизительно 40°С, от приблизительно 30°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 30°С до приблизительно 50°С, от приблизительно 30°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 30°С до приблизительно 60°С, приблизительно 35°С до приблизительно 40°С, от приблизительно 35°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 35°С до приблизительно 50°С, от приблизительно 35°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 35°С до приблизительно 60°С, приблизительно 40°С до приблизительно 45°С, от приблизительно 40°С до приблизительно 50°С, от приблизительно 40°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 40°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 45°С до приблизительно 50°С, приблизительно 45°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 45°С до приблизительно 60°С, от приблизительно 50°С до приблизительно 55°С, от приблизительно 50°С до приблизительно 60°С или от приблизительно 55°С до приблизительно 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С или приблизительно 60°С. Согласно некоторым вариантам осуществления растворение осуществляют при температуре, составляющей от приблизительно 20°С до приблизительно 40°С.

[077] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает охлаждение раствора соединения формулы I в метилциклогексане и/или метил-трет-бутиловом эфире дополнительно включает охлаждение раствора до температуры, составляющей от приблизительно 0°С. до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей по меньшей мере приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей не более чем приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 5°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 10°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 5°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 15°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 20°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С или от приблизительно 25°С до приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей приблизительно 0°С, приблизительно 5°С, приблизительно 10°С, приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С или приблизительно 30°С. Согласно некоторым вариантам осуществления раствор охлаждают до температуры, составляющей от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, чтобы получить кристаллическую (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту.

[078] Согласно некоторым вариантам осуществления перекристаллизация соединения формулы I дополнительно включает фильтрование и/или промывание получаемой кристаллической формы. Промывание может быть осуществлено с применением любого подходящего растворителя, например, растворителя, содержащего метилциклогексан и/или метил-трет-бутиловый эфир.

[079] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I, получаемая способами, которые описаны в настоящем документе, имеет характеристические пики поглощения при 8,6°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3° и 20,6°±0,3°. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет по меньшей мере один дополнительный характеристический пик поглощения, выбранный из группы, состоящей из пиков при 6,4°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°, 26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° и 31,3°±0,3°. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет характеристические пики поглощения при 6,4°±0,3°, 8,6°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 17,9°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 20,6°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°, 26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° и 31,3°±0,3°.

[080] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I, получаемая способами, описанными в настоящем документе, имеет характеристические пики поглощения при 8,6°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3° и 20,6°±0,3° на рентгеновской порошковой дифрактограмме. Согласно некоторым вариантам осуществления рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы соединения формулы I имеет по меньшей мере один дополнительный характеристический пик поглощения, выбранный из группы, состоящей из пиков при 6,4°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°, 26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° и 31,3°±0,3°. Согласно другим вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет характеристические пики поглощения при 6,4°±0,3°, 8,6°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 17,9°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 20,6°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°, 26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° и 31,3°±0,3° на рентгеновской порошковой дифрактограмме. Согласно некоторым вариантам осуществления рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы соединения формулы I, получаемая способами, описанными в настоящем документе, является практически идентичной рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленной на фиг.1.

[081] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 140°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 110°С до приблизительно 130°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 115°С до приблизительно 125°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 117°С до приблизительно 123°С, например, в диапазоне от приблизительно 118°С до приблизительно 122°С. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 119°С до приблизительно 121°С.

Терапевтические применения

[082] Кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта. В качестве подходящего субъекта может присутствовать, например, человек, другой примат (в том числе, но без ограничения, горилла, шимпанзе, орангутан или другая обезьяна), грызун (в том числе, но без ограничения, мышь, крыса, морская свинка или песчанка), собака, кошка, лошадь, корова, свинья, овца, кролик или коза. Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой млекопитающее, например, человека.

[083] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллические формы вводят млекопитающему, предпочтительно человеку, чтобы лечить нейрологическое расстройство, эпилепсию или боль, в том числе, но без ограничения, боль, опосредованную центральной нервной системой, боль, опосредованную периферической нервной системой, боль, связанную со структурным повреждением или повреждением мягких тканей, боль, связанную с прогрессирующим заболеванием (например, онкологическим заболеванием), скелетно-мышечную боль и состояния нейропатической боли, все из которых могут представлять собой такие состояния, как острая боль (например, в случае острого поражения или травмы), боль до и после операции, головная боль, такая как мигрень), хроническая боль (например, состояния нейропатической боли, такие как диабетическая периферическая нейропатия и постгерпетическая невралгия) и воспалительное состояние (например, остеоартрит или ревматоидный артрит, последствия острого поражения или травмы), депрессию, тревогу, психоз, приступы обморока, гипокинезию, черепные расстройства, нейродегенеративные расстройства, панику, бессонницу, желудочно-кишечные расстройства, аддиктивные расстройства (например, связанные с зависимостью от этанола или кокаина) и синдром беспокойных ног.

[084] Согласно другим вариантам осуществления кристаллические формы согласно настоящему изобретению вводят животному, например, человеку, в качестве превентивной/профилактической меры против разнообразных расстройств, в том числе таких как предрасположенность к нейрологическому расстройству, эпилепсия, боль, опосредованную центральной нервной системой, боль, опосредованную периферической нервной системой, боль, связанную со структурным повреждением или повреждением мягких тканей, боль, связанную с прогрессирующим заболеванием (например, онкологическим заболеванием), скелетно-мышечную боль и состояния нейропатической боли, все из которых могут представлять собой такие состояния, как острая боль (например, в случае острого поражения или травмы), боль до и после операции, головная боль, такая как мигрень), хроническая боль (например, состояния нейропатической боли, такие как диабетическая периферическая нейропатия и постгерпетическая невралгия) и воспалительное состояние (например, остеоартрит или ревматоидный артрит, последствия острого поражения или травмы), депрессию, тревогу, психоз, приступы обморока, гипокинезию, черепные расстройства, нейродегенеративные расстройства, панику, бессонницу, желудочно-кишечные расстройства, аддиктивные расстройства (например, связанные с зависимостью от этанола или кокаина) и синдром беспокойных ног.

[085] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллические формы используют для предотвращения одного расстройства и одновременно для лечения другого расстройства, которые упомянуты выше в настоящем документе, например, кристаллические формы могут быть использованы для предотвращения психоза или аддиктивного расстройства и для лечения боли. Или, например, кристаллические формы могут быть использованы для предотвращения боли и для лечения воспалительного заболевания. Или, например, кристаллические формы могут быть использованы для предотвращения воспалительного заболевания и для лечения боли.

[086] Пригодность кристаллических форм согласно настоящему изобретению или соответствующих фармацевтических композиций для лечения боли (например, нейропатической боли и скелетно-мышечной боли), воспалительного заболевания (например, артрита) может быть определена способами, известными в технике. Примерные способы можно найти, например, в следующих документах: патент США №5,563,175, патент США №6,001,876, патент США №6,028,214, патент США №6,117,906, патент США №8,268,887, публикация международной заявки №WO 1992/09560, публикация международной заявки №WO 1993/23383, публикация международной заявки №WO 1997/29101, публикация международной заявки №1997/33858, публикация международной заявки №1997/33859, публикация международной заявки №WO 1998/17627, публикация международной заявки №WO 1999/08671, публикация международной заявки №WO 1999/21824, публикация международной заявки №WO 1999/31057, публикация международной заявки №WO 1999/37296, публикация международной заявки №WO 1999/31075, публикация международной заявки №WO 1999/61424, публикация международной заявки №WO 2000/23067, публикация международной заявки №WO 2000/31020, публикация международной заявки №WO 2000/50027 и публикация международной заявки №WO 2002/ 00209, каждый из которых во всей своей полноте включен в настоящий документ посредством ссылки.

[087] Кристаллические формы согласно настоящему изобретению и/или соответствующие фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения или предотвращения боли (например, нейропатической боли и скелетно-мышечной боли) и/или воспалительного заболевания (например, артрита) с применением известных процедур, описанных в технике. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы, описанный в настоящем документе, могут быть более эффективными, чем соответствующие некристаллические формы и/или исходные лекарственные средства (прегабалин и/или напроксен) в лечении или предотвращении боли (например, нейропатической боли и скелетно-мышечной боли) или воспалительного заболевания (например, артрита), потому что описанные кристаллические формы одновременно высвобождают напроксен и прегабалин в условиях организма.

[088] Согласно некоторым вариантам осуществления может потребоваться меньшее количество каждого исходного лекарственного средства для достижения терапевтических концентраций в крови, т.е. без намерения ограничиваться теорией авторы считают, что кристаллические формы соединения формулы I, описанные в настоящем документе, сохраняют устойчивость, прежде чем они абсорбируются из желудочно-кишечного тракта в кровь, а затем они гидролизуются, высвобождая в кровь напроксен и прегабалин. Таким образом, кристаллические формы соединений формулы I, которые описаны в настоящем документе, имеют меньшую желудочно-кишечную токсичность по сравнению с напроксеном в случае перорального введения. Например, считается, что нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как напроксен, неселективно и одновременно ингибируют такие ферменты, как циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2. В результате этого ингибируются синтез простагландинов синтез и активация лейкоцитов. Простагландины выступают в организме как сигнальные молекулы, которые индуцируют воспаление. Таким образом, посредством ингибирования циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 напроксен индуцирует противовоспалительный и обезболивающий эффект. Согласно предположениям основная причина индуцированного НПВС поражения желудочно-кишечного тракта заключается в том, что простагландины разрушают слизистый барьер за счет сокращения синтеза бикарбоната и непосредственно поражают слизистый эпителий желудочно-кишечного тракта и нарушают восстановительные процессы. Чистый эффект системного и местного воздействия НПВС представляет собой поражение верхнего желудочно-кишечного тракта. Однако во многих исследованиях предположено, что локальное воздействие высокой концентрации НПВС, таких как напроксен, играет критическую роль в возникновении желудочно-кишечного заболевания (например, язвы или кровотечения) по сравнению с системным воздействием (D. W. Banoob и др., Ann. Pharmacother., 2002, 36(1), 163-6; D. Petroski, Clin Ther., 1993, 15(2), 314-20; G. A. Van и др., Dig. Dis. Sci., 1993, 38(11), 1970-7; G. D'Haens и др., J. Clin. Gastroenterol., 1993, 17(3), 207-12. 34; K. J. Ivey и др., Dig. Dis. Sci., 1980, 25(2), 97-99. Интересно, что «маскировка» биологической активности НПВС в течение процесса абсорбции с применением стратегии пролекарственных средств может в значительной степени сократить поражение желудочно-кишечного тракта (S. Ruchita и др., Сuur. Drug Deliv., 2017, 14(1), 16-26). В отличие от напроксена, кристаллические формы, описанные в настоящем документе, абсорбируются на стенке кишечника, оставляя неповрежденным желудочно-кишечный тракт, что может существенно сокращать побочное желудочно-кишечное воздействие, которое вызывает напроксен.

[089] Кристаллические формы соединения формулы I также могут быть более эффективными, чем монотерапия с применением напроксена и прегабалина в лечении или предотвращении боли (например, нейропатической боли и скелетно-мышечной боли), постгерпетической невралгии, воспалительного заболевания (например, артрита) (N. Haruhiko и др., J. Med. Sci., 2012, 28, 59-68; Seiji Ohtori и др., Yonsei Med. J. 2013, 54(5), 1253-1258; Carlo Luca Romano и др., J. Orthopaed. Traumatol., 2009, 10, 185-191).

Фармацевтические композиции

[090] Рассматриваемые фармацевтические композиции, как правило, составляют таким образом, чтобы обеспечить терапевтически эффективное количество активного ингредиента, представляющего собой кристаллическую форму согласно настоящему или фармацевтически приемлемую соответствующую соль, сложный эфир, пролекарственное средство, сольват, гидрат или производное. Если это желательно, в фармацевтических композициях содержатся кристаллические формы, описанные в настоящем документе, или соответствующие фармацевтически приемлемые соли и/или координационные комплексы, а также одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, носители, в том числе инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, в том числе стерильные водные растворы и разнообразные органические растворители, усилители проницаемости, солюбилизаторы и вспомогательные лекарственные средства.

