RU2763936C1 - Производные 1,3,4-оксадиазола, как ингибитор гистондезацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные 1,3,4-оксадиазола, как ингибитор гистондезацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2763936C1
RU2763936C1 RU2021104625A RU2021104625A RU2763936C1 RU 2763936 C1 RU2763936 C1 RU 2763936C1 RU 2021104625 A RU2021104625 A RU 2021104625A RU 2021104625 A RU2021104625 A RU 2021104625A RU 2763936 C1 RU2763936 C1 RU 2763936C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkylene
mmol
added
formula
alkyl
Prior art date
Application number
RU2021104625A
Other languages
English (en)
Inventor
Чанг Сик ЛИ
Дзунг Таек ОХ
Хокеун ЮН
Хиесеунг СОНГ
Хиундзин Майкл КИМ
Original Assignee
Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. filed Critical Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Application granted granted Critical
Publication of RU2763936C1 publication Critical patent/RU2763936C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным 1,3,4-оксадиазола, описывающимся формулой I, их оптическим изомерам или их фармацевтически приемлемым солям. В формуле I: X, Y и Z все независимо означают CR3; L означает -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- может быть замещен фенилом; R1 означает водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C3-C8 циклоалкил, гетероциклоалкил, бензил, арил, гетероарил или -NR4R5, где по меньшей мере один H арила или гетероарила может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C1-C6 галогеналкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF2H, -CF3 или -S(=O)2-R9; R2 означает -CF2H или -CF3; R3 означает водород; R4 и R5 все независимо означают H или -C1-C6 алкил; и R9 означает H или -C1-C6 алкил. Также предложены фармацевтическая композиция и способ ингибирования гистондезацетилазы 6 (HDAC6). Предложенные соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к гистондезацетилазе 6 и эффективны для предупреждения или лечения связанных с HDAC6 заболеваний. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 59 пр.
[Формула I]

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным 1,3,4-оксадиазола, обладающим ингибирующей активностью по отношению к гистондезацетилазе 6 (HDAC6), их оптическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям, их применению в фармацевтике и к способу их получения.
Уровень техники
В клетках посттрансляционная модификация, такая как ацетилирование, выступает в качестве очень важного регулирующего модуля во множестве биологических процессов и также строго регулируется множеством ферментов. В качестве ядерного белка, содержащего хроматин, гистон действует в качестве оси, вокруг которой закручивается DNA, и это способствует конденсации DNA. Кроме того, баланс ацетилирования и дезацетилирования гистона играет очень важную роль в экспрессии генов.
Известно, что в качестве фермента отщепления ацетильной группы от лизинового остатка белка гистона, который содержит хроматин, гистондезацетилазы (HDACs) связаны с молчанием генов и индуцируют остановку клеточного цикла, ингибирование ангиогенеза, иммунорегуляцию, апоптоз и т. п. (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Также сообщали, что ингибирование функций фермента HDAC индуцирует апоптоз раковых клеток путем снижения активности факторов, связанных с жизнеспособностью раковых клеток, и активации факторов, связанных с гибелью раковых клеток in vivo (Warrell et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
У людей обнаружены 18 HDACs и они разделены на 4 класса в соответствии с их гомологией с HDAC дрожжей. В настоящее время одиннадцать HDACs, использующих цинк в качестве кофактора, можно разделить на три класса: класс I (HDAC1, 2, 3, 8), класс II (IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) и класс IV (HDAC11). Кроме того, семь HDACs класса III (SIRT 1-7) используют NAD+ в качестве кофактора вместо цинка (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
В настоящее время разные ингибиторы HDAC находятся на стадии доклинической или клинической разработки, но только неселективные ингибиторы HDAC известны, как противораковое средство. Вориностат (SAHA) и ромидепсин (FK228) утверждены в качестве терапевтических средств для кожной T-клеточной лимфомы, а панобиностат (LBH-589) утвержден в качестве терапевтического средства для множественной миеломы. Однако известно, что неселективные ингибиторы HDAC при высоких дозах обычно приводят к побочным эффектам, таким как усталость, тошнота и т. п. (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Сообщали, что такие побочные эффекты вызваны ингибированием HDACs класса I. Вследствие таких побочных эффектов и т. п. на неселективные ингибиторы HDAC налагают ограничения по разработке на их основе лекарственного средства для других целей, кроме применения в качестве противораковых средств (Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8,21).
Кроме того, сообщали, что селективное ингибирование HDACs класса II не приводит к токсичности, которая проявлялась при ингибировании HDACs класса I. В случае разработке селективных ингибиторов HDAC представляется вероятным устранение побочных эффектов, таких как токсичность и т. п., вызванных неселективным ингибированием HDACs. Соответственно, есть вероятность того, что можно разработать селективные ингибиторы HDAC в качестве эффективного терапевтического средства для лечения различных заболеваний (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Известно, что HDAC6, один из HDACs класса IIb, в основном содержится в цитоплазме и содержит белок тубулин и таким образом участвует в дезацетилировании ряда негистонных субстратов (HSP90, кортактин и т. п.) (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 содержит два каталитических домена, в которых цинк-пальцевый домен C-конца может связываться с убиквитинированным белком. Известно, что HDAC6 содержит целый ряд негистонных белков в качестве субстрата и поэтому играет важную роль в различных заболеваниях, таких как рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания, нейродегенеративные нарушения и т. п. (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
Структурная схема, которой обычно описываются разные ингибиторы HDAC, состоит из кэп-группы, линкера и связывающей цинк группы (ZBG), как показано в следующей структуре вориностата. Многие исследователи провели изучение ингибирующей активности и селективности по отношению к ферментам с использованием модификации структуры и линкера. Кроме этих групп, известно, что связывающая цинк группа играет более важную роль в ингибирующей активности и селективности фермента (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Figure 00000001
Большинство указанных связывающих цинк групп состоит из гидроксамовой кислоты или бензамида, из которых производные гидроксамовой кислоты обладают сильным ингибирующим воздействием на HDAC, но обладают низкой биодоступностью и высокой нецелевой активностью. Бензамид содержит анилин и это приводит к затруднениям, поскольку in vivo могут образовываться токсичные метаболиты (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
Соответственно, в отличие от неселективных ингибиторов, характеризующихся побочными эффектами, необходимо разработать селективный ингибитор HDAC6, который содержит связывающую цинк группу, обладающий улучшенной биодоступностью, не приводящий к побочным эффектам, для лечения рака, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, неврологических заболеваний, нейродегенеративных нарушений и т. п.
Описание изобретения
Техническая задача
Задачей настоящего изобретения является получение производных 1,3,4-оксадиазола, обладающих селективной ингибирующей активностью по отношению к HDAC6, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Другой задачей настоящего изобретения является способ получения производных 1,3,4-оксадиазола, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Другой задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей производные 1,3,4-оксадиазола, обладающие селективной ингибирующей активностью по отношению к HDAC6, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для предупреждения или лечения связанных с активностью HDAC6 заболеваний, содержащей в качестве эффективного компонента производные 1,3,4-оксадиазола, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной задачей настоящего изобретения является применение производных 1,3,4-оксадиазола, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения связанных с активностью HDAC6 заболеваний.
Еще одной задачей настоящего изобретения является способ лечения связанных с активностью HDAC6 заболеваний, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества производных 1,3,4-оксадиазола, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Решение задачи
Авторы настоящего изобретения обнаружили новые производные 1,3,4-оксадиазола, обладающие ингибирующей активностью по отношению к гистондезацетилазе 6 (HDAC6), и использовали их для предупреждения или лечения связанных с активностью HDAC6 заболеваний и таким образом завершили настоящее изобретение.
Производные 1,3,4-оксадиазола
В соответствии с указанными задачами настоящее изобретение относится к производным 1,3,4-оксадиазола, описывающимся следующей формулой I, их оптическим изомерам или их фармацевтически приемлемым солям:
[Формула I]
Figure 00000002
где,
X, Y и Z все независимо означают CR3 или N;
L означает -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- может быть замещен арилом или гетероарилом;
R1 означает водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C3-C8 циклоалкил, гетероциклоалкил, бензил, арил, гетероарил или -NR4R5, где по меньшей мере один H арила или гетероарила может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C1-C6 галогеналкил, -C1-C6 аминоалкил, -C1-C6 гидроксиалкил, -C1-C6 алкоксигруппа, гидроксигруппа, цианогруппа, галоген, нитрогруппа, -CF2H, -CF3, -NR6R7, -C(=O)-R8 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород, галоген или -C1-C6 алкил;
R4 - R7 все независимо означают H или -C1-C6 алкил; и
R8 и R9 все независимо означают H, OH или -C1-C6 алкил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, описывающимся приведенной выше формулой I, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3 или N;
L означает -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- может быть замещен арилом;
R1 означает водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, гетероциклоалкил, бензил, арил, гетероарил или -NR4R5, где по меньшей мере один H арила или гетероарила может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF3 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород или галоген;
R4 - R5 все независимо означают -C1-C6 алкил; и
R9 в каждом случае независимо означает -C1-C6 алкил.
