BR102012027409B1 - pharmaceutical composition and its method of preparation - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU MÉTODO DE PREPARO. É revelado um método de solubilizar uma droga insolúvel incluindo o cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-1- il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2- ilamino)- benzamida, e uma composição farmacêutica incluindo o composto.PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS METHOD OF PREPARATION. A method of solubilizing an insoluble drug including 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2-yl-hydrochloride) is disclosed. pyrimidin-2-ylamino)-benzamide, and a pharmaceutical composition including the compound.

Description

Histórico da InvençãoInvention History 1. Campo da invenção1. Field of invention

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica incluindo cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida, e seu método de preparo.The present invention relates to a pharmaceutical composition including 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2-yl-hydrochloride pyrimidin-2-ylamino)-benzamide, and its method of preparation.

2. Descrição da Técnica Anterior2. Description of Prior Art

O mesilato de imatinibe (gleevec, Patente Aberta Coreana N° 1993-0021624), que foi convencionalmente usado como um agente terapêutico de leucemia medular crônica, mostra um efeito excelente sobre os pacientes com leucemia medular crônica, porém tem um problema que os pacientes resistentes à droga recentemente ocorrem.Imatinib mesylate (gleevec, Korean Open Patent No. 1993-0021624), which has been conventionally used as a therapeutic agent for chronic spinal cord leukemia, shows an excellent effect on patients with chronic spinal cord leukemia, but has a problem that resistant patients to the drug recently occur.

De modo geral, as matérias-primas para agentes terapêuticos convencionais de leucemia medular crônica possuem uma solubilidade extremamente baixa na água, e possuem uma taxa de baixa liberação dentro do trato gastrointestinal devido à baixa solubilidade. Dessa forma, sua bioabsorbabilidade é baixa. Da mesma forma, elas possuem uma forte coesão adesiva. De forma correspondente, quando formulado em comprimidos ou cápsulas, elas são aderidas a um misturador, um perfurador, uma tinta, etc. Por esse motivo, elas possuem um problema de baixa processabilidade de formulação. Com a finalidade de mostrar um efeito terapêutico preferível através de melhoria das desvantagens de um composto terapêutico, o composto terapêutico deve estar na forma de uma solução aquosa, e tem que necessariamente ter solubilidade em água. Um composto relativamente insolúvel mostra uma taxa de absorção incompleta e irregular e, dessa forma, tem um baixo efeito terapêutico. Da mesma forma, uma droga insolúvel por vezes mostra uma taxa de absorção incompleta. Com a finalidade de eficientemente aumentar a solubilidade de uma droga extremamente insolúvel, com base em uma característica de estrutura quimica da droga, um método de modificação quimica, tal como, produção de derivativos mais solúveis (p.ex., sal, éster ou pró-fármaco solúvel), ou um método de modificação fisica, tal como, ajuste de tamanho de partícula (refinamento, de tamanho natural), modificação cristalina, dispersão de sólido e a (inclusão)/dissolução de complexidade podem ser usados. A Patente Norte- Americana N° 5.145.684 revela um método representativo de preparar um tipo de nanoparticula de composição de ativador para uma droga de tratamento insolúvel. Da mesma forma, as Patentes Registradas Norte-Americanas N°s 5.518.187 e 5.862.999, e Patente Norte-Americana N°s 5718.388 e 5.510.118 revelam um método para preparar um tipo de nanoparticula da composição de ativador.In general, raw materials for conventional therapeutic agents for chronic marrow leukemia have an extremely low solubility in water, and have a low release rate into the gastrointestinal tract due to their low solubility. Therefore, its bioabsorbability is low. Likewise, they have strong adhesive cohesion. Correspondingly, when formulated into tablets or capsules, they are adhered to a mixer, a punch, a paint, etc. For this reason, they have a problem of low formulation processability. In order to show a preferable therapeutic effect through ameliorating the disadvantages of a therapeutic compound, the therapeutic compound must be in the form of an aqueous solution, and must necessarily have water solubility. A relatively insoluble compound shows an incomplete and irregular absorption rate and thus has a low therapeutic effect. Likewise, an insoluble drug sometimes shows an incomplete absorption rate. In order to efficiently increase the solubility of an extremely insoluble drug, based on a chemical structure characteristic of the drug, a chemical modification method such as production of more soluble derivatives (eg, salt, ester or pro) -soluble drug), or a method of physical modification such as particle size adjustment (refinement, full-size), crystal modification, solid dispersion and the (inclusion)/dissolution of complexity can be used. U.S. Patent No. 5,145,684 discloses a representative method of preparing a nanoparticle type of activator composition for an insoluble treatment drug. Likewise, U.S. Patent Nos. 5,518,187 and 5,862,999, and U.S. Patent Nos. 5718,388 and 5,510,118 disclose a method for preparing a nanoparticle type of activator composition.

Sumário da InvençãoInvention Summary

Conforme acima descrito, na técnica anterior, diversos problemas sobre compostos terapêuticos de leucemia foram levantados. Com a finalidade de resolver os problemas acima mencionados, os inventores da presente invenção pesquisaram o derivativo de N-fenil-2-pirimidina-amina ou seu sal, que mostra uma eficácia superior da droga sobre a leucemia medular crônica do que o mesilato de imatinibe.As described above, in the prior art, several problems regarding leukemia therapeutic compounds have been raised. In order to solve the above mentioned problems, the inventors of the present invention researched the derivative of N-phenyl-2-pyrimidine-amine or its salt, which shows a superior drug efficacy on chronic spinal cord leukemia than imatinib mesylate .

Com a finalidade de resolver os problemas, através de pesquisas repetitivas, os inventores encontraram que cloridrato de 4-metil- N- [3- (4-metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il- pirimidina-2-ilamino)-benzamida é especialmente adequado para uma composição farmacêutica oral com biodisponibilidade melhorada. Da mesma forma, eles averiguaram que quando esse material é formulado em grânulos ao usar um solvente orgânico ou um cossolvente (solvente aquoso/orgânico) ou um cossolvente contendo surfactante, é possivel aumentar a solubilidade e significativamente melhorar a taxa de liberação da droga desse material.In order to solve the problems, through repetitive searches, the inventors found that 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4- pyrazine-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide is especially suitable for an oral pharmaceutical composition with improved bioavailability. Likewise, they found that when this material is formulated into granules by using an organic solvent or a co-solvent (aqueous/organic solvent) or a surfactant-containing co-solvent, it is possible to increase the solubility and significantly improve the drug release rate of this material. .

De forma correspondente, um objeto da presente invenção é o de fornecer uma composição farmacêutica oral com biodisponibilidade melhorada, e seu método de preparo.Correspondingly, an object of the present invention is to provide an oral pharmaceutical composition with improved bioavailability, and its method of preparation.

Na presente invenção, cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 2-ilamino)-benzamida aumentou a solubilidade e uma taxa de liberação da droga significativamente melhorada. Dessa forma, é possivel obter uma composição farmacêutica oral incluindo o material, com biodisponibilidade aumentada, e seu método de preparo. Da mesma forma, é possivel melhorar a solubilidade de uma droga insolúvel e, dessa forma, a composição farmacêutica incluindo a droga tem estabilidade, e uma redução em uma característica elétrica estática e absortividade, e é melhorada em uma taxa de liberação e biodisponibilidade.In the present invention, 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-hydrochloride benzamide increased solubility and a significantly improved drug release rate. Thus, it is possible to obtain an oral pharmaceutical composition including the material, with increased bioavailability, and its method of preparation. Likewise, it is possible to improve the solubility of an insoluble drug and, in this way, the pharmaceutical composition including the drug has stability, and a reduction in a static electrical characteristic and absorptivity, and is improved in a release rate and bioavailability.

Breve Descrição dos DesenhosBrief Description of Drawings

Os objetos acima e outros objetos, recursos e vantagens da presente invenção serão mais aparentes a partir da seguinte descrição detalhada considerada em conjunto com os desenhos anexos em que:The above objects and other objects, features and advantages of the present invention will be more apparent from the following detailed description considered in conjunction with the attached drawings in which:

A FIG. 1 mostra um gráfico ilustrando uma taxa de liberação de uma droga (In Vitro) nos Exemplos e Exemplos Comparativos de acordo com a presente invenção; eFIG. 1 shows a graph illustrating a drug release rate (In Vitro) in Examples and Comparative Examples in accordance with the present invention; and

A FIG. 2 mostra um gráfico ilustrando uma taxa de absorção PK de uma droga em um beagle nos Exemplos e Exemplos Comparativos de acordo com a presente invenção.FIG. 2 shows a graph illustrating a PK absorption rate of a drug in a beagle in Examples and Comparative Examples in accordance with the present invention.

FIG. 3 é um gráfico que ilustra a taxa de dissolução de uma droga, tal como medido in vitro, para os exemplos de acordo com a presente invenção.FIG. 3 is a graph illustrating the dissolution rate of a drug, as measured in vitro, for the examples in accordance with the present invention.

Descrição Detalhada Das Realizações PreferidasDetailed Description of Preferred Achievements

Doravante, uma realização preferida da presente invenção será descrita com referência aos desenhos anexos. Na seguinte descrição e desenhos, os mesmos numerais de referência são usados para designar os mesmos componentes ou componentes semelhantes, e então a repetição da descrição sobre os mesmos componentes ou componentes semelhantes será omitida.Hereinafter, a preferred embodiment of the present invention will be described with reference to the accompanying drawings. In the following description and drawings, the same reference numerals are used to designate the same components or similar components, and then repetition of the description about the same components or similar components will be omitted.

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica incluindo o derivativo de N-fenil-2-pirimidina-amina ou seu sal, preferivelmente 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil- fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável, especialmente preferivelmente cloridrato de 4- metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2- il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida como um composto terapêutico, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.The present invention relates to a pharmaceutical composition including the derivative of N-phenyl-2-pyrimidine-amine or its salt, preferably 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl - phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide or its pharmaceutically acceptable salt, especially preferably 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl hydrochloride )-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide as a therapeutic compound, and a pharmaceutically acceptable excipient.

A composição farmacêutica pode incluir o composto terapêutico em uma quantidade de 20 a 1000 mg. Da mesma forma, o composto terapêutico pode ser incluido em uma quantidade de 40 wt% ou mais, e preferivelmente de 40~60 wt%, com relação à composição farmacêutica. O derivativo de N-fenil-2-pirimidina-amina ou seu sal preferivelmente tem um tamanho médio de particula de cerca de 50 μm ou menos, e preferivelmente de cerca de 30 μm ou menos.The pharmaceutical composition can include the therapeutic compound in an amount of 20 to 1000 mg. Likewise, the therapeutic compound may be included in an amount of 40 wt% or more, and preferably 40~60 wt%, with respect to the pharmaceutical composition. The N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivative or salt thereof preferably has an average particle size of about 50 µm or less, and preferably about 30 µm or less.

O composto terapêutico inventivo pode ser preparado como uma mistura granulada com um excipiente, um agente de desintegração, um agente aglutinante, um lubrificante, etc., e pode ser formulado em formas de administração oral, tais como, grânulos, pós, comprimidos, cápsulas rigidas/flexiveis (por meio de enchimento).The inventive therapeutic compound can be prepared as a granulated mixture with an excipient, a disintegrating agent, a binding agent, a lubricant, etc., and can be formulated into forms for oral administration such as granules, powders, tablets, capsules rigid/flexible (through filling).

Na presente invenção, com a finalidade de melhorar a solubilidade, um solvente orgânico, um cossolvente (solvente aquoso/orgânico), ou um cossolvente contendo surfactante é preferivelmente usado. A melhoria da solubilidade através do uso de tal material foi identificada nos Exemplos abaixo na presente invenção.In the present invention, in order to improve solubility, an organic solvent, a co-solvent (aqueous/organic solvent), or a surfactant-containing co-solvent is preferably used. Improvement of solubility through the use of such material has been identified in the Examples below in the present invention.

Nesta especificação, o termo "composto terapêutico" indica uma composição terapêutica ou farmacologicamente ativa adequada especialmente para administração oral, e especificamente indica qualquer composto, um material, uma droga, um medicamento ou um ingrediente ativo, adequado para administração a um mamifero (p.ex., humano). Tal composto terapêutico tem um efeito de inibir a atividade enzimática da tirosina quinase com proteina aumentada de Bcr-Abl (oncoproteina) , e a fosforilação de pCrkL, e é adequado para o preparo de uma composição farmacêutica para terapia direcionada de câncer na leucemia medular crônica e doença mieloproliferativa. O composto terapêutico inventivo é derivativo de N- fenil-2-pirimidina-amina ou seu sal, preferivelmente é 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 2-ilamino)-benzamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e especialmente preferivelmente é cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida.In this specification, the term "therapeutic compound" indicates a therapeutically or pharmacologically active composition suitable especially for oral administration, and specifically indicates any compound, material, drug, medicine or active ingredient suitable for administration to a mammal (e.g. e.g., human). Such therapeutic compound has an effect of inhibiting the enzymatic activity of Bcr-Abl increased protein tyrosine kinase (oncoprotein), and the phosphorylation of pCrkL, and is suitable for the preparation of a pharmaceutical composition for targeted cancer therapy in chronic marrow leukemia and myeloproliferative disease. The inventive therapeutic compound is N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivative or its salt, preferably it is 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3- (4-Pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide or its pharmaceutically acceptable salt, and especially preferably it is 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-hydrochloride trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide.

Na presente invenção, cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 2-ilamino)-benzamida é um material extremamente insolúvel que é insolúvel em um solvente orgânico, tal como, etanol, metanol ou um solvente polar, tal como, água, e tem uma baixa solubilidade. Devido à baixa solubilidade, é dificil transferir a vantagem do composto terapêutico a um paciente (em outras palavras, o composto terapêutico tem uma baixa bioabsorbabilidade). De forma correspondente, é exigido para formular o composto em uma forma com uma solubilidade melhorada e uma biodisponibilidade aumentada. A presente invenção fornece uma composição farmacêutica com uma biodisponibilidade aumentada, e seu método de preparo.In the present invention, 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-hydrochloride benzamide is an extremely insoluble material that is insoluble in an organic solvent such as ethanol, methanol or a polar solvent such as water and has a low solubility. Due to the low solubility, it is difficult to transfer the advantage of the therapeutic compound to a patient (in other words, the therapeutic compound has a low bioabsorbability). Correspondingly, it is required to formulate the compound in a form with an improved solubility and an increased bioavailability. The present invention provides a pharmaceutical composition with an increased bioavailability, and its method of preparation.

Os grânulos do composto terapêutico inventivo podem ser preparados ao usar um excipiente farmaceuticamente aceitável. Além disso, no preparo, um surfactante, um agente de desintegração ou um lubrificante pode ser usado sozinho ou em combinação. 0 composto pode ser formulado como uma mistura fisica, porém foi averiguado que, a partir dos Exemplos abaixo, uma forma granular é vantajosa. Por exemplo, polivinil pirrolidona, macrogolglicerol hidroxiestearato ou lecitina pode ser granulado úmido com partículas de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida de modo a preparar os grânulos.Granules of the inventive therapeutic compound can be prepared using a pharmaceutically acceptable excipient. Furthermore, in the preparation, a surfactant, a disintegrating agent or a lubricant can be used alone or in combination. The compound can be formulated as a physical mixture, however it has been found that, from the Examples below, a granular form is advantageous. For example, polyvinyl pyrrolidone, macrogolglycerol hydroxystearate or lecithin can be wet granulated with particles of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-hydrochloride) pyrazine-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide in order to prepare the granules.

Na presente invenção, um surfactante farmaceuticamente aceitável pode ser pelo menos um tipo de material selecionado a partir do grupo consistindo em surfactantes, tais como, óleo de ricino (p.ex., macrogolglicerol hidroxiestearato, cremofor RH 40, cremofor RH 60) , lecitina (Egg), copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, sorbitanos de polioxietileno ou sua mistura, éster sorbitol e éster de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno (p.ex., polissorbato 80), sódio lauril sulfato, éster de ácido graxo de gliceril, macrogolglicerideo de ácido graxo (p.ex., Gelucire 44/14), porém a presente invenção não é limitada a isso. Especialmente, o macrogolglicerol hidroxiestearato é útil. O surfactante pode ser preferivelmente usado em uma quantidade de 1 a 50 partes por peso, e mais preferivelmente de 5 a 20 partes por peso, com elação a 100 partes por peso do ingrediente ativo inventivo. Da mesma forma, o surfactante pode ser incluido em uma concentração de 0,1 parte por peso a 30 partes por peso com relação ao peso total da composição farmacêutica.In the present invention, a pharmaceutically acceptable surfactant can be at least one type of material selected from the group consisting of surfactants such as castor oil (e.g. macrogolglycerol hydroxystearate, cremophor RH 40, cremophor RH 60), lecithin (Egg), polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, polyoxyethylene sorbitans or mixture thereof, sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (eg, polysorbate 80), sodium lauryl sulfate, glyceryl fatty acid ester, macrogolglyceride of fatty acid (eg, Gelucire 44/14), but the present invention is not limited thereto. Especially, macrogolglycerol hydroxystearate is useful. The surfactant can preferably be used in an amount of from 1 to 50 parts by weight, and more preferably from 5 to 20 parts by weight, with respect to 100 parts by weight of the inventive active ingredient. Likewise, the surfactant can be included in a concentration of 0.1 part by weight to 30 parts by weight with respect to the total weight of the pharmaceutical composition.

Na presente invenção, um excipiente pode pelo menos ser um tipo de material selecionado a partir do grupo consistindo em celulose ou seu derivativo (tal como, celulose microcristalina), hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose e hidroxipropilmetil celulose, hidrato de lactose e anidrato, fosfato de hidrogênio de cálcio, anidrido de ácido silicico leve, amido, manitol, polivinil pirrolidona, polietileno glicol, eudragit, porém a presente invenção não é limitada a isso. O excipiente pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 60 partes por peso, e preferivelmente de 1 a 50 partes por peso, com relação a 100 partes por peso do ingrediente ativo inventivo.In the present invention, an excipient can at least be one type of material selected from the group consisting of cellulose or its derivative (such as microcrystalline cellulose), hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose, lactose hydrate and anhydrate, phosphate of calcium hydrogen, light silicic acid anhydride, starch, mannitol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, eudragit, but the present invention is not limited thereto. The excipient can be used in an amount of 0.01 to 60 parts by weight, and preferably 1 to 50 parts by weight, with respect to 100 parts by weight of the inventive active ingredient.

Na presente invenção, um agente de desintegração farmaceuticamente aceitável pode ser pelo menos um tipo de material selecionado a partir do grupo consistindo em polivinil pirrolidona ligada cruzada ou crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, amido e alginato, porém a presente invenção não é limitada a isso. O agente de desintegração pode ser usado em uma quantidade de cerca de 1 a 40 wt% com relação à composição farmacêutica.In the present invention, a pharmaceutically acceptable disintegrating agent can be at least one type of material selected from the group consisting of cross-linked polyvinyl pyrrolidone or crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, starch and alginate, however the present invention does not is limited to that. The disintegrating agent can be used in an amount of about 1 to 40 wt% with respect to the pharmaceutical composition.

Na presente invenção, um lubrificante farmaceuticamente aceitável pode ser pelo menos um tipo de material selecionado a partir do grupo consistindo em estearato de magnésio, talco, anidrido de ácido silicico leve, behenato de gliceril, ácido esteárico e fumarato de estearil de sódio. O lubrificante pode ser usado em uma quantidade de 0 a 10 wt%, e preferivelmente de 0,5 a 2 wt% com relação à composição.In the present invention, a pharmaceutically acceptable lubricant can be at least one type of material selected from the group consisting of magnesium stearate, talc, light silicic acid anhydride, glyceryl behenate, stearic acid and sodium stearyl fumarate. The lubricant can be used in an amount of 0 to 10 wt%, and preferably 0.5 to 2 wt% with respect to the composition.

Nos Exemplos de acordo com a presente invenção, para o preparo de uma mistura, pelo menos um tipo de material pode ser selecionado a partir do grupo acima descrito. De modo geral, um processo de granulação úmida inclui uma etapa de mistura, uma etapa de acoplamento usando um liquido, uma etapa de secagem e uma etapa de ajuste. No processo úmido, primeiro, uma etapa de misturar um composto terapêutico, com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser conduzida ao usar as instalações farmacêuticas adequadas. Por exemplo, um misturador de alta velocidade, um granulador de leito de fluido, um secador por spray ou um secador por congelamento pode ser usado de modo a formar uma mistura em pó, porém a presente invenção não é limitada a essas instalações de granulação. Na granulação úmida, como um líquido solvente, a água como um solvente polar e solventes orgânicos, tais como, etanol, metanol, isopropanol e acetona, sozinhos ou em combinação, podem ser usados, e o solvente orgânico pode ser usado sozinho ou em combinação. A mistura granulada úmida pode ser secada em instalações de granulação farmacêutica ou instalações adequadas de secagem. Na etapa de secagem, os grânulos são secados em um LOD de cerca de 3 wt% ou menos, por exemplo, 2 wt% ou menos. Após a etapa de secagem, um tamanho adequado de grânulo pode ser obtido através de uma peneira. Tal mistura granulada pode ser formulada em comprimidos ou formulada em cápsulas ao ser carregada em uma cápsula. Os Exemplos da cápsula incluem uma cápsula de gelatina rígida, e uma cápsula de HPMC rígida. O tamanho da cápsula varia de # 00 a #5, porém a presente invenção não é limitada a isso. A composição farmacêutica terapêutica pode ser incluída em uma quantidade de 20 mg a 1000 mg dentro de uma cápsula. Especificamente, uma cápsula pode incluir uma composição farmacêutica terapêutica em uma quantidade de 20 mg a 800 mg. Por exemplo, mais especificamente, uma cápsula pode incluir uma composição farmacêutica terapêutica em uma quantidade de 50 mg, 100 mg ou 200 mg. De acordo com a quantidade de aditivos usados, a mistura do composto terapêutico e o excipiente podem ter fluidez e uniformidade de formulação de tal forma que possa ser adequadamente enchidos em uma cápsula. Com a finalidade de melhorar a taxa de dissolução do composto terapêutico, e garantir uma alta taxa de liberação do composto terapêutico, uma razão de um agente de desintegração a um agente solubilizante (isto é, um surfactante) é importante. A razão do agente de desintegração/agente solubilizante deve ser 0,66 ou mais (p.ex., crospovidona/macrogolglicerol hidroxiestearato, 0,66-0,80).In the Examples according to the present invention, for preparing a mixture, at least one type of material can be selected from the group described above. Generally speaking, a wet granulation process includes a mixing step, a coupling step using a liquid, a drying step and an adjustment step. In the wet process, first, a step of mixing a therapeutic compound with at least one pharmaceutically acceptable excipient can be carried out using the appropriate pharmaceutical facilities. For example, a high speed mixer, fluid bed granulator, spray dryer or freeze dryer can be used to form a powder mixture, but the present invention is not limited to such granulation facilities. In wet granulation, as a liquid solvent, water as a polar solvent and organic solvents such as ethanol, methanol, isopropanol and acetone, alone or in combination, can be used, and the organic solvent can be used alone or in combination. . The wet granulated mixture can be dried in pharmaceutical granulation facilities or suitable drying facilities. In the drying step, the granules are dried to an LOD of about 3 wt% or less, eg 2 wt% or less. After the drying step, a suitable granule size can be obtained through a sieve. Such a granular mixture can be formulated into tablets or formulated into capsules by being loaded into a capsule. Examples of the capsule include a hard gelatin capsule, and a hard HPMC capsule. Capsule size ranges from #00 to #5, but the present invention is not limited thereto. The therapeutic pharmaceutical composition can be included in an amount of 20mg to 1000mg within a capsule. Specifically, a capsule can include a therapeutic pharmaceutical composition in an amount of 20 mg to 800 mg. For example, more specifically, a capsule can include a therapeutic pharmaceutical composition in an amount of 50mg, 100mg or 200mg. Depending on the amount of additives used, the mixture of therapeutic compound and excipient can be fluid and uniform in formulation such that it can be adequately filled into a capsule. In order to improve the dissolution rate of the therapeutic compound, and ensure a high rate of release of the therapeutic compound, a ratio of a disintegrating agent to a solubilizing agent (ie, a surfactant) is important. The disintegrating agent/solubilizing agent ratio should be 0.66 or more (eg, crospovidone/macrogolglycerol hydroxystearate, 0.66-0.80).

Da mesma forma, na presente invenção, em uma composição farmacêutica preferida preparada por uma tecnologia de secagem por spray, o conteúdo de um excipiente, um surfactante ou um material oleoso pode variar de acordo com a característica de uma composição obtida. É importante ajustar as quantidades do excipiente, surfactante, material oleoso e os materiais ativos inventivos de modo a ajustar a concentração. Quando a concentração é baixa, a eficiência do preparo é reduzida, e é dificil preparar uma composição de particulado. Quando a concentração é alta, a viscosidade é aumentada, e um precipitado é produzido em uma velocidade muito alta durante a dispersão. Dessa forma, um bocal pode ser facialmente obstruído. Preferivelmente, dentro da composição, um excipiente excluindo um solvente tem uma concentração de 0,1 a 20 partes por peso, o surfactante tem uma concentração de 0,1 a 50 partes por peso, e o material oleoso tem uma concentração de 0,1 a 5 partes por peso.Likewise, in the present invention, in a preferred pharmaceutical composition prepared by a spray drying technology, the content of an excipient, a surfactant or an oily material may vary according to the characteristic of an obtained composition. It is important to adjust the amounts of excipient, surfactant, oily material and inventive active materials in order to adjust the concentration. When the concentration is low, the efficiency of the preparation is reduced, and it is difficult to prepare a particulate composition. When the concentration is high, the viscosity is increased, and a precipitate is produced at a very high speed during dispersion. In this way, a mouthpiece can be facially obstructed. Preferably, within the composition, an excipient excluding a solvent has a concentration of 0.1 to 20 parts by weight, the surfactant has a concentration of 0.1 to 50 parts by weight, and the oily material has a concentration of 0.1 to 5 parts by weight.

Na presente invenção, por exemplo, o excipiente pode ser pelo menos um tipo de material selecionado a partir do grupo consistindo em polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, polietileno glicol e eudragit. É preferivelmente usado em uma quantidade de 0,1 a 20 partes por peso, e mais preferivelmente de 1 a 10 partes por peso, com relação a 100 partes por peso de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 2-ilamino)-benzamida.In the present invention, for example, the excipient can be at least one type of material selected from the group consisting of polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyethylene glycol and eudragit. It is preferably used in an amount of 0.1 to 20 parts by weight, and more preferably 1 to 10 parts by weight, with respect to 100 parts by weight of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole hydrochloride) -1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide.

Na presente invenção, o surfactante pode ser pelo menos um tipo de material selecionado a partir do grupo consistindo em óleo de ricino (p.ex., macrogolglicerol hidroxiestearato, cromóforo RH 40, cremofor RH 60), lecitina (Egg), copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilenosorbitanos ou sua mistura, éster de sorbitol e éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (p.ex., polissorbato 80), sódio lauril sulfato, éster de ácido graxo de gliceril, macrogolglicerideo de ácido graxo (p.ex., Gelucire 44/14). O surfactante é preferivelmente usado em uma quantidade de 1 a 60 partes por peso, e mais preferivelmente de 5 a 50 partes por peso, com relação a 100 partes por peso de um derivativo de N- fenil-2-pirimidina-amina ou seu sal.In the present invention, the surfactant can be at least one type of material selected from the group consisting of castor oil (e.g., macrogolglycerol hydroxystearate, chromophore RH 40, cremophor RH 60), lecithin (Egg), polyoxyethylene copolymer -polyoxypropylene, polyoxyethylenesorbitans or mixture thereof, sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (eg polysorbate 80), sodium lauryl sulfate, glyceryl fatty acid ester, fatty acid macrogolglyceride (eg, Gelucire 44/14). The surfactant is preferably used in an amount of 1 to 60 parts by weight, and more preferably 5 to 50 parts by weight, with respect to 100 parts by weight of an N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivative or its salt .

Na presente invenção, o material oleoso pode ser pelo menos um tipo de material selecionado a partir do grupo consistindo em óleos naturais e animais (p.ex., óleo de soja, óleo de peixe, etc.), triglicerideos de ácido graxo, hidrocarbonetos, polietileno glicol 660 hidroxiestearato e semelhantes. É preferivelmente usado em uma quantidade de 0,1 a 1 parte por peso com relação a 100 partes por peso de um derivativo de N-fenil-2-pirimidina-amina ou seu sal.In the present invention, the oily material can be at least one type of material selected from the group consisting of natural and animal oils (e.g., soybean oil, fish oil, etc.), fatty acid triglycerides, hydrocarbons , polyethylene glycol 660 hydroxystearate and the like. It is preferably used in an amount of 0.1 to 1 part by weight with respect to 100 parts by weight of an N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivative or its salt.

A composição farmacêutica inventiva pode ser preparada por métodos de preparo, tais como, granulação úmida /granulação seca /granulação por derretimento. Em outras palavras, a composição inventiva pode ser preparada por um método de preparo de granulação úmida, um método de preparo de granulação seca ou um método de preparo de granulação por derretimento (método de extrusão por derretimento quente). No método de preparo de granulação úmida, uma composição é obtida através de suspensão, secagem e dispersão a partir de um liquido de mistura incluindo um surfactante, um excipiente ou sua mistura, um material oleoso, um material ativo (um derivativo de N-fenil-2-pirimidina-amina ou seu sal), etanol e água pura. No método de preparo de granulação seca, a composição pode ser preparada ao misturar um surfactante, um excipiente ou sua mistura, um material oleoso, um material ativo (um derivativo de N-fenil-2-pirimidina-amina ou seu sal) , adicionando um liquido de mistura de etanol e água pura em uma quantidade de 2% ou mais com relação à mistura, e granulação compressiva da mistura resultante através de compactação por cilindro. No método de preparo de granulação por derretimento, a composição é preparada ao misturar a mistura derivativa com um liquido de mistura de etanol e água pura em uma quantidade de 2% ou mais com relação à mistura.The inventive pharmaceutical composition can be prepared by methods of preparation such as wet granulation/dry granulation/melt granulation. In other words, the inventive composition can be prepared by a wet granulation preparation method, a dry granulation preparation method or a melt granulation preparation method (hot melt extrusion method). In the wet granulation method of preparation, a composition is obtained by suspending, drying and dispersing from a mixing liquid including a surfactant, an excipient or its mixture, an oily material, an active material (an N-phenyl derivative -2-pyrimidine-amine or its salt), ethanol and pure water. In the dry granulation method of preparation, the composition can be prepared by mixing a surfactant, an excipient or mixture thereof, an oily material, an active material (an N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivative or its salt) by adding a liquid mixing ethanol and pure water in an amount of 2% or more with respect to the mixture, and compressive granulation of the resulting mixture by roller compaction. In the melt granulation preparation method, the composition is prepared by mixing the derivative mixture with a liquid mixing ethanol and pure water in an amount of 2% or more with respect to the mixture.

Por exemplo, com a finalidade de obter o liquido de suspensão, um surfactante, um excipiente ou sua mistura, e um material oleoso são adicionados com um liquido de mistura de etanol e água pura, seguido por agitação, e então a mistura resultante é submetida à dissolução, suspensão ou encharcamento, e levemente adicionado a cloridrato de 4-metil- N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il- pirimidina-2-ilamino)-benzamida.For example, in order to obtain the suspension liquid, a surfactant, an excipient or mixture thereof, and an oily material are added with a liquid mixing ethanol and pure water, followed by stirring, and then the resulting mixture is subjected to to dissolution, suspension or soaking, and slightly added to 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-hydrochloride) pyrimidin-2-ylamino)-benzamide.

No preparo da composição farmacêutica, o liquido de suspensão pode ser secado por um método de secagem geralmente usado no campo de farmacologia, tal como, secagem por spray, secagem a vácuo, secagem por congelamento ou pode ser secado por secagem de calor através de pressão na compactação por cilindro ou secagem por calor no método de preparo de granulação por derretimento. Um portador que pode ser usado na etapa de secagem é um material farmaceuticamente aceitável, e pode incluir um excipiente (tal como, celulose microcristalina, fosfato de hidrogênio de cálcio, anidrido de ácido silicico leve), um agente de desintegração (tal como, crospovidona ou seu derivativo, povidonas, glicolato de amido de sódio, croscarmelose, hidroxil celulose substituída baixa), um lubrificante (tal como, estearato de magnésio, ácido esteárico) e um surfactante (tal como, sódio lauril sulfato).In preparing the pharmaceutical composition, the suspension liquid can be dried by a drying method generally used in the field of pharmacology, such as spray drying, vacuum drying, freeze drying or it can be dried by heat drying through pressure in roller compaction or heat drying in the melt granulation preparation method. A carrier that can be used in the drying step is a pharmaceutically acceptable material, and may include an excipient (such as microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, light silicic acid anhydride), a disintegrating agent (such as crospovidone or its derivative, povidones, sodium starch glycolate, croscarmellose, low substituted hydroxyl cellulose), a lubricant (such as magnesium stearate, stearic acid) and a surfactant (such as sodium lauryl sulfate).

A composição farmacêutica incluindo 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 2-ilamino)-benzamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável, especialmente, cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]- 3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida, junto com um excipiente ou um surfactante, um material oleoso ou sua mistura pode ser formulado em diversas formas. Pode ser formulado em um preparo sólido, tal como, grânulos, cápsulas, comprimidos, pós, ou pode ser formulado em um preparo de suspensão. Preferivelmente, pode ser formulado em comprimidos ou cápsulas.The pharmaceutical composition including 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide or its pharmaceutically acceptable salt, especially, 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidine-2-hydrochloride) ylamino)-benzamide, together with an excipient or a surfactant, an oily material or mixture thereof can be formulated in a variety of forms. It can be formulated into a solid preparation such as granules, capsules, tablets, powders, or it can be formulated into a suspension preparation. Preferably it can be formulated into tablets or capsules.

Por exemplo, a composição farmacêutica granulada pelo método de granulação, incluindo cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 2-ilamino)-benzamida, pode ser diretamente misturada com um portador farmaceuticamente aceitável. Então, a mistura pode ser cheia em uma cápsula, pode ser comprimida em um comprimido por uma máquina de preparo de comprimido, ou pode ser revestida por filme ou revestida de forma entérica para aparência, gosto, segurança e conveniência.For example, the pharmaceutical composition is granulated by the granulation method, including 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2-yl) hydrochloride yl-pyrimidine-2-ylamino)-benzamide, can be directly mixed with a pharmaceutically acceptable carrier. Then, the mixture can be filled into a capsule, can be compressed into a tablet by a tabletting machine, or can be film coated or enteric coated for appearance, taste, safety and convenience.

Na presente invenção, o portador farmaceuticamente aceitável deve ser selecionado de tal forma que a estabilidade do composto terapêutico pode ser garantida. Conforme observado na Tabela 1 abaixo, quando uma mistura homogênea de um composto terapêutico (API) e um portador foram armazenados em 40 °C, em 75% de RH (6 semanas), a descoloração, a redução do conteúdo da droga terapêutica ou produção de substâncias relacionadas, não foi observada em todos os portadores, exceto a lactose. Em um caso de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida, a estabilidade é influenciada por umidade. Em um caso de um portador tendo alta retenção de umidade por si só, tal como, lactose, alguns problemas, tais como, descoloração, e redução de conteúdo podem ocorrer durante um processo de mistura. [Tabela 1]

In the present invention, the pharmaceutically acceptable carrier must be selected in such a way that the stability of the therapeutic compound can be guaranteed. As noted in Table 1 below, when a homogeneous mixture of a therapeutic compound (API) and a carrier were stored at 40 °C in 75% RH (6 weeks), discoloration, reduction of therapeutic drug content or production of related substances, was not observed in all carriers, except lactose. In a case of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-hydrochloride benzamide, stability is influenced by moisture. In a case of a carrier having high moisture retention by itself, such as lactose, some problems such as discoloration, and content reduction may occur during a mixing process. [Table 1]

Doravante, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos e Exemplos Comparativos. Entretanto, os Exemplos e Exemplos Comparativos são somente ilustrativos, e não limitam a 5 presente invenção.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples. However, the Examples and Comparative Examples are illustrative only, and do not limit the present invention.

ExemploExample Exemplo 1Example 1

No cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida(A) e mesilato de imatinibe(B), a solubilidade foi testada.In 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide hydrochloride (A ) and imatinib mesylate(B), the solubility was tested.

Exemplo 1-1, 1-2: Em um béquer de 100 mL, o óleo de ricino 60 (18 g) foi carregado, e a água (22,5 mL) e etanol (9 mL) foram lá adicionados, seguido por agitação por 1 hora. Após os materiais serem dissolvidos, A e B cada foi adicionado em uma quantidade de 0,5 g à mistura resultante, seguido por agitação suficiente por cerca de 2 horas. Ao usar um filtro de 0,45 um GHP e uma seringa, 5 mL do produto resultante foram filtrados. Então, 1 mL do produto foi coletado e carregado em um frasco de 100 mL, e um liquido de dissolução (DMSO:MeOH=3:7) foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi usado como um teste.Example 1-1, 1-2: In a 100 ml beaker, castor oil 60 (18 g) was charged, and water (22.5 ml) and ethanol (9 ml) were added thereto, followed by stirring for 1 hour. After the materials were dissolved, A and B each was added in an amount of 0.5 g to the resulting mixture, followed by sufficient stirring for about 2 hours. Using a 0.45 µm GHP filter and a syringe, 5 ml of the resulting product was filtered. Then, 1 mL of the product was collected and loaded into a 100 mL vial, and a dissolving liquid (DMSO:MeOH=3:7) was added there up to a set point. This liquid was used as a test.

Exemplo 1-5, 1-6: Em um béquer de 100 mL, o óleo de ricino 60 (18 g) foi carregado, e a água (22,5 mL) e acetona (9 mL) foram lá adicionados, seguido por agitação por 1 hora. Após os materiais serem dissolvidos, A e B cada foi adicionado em uma quantidade de 0,5 g à mistura resultante, seguido por agitação suficiente por cerca de 2 horas. Ao usar um filtro de 0,45 um GHP e uma seringa, 5 mL do produto resultante foram filtrados. Então, 1 mL do produto foi coletado e carregado em um frasco de 100 mL, e um liquido de dissolução (DMSO:MeOH=3:7) foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi usado como um teste.Example 1-5, 1-6: In a 100 ml beaker, castor oil 60 (18 g) was charged, and water (22.5 ml) and acetone (9 ml) were added thereto, followed by stirring for 1 hour. After the materials were dissolved, A and B each was added in an amount of 0.5 g to the resulting mixture, followed by sufficient stirring for about 2 hours. Using a 0.45 µm GHP filter and a syringe, 5 ml of the resulting product was filtered. Then, 1 mL of the product was collected and loaded into a 100 mL vial, and a dissolving liquid (DMSO:MeOH=3:7) was added there up to a set point. This liquid was used as a test.

Exemplo 1-9, 1-10: Em um béquer de 100 mL, o óleo de ricino 60 (18 g) foi carregado, e a água (22,5 mL) e IPA (isopropil álcool, 9 mL) foram lá adicionados, seguido por agitação por 1 hora. Após os materiais serem dissolvidos, A e B cada foi adicionado em uma quantidade de 0,5 g à mistura resultante, seguido por agitação suficiente por cerca de 2 horas. Ao usar um filtro de 0,45 um GHP e uma seringa, 5 mL do produto resultante foram filtrados. Então, 1 mL do produto foi coletado e carregado em um frasco de 100 mL, e um liquido de dissolução (DMSO:MeOH=3:7) foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi usado como um teste.Example 1-9, 1-10: In a 100 ml beaker, castor oil 60 (18 g) was charged, and water (22.5 ml) and IPA (isopropyl alcohol, 9 ml) were added therein, followed by shaking for 1 hour. After the materials were dissolved, A and B each was added in an amount of 0.5 g to the resulting mixture, followed by sufficient stirring for about 2 hours. Using a 0.45 µm GHP filter and a syringe, 5 ml of the resulting product was filtered. Then, 1 mL of the product was collected and loaded into a 100 mL vial, and a dissolving liquid (DMSO:MeOH=3:7) was added there up to a set point. This liquid was used as a test.

Exemplo 1-3, 1-4: Em um béquer de 100 mL, a água (22,5 mL) e etanol (9 mL) foram carregados, seguido por agitação por 10 minutos. A mistura resultante foi adicionada com A e B cada em uma quantidade de 0,5 g, seguido por agitação suficiente por cerca de 2 horas. Ao usar um filtro de 0,45 um GHP e uma seringa, 5 mL do produto resultante foram filtrados. Então, 1 mL do produto foi coletado e carregado em um frasco de 100 mL, e um liquido de dissolução (DMSO:MeOH=3:7) foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi usado como um teste.Example 1-3, 1-4: In a 100 mL beaker, water (22.5 mL) and ethanol (9 mL) were charged, followed by stirring for 10 minutes. The resulting mixture was added with A and B each in an amount of 0.5 g, followed by sufficient stirring for about 2 hours. Using a 0.45 µm GHP filter and a syringe, 5 ml of the resulting product was filtered. Then, 1 mL of the product was collected and loaded into a 100 mL vial, and a dissolving liquid (DMSO:MeOH=3:7) was added there up to a set point. This liquid was used as a test.

Exemplo 1-7, 1-8: Em um béquer de 100 mL, a água (22,5 mL) e a acetona (9 mL) foram carregadas, seguido por agitação por 10 minutos. A mistura resultante foi adicionada com A e B cada em uma quantidade de 0,5 g, seguido por agitação suficiente por cerca de 2 horas. Ao usar um filtro de 0,45 um GHP e uma seringa, 5 mL do produto resultante foram filtrados. Então, 1 mL do produto foi coletado e carregado em um frasco de 100 mL, e um liquido de dissolução (DMSO:MeOH=3:7) foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi usado como um teste.Example 1-7, 1-8: In a 100 mL beaker, water (22.5 mL) and acetone (9 mL) were charged, followed by stirring for 10 minutes. The resulting mixture was added with A and B each in an amount of 0.5 g, followed by sufficient stirring for about 2 hours. Using a 0.45 µm GHP filter and a syringe, 5 ml of the resulting product was filtered. Then, 1 mL of the product was collected and loaded into a 100 mL vial, and a dissolving liquid (DMSO:MeOH=3:7) was added there up to a set point. This liquid was used as a test.

Exemplo 1-11, 1-12: Em um béquer de 100 mL, a água (22,5 mL) e IPA (isopropil álcool, 9 mL) foram carregados, seguido por agitação por 10 minutos. A mistura resultante foi adicionada com A e B cada em uma quantidade de 0,5 g, seguido por agitação suficiente por cerca de 2 horas. Ao usar um filtro de 0,45 um GHP e uma seringa, 5 mL do produto resultante foram filtrados. Então, 1 mL do produto foi coletado e carregado em um frasco de 100 mL, e um liquido de dissolução (DMSO:MeOH=3:7) foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi usado como um teste.Example 1-11, 1-12: In a 100 mL beaker, water (22.5 mL) and IPA (isopropyl alcohol, 9 mL) were charged, followed by stirring for 10 minutes. The resulting mixture was added with A and B each in an amount of 0.5 g, followed by sufficient stirring for about 2 hours. Using a 0.45 µm GHP filter and a syringe, 5 ml of the resulting product was filtered. Then, 1 mL of the product was collected and loaded into a 100 mL vial, and a dissolving liquid (DMSO:MeOH=3:7) was added there up to a set point. This liquid was used as a test.

Exemplo 1-13, 1-14: Em um béquer de 100 mL, a água (31,5 mL) foi carregada, e A e B cada em uma quantidade de 0,5 g foram lá adicionados, seguido por agitação suficiente por cerca de 2 horas. Ao usar um filtro de 0,45 um GHP e uma seringa, 5 mL do produto resultante foram filtrados. Então, 1 mL do produto foi coletado e carregado em um frasco de 100 mL, e um liquido de dissolução (DMSO:MeOH=3:7) foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi usado como um teste.Example 1-13, 1-14: In a 100 ml beaker, water (31.5 ml) was charged, and A and B each in an amount of 0.5 g were added thereto, followed by sufficient stirring for about 2 hours. Using a 0.45 µm GHP filter and a syringe, 5 ml of the resulting product was filtered. Then, 1 mL of the product was collected and loaded into a 100 mL vial, and a dissolving liquid (DMSO:MeOH=3:7) was added there up to a set point. This liquid was used as a test.

Exemplo 1-15, 1-16: Em um béquer de 100 mL, A e B cada em uma quantidade de 0,5 g foi carregado. Então, o etanol (5 iriL a cada vez) foi lá adicionado enquanto dissolvido na mistura. Em outras palavras, o etanol foi lá adicionado a uma quantidade total de 31,5 mL. Ao usar um filtro de 0,45 um GHP e a seringa, 5 mL da solução resultante foram filtrados. Então, 1 mL do produto foi coletado e carregado em um frasco de 100 mL, e um liquido de dissolução (DMSO:MeOH=3:7) foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi usado como um teste.Example 1-15, 1-16: In a 100 ml beaker, A and B each in an amount of 0.5 g was charged. Then, ethanol (5 µl each time) was added there while dissolved in the mixture. In other words, ethanol was added there to a total amount of 31.5 ml. Using a 0.45 µm GHP filter and syringe, 5 mL of the resulting solution was filtered. Then, 1 mL of the product was collected and loaded into a 100 mL vial, and a dissolving liquid (DMSO:MeOH=3:7) was added there up to a set point. This liquid was used as a test.

Exemplo 1-17, 1-18: Em um béquer de 100 mL, A e B cada em uma quantidade de 0,5 g foram carregados. Então, a acetona (5 mL a cada vez) foi lá adicionada enquanto dissolvida na mistura. Em outras palavras, a acetona foi lá adicionado a uma quantidade total de 31,5 mL. Ao usar um filtro de 0,45 um GHP e uma seringa, 5 mL da solução resultante foram filtrados. Então, 1 mL do produto foi coletado e carregado em um frasco de 100 mL, e um liquido de dissolução (DMSO:MeOH=3:7) foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi usado como um teste.Example 1-17, 1-18: In a 100 ml beaker, A and B each in an amount of 0.5 g were charged. Then, acetone (5 ml each time) was added thereto while dissolved in the mixture. In other words, acetone was added there to a total amount of 31.5 ml. Using a 0.45 µm GHP filter and a syringe, 5 mL of the resulting solution was filtered. Then, 1 mL of the product was collected and loaded into a 100 mL vial, and a dissolving liquid (DMSO:MeOH=3:7) was added there up to a set point. This liquid was used as a test.

Exemplo 1-19, 1-20: Em um béquer de 100 mL, A e B cada em uma quantidade de 0,5 g foram carregados. Então, IPA (isopropil álcool, 5 mL a cada vez) foi lá adicionado enquanto dissolvido na mistura. Em outras palavras, IPA foi lá adicionado a uma quantidade total de 31,5 mL. Ao usar um filtro de 0,45 um GHP e uma seringa, 5 mL da solução resultante foram filtrados. Então, 1 mL do produto foi coletado e carregado em um frasco de 100 mL, e um liquido de dissolução (DMSO:MeOH=3:7) foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi usado como um teste.Example 1-19, 1-20: In a 100 ml beaker, A and B each in an amount of 0.5 g were charged. Then, IPA (isopropyl alcohol, 5 ml each time) was added thereto while dissolved in the mixture. In other words, IPA was added there to a total amount of 31.5 ml. Using a 0.45 µm GHP filter and a syringe, 5 mL of the resulting solution was filtered. Then, 1 mL of the product was collected and loaded into a 100 mL vial, and a dissolving liquid (DMSO:MeOH=3:7) was added there up to a set point. This liquid was used as a test.

1) Análise sobre a solubilidade de cloridrato de 4-metil- N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il- pirimidina-2-ilamino)-benzamida(A) Preparo de uma solução padrão: um padrão de referência (106,8 mg) de A foi precisamente medido e carregado em um frasco de 50 mL, e DMSO foi lá adicionado até um ponto de referência. 5 ml desse liquido foram coletados e carregados em um frasco de 50 mL, e um diluente (dimetil sulfóxido: metanol = 30 : 70) foi lá adicionado até um ponto de referência. 10 mL desse liquido foram carregados novamente em um frasco de 100 mL, e um diluente foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi preparado em concentrações de 5, 10, 15 e 20 ppm, e sua curva de calibração foi analisada. Ao usar uma equação linear da curva de calibração, a quantidade de dissolução de uma amostra de teste foi calculada. - Condição de Análise - coluna: Capsellpak MG II, C18(4,6 * 150rom, 5μm) ou sua coluna semelhante temperatura de coluna: 35°C fase móvel: solução tamponada de acetato de amónia (pH 4,0) : metanol =25 : 75 detector : UV 270 nm taxa de fluxo: 1,0 mL/min quantidade de injeção: 10 método de preparo de solução tamponada: ácido acético (100) (1,2 ml) e acetato de amónia (0,25 g) foram carregados e a água foi lá adicionada para realizar um volume total de 1 L. Ao usar 0,2 mol/L de ácido clorídrico e 0,2 mol/L de hidróxido de sódio, o pH foi ajustado para 4.0.1) Analysis on the solubility of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidine-2-hydrochloride) ylamino)-benzamide(A) Preparation of a standard solution: A reference standard (106.8 mg) of A was precisely measured and loaded into a 50 ml vial, and DMSO was added there to a reference point. 5 ml of this liquid was collected and loaded into a 50 ml flask, and a diluent (dimethyl sulfoxide: methanol = 30 : 70) was added there to a reference point. 10 mL of this liquid was charged back into a 100 mL vial, and a diluent was added there to a set point. This liquid was prepared at concentrations of 5, 10, 15 and 20 ppm, and its calibration curve was analyzed. By using a linear equation of the calibration curve, the amount of dissolution of a test sample was calculated. - Analysis condition - column: Capsellpak MG II, C18 (4.6 * 150mm, 5μm) or its similar column column temperature: 35°C mobile phase: buffered ammonium acetate solution (pH 4.0) : methanol = 25 : 75 detector : UV 270 nm flow rate: 1.0 mL/min injection quantity: 10 method of preparation of buffered solution: acetic acid (100) (1.2 ml) and ammonium acetate (0.25 g) ) were charged and water was added thereto to make a total volume of 1 L. Using 0.2 mol/L hydrochloric acid and 0.2 mol/L sodium hydroxide, the pH was adjusted to 4.0.

2) Análise sobre a solubilidade do mesilato de imatinibe (B)2) Analysis on the solubility of imatinib mesylate (B)

O preparo de uma solução padrão: um padrão de referência (20 mg) de A foi precisamente medido e carregado em um frasco de 100 mL até um ponto de referência. 5 ml desse liquido foram coletados e carregados em um frasco de 50 mL, e um solvente (metanol: O,1M ácido clorídrico=6:4) foi lá adicionado até um ponto de referência. Esse liquido foi preparado em concentrações de 5, 10, 15 e 20 ppm, e sua curva de calibração foi analisada. Ao usar uma equação linear da curva de calibração, a quantidade de dissolução de uma amostra de teste de imatinibe foi calculada. - Condição de Análise - reagente de par de ion: monohidrato de sal de sódio de ácido 1-octanesulfônico (7,5 g) foi dissolvido em 800 mL de água. A solução resultante foi acidificada com 10% de o-ácido fosfórico para pH 2,5, e então diluído para 1000 mL. fase móvel A: reagente de par de ion + metanol (420+580) fase móvel B: reagente de par de ion + metanol (40+960)

coluna: Simetria C18, 5 μm (Águas), comprimento de 150 mm, diâmetro interno de 3,9 mm, ou sua coluna semelhante temperatura de coluna: 25°C detector: UV 268 nm taxa de fluxo: 1.2 ml/min quantidade de injeção: 10 μl tempo de execução : 30 minutos [Tabela 2]

Preparation of a standard solution: a reference standard (20 mg) of A was precisely measured and loaded into a 100 ml vial to a reference point. 5 ml of this liquid was collected and loaded into a 50 ml flask, and a solvent (methanol: 0.1M hydrochloric acid=6:4) was added there to a set point. This liquid was prepared at concentrations of 5, 10, 15 and 20 ppm, and its calibration curve was analyzed. Using a linear equation of the calibration curve, the amount of dissolution of an imatinib test sample was calculated. - Analysis Condition - ion pair reagent: 1-octanesulfonic acid sodium salt monohydrate (7.5 g) was dissolved in 800 mL of water. The resulting solution was acidified with 10% o-phosphoric acid to pH 2.5, and then diluted to 1000 mL. mobile phase A: ion pair reagent + methanol (420+580) mobile phase B: ion pair reagent + methanol (40+960)

column: C18 symmetry, 5 μm (Water), length 150 mm, inner diameter 3.9 mm, or its similar column column temperature: 25°C detector: UV 268 nm flow rate: 1.2 ml/min quantity of injection: 10 μl run time: 30 minutes [Table 2]

Conforme observado na Tabela 2 acima, pode ser averiguado que cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil- fenil] -3- (4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino) -benzamida (A) é mais 5 insolúvel em diversos tipos de solvente aquoso/orgânico do que o mesilato de imatinibe (B).As seen in Table 2 above, it can be seen that 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2-yl-hydrochloride) pyrimidin-2-ylamino)-benzamide (A) is more insoluble in many types of aqueous/organic solvent than imatinib mesylate (B).

Exemplo 2Example 2

De acordo com a composição observada na Tabela 3 abaixo, a composição farmacêutica inventiva contendo cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 5 2-ilamino)-benzamida foi formulada. [Tabela 3]

According to the composition observed in Table 3 below, the inventive pharmaceutical composition containing 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine hydrochloride) -2-yl-pyrimidine-5-ylamino)-benzamide was formulated. [Table 3]

Ao usar um misturador de alta velocidade, cloridrato de 4- metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2- il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida, celulose microcristalina, hidrato de fosfato de hidrogênio de cálcio, anidrido de ácido silicico leve e crospovidona foram misturados para formar uma mistura em pó. Adicionalmente, em um liquido de mistura de etanol: água, macrogolglicerol hidroxiestearato foi dissolvido para fornecer um liquido para granulação. O líquido foi mesclado com a mistura em pó preparada dentro de um misturador de alta velocidade de modo a granular de forma úmida a mistura em pó. Então, a mistura em pó foi secada sob uma condição adequada por um tempo adequado ao usar um secador, e então foi formulada em grânulos. Os grânulos secados foram peneirados em um tamanho ideal de grânulo através de triagem, e então adicionalmente adicionados com crospovidona e estearato de magnésio de modo a fornecer uma mistura granulada final. Essa mistura granulada foi enchida em uma cápsula rigida.When using a high speed mixer, 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidine-2 hydrochloride) -ylamino)-benzamide, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate hydrate, light silicic acid anhydride, and crospovidone were mixed to form a powder blend. Additionally, in an ethanol:water mixing liquid, macrogolglycerol hydroxystearate was dissolved to provide a liquid for granulation. The liquid was blended with the prepared powder mixture inside a high speed mixer so as to wet granulate the powder mixture. Then, the powder mixture was dried under a suitable condition for a suitable time using a dryer, and then it was formulated into granules. The dried granules were sieved to an optimal granule size by screening, and then further added with crospovidone and magnesium stearate to provide a final granulated mixture. This granulated mixture was filled into a rigid capsule.

Exemplo 3Example 3

Da mesma forma conforme descrita no Exemplo 2, a composição inventiva foi comprimida através de etapas de mistura, granulação, secagem, lubrificação, preparo de comprimido e revestimento por filme.In the same way as described in Example 2, the inventive composition was compressed through mixing, granulating, drying, lubricating, tabletting and film coating steps.

Exemplo 4Example 4

De acordo com a composição observada na Tabela 4 abaixo, a composição farmacêutica inventiva foi formulada, em que o surfactante usado no Exemplo 2 foi excluido. [Tabela 4]

According to the composition seen in Table 4 below, the inventive pharmaceutical composition was formulated, wherein the surfactant used in Example 2 was excluded. [Table 4]

Da mesma forma conforme descrita no Exemplo 2, a composição inventiva foi formulada como uma mistura granulada, e enchida em uma cápsula, em que o macrogolglicerol hidroxiestearato como um surfactante foi excluido.In the same way as described in Example 2, the inventive composition was formulated as a granular mixture, and filled into a capsule, in which macrogolglycerol hydroxystearate as a surfactant was excluded.

Exemplo Comparativo 1Comparative Example 1

De acordo com a mesma composição que no Exemplo 4, observada na Tabela 5 abaixo, os ingredientes não foram granulados, porém fisicamente misturados de modo a fornecer uma mistura em pó. Então, o papel 5 de um surfactante e a taxa de liberação de acordo com os métodos de preparo foram comparativamente analisados.According to the same composition as in Example 4, seen in Table 5 below, the ingredients were not granulated, but physically mixed so as to provide a powdery mixture. Then, the role 5 of a surfactant and the release rate according to the preparation methods were comparatively analyzed.

De acordo com a mesma composição que na Tabela 4, os ingredientes foram simplesmente misturados fisicamente e o pó resultante foi enchido em uma cápsula. [Tabela 5]

According to the same composition as in Table 4, the ingredients were simply physically mixed and the resulting powder filled into a capsule. [Table 5]

Exemplo Comparativo 2Comparative Example 2

De acordo com a mesma composição que no Exemplo 2, macrogolglicerol hidroxiestearato foi fisicamente misturado e a mistura resultante foi enchida em uma cápsula.According to the same composition as in Example 2, macrogolglycerol hydroxystearate was physically mixed and the resulting mixture was filled into a capsule.

Exemplo Comparativo 3Comparative Example 3

213,6 mg de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole- l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)- benzamida foram formulados em uma forma de cápsula ao ser carregados em uma cápsula vazia.213.6 mg of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino) hydrochloride - Benzamide were formulated into a capsule form by being loaded into an empty capsule.

Exemplo Comparativo 4Comparative Example 4

213,6 mg de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole- l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)- benzamida e macrogolglicerol hidroxiestearato foram preparados em uma mistura fisica, e enchidos em uma cápsula.213.6 mg of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino) hydrochloride - benzamide and macrogolglycerol hydroxystearate were prepared into a physical mixture, and filled into a capsule.

Exemplo de Teste 1. Perfil de dissoluçãoTest Example 1. Dissolution profile

As cápsulas do Exemplo 2 ~ 4, e Exemplo Comparativo 1 ~ 4 foram testadas de acordo com o método 2 (método de pá) dentro os métodos de teste de liberação da Farmacopeia Coreana, em que a temperatura de liberação foi ajustada para 37 °C por uma pia. O teste de liberação foi conduzido ao usar um meio de dissoulução (pH 1,2) em uma quantidade de 900 mL (adicionada com SLS de 1%) , em uma taxa de pá de 100 rpm. A quantidade de um material dissolvido de droga foi medida por HPLC. Com o decorrer de tempo, a taxa de liberação (%) de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida foi mostrada e observada na FIG. 1 e Tabela 6. [Tabela 6]

The capsules of Example 2~4, and Comparative Example 1~4 were tested according to method 2 (paddle method) within the Korean Pharmacopoeia release test methods, in which the release temperature was adjusted to 37°C for a sink. The release test was conducted using a dissolution medium (pH 1.2) in an amount of 900 mL (added with 1% SLS) at a paddle rate of 100 rpm. The amount of a drug dissolved material was measured by HPLC. Over time, the release rate (%) of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2 hydrochloride) -yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide was shown and observed in FIG. 1 and Table 6. [Table 6]

Conforme mostrado na FIG. 1 e Tabela 6, quando as cápsulas do Exemplo 2 e Exemplo 4 foram comparadas entre si, pode ser averiguado que a adição de um surfactante não iônico aumentou a taxa de liberação. Da mesma forma, quando as cápsulas do Exemplo 2 e Exemplo Comparativo 4 foram comparadas entre si, pode ser averiguado que o método de granulação significativamente aumentou a taxa de liberação. As misturas fisicas dos Exemplos Comparativos 1, 2 e 4 mostraram uma baixa taxa de dissolução conforme comparado à cápsula do Exemplo Comparativo 3.As shown in FIG. 1 and Table 6, when the capsules of Example 2 and Example 4 were compared to each other, it can be seen that the addition of a nonionic surfactant increased the release rate. Likewise, when the capsules of Example 2 and Comparative Example 4 were compared to each other, it can be seen that the granulation method significantly increased the release rate. The physical mixtures of Comparative Examples 1, 2 and 4 showed a low dissolution rate as compared to the capsule of Comparative Example 3.

Exemplo 5. Preparo de uma composição farmacêutica por uma tecnologia de secagem por sprayExample 5. Preparation of a pharmaceutical composition by spray drying technology

20 g de macrogolglicerol hidroxiestearato, e 27 g de polivinil pirrolidona foram dissolvidos em 1870 ml de um liquido misturado de etanol e água pura (1: 2,5). O produto resultante foi agitado por um agitador mecânico enquanto 100 g de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 2-ilamino)-benzamida foi lá adicionado e suspenso. O produto resultante foi agitado por 3 horas em uma velocidade de rotação de 300 rpm ou mais, e homogeneizado em uma pressão de 10.000 a 15.000 por um microfluidificante. Então, ao usar um secador por spray, uma composição farmacêutica foi preparada. O processo de secagem por spray foi conduzido com uma temperatura de ar de entrada de 100 ~ 120 °C e uma temperatura de ar de saida de 70 a 90 °C.20 g of macrogolglycerol hydroxystearate, and 27 g of polyvinyl pyrrolidone were dissolved in 1870 ml of a liquid mixed with ethanol and pure water (1:2.5). The resulting product was stirred by a mechanical stirrer while 100 g of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2-hydrochloride) yl-pyrimidine-2-ylamino)-benzamide was added thereto and suspended. The resulting product was stirred for 3 hours at a rotation speed of 300 rpm or more, and homogenized at a pressure of 10,000 to 15,000 by a microfluidizer. Then, by using a spray dryer, a pharmaceutical composition was prepared. The spray drying process was conducted with an inlet air temperature of 100 ~ 120 °C and an outlet air temperature of 70 to 90 °C.

De acordo com os ingredientes e conteúdos observados na Tabela 7 abaixo, uma composição foi preparada no mesmo processo conforme descrito no Exemplo 5. O liquido misturado de etanol e água pura estava em 5 uma quantidade de 10 ml com relação a 1 g da soma de todos os ingredientes usados. [Tabela 7]

According to the ingredients and contents observed in Table 7 below, a composition was prepared in the same process as described in Example 5. The mixed liquid of ethanol and pure water was in an amount of 10 ml with respect to 1 g of the sum of all ingredients used. [Table 7]

Exemplo 15. Preparo de uma composição farmacêutica por uma tecnologia de granulação de leito de fluidoExample 15. Preparation of a pharmaceutical composition by a fluid bed granulation technology

30 g de macrogolglicerol hidroxiestearato foram dissolvidos em 234 ml de um liquido misturado de etanol e água pura. O produto resultante foi agitado por um agitador mecânico enquanto 100 g de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]- 3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida foram lá adicionados e suspensos. O produto resultante foi agitado por 3 horas em uma velocidade de rotação de 300 rpm ou mais, e homogeneizado. Então, os portadores, tais como, celulose microcristalina (20 g) , crospovidona (15 g) , anidrido de ácido silicico leve (5 g) e fosfato de hidrogênio de cálcio (25 g) foram suficientemente misturados. A mistura foi carregada em um granulador de leito de fluido e fluidizada enquanto o liquido de suspensão foi secado por spray de modo a preparar um tipo de grânulo da composição farmacêutica.30 g of macrogolglycerol hydroxystearate was dissolved in 234 ml of a liquid mixed with ethanol and pure water. The resulting product was stirred by a mechanical stirrer while 100 g of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2-hydrochloride) yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide were added thereto and suspended. The resulting product was stirred for 3 hours at a rotation speed of 300 rpm or more, and homogenized. Then, carriers such as microcrystalline cellulose (20 g), crospovidone (15 g), light silicic acid anhydride (5 g) and calcium hydrogen phosphate (25 g) were sufficiently mixed. The mixture was loaded into a fluid bed granulator and fluidized while the suspension liquid was spray dried in order to prepare a granule type of the pharmaceutical composition.

De acordo com os ingredientes e conteúdos observados na Tabela 8 abaixo, os grânulos contendo uma composição farmacêutica foram preparados no mesmo processo conforme descrito no Exemplo 15. 0 liquido misturado de etanol e água pura estava em uma quantidade de 1,2 ml com relação a 1 g da soma de todos os ingredientes usados. [Tabela 8]

According to the ingredients and contents observed in Table 8 below, granules containing a pharmaceutical composition were prepared in the same process as described in Example 15. The mixed liquid of ethanol and pure water was in an amount of 1.2 ml with respect to 1 g of the sum of all ingredients used. [Table 8]

Exemplo 24. Preparo de uma cápsulaExample 24. Preparation of a capsule

50 g da composição farmacêutica do Exemplo 14 foram misturados com celulose microcristalina de 4%, crospovidona de 6%, fosfato de hidrogênio de cálcio de 6% e estearato de magnésio de 1,5% de modo a preparar uma cápsula contendo 100 mg de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 2-ilamino)-benzamida.50 g of the pharmaceutical composition of Example 14 was mixed with 4% microcrystalline cellulose, 6% crospovidone, 6% calcium hydrogen phosphate and 1.5% magnesium stearate to prepare a capsule containing 100 mg of hydrochloride of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide.

Exemplo 25. Preparo da cápsulaExample 25. Capsule preparation

50 g da composição farmacêutica do Exemplo 13 foram misturados com celulose microcristalina de 4%, crospovidona de 4,2%, fosfato de hidrogênio de cálcio de 6% e estearato de magnésio de 1,5% de modo a preparar uma cápsula contendo 100 mg de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 2-ilamino)-benzamida.50 g of the pharmaceutical composition of Example 13 was mixed with 4% microcrystalline cellulose, 4.2% crospovidone, 6% calcium hydrogen phosphate and 1.5% magnesium stearate to prepare a capsule containing 100 mg of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide hydrochloride.

Exemplo 26. Preparo da cápsulaExample 26. Capsule preparation

100 g dos grânulos contendo a composição farmacêutica do Exemplo 15 foram misturados com crospovidona de 5% e estearato de magnésio de 1,5% de modo a preparar uma cápsula contendo 100 mg de cloridrato de 4- metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2- il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida.100 g of the granules containing the pharmaceutical composition of Example 15 were mixed with 5% crospovidone and 1.5% magnesium stearate so as to prepare a capsule containing 100 mg of 4-methyl-N-[3-(4-hydrochloride) -methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide.

Exemplo 27. Preparo da cápsulaExample 27. Capsule preparation

100 g de grânulos contendo a composição farmacêutica do Exemplo 21 foram misturados com crospovidona de 5% e estearato de magnésio de 1,5% de modo a preparar uma cápsula contendo 100 mg de cloridrato de 4- metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2- il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida.100 g of granules containing the pharmaceutical composition of Example 21 were mixed with 5% crospovidone and 1.5% magnesium stearate to prepare a capsule containing 100 mg of 4-methyl-N-[3-(4-hydrochloride) -methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide.

Exemplo 28. Preparo da cápsulaExample 28. Capsule preparation

50 g da composição farmacêutica do Exemplo 10 foram misturados com celulose microcristalina de 4%, crospovidona de 4,2%, fosfato de hidrogênio de cálcio de 6% e estearato de magnésio de 1,5% de modo a preparar uma cápsula contendo 100 mg de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 2-ilamino)-benzamida.50 g of the pharmaceutical composition from Example 10 was mixed with 4% microcrystalline cellulose, 4.2% crospovidone, 6% calcium hydrogen phosphate and 1.5% magnesium stearate to prepare a capsule containing 100 mg of 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazin-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide hydrochloride.

Exemplo de Teste 2. Teste de dissoluçãoTest Example 2. Dissolution Test

Com a finalidade de determinar a melhoria da solubilidade de uma composição farmacêutica incluindo cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metilimidazole-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina- 2-ilamino)-benzamida ou seu derivativo, um teste de liberação de droga foi conduzido em uma cápsula preparada ao misturar a composição farmacêutica do Exemplo 5 com celulose microcristalina (20%), glicolato de amido de sódio (6%), anidrido de ácido silicico leve (1%) e estearato de magnésio (15%), uma cápsula preparada ao dissolver os grânulos contendo a composição farmacêutica de cada um do Exemplo 16 e do Exemplo 21 com um lubrificante, e encher a mistura na cápsula, e uma cápsula de cada um dos Exemplos 24 a 28.In order to determine the improvement of the solubility of a pharmaceutical composition including 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2 hydrochloride -yl-pyrimidine-2-ylamino)-benzamide or its derivative, a drug release test was conducted in a capsule prepared by mixing the pharmaceutical composition of Example 5 with microcrystalline cellulose (20%), sodium starch glycolate (6 %), light silicic acid anhydride (1%) and magnesium stearate (15%), a capsule prepared by dissolving the granules containing the pharmaceutical composition of each of Example 16 and Example 21 with a lubricant, and filling the mixture. in the capsule, and one capsule each of Examples 24 to 28.

No Exemplo Comparativo 5, uma cápsula foi preparada ao misturar o cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida (67,5%), com celulose microcristalina (20%), crospovidona (10%), anidrido de ácido silicico leve (1%) e estearato de magnésio (1,5%). O teste de dissolução foi conduzido sob a condição de acordo com um método de teste de dissolução (o método 2) da Farmacopeia Coreana ao usar 900 ml de uma média dissoulução. Após o teste de dissolução por 45 minutos, a análise de HPLC foi conduzida. Os resultados são observados na Tabela 9. [Tabela 9]

In Comparative Example 5, a capsule was prepared by mixing 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2-yl hydrochloride -pyrimidin-2-ylamino)-benzamide (67.5%), with microcrystalline cellulose (20%), crospovidone (10%), light silicic acid anhydride (1%) and magnesium stearate (1.5%). The dissolution test was conducted under the condition according to a dissolution test method (method 2) of the Korean Pharmacopoeia using 900 ml of a dissolution average. After dissolution testing for 45 minutes, HPLC analysis was conducted. The results are shown in Table 9. [Table 9]

Conforme observado na Tabela acima, pode ser averiguado que a taxa de liberação da droga da composição farmacêutica inventiva foi significativamente melhorada devido à melhoria da solubilidade.As seen in the Table above, it can be seen that the drug release rate from the inventive pharmaceutical composition was significantly improved due to improved solubility.

Exemplo de Teste 3. Um teste de farmacocinéticaTest Example 3. A pharmacokinetic test

Os beagles machos (cerca de 10 kg) foram selecionados e pesados, e foram verificados para ver se tinham quaisquer ferimentos. Antes de administrar um material de teste, eles jejuaram por 16 horas. Cada grupo incluiu 3 beagles. A cápsula do Exemplo Comparativo 5, que é obtida ao misturar o cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazole-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino)-benzamida, com celulose microcristalina, crospovidona, anidrido de ácido silicico leve e estearato de magnésio, e encher a mistura na cápsula, foi usada. Os medicamentos do Exemplo 24, Exemplo 27, Exemplo 28 e Exemplo 2 foram oralmente administrados, e analisados através de LC-MS/MS. Como resultado, o Exemplo Comparativo 5 mostrou a área sob a concentração de plasma versus curva de tempo (AUC) de 137,4 ng/ml, enquanto outros Exemplos mostraram AUC de 922,0 ng/ml, 816,0 ng/ml e 1586,7 ng/ml. Em outras palavras, conforme comparado ao Exemplo Comparativo 5, os Exemplos mostraram um AUC de 5 a 10 vezes ou mais alto. Da mesma forma, foi averiguado que os Exemplos mostraram uma concentração máxima superior de 4 a 18 vezes no sangue (Cmax) do que o Exemplo Comparativo 5. Os resultados são observados na FIG. 2.Male beagles (about 10 kg) were selected and weighed, and checked to see if they had any injuries. Before administering a test material, they fasted for 16 hours. Each group included 3 beagles. The capsule of Comparative Example 5, which is obtained by mixing 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2-hydrochloride) yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide, with microcrystalline cellulose, crospovidone, light silicic acid anhydride and magnesium stearate, and filling the mixture into the capsule, was used. The drugs of Example 24, Example 27, Example 28 and Example 2 were orally administered, and analyzed by LC-MS/MS. As a result, Comparative Example 5 showed the area under plasma concentration versus time curve (AUC) of 137.4 ng/ml, while other Examples showed AUC of 922.0 ng/ml, 816.0 ng/ml and 1586.7 ng/ml. In other words, as compared to Comparative Example 5, the Examples showed an AUC of 5 to 10 times or higher. Likewise, it was found that the Examples showed a 4- to 18-fold higher maximum blood concentration (Cmax) than Comparative Example 5. The results are seen in FIG. two.

Os parâmetros farmacocinéticos são observados na Tabela 10 abaixo, e a área sob a concentração de plasma versus curva de tempo (AUC) foi calculada por um método trapezoidal. [Tabela 10]

Pharmacokinetic parameters are noted in Table 10 below, and the area under plasma concentration versus time curve (AUC) was calculated by a trapezoidal method. [Table 10]

Exemplo de Teste 4. Um teste de estabilidadeTest Example 4. A stability test

A cápsula do Exemplo 2 foi embalada em um pacote PTP, e submetida a um teste de estabilidade de longo prazo (25±2 °C, 60±5% RH) e um teste de estabilidade de alta temperatura (60±2 °C) . Os resultados do teste de estabilidade de longo prazo (2512 °C, 6015% RH) são observados na Tabela 11 abaixo, e os resultados do teste de estabilidade de alta temperatura (6012 °C) são observados na Tabela 12 abaixo. A partir dos resultados das Tabelas 11 e 12, uma alteração significativa no conteúdo e uma alteração no decorrer de tempo não foram observadas. [Tabela 11]

[Tabela 12]

The capsule of Example 2 was packaged in a PTP package, and subjected to a long term stability test (25±2 °C, 60±5% RH) and a high temperature stability test (60±2 °C) . The results of the long term stability test (2512 °C, 6015% RH) are noted in Table 11 below, and the results of the high temperature stability test (6012 °C) are noted in Table 12 below. From the results in Tables 11 and 12, a significant change in content and a change over time were not observed. [Table 11]

[Table 12]

De acordo com a composição seguinte observado na Tabela 13 abaixo, uma composição farmacêutica sem surfactante foi formulada tal como no Exemplo 4. Tabela 13

According to the following composition seen in Table 13 below, a pharmaceutical composition without surfactant was formulated as in Example 4. Table 13

Esta composição é uma mistura granular que foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo 2, mas a partir da qual surfactante (macrogolglycerolhydroxystearate) foi excluida. Este foi enchido em cápsulas.This composition is a granular mixture that was prepared in the same manner as described in Example 2, but from which surfactant (macrogolglycerolhydroxystearate) was excluded. This was filled into capsules.

Exemplo 30Example 30

Um surfactante mistura granular excluindo (macrogolglycerolhydroxystearate) foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo 29. Este foi enchido em cápsulas.A granular blend excluding surfactant (macrogolglycerolhydroxystearate) was prepared in the same manner as described in Example 29. This was filled into capsules.

Um surfactante mistura granular excluindo (macrogolglycerolhydroxystearate) foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo 29. Este foi enchido em cápsulas.A granular blend excluding surfactant (macrogolglycerolhydroxystearate) was prepared in the same manner as described in Example 29. This was filled into capsules.

Teste Exemplo 5. Perfil de dissoluçãoTest Example 5. Dissolution profile

As cápsulas cheias com as misturas granulares preparados nos Exemplos 29-31 foram testados usando uma pia, a uma temperatura de dissolução de 37 °C acordo com o método 2 (método de pás) , de entre os métodos de teste de dissolução da Farmacopeia da Coreia. 900 mL de solução tampão de pH 1,2 (adicionado com SLS a 1%) foi utilizado como meio de 10 dissolução, e o teste de dissolução foi realizado a uma velocidade de pás de 100 rpm. A quantidade de um material de fármaco dissolvido foi medida por HPLC. As taxas de dissolução (%) de hidrato de cloridrato, dicloridrato, metanossulf onato e, como uma função do tempo são mostrados na FIG. 3 e na Tabela 14. Tabela 14

Capsules filled with the granular mixtures prepared in Examples 29-31 were tested using a sink, at a dissolution temperature of 37°C according to method 2 (paddle method), among the dissolution test methods of the Pharmacopoeia of Korea. 900 ml of pH 1.2 buffer solution (added with 1% SLS) was used as the dissolution medium, and the dissolution test was carried out at a paddle speed of 100 rpm. The amount of a drug material dissolved was measured by HPLC. Dissolution rates (%) of hydrochloride, dihydrochloride, methanesulfonate and hydrate as a function of time are shown in FIG. 3 and in Table 14. Table 14

Como mostrado na Tabela 14 e na FIG. 3, Exemplo 29, usando hidrato de cloridrato, como um sal de adição mostrou uma taxa de dissolução significativamente elevado em comparação com os Exemplos 30 e 31. Além disso, em comparação entre o Exemplo 4 e Exemplo 29, a utilização de cloridrato como um sal de adição resultou numa taxa de dissolução mais excelente.As shown in Table 14 and FIG. 3, Example 29, using hydrochloride hydrate as an addition salt showed a significantly high dissolution rate compared to Examples 30 and 31. Furthermore, in comparison between Example 4 and Example 29, the use of hydrochloride as a addition salt resulted in a more excellent dissolution rate.

Embora uma realização preferida da presente invenção tenha sido descrita para fins ilustrativos, aqueles com habilidade na técnica apreciarão que diversas modificações, adições e substituições são possiveis, sem desviar do escopo e espirito da invenção conforme revelada nas reivindicações anexas.While a preferred embodiment of the present invention has been described for illustrative purposes, those skilled in the art will appreciate that various modifications, additions and substitutions are possible, without departing from the scope and spirit of the invention as disclosed in the appended claims.

Claims (19)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: um grânulo que compreende cloridrato de 4- metil-N- [3- (4-metilimidazole-1-il) -5-trifluorometil-fenil] - 3- (4-pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino) -benzamida como ingrediente ativo, e um surfactante que é pelo menos um tipo de material selecionado do grupo que consiste em óleo de mamona, lecitina (ovo) e macrogolglicerídeo de ácidos graxos.1. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises: a granule comprising 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-hydrochloride) 2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide as active ingredient, and a surfactant which is at least one type of material selected from the group consisting of castor oil, lecithin (egg) and fatty acid macrogolglyceride. 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada em grânulos, pós, comprimidos, cápsulas ou um líquido de suspensão enquanto compreende o ingrediente ativo em uma quantidade de 20 mg a 1000 mg.2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical composition is formulated in granules, powders, tablets, capsules or a suspension liquid while comprising the active ingredient in an amount of 20 mg to 1000 mg. 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo tem um tamanho médio de partícula de 50 μm.3. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the active ingredient has an average particle size of 50 μm. 4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o óleo de mamona é selecionado do grupo que consiste em hidroxiestearato de macrogolglicerol, cremofor RH 40 e cremofor RH 60.4. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the castor oil is selected from the group consisting of macrogolglycerol hydroxystearate, cremophor RH 40 and cremophor RH 60. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o macrogolglicerídeo de ácido graxo é Gelucire 44/14.5. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the fatty acid macrogolglyceride is Gelucire 44/14. 6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um excipiente que é pelo menos um tipo de material selecionado do grupo que consiste em celulose, seu derivado compreendendo celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxietil. celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidrato de lactose, lactose anidrata, hidrogenofosfato de cálcio, anidrido do ácido silícico leve, amido, manitol, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e eudragite.6. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical composition further comprises an excipient which is at least one type of material selected from the group consisting of cellulose, its derivative comprising microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethyl. cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, lactose hydrate, lactose anhydrate, calcium hydrogen phosphate, light silicic acid anhydride, starch, mannitol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and eudragite. 7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o excipiente é usado em uma quantidade de 0,01 a 60 partes em peso, mais especificamente de 1 a 50 partes por peso, em relação a 100 partes em peso do ingrediente ativo.7. Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the excipient is used in an amount of 0.01 to 60 parts by weight, more specifically from 1 to 50 parts by weight, in relation to 100 parts in active ingredient weight. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda um agente desintegrante, um lubrificante ou uma mistura dos mesmos.8. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it further comprises a disintegrating agent, a lubricant or a mixture thereof. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o surfactante é incluído em uma concentração de 0,1 partes em peso a 30 partes em peso em relação ao peso total da composição.9. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the surfactant is included in a concentration of 0.1 parts by weight to 30 parts by weight in relation to the total weight of the composition. 10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o agente desintegrante é pelo menos um tipo de material selecionado do grupo que consiste em polivinil pirrolidona reticulada, crospovidona, carcarelose sódica, amido glicolato de sódio, amido, e alginato.10. Pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that the disintegrating agent is at least one type of material selected from the group consisting of cross-linked polyvinyl pyrrolidone, crospovidone, sodium carkarellose, sodium starch glycolate, starch, and alginate. 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que uma proporção do agente desintegrante para o surfactante é 0,66.11. Pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that a proportion of the disintegrating agent to the surfactant is 0.66. 12. Método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo 4-metil-N- [3- (4-metilimidazole-1- il) -5-trifluorometil-fenil] -3- (4-pirazina-2- cloridrato de il-pirimidina-2-ilamino) -benzamida cloridrato, o método compreendendo uma etapa de granulação úmida / seca usando um surfactante, um solvente orgânico ou um co-solvente (solvente aquoso / orgânico) como agente solubilizante de um ingrediente ativo da composição farmacêutica, em que o surfactante é pelo menos um tipo de material selecionado do grupo que consiste em óleo de mamona, lecitina (ovo) e macrogolglicerídeo de ácido graxo; o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em etanol, metanol, isopropanol e acetona; e o co-solvente compreende água e solvente orgânico selecionado do grupo que consiste em etanol, metanol, isopropanol e acetona.12. Method for preparing a pharmaceutical composition comprising 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyrazine-2-yl-pyrimidine hydrochloride- 2-ylamino)-benzamide hydrochloride, the method comprising a wet/dry granulation step using a surfactant, an organic solvent or a co-solvent (aqueous/organic solvent) as a solubilizing agent of an active ingredient of the pharmaceutical composition, wherein the surfactant is at least one type of material selected from the group consisting of castor oil, lecithin (egg) and fatty acid macrogolglyceride; the organic solvent is selected from the group consisting of ethanol, methanol, isopropanol and acetone; and the co-solvent comprises water and organic solvent selected from the group consisting of ethanol, methanol, isopropanol and acetone. 13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o óleo de mamona é selecionado do grupo que consiste em hidroxiestearato de macrogolglicerol, cremofor RH 40 e cremofor RH 60.13. Method according to claim 12, characterized in that the castor oil is selected from the group consisting of macrogolglycerol hydroxystearate, cremophor RH 40 and cremophor RH 60. 14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o macrogolglicerídeo de ácido graxo é Gelucire 44/14.14. Method according to claim 12, characterized in that the fatty acid macrogolglyceride is Gelucire 44/14. 15. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de formação de um líquido de granulação usando o surfactante com o solvente ou co-solvente orgânico.15. Method according to claim 12, characterized in that it further comprises the step of forming a granulating liquid using the surfactant with the organic solvent or co-solvent. 16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o líquido de granulação com uma solubilidade de 0,2 mg / mL ou mais é usado.16. Method according to claim 15, characterized in that the granulation liquid with a solubility of 0.2 mg / ml or more is used. 17. Método para preparar uma composição farmacêutica, o método compreendendo as etapas de: formar uma mistura de pó usando 4-metil-N- [3- (4-metilimidazole-1-il) -5-trifluorometil-fenil] -3- (4- pirazina-2-il-pirimidina-2-ilamino) - cloridrato de benzamida e pelo menos um tipo de excipiente farmaceuticamente aceitável; formar grânulos úmidos combinando a mistura de pó com um surfactante, um solvente orgânico ou um co-solvente (solvente aquoso / orgânico) como um líquido de granulação, formação de grânulos por secagem dos grânulos úmidos; e executando um processo de triagem, caracterizado pelo fato de que o surfactante é pelo menos um tipo de material selecionado do grupo que consiste em óleo de mamona, lecitina (ovo) e macrogolglicerídeo de ácido graxo; o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em etanol, metanol, isopropanol e acetona; e o co-solvente compreende água e solvente orgânico selecionado do grupo que consiste em etanol, metanol, isopropanol e acetona.17. Method for preparing a pharmaceutical composition, the method comprising the steps of: forming a powder mixture using 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazole-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3- (4-pyrazine-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide hydrochloride and at least one type of pharmaceutically acceptable excipient; form wet granules by combining the powder mixture with a surfactant, an organic solvent or a co-solvent (aqueous/organic solvent) as a granulating liquid, forming granules by drying the wet granules; and carrying out a screening process, characterized in that the surfactant is at least one type of material selected from the group consisting of castor oil, lecithin (egg) and fatty acid macrogolglyceride; the organic solvent is selected from the group consisting of ethanol, methanol, isopropanol and acetone; and the co-solvent comprises water and organic solvent selected from the group consisting of ethanol, methanol, isopropanol and acetone. 18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o óleo de mamona é selecionado do grupo que consiste em hidroxiestearato de macrogolglicerol, cremofor RH 40 e cremofor RH 60.18. Method according to claim 17, characterized in that the castor oil is selected from the group consisting of macrogolglycerol hydroxystearate, cremophor RH 40 and cremophor RH 60. 19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o macrogolglicerídeo de ácido graxo é Gelucire 44/14.19. Method according to claim 17, characterized in that the fatty acid macrogolglyceride is Gelucire 44/14.

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