RU2774382C1 - Method for producing an amorphous form of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrol-3-carboxamide malate, product and application thereof for treating oncological and immunological diseases - Google Patents
Method for producing an amorphous form of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrol-3-carboxamide malate, product and application thereof for treating oncological and immunological diseases Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774382C1 RU2774382C1 RU2021107358A RU2021107358A RU2774382C1 RU 2774382 C1 RU2774382 C1 RU 2774382C1 RU 2021107358 A RU2021107358 A RU 2021107358A RU 2021107358 A RU2021107358 A RU 2021107358A RU 2774382 C1 RU2774382 C1 RU 2774382C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- precipitate
- methyl
- ylidene
- dihydro
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 229940049920 malate Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 230000000771 oncological Effects 0.000 title description 4
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 title description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 25
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940116298 L- MALIC ACID Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N N',N'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 abstract description 2
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 86
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 84
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 20
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 20
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 6
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 5
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 4
- 229940034785 Sutent Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N Simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- -1 polycarboxyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N β-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 102100004057 CYP3A4 Human genes 0.000 description 2
- 101710007540 CYP3A4 Proteins 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M Caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004626 Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010003384 Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000030951 Phosphotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229950008597 drug INN Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000011068 load Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229950004646 Azelnidipine Drugs 0.000 description 1
- ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N Azelnidipine Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(N)=C(C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 Carotid Arteries Anatomy 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940097362 Cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N L-mannitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940117841 Methacrylic Acid Copolymer Drugs 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UMRXKNAASA-N N-Hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imide Chemical compound C([C@@H]1C=C2)[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1C(=O)N(O)C2=O ZUSSTQCWRDLYJA-UMRXKNAASA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067517 Pancreatic neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003752 Saphenous Vein Anatomy 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N Simethicone Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-URHIDPGUSA-N [(2R)-2-[(3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-URHIDPGUSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000005443 coulometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 102000004632 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002518 glial Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrotrophic Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 229910052904 quartz Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 238000004781 supercooling Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Заявленная группа изобретений относится к способу получения новой аморфной формы N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата (международное непатентованное название - сунитиниб), полученному продукту и его применению в фармацевтических композициях, которые могут быть использованы для лечения иммунологических и/или онкологических заболеваний.The claimed group of inventions relates to a method for obtaining a new amorphous form of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene )methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate (international non-proprietary name - sunitinib), the resulting product and its use in pharmaceutical compositions that can be used to treat immunological and/or oncological diseases.
Уровень техникиState of the art
Из многочисленных источников хорошо известно, что соединение сунитиниб (N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид) способно одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессе роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (>80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGRFα, PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2, VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой у сунитиниба.It is well known from numerous sources that the compound sunitinib (N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene )methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide) is able to simultaneously inhibit the receptors of various tyrosine kinases (RTKs) involved in the process of tumor growth, pathological angiogenesis and the formation of metastases. Shows inhibitory activity against many kinases (>80 kinases). It has been shown to be a potent inhibitor of platelet growth factor receptors (PDGRFα, PDGRFβ), vascular endothelial growth factor receptors (VEGRF1, VEGRF2, VEGRF3), stem cell factor receptor (KIT), Fms-like tyrosine kinase-3 receptor (FLT), colony stimulating factor receptor (CSF-1R); and neurotrophic glial factor receptor (RET). The activity of the main metabolite was similar to that of sunitinib.
Сунитиниб ингибирует фосфорилирование многих РТК (PDGRFα, VEGRF2, KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo и демонстрирует подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб демонстрирует способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGRF, RET или KIT) in vitro и PDGRFβ-, VEGRF2- зависимый ангиогенез in vivo.Sunitinib inhibits the phosphorylation of many RTKs (PDGRFα, VEGRF2, KIT) in tumor xenografts expressing targeted RTKs in vivo and demonstrates tumor growth suppression or tumor regression and/or metastasis suppression in experimental models of various tumors. Sunitinib demonstrates the ability to inhibit the growth of tumor cells expressing deregulated target RTKs (PDGRF, RET or KIT) in vitro and PDGRFβ-, VEGRF2-dependent angiogenesis in vivo.
Метаболизм сунитиниба осуществляет в основном изофермент CYP3A4, фермент цитохрома Р450, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется тем же изоферментом CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC. Сунитиниб выводится в основном кишечником (61%); через почки в виде препарата и его метаболитов выводится примерно 16% от введенной дозы. Сунитиниб и его главный активный метаболит являются основными веществами, обнаруженными в плазме, моче и фекалиях с радиоактивностью соответственно 91,5%, 86,4%, 73,8%. Меньшие метаболиты обнаруживаются в моче и фекалиях, но не обнаруживаются в плазме. После однократного перорального приема здоровыми добровольцами время полувыведения сунитиниба и его активного метаболита составляет 40-60 и 80-110 часов, соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10- кратное накопление его основного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней [Инструкция по медицинскому применению препарата «Сутент» ЛСР-002516/07-240215, зарегистрированная в Государственном реестре лекарственных средств, далее ИМП препарата «Сутент»].The metabolism of sunitinib is carried out mainly by the CYP3A4 isoenzyme, the cytochrome P450 enzyme, resulting in the formation of the main active metabolite, which is further metabolized by the same CYP3A4 isoenzyme. The proportion of the active metabolite is 23-37% of the AUC value. Sunitinib is excreted mainly by the intestines (61%); through the kidneys in the form of the drug and its metabolites, approximately 16% of the administered dose is excreted. Sunitinib and its main active metabolite are the main substances found in plasma, urine and faeces with radioactivity of 91.5%, 86.4%, 73.8%, respectively. Smaller metabolites are found in urine and faeces, but are not found in plasma. After a single oral dose in healthy volunteers, the half-life of sunitinib and its active metabolite is 40-60 and 80-110 hours, respectively. With repeated daily use, there is a 3-4-fold accumulation of sunitinib and a 7-10-fold accumulation of its main metabolite. Equilibrium concentrations of sunitinib and its main active metabolite are reached after 10-14 days [Instruction for the medical use of the drug "Sutent" LSR-002516 / 07-240215, registered in the State Register of Medicines, hereinafter referred to as the IMP of the drug "Sutent"].
Известно противоопухолевое средство, ингибитор протеин-тирозин киназы «Сутент», выпускаемое в виде твердых желатиновых капсул с дозировкой 12,5 мг; 25 мг; 50 мг. Согласно инструкции по применению капсула дозировкой 12,5 мг содержит следующие компоненты:Known antitumor agent, inhibitor of protein-tyrosine kinase "Sutent", produced in the form of hard gelatin capsules with a dosage of 12.5 mg; 25 mg; 50 mg. According to the instructions for use, a 12.5 mg capsule contains the following components:
- Сунитиниба малат - 16,7 мг, эквивалентно 12,5 мг сунитиниба;- Sunitinib malate - 16.7 mg, equivalent to 12.5 mg of sunitinib;
- Маннитол - 80,0 мг;- Mannitol - 80.0 mg;
- Кроскармеллоза натрия - 6,6 мг;- Croscarmellose sodium - 6.6 mg;
- Повидон - 5,6 мг;- Povidone - 5.6 mg;
- Магния стеарат - 1,1 мг.- Magnesium stearate - 1.1 mg.
Согласно ИМП препарата «Сутент» применяется при:According to the IMP of the drug "Sutent" is used for:
- Гастроинтестинальных стромальных опухолях при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;- Gastrointestinal stromal tumors in the absence of the effect of imatinib therapy due to resistance or intolerance;
- Распространенном и/или метастатическом почечноклеточном раке у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;- Widespread and / or metastatic renal cell carcinoma in patients who have not previously received specific treatment;
- Распространенном и/или метастатическом почечноклеточном раке при отсутствии эффекта от лечения цитокинами;- Widespread and / or metastatic renal cell carcinoma in the absence of the effect of cytokine treatment;
- Нерезектабельных или метастатических высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы у взрослых с прогрессированным заболеванием.- Unresectable or metastatic well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors in adults with advanced disease.
Аморфное состояние вещества отличается от кристаллического отсутствием дальнего порядка взаимного расположения молекул, более высокой внутренней энергией и межмолекулярным расстоянием. Способность химических соединений существовать в нескольких аморфных формах называют полиаморфизмом. В термодинамически строгом смысле под этим следует понимать возможное существование двух аморфных фаз, между которыми имеется четкий фазовый переход первого рода. Однако зачастую новая аморфная фаза не подходит под это определение. Так, стекловидные материалы находятся в термодинамически неравновесном состоянии, но при этом могут оставаться стабильными в течение длительного времени при температурах ниже точки стеклования. Хэнкок и др. предложили для таких случаев термин «псевдополиаморфизм» [J. Pharm. Pharmacol. 2002, 54 (8), 1151-2], который не прижился глубоко в научной литературе. Чтобы избежать путаницы в терминологии, далее по тексту мы будем считать аморфные формы одного вещества разными, если эти формы отличаются своими свойствами.The amorphous state of a substance differs from the crystalline state by the absence of a long-range order in the mutual arrangement of molecules, higher internal energy and intermolecular distance. The ability of chemical compounds to exist in several amorphous forms is called polyamorphism. In a thermodynamically strict sense, this should be understood as the possible existence of two amorphous phases, between which there is a clear first-order phase transition. However, often the new amorphous phase does not fit this definition. Thus, vitreous materials are in a thermodynamically non-equilibrium state, but they can remain stable for a long time at temperatures below the glass transition point. Hancock et al. proposed the term "pseudo-polyamorphism" for such cases [J. Pharm. Pharmacol. 2002, 54 (8), 1151-2], which has not taken root deeply in the scientific literature. To avoid confusion in terminology, further in the text we will consider amorphous forms of one substance to be different if these forms differ in their properties.
Аморфное состояние вещества характеризуется более высокой свободной энергией Гиббса. Из этого следует, что оно обладает более высокой растворимостью и скоростью растворения по сравнению с кристаллическим состоянием, что приводит к увеличению биодоступности лекарственного средства. С другой стороны, из-за избыточной энтропии, энтальпии и свободной энергии аморфное состояние вещества нестабильно, и характеризуется склонностью к спонтанной кристаллизации. Таким образом, обнаружение новых аморфных форм лекарственных соединений, обладающих улучшенными фармакологическими, физико-химическими и технологическими свойствами, является актуальной задачей современной науки, а создание таких форм представляет собой важное техническое достижение.The amorphous state of matter is characterized by a higher Gibbs free energy. From this it follows that it has a higher solubility and dissolution rate compared to the crystalline state, which leads to an increase in the bioavailability of the drug. On the other hand, due to excess entropy, enthalpy and free energy, the amorphous state of matter is unstable and is characterized by a tendency to spontaneous crystallization. Thus, the discovery of new amorphous forms of medicinal compounds with improved pharmacological, physicochemical, and technological properties is an urgent task of modern science, and the creation of such forms is an important technical achievement.
Аморфные формы органических соединений обычно характеризуют такими физическими методами, как рентгеновская дифракция, дифференциальная сканирующая калориметрия, инфракрасная спектроскопия, рамановская спектроскопия, терагерцовая спектроскопия, спектроскопия твердофазного ядерного магнитного резонанса и другими.Amorphous forms of organic compounds are usually characterized by such physical methods as X-ray diffraction, differential scanning calorimetry, infrared spectroscopy, Raman spectroscopy, terahertz spectroscopy, solid-phase nuclear magnetic resonance spectroscopy, and others.
Хорошо известно, что свойства аморфного вещества могут зависеть от способа, которым оно было получено. Существенное отличие в физических свойствах было обнаружено для α-аморфной, β-аморфной, α-кристаллической и β-кристаллической форм азелнидипина. При помощи ИК спектроскопии было установлено, что указанные кристаллические и аморфные формы отличаются характером и прочностью водородных связей [Shuang Du, et al. RSC Adv., 2018, 8, 32756-32764]. В другом исследовании было показано, что аморфный симвастатин, полученный методом криоизмельчения, обладает более низкой стабильностью, чем аморфный симвастатин, приготовленный путем переохлаждения расплава [K.A. Graeser, С.J. Strachan, J. Е. Patterson, K.С. Gordon and Т. Rades, Physicochemical properties and stability of two differently prepared amorphous forms of simvastatin, Cryst. Growth Des. 8, 2008, 128-135]. Аморфная форма индометацина, полученная методом криоизмельчения, является наименее стабильной по сравнению с аморфными формами, полученными при помощи быстрого охлаждения и распылительной сушки [Karmwar et al., Int. J. Pharm. 417, 2011, 94-100]. Таким образом, для описания разных аморфных форм химических соединений возможно использовать как признаки, относящиеся непосредственно к веществу, так и признаки способа их получения, включающие последовательность технологических стадий и режимов их проведения.It is well known that the properties of an amorphous substance may depend on the manner in which it was obtained. A significant difference in physical properties was found for α-amorphous, β-amorphous, α-crystalline and β-crystalline forms of azelnidipine. Using IR spectroscopy, it was found that these crystalline and amorphous forms differ in the nature and strength of hydrogen bonds [Shuang Du, et al. RSC Adv., 2018, 8, 32756-32764]. In another study, amorphous simvastatin prepared by cryogrinding was shown to have lower stability than amorphous simvastatin prepared by melt supercooling [K.A. Graeser, C.J. Strachan, J. E. Patterson, K.C. Gordon and T. Rades, Physicochemical properties and stability of two differently prepared amorphous forms of simvastatin, Cryst. Growth Des. 8, 2008, 128-135]. The amorphous form of indomethacin obtained by cryogrinding is the least stable compared to amorphous forms obtained by rapid cooling and spray drying [Karmwar et al., Int. J Pharm. 417, 2011, 94-100]. Thus, to describe various amorphous forms of chemical compounds, it is possible to use both signs related directly to the substance, and signs of the method for their preparation, including a sequence of technological stages and modes of their implementation.
В патентной заявке WO 2009156837 А2 заявлены аморфная форма основания и аморфная форма сунитиниба малата, а также способы их получения. Аморфная форма сунитиниба малата охарактеризована спектральными методами: дифрактограмма представляет собой характерное широкое гало, а в ИК-спектре присутствуют следующие сигналы: 3417, 1680, 1576, 1516, 1479, 1443, 1403, 1330, 1302, 1260, 1233, 1200, 1147, 1109, 1050, 667, 587 см-1. Способ получения аморфной формы сунитиниба малата включает в себя растворение кристаллической формы в растворителе, перемешивание полученной суспензии и удаление растворителя. Удаление растворителя подразумевает под собой фильтрование, выпаривание под вакуумом, распылительную сушку или лиофилизацию. В качестве растворителя выступает N-метил-2-пирролидон.Patent application WO 2009156837 A2 claims an amorphous form of the base and an amorphous form of sunitinib malate, as well as methods for their preparation. The amorphous form of sunitinib malate was characterized by spectral methods: the diffraction pattern is a characteristic wide halo, and the following signals are present in the IR spectrum: 1109, 1050, 667, 587 cm -1 . The method for obtaining an amorphous form of sunitinib malate includes dissolving the crystalline form in a solvent, stirring the resulting suspension, and removing the solvent. Solvent removal includes filtration, vacuum evaporation, spray drying or lyophilization. The solvent is N-methyl-2-pyrrolidone.
В международной патентной заявке WO 2010039798 А2 описаны аморфные композиции сунитиниба малата и вспомогательных веществ, среди которых заявлены целлюлоза, поливинилпирролидон, циклодекстрины, дисахариды и их производные.International patent application WO 2010039798 A2 describes amorphous compositions of sunitinib malate and excipients, among which cellulose, polyvinylpyrrolidone, cyclodextrins, disaccharides and their derivatives are claimed.
В международной патентной заявке WO 2013160916 А1 заявлена аморфная твердая дисперсия, содержащая фармацевтически приемлемый носитель. В качестве носителей заявлены такие полимеры, как коповидон, этилцеллюлоза, Span 20, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или Soluplus. Процесс получения твердой дисперсии включает в себя смешивание сунитиниба малата и полимера в воде и лиофилизацию полученной суспензии. Аморфные твердые дисперсии на основе сунитиниба малата являются стабильными, воспроизводимыми и негигроскопичными.International patent application WO 2013160916 A1 claims an amorphous solid dispersion containing a pharmaceutically acceptable carrier. Polymers such as copovidone, ethylcellulose,
В патентной заявке Китая CN 106974890 А раскрывается способ получения твердых дисперсий, содержащих аморфный сунитиниба малат. Заявлено, что такие твердые дисперсии обладают улучшенной стабильностью и дисперсностью, увеличенной скоростью растворения сунитиниба малата. Способ получения отличается своей доступностью, низкой стоимостью, а также может применяться в промышленности. Сунитиниб малат, L-яблочную кислоту и соответствующий полимер растворяют в подходящем растворителе, нагревают, перемешивают, затем удаляют растворитель в вакууме. В результате получают аморфную твердую дисперсию сунитиниба малата и подходящего полимера. Полимер выбирается из следующего списка: гидроксипропилцеллюлоза, липосомы, сополимер метакриловой кислоты, поливинил ацетат, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиакриловая смола, карбоксиметилцеллюлоза, фталат карбоксиметилцеллюлозы, поликарбоксиэтилен, карбоксилактон, поливиниловый спирт, хитозан, коллаген и т.д.Chinese patent application CN 106974890 A discloses a process for preparing solid dispersions containing amorphous sunitinib malate. Such solid dispersions are claimed to have improved stability and dispersibility, an increased rate of dissolution of sunitinib malate. The production method is distinguished by its availability, low cost, and can also be used in industry. Sunitinib malate, L-malic acid and the appropriate polymer are dissolved in a suitable solvent, heated, stirred, then the solvent is removed in vacuo. The result is an amorphous solid dispersion of sunitinib malate and a suitable polymer. The polymer is selected from the following list: hydroxypropylcellulose, liposomes, methacrylic acid copolymer, polyvinyl acetate, hydroxypropylmethylcellulose, polyacrylic resin, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose phthalate, polycarboxyethylene, carboxylactone, polyvinyl alcohol, chitosan, collagen, etc.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Изобретение относится к способу получения стабильной аморфной формы N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата (международное непатентованное название - сунитиниб; активная фармацевтическая субстанция известна как сунитиниба малат), полученному указанным способом продукту (аморфной форме сунитиниба малата) и его применению в фармацевтических композициях, которые могут быть использованы для лечения онкологических и иммунологических заболеваний.The invention relates to a method for obtaining a stable amorphous form of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene)methyl ]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate (international non-proprietary name - sunitinib; the active pharmaceutical ingredient is known as sunitinib malate), the product obtained by this method (the amorphous form of sunitinib malate) and its use in pharmaceutical compositions that can be used to treat oncological and immunological diseases.
Сунитиниба малат характеризуется следующей структурной формулой:Sunitinib malate is characterized by the following structural formula:
Брутто-формулой: C22H27FN4O2 * С4Н6О5 Gross formula: C 22 H 27 FN 4 O 2 * C 4 H 6 O 5
Молекулярной массой: 532,56 (сунитиниба малат).Molecular weight: 532.56 (sunitinib malate).
Под малатом здесь и далее подразумевается кислотно-аддитивная соль L-яблочной кислоты.Malate hereinafter refers to the acid addition salt of L-malic acid.
Заявленная группа изобретений направлена на решение актуальной задачи расширения арсенала технических средств определенного назначения. Данная задача решается путем создания новой стабильной слабо гигроскопичной аморфной формы N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата (сунитиниба малата), а также ее применению в фармацевтических композициях для лечения онкологических и иммунологических заболеваний.The claimed group of inventions is aimed at solving the actual problem of expanding the arsenal of technical means for a specific purpose. This problem is solved by creating a new stable weakly hygroscopic amorphous form of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3- ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate (sunitinib malate), as well as its use in pharmaceutical compositions for the treatment of oncological and immunological diseases.
Техническим результатом заявленной группы изобретений является уменьшенное содержание примесей, а также неожиданные обнаруженные свойства, такие как улучшенная стабильность, биодоступность и терапевтическая эффективность полученной заявленным способом новой аморфной формы сунитиниба малата.The technical result of the claimed group of inventions is a reduced content of impurities, as well as unexpected discovered properties, such as improved stability, bioavailability and therapeutic efficacy of the new amorphous form of sunitinib malate obtained by the claimed method.
Аморфная форма сунитиниба малата по изобретению характеризуется широким гало в спектре порошковой рентгеновской дифракции (Фиг. 1). Для образца аморфного сунитиниба малата, полученного по примеру 1, в условиях дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагрева 10°С/мин, наблюдаются следующие тепловые эффекты: 149,03° (эндо), 175,53° (плавление, эндо), 183,70° (эндо), 207,95° (экзо). Температура плавления 175,5°С является одной из существенных характеристик предлагаемой новой аморфной формы, которая отличается от известных значений для данного химического соединения. Поскольку координаты экстремума на кривой ДСК существенно зависят от конструкции прибора и условий проведения эксперимента, во всех случаях в качестве температуры фазового перехода принималась температура, соответствующая точке пересечения экстраполированной в область пика базовой линии графика с касательной к точке перегиба на левом плече кривой (Tonset).The amorphous form of sunitinib malate of the invention is characterized by a broad halo in the powder x-ray diffraction spectrum (FIG. 1). For a sample of amorphous sunitinib malate obtained according to example 1, under differential scanning calorimetry conditions at a heating rate of 10 ° C / min, the following thermal effects are observed: 149.03 ° (endo), 175.53 ° (melting, endo), 183, 70° (endo), 207.95° (exo). The melting temperature of 175.5°C is one of the essential characteristics of the proposed new amorphous form, which differs from the known values for this chemical compound. Since the coordinates of the extremum on the DSC curve significantly depend on the design of the device and the conditions of the experiment, in all cases, the phase transition temperature was taken to be the temperature corresponding to the point of intersection of the graph baseline extrapolated to the peak region with the tangent to the inflection point on the left shoulder of the curve (T onset ) .
Микрофотография новой аморфной формы сунитиниба малата демонстрирует развитую микроструктуру и значительную удельную поверхность. При этом микроструктура аморфной формы хорошо воспроизводилась (Фиг. 6 и 7).A micrograph of a new amorphous form of sunitinib malate demonstrates a developed microstructure and a significant specific surface area. At the same time, the microstructure of the amorphous form was well reproduced (Fig. 6 and 7).
Наиболее близким аналогом (прототипом) аморфной формы по изобретению можно считать единственную известную аморфную форму сунитиниба малата, описанную в международной патентной заявке WO 2009156837 А2. Для получения аморфной формы по WO 2009156837 используют высококипящий растворитель, что приводит к трудностям его удаления. Это является проблемой, которая часто встречается в фармацевтической технологии, особенно при переходе от лабораторных объемов к промышленным. Зачастую ее не удается преодолеть путем увеличения времени или температуры сушки, поскольку такое решение приводит к частичной деградации основного вещества.The closest analogue (prototype) of the amorphous form according to the invention can be considered the only known amorphous form of sunitinib malate, described in international patent application WO 2009156837 A2. To obtain the amorphous form according to WO 2009156837, a high-boiling solvent is used, which makes it difficult to remove. This is a problem that often occurs in pharmaceutical technology, especially when moving from laboratory to industrial scale. Often it cannot be overcome by increasing the drying time or temperature, since such a solution leads to partial degradation of the base substance.
В предпочтительном варианте осуществления способа получения новой аморфной формы сунитиниба малата, ее получают сплавлением кристаллического N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата (сунитиниба малата), D-фруктозы и мочевины в массовом соотношении 1:2:3 с последующим прибавлением воды при перемешивании, и выделении продукта путем фильтрования и промывания избытком воды, после чего высушивают под вакуумом до постоянной массы. Преимуществом данного варианта является неиспользование органических растворителей, что обеспечивает их отсутствие в готовом продукте, а также повышает пожарную безопасность производства и, вследствие этого, снижает технические требования к производственному помещению.In a preferred embodiment of the method for preparing a new amorphous form of sunitinib malate, it is obtained by fusing crystalline N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H -indole-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate (sunitinib malate), D-fructose and urea in a mass ratio of 1:2:3 followed by the addition of water with stirring, and isolation of the product by filtration and washing with excess water, and then dried under vacuum to constant weight. The advantage of this option is the non-use of organic solvents, which ensures their absence in the finished product, and also increases the fire safety of production and, as a result, reduces the technical requirements for the production room.
В дополнительном варианте осуществления способа получения новой аморфной формы сунитиниба малата, ее получают из сунитиниба малата, синтезируемого при взаимодействии 5-[(Z)-5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и N,N-диэтил-1,2-этилендиамина в среде N,N-диметилформамида с последующей обработкой L-яблочной кислотой в среде ацетона. Полученный таким образом сунитиниба малат сплавляют с D-фруктозой и мочевиной в массовом соотношении 1:2:3 с последующим прибавлением воды при перемешивании, и выделении продукта путем фильтрования и промывания избытком воды, после чего высушивают под вакуумом до постоянной массы.In an additional embodiment of the method for preparing a new amorphous form of sunitinib malate, it is obtained from sunitinib malate synthesized by the reaction of 5-[(Z)-5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid and N,N-diethyl-1,2-ethylenediamine in N,N-dimethylformamide followed by treatment with L-malic acid in acetone. Sunitinib malate thus obtained is fused with D-fructose and urea in a mass ratio of 1:2:3, followed by the addition of water with stirring, and isolation of the product by filtration and washing with excess water, and then dried under vacuum to constant weight.
Высокая чистота аморфного сунитиниба малата по изобретению исключает возможность проявления примесями и остаточными органическими растворителями «пластифицирующего» эффекта. Более низкая гигроскопичность и повышенная стабильность аморфной формы сунитиниба малата по настоящему изобретению в сравнении с известной аморфной формой продемонстрирована соответствующими исследованиями (примеры 7 и 8).The high purity of the amorphous sunitinib malate of the invention eliminates the possibility of impurities and residual organic solvents exhibiting a "plasticizing" effect. The lower hygroscopicity and increased stability of the amorphous form of sunitinib malate of the present invention compared to the known amorphous form has been demonstrated by relevant studies (examples 7 and 8).
Испытания на животных показывают, что аморфная форма сунитиниба малата по изобретению, характеризующаяся указанными выше параметрами и полученная предложенными в настоящем изобретении способами, обладает улучшенной биологической доступностью и терапевтической эффективностью при лечении опухолевых заболеваний, чем известная аморфная форма (примеры 9 и 10).Animal tests show that the amorphous form of sunitinib malate according to the invention, having the above parameters and obtained by the methods of the present invention, has improved bioavailability and therapeutic efficacy in the treatment of neoplastic diseases than the known amorphous form (examples 9 and 10).
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены Фигуры 1-8:To clarify the essence of the proposed technical solution, Figures 1-8 are attached to the description:
На Фиг. 1 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции аморфной формы сунитиниба малата, полученной по примеру 1.On FIG. 1 shows the powder X-ray diffraction spectrum of the amorphous form of sunitinib malate obtained according to example 1.
На Фиг. 2 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции исходной кристаллической формы сунитиниба малата.On FIG. 2 shows the X-ray powder diffraction spectrum of the original crystalline form of sunitinib malate.
На Фиг. 3 приведена дериватограмма аморфной формы сунитиниба малата по примеру 1.On FIG. 3 shows a derivatogram of the amorphous form of sunitinib malate from Example 1.
На Фиг. 4 приведена дериватограмма исходной кристаллической формы сунитиниба малата.On FIG. 4 is a derivatogram of the original crystalline form of sunitinib malate.
На Фиг. 5 приведен спектр 1Н ЯМР основания сунитиниба по примеру 2а (ДМСО-D6, 400,13 МГц).On FIG. 5 shows the 1 H NMR spectrum of the sunitinib base of Example 2a (DMSO-D 6 , 400.13 MHz).
На Фиг. 6 представлена микрофотография аморфной формы сунитиниба малата по примеру 1.On FIG. 6 is a photomicrograph of an amorphous form of sunitinib malate from Example 1.
На Фиг. 7 представлена микрофотография аморфной формы сунитиниба малата по примеру 2а.On FIG. 7 is a photomicrograph of an amorphous form of sunitinib malate from Example 2a.
На Фиг. 8 приведен график с результатами изучения фармакотерапевтической активности (группа I - аморфный сунитиниба малат по примеру 1, группа II - аморфный сунитиниба малат по примеру 2а, группа III - аморфный сунитиниба малат по примеру 3, контрольная группа - 30% раствор Captisol).On FIG. Figure 8 shows a graph with the results of studying the pharmacotherapeutic activity (group I - amorphous sunitinib malate according to example 1, group II - amorphous sunitinib malate according to example 2a, group III - amorphous sunitinib malate according to example 3, control group - 30% Captisol solution).
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
Физико-химический анализ сунитиниба малата был осуществлен методом ядерной магнитной спектроскопии 1Н ЯМР, ИК-спектроскопии, ВЭЖХ, ГЖХ и рентгенофазовым анализом. Спектры ЯМР были зарегистрированы в насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIANT" (США) на рабочей частоте 400,13 МГц. Инфракрасный спектр субстанции регистрировали по методу многократно нарушенного полного внутреннего отражения (МНПВО) с преобразованием Фурье в области от 4000 до 580 см-1 на приборе Shimadzu IRAffinity-1s. Рентгенофазовый анализ (РФА) проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056
Ввиду высокой светочуствительности, все растворы, содержащие сунитиниба малат, защищают от воздействия света использованием посуды из темного стекла и обертыванием фольгой. Пробоподготовку для исследований методом ВЭЖХ следует проводить в помещении, освещенном осветительными приборами с красным светофильтром.Due to their high light sensitivity, all solutions containing sunitinib malate are protected from light by using dark glassware and wrapping in foil. Sample preparation for HPLC studies should be carried out in a room illuminated by lighting devices with a red light filter.
Возможность осуществления заявленной группы изобретений иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается только ими.The possibility of implementing the claimed group of inventions is illustrated by the following examples, but is not limited to them.
Пример 1. Получение аморфного N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата.Example 1 Preparation of amorphous N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2 ,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную механической якорной мешалкой, загрузили 15,00 г кристаллического сунитиниба малата (производство Hyper Chem, Китай), 30,00 г D-фруктозы и 45,00 г мочевины. Смесь нагревали до температуры 60°С при медленном перемешивании, при этом происходило сплавление компонентов. В полученный темного цвета расплав прибавили 0,7 л воды и интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Выделившийся осадок сунитиниба малата отфильтровали на стеклянном пористом фильтре Шотта (S4), повторно суспендировали в 0,7 л воды очищенной и перемешивали в течение 1 часа при температуре около 20°С. Осадок отфильтровали на стеклянном пористом фильтре Шотта (S4), промыли на фильтре 3×100 мл воды, и высушили под вакуумом до постоянной массы при температуре не выше 40°С. Получили 14,10 г. Выход 94%. ESI-MS: m/z=400 (М+Н+). Образец полученного вещества полностью рентгеноаморфен по данным порошковой рентгеновской дифракции (Фиг. 1). Отсутствие значимых уровней адсорбционной воды подтверждено кулонометрическим титрованием по К. Фишеру (ГФ XIII, Т. 1, стр. 719).A 1 L three neck round bottom flask equipped with a mechanical anchor was charged with 15.00 g of crystalline sunitinib malate (manufactured by Hyper Chem, China), 30.00 g of D-fructose, and 45.00 g of urea. The mixture was heated to a temperature of 60°C with slow stirring, while the components were fused. 0.7 l of water was added to the resulting dark-colored melt and intensively stirred for 30 minutes. The separated precipitate of sunitinib malate was filtered off on a glass porous Schott filter (S4), resuspended in 0.7 l of purified water and stirred for 1 hour at a temperature of about 20°C. The precipitate was filtered off on a Schott glass porous filter (S4), washed on the filter with 3×100 ml of water, and dried under vacuum to constant weight at a temperature not exceeding 40°C. Got 14.10 g. Yield 94%. ESI-MS: m/z=400 (M+H + ). The sample of the obtained substance is completely X-ray amorphous according to powder X-ray diffraction (Fig. 1). The absence of significant levels of adsorption water was confirmed by coulometric titration according to K. Fischer (SP XIII, Vol. 1, p. 719).
Пример 2а. Получение аморфного N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата.Example 2a. Preparation of amorphous N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4- dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
100,00 г 5-[(Z)-5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты в 1,2 л N,N-диметилформамида смешивают с 68,94 г 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (EDC⋅HCl) и 40,22 г N-гидроксисукцинимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов. Затем прибавляют 40,25 г N,N-диэтил-1,2-этилендиамина. Полученный раствор перемешивают в течение 12 часов и выливают в 3,0 л очищенной охлажденной до 5°С воды. Осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3) и промывают 500 мл 5% р-ром Na2CO3, затем 3×500 мл водой, высушивают на воздухе. Полученное основание сунитиниба переносят в 1,0 л ацетона, нагретого до 40°С, добавляют 50,00 г L-яблочной кислоты, перемешивают в течение 12 часов. Осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), промывают очищенной водой (3×500 мл) и высушивают под вакуумом до постоянной массы при температуре 40°С.100.00 g 5-[(Z)-5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid in 1.2 l of N,N-dimethylformamide is mixed with 68.94 g of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC.HCl) and 40.22 g of N-hydroxysuccinimide. The reaction mixture is stirred for 14 hours. Then 40.25 g of N,N-diethyl-1,2-ethylenediamine are added. The resulting solution is stirred for 12 hours and poured into 3.0 l of purified water cooled to 5°C. The precipitate is filtered off on a Schott glass porous filter (S3) and washed with 500 ml of 5% Na 2 CO 3 solution, then with 3×500 ml of water, dried in air. The resulting sunitinib base is transferred into 1.0 l of acetone heated to 40°C, 50.00 g of L-malic acid are added, stirred for 12 hours. The precipitate is filtered off on a porous glass filter Schott (S3), washed with purified water (3×500 ml) and dried under vacuum to constant weight at a temperature of 40°C.
Аморфный сунитиниба малат получают по методике из примера 1 с использованием полученного осадка вместо готового кристаллического сунитиниба малата и пропорциональным увеличением загрузки всех компонентов. Выход реакции составил 133,00 г (75%). 1Н ЯМР-спектр представлен на Фиг. 5.Amorphous sunitinib malate is obtained according to the method of example 1 using the obtained precipitate instead of the finished crystalline sunitinib malate and proportionally increasing the loading of all components. The reaction yield was 133.00 g (75%). The 1 H NMR spectrum is shown in FIG. 5.
Пример 2b. Получение аморфного N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата.Example 2b. Preparation of amorphous N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4- dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
1,00 г 5-[(Z)-5-фтор-l,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в 20 мл N,N-диметилформамида смешивают с 0,69 г 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида и 0,66 г имида N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов. Затем прибавляют 0,43 г N,N-диэтил-1,2-этилендиамина. Полученный раствор перемешивают в течение 12 часов и выливают в 50 мл очищенной охлажденной до 5°С воды. Осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3) и промывают 20 мл 5% р-ром Na2CO3, 3×20 мл водой, высушивают на воздухе. Полученное основание сунитиниба переносят в 50 мл ацетона, нагретого до 40°С, добавляют 0,5 г L-яблочной кислоты, перемешивают в течение 12 часов. Осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), промывают очищенной водой (3×20 мл) и высушивают под вакуумом до постоянной массы при температуре 40°С.1.00 g 5-[(Z)-5-fluoro-l,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid in 20 ml of N,N-dimethylformamide is mixed with 0.69 g of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride and 0.66 g of N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imide. The reaction mixture is stirred for 14 hours. Then 0.43 g of N,N-diethyl-1,2-ethylenediamine are added. The resulting solution is stirred for 12 hours and poured into 50 ml of purified water cooled to 5°C. The precipitate is filtered off on a porous glass Schott filter (S3) and washed with 20 ml of 5% solution of Na 2 CO 3 , 3×20 ml of water, dried in air. The resulting sunitinib base is transferred into 50 ml of acetone heated to 40°C, 0.5 g of L-malic acid is added, stirred for 12 hours. The precipitate is filtered off on a porous glass filter Schott (S3), washed with purified water (3×20 ml) and dried under vacuum to constant weight at a temperature of 40°C.
Аморфный сунитиниба малат получают по методике из примера 1 с использованием полученного осадка вместо готового кристаллического сунитиниба малата и пропорциональным уменьшением загрузки всех компонентов. Выход реакции составил 1,27 г (72%).Amorphous sunitinib malate is obtained according to the method of example 1 using the precipitate obtained instead of the finished crystalline sunitinib malate and proportionally reducing the loading of all components. The reaction yield was 1.27 g (72%).
Пример 3. Получение аморфного сунитиниба малата известным способом (по международной заявке WO 2009156837 A2, пример 2).Example 3. Obtaining amorphous sunitinib malate in a known manner (according to international application WO 2009156837 A2, example 2).
1,0 г кристаллического сунитиниба малата растворяют в 10 мл N-метил-2-пирролидона при нагревании. Перемешивание продолжают в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем N-метил-2-пирролидон удаляют под вакуумом при температуре 40°С до постоянной массы. Т.пл. 198°С. Рентгенограмма полученного аморфного сунитиниба малата совпадает с рентгенограммой, представленной в патентной заявке WO 2009156837 А2. Выход составил 0,98 г (98%).1.0 g of crystalline sunitinib malate is dissolved in 10 ml of N-methyl-2-pyrrolidone with heating. Stirring is continued for 24 hours at room temperature. Then N-methyl-2-pyrrolidone is removed under vacuum at a temperature of 40°C to constant weight. So pl. 198°C. The X-ray pattern of the obtained amorphous sunitinib malate coincides with the X-ray pattern presented in patent application WO 2009156837 A2. The yield was 0.98 g (98%).
Пример 4. Определение остаточных органических растворителей в образцах аморфного сунитиниба малата.Example 4 Determination of Residual Organic Solvents in Amorphous Sunitinib Malate Samples.
Для образцов аморфного сунитиниба малата по изобретению остаточные органические растворители определяют методом газовой хроматографии в соответствии с ГФ РФ (ОФС.1.1.0008.15 «Остаточные органические растворители», ОФС.1.2.1.2.0004.15 «Газовая хроматография», ОФС.1.2.1.2.0001.15 «Хроматография») на газовом хроматографе с программированием температуры, снабженном пламенно-ионизационным детектором GC-2010 Plus, Shimadzu (Япония) и автоматическим устройством для анализа равновесной паровой фазы типа «Headspace», АОС-5000 Plus, Shimadzu (Швейцария).For samples of amorphous sunitinib malate according to the invention, residual organic solvents are determined by gas chromatography in accordance with the SP RF (OFS.1.1.0008.15 "Residual organic solvents", GPM.1.2.1.2.0004.15 "Gas chromatography", GPM.1.2.1.2.0001.15 "Chromatography") on a gas chromatograph with temperature programming, equipped with a flame ionization detector GC-2010 Plus, Shimadzu (Japan) and an automatic device for analyzing the equilibrium vapor phase of the "Headspace" type, AOS-5000 Plus, Shimadzu (Switzerland).
Хроматографические условия:Chromatographic Conditions:
- капиллярная кварцевая колонка размером 30 м × 0,32 мм, заполненная сорбентом (6%-цианопропилфенил) - 94% диметилполисилоксан, толщина неподвижной фазы 1,8 мкм (типа ZB-624, кат. №: 7HM-G005-31, «Phenomenex», США или аналогичная);- capillary quartz column with a size of 30 m × 0.32 mm, filled with a sorbent (6% cyanopropylphenyl) - 94% dimethylpolysiloxane, stationary phase thickness 1.8 μm (type ZB-624, cat. no.: 7HM-G005-31, " Phenomenex, USA or equivalent);
- температура колонки - градиент:- column temperature - gradient:
45°С (5 мин) → 20°С/мин → 190°С (3 мин);45°C (5 min) → 20°C/min → 190°C (3 min);
- температура инжектора - 200°С;- injector temperature - 200°С;
- детектор - пламенно-ионизационный (ПИД);- detector - flame ionization (FID);
- скорость подачи воздуха для ПИД - 450 мл/мин;- air supply rate for FID - 450 ml/min;
- скорость подачи водорода для ПИД - 45 мл/мин;- hydrogen supply rate for FID - 45 ml/min;
- температура детектора - 250°С;- detector temperature - 250°С;
- газ-носитель - азот;- carrier gas - nitrogen;
- скорость газа-носителя - 1 мл/мин;- carrier gas velocity - 1 ml/min;
- время хроматографирования - 15,25 мин.- chromatography time - 15.25 min.
Пример 5. Получение готового лекарственного средства в форме твердых желатиновых капсул, содержащих аморфный сунитиниба малат 12,5 мг.Example 5. Obtaining a finished medicinal product in the form of hard gelatin capsules containing amorphous sunitinib malate 12.5 mg.
Отвешивают на весах и просеивают в индивидуальные маркированные контейнеры следующие компоненты:The following components are weighed on a balance and sieved into individual labeled containers:
- Сунитиниба малат, полученный по примерам 1, 2а, 2b, 3 - 1550,09±31 г;- Sunitinib malate obtained according to examples 1, 2a, 2b, 3 - 1550.09 ± 31 g;
- Маннитол (Parteck М 200, производства Merck, Германия) - 7425,60±74,25 г;- Mannitol (
- Кроскармеллоза натрия (Solutab А, производства Blanver, Бразилия) - 612,61±6,1 г;- Croscarmellose sodium (Solutab A, produced by Blanver, Brazil) - 612.61±6.1 g;
- Повидон (Kollidon 30, производства BasF SE, Германия)- 519,80±5,2 г;- Povidone (
- Магния стеарат (NutriMag STv производства CALMAGS GmbH, Германия) - 102,1±1,0 г. - Magnesium stearate (NutriMag STv manufactured by CALMAGS GmbH, Germany) - 102.1±1.0 g.
Для просева стеарата магния используют сита с размером ячеек 0,200±0,0083 мм, для остальных компонентов - 0,400±0,015 мм.For sifting magnesium stearate, sieves with a mesh size of 0.200 ± 0.0083 mm are used, for other components - 0.400 ± 0.015 mm.
В смеситель - гранулятор загружают аморфный сунитиниба малат, маннитол, кроскармеллозу натрия, повидон и перемешивают массу в течение 10-20 мин со скоростью 16-22 об/мин. Далее загружают магния стеарат и перемешивают 3-5 мин на скорости 16-22 об/мин. Полученную капсульную смесь вручную выгружают из бункера смесителя в промаркированный тарированный контейнер. Капсульную массу фасуют в твердые желатиновые капсулы №4 производства Capsulgel на автоматической капсулонаполняющей машине. Содержимое капсул - порошок желтого цвета массой 12,5 мг ± 5,0% (от 11,88 мг до 13,13 мг).Amorphous sunitinib malate, mannitol, croscarmellose sodium, povidone are loaded into the mixer-granulator and the mass is stirred for 10-20 minutes at a speed of 16-22 rpm. Next, magnesium stearate is loaded and mixed for 3-5 minutes at a speed of 16-22 rpm. The resulting capsule mixture is manually unloaded from the mixer hopper into a marked tared container. The capsule mass is packed into hard gelatin capsules No. 4 manufactured by Capsulgel on an automatic capsule filling machine. The contents of the capsules are a yellow powder weighing 12.5 mg ± 5.0% (from 11.88 mg to 13.13 mg).
Пример 6. Исследование стабильности образцов аморфного сунитиниба малата.Example 6 Stability study of amorphous sunitinib malate samples.
Стабильность образцов аморфного сунитиниба малата, полученных по примерам 1, 2а, 2b была подтверждена отсутствием пиков на порошковой дифрактограмме после двух месяцев хранения при температуре 25±2°С и относительной влажности 60±5%. Для образца известной аморфной формы сунитиниба малата по примеру 3 после хранения при тех же условиях на порошковой дифрактограмме наблюдалось появление рефлексов, превышающих уровень шума, на фоне сохраняющегося широкого гало.The stability of the samples of amorphous sunitinib malate obtained according to examples 1, 2a, 2b was confirmed by the absence of peaks in the powder diffraction pattern after two months of storage at a temperature of 25±2°C and a relative humidity of 60±5%. For a sample of the known amorphous form of sunitinib malate according to example 3 after storage under the same conditions on the powder diffraction pattern, the appearance of reflections exceeding the noise level was observed against the background of a persistent wide halo.
Пример 7. Ускоренные испытания стабильности препаратов, содержащих аморфный сунитиниба малат, 12,5 мг.Example 7 Accelerated Stability Tests of Formulations Containing Amorphous Sunitinib Malate 12.5 mg.
Ускоренные испытания стабильности препарата проводили в течение 6 месяцев при температуре 40±2°С и относительной влажности 75±5%. На основании результатов изучения стабильности подтвержден срок годности лекарственного препарата в течение 24 месяцев.Accelerated drug stability tests were performed for 6 months at 40±2°C and 75±5% relative humidity. Based on the results of the stability study, the shelf life of the medicinal product was confirmed within 24 months.
Пример 8. Исследование гигроскопичности образцов аморфного сунитиниба малата.Example 8 Hygroscopicity study of samples of amorphous sunitinib malate.
Оценка гигроскопичности образцов аморфного сунитиниба малата, полученных по примерам 1, 2а, 2b, 3 производилась в соответствии с Европейской Фармакопеей [Characters section in monographs. European Pharmacopoeia 6, version 6.8, Section 5.11 ed.2010] в условиях относительной влажности 80±2% при 25°С в течение 24 ч.Evaluation of the hygroscopicity of samples of amorphous sunitinib malate obtained according to examples 1, 2a, 2b, 3 was carried out in accordance with the European Pharmacopoeia [Characters section in monographs.
В соответствии с критериями Европейской Фармакопеи - прибавка в массе образца <2% и ≥0,2%, все исследованные образцы сунитиниба малата следует классифицировать как слабо гигроскопичные.In accordance with the criteria of the European Pharmacopoeia - an increase in the mass of the sample <2% and ≥0.2%, all studied samples of sunitinib malate should be classified as slightly hygroscopic.
Пример 9а. Исследование фармакокинетики аморфного сунитиниба малата in vivo.Example 9a. In vivo study of the pharmacokinetics of amorphous sunitinib malate.
Эксперимент проводился на крысах Спрег-Доули весом 180-200 г. Животные содержались в стандартных лабораторных условиях при температуре 22 - 25°С и влажности 45±5%, имели свободный доступ к еде и воде. Забор крови проводился через сонную артерию.The experiment was carried out on Sprague-Dawley rats weighing 180-200 g. The animals were kept under standard laboratory conditions at a temperature of 22-25°C and a humidity of 45±5%, had free access to food and water. Blood sampling was carried out through the carotid artery.
Животные были разделены на 3 группы по 12 особей в каждой. Первая группа получала разовую дозу аморфного сунитиниба малата, полученного по примеру 1, вторая группа - аморфного сунитиниба малата, полученного по примеру 2а. Третьей группе вводился аморфный сунитиниба малат, полученный по примеру 3.Animals were divided into 3 groups of 12 animals each. The first group received a single dose of amorphous sunitinib malate obtained in example 1, the second group received amorphous sunitinib malate obtained in example 2a. The third group was administered amorphous sunitinib malate, obtained according to example 3.
Субстанция на основе сунитиниба малата в дозировке 10 мг/кг вводилась через желудочный зонд в виде суспензии, содержащей сунитиниба малат, 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, 0,9% хлорида натрия, 0,4% полисорбата 80 и 0,9% бензилового спирта. Образцы крови (0,2 мл) отбирались через 5, 15, и 30 мин, и 1, 3, 6, 9 и 24 ч и помещались в капилляры с гепарином. Плазма центрифугировалась при комнатной температуре в течение 1,5 мин при 4200 об/мин и хранилась при температуре -80°С.The substance based on sunitinib malate at a dosage of 10 mg/kg was administered through a gastric tube in the form of a suspension containing sunitinib malate, 0.5% carboxymethylcellulose, 0.9% sodium chloride, 0.4% polysorbate 80 and 0.9% benzyl alcohol. Blood samples (0.2 ml) were taken at 5, 15, and 30 minutes, and 1, 3, 6, 9, and 24 hours and placed in capillaries with heparin. The plasma was centrifuged at room temperature for 1.5 min at 4200 rpm and stored at -80°C.
Для внутривенного введения использовали водный раствор сунитиниба малата (2,0 мг/мл) в цитратном буфере с рН=3,5, содержащем полисорбат 80, полиэтиленгликоль 300.For intravenous administration, an aqueous solution of sunitinib malate (2.0 mg/ml) in citrate buffer pH=3.5 containing polysorbate 80,
При внутривенном введении субстанции сунитиниба малата (дозировка 8 мг/кг) были получены следующие результаты AUCB/B=7430 нгхч/мл, t1/2=2,5 ч.With intravenous administration of the substance sunitinib malate (
Биодоступность рассчитывали по следующей формуле:Bioavailability was calculated using the following formula:
где AUCx - площадь под кривой концентрация - время после перорального введения;where AUC x - area under the curve concentration - time after oral administration;
AUCв/в - площадь под кривой концентрация - время после внутривенного введения;AUC in / in - area under the curve concentration - time after intravenous administration;
Dx - дозировка препарата для перорального введения;D x - dosage of the drug for oral administration;
Dв/в - дозировка препарата для внутривенного введения.D in / in - the dosage of the drug for intravenous administration.
*Различия можно считать статистически достоверными с учетом уровня значимости р≤0,05.*Differences can be considered statistically significant, taking into account the significance level p≤0.05.
Пример 9b. Исследование фармакокинетики аморфного сунитиниба малата in vivo.Example 9b. In vivo study of the pharmacokinetics of amorphous sunitinib malate.
Эксперимент проводился на обезьянах рода Cynomolgus в возрасте 4-6 недель. Животные содержались в стандартных лабораторных условиях при температуре 23 - 25°С, влажность 45±5%. Забор крови проводился из подкожной вены.The experiment was carried out on monkeys of the genus Cynomolgus at the age of 4-6 weeks. The animals were kept under standard laboratory conditions at a temperature of 23 - 25°C, humidity 45±5%. Blood sampling was carried out from the saphenous vein.
Животные были разделены на 3 группы по 12 особей в каждой. Первая группа получала разовую дозу аморфного сунитиниба малата, полученного по примеру 1, вторая группа - аморфного сунитиниба малата, полученного по примеру 2а. Третьей группе вводился аморфный сунитиниба малат, полученный по примеру 3.Animals were divided into 3 groups of 12 animals each. The first group received a single dose of amorphous sunitinib malate obtained in example 1, the second group received amorphous sunitinib malate obtained in example 2a. The third group was administered amorphous sunitinib malate, obtained according to example 3.
Субстанция на основе сунитиниба малата в дозировке 50 мг/кг вводилась через желудочный зонд в виде суспензии, содержащей сунитиниба малат, 0,5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 0,9% хлорида натрия, 0,4% Tween 80 и 0,9% бензилового спирта. Образцы крови (0,4 мл) отбирались через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 6, 9 и 24 ч и помещались в капилляры с гепарином. Плазма центрифугировалась при комнатной температуре в течение 1,5 мин при 4200 об/мин и хранилась при температуре -80°С. Для внутривенного введения использовали водный раствор сунитиниба малата (2,0 мг/мл) в цитратном буфере с рН=3,5, содержащем полисорбат 80, полиэтиленгликоль 300.A substance based on sunitinib malate at a dosage of 50 mg/kg was administered through a gastric tube in the form of a suspension containing sunitinib malate, 0.5% sodium carboxymethylcellulose, 0.9% sodium chloride, 0.4% Tween 80 and 0.9% benzyl alcohol. Blood samples (0.4 ml) were taken at 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 6, 9, and 24 hours and placed in capillaries with heparin. The plasma was centrifuged at room temperature for 1.5 min at 4200 rpm and stored at -80°C. For intravenous administration, an aqueous solution of sunitinib malate (2.0 mg/ml) in citrate buffer pH=3.5 containing polysorbate 80,
При внутривенном введении (дозировка 3 мг/кг) были получены следующие параметры AUCв/в=1488 нгхч/мл, t1/2=7,7 ч.With intravenous administration (
Биодоступность рассчитывали по следующей формуле:Bioavailability was calculated using the following formula:
где AUCx - площадь под кривой концентрация - время после перорального введения;where AUC x - area under the curve concentration - time after oral administration;
AUCв/в - площадь под кривой концентрация - время после внутривенного введения;AUC in / in - area under the curve concentration - time after intravenous administration;
Dx - дозировка препарата для перорального введения;D x - dosage of the drug for oral administration;
Dв/в - дозировка препарата для внутривенного введения.D in / in - the dosage of the drug for intravenous administration.
*Различия можно считать статистически достоверными с учетом уровня значимости р≤0,05.*Differences can be considered statistically significant, taking into account the significance level p≤0.05.
Пример 10. Исследование терапевтической эффективности аморфного сунитиниба малата.Example 10 Study of the therapeutic efficacy of amorphous sunitinib malate.
Терапевтическая эффективность сунитиниба малата изучалась на ксенографтной модели почечноклеточной карциномы (HCC-PDX). HCC-PDX модели были созданы из опухолевой ткани методом резекции. Части опухолевой ткани ксенографта (~5×106 клеток) имплантировались в печень мыши с помощью иглы. Лечение сунитинибом малатом начинали примерно через 7 дней, когда объем опухоли достигал 100 мм3. Размер опухоли измерялся раз в два дня, используя штангенциркуль. Объем опухоли рассчитывался, исходя из формулы (L×W2)/2, где L - наибольший диаметр опухоли, W - наименьший диаметр. Мышей разделяли на 5 групп, по 12 особей в каждой. Группа I получала лечение аморфным сунитинибом малатом, полученным по примеру 1, группа II - аморфным сунитинибом малатом, полученным по примеру 2а, группа III - аморфным сунитинибом малатом, полученным по примеру 3. Контрольной группе вводили 200 мкл 30% раствора Captisol.The therapeutic efficacy of sunitinib malate was studied in a xenograft model of renal cell carcinoma (HCC-PDX). HCC-PDX models were created from tumor tissue by resection. Parts of the xenograft tumor tissue (~5×10 6 cells) were implanted into the mouse liver using a needle. Treatment with sunitinib malate was started approximately 7 days later when the tumor volume reached 100 mm 3 . Tumor size was measured every two days using a caliper. The volume of the tumor was calculated based on the formula (L×W 2 )/2, where L is the largest diameter of the tumor, W is the smallest diameter. The mice were divided into 5 groups, 12 animals in each. Group I was treated with amorphous sunitinib malate prepared according to example 1, group II - amorphous sunitinib malate prepared according to example 2a, group III - amorphous sunitinib malate prepared according to example 3. The control group was injected with 200 μl of 30% Captisol solution.
Суспензию сунитиниба малата вводили через желудочно-кишечный зонд. Сунитиниба малат в дозировке 40 мг/кг растворяли в 30% растворе Captisol.A suspension of sunitinib malate was administered via a gastrointestinal tube. Sunitinib malate at a dosage of 40 mg/kg was dissolved in a 30% Captisol solution.
Для исследования применялись иммунодефицитные мыши-самки, безволосые альбиносы, в возрасте 9-10 недель. Животные содержались при температуре 23°С, имели свободный доступ к еде и воде. При лечении сунитинибом малатом потеря массы тела мышей составила не более 10%.Immunodeficient female mice, hairless albino, aged 9-10 weeks were used for the study. The animals were kept at 23°C and had free access to food and water. When treated with sunitinib malate, the body weight loss of mice was no more than 10%.
Наибольший терапевтический эффект наблюдался в группах I и II, где лечение проводилось аморфным сунитинибом малатом, полученным по примерам 1 и 2а (см. Фиг. 8).The greatest therapeutic effect was observed in groups I and II, where the treatment was carried out with amorphous sunitinib malate obtained according to examples 1 and 2a (see Fig. 8).
Claims (22)
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020113645A Division RU2020113645A (en) | 2020-04-16 | 2020-04-16 | AMORPHOUS FORM N- [2- (DIETHYLAMINO) ETHYL] -5 - [(Z) - (5-FLUORO-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE) METHYL] -2,4- DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATA (VERSIONS), METHOD FOR ITS PREPARATION AND APPLICATION FOR TREATMENT OF ONCOLOGICAL AND IMMUNOLOGICAL DISEASES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2774382C1 true RU2774382C1 (en) | 2022-06-20 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005996B1 (en) * | 2000-02-15 | 2005-08-25 | Сьюджен, Инк. | Pyrrole substituted 2-indolinone, pharmaceutical composition, method of modulating catalytic activity of protein kinase, method of prevention and treatment of disorders related to protein kinase |
| WO2009100929A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2- dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide |
| WO2009156837A2 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Medichem, S.A. | Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt |
| WO2011114246A1 (en) * | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of malic acid salt of sunitinib |
| CN109503555A (en) * | 2018-12-29 | 2019-03-22 | 南京天越星生物技术有限公司 | A kind of preparation method of high-purity Sunitinib malate |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005996B1 (en) * | 2000-02-15 | 2005-08-25 | Сьюджен, Инк. | Pyrrole substituted 2-indolinone, pharmaceutical composition, method of modulating catalytic activity of protein kinase, method of prevention and treatment of disorders related to protein kinase |
| WO2009100929A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2- dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide |
| WO2009156837A2 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Medichem, S.A. | Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt |
| WO2011114246A1 (en) * | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of malic acid salt of sunitinib |
| CN109503555A (en) * | 2018-12-29 | 2019-03-22 | 南京天越星生物技术有限公司 | A kind of preparation method of high-purity Sunitinib malate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Sun, L., Liang, C., Shirazian, S., Zhou, Y., Miller, T., Cui, J., et al.: " Discovery of 5-[5-Fluoro-2-oxo-1,2- dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2,4- dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic Acid (2-Diethylaminoethyl)amide, a Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Targeting Vascular Endothelial and Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase", Journal of Medicinal Chemistry, 2003, v.46(7), p. 1116-1119. Kassem, M. G., Motiur Rahman, A. F. M., & Korashy, H. M.: " Sunitinib Malate. Profiles of Drug Substances", Excipients and Related Methodology, 2012, p.363-388. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11975001B2 (en) | Immediate release pharmaceutical formulation of 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin-1-one | |
| PT1901736E (en) | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe | |
| CN102949357B (en) | A kind of tablet of prasugrel hydrobromide | |
| US20090324718A1 (en) | Imatinib compositions | |
| CN102633777B (en) | Dabigatran etexilate 2-ketoglutarate as well as preparation method and application thereof | |
| EA028769B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
| ES2360968T3 (en) | SALES OF BENCIMIDAZOLIL-PIRIDIL-ETERES AND FORMULATIONS OF THE SAME. | |
| ES2377552T3 (en) | Easily dissolved and stable compositions of candesartan cilexetil prepared with a wet granulation | |
| ES2471076T3 (en) | Silodoxin-cyclodextrin inclusion compounds | |
| RU2774382C1 (en) | Method for producing an amorphous form of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrol-3-carboxamide malate, product and application thereof for treating oncological and immunological diseases | |
| EP3274333A1 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| KR20210089210A (en) | Novel amorphous active pharmaceutical ingredient comprising substantially amorphous mesoporous magnesium carbonate | |
| US20240016739A1 (en) | Novel amorphous active pharmaceutical ingredients | |
| WO2020111089A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CN114615977A (en) | Pyruvate Kinase R (PKR) activating compositions | |
| RU2766288C2 (en) | Amorphous form of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)-amino]phenoxy}-n-methylpyridine-2-carboxamide tosylate (versions), method for production and use thereof for treatment of oncological diseases | |
| BRPI0621739A2 (en) | stable formulation consisting of wetting sensitive drugs and their manufacturing procedure | |
| RU2723624C1 (en) | Nano-amorphous form (rs)-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-2h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione (versions), a method for production thereof and use for treating immunological or oncological diseases | |
| RU2785677C1 (en) | Pharmaceutical composition containing parp inhibitors | |
| EA041771B1 (en) | HYDRATED AMORPHOUS FORM of 4-(2,4-DICHLORO-5-METHOXYANILINO)-6-METHOXY-7-[3-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)PROPOXY]QUINOLINE-3-CARBONITRILE (VERSIONS), METHOD FOR ITS OBTAINING AND APPLICATION FOR THE TREATMENT OF ONCOLOGICAL DISEASES | |
| BR102012027409B1 (en) | pharmaceutical composition and its method of preparation | |
| KR20230117419A (en) | Crystal form of the compound and its preparation method and application | |
| WO2024133637A1 (en) | Crystalline form of an mdm2-p53 inhibitor and pharmaceutical compositions | |
| EP1998749A1 (en) | Process for the preparation of perindopril-tert-butylamine adsorbates | |
| WO2008087401A1 (en) | Sulfate salts of irbesartan and their preparation and pharmaceutical compositions |