Кроме того, в конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, описывающимся приведенной выше формулой I, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- может быть замещен арилом;
R1 означает -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
, бензил, фенил, нафтил,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
или -NR4R5, где по меньшей мере один H фенила, нафтила,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000012
или
Figure 00000010
может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF3 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород;
R4 - R5 все независимо означают -C1-C4 алкил; и
R9 в каждом случае независимо означает -C1-C4 алкил.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, описывающимся приведенной выше формулой I, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- может быть замещен арилом;
R1 означает -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
, фенил, нафтил,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000012
или
Figure 00000010
, где по меньшей мере один H фенила, нафтила,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000012
или
Figure 00000010
может быть замещен группой -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа или -CF3;
R2 означает -CF2H; и
R3 означает водород.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения структурные формулы соединений, описывающихся формулой I, предлагаемой в настоящем изобретении, являются такими, как приведенные в следующей таблице 1.
Таблица 1
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
В настоящем изобретении соединения, описывающиеся приведенной выше формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли предпочтительно выбраны из группы, состоящей из соединений 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 29, 43, 44, 45, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57 и 58, и более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из соединений 1, 2, 5, 14, 15, 28 и 56.
Соединения, описывающиеся формулой I, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать по меньшей мере один асимметрический атом углерода и, таким образом, могут представлять собой их рацемат, рацемическую смесь, отдельный энантиомер, смесь диастереоизомеров и соответствующие диастереоизомеры. Все такие изомеры соединений, описывающихся формулой I, можно разделить по методикам, известным в данной области техники, например, с помощью колоночной хроматографии, HPLC и т. п. Аналогичным образом, соответствующие стереоизомеры соединений, описывающихся формулой I, можно стереоспецифически синтезировать с использованием известного набора оптически чистых исходных веществ и/или реагентов.
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли означают соли, обычно использующиеся в фармацевтической промышленности, например, содержащие неорганический ион соли получают из кальция, калия, натрия, магния и т. п.; соли неорганических кислот получают из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромноватой кислоты, йодноватой кислоты, хлорной кислоты, винной кислоты, серной кислоты и т. п.; соли органических кислот получают из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванилиновой кислоты, йодистоводородной кислоты и т. п.; соли сульфоновой кислоты получают из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и т. п.; соли аминокислот получают из глицина, аргинина, лизина и т. п.; соли амина получают из триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина и т. п.; и т. п., но типы солей, указанных в настоящем изобретении, не ограничиваются этими перечисленными солями. В настоящем изобретении предпочтительные соли включают соли хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, бромноватой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты и винной кислоты.
В настоящем изобретении "замещенной" группой является такая, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен по меньшей мере одной группой, не содержащей атом водорода, но необходимо, чтобы соблюдались правила валентности и в результате замещения образовывалось химически стабильное соединение. В настоящем описании все заместители могут быть замещенными или незамещенными, если в настоящем изобретении явно не указано, что они являются "незамещенными". Каждый заместитель R1 и R2 производного 1,3,4-оксадиазола, предлагаемого в настоящем изобретении, также может быть замещен по меньшей мере одним из заместителей, определенных выше.
"Алкил" обычно означает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные группы, содержащие указанное количество атомов углерода (например, от 1 до 12 атомов углерода). Примеры алкильной группы включают, без наложения ограничений, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т. п. Алкил может быть присоединен к исходной группе или субстрату по любому атому кольца, если его присоединение не нарушает требования валентности. Аналогичным образом, алкильная или алкенильная группа может включать по меньшей мере один не являющийся водородом заместитель, если его присоединение не нарушает требования валентности.
"Циклоалкил" означает насыщенные моноциклические и полициклические углеводородные кольца, обычно содержащие в кольце указанное количество атомов углерода (т. е. C3-10 циклоалкил означает цикл, содержащий 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в качестве элементов кольца). "Гетероциклоалкил" означает моноциклические и полициклические гетероатомные кольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Примеры гетероциклоалкила включают, без наложения ограничений, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил и т. п. Циклоалкил и гетероциклоалкил может быть присоединен к исходной группе или субстрату по любому атому кольца, если их присоединение не нарушает требования валентности. Аналогичным образом, циклоалкил и гетероциклоалкил может включать по меньшей мере один не являющийся водородом заместитель, если его присоединение не нарушает требования валентности.
"Арил" означает одновалентные ароматические группы, включая моноциклические или полициклические ароматические углеводородные группы. Арил дополнительно включает полициклические кольца, сконденсированные с ароматическим кольцом и циклоалкилом, такие как тетрагидронафталинил или дигидроинденил. "Гетероарил" означает одновалентные гетероароматические моноциклические или полициклические группы, в которых одна или большее количество ароматических групп независимо выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу. Гетероарил включает полициклические кольца, сконденсированные с арилом и гетероциклоалкилом или сконденсированные с гетероароматической циклической группой и циклоалкилом.
Примеры моноциклической арильной группы и гетероарильной группы включают, без наложения ограничений, фенил, пиридинил, фуранил, пирролил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, нафтил и т. п. Примеры полициклической арильной группы и гетероарильной группы включают, без наложения ограничений, изохинолинил, нафтил, бифенил, антраценил, пиренил, карбазолил, бензоксазолил, бензодиоксазолил, бензодиоксинил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотиофенил, хинолинил, индолил, бензофуранил, фуранил, индолизинил и т. п. Более конкретные примеры арильной группы и гетероарила включают фенил, нафтил,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000012
или
Figure 00000010
и т. п. Указанные выше арильная группа и гетероарильная группа может быть присоединена к исходной группе или субстрату по любому атому кольца, если ее присоединение не нарушает требования валентности. Аналогичным образом, арильная группа и гетероарильная группа может включать по меньшей мере один не являющийся водородом заместитель, если ее замещение не нарушает требования валентности. Не являющийся водородом заместитель арильной группы и гетероарильной группы также может быть замещен дополнительным не являющимся водородом заместителем.
-C(O)R’ означает карбонильную группу. В настоящем описании (O) означает, что кислород связан с атомом, таким как углерод или сера, с помощью двойной связи. В ней R’ означает не являющийся водородом заместитель, такой как низший алкил, низшая алкоксигруппа и т. п. Примеры карбонильной группы включают, без наложения ограничений, 2-метоксиоксоэтил, 3-метоксиоксопропил и т. п. Карбонил может быть присоединен к исходной группе или субстрату по любому атому кольца, если его присоединение не нарушает требования валентности. Аналогичным образом, карбонильная группа может включать по меньшей мере один не являющийся водородом заместитель, если его присоединение не нарушает требования валентности.
"Алкоксигруппа" означает алкил-O-, где алкил определен выше. Примеры алкоксигруппы включают, без наложения ограничений, метоксигруппу, этоксигруппу и т. п. Алкоксигруппа может быть присоединена к исходной группе или субстрату по любому атому кольца, если ее присоединение не нарушает требования валентности. Аналогичным образом, алкоксигруппа может включать по меньшей мере один не являющийся водородом заместитель, если его присоединение не нарушает требования валентности.
"Алкилен" означает двухвалентную функциональную группу "алкана", как насыщенного алифатического радикала.
"Алкенилен" означает двухвалентную функциональную группу "алкена", как ненасыщенного углеводорода, содержащего двойную связь между двумя атомами углерода.
Кроме того, производное 1,3,4-оксадиазола приведенной выше формулы 1 может включать его рацемат или соединение в изомерной форме.
Способ получения производных 1,3,4-оксадиазола
Настоящее изобретение относится к способу их получения производных 1,3,4-оксадиазола, описывающихся формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
В настоящем изобретении предпочтительный способ получения производных 1,3,4-оксадиазола, описывающихся формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей, представлен на приведенных ниже схемах реакций 1-5, и в настоящее изобретение включен даже способ получения, модифицированный в степени, очевидной для специалистов в данной области техники.
X, Y, Z, R1, L, R2, R4 и R5, указанные на схемах реакций 1-5, являются такими, как определено выше.
Схема реакции 1
Figure 00000017
Приведенная выше схема реакции 1 характеризует способ получения производных 1,3,4-оксадиазола, где соединение формулы 1-3 получают с помощью реакции замещения между соединением формулы 1-1 и соединением формулы 1-2, затем вводят в реакцию с гидразином для получения соединения формулы 1-4, и затем вводят в реакцию с дифторуксусным ангидридом или трифторуксусным ангидридом для получения соединения формулы 1-5 (например, соединения 1).
Схема реакции 2
Figure 00000018
Схема реакции 2, приведенная выше, характеризует другой способ получения соединения 1-5, которое можно получить по схеме реакции 1, где соединение формулы 1-1, которое используется на схеме реакции 1, вводят в реакцию с гидразином для получения соединения формулы 2-1, и затем вводят в реакцию с дифторуксусным ангидридом или трифторуксусным ангидридом для получения соединения формулы 2-2. Затем соединение формулы 1-5 получают с помощью реакции замещения между соединением формулы 2-2 и соединением формулы 1-2.
В настоящем изобретении соединением, полученным по схеме реакции, приведенной выше, являются соединения 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 и т. п.
Схема реакции 3
Figure 00000019
Схема реакции 3, приведенная выше, характеризует способ синтеза соединения, обладающего структурой 1,3,4-оксадиазола, с производным амида, включенным в настоящее изобретение, где соединение формулы 3-2 (например, соединение 43) получают с помощью реакции замещения между соединением формулы 2-2 и соединением формулы 3-1, и затем вводят в реакцию гидролиза для получения соединения формулы 3-3. Затем соединение формулы 3-6 (например, соединение 46) получают с помощью реакции сочетания с образованием амида с соединением формулы 3-5.
Схема реакции 4
Figure 00000020
Схема реакции 4, приведенная выше, характеризует способ получения соединения, обладающего структурой 1,3,4-оксадиазола, с производным амида, включенным в настоящее изобретение, где соединение формулы 4-3 получают с помощью реакции ацилирования между соединением формулы 4-1 и соединением формулы 4-2, затем соединение формулы 4-4 получают с помощью формальдегида. Затем соединение формулы 4-5 получают с помощью реакции бромирования, затем соединение формулы 4-6 получают с помощью формальдегида. Затем соединение формулы 4-5 получают с помощью реакции замещения с соединением формулы 2-2. Соединение формулы 4-7 получают с помощью реакции гидрирования соединением формулы 4-6, затем соединение формулы 4-8 (например, соединения 44 и 45) получают с помощью реакции сочетания с образованием амида с соединением формулы 3-5.
Схема реакции 5
Figure 00000021
Схема реакции 5, приведенная выше, характеризует способ получения соединения, обладающего структурой 1,3,4-оксадиазола, с производным мочевины, включенным в настоящее изобретение, где соединение формулы 5-2 получают с помощью реакции бромирования соединением формулы 5-1, затем соединение формулы 5-3 получают с помощью реакции замещения с соединением формулы 2-2. Защитную группу аминогруппы (PG) удаляют из соединения формулы 5-3 для получения соединения формулы 5-4, затем соединение формулы 5-5 (например, соединения 57 и 58) получают с помощью реакции сочетания с образованием амида с соединением формулы 3-5.
Применение в фармацевтике производных 1,3,4-оксадиазола
Настоящее изобретение относится к применению в фармацевтике производных 1,3,4-оксадиазола, описывающихся следующей формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний, содержащей в качестве эффективного компонента производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся следующей формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли:
[Формула I]
Figure 00000022
Приведенная выше формула I является такой, как определенная выше.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, селективно ингибирует гистондезацетилазу 6 и тем самым оказывает значительное воздействие для предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний.
В настоящем изобретении связанные с активностью гистондезацетилазы 6 заболевания включают по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из следующих: инфекционные заболевания; новообразование; эндокринная секреция; заболевания, связанные с питанием, и метаболические заболевания; психические и поведенческие нарушения; неврологические заболевания; заболевания глаз и вспомогательного глазного аппарата; заболевания кровообращения; респираторные заболевания; расстройства пищеварения; заболевания кожи и подкожной ткани; заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани; и порок развития или уродства и хромосомная аберрация.
Фармацевтически приемлемые соли являются такими, как описано для фармацевтически приемлемых солей соединений, описывающихся формулой I, предлагаемых в настоящем изобретении.
Для введения фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в дополнение к соединениям, описывающимся приведенной выше формулой I, их оптическим изомерам или их фармацевтически приемлемым солям может дополнительно включать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В качестве фармацевтически приемлемого носителя можно использовать следующие: физиологический раствор, стерилизованную воду, раствор Рингера, забуференный физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и смесь по меньшей мере двух их компонентов, и также при необходимости можно использовать добавление других обычных добавок, такие как антиоксидант, буферный раствор, бактериостатическое средство и т. п. Кроме того, такую фармацевтическую композицию можно приготовить в виде дозированной формы для инъекции, такой как водный раствор, суспензия, эмульсия и т. п., пилюли, капсулы, гранулы или таблетки с дополнительным добавлением разбавителя, диспергирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего и смазывающего вещества. Таким образом, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может представлять собой пластырь, жидкое лекарственное средство, пилюлю, капсулу, гранулу, таблетку, суппозиторий и т. п. Такие препараты можно получить по обычной методике, использующейся для приготовления в этой области техники или по методике, раскрытой в публикации Remington's Pharmaceutical Science (latest edition), Merck Publishing Company, Easton PA, и такую композицию можно приготовить в виде разных препаратов в соответствии с каждым заболеванием или компонентом.
Композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить перорально или парентерально (например, вводить внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в соответствии с назначенной методикой, и ее доза обладает разной величиной в зависимости от массы тела пациента, возраста, пола, состояния здоровья, диеты, времени введения, методики введения, скорости выведения, тяжести заболевания и т. п. Суточная доза соединений, описывающихся формулой I, предлагаемых в настоящем изобретении, равна примерно от 1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг, и ее можно вводить один раз в сутки или разделить и вводить несколько раз в сутки.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в дополнение к соединениям, описывающимся приведенной выше формулой I, их оптическим изомерам или их фармацевтически приемлемым солям может дополнительно включать по меньшей мере один эффективный компонент, который оказывает такое же или аналогичное медицинское воздействие.
Настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний, включающему стадию введения терапевтически эффективного количества соединений, описывающихся приведенной выше формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
При использовании в настоящем изобретении термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединений, описывающихся приведенной выше формулой I, которое эффективно для предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу селективного ингибирования HDAC6 путем введения соединений, описывающихся приведенной выше формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей млекопитающим, включая людей.
Способ предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний, предлагаемый в настоящем изобретении, включает не только воздействие на сами заболевания до проявления их симптомов, но и подавление или исключение таких симптомов путем введения соединений, описывающихся приведенной выше формулой I. При лечении заболеваний предупреждающая или терапевтическая доза некоторого активного компонента может меняться в зависимости от характера и тяжести заболеваний или патологических состояний и пути введения активного компонента. Доза и частота ее введения может меняться в зависимости от возраста, массы тела и реакций конкретного пациента. Подходящую дозу и применение могут легко выбрать специалисты с общей подготовкой в данной области техники, естественно с учетом таких факторов. Кроме того, способ предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний, указанных в настоящем изобретении, может дополнительно включать стадию введения терапевтически эффективного количества дополнительного активного средства, которое полезно для лечения заболеваний, вместе с соединениями, описывающимися приведенной выше формулой I, где дополнительное активное средство может проявлять синергетический эффект или аддитивный эффект вместе с соединениями, описывающимися приведенной выше формулой I.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, описывающихся приведенной выше формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний. Соединения, описывающиеся приведенной выше формулой I, для приготовления лекарственного средства можно объединить с приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем, носителем и т. п., и можно приготовить в виде комплексного препарата вместе с другими активными средствами и таким образом обеспечить синергетическое воздействие активных компонентов.
Положения, указанные в применении, композиции и терапевтическом способе, предлагаемом в настоящем изобретении, применимы в одинаковой степени, если они не противоречат друг другу.
Полезные эффекты изобретения
В контексте настоящего изобретения соединения, описывающиеся приведенной выше формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли могут селективно ингибировать HDAC6 и таким образом проявлять весьма превосходное воздействие для предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний.
Осуществление изобретения
Ниже настоящее изобретение описано подробнее с помощью приведенных ниже примеров и экспериментальных примеров. Однако приведенные ниже примеры и т. п. представлены только для иллюстрации настоящего изобретения и, таким образом, объем настоящего изобретения не ограничивается только ими.
Пример 1: Соединение 1, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(нафталин-2-илметил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: Синтез метил-1-(нафталин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата
Figure 00000023
Метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилат (1,730 г, 11,297 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (30 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,678 г, 16,945 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(бромметил)нафталин (2,498 г, 11,297 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 30%) и концентрировали и получали искомое соединение (2,800 г, 84,5%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 1-(нафталин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбогидразида
Figure 00000024
Метил-1-(нафталин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилат (0,560 г, 1,909 ммоля), полученный на стадии 1, и гидразинмоногидрат (1,856 мл, 38,184 ммоля) растворяли в этаноле (10 мл) при 80°C, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч и затем реакцию завершали путем снижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем полученный продукт использовали без дополнительной очистки (искомое соединение, 0,560 г, 100,0%, белое твердое вещество).
Стадия 3: Синтез соединения 1
Figure 00000025
1-(Нафталин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбогидразид (0,500 г, 1,705 ммоля), полученный на стадии 2, 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,636 мл, 5,114 ммоля) и имидазол (0,348 г, 5,114 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл) при 45°C, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч и затем реакцию завершали путем снижения температуры до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,440 г, 73,1%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 ~ 7,84 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,56 ~ 7,51 (m, 3H), 4,45 ~ 7,41 (m, 2H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,93 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 354,3 (M+ + 1).
Пример 2: Синтез соединения 2, 1-бензил-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Стадия 1: Синтез 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбогидразида
Figure 00000026
Метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилат (1,000 г, 6,530 ммоля) и гидразинмоногидрат (6,347 мл, 130,599 ммоля) растворяли в этаноле (20 мл) при 80°C, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч и затем реакцию завершали путем снижения температуры до комнатной температуры. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, затем промывали гексаном и затем сушили и получали искомое соединение (1,000 г, 100,0%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000027
2-Оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбогидразид (1,000 г, 6,530 ммоля), полученный на стадии 1, 2,2-дифторуксусный ангидрид (2,435 мл, 19,590 ммоля) и имидазол (1,334 г, 19,590 ммоля) растворяли в дихлорметане (30 мл) при 45°C, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч и затем реакцию завершали путем снижения температуры до комнатной температуры. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, затем промывали гексаном и затем сушили и получали искомое соединение (1,100 г, 79,0%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез соединения 2
Figure 00000028
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля), полученный на стадии 2, растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли (бромметил)бензол (0,084 мл, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 56,2%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J=7,1, 0,6 Hz, 1H), 7,40 ~ 7,30 (m, 6H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,84 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,20 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 304,3 (M+ + 1).
Пример 3: Синтез соединения 3, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000029
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-фенилэтан-1-он (0,140 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,090 г, 57,9%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,69 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,97 ~ 6,95 (m, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,46 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 332,4 (M+ + 1).
Пример 4: Синтез соединения 4, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она
Figure 00000030
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли йодметан (0,044 мл, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,070 г, 65,7%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,86 (dd, J=7,0, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 3,63 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 228,3 (M+ + 1).
Пример 5: Синтез соединения 5, 1-циннамил-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000031
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли (E)-(3-бромпроп-1-ен-1-ил)бензол (0,139 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 64,7%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,41 ~ 7,39 (m, 2H), 7,35 ~ 7,26 (m, 4H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,89 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 6,67 (d, J=15,8 Hz, 1H), 4,79 (dd, J=6,6, 1,0 Hz, 2H).; LRMS (ES) m/z 330,4 (M+ + 1).
Пример 6: Синтез соединения 6, 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)этил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000032
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(2-бромэтил)-1H-пиразол (0,123 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,070 г, 48,6%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,92 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,25H), 6,62 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,18 (dd, J=2,2, 2,0 Hz, 1H), 4,58 ~ 4,54 (m, 2H), 4,51 ~ 4,47 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 366,1 (M+ + 1).
Пример 7: Синтез соединения 7, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000033
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(нафталин-2-ил)этан-1-он (0,175 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 44,7%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,05-6,61 (m, 6H), 7,48 (dd, J=7,1, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,79 ~ 6,95 (m, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,60 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 382,4 (M+ + 1).
Пример 8: Синтез соединения 8, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенетил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000034
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(2-бромэтил)-3,5-диметоксибензол (0,173 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,050 г, 28,2%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,08 (s, 0,25H), 6,95 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 6,74 (t, J=2,2 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,37 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 392,3 (M+ + 1).
Пример 9: Синтез соединения 9, 1-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000035
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксан (0,137 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 52,1%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,82 ~ 6,79 (m, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,31 (s, 2H), 4,41 (t, J=108,0 Hz, 1H), 4,12 ~ 4,06 (m, 4H), 3,75 ~ 3,69 (m, 2H), 2,10 ~ 1,99 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 328,4 (M+ + 1).
Пример 10: Синтез соединения 10, 1-(2,5-дифторбензил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000036
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(бромметил)-1,4-дифторбензол (0,146 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 50,3%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 ~ 7,59 (m, 1H), 7,27 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,22 ~ 7,18 (m, 1H), 7,10 ~ 6,98 (m, 2H), 7,07 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,88 (dd, J=7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,17 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 340,3 (M+ + 1).
Пример 11: Синтез соединения 11, 1-(2-(диэтиламино)этил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000037
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-N, N-диэтилэтан-1-амингидробромид (0,184 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 75,1%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,82 ~ 6,80 (m, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 4,01 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,78 ~ 2,74 (m, 2H), 2,56 ~ 2,50 (m, 4H), 0,96 ~ 0,90 (m, 6H).; LRMS (ES) m/z 313,4 (M+ + 1).
Пример 12: Синтез соединения 12, 1-(2-хлорбензил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000038
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-2-хлорбензол (0,145 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 69,4%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,43 ~ 7,40 (m, 1H), 7,34 ~ 7,30 (m, 1H), 7,29 ~ 7,24 (m, 3H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,84 (dd, J=7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 338,3 (M+ + 1).
Пример 13: Синтез соединения 13, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2,4,5-трифторбензил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000039
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-2,4,5-трифторбензол (0,158 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,130 г, 77,6%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,48 ~ 7,42 (m, 1H), 7,29 ~ 7,28 (m, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 7,03 ~ 6,96 (m, 1H), 6,93 (s, 0,5H), 6,90 (dd, J=7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,14 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 358,3 (M+ + 1).
Пример 14: Синтез соединения 14, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(3-фторбензил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000040
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-3-фторбензол (0,133 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 66,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J=7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,38 ~ 7,32 (m, 2H), 7,13 ~ 7,11 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 7,06 ~ 7,03 (m, 2H), 6,94 (s, 0,5H), 6,90 (dd, J=13,4, 11,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,19 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 322,3 (M+ + 1).
Пример 15: Синтез соединения 15, бензил-2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата
Figure 00000041
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли бензил-2-бромацетат (0,161 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 59,0%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,47 ~ 7,31 (m, 5H), 7,30 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,92 (dd, J=9,2, 7,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,25 (s, 2H), 4,76 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 362,3 (M+ + 1).
Пример 16: Синтез соединения 16, 2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)этилбензоата
Figure 00000042
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бромэтилбензоат (0,161 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 59,0%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (dd, J=5,3, 0,7 Hz, 1H), 8,09 ~ 8,05 (m, 2H), 7,60 ~ 7,56 (m, 2H), 7,48 ~ 7,43 (m, 3H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 4,78 ~ 4,68 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 362,3 (M+ + 1).
Пример 17: Синтез соединения 17, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-фторбензил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000043
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-2-фторбензол (0,133 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 66,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 ~ 7,59 (m, 1H), 7,51 (td, J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,37 ~ 7,34 (m, 1H), 7,28 ~ 7,27 (m, 1H), 7,18 ~ 7,08 (m, 2H), 7,06 (s,0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,86 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,18 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 322,3 (M+ + 1).
Пример 18: Синтез соединения 18, 1-(2-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000044
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(3,4-дихлорфенил)этан-1-он (0,189 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 42,6%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 ~ 8,12 (m, 1H), 7,90 ~ 7,86 (m, 1H), 7,65 ~ 7,61 (m, 1H), 7,45 ~ 7,41 (m, 1H), 7,33 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,32 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 400,3 (M+ + 1).
Пример 19: Синтез соединения 19, 1-(2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000045
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(4-хлорфенил)этан-1-он (0,164 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 58,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 ~ 7,97 (m, 2H), 7,54 ~ 7,51 (m, 2H), 7,43 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,97 (dd, J=7,1, 1,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 366,3 (M+ + 1).
Пример 20: Синтез соединения 20, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-(2,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000046
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(2,4-диметоксифенил)этан-1-он (0,182 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 59,9%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 6,60 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 392,4 (M+ + 1).
Пример 21: Синтез соединения 21, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000047
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 6-(бромметил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин (0,181 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,090 г, 49,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,95 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 0,5H), 6,91 ~ 6,88 (m, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,36 (s, 2H), 4,47 ~ 4,43 (m, 2H), 4,14 ~ 4,10 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 390,3 (M+ + 1).
Пример 22: Синтез соединения 22, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000048
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(3-метоксифенил)этан-1-он (0,161 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 59,0%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,54 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,95 (s, 0,5H), 6,93 (dd, J=7,1, 1,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,43 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 362,4 (M+ + 1).
Пример 23: Синтез соединения 23, 1-(2-(4-хлор-2-фтор-5-метилфенил)-2-оксоэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000049
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(4-хлор-2-фтор-5-метилфенил)этан-1-он (0,187 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 58,9%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,32 ~ 7,26 (m, 2H), 7,08 (s, 0,25H), 6,95 (s, 0,5H), 6,94 (dd, J=6,8, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,31 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). ; LRMS (ES) m/z 398,3 (M+ + 1).
Пример 24: Синтез соединения 24, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-(2,5-диметоксифенил)-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000050
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(2,5-диметоксифенил)этан-1-он (0,182 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,130 г, 70,8%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=9,1, 3,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,96 (d, J=11,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J=7,0, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,38 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). ; LRMS (ES) m/z 392,3 (M+ + 1).
Пример 25: Синтез соединения 25, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000051
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(4-нитрофенил)этан-1-он (0,172 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 45,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 ~ 8,32 (m, 2H), 8,28 ~ 8,13 (m, 2H), 7,46 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 0,25H), 7,01 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,96 (s, 0,5H), 6,83 (s, 0,25H), 5,29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 377,3 (M+ + 1).
Пример 26: Синтез соединения 26, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(4-нитробензил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000052
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-4-нитробензол (0,152 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 61,2%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 ~ 8,20 (m, 2H), 7,53 ~ 7,46 (m, 3H), 7,34 ~ 7,28 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,94 (dd, J=7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 349,3 (M+ + 1).
Пример 27: Синтез соединения 27, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-этилбутил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000053
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 3-(бромметил)пентан (0,116 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,090 г, 64,5%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (dd, J=7,1, 0,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,84 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 3,90 (d, J=7,4 Hz, 2H), 1,88 ~ 1,85 (m, 1H), 1,40 ~ 1,33 (m, 4H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 6H).; LRMS (ES) m/z 298,4 (M+ + 1).
Пример 28: Синтез соединения 28, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000054
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 3-(бромметил)-5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол (0,163 г, 0,704 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,120 г, 70,4%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,99 (dd, J=7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 364,3 (M+ + 1).
Пример 29: Синтез соединения 29, 2-(4-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутил)изоиндолин-1,3-дион
Figure 00000055
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(4-бромбутил)изоиндолин-1,3-дион (0,172 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,067 г, 34,5%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 ~ 7,82 (m, 2H), 7,72 ~ 7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,91 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,04 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,74 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,87 ~ 1,75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 415,5 (M+ + 1).
Пример 30: Синтез соединения 30, 1-(2,4,5-трифторбензил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000056
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-2,4,5-трифторбензол (0,127 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,029 г, 17,9%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (dd, J=7,2, 0,7 Hz, 1H), 7,46 ~ 7,40 (m, 1H), 7,27 ~ 7,26 (m, 1H), 6,98 (td, J=9,6, 6,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 376,4 (M+ + 1).
Пример 31: Синтез соединения 31, 1-(3-фторбензил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000057
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-3-фторбензол (0,106 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,041 г, 27,9%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J=7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,36 ~ 7,30 (m, 2H), 7,11 ~ 7,09 (m, 1H), 7,02 ~ 7,00 (m, 2H), 6,85 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 340,4 (M+ + 1).
Пример 32: Синтез соединения 32, 1-(2-фторбензил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000058
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бромметил)-2-фторбензол (0,106 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,047 г, 32,0%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,48 (td, J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,35 ~ 7,29 (m, 1H), 7,25 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,16 ~ 7,06 (m, 2H), 6,83 (dd, J=7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 340,3 (M+ + 1).
Пример 33: Синтез соединения 33, 1-(2,5-дифторбензил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000059
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-(бромметил)-1,4-дифторбензол (0,116 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,050 г, 32,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,26 ~ 7,26 (m, 1H), 7,21 ~ 7,17 (m, 1H), 7,09 ~ 6,87 (m, 2H), 6,86 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J=0,9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 358,3 (M+ + 1).
Пример 34: Синтез соединения 34, 1-(2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000060
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(4-хлорфенил)этан-1-он (0,131 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,088 г, 53,0%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 384,3 (M+ + 1).
Пример 35: Синтез соединения 35, 1-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксоэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000061
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этан-1-он (0,156 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,084 г, 45,4%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,11 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 428,3 (M+ + 1).
Пример 36: Синтез соединения 36, 1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000062
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(тиофен-2-ил)этан-1-он (0,115 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,118 г, 76,8%) в виде коричневого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (dd, J=3,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,27 ~ 7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J=4,9, 3,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356,3 (M+ + 1).
Пример 37: Синтез соединения 37, 1-(2-(5-хлортиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000063
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(5-хлортиофен-2-ил)этан-1-он (0,135 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,088 г, 52,2%) в виде коричневого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J=4,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J=4,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390,3 (M+ + 1).
Пример 38: Синтез соединения 38, 1-(2-(бензофуран-3-ил)-2-оксоэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000064
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бензофуран-3-ил)-2-бромэтан-1-он (0,134 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и затем проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,074 г, 43,9%) в виде коричневого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,16 (dd, J=7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,44 ~ 7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390,4 (M+ + 1).
Пример 39: Синтез соединения 39, 2-(2-оксо-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-1(2H)-ил)этилбензоата
Стадия 1: Синтез 4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000065
2-Оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбогидразид (10,000 г, 65,300 ммоля), трифторуксусный ангидрид (27,670 мл, 195,899 ммоля) и имидазол (13,336 г, 195,899 ммоля) растворяли в дихлорметане (50 мл) при 45°C, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч и затем реакцию завершали путем снижения температуры до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и перемешивали, затем осадившееся твердое вещество отфильтровывали, затем промывали водой и затем сушили и получали искомое соединение (6,500 г, 43,1%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез соединения 39
Figure 00000066
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля), полученный на стадии 1, растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бромэтилбензоат (0,149 г, 0,649 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,050 г, 30,5%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 ~ 7,97 (m, 1H), 7,78 ~ 7,60 (m, 1H), 7,59 ~ 7,45 (m, 4H), 7,30 ~ 7,28 (m, 1H), 6,87 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,72 ~ 4,70 (m, 2H), 4,41 ~ 4,39 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 380,4 (M+ + 1).
Пример 40: Синтез соединения 40, бензил-2-(2-оксо-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-1(2H)-ил)ацетата
Figure 00000067
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли бензил-2-бромацетат (0,149 г, 0,649 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 67,0%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (dd, J=7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,41 ~ 7,32 (m, 5H), 7,29 ~ 7,28 (m, 1H), 6,90 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,76 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 380,4 (M+ + 1).
Пример 41: Синтез соединения 41, 1-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000068
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(нафталин-2-ил)этан-1-он (0,162 г, 0,649 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,120 г, 69,5%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,08 ~ 7,85 (m, 4H), 7,70 ~ 7,59 (m, 2H), 7,50 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 400,4 (M+ + 1).
Пример 42: Синтез соединения 42, 1-(2-оксо-2-фенилэтил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000069
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-фенилэтан-1-он (0,129 г, 0,649 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 66,2%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 ~ 8,03 (m, 2H), 7,70 ~ 7,65 (m, 1H), 7,57 ~ 7,52 (m, 2H), 7,45 (dd, J=7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=1,9, 0,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 350,3 (M+ + 1).
Пример 43: Синтез соединения 43, трет-бутил-2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата
Figure 00000070
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (1,000 г, 4,692 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (30 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,281 г, 7,038 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 ч. К реакционной смеси добавляли трет-бутил-2-бромацетат (1,007 г, 5,161 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (1,300 г, 84,7%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (dd, J=7,2, 0,6 Hz, 1H), 7,31 ~ 7,30 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 4,62 (s, 2H), 1,51 (s, 9H) ; LRMS (ES) m/z 328,4 (M+ + 1).
Пример 44: Синтез соединения 44, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(3-морфолино-3-оксо-2-фенилпропил)пиридин-2(1H)-она
Стадия 1: Синтез бензил-2-фенилацетата
Figure 00000071
Фенилметанол (3,000 г, 27,742 ммоля), 2-фенилацетилхлорид (4,289 г, 27,742 ммоля) и триэтиламин (4,253 мл, 30,516 ммоля) растворяли в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 10%) и концентрировали и получали искомое соединение (4,400 г, 70,1%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: Синтез бензил-3-гидрокси-2-фенилпропаноата
Figure 00000072
Бензил-2-фенилацетат (5,300 г, 23,422 ммоля), полученный на стадии 1, формальдегид (0,774 г, 25,765 ммоля) и карбонат калия (3,561 г, 25,765 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 30%) и концентрировали и получали искомое соединение (3,400 г, 56,6%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3: Синтез бензил-3-бром-2-фенилпропаноата
Figure 00000073
Бензил-3-гидрокси-2-фенилпропаноат (2,000 г, 7,803 ммоля), полученный на стадии 2, тетрабромид углерода (3,364 г, 10,144 ммоля) и трифенилфосфин (2,661 г, 10,144 ммоля) растворяли в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 10%) и концентрировали и получали искомое соединение (2,000 г, 80,3%) в виде бесцветного масла.
Стадия 4: Синтез бензил-3-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-2-фенилпропаноат
Figure 00000074
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (1,100 г, 5,161 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (20 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,310 г, 7,741 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли бензил-3-бром-2-фенилпропаноат (1,977 г, 6,193 ммоля), полученный на стадии 3 и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 50%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,500 г, 21,5%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5: Синтез 3-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-2-фенилпропановой кислоты
Figure 00000075
Бензил-3-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-2-фенилпропаноат (0,500 г, 1,108 ммоля), полученный на стадии 4 растворяли в метанол (10 мл) при комнатной температуре, затем к нему медленно добавляли 10%-Pd/C (0,05 мг) и перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч в атмосфере водорода, подаваемого из присоединенного баллона. Реакционную смесь фильтровали через слой целита для удаления содержащихся в ней твердых веществ, затем из полученного фильтрата удаляли растворитель при пониженном давлении и затем полученный продукт использовали без дополнительной очистки (искомое соединение, 0,400 г, 100,0%, бесцветное масло).
Стадия 6: Синтез соединения 44
Figure 00000076
3-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-2-фенилпропановую кислоту (0,290 г, 0,803 ммоля), полученную на стадии 5, тиоморфолин-1,1-диоксид (0,163 г, 1,204 ммоля), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (HOBt, 0,217 г, 1,605 ммоля), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (EDC-HCl, 0,308 г, 1,605 ммоля) и N, N-диизопропилэтиламин (0,559 мл, 3,211 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 70%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,200 г, 52,1%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 ~ 7,37 (m, 4H), 7,30 ~ 7,28 (m, 2H), 7,25 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,81 (s, 0,25H), 6,69 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,67 ~ 4,64 (m, 1H), 4,56 ~ 4,47 (m, 2H), 4,20 (dd, J=12,8, 5,9 Hz, 1H), 3,89 ~ 3,80 (m, 1H), 3,70 ~ 3,61 (m, 2H), 2,96 ~ 2,87 (m, 2H), 2,64 ~ 2,59 (m, 1H), 2,01 ~ 1,93 (m, 1H). ; LRMS (ES) m/z 479,4 (M+ + 1).
Пример 45: Синтез соединения 45, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(3-морфолино-3-оксо-2-фенилпропил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000077
3-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-2-фенилпропановую кислоту (0,290 г, 0,803 ммоля), морфолин (0,104 мл, 1,204 ммоля), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (HOBt, 0,217 г, 1,605 ммоля), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (EDC-HCl, 0,308 г, 1,605 ммоля) и N, N-диизопропилэтиламин (0,559 мл, 3,211 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 70%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,080 г, 23,2%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (dd, J=7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,39 ~ 7,30 (m, 5H), 7,26 (dd, J=1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,25H), 6,70 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,57 ~ 4,48 (m, 2H), 4,24 (dd, J=11,6, 4,5 Hz, 1H), 3,80 ~ 3,75 (m, 1H), 3,62 ~ 3,61 (m, 1H), 3,54 ~ 3,42 (m, 3H), 3,40 ~ 3,30 (m, 1H), 3,22 ~ 3,20 (m, 1H), 3,06 ~ 3,03 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 431,4 (M+ + 1).
Пример 46: Синтез соединения 46, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиридин-2(1H)-она
Стадия 1: Синтез 2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусной кислоты
Figure 00000078
Трет-бутил-2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат (1,300 г, 3,972 ммоля) и трифторуксусную кислоту (6,083 мл, 79,440 ммоля) растворяли в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем полученный продукт использовали без дополнительной очистки (искомое соединение, 1,000 г, 92,8%, бесцветное масло).
Стадия 2: Синтез соединения 46
Figure 00000079
2-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусную кислоту (0,160 г, 0,590 ммоля), полученную на стадии 1, морфолин (0,077 мл, 0,885 ммоля), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (HOBt, 0,159 г, 1,180 ммоля), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (EDC-HCl, 0,226 г, 1,180 ммоля) и N, N-диизопропилэтиламин (0,411 мл, 2,360 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 70%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,100 г, 49,8%) в виде бесцветного масла.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (dd, J=7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,28 ~ 7,26 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 4,80 (s, 2H), 3,78 ~ 3,70 (m, 4H), 3,66 ~ 3,62 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 341,3 (M+ + 1).
Пример 47: Синтез соединения 47, 1-(2-метилаллил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000080
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2-метилпроп-1-ен (0,076 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,071 г, 57,5%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 1,76 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 286,3 (M+ + 1).
Пример 48: Синтез соединения 48, 1-(3-метилбут-2-ен-1-ил)-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000081
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бром-3-метилбут-2-ен (0,084 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,090 г, 69,5%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (dd, J=7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=2,0, 0,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 5,33 ~ 5,28 (m, 1H), 4,58 (d, J=7,3 Hz, 2H), 1,80 (dd, J=3,6, 0,8 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 300,3 (M+ + 1).
Пример 49: Синтез соединения 49, 1-этил-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000082
4-(5-(Трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,433 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл), затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,026 г, 0,649 ммоля) при 0°C и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли бромэтан (0,061 г, 0,562 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; гексан/этилацетат=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,022 г, 19,6%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,05 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 260,2 (M+ + 1).
Пример 50: Синтез соединения 50, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000083
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(тиофен-2-ил)этан-1-он (0,125 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,110 г, 69,5%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (dd, J=3,8, 0,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=5,0, 0,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=4,8, 4,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 338,3 (M+ + 1).
Пример 51: Синтез соединения 51, 1-(2-(бензофуран-3-ил)-2-оксоэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000084
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(бензофуран-3-ил)-2-бромэтан-1-он (0,146 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,085 г, 48,8%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 8,17 ~ 8,15 (m, 1H), 7,57 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,44 ~ 7,37 (m, 2H), 7,33 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=7,1, 1,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372,4 (M+ + 1).
Пример 52: Синтез соединения 52, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-метилаллил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000085
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2-метилпроп-1-ен (0,061 мл, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,067 г, 53,4%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,91 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 1,72 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 268,4 (M+ + 1).
Пример 53: Синтез соединения 53, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000086
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бром-3-метилбутан (0,073 мл, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,035 г, 26,3%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,91 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 2H), 1,67 ~ 1,63 (m, 3H), 0,97 (d, J=6,2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 284,4(M+ + 1).
Пример 54: Синтез соединения 54, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-(3-метилбут-2-ен-1-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000087
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1-бром-3-метилбут-2-ен (0,091 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,026 г, 19,7%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,35 ~ 5,18 (m, 1H), 4,57 (d, J=7,3 Hz, 2H), 1,78 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 282,4 (M+ + 1).
Пример 55: Синтез соединения 55, 4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этилпиридин-2(1H)-она
Figure 00000088
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли бромэтан (0,066 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,011 г, 9,7%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J=51,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=7,0, 1,9 Hz, 1H), 4,05 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 242,3 (M+ + 1).
Пример 56: Синтез соединения 56, 1-(2-(5-хлортиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000089
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,100 г, 0,469 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли гидрид натрия (60,00%, 0,028 г, 0,704 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-1-(5-хлортиофен-2-ил)этан-1-он (0,146 г, 0,610 ммоля) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем к полученному концентрату добавляли воду и проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 100%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,035 г, 20,1%) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,93 (t, J=51,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J=3,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=7,8, 2,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372,3 (M+ + 1).
Пример 57: Синтез соединения 57, (R)-N-(2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1-фенилэтил)морфолин-4-карбоксамид
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(R)-(2-бром-1-фенилэтил)карбамата
Figure 00000090
Трет-бутил-(R)-(2-гидрокси-1-фенилэтил)карбамат (1,000 г, 4,214 ммоля), тетрабромид углерода (2,096 г, 6,321 ммоля) и трифенилфосфин (1,658 г, 6,321 ммоля) растворяли в дихлорметане (30 мл) при 0°C, затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=от 0 до 5%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,620 г, 49,0%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-(R)-(2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1-фенилэтил)карбамат
Figure 00000091
4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,484 г, 2,272 ммоля) и гидрид натрия (60,00%, 0,091 г, 2,272 ммоля) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C, затем к полученному раствору добавляли трет-бутил-(R)-(2-бром-1-фенилэтил)карбамат (0,620 г, 2,065 ммоля), полученный на стадии 1, и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=от 50 до 100%, метанол/дихлорметан водный раствор=5%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,170 г, 19,0%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез (R)-1-(2-амино-2-фенилэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-она
Figure 00000092
Трет-бутил-(R)-(2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1-фенилэтил)карбамат (0,170 г, 0,393 ммоля), полученный на стадии 2, и трифторуксусную кислоту (0,301 мл, 3,931 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали при такой же температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Искомое соединение использовали без дополнительной очистки (0,095 г, 72,7%, светло-желтое твердое вещество).
Стадия 4: Синтез соединения 57
Figure 00000093
(R)-1-(2-Амино-2-фенилэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,050 г, 0,150 ммоля), полученный на стадии 3, и N, N-диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,752 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл) при 0°C, затем добавляли трифосген (0,036 г, 0,120 ммоля) и перемешивали при такой же температуре. К реакционной смеси добавляли морфолин (0,016 мл, 0,181 ммоля) и дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=от 60 до 100%) и концентрировали и получали продукт, затем полученный продукт повторно очищали с помощью хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=от 0 до 2,5%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,033 г, 49,2%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,27 (m, 5H), 7,14 (d, 1H, J=7,1 Hz), 7,08-6,80 (m, 3H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,48-4,43 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H, J=13,8, 3,2 Hz), 3,72-3,67 (m, 4H), 3,41-3,34 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 446,5 (M+ + 1).
Пример 58: Синтез соединения 58, (R)-N-(2-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1-фенилэтил)тиоморфолин-4-карбоксамид 1,1-диоксида
Figure 00000094
(R)-1-(2-Амино-2-фенилэтил)-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (0,045 г, 0,135 ммоля), полученный на стадии 3 для синтеза соединения 57, и N, N-диизопропилэтиламин (0,118 мл, 0,677 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл) при 0°C, затем добавляли трифосген (0,032 г, 0,108 ммоля) и перемешивали при такой же температуре. К реакционной смеси добавляли тиоморфолин-1,1-диоксид (0,022 г, 0,162 ммоля) и дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем проводили экстракцию дихлорметаном, затем фильтровали через пластмассовый фильтр для удаления твердого остатка и получали водный раствор и затем его концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=от 60 до 100%) и концентрировали и получали продукт, затем полученный продукт повторно очищали с помощью хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=от 0 до 2,5%) и концентрировали и получали искомое соединение (0,025 г, 37,4%) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, 1H, J=5,9 Hz), 7,34-7,25 (m, 6H), 7,08-6,82 (m, 2H), 5,21-5,16 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 4,22 (dd, 1H, J=13,8, 3,4 Hz), 3,90-3,80 (m, 4H), 2,98-2,95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 494,5 (M+ + 1).
Протокол определения и анализа активности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Пример 1. Определение активности ингибирования фермента HDAC6 (in vitro)
Селективный ингибитор HDAC6 важен для селективности ингибирования HDAC1, что является причиной побочных эффектов. Для их выявления исследованы селективность ингибирования фермента HDAC1/6 и клеточная селективность (HDAC1: ацетилирование гистона/HDAC6: ацетилирование тубулина).
1. Экспериментальная методика
Способность ингибирования фермента HDAC исследуемым веществом определяли с использованием набора HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit (Enzolifesciences: BML-AK511) и рекомбинантного HDAC6 человека (Calbiochem: 382180). Для исследования HDAC1 образцы обрабатывали при концентрациях, равных 100, 1000 и 10000 нМ. Для исследования HDAC6 образцы обрабатывали при концентрациях, равных 0,1, 1, 10, 100 и 1000 нМ. После обработки образца реакцию продолжали проводить при 37°C в течение 60 мин, затем обрабатывали проявителем и затем вводили в реакцию при 37°C в течение 30 мин, затем с помощью FlexStation3 (Molecular device) измеряли интенсивность флуоресценции (возбуждение при 390 нм, испускание при 460 нм).
2. Результаты эксперимента
Его результаты приведены в следующей таблице 2.
Как показано в результатах определения активности ингибирования фермента HDAC6 в таблице 2, производные 1,3,4-оксадиазола, предлагаемые в настоящем изобретении, обладали превосходной селективностью по отношению к ферментам HDAC1/6.
Таблица 2
Соединение HDAC6 (мкМ) HDAC1 (мкМ)
1 0,082 ND
2 0,065 ND
3 0,210 ND
4 0,514 ND
5 0,040 ND
6 0,456 ND
7 0,364 ND
8 0,253 ND
9 0,247 ND
10 0,217 ND
11 2,248 ND
12 0,631 ND
13 0,306 ND
14 0,108 ND
15 0,074 ND
16 0,952 ND
17 0,507 ND
18 0,509 ND
19 0,351 ND
20 0,257 ND
21 0,381 ND
22 0,427 ND
23 0,598 ND
24 0,284 ND
25 0,239 ND
26 0,272 ND
27 0,726 ND
28 0,156 ND
29 0,261 ND
30 1,794 ND
31 1,097 ND
32 2,422 ND
33 1,266 ND
34 2,316 ND
35 2,212 ND
36 0,935 ND
37 1,297 ND
38 2,395 ND
39 0,900 ND
40 0,945 ND
41 5,180 ND
42 1,909 ND
43 0,236 ND
44 0,382 ND
45 0,290 ND
46 1,127 ND
47 ND ND
48 1,666 ND
49 1,593 ND
50 0,238 ND
51 0,284 ND
52 0,377 ND
53 0,388 ND
54 0,663 ND
55 0,284 ND
56 0,126 ND
57 0,301 ND
58 0,358 ND
ND - данных нет.
Как показано выше в таблице 2, из результатов исследования активности ингибирования HDAC1 и HDAC6 следует, что предлагаемые в настоящем изобретении производные 1,3,4-оксадиазола, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли обладают не только превосходной ингибирующей активностью по отношению к HDAC6, но и превосходной селективной ингибирующей активностью по отношению к HDAC6 - HDAC1.

Claims (49)

1. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся следующей формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли:
[Формула I]
Figure 00000095
где,
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- может быть замещен фенилом;
R1 означает водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C3-C8 циклоалкил, гетероциклоалкил, бензил, арил, гетероарил или -NR4R5, где по меньшей мере один H арила или гетероарила может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C1-C6 галогеналкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF2H, -CF3 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород;
R4 и R5 все независимо означают H или -C1-C6 алкил; и
R9 означает H или -C1-C6 алкил,
где гетероциклоалкил представляет собой моноциклическое или полициклическое кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
арил представляет собой фенил или нафтил; и
гетероарил представляет собой гетероароматическую моноциклическую или полициклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
2. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C6 алкилен)-, -(C2-C6 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C4 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C4 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C4 алкилен)- может быть замещен фенилом;
R1 означает водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, гетероциклоалкил, бензил, арил, гетероарил или -NR4R5, где по меньшей мере один H арила или гетероарила может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF3 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород;
R4 и R5 все независимо означают -C1-C6 алкил; и
R9 означает -C1-C6 алкил,
где гетероциклоалкил представляет собой моноциклическое или полициклическое кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
арил представляет собой фенил или нафтил; и
гетероарил представляет собой гетероароматическую моноциклическую или полициклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
3. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)O-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)- и -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- может быть замещен фенилом;
R1 означает -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
, бензил, фенил, нафтил,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
или -NR4R5, где по меньшей мере один H фенила, нафтила,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000105
или
Figure 00000104
может быть замещен группой -C1-C6 алкил, -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, -CF3 или -S(=O)2-R9;
R2 означает -CF2H или -CF3;
R3 означает водород;
R4 и R5 все независимо означают -C1-C4 алкил; и
R9 означает -C1-C4 алкил.
4. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где:
X, Y и Z все независимо означают CR3;
L означает -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)-, -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- или ординарную связь, где по меньшей мере один H группы -(C1-C4 алкилен)-, -(C2-C4 алкенилен)-, -(C=O)-(C1-C2 алкилен)-, -(C=O)NH-(C1-C2 алкилен)- или -O(C=O)-(C1-C2 алкилен)- может быть замещен фенилом;
R1 означает -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
, фенил, нафтил,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
или
Figure 00000104
, где по меньшей мере один H фенила, нафтила,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
или
Figure 00000104
может быть замещен группой -C1-C6 алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа или -CF3;
R2 означает -CF2H; и
R3 означает водород.
5. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где соединения, описывающиеся приведенной выше формулой I, представляют собой соединения, описанные в следующей таблице:
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
6. Производные 1,3,4-оксадиазола, описывающиеся формулой I, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли по п. 5,
где соединения, описывающиеся приведенной выше формулой I, представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 29, 43, 44, 45, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57 и 58.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гистондезацетилазы 6, включающая терапевтически эффективное количество производных 1,3,4-оксадиазола, описывающихся формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-6 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где композицию применяют для предупреждения или лечения связанных с активностью гистондезацетилазы 6 заболеваний, где связанные с активностью гистондезацетилазы 6 заболевания представляют собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из следующих: инфекционные заболевания; новообразование; эндокринная секреция; заболевания, связанные с питанием, и метаболические заболевания; психические и поведенческие нарушения; неврологические заболевания; заболевания глаз и вспомогательного глазного аппарата; заболевания кровообращения; респираторные заболевания; расстройства пищеварения; заболевания кожи и подкожной ткани; заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани; и порок развития или уродства и хромосомная аберрация.
9. Способ ингибирования гистондезацетилазы 6, включающий введение терапевтически эффективного количества производных 1,3,4-оксадиазола, описывающихся формулой I, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей по п. 1.
RU2021104625A 2018-07-26 2019-07-25 Производные 1,3,4-оксадиазола, как ингибитор гистондезацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция RU2763936C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180087455A KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2018-07-26 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR10-2018-0087455 2018-07-26
PCT/KR2019/009228 WO2020022794A1 (en) 2018-07-26 2019-07-25 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2763936C1 true RU2763936C1 (ru) 2022-01-11

Family

ID=69180975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021104625A RU2763936C1 (ru) 2018-07-26 2019-07-25 Производные 1,3,4-оксадиазола, как ингибитор гистондезацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция

Country Status (20)

Country Link
US (1) US11958844B2 (ru)
EP (1) EP3827004B1 (ru)
JP (1) JP7085686B2 (ru)
KR (1) KR102316234B1 (ru)
CN (1) CN112839942A (ru)
AU (1) AU2019310508B2 (ru)
BR (1) BR112021000953A2 (ru)
CA (1) CA3105662C (ru)
DK (1) DK3827004T3 (ru)
ES (1) ES2963111T3 (ru)
FI (1) FI3827004T3 (ru)
HR (1) HRP20231347T1 (ru)
HU (1) HUE063879T2 (ru)
MX (1) MX2021000737A (ru)
PH (1) PH12021550039A1 (ru)
PL (1) PL3827004T3 (ru)
PT (1) PT3827004T (ru)
RU (1) RU2763936C1 (ru)
TW (1) TWI729443B (ru)
WO (1) WO2020022794A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TWI748491B (zh) * 2019-05-31 2021-12-01 韓商鐘根堂股份有限公司 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物及包含彼之醫藥組合物
KR20220070465A (ko) 2019-09-27 2022-05-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Hdac6 억제제로서 유용한 2-이소인돌-1,3,4-옥사디아졸 유도체
US20230322747A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Eikonizo Therapeutics, Inc. Oxadiazole hdac6 inhibitors and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201491060A1 (ru) * 2011-11-28 2014-09-30 Новартис Аг Новые производные трифторметилоксадиазола и их применение для лечения заболевания
US8981084B2 (en) * 2010-01-13 2015-03-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Oxadiazole HDAC inhibitors
WO2017023133A2 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2017222951A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors
EP3327019A1 (en) * 2015-07-17 2018-05-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871753A (en) 1986-12-12 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation 3-Phenyl-5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole compounds which are useful pesticides
GB9613423D0 (en) 1996-06-26 1996-08-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
KR100265385B1 (ko) 1998-02-27 2000-11-01 윤여표 순환기 질환의 예방 및 치료 효능을 갖는 홍경천 추출물
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003028729A2 (en) 2001-10-03 2003-04-10 Pharmacia Corporation Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
RS51155B (sr) 2001-12-20 2010-10-31 Bristol-Myers Squibb Company DERIVATI α -(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDA KAO INHIBITORI β -AMILOIDA
CN101263121A (zh) 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
CA2617532A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [2,1-b] thiazole derivatives as sirtuin modulating compounds
WO2007032445A1 (ja) 2005-09-16 2007-03-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007228539B2 (en) 2006-03-23 2013-01-10 Biota Scientific Management Pty Ltd Antibacterial agents
TW200808707A (en) 2006-06-14 2008-02-16 Methylgene Inc Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP1878730A1 (en) 2006-07-12 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted isoxazolines, pharmaceutical compositions containing the same, methods of preparing the same, and uses of the same
JP2010512407A (ja) 2006-12-11 2010-04-22 ジェネンテック インコーポレイテッド 新生物を処置するための組成物および方法
WO2009010479A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use
KR100903743B1 (ko) 2007-08-28 2009-06-19 전병태 소화기계 질환개선 및 예방용 식품 조성물
BRPI0817897A2 (pt) 2007-11-02 2019-09-24 Methylgene Inc composto, composição, e, métodos de inibição da atividade hdac, e de tratamento de uma doença responsiva a um inibidor de atividade hdac
KR101561860B1 (ko) 2007-11-02 2015-10-20 모멘타 파머슈티컬스 인코포레이티드 비항응고성 다당류 조성물
RU2515611C2 (ru) 2008-07-23 2014-05-20 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж Ингибиторы деацетилазы и их применение
FR2943673B1 (fr) 2009-03-27 2013-03-29 Sanofi Aventis Applications therapeutiques de derives de quinazolinedione
US20120136003A1 (en) 2009-04-20 2012-05-31 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising 1,3,4-oxadiazole derivatives
WO2010126002A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
JP2011008205A (ja) 2009-05-27 2011-01-13 Fujifilm Corp 二軸性光学異方性膜を作製するための組成物
EP2456757B1 (en) 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2011088181A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
LT2526093T (lt) 2010-01-22 2016-10-10 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Grįžtamieji amido junginiai kaip baltymo deacetilazės inhibitoriai ir jų panaudojimo būdai
TW201141854A (en) 2010-02-25 2011-12-01 Piramal Lifesciences Ltd Oxadiazole compounds, their preparation and use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
SG185524A1 (en) 2010-05-12 2012-12-28 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012011592A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
DK2673285T3 (en) 2010-12-09 2017-10-16 Wockhardt Ltd Ketolide compounds
KR101262870B1 (ko) 2011-01-28 2013-05-09 환인제약 주식회사 호장근 추출물을 함유하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2012136492A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Siena Biotech S.P.A. Wnt pathway antagonists
JP6047563B2 (ja) 2011-07-08 2016-12-21 ノバルティス アーゲー 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の治療におけるその使用
WO2013013113A2 (en) 2011-07-20 2013-01-24 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
WO2013041407A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Cellzome Ag Hydroxamic acids as hdac6 inhibitors
AU2012319188B2 (en) 2011-10-03 2016-11-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
WO2013066838A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013066833A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods to inhibit histone deacetylase (hdac) enzymes
WO2013066839A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013066835A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013078544A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amides compounds which are hdac6 inhibitors and used as anti-tumoral agents
WO2013134467A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors
WO2014077401A1 (ja) 2012-11-19 2014-05-22 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
EP3041828B1 (en) 2013-09-06 2018-05-23 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
TR201900057T4 (tr) 2013-12-12 2019-01-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Selektif histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri olarak yeni azaindol deriveleri ve bunları içeren farmasötik bileşimler.
CN104744446B (zh) 2013-12-30 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
TW201625568A (zh) 2014-11-24 2016-07-16 歌林達有限公司 作爲類香草素受體之配位體ｉｉ之經取代以噁唑及噻唑爲主之甲醯胺及脲衍生物
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
CN106349451B (zh) 2015-07-14 2020-11-13 罗门哈斯公司 用于制备疏水改性环氧烷氨基甲酸酯聚合物的方法
JP6671456B2 (ja) 2015-07-17 2020-03-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
RU2695227C9 (ru) 2015-07-27 2020-03-04 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
NZ739211A (en) * 2015-07-27 2019-05-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
TWI639587B (zh) 2015-07-27 2018-11-01 鐘根堂股份有限公司 作為組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－二唑磺胺衍生物及含彼之醫藥組合物
PL3362445T3 (pl) * 2015-10-12 2023-08-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związki będące pochodnymi oksadiazoloamin jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 oraz kompozycja farmaceutyczna obejmujące takie związki
AU2016356694B2 (en) 2015-11-20 2021-07-29 Forma Therapeutics, Inc. Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
WO2017222952A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors
KR102576274B1 (ko) 2017-05-16 2023-09-07 안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 히스톤 데아세틸라제(hdac) 저해제
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
BR112021020682A2 (pt) 2019-04-17 2021-12-07 Fund Kertor Derivados de 1,3,4-oxadiazol como inibidores de histona deacetilase
TWI748491B (zh) 2019-05-31 2021-12-01 韓商鐘根堂股份有限公司 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物及包含彼之醫藥組合物
CA3139026A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Chang Sik Lee 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CN114980887A (zh) 2019-12-20 2022-08-30 特纳亚治疗股份有限公司 氟代烷基-噁二唑及其用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8981084B2 (en) * 2010-01-13 2015-03-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Oxadiazole HDAC inhibitors
EA201491060A1 (ru) * 2011-11-28 2014-09-30 Новартис Аг Новые производные трифторметилоксадиазола и их применение для лечения заболевания
EP3327019A1 (en) * 2015-07-17 2018-05-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2017023133A2 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2017222951A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAIJIKA P., Synthesis and biological activities of 1,3,4-oxadiazole derivatives: a revive of literature, Int. J. Adv. Res., 01.2018, v. 6, p. 1114-1122. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20210188831A1 (en) 2021-06-24
EP3827004A1 (en) 2021-06-02
AU2019310508B2 (en) 2021-12-23
US11958844B2 (en) 2024-04-16
EP3827004A4 (en) 2022-06-08
HRP20231347T1 (hr) 2024-02-16
KR20200012316A (ko) 2020-02-05
FI3827004T3 (fi) 2023-11-02
JP2021532130A (ja) 2021-11-25
DK3827004T3 (da) 2023-10-30
CA3105662A1 (en) 2020-01-30
AU2019310508A1 (en) 2021-02-04
PL3827004T3 (pl) 2024-01-29
ES2963111T3 (es) 2024-03-25
JP7085686B2 (ja) 2022-06-16
PT3827004T (pt) 2023-11-07
HUE063879T2 (hu) 2024-02-28
TWI729443B (zh) 2021-06-01
CA3105662C (en) 2023-08-01
BR112021000953A2 (pt) 2021-04-20
KR102316234B1 (ko) 2021-10-22
WO2020022794A1 (en) 2020-01-30
PH12021550039A1 (en) 2021-09-20
CN112839942A (zh) 2021-05-25
EP3827004B1 (en) 2023-10-11
TW202019917A (zh) 2020-06-01
MX2021000737A (es) 2021-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2763936C1 (ru) Производные 1,3,4-оксадиазола, как ингибитор гистондезацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
EP3221304B1 (en) Novel carboxylic acid compounds useful for inhibiting microsomal prostaglandin e2 synthase-1
EP3330259B1 (en) 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
EP3828173B1 (en) Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors
EP1404653B1 (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
EP1753725B1 (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US11420950B2 (en) Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20170095964A (ko) Hdac1/2 억제제로서 피페리딘 유도체
JP5744203B2 (ja) オレキシン受容体拮抗薬としてのプロリンスルフォンアミド誘導体
KR20230035602A (ko) CCR8 억제제로 Tregs를 표적화하는 방법 및 조성물
JP7428833B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物
KR102537616B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
RU2384579C2 (ru) Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство
JP7492033B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物
RU2178790C2 (ru) Производные дибензо[d, g][1,3]диоксоцина и дибензо-[d,g][1,3,6]диоксазоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения нейрогенного воспаления, нейропатии и ревматоидного артрита
FR3067028B1 (fr) Modulateurs de recepteurs nmda, compositions les comprenant et utilisation de ces composes dans le traitement de maladies impliquant le systeme nerveux central
JPWO2006082820A1 (ja) 性器ヘルペス治療剤
RU2793331C1 (ru) Гомофталимидные производные 1,3,4-оксадиазола как ингибитор гистондезацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
RU2810081C1 (ru) Производные 1,3,4-оксадиазола в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
JP2008156313A (ja) アミロイド疾患の治療およびモニタリングのための薬剤
TW202239756A (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物
NL8401890A (nl) Carbonzuuramideverbindingen en derivaten daarvan.
JP2014122171A (ja) アポトーシス抑制剤