[091] Рассматриваемые фармацевтические композиции могут быть введены индивидуально или в сочетании с одним или более другими средствами, которые обычно также вводят в форме фармацевтических композиций. Если это желательно, кристаллические формы согласно настоящему изобретению, а также одно или более других средств могут быть смешаны в составе препарата, или каждый из компонентов может присутствовать в составе отдельного препарата для комбинированного одновременного или раздельного по времени применения.

[092] Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация кристаллических форм соединения формулы I в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению составляет менее чем 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% или 0,0001% маc./маc., мас./об. или об./об.

[093] Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация кристаллических форм соединения формулы I в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению составляет более чем 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25%, 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25%, 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25%, 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25%, 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25%, 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25%, 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25%, 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25%, 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25%, 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25%, 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25%, 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25%, 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 125%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, или 0,0001% мас./мас., мас./об. или об./об.

[094] Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация кристаллических форм соединения формулы I в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от приблизительно 0,0001% до приблизительно 50%, от приблизительно 0,001% до приблизительно 40%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 29%, от приблизительно 0,03% до приблизительно 28%, от приблизительно 0,04% до приблизительно 27%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 26%, от приблизительно 0,06% до приблизительно 25%, от приблизительно 0,07% до приблизительно 24%, от приблизительно 0,08% до приблизительно 23%, от приблизительно 0,09% до приблизительно 22%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 21%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,3% до приблизительно 19%, от приблизительно 0,4% до приблизительно 18%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 17%, от приблизительно 0,6% до приблизительно 16%, от приблизительно 0,7% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,8% до приблизительно 14%, от приблизительно 0,9% до приблизительно 12%, от приблизительно 1% до приблизительно 10% мас./мас., мас./об. или об./об.

[095] Согласно некоторым вариантам осуществления количество кристаллической формы соединения формулы I в 1 мл фармацевтической композиции равняется или составляет менее чем 10 г, 9,5 г, 9,0 г, 8,5 г, 8,0 г, 7,5 г, 7,0 г, 6,5 г, 6,0 г, 5,5 г, 5,0 г, 4,5 г, 4,0 г, 3,5 г, 3,0 г, 2,5 г, 2,0 г, 1,5 г, 1,0 г, 0,95 г, 0,9 г, 0,85 г, 0,8 г, 0,75 г, 0,7 г, 0,65 г, 0,6 г, 0,55 г, 0,5 г, 0,45 г, 0,4 г, 0,35 г, 0,3 г, 0,25 г, 0,2 г, 0,15 г, 0,1 г, 0,09 г, 0,08 г, 0,07 г, 0,06 г, 0,05 г, 0,04 г, 0,03 г, 0,02 г, 0,01 г, 0,009 г, 0,008 г, 0,007 г, 0,006 г, 0,005 г, 0,004 г, 0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 0,0008 г, 0,0007 г, 0,0006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 0,0003 г, 0,0002 г или 0,0001 г.

[096] Согласно некоторым вариантам осуществления количество кристаллической формы соединения формулы I в 1 мл фармацевтической композиции составляет более чем 0,0001 г, 0,0002 г, 0,0003 г, 0,0004 г, 0,0005 г, 0,0006 г, 0,0007 г, 0,0008 г, 0,0009 г, 0,001 г, 0,0015 г, 0,002 г, 0,0025 г, 0,003 г, 0,0035 г, 0,004 г, 0,0045 г, 0,005 г, 0,0055 г, 0,006 г, 0,0065 г, 0,007 г, 0,0075 г, 0,008 г, 0,0085 г, 0,009 г, 0,0095 г, 0,01 г, 0,015 г, 0,02 г, 0,025 г, 0,03 г, 0,035 г, 0,04 г, 0,045 г, 0,05 г, 0,055 г, 0,06 г, 0,065 г, 0,07 г, 0,075 г, 0,08 г, 0,085 г, 0,09 г, 0,095 г, 0,1 г, 0,15 г, 0,2 г, 0,25 г, 0,3 г, 0,35 г, 0,4 г, 0,45 г, 0,5 г, 0,55 г, 0,6 г, 0,65 г, 0,7 г, 0,75 г, 0,8 г, 0,85 г, 0,9 г, 0,95 г, 1 г, 1,5 г, 2 г, 2,5, 3 г, 3,5, 4 г, 4,5 г, 5 г, 5,5 г, 6 г, 6,5 г, 7 г, 7,5g, 8 г, 8,5 г, 9 г, 9,5 г или 10 г.

[097] Согласно некоторым вариантам осуществления количество кристаллической формы соединения формулы I в 1 мл фармацевтической композиции находится в диапазоне от 0,0001 до 10 г, от 0,0005 до 9 г, от 0,001 до 8 г, от 0,005 до 7 г, от 0,01 до 6 г, от 0,05 до 5 г, от 0,1 до 4 г, от 0,5 до 4 г или от 1 до 3 г.

[098] Кристаллические формы соединения формулы I согласно настоящему изобретению являются эффективными при дозировке в широком диапазоне. Например, для лечения взрослого человека могут быть использованы, например, дозировки, составляющие от 0,01 до 1000 мг, от 0,5 до 100 мг, от 1 до 50 мг в сутки и от 5 до 40 мг в сутки. Примерная дозировка составляет от 100 до 2000 мг в сутки. Точная дозировка будет зависеть от пути введения, формы введения кристаллических форм соединений формулы I, подлежащего лечению субъекта, массы тела подлежащего лечению субъекта, а также от предпочтения и опыта лечащего врача.

[099] Ниже представлены неограничительные примерные фармацевтические композиции и способы их получения.

Фармацевтические композиции для перорального введения

[100] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая кристаллические формы соединения формулы I согласно настоящему изобретению и фармацевтическое вспомогательное вещество, подходящее для перорального введения.

[101] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложена твердый фармацевтическая композиция для перорального введения содержащий: (i) эффективное количество кристаллической формы соединения формулы I согласно настоящему изобретению; необязательно (ii) эффективное количество второго средства; и (ш) одно или более фармацевтических вспомогательных веществ, подходящих для перорального введения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция дополнительно содержит: (iv) эффективное количество третьего средства.

[102] Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой жидкую фармацевтическую композицию, подходящую для перорального введения. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения могут присутствовать как дискретные лекарственные формы, такие как капсулы, облатки или таблетки, или жидкости или распыляемые аэрозоли, все из которых содержат заданное количество активного ингредиента, который представляет собой порошок или гранулы, раствор или суспензию в жидкости на водной или неводной основе, жидкую эмульсию воды в масле и эмульсию масла в воде. Такие лекарственные формы могут быть получены любым из способов, известных в фармацевтике, но все способы включают стадию введения активного ингредиента в композицию с носителем, который содержит один или более необходимых ингредиентов. Как правило, композиции получают посредством равномерного и тщательного перемешивания активного ингредиента с жидкими носителями и/или тонкоизмельченными твердыми носителями, после чего, если это необходимо, осуществляют формование продукта, придавая ему желательный внешний вид. Например, таблетка может быть получена посредством уплотнения и формования, необязательно с добавлением одного или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть получены с применением подходящего устройства, которое уплотняет активный ингредиент, присутствующий в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, и необязательно смешанный со вспомогательным веществом, таким как, но без ограничения, связующее вещество, смазочное вещество, инертный разбавитель и/или поверхностно-активное или диспергирующее вещество. Формованные таблетки можно изготавливать с применением подходящего устройства, которое осуществляет формование смеси порошкообразного вещества, смоченного инертным жидким разбавителем.

[103] Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтические композиции для перорального введения могут присутствовать в форме капсул, таблеток, пастилок, суспензий на водной или масляной основе, гранул, порошков, эмульсий, сиропов или эликсиров. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтически приемлемая несущая среда представляет собой капсулу для перорального применения.

[104] Перорально применяемые композиции могут содержать одно или более необязательных веществ, например, подслащивающих веществ, таких как фруктоза, аспартам или сахарин, ароматизирующих веществ, таких как перечная мята, масло гаультерии, а также красящие вещества вишневого цвета и консервирующие вещества, чтобы получился приятный на вкус фармацевтический препарат. Кроме того, если фармацевтические композиции присутствуют в форме таблеток или пилюль, они могут содержать покрытие, которое задерживает разрушение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, и в результате этого обеспечивается замедленное действие в течение продолжительного периода времени. Обладающие селективной проницаемостью мембраны, которые окружают осмотически активное несущее соединение, также являются подходящими для перорального введения соединений и композиций, описанных в настоящем документе. На указанных платформах жидкость из среды, которая окружает капсулу, впитывается несущим соединением, которое набухает и вытесняет лекарственное средство или лекарственную композицию через отверстие. Указанные доставочные платформы могут обеспечивать практически нулевой порядок профиля доставки в отличие от пикообразных профилей композиций с немедленным высвобождением. Кроме того, может быть использован замедляющий материал, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Пероральные композиции могут содержать стандартные несущие среды, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахаринат натрия, целлюлоза, магний карбонат, натриевая соль кроскармеллозы, диоксид кремния и т.д. Такие несущие среды предпочтительно имеют фармацевтическое качество. Для получения пероральной жидкости, такой как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители, вспомогательные вещества или разбавители содержат воду, солевой раствор, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), масла, спирты, слабокислые буферные растворы, имеющие рН от 4 до 6 (например, содержащие ацетат, цитрат, аскорбат в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ) и т.д. Кроме того, могут быть добавлены ароматизирующие вещества, консерванты, красящие вещества, соли желчной кислоты, ацилкарнитины и т.д.

[105] Кроме того, настоящее изобретение распространяется на безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие кристаллические формы соединения формулы I. Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением безводных или имеющих низкое влагосодержание ингредиентов в условиях сухости или низкой влажности. Фармацевтические композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению, которые содержат лактозу, могут быть сделаны безводными, если предполагается существенный контакт с сыростью и/или влагой в течение изготовления, упаковки и/или хранения. Безводную фармацевтическую композицию можно получать и хранить таким образом, чтобы сохранялась ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции могут быть упакованы с применением известных материалов, которые предотвращают воздействие воды, таким образом, что они могут присутствовать в соответствующих формулярных наборах. Примерные подходящие упаковки представляют собой, но без ограничения, герметически запаянные фольги, пластмассовые или аналогичные материалы, контейнеры для однократных доз, блистерные упаковки и контурные упаковки для штучных изделий.

[106] Кристаллические формы соединения формулы I могут быть введены в однородную смесь с фармацевтическим носителем согласно традиционным технологиям фармацевтического производства. Носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости желательной для введения формы препарата. В получении композиций для пероральных лекарственных форм любые обычные фармацевтические среды могут быть использованы в качестве носителей, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие вещества, консерванты, красящие вещества и т.д., в случае пероральных жидких препаратов (таких как суспензии, растворы и эликсиры) или аэрозолей; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие вещества, смазочные вещества, связующие вещества и дезинтегрирующие вещества могут быть использованы в случае пероральных твердых препаратов, согласно некоторым вариантам осуществления без использования лактозы. Например, подходящие носители для твердых пероральных препаратов представляют собой порошки, капсулы и таблетки. Если это желательно, на таблетки могут быть нанесены покрытия на водной или неводной основе с применением стандартных технологий.

[107] Связующие вещества, подходящие для применения в фармацевтических композициях и лекарственных формах, представляют собой, но без ограничения, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как камедь акации, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошкообразный трагакант, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы), поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и их смеси.

[108] Примерные подходящие наполнители для применения в фармацевтических композициях и лекарственных формах, которые описаны в настоящем документе, представляют собой, но без ограничения, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, декстраты, каолин, маннит, кремниевая кислота, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси.

[109] Дезинтегрирующие вещества могут быть использованы в композициях согласно настоящему изобретению для получения таблеток, которые дезинтегрируются при воздействии водной среды. При чрезмерно высоком содержании дезинтегрирующего вещества могут быть получены таблетки, которые могут дезинтегрироваться во флаконе. Чрезмерно низкое содержание может оказаться недостаточным для осуществления дезинтеграции, и, таким образом, может приводить к изменению скорости и степени высвобождения одного или более активных ингредиентов из лекарственной формы. Таким образом, достаточное содержание дезинтегрирующего вещества, которое не является ни чрезмерно низким, ни чрезмерно высоким, чтобы неблагоприятно воздействовать на высвобождение одного или более активных ингредиентов, может быть использовано для получения лекарственных форм, содержащих полиморфные модификации, которые описаны в настоящем документе. Используемое количество дезинтегрирующего вещества может варьироваться в зависимости от типа композиции и способа ее введения и может быть вполне понятным для обычного специалиста в данной области техники. В фармацевтической композиции можно использовать от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 массовых процентов дезинтегрирующего вещества или от приблизительно 1 до приблизительно 5 массовых процентов дезинтегрирующего вещества. Дезинтегрирующие вещества, которые могут быть использованы для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм согласно настоящему изобретению, представляют собой, но без ограничения, агар-агар, альгиновая кислота, карбонат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль кроскармеллозы, кросповидон, полакрилин калия, крахмалгликолят натрия, крахмал картофеля или тапиоки, другие крахмалы, предварительно желатинизированный крахмал, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди или их смеси.

[110] Смазочные вещества, которые могут быть использованы для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм согласно настоящему изобретению, представляют собой, но без ограничения, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар-агар или их смеси. Дополнительные смазочные вещества представляют собой, например, силоидный гель диоксида кремния, коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния или их смеси. Смазочное вещество может быть необязательно добавлено в фармацевтическую композицию в количестве, составляющем менее чем приблизительно 1 массовый процент.

[111] В некоторых случаях коллоидные частицы содержат по меньшей мере одно катионное вещество и по меньшей мере один неионогенное поверхностно-активное вещество, такое как полоксамер, тилоксапол, полисорбат, полиоксиэтиленовое производное касторового масла, сложный эфир сорбитана или полиоксилстеарат. В некоторых случаях катионное вещество представляет собой алкиламин, третичный алкиламин, соединение четвертичного аммония, катионный липид, аминоспирт, соль бигуанидина, катионное соединение или их смесь. В некоторых случаях катионное вещество представляет собой соль бигуанидина, такая как хлоргексидин, полиаминопропилбигуанидин, фенформин, алкилбигуанидин или их смесь. В некоторых случаях соединение четвертичного аммония представляет собой галогенид бензалкония, галогенид лауралкония, цетримид, галогенид гексадецилтриметиламмония, галогенид тетрадецилтриметиламмония, галогенид додецилтриметиламмония, галогенид цетримония, галогенид бензетония, галогенид бегеналкония, галогенид цеталкония, галогенид цететилдимония, галогенид цетилпиридиния, галогенид бензододециния, хлораллилметенамингалогенид, галогенид миристилалкония, галогенид стеаралкония или смесь двух или более указанных соединений. В некоторых случаях катионное вещество представляет собой хлорид бензалкония, хлорид лауралкония, бромид бензододециния, хлорид бензетония, бромид гексадецилтриметиламмония, бромид тетрадецилтриметиламмония, бромид додецилтриметиламмония или смесь двух или более указанных соединений. В некоторых случаях масляная фаза представляет собой минеральное масло и легкое минеральное масло, среднецепочечные триглицериды (МСТ), кокосовое масло; гидрированные масла, в том числе гидрированное хлопковое масло, гидрированное пальмовое масло, гидрированное касторовое масло или гидрированное соевое масло; полиоксиэтиленовые производные гидрированного касторового масла, в том числе гидрированное касторовое масло полиоксил-40, гидрированное касторовое масло полиоксил-60 или гидрированное касторовое масло полиоксил-100.

[112] Когда суспензии и/или эликсиры на водной основе оказываются желательными для перорального введения, с содержащимся в них активным ингредиентом могут быть объединены разнообразные подслащивающие или ароматизирующие вещества, красящие вещества или красители, а также, если это желательно, эмульгирующие и/или суспендирующие вещества, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их разнообразные сочетания.

[113] Таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми с применением известных технологий для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, чтобы в результате этого было обеспечено пролонгированное действие в течение более продолжительного периода. Например, может быть использован замедляющий материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Композиции для перорального введения также могут присутствовать в форме твердых желатиновых капсул, в составе которых с активным ингредиентом смешан инертный твердый разбавитель, например, карбонат кальция, фосфат кальция или каолин, или в форме мягких желатиновых капсул, в составе которых с активным ингредиентом смешана водная или масляная среда, такая как, например, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

[114] Поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм согласно настоящему изобретению представляют собой, но без ограничения, гидрофильные поверхностно-активные вещества, липофильные поверхностно-активные вещества и их смеси. То есть может быть использована смесь гидрофильных поверхностно-активных веществ, может быть использована смесь липофильных поверхностно-активных веществ, или может быть использована смесь, содержащая по меньшей мере одно гидрофильное поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одно липофильное поверхностно-активное вещество.

[115] Подходящее гидрофильное поверхностно-активное вещество может обычно иметь значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), составляющее по меньшей мере 10, в то время как подходящие липофильные поверхностно-активные вещества могут обычно иметь значение ГЛБ, равное или составляющее менее чем приблизительно 10. Значение ГЛБ представляет собой эмпирический параметр, используемый в качестве характеристики относительной гидрофильности и гидрофобности неионогенных амфифильных соединений. Поверхностно-активные вещества с меньшими значениями ГЛБ, являются более липофильными или гидрофобными и имеют более высокую растворимость в маслах, в то время как поверхностно-активные вещества с более высокими значениями ГЛБ являются более гидрофильными и имеют более высокую растворимость в водных растворах. В качестве гидрофильных поверхностно-активных веществ обычно рассматривают соединения, имеющие значение ГЛБ, составляющее более чем приблизительно 10, а также анионные, катионные или цвиттер-ионные соединения, для которых шкала ГЛБ, как правило, не является применимой. Аналогичным образом, липофильные (т.е. гидрофобные) поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, имеющие значение ГЛБ, которые равняются или составляют менее чем приблизительно 10. Однако значение ГЛБ поверхностно-активного вещества представляет собой просто приблизительный показатель, обычно используемый для получения композиций промышленных, фармацевтических и косметических эмульсий.

[116] Гидрофильные поверхностно-активные вещества могут представлять собой ионогенные или неионогенные вещества. Подходящие ионогенные поверхностно-активные вещества представляют собой, но без ограничения, соли алкиламмония; соли фузидовой кислоты; жирнокислотные производные аминокислот, олигопептидов и полипептидов; глицеридные производные аминокислот, олигопептидов и полипептидов; лецитины и гидрированные лецитины; лизолецитины и гидрированные лизолецитины; фосфолипиды и соответствующие производные; лизофосфолипиды и соответствующие производные; соли сложных эфиров карнитина и жирных кислот; соли алкилсульфатов; соли жирных кислот; докузат натрия; ацилактилаты; моно- и диацетилированные моно- и диглицеридные сложные эфиры винной кислоты; сукцинилированные моно- и диглицериды; моно- и диглицеридные сложные эфиры лимонной кислоты; и их смеси.

[117] В пределах указанной группы ионогенные поверхностно-активные вещества представляют собой, в качестве примера, лецитины, лизолецитин, фосфолипиды, лизофосфолипиды и соответствующие производные; соли сложных эфиров карнитина и жирных кислот; соли алкилсульфатов; соли жирных кислот; докузат натрия; ацилактилаты; моно- и диацетилированные моно- и диглицеридные сложные эфиры винной кислоты; сукцинилированные моно- и диглицериды; моно- и диглицеридные сложные эфиры лимонной кислоты; и их смеси.

[118] Ионогенные поверхностно-активные вещества могут представлять собой ионизированные формы, которые образуют лецитин, лизолецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидная кислота, фосфатидилсерин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилглицерин, лизофосфатидная кислота, лизофосфатидилсерин, полиэтиленгликоль-фосфатидилэтаноламин, поливинилпирролидон-фосфатидилэтаноламин, молочнокислые сложные эфиры жирных кислот, стеароил-2-лактилат, стеароиллактилат, сукцинилированные моноглицериды, моно/диацетилированные моно/диглицеридные сложные эфиры винной кислоты, моно/диглицеридные сложные эфиры лимонной кислоты, холилсаркозин, капроат, каприлат, капринат, лаурат, миристат, пальмитат, олеат, рицинолеат, линолеат, линоленат, стеарат, лаурилсульфат, терацецилсульфат, докузат, лауроилкарнитины, пальмитоилкарнитины, миристоилкарнитины, соответствующие соли и их смеси.

[119] Гидрофильные неионогенные поверхностно-активные вещества могут представлять собой, но без ограничения, алкилглюкозиды; алкилмальтозиды; алкилтиоглюкозиды; лаурилмакроголглицериды; полиоксиалкиленалкилэфиры, такие как алкилэфиры полиэтиленгликоля; полиоксиалкиленалкилфенолы, такие как полиэтиленгликольалкилфенолы; сложные эфиры полиоксиалкиленалкилфенола и жирных кислот, такие как сложные моноэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот и сложные диэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот; сложные эфиры полиэтиленгликольглицерина и жирных кислот; сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот; сложные эфиры полиоксиалкиленсорбитана и жирных кислот, такие как сложные эфиры полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот; гидрофильные продукты переэтерификации полиола и по меньшей мере одного соединения из группы, состоящей из глицеридов, растительных масел, гидрированных растительных масел, жирных кислот и стеролов; полиоксиэтиленстеролов и соответствующих производных и аналогов; полиоксиэтилированных витаминов и соответствующих производных; полиоксиэтилен-полиоксипропиленовых блок-сополимеров и их смесей; сложных эфиров полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот и гидрофильных продуктов переэтерификации полиола и по меньшей мере одного соединения из группы, состоящей из триглицеридов, растительных масел и гидрированных растительных масел. Полиол может представлять собой глицерин, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, сорбит, пропиленгликоль, пентаэритрит или сахарид.

[120] Другие гидрофильные неионогенные поверхностно-активные вещества представляют собой, без ограничения, лаурат PEG-10, лаурат PEG-12, лаурат PEG-20, лаурат PEG-32, дилаурат PEG-32, олеат PEG-12, олеат PEG-15, олеат PEG-20, диолеат PEG-20, олеат PEG-32, олеат PEG-200, олеат PEG-400, стеарат PEG-15, дистеарат PEG-32, стеарат PEG-40, стеарат PEG-100, дилаурат PEG-20, глицерилтриолеат PEG-25, диолеат PEG-32, глицериллаурат PEG-20, глицериллаурат PEG-30, глицерилстеарат PEG-20, глицерилолеат PEG-20, глицерилолеат PEG-30, глицериллаурат PEG-30, глицериллаурат PEG-40, пальмоядровое масло PEG-40, гидрированное касторовое масло PEG-50, касторовое масло PEG-40, касторовое масло PEG-35, касторовое масло PEG-60, гидрированное касторовое масло PEG-40, гидрированное касторовое масло PEG-60, кукурузное масло PEG-60, капринат/каприлатглицериды PEG-6, капринат/каприлатглицериды PEG-8, полиглицерил-10-лаурат, холестерин PEG-30, фитостерол PEG-25, соевый стерол PEG-30, триолеат PEG-20, сорбитанолеат PEG-40, сорбитанлаурат PEG-80, полисорбат 20, полисорбат 80, лауриловый простой эфир РОЕ-9, РОЕ-23 лауриловый простой эфир, олеиловый простой эфир РОЕ-10, олеиловый простой эфир РОЕ-20, стеариловый простой эфир РОЕ-20, токоферилсукцинат PEG-100, холестерин PEG-24, полиглицерил-10-олеат, Tween 40, Tween 60, моностеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, монопальмитат сахароза, ряд нонилфенолов PEG 10-100, ряд октилфенолов PEG 15-100 и полоксамеры.

[121] Подходящие липофильные поверхностно-активные вещества представляют собой, исключительно в качестве примера, жирные спирты; сложные эфиры глицерина и жирных кислот; ацетилированные сложные эфиры глицерина и жирных кислот; сложные эфиры низших спиртов и жирных кислот; сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот; сложные эфиры сорбитана и жирных кислот; сложные эфиры полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот; стеролы и производные стеролов; полиоксиэтилированные стеролы и производные стеролов; простые алкилэфиры полиэтиленгликоля; сложные эфиры cахаров; простые эфиры cахаров; моно- и диглицеридные производные молочной кислоты; гидрофобные продукты переэтерификации полиола и по меньшей мере одного соединения из группы, состоящей из глицеридов, растительных масел, гидрированных растительных масел, жирных кислот и стеролов; маслорастворимых витаминов/производных витаминов; и их смесей. В пределах этой группы предпочтительные липофильные поверхностно-активные вещества представляют собой сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот и их смеси, или гидрофобные продукты переэтерификации полиола и по меньшей мере одного соединения из группы, состоящей из растительных масел, гидрированных растительных масел и триглицеридов.

[122] Согласно одному варианту осуществления, композиция может содержать солюбилизатор, который обеспечивает хорошую солюбилизацию и/или растворение соединения согласно настоящему изобретению и сокращает до минимума осаждение соединения согласно настоящему изобретению. Это может иметь особенно большое значение в случае композиций для неперорального введения, например, композиций для инъекций. Солюбилизатор также может быть добавлен для увеличения растворимости гидрофильного лекарственного средства и/или других компонентов, таких как поверхностно-активные вещества, или для сохранения композиции в форме устойчивого или гомогенного раствора или дисперсии.

[123] Примерные подходящие солюбилизаторы представляют собой, но без ограничения, следующие вещества: спирты и полиолы, такие как этанол, изопропиловый спирт, бутанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутандиолы и соответствующие изомеры, глицерин, пентаэритрит, сорбит, маннит, транскутол, диметилизосорбид, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, циклодекстрины и производные циклодекстринов; простые эфиры полиэтиленгликолей, имеющие среднюю молекулярная массу, составляющую от приблизительно 200 до приблизительно 6000, такие как простой эфир тетрагидрофурилового спирта и PEG (гликофурол) или метокси-PEG; амиды и другие азотсодержащие соединения, такие как 2-пирролидон, 2-пиперидон, s-капролактам, N-алкилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон, N-алкилпиперидон, N-алкилкапролактам, диметилацетамид и поливинилпирролидон; сложные эфиры, такие как этилпропионат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, этилбутират, триацетин, моноацетат пропиленгликоля, диацетат пропиленгликоля, ε-капролактон и соответствующие изомеры, δ-валеролактон и соответствующие изомеры, β-бутиролактон и соответствующие изомеры; и другие солюбилизаторы, известные в технике, такие как диметилацетамид, диметилизосорбид, N-метилпирролидоны, монооктаноин, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля и вода. Согласно разнообразным вариантам осуществления в качестве солюбилизатора используется солюбилизатор, содержащий полигликоль сложные моно- и диэфиры 12-гидроксистеариновой кислоты и приблизительно 30% свободного полиэтиленгликоля (товарный продукт Solutol HS 15).

[124] Кроме того, могут быть использованы смеси солюбилизаторов. Примеры представляют собой, но без ограничения, триацетин, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, диметилацетамид, N-метилпирролидон, N-гидроксиэтилпирролидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилциклодекстрины, этанол, полиэтиленгликоль 200-100, гликофурол, транскутол, пропиленгликоль и диметилизосорбид. Особенно предпочтительные солюбилизаторы представляют собой сорбит, глицерин, триацетин, этиловый спирт, PEG-400, гликофурол и пропиленгликоль.

[125] Количество солюбилизатора, которое может присутствовать, не ограничивается определенным образом. Количество данного солюбилизатора может быть ограничено биологически приемлемым количеством, которое может легко определить специалист в данной области техники. В некоторых обстоятельствах может оказаться предпочтительным содержание солюбилизаторов в таких количествах, которые значительно превышают биологически приемлемые количества, например, в целях доведения до максимума концентрации лекарственного средства, причем избыток солюбилизатора удаляют перед введением композиции субъекту с применением традиционных технологий, таких как дистилляция или испарение. Таким образом, если используется солюбилизатор, он может присутствовать в массовом содержании, составляющем 10%, 25%, 50%, 100% или вплоть до приблизительно 200% по массе по отношению к суммарной массе лекарственного средства и других вспомогательных веществ. Если это желательно, солюбилизатор также может быть использован в очень малых количествах, составляющих, например, 5%, 2%, 1% или даже менее. Как правило, солюбилизатор может присутствовать в количестве, составляющем от приблизительно 1% до приблизительно 100%, более конкретно, от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе.

[126] Композиция может дополнительно включают один или более фармацевтически приемлемые добавки и вспомогательные вещества. Такие добавки и вспомогательные вещества представляют собой, без ограничения, уменьшающие клейкость вещества, пеногасящие вещества, буферные вещества, полимеры, антиоксиданты, консерванты, хелатообразующие вещества, регулирующие вязкость вещества, регуляторы тоничности, вкусовые добавки, красители, ароматизаторы, придающее непрозрачность вещества, суспендирующие вещества, связующие вещества, наполнители, пластификаторы, смазочные вещества и их смеси.

[127] Кроме того, в композицию можно вводить кислоту или основание для упрощения обработки, повышения устойчивости или по другим причинам. Примерные фармацевтически приемлемые основания представляют собой аминокислоты, сложные эфиры аминокислот, гидроксид аммония, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид алюминия, карбонат кальция, гидроксид магния, двойной силикат магния и алюминия, синтетический силикат алюминия, синтетический гидрокальцит, двойной гидроксид магния и алюминия, диизопропилэтиламин, этаноламин, этилендиамин, триэтаноламин, триэтиламин, триизопропаноламин, триметиламин, трис(гидроксиметил)аминометан (TRIS) и т.д. Кроме того являются подходящими основания, которые представляют собой соли фармацевтически приемлемых кислот, таких как уксусная кислота, акриловая кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, алкансульфоновая кислота, аминокислоты, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, борная кислота, масляная кислота, угольная кислота, лимонная кислота, жирные кислоты, муравьиная кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гидрохиносульфоновая кислота, изоаскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, пара-бромфенилсульфоновая кислота, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, галлодубильная кислота, винная кислота, тиогликолевая кислота, толуолсульфоновая кислота, мочевая кислота и т.д. Кроме того, могут быть использованы соли полипротонных кислот, такие как фосфат натрия, гидрофосфат натрия и дигидрофосфат натрия. Когда основание представляет собой соль, катион может представлять собой любой традиционный и фармацевтически приемлемый катион, такой как катион аммония, щелочного металла, щелочноземельного металла и т.д. Примеры могут представлять собой, но без ограничения, катионы натрия, калия, лития, магния, кальция и аммония.

[128] Подходящие кислоты представляют собой фармацевтически приемлемые органические или неорганические кислоты. Примерные подходящие неорганические кислоты представляют собой хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.д. Примерные подходящие органические кислоты представляют собой уксусная кислота, акриловая кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, алкансульфоновая кислота, аминокислоты, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, борная кислота, масляная кислота, угольная кислота, лимонная кислота, жирные кислоты, муравьиная кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гидрохиносульфоновая кислота, изоаскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, пара-бромфенилсульфоновая кислота, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, галлодубильная кислота, винная кислота, тиогликолевая кислота, толуолсульфоновая кислота, мочевая кислота и т.д.

Фармацевтические композиции для инъекции

[129] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для инъекций, содержащая соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтическое вспомогательное вещество, подходящее для инъекций. Компоненты и количества веществ в композициях являются такими, как описано в настоящем документе.

[130] Формы, в которых могут присутствовать новые композиции согласно настоящему изобретению для введения посредством инъекций, представляют собой суспензии или эмульсии на водной или масляной основе, содержащие кунжутное масло, кукурузное масло, хлопковое масло или арахисовое масло, а также эликсиры, маннит, декстроза или стерильные водные растворы и аналогичный фармацевтические несущие среды.

[131] Кроме того, для инъекций традиционно используются водные растворы, в том числе физиологический раствор. Также могут быть использованы этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и подобные соединения (и соответствующие подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Надлежащее текучее состояние может поддерживаться, например, посредством применения покрытия, такого как лецитин, для сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсии и посредством применения поверхностно-активных веществ. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть осуществлено посредством добавления разнообразных противобактериальных и противогрибковых веществ, таких как, например, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросал и т.д.

[132] Стерильные растворы для инъекций получают посредством добавления соединения согласно настоящему изобретению в требуемом количестве в соответствующий растворитель с другими разнообразными ингредиентами, которые представлены выше, если это требуется, с последующей фильтрацией в стерильных условиях. Как правило, дисперсии получают посредством добавления разнообразных стерилизованных активных ингредиентов в стерильную несущую среду, которая содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из тех, которые представлены выше. В случае стерильных порошков, используемых в получении стерильных растворов для инъекций, определенные желательные способы получения представляют собой технологии высушивание в вакууме и лиофилизации, которые позволяют получать порошок, содержащий активный ингредиент плюс любой дополнительный желательный ингредиент, из соответствующего предшествующего раствора после фильтрования в стерильных условиях.

[133] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I используют в получении жидких композиций для внутривенного введения. Вода представляет собой предпочтительную несущую среду, когда кристаллические формы соединения формулы I предназначены для внутривенного введения. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут быть использованы в качестве жидких несущих сред, в частности, при получении растворов для инъекций. Подходящие фармацевтические несущие среды также содержат вспомогательные вещества, такие как крахмал, целлюлоза, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мел, гель диоксида кремния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и т.д. Композиции согласно настоящему изобретению, если это желательно, также могут содержать в небольших количествах смачивающие или эмульгирующие вещества или регулирующие рН буферные вещества. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазочные и красящие вещества.

[134] Фармацевтические композиции, содержащие кристаллические формы соединения формулы I, могут быть изготовлены с применением традиционных процессов, таких как смешивание, растворение, гранулирование, дражирование, отмучивание, эмульгирование, инкапсулирование, захват или лиофилизация. Фармацевтические композиции могут быть изготовлены традиционным способом с применением одного или более физиологически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ или добавок, которые упрощают переработку кристаллических форм соединения формулы I в препараты, которые могут быть использованы для фармацевтических целей. Конкретный состав зависит от выбранного пути введения. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут принимать различные формы, такие как растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, пилюли, гранулы, капсулы, капсулы, содержащие жидкости, порошки, композиции с пролонгированным высвобождением, суппозитории, аэрозоли, спреи, взвеси или любые другие формы, подходящие для применения. Фармацевтические композиции для местного (например, трансдермального) применения

[135] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для трансдермального введения, содержащая соединение согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество, подходящее для трансдермального введения.

[136] Композиции согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены как препараты в твердых, полутвердых или жидких формах, подходящих для локального или местного применения, таких как гели, растворимые в воде желе, кремы, лосьоны, суспензии, пены, порошки, взвеси, мази, растворы, масла, пасты, суппозитории, аэрозоли, эмульсии, солевые растворы, растворы на основе диметилсульфоксида (DMSO). Как правило, носители, имеющие более высокую плотность, способны обеспечивать область пролонгированного воздействия для активных ингредиентов. С другой стороны, композиция в форме раствора может обеспечивать более скорое воздействие активного ингредиента на выбранную область.

[137] Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие носители или вспомогательные вещества в твердой или гелевой фазе, которые представляют собой соединения, позволяющие усиливать проникновение или содействовать в доставке молекул лекарственных средств через роговой слой эпидермиса, который создает непроницаемый барьер кожи. Специалистам в области техники композиций для местного применения известно множество таких усиливающих проницаемость соединений. Примеры таких носителей и вспомогательных веществ представляют собой, но без ограничения, увлажняющие вещества (например, карбамид), гликоли (например, пропиленгликоль), спирты (например, этанол), жирные кислоты (например, олеиновая кислота), поверхностно-активные вещества (например, изопропилмиристат и лаурилсульфат натрия), пирролидоны, монолаурат глицерина, сульфоксиды, терпены (например, ментол), амины, амиды, алканы, алканолы, вода, карбонат кальция, фосфат кальция, разнообразные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

[138] В случае другой примерной композиции для применения в способах согласно настоящему изобретению использованы устройства для трансдермального введения («пластыри»). Такие трансдермальные пластыри могут быть использованы для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединения согласно настоящему изобретению в регулируемых количествах, в том числе индивидуально или совместно с другим соединением.

[139] В технике известны конструкции и применения трансдермальных пластырей для введения фармацевтических средств. См., например, патенты США №№5,023,252, 4,992,445 и 5,001,139. Такие пластыри могут быть выполнены с возможностью введения фармацевтических средств в непрерывном или импульсном режиме, или в случае необходимости.

Фармацевтические композиции для ингаляции

[140] Композиции для ингаляции или инсуффляции представляют собой растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых растворителях на водной или органической основе или их смеси, а также порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые описаны выше. Предпочтительно композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для достижения местного или общего воздействия. Композиции в предпочтительно фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять посредством применения инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть прикреплено к оболочке лицевой маски, или может быть использован создающий положительное давление дыхательный аппарат периодического действия. Композиции в форме растворов, суспензий или порошков могут быть введены, предпочтительно перорально или назально, из устройств, которые доставляют композицию соответствующим образом.

[141] Жидкие лекарственные композиции, подходящие для применения через небулайзеры и устройства для распыления жидкостей, а также электрогидродинамические (ЭГД) аэрозольные устройства, как правило, содержат кристаллические формы соединения формулы I с фармацевтически приемлемой несущей средой. Предпочтительно фармацевтически приемлемая несущая среда представляет собой жидкость, такая как спирт, вода, полиэтиленгликоль или перфторуглерод. Необязательно может быть добавлен другой материал для изменения аэрозольных свойств растворов или суспензий соединений, которые описаны в настоящем документе. Предпочтительно этот материал представляет собой жидкость, такую как спирт, гликоль, полигликоль или жирная кислота. Специалистам в данной области техники известны и другие способы изготовления жидких растворов или суспензий лекарственных средств, которые являются подходящими для применения в аэрозольных устройствах (см., например, Biesalski, патент США №5,556,611).

Фармацевтическая композиция для лечения глазных заболеваний

[142] Такая композиция выполнена с возможностью введения в глаз и содержит эффективное количество одной или более кристаллических форм согласно настоящему изобретению, а также фармацевтическое вспомогательное вещество, подходящее для введение в глаз. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, которые являются подходящими для введения в глаз, могут присутствовать как дискретные лекарственные формы, такие как капли или аэрозоли, которые в каждом случае содержат заданное количество активного ингредиента в растворе или суспензии в жидкости на водной или неводной основе, жидкой эмульсии масла в воде эмульсии воды в масле. Глазные капли могут быть получены посредством растворения активного ингредиента в стерильном водном растворе, таком как физиологический солевой раствор, буферный раствор и т.д., или посредством объединения порошкообразных композиций, предназначенных для растворения перед введением. Как известно в технике, могут быть выбраны и другие несущие среды, такие как, но без ограничения, сбалансированный солевой раствор, физиологический раствор, растворимые в воде простые полиэфиры, такие как полиэтиленгликоль, поливинилы, такие как поливиниловый спирт и повидон, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, производные нефти, такие как минеральное масло и медицинский вазелин, животные жиры, такие как ланолин, полимеры акриловой кислоты, такие как карбоксиполиметиленовый гель, растительные жиры, такие как арахисовое масло, и полисахариды, такие как декстраны, и гликозаминогликаны, такие как гиалуронат натрия. Если это желательно, могут быть введены добавки, которые обычно используются в глазных каплях. Такие добавки представляют собой изотонизирующие вещества (например, хлорид натрия и т.д.), буферные вещества (например, борная кислота, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия и т.д.), консерванты (например, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорбутанол и т.д.), загущающие вещества (например, сахарид, такой как лактоза, маннит, мальтоза и т.д.; например, гиалуроновая кислота или ее соль, такая как гиалуронат натрия, гиалуронат калия и т.д.; например, мукополисахарид, такой как хондроитинсульфат и т.д.; например, полиакрилат натрия, карбоксивиниловый полимер, сшитый полиакрилат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или другие вещества, известные специалистам в данной области техники). Другие фармацевтические композиции

[143] Кроме того, могут быть получены фармацевтические композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, подходящих для сублингвального, буккального, ректального, внутрикостного, внутриглазного, внутриносового, эпидурального или интраспинального введения. В технике хорошо известны препараты, содержащие такие фармацевтические композиции. См., например, следующие книги: ред. Philip О. Anderson, James Е. Knoben, William G. Troutman, «Информационный справочник клинических лекарственных средств», десятое издание, McGraw-Hill, 2002 г.; ред. Pratt и Taylor «Принципы действия лекарственных средств», третье издание, Churchill Livingston, Нью-Йорк, 1990 г.; ред. Katzung «Основная и клиническая фармакология», девятое издание, McGraw Hill, 2004 г.; ред. Goodman и Gilman, «Фармакологическая основа лекарственных средств», десятое издание, McGraw Hill, 2001 г.; «Ремингтон: фармацевтические науки», двадцатое издание, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 г.; «Мартиндейл: дополнительная фармакопея», тридцать второе издание, The Pharmaceutical Press, Лондон, 1999 г., все из которых во всей своей полноте включены в настоящий документ посредством ссылки.

[144] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I присутствуют как ректальные или вагинальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционную для суппозиториев основу, такую как масло какао или другие глицериды.

[145] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I также могут присутствовать как препараты пролонгированного действия. Такие препараты пролонгированного действия могут быть введены посредством имплантации (например, подкожной или внутримышечной) или посредством внутримышечной инъекции. Таким образом, например, кристаллическая форма соединения формулы I может присутствовать в композиции с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в форме эмульсии в приемлемом масле) или с ионообменными смолами, или в форме мал растворимых производных, например, в форме малорастворимой соли.

[146] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I присутствует как чистое активное вещество.

[147] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма соединения формулы I присутствует как смесь, содержащая другие кристаллические формы соединения формулы I.

Способы введения

[148] Введение кристаллических форм соединения формулы I или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может быть осуществлено любым способом, который обеспечивает доставку кристаллических форм до места действия. Указанные способы представляют собой, но без ограничения, пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральные инъекции (в том числе внутривенные, внутриартериальные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, внутрибрюшинные или инфузионные), местное (например, трансдермальное) применение, ректальное введение, локальное введение с помощью катетера или стента или посредством ингаляции. Кристаллические формы соединения формулы I или фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены в жировую ткань или в подоболочечное пространство.

[149] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят перорально. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят, например, посредством инфузия, болюсной инъекции, местное введение через кожу, абсорбции через эпителиальные или слизисто-кожные оболочки (например, слизистые оболочки полости рта, прямой кишки, кишечника и т.д.).

[150] Введение кристаллических форм соединения формулы I может быть общим или местным. Существуют известные системы доставки (например, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т.д.), которые могут быть использованы для введения кристаллических формы соединений формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций. Способы введения представляют собой, но без ограничения, внутрикожные, внутримышечные, внутрибрюшинные, внутривенные, подкожные, внутриносовые, эпидуральные, пероральные, подъязычные, внутримозговые, внутривлагалищные, трансдермальные, ректальные, ингаляционные или местные, в частности, в уши, нос, глаза или кожу. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят перорально, например, в форме пероральной капсулы.

[151] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I вводят, используя системы регулируемого/пролонгированного высвобождения. Кристаллические формы согласно настоящему изобретению могут быть введены, например, посредством локальной доставки из стоек стента, из трансплантата стена, из трансплантатов или из крышки или оболочки стента. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма согласно настоящему изобретению смешана с матрицей. Такая матрица может представлять собой полимерную матрицу и может служить для прикрепления соединения к стенту. Полимерные матрицы, подходящие для такого введения, представляют собой, например, сложные полиэфиры или сложные сополиэфиры на основе лактонов, такие как полилактид, поликапролактонгликолид, сложные полиортоэфиры, полиангидриды,

полиаминокислоты, полисахариды, полифосфазены, сложнополиэфирные сополимеры (например, сополимер этиленоксида и L-молочной кислоты (PEO-PLLA)); полидиметилсилоксан, сополимер этилена и винилацетата, полимеры или сополимеры на акрилатной основе (например, полигидроксиэтилметилметакрилат, поливинилпирролидинон), фторированные полимеры, такие как политетрафторэтилен и сложные эфиры целлюлозы.

[152] Подходящие матрицы могут быть неразлагающимися или могут разлагаться с течением времени, высвобождая одно или более соединений. Дополнительные подходящие полимерные материалы, которые могут быть использованы с кристаллическими формами согласно настоящему изобретению, описаны, например, в следующих работах: ред. Langer и Wise, «Медицинские применения регулируемого высвобождения», CRC Press, Бока-Ратон, штат Флорида, США (1984 г.); ред. Smolen и Ball, «Регулируемая биологическая доступность лекарственных средств, разработка и эффективность лекарственных средств», Wiley, Нью-Йорк (1984); Langer и др., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23161; Levy и др., Science, 1985, 228: 190; During и др., Ann. Neurol., 1989, 251351; Howard и др., J. Neurosurg., 1989, 711105, каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящий документ посредством ссылки.

[153] Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I вводят, используя системы пероральной доставки с пролонгированным высвобождением. Полимеры, которые могут быть использованы для пероральной доставки с пролонгированным высвобождением, представляют собой, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза (например, гидроксипропилметилцеллюлоза). Любые подходящие простые эфиры целлюлозы также могут быть использованы для систем пероральной доставки с пролонгированным высвобождением.

[154] Согласно следующим вариантам осуществления покрытые кишечнорастворимой оболочкой препараты могут быть использованы для перорального введения с пролонгированным высвобождением. Покровные материалы представляют собой, например, полимеры с зависимой от рН растворимостью (обеспечивающие регулируемое значением рН высвобождение), полимеры с низкой или зависимой от рН скоростью набухания, растворения или эрозии (обеспечивающие регулируемое временем высвобождение), разлагаемые ферментами полимеры (обеспечивающие регулируемое ферментами высвобождение) и полимеры, образующие твердые слои, которые разрушаются при увеличении давления (обеспечивающие регулируемое давлением высвобождение).

[155] Согласно следующим вариантам осуществления осмотические системы доставки используют для перорального введения посредством пролонгированного высвобождения (Verma и др., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 261695-708). Согласно некоторым вариантам осуществления осмотические устройства OROSTM используют для устройств пероральной доставки с пролонгированным высвобождением, например, как описано в патенте США №3,845,770 и патенте США №3,916,899.

[156] Согласно следующим вариантам осуществления воски могут быть использованы для введения с пероральное пролонгированное высвобождение. Примеры подходящих восков с пролонгированным высвобождением описывают патент США №3,402,240 (карнаубский воск, канделильский воск, воск эспарто и воск оурикури); патент США №4,820,523 (гидрированное растительный масло, пчелиный воск, карнаубский воск, парафин, канделильский воск, горный воск и их смеси); и патент США №4,421,736 (смесь парафина и касторового воска).

[157] Согласно некоторым вариантам осуществления для перорального введения с пролонгированным высвобождением могут быть использованы липидные матрицы, высвобождающие лекарственные средства. Например, на твердые микрочастицы композиций и/или соединений, описанных в настоящем документе, может быть нанесен тонкий липидный слой с регулируемым высвобождением (например, глицерилбегенат и/или глицерилпальмитостеарат), как описано в патенте США №6,375,987 и патенте США №6,379,700. Покрытые липидом частицы могут быть необязательно спрессованы с образованием таблетки. Другой матричный материал на липидной основе с регулируемым высвобождением, который является подходящим для перорального введения с пролонгированным высвобождением, содержит полигликолизированные глицериды, как описано в патенте США №6,171,615.

[158] Согласно некоторым вариантам осуществления различные системы с регулируемым высвобождением, описанные в настоящем документе, могут находиться вблизи цели кристаллической формы соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций, и, таким образом, требуется только часть системной дозы (см., например, работу Goodson в цитируемой выше книге «Медицинские применения регулируемого высвобождения», том 2, с. 115-138 (1984 г.)). Согласно некоторым вариантам осуществления требуемое количество кристаллических форм соединения формулы I составляет приблизительно 1/20, 1/15, 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3 или 1/2 системной дозы. Кроме того, могут быть использованы и другие системы с регулируемым высвобождением, обсуждаемые в работе Langer, 1990, Science 24911527-1533.

[159] Согласно следующим вариантам осуществления системы местной доставки используют для введения кристаллических форм соединений формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций. Например, могут быть использованы системы, описанные в работах В. LeBon и др., Journal of Pain and Symptom Management, 2009, 37(5), 913; и V. Singh и др., Asian Journal of Pharmaceutics, 2013, январь-март, с. 1-7.

[160] Кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции предпочтительно высвобождают напроксен и прегабалин в условиях организма при введении пациенту. Не желая ограничиваться теорией, авторы считают, что может происходить химический и/или ферментативный разрыв линкера конъюгата лекарственных средств кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций. Линкер кристаллических форм соединений формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций может разрываться одним или более ферментами, которые содержат желудок, просвет кишечника, ткани кишечника, кровь, печень, головной мозг и/или любая другая подходящая ткань млекопитающего. Механизм разрыва не имеет значения. Не желая ограничиваться теорией, авторы считают, что линкер кристаллических форм соединений формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций может разрываться перед абсорбцией в желудочно-кишечном тракте (например, в желудке или просвете кишечника) и/или после абсорбции в желудочно-кишечном тракте (например, в ткани кишечника, крови, печени или другой подходящий ткани млекопитающего). Согласно некоторым вариантам осуществления разрыв линкера кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций происходит перед абсорбцией в желудочно-кишечном тракте, и напроксен и прегабалин одновременно абсорбируются в общую систему кровообращения обычным образом. Согласно некоторым вариантам осуществления разрыв линкера кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций происходит после абсорбции в желудочно-кишечном тракте, и напроксен и прегабалин абсорбируются в общую систему кровообращения посредством пассивной диффузии и/или активного транспорта.

[161] Если разрыв линкера кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций происходит после абсорбции в желудочно-кишечный тракт, существует возможность того, что напроксен и прегабалин абсорбируются в общую систему кровообращения из толстого кишечника. В этой ситуации кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции предпочтительно вводят как системы пролонгированного высвобождения. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции доставляют посредством перорального введения с пролонгированным высвобождением.

Согласно указанным вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят один или два раза в сутки, например, один раз в сутки.

Дозировки

[162] Кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции, как правило, должны быть использованы в эффективном количестве для достижения заданной цели. Для применения в лечении или предотвращении заболеваний или расстройств, таких как боль (например, нейропатическая боль и скелетно-мышечная боль) и воспалительное заболевание (например, артрит), кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят или применяют в терапевтически эффективном количестве. Количество кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций, которое будет эффективным в лечении конкретного расстройства или состояния, описанного в настоящем документе, будет зависеть от природы расстройства или состояния и может быть определено с применением стандартных клинических технологий, которые известны в технике, как описано выше. Кроме того, исследования в лабораторных условиях или в условиях организма могут быть необязательно использованы, чтобы способствовать определению оптимальных дозировочных диапазонов.

[163] Вводимое количество кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций, разумеется, будет зависеть, помимо прочих факторов, от субъекта, подлежащего лечению, массы субъекта, степени заболевания, способа введения и суждения лечащего врача. Например, доза может быть доставлена в фармацевтической композиции посредством однократного введения, многократного введения или регулируемого высвобождения. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции доставляют посредством перорального введения с пролонгированным высвобождением. Согласно указанным вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции вводят пять, четыре, три, два или один раз в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции доставляют посредством перорального введения с пролонгированным высвобождением два раза в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции доставляют посредством перорального введения с пролонгированным высвобождением один раз в сутки.

[164] Доза может повторяться периодически, может быть введена индивидуально или в сочетании с другими лекарственными средствами, и ее введение может продолжаться до тех пор, пока это требуется для эффективного лечения заболевания, состояния или расстройства. Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств. Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить по меньшей мере приблизительно 0,5 мг/сутки конъюгата лекарственных средств. Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить не более чем приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств.

[165] Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 5 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 50 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 50 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 1000 мг/сутки до приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 1000 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 1000 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 1000 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 2000 мг/сутки до приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 2000 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 2000 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5000 мг/сутки до приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, от приблизительно 5000 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств или от приблизительно 10000 мг/сутки до приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств.

[166] Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить приблизительно 0,5 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 50 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 100 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 200 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 300 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 500 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 1000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 5000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств, приблизительно 10000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств или приблизительно 20000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств.

[167] Согласно некоторым вариантам осуществления дозу кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций можно регулировать, чтобы вводить от приблизительно 50 мг/сутки и приблизительно 2000 мг/сутки конъюгата лекарственных средств (эквивалент от приблизительно 25 мг/сутки напроксена и 17 мг/сутки прегабалина до приблизительно 1000 мг/сутки напроксена и 690 мг/сутки прегабалина).

[168] Дозировочные диапазоны могут быть легко определены способами, известными специалистам в данной области техники.

[169] Кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции можно анализировать в лабораторных условиях и в условиях организма в отношении желательной терапевтической или профилактической активности перед введением человеку. Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтически эффективная доза кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций, которые описаны в настоящем документе, будет обеспечивать терапевтический эффект, не вызывая значительной токсичности. Токсичность кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций может быть определена с применением стандартных фармацевтических процедур. Соотношение доз для токсического и терапевтического эффектов представляет собой терапевтический индекс. Доза кристаллических форм соединения формулы I и/или соответствующих фармацевтических композиций, которые описаны в настоящем документе, может находиться в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают эффективную дозу с низкой или нулевой токсичностью.

Комбинированная терапия

[170] Согласно определенным вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции могут быть использованы в комбинированной терапии с по меньшей мере еще одним терапевтическим средством. Кристаллические формы соединения формулы I и/или соответствующие фармацевтические композиции и другие терапевтическое средство могут действовать аддитивно или синергетически. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и другие терапевтическое средство действуют аддитивно. Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллические формы соединения формулы I и другие терапевтическое средство действуют синергетически.

[171] Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическую композицию, содержащую кристаллические формы соединения формулы I, вводят одновременно с введением другого терапевтического средства, которое может составлять часть такой же фармацевтической композиции, как кристаллические формы соединения формулы I, или другой фармацевтической композиции. Согласно другим вариантам осуществления фармацевтическую композицию, содержащую кристаллические формы соединения формулы I, вводят до или после введения другого терапевтического средства.

[172] В качестве нескольких примеров, кристаллическую форму соединения формулы I вводят в сочетании с аморфной формой соединения формулы I или другими кристаллическими формами соединения формулы I, напроксена и/или прегабалина.

Варианты осуществления

[173] Вариант осуществления 1: А композиция, содержащая кристаллическую форму соединения формулы I:

[174] Вариант осуществления 2: композиция согласно варианту осуществления 1, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме (РПД) приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 29.

[175] Вариант осуществления 3: композиция согласно варианту осуществления 2, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 29.

[176] Вариант осуществления 4: композиция согласно варианту осуществления 1, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 29.

[177] Вариант осуществления 5: композиция согласно любому из вариантов осуществления 2-4, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7 или 31,3 градусах 20.

[178] Вариант осуществления 6: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 9,3, 9,8, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 19,9, 20,4, 20,6, 21,4, 21,7, 22,4, 22,9, 23,7, 23,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 27,6, 29,7 и 31,3 градусах 20.

[179] Вариант осуществления 7: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет химическую чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%.

[180] Вариант осуществления 8: композиция согласно варианту осуществления 7, причем химическая чистота кристаллической формы определена анализом методом жхвд.

[181] Вариант осуществления 9: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет энантиомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%.

[182] Вариант осуществления 10: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет диастереомерную чистоту, составляющую более чем приблизительно 90%.

[183] Вариант осуществления 11: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 140°С.

[184] Вариант осуществления 12: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 110°С до приблизительно 130°С.

[185] Вариант осуществления 13: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 118°С до приблизительно 121°С.

[186] Вариант осуществления 14: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем кристаллическая форма имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно от приблизительно 119°С до приблизительно 121°С.

[187] Вариант осуществления 15: композиция согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, причем композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.

[188] Вариант осуществления 16: А фармацевтическая композиция, содержащая композицию согласно любому из предшествующих вариантов осуществления.

[189] Вариант осуществления 17: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 16, причем фармацевтическая композиция присутствует в твердой лекарственной форме.

[190] Вариант осуществления 18: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 16 или 17, причем фармацевтическая композиция представляет собой капсулу.

[191] Вариант осуществления 19: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 16, причем фармацевтическая композиция представляет собой суспензию.

[192] Вариант осуществления 20: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 19, причем фармацевтическая композиция представляет собой водную суспензию.

[193] Вариант осуществления 21: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 16, причем фармацевтическая композиция представляет собой жидкость.

[194] Вариант осуществления 22: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 21, причем фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в воде.

[195] Вариант осуществления 23: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 21, причем фармацевтическая композиция содержит раствор кристаллической формы в солевом растворе, водном растворе декстрозы, растворе глицерина или их комбинацию.

[196] Вариант осуществления 24: фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 22 или 23, причем фармацевтическая композиция предназначена для внутривенного введения.

[197] Вариант осуществления 25: фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 16-23, причем фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения.

[198] Вариант осуществления 26: фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 16-25, дополнительно содержащая одно или более вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из смачивающих веществ, эмульгирующих веществ, буферных веществ, стабилизирующих веществ, загущающих веществ, смазочных веществ и красящих веществ.

[199] Вариант осуществления 27: фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 16-26, причем фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере две кристаллические формы соединения формулы I.

[200] Вариант осуществления 28: А набор для предотвращения или лечения заболевания у субъекта, причем набор содержит композицию согласно любому из вариантов осуществления 1-15 или фармацевтическую композицию согласно любому из вариантов осуществления 16-27 и инструкции по применению набора.

[201] Вариант осуществления 29: набор согласно варианту осуществления 28, причем субъект представляет собой животное.

[202] Вариант осуществления 30: набор согласно варианту осуществления 28 или 29, причем субъект представляет собой человека.

[203] Вариант осуществления 31: набор согласно любому из вариантов осуществления 28-30, причем заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание.

[204] Вариант осуществления 32: набор согласно варианту осуществления 31, причем боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль.

[205] Вариант осуществления 33: набор согласно варианту осуществления 31, причем воспалительное заболевание представляет собой артрит.

[206] Вариант осуществления 34: набор согласно любому из вариантов осуществления 28-33, причем набор дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.

[207] Вариант осуществления 35: набор согласно варианту осуществления 34, в котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания.

[208] Вариант осуществления 36: набор согласно варианту осуществления 34 или 35, в котором композиция или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно.

[209] Вариант осуществления 37: набор согласно варианту осуществления 34 или 35, в котором композиция или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически.

[210] Вариант осуществления 38: А способ лечения или предотвращения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества композиции согласно любому из вариантов осуществления 1-15 или фармацевтической композиции согласно любому из вариантов осуществления 16-27.

[211] Вариант осуществления 39: способ согласно варианту осуществления 38, причем субъект представляет собой человека.

[212] Вариант осуществления 40: способ согласно варианту осуществления 38 или 39, причем заболевание представляет собой боль или воспалительное заболевание.

[213] Вариант осуществления 41: способ согласно варианту осуществления 40, причем боль представляет собой нейропатическую боль или скелетно-мышечную боль.

[214] Вариант осуществления 42: способ согласно варианту осуществления 40, причем воспалительное заболевание представляет собой артрит.

[215] Вариант осуществления 43: способ согласно любому из вариантов осуществления 38-42, причем способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства субъекту.

[216] Вариант осуществления 44: способ согласно варианту осуществления 43, в котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения боли или нейрологического заболевания.

[217] Вариант осуществления 45: способ согласно варианту осуществления 43 или 44, в котором композиция или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно.

[218] Вариант осуществления 46: способ согласно варианту осуществления 43 или 44, в котором композиция или фармацевтическая композиция и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство действуют синергетически.

[219] Вариант осуществления 47: способ согласно любому из вариантов осуществления 43-46, в котором композицию или фармацевтическую композицию и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят одновременно.

[220] Вариант осуществления 48: способ получения кристаллической формы соединения формулы I:

причем способ включает:

растворение композиции, содержащей соединение формулы I, в растворителе с получением раствора соединения формулы I; и

выделение кристаллической формы из раствора соединения формулы I.

[221] Вариант осуществления 49: способ согласно варианту осуществления 48, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 8,6, 15,5, 16,4, 17,9 и 20,6 градусах 20.

[222] Вариант осуществления 50: способ согласно варианту осуществления 49, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 6,4, 17,2, 17,5, 20,4, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 или 27,6 градусах 20.

[223] Вариант осуществления 51: способ согласно варианту осуществления 48, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет пики РПД приблизительно при 6,4, 8,6, 15,5, 16,4, 17,2, 17,5, 17,9, 20,4, 20,6, 21,4, 22,4, 23,7, 23,9 и 27,6 градусах 20.

[224] Вариант осуществления 52: способ согласно любому из вариантов осуществления 49-51, причем кристаллическая форма отличается тем, что она имеет по меньшей мере один дополнительный пик РПД приблизительно при 9,3, 9,8, 19,9, 21,7, 22,9, 24,3, 25,0, 25,6, 26,4, 26,9, 29,7 или 31,3 градусах 20.

[225] Вариант осуществления 53: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-52, в котором стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры выше комнатной температуры.

[226] Вариант осуществления 54: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-53, в котором стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры ниже комнатной температуры.

[227] Вариант осуществления 55: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-54, в котором стадия выделения кристаллической формы из раствора соединения формулы I включает охлаждение раствора соединения формулы I до температуры приблизительно в диапазоне от 0°С до 25°С.

[228] Вариант осуществления 56: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-55, причем способ дополнительно включает добавление дополнительного растворителя в раствор соединения формулы I.

[229] Вариант осуществления 57: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-56, в котором растворитель содержит полярный протонный растворитель.

[230] Вариант осуществления 58: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-57, в котором растворитель содержит изопропанол.

[231] Вариант осуществления 59: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-58, в котором стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей от приблизительно 40°С до приблизительно температуры дефлегмации.

[232] Вариант осуществления 60: способ согласно любому из вариантов осуществления 57-59, в котором дополнительный растворитель содержит алкан.

[233] Вариант осуществления 61: способ согласно любому из вариантов осуществления 57-60, в котором дополнительный растворитель содержит гептан.

[234] Вариант осуществления 62: способ согласно любому из вариантов осуществления 56-61, в котором растворитель и дополнительный растворитель используют в объемном соотношении, составляющем от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3 (об./об.).

[235] Вариант осуществления 63: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-56, в котором растворитель содержит гептан, этилацетат или их смесь.

[236] Вариант осуществления 64: способ согласно варианту осуществления 63, в котором растворитель содержит гептан и этилацетат в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему.

[237] Вариант осуществления 65: способ согласно варианту осуществления 63 или 64, в котором стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей от приблизительно 50°С до приблизительно температуры дефлегмации.

[238] Вариант осуществления 66: способ согласно любому из вариантов осуществления 63-65, в котором стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей приблизительно 70°С.

[239] Вариант осуществления 67: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-56, в котором растворитель содержит метилциклогексан, метил-трет-бутиловый эфир или их смесь.

[240] Вариант осуществления 68: способ согласно варианту осуществления 67, в котором растворитель содержит метилциклогексан и метил-трет-бутиловый эфир в соотношении, составляющем приблизительно 10:1 по объему.

[241] Вариант осуществления 69: способ согласно варианту осуществления 67 или 68, в котором стадия растворения включает нагревание смеси композиции, содержащей соединение формулы I и растворитель, до температуры, составляющей приблизительно 20°С до приблизительно 40°С.

[242] Вариант осуществления 70: способ согласно любому из вариантов осуществления 48-69, дополнительно включающий введение затравочной кристаллической формы в раствор соединения формулы I.

[243] Хотя в настоящем документе имеют представлены и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, для специалистов в данной области техники является очевидным, что такие варианты осуществления приведены исключительно в качестве примеров. Для специалистов в данной области техники являются очевидными многочисленные вариации, изменения и замещения, которые не выходят за пределы объема настоящего изобретения. Следует понимать, что разнообразные альтернативы вариантов осуществления настоящего изобретения, которые описаны в настоящем документе, могут быть использованы для практической реализации настоящего изобретения. Предусмотрено, что в приведенной ниже формуле изобретения определен объем настоящего изобретения, и что она распространяется на способы и структуры в пределах объема пунктов указанной формулы изобретения и соответствующие эквиваленты.

Примеры

[244] В следующих примерах подробно описано получение соединений формулы I и соответствующих кристаллических форм. Для специалистов в данной области техники является очевидным, что без выхода за пределы объема настоящего изобретения могут быть практически реализованы многочисленные модификации, в том числе модифицированные материалы и способы.

Пример 1: примерный синтез соединения формулы I и его кристаллизация

Схема 1

Стадия А: синтез 1-хлорэтил-2-фторфенилкарбоната (3)

[245] В подходящий реакционный резервуар загружали воду и бикарбонат натрия, а затем исходный материал, представляющий собой 2-фтор-фенол (1). Смесь охлаждали до температуры, составляющей приблизительно от 0 до 5°С, и 1-хлорэтилхлорформиат (2) медленно добавляли, поддерживая при этом температуру на уровне от 0 до 5°С. Температуру повышали до приблизительно 15±5°С. Когда считали, что реакция завершилась по исчезновению 2-фторфенола (критерий: ≤ 2,0% по ЖХВД), обрабатывали реакционную смесь. Добавляли н-гептан, и органическую фазу отделяли и промывали водой и концентрированным солевым раствором. Раствор концентрировали, затем добавляли толуол, и раствор повторно концентрировали. Цикл добавления толуола и концентрирования повторяли еще раз.

Стадия В: синтез (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (4)

[246] В раствор напроксена в толуоле в подходящем реакционном резервуаре добавляли 1-хлорэтил 2-фторфенилкарбонат (3) и оксид меди(I). Температуру смеси повышали до приблизительно 115±5°С. Когда считали, что реакция завершилась по исчезновению 1-хлорэтил 2-фторфенилкарбоната (критерий: ≤ 2,5% по ЖХВД), обрабатывали реакционную смесь. Метил-трет-бутиловый эфир добавляли приблизительно при 50±5°С. Полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат собирали приблизительно при 25±5°С. В фильтрат добавляли очищенную воду, а затем смесь охлаждали до приблизительно 0±5°С.Смесь подщелачивали гидроксидом аммония до значения рН, составляющего приблизительно от 9 до 11, и органическую фазу отделяли и промывали гидроксидом аммония и концентрированным солевым раствором. Раствор концентрировали, затем добавляли ацетонитрил, и раствор повторно концентрировали. Цикл добавления ацетонитрила и концентрирования повторяли еще несколько раз до тех пор, пока содержание остаточного толуола составляло не более чем 10% (определяли методом газовой хроматографии (ГХ)).

Стадия С; синтез (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты (соединение формулы I)

[247] В раствор смеси, содержащей (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат (4) в ацетонитриле и метил-трет-бутиловый эфир, в подходящем реакционном резервуаре добавляли очищенную воду и прегабалин. Триэтиламин медленно добавляли, поддерживая при этом температуру на уровне приблизительно при 15±5°С. Температуру повышали до приблизительно 25±3°С для проведения реакции. Когда считали, что реакция завершилась по исчезновению (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (критерий: ≤ 0,5% по ЖХВД), обрабатывали реакционную смесь. Полученную в результате смесь подкисляли KHSO₄ до значения рН от 3 до 5 и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали очищенной водой и концентрированным солевым раствором. Органическую фазу затем концентрировали. Добавляли изопропанол, и раствор повторно концентрировали. Цикл добавления изопропанола и концентрирования повторяли один или более раз до тех пор, пока полное остаточное содержание ацетонитрила и метил-трет-бутилового эфира составляло не более чем 5% (определяли методом ГХ). В смесь добавляли н-гептан при температуре, составляющей приблизительно от 40 до 45°С, и перемешивали, а затем температуру постепенно снижали до достижения соответствующего уровня, чтобы из системы выкристаллизовалась (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановая кислота (5). После завершения осаждения центрифугировали гетерогенную смесь и собирали твердую фазу.

[248] Неочищенный продукт, содержащий (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту (5), добавляли в водный раствор изопропанола в подходящем резервуаре. Смесь перемешивали, повышая при этом температуру до 45±3°С до тех пор, пока вся твердая фаза не растворялась, а затем температуру постепенно снижали до достижения соответствующего уровня, чтобы из системы выкристаллизовалась (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановая кислота. После завершения осаждения центрифугировали гетерогенную смесь и собирали ожидаемую чистую (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту (формула I).

[249] Исследование (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты методом инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ИК ПФ) осуществляли, используя инфракрасный спектрометр с преобразованием Фурье модели IS10 (Thermo). Образцы смешивали с сухим порошкообразным бромидом калия (KВr), получая смесь, содержащую приблизительно 1% образца по массе. Смесь уплотняли с получением диска в вакууме под высоким давлением. Отнесение основных частот поглощения представлено в таблице 1, а спектр ИК ПФ представлен на фиг. 2.

Таблица 1. Отнесение основных частот поглощения в спектре ИК ПФ (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты

[250] Спектры ЯМР (ЯМР ¹Н и ЯМР ¹³C) (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты получали в растворе в DMSO-d6, используя спектрометр ЯМР Bruker Altra Shield™ 400. Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d6, 400 МГц): δ 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,69 (ш. с, 1H), 7,35 (перекрытие, 1H), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,73 (к, J=5,2 Гц, 1H), 3,90 (к, J=7,2 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,89 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,17 (дд, J=15,6, 5,6 Гц, 1H), 1,99 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1H), 1,89 (м, 1H), 1,57 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 1,45 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,38 (д, J=5,6 Гц, 3H), 1,05 (м, 1H), 0,98 (м, 1H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3Н). Спектр ¹³С ЯМР (DMSO-d6, 101 МГц): δ 174,35, 172,60, 157,67, 154,49, 135,70, 133,75,129,64, 128,83, 127,36, 126,72, 126,18, 119,14, 106,12, 89,34, 55,60, 44,88, 44,02, 41,17, 37,43, 33,40, 25,08, 23,22, 22,90, 20,07, 18,92.

[251] Исследование методом масс-спектроскопии (МС) осуществляли, используя систему, содержащую сверхэффективный жидкостной хроматограф класса I Waters Acquity и квадрупольный времяпролетный масс-спектрометр высокого разрешения Xevo G2-XS в режиме электрораспыления положительно заряженных ионов. Образец растворяли в ацетонитриле при концентрации 0,1 мг/мл. В масс-спектре наблюдали пик ионов [M+Na]⁺ при m/z 482,2154 (вычисленное значение: 482,2155, С₂₅Н₃₃NO₇Nа).

Пример 2: альтернативный путь синтеза (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты

Стадия А: синтез O-1-хлорэтил-S-метилкарбонотиоата (6)

[252] В атмосфере азота под давлением в реактор добавляли DCM (2,0 об.), 1-хлорэтилхлорформиат (1,0 экв.) (2) и ТВАВ (0,01 экв.), и температуру снижали до приблизительно 0±5°С. В реактор добавляли по каплям водный раствор 20 мас. % NaSMe (1,15 экв.) приблизительно при 0±5°С. Образцы реакционной смеси отбирали для анализа методом ГХ после перемешивания в течение 4 часов приблизительно при 0±5°С до тех пор, пока содержание 1-хлорэтилхлорформиата не составляло менее чем 1,5% (определяли по площади пика на хроматограмме). В систему три раза добавляли деионизированную воду (2,0 об.) для промывания смеси, и органические фазы отделяли и собирали. Органическую фазу дополнительно промывали водным раствором 5% NaCl (3,0 об.), а затем отделяли и собирали. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и температуре ниже 20°С до тех пор, пока остаточный объем не составлял 1,0±0,2 об. Образец продукта реакции, представляющего собой О-1-хлорэтил-S-метилкарбонотиоат (6), отбирали для анализа методом ГХ. Чистота O-1-хлорэтил-S-метилукарбонотиоата по ГХ составляла не менее 95%.

Стадия В: синтез (S)-((R,S)-1-(метилтиокарбонилокси)этил-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (7)

[253] В атмосфере азота О-1-хлорэтил-S-метилкарбонотиоат (1,0 экв.), напроксен (1,1 экв.) и KI (0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (2,0 об.) в реакторе. Смесь нагревали до приблизительно 50±5°С. В реактор добавляли по каплям DIPA (1,0 экв.), и температуру поддерживали ниже приблизительно 60°С, а затем смесь перемешивали в течение от 20 до 30 минут.Затем температуру реакционной смеси доводили до приблизительно 75±5°С. Образцы реакционной смеси отбирали для анализа методом ЖХВД через каждые 2,0±0,2 часа в течение 20 часов приблизительно при 75±5°С. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 25±5°С после того, как содержание напроксена составляло не более 30% (определяли по площади пика методом ЖХВД). Затем в реакционную смесь добавляли деионизированную воду (8,0 об.) и МТВЕ (8,0 об.), и смесь перемешивали. Перемешивание прекращали, затем слои разделяли и собирали органическую фазу. Органическую фазу промывали деионизированной водой (8,0 об.), отделяли и собирали. Органическую фазу два раза промывали водным раствором 18 мас. % К2СО3 (8,0 об.). Отделяли и собирали органическую фазу. Смесь анализировали методом ЖХВД до тех пор, пока содержание напроксен не составляло менее 1,0% (определяли по площади пика методом ЖХВД).

[254] Органическую фазу промывали водным раствором 15% NaCl (5,0 об.), отделяя и собирая органическую фазу. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и температуре ниже 40°С. В реактор добавляли гептан (5,0 об.), и смесь повторно концентрировали при пониженном давлении и температуре 40°С до тех пор, пока остаточный объем не составлял от 2 до 3 об. Этот процесс повторяли еще один раз. После этого в реактор добавляли часть гептана (5 об.). Раствор превращался в суспензию, которую перемешивали в течение 16 часов при температуре от 20 до 25°С. Смесь затем фильтровали, и твердую фазу дважды промывали гептаном (0,5 об.). Образец твердой фазы отбирали для анализ методом ЖХВД. Процедуру повторяли до тех пор, пока чистота (S)-((R,S)-1-(метилтиокарбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (7) не составляла ≥ 95%. Твердый продукт высушивали в вакууме при температуре 30±5°С. Выделенный продукт представлял собой желательный диастереомер и имел следующие характеристики: температура плавления 65-66°С. Инфракрасный спектр (KBr) v_макс: 3055, 2986, 2937, 2916, 2848, 1750, 1719, 1606, 1451, 1392, 1264, 1177, 1134, 1050, 910, 854, 747 см^-1. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDC1₃): δ 7,56 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (с, 0,5Н), 7,50 (с, 0,5Н),7,26-7,24 (м, 0,5Н), 7,24-7,21 (м, 0,5Н), 7,01 (т, J=2,2 Гц, 0,5Н), 6,99 (т, J=2,2 Гц, 0,5Н), 6,96 (с, 1H), 6,85 (дк, J=10,9, 5,4 Гц, 1H), 3,75-3,67 (м, 4Н), 2,14 (с, 1,5Н), 1,98 (с, 1,5Н), 1,44 (д, J=1,6 Гц, 1,5Н), 1,43 (д, J=1,6 Гц, 1,5Н), 1,33 (д, J=5,5 Гц, 1,5Н), 1,24 (д, J=5,5 Гц, 1,5Н). Спектр ¹³С (101 МГц, CDC1₃): δ 171,43, 171,32, 169,00, 168,80, 156,64, 156,60, 133,92, 133,79, 132,70, 132,66, 128,26, 128,21, 127,85 (2), 126,16, 126,08, 125,14, 125,02, 124,97 (2), 117,97, 117,85, 104,49, 104,46, 89,31, 89,05, 54,12 (2), 44,15, 44,11, 18,34, 18,24, 17,38, 17,18, 12,15, 11,97.

Стадия_С;_синтез_(S)-((R,S)-1-((2,5-диоксопирролидин-1-илокси)карбонилокси)этил)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (9)

[255] В атмосфере азота (S)-((R,S)-1-(метилтиокарбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат (1,0 экв.) (7) и NHS (20,0 экв.) (8) растворяли в DCM (10,0 об.) в реакторе. Раствор 15 мас. % перуксусной кислоты (2,5 экв.), который был получен ранее за 48 часов, добавляли по каплям в реактор в течение 2- часов при температуре ниже 25°С. Перемешивание смеси продолжали в течение дополнительных 1-2 часов при 15±5°С, затем реакционную смесь выдерживали для нагревания до 20-25°С. Образцы реакционной смеси отбирали для анализа методом ЖХВД после перемешивания в течение 6 часов при температуре от 20 до 25°С. Перемешивание продолжали до тех пор, пока содержание (S)-((R,S)-1-(метилтиокарбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата не составляло ≤ 5,0% (определяли по площади пика).

[256] В реактор добавляли часть водного раствора 5% NaCl (5,0 об.). Слои разделяли и собирали органическую фазу. Органическую фазу несколько раз промывали раствором 5% NaHCO₃ (5,0 об.) до тех пор, пока содержание напроксена не составляло ≤1,5% (определяли по площади пика на хроматограмме ЖХВД).

[257] Органическую фазу промывали водным раствором 10% Nа₂S₂О₃ (5,0 об.). Фазы разделяли и собирали органическую фазу. Органическую фазу фильтровали через кизельгур Celatom® Отфильтрованный осадок дважды промывали DCM (1,0 об.), и фильтрат объединяли и собирали. Фильтрат дополнительно промывали раствором 15% NaCl (5,0 об.), затем органическую фазу отделяли и концентрировали. Неочищенный (S)-((R,S)-1-((2,5-диоксопирролидин-1-илокси)карбонилокси)этил)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат) (9) непосредственно переносили на следующую стадию. Был получен желательный диастереомер, который имел следующие характеристик: белые кристаллы, т.пл. 145-146°С. Инфракрасный спектр (KBr) v_макс: 2992, 2942, 1819, 1792, 1744, 1632, 1606, 1506, 1486, 1454, 1393, 1373, 1260, 1234, 1202, 1048, 910, 879, 812, 735, 644 см^-1. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃): δ 7,71 (дд, J=8,5, 4,5 Гц, 2Н), 7,65 (с, 1H), 7,38 (с, 0,5Н), 7,36 (с, 0,5Н), 7,17-7,08 (м, 2Н), 6,88-6,79 (м, 1H), 3,98-3,83 (м, 4Н), 2,82 (с, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 1,58 (м, 4,5Н), 1,48 (д, J=5,4 Гц, 1,5Н). Спектр ¹³С (101 МГц, CDCl₃): δ 172,31, 172,18, 168,39 (2), 168,24 (2), 157,75, 157,68, 149,87, 149,73, 134,66, 134,40, 133,80, 133,74, 129,45, 129,33, 128,93, 128,90, 127,36, 127,32, 126,18, 126,15 (2), 126,09, 119,09, 118,85, 105,58 (2), 93,89, 93,79, 55,33 (2), 45,27, 45,04, 25,44 (2), 25,29 (2), 19,27, 19,19, 18,41, 18,34. Масс-спектроскопия высокого разрешения с электрораспылением ионов: найдено 438,1157, ([M+Na]⁺, вычислено для C₂₁H₂₁NO₈ 438,1159).

Стадия D; синтез (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты (формула I)

[258] В атмосфере азота в реакторе неочищенный (S)-((R,S)-l1-((2,5-диоксопирролидин-1-илокси)карбонилокси)этил)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат (9) (теоретический выход х чистота по ЖХВД, 1,0 экв.) растворяли в DCM (10,0 об.). В реактор добавляли прегабалин (1,0 экв.) и деионизированную воду (1,5 об.). Реакционную смесь перемешивали при 25±3°С, прежде чем отбирали образец для анализа методом ЖХВД. В реактор затем добавляли часть деионизированной воды (5,0 об.), когда содержание (S)-((R,S)-1-((2,5-диоксопирролидин-1-илокси)карбонилокси)этил)-2-(6-

метоксинафтален-2-ил)пропаноата составляло не более 1,0% по площади пика при анализе методом ЖХВД. Слои разделяли и собирали органическую фазу. Органическую фазу дополнительно промывали деионизированной водой (5,0 об.), а затем водным раствором 15% NaCl (5,0 об.). Слои разделяли, и органическую фазу собирали и концентрировали.

[259] Неочищенную (S)-3-((((R,S)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту (теоретический выход х чистота, 1,0 экв.) смешивали с гелем диоксида кремния (от 100 до 200 меш) (2,0 мас. %). Эту смесь затем загружали в колонку, наполненную гелем диоксида кремния (от 100 до 200 меш, 5,5 мас. %), и хроматографировали, используя смесь гептана (165 об.) и этилацетата (50 об.) в качестве подвижной фазы. Собирали фракции (S)-3-((((R,S)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановой кислоты, имеющие чистоту выше 90% по ЖХВД, и концентрировали при пониженном давлении и температуре ниже 45°С.

[260] В атмосфере азота в реакторе (S)-3-((((R,S)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту (1,0 экв.) растворяли в IРА (2,0 об.). Смесь нагревали до температуры, составляющей приблизительно 40±5°С, и перемешивали до получения прозрачного раствора. Гептан (5,5 об.) по каплям добавляли в реактор, и смесь перемешивали в течение одного часа. Смесь охлаждали до 20±5°С и перемешивали в течение одного часа. Смесь затем охлаждали до температуры, составляющей приблизительно 5±5°С, и перемешивали в течение 15 часов. Гетерогенную смесь фильтровали, и полученный в результате твердый осадок дважды промывали гептаном (0,5 об.). Собирали твердую (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановую кислоту (формула I).

Пример 3: анализ кристаллической формы соединения формулы I методом дифференциальной сканирующей калориметрии

[261] Исследование кристаллической формы соединения формулы I методом дифференциальной сканирующей калориметрии осуществляли, используя дифференциальный сканирующий калориметрический анализатор TA-Q200. Образец продували потоком 50 мл/мин и нагревали со скоростью 10°/мин. После достижения равновесия ячейка с образцом имела температуру 25°С, а конечную температуру устанавливали на уровне 300°С. На термограмме присутствует острый эндотермический переход (температура плавления) при 119,90°С с начальной температурой 117,88°С и АН 127,7 Дж/г. На эндотермическом пике от 119 до 120°С наблюдалось плавление образца. Совокупность кривых ДСК и ТГА представлена на фиг. 3. Объединенные результаты ДСК и ТГА подтвердили кристалличность кристаллической формы соединения формулы I.

Пример 4: определение стереохимии

[262] (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноилокси)этокси)карбониламино)метил)-5-метилгексановая кислота содержит три хиральных центра. В течение синтеза конфигурацию S фрагмента напроксена определяет энантиомерная чистота исходного материала S-напроксена, и конфигурацию S фрагмента прегабалина определяет энантиомерная чистота исходного материала S-прегабалина. Атом углерода вновь образующегося ацилоксильного линкерного фрагмента имеет стереохимическую конфигурацию R в основном выделяемом диастереомере. Однозначное определение конфигурации ацилоксильного атома углерода для основного (кристаллизованного) диастереомера осуществлено посредством рентгеновского дифракционного анализа монокристалла. Информация о рентгеновском дифракционном анализе монокристалла и подтвержденной стереоструктуре представлена ниже, а определенная этим методом структура соединения формулы I представлена на фиг. 4.

Пример 5: оптическое вращение соединения формулы I

[263] Наблюдаемое удельное вращение соединения формулы I (раствор 5 мг/мл в МеОН) составляет приблизительно от+31° до+33,0°.

Claims (14)

1. Способ получения соединения формулы I: (S)-3-(((((R)-l-(((S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноил)окси)этокси)карбонил)амино)метил)-5-метилгексановой кислоты:

причем способ включает взаимодействие (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата:

с прегабалином:

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий использование триэтиламина в качестве основания.

3. Способ по п. 2, в котором основание добавили к соединению 4 и прегабалину при температуре 15±5°С.

4. Способ по п. 3, в котором температуру повысили до 25±3°С сразу после осуществления добавления основания.

5. Способ по п. 1, в котором соединение формулы I получают после перекристаллизации.

6. Способ по п. 5, в котором соединение формулы I перекристаллизовали в изопропаноле и воде.

7. Соединение, которое представляет собой (S)-((R,S)-1-((2-фторфенокси)карбонилокси)этил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат:

8. Соединение, которое представляет собой (R)-1-(((2-фторфенокси)карбонил)окси)этил (S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропаноат: