TWI748491B - 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物及包含彼之醫藥組合物 - Google Patents

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物及包含彼之醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI748491B
TWI748491B TW109118219A TW109118219A TWI748491B TW I748491 B TWI748491 B TW I748491B TW 109118219 A TW109118219 A TW 109118219A TW 109118219 A TW109118219 A TW 109118219A TW I748491 B TWI748491 B TW I748491B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
membered
group
heterocycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
TW109118219A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202110830A (zh
Inventor
李昌植
吳正澤
尹浩根
宋彗丞
炫進 金
Original Assignee
韓商鐘根堂股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 韓商鐘根堂股份有限公司 filed Critical 韓商鐘根堂股份有限公司
Publication of TW202110830A publication Critical patent/TW202110830A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI748491B publication Critical patent/TWI748491B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽、其藥物用途及其製備方法。 根據本發明之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性，且在預防或治療HDAC6相關疾病方面為有效的，該等疾病包含傳染病；贅瘤；內分泌病變；營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼及眼附件疾病；循環系統疾病；呼吸道疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨胳系統及結締組織疾病；及畸形或變形，或染色體畸變。

Description

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物及包含彼之醫藥組合物
本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體、其醫藥學上可接受之鹽；其用於製備藥劑之用途；包含彼之醫藥組合物；使用該組合物之治療方法；及其製備方法。
在細胞中，諸如乙醯化之轉譯後修飾在生物過程之中心充當極重要的調節模組，且亦由多種酶嚴格控制。作為構成染色質之核心蛋白，組蛋白以軸形式起作用，DNA捲繞在其周圍，且因此有助於DNA凝結。組蛋白之乙醯化及去乙醯化的平衡對基因表現起著非常重要的作用。
作為自構成染色質之組蛋白蛋白質之離胺酸殘基移除乙醯基的酶，已知組蛋白去乙醯酶(HDAC)與基因沉默相關聯，且誘發細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫性調節、細胞凋亡等(Hassig等人, Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308)。另外，據報導，HDAC酶功能之抑制藉由降低癌細胞存活相關因子之活性及活化體內癌細胞死亡相關因子來誘導癌細胞自行凋亡(Warrell等人, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625)。
就人類而言，已知18種HDAC且根據與酵母HDAC之同源性將其分為四類。在此情況下，使用鋅作為輔因子之十一種HDAC可分成三類：第I類(HDAC1、2、3、8)、第II類(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及第IV類(HDAC11)。此外，七種第III類HDAC (SIRT 1-7)使用NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人, Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784)。
各種HDAC抑制劑當前處於臨床前或臨床開發階段，但僅知曉非選擇性HDAC抑制劑為抗癌劑。伏立諾他(vorinostat；SAHA)及羅米地辛(romidepsin；FK228)已獲批作為皮膚T細胞淋巴瘤之治療劑，而帕比司他(panobinostat；LBH-589)已獲批作為多發性骨髓瘤之治療劑。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下會產生副作用，諸如疲勞、噁心及其類似作用(Piekarz等人, Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767)。據報導，該等副作用係由對第I類HDAC之抑制引起。歸因於副作用等，非選擇性HDAC抑制劑已在除抗癌劑以外的其他領域中受藥物研發之限制。(Witt等人, Cancer Letters 277 (2009) 8.21)。
同時，據報導，第II類HDAC之選擇性抑制將不展示在抑制第I類HDAC時出現的毒性。在開發選擇性HDAC抑制劑之情況下，將有可能解決由對HDAC之非選擇性抑制引起的副作用，諸如毒性等。因此，有機會開發選擇性HDAC抑制劑作為各種疾病之有效治療劑(Matthias等人, Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701)。
已知HDAC6 (一種第IIb類HDAC)主要存在於細胞質中且含有微管蛋白，因此涉及多種非組蛋白基質(HSP90、皮層肌動蛋白(cortactin)等)之去乙醯化(Yao等人, Mol. Cell 2005, 18, 601-607)。HDAC6具有兩個催化結構域，其中C末端之鋅指結構域可結合至泛素化蛋白質。已知HDAC6具有多種非組蛋白蛋白質作為基質，且因此在各種疾病中起重要作用，該等疾病諸如癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似疾病(Santo等人, Blood 2012 119: 2579-2589；Vishwakarma等人, International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78；Hu等人, J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8)。
各種HDAC抑制劑共同具有之結構特徵由封端基團、連接子及鋅結合基團(ZBG)構成，如以下伏立諾他之結構中所示。許多研究人員已經由封端基團及連接子之結構修飾來進行關於酶之抑制活性及選擇性之研究。在該等基團以外，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性方面起更重要的作用(Wiest等人, J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065；Methot等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978)。
Figure 02_image005
大部分該鋅結合基團包含氧肟酸或苯甲醯胺，除該鋅結合基團外，氧肟酸衍生物展現出較強HDAC抑制作用，但具有較低生物可用性及嚴重的脫靶活性問題。苯甲醯胺含有苯胺，且因此具有苯甲醯胺可能在活體內產生毒代謝物之問題(Woster等人, Med. Chem. Commun. 2015, online publication)。
因此，與具有副作用之非選擇性抑制劑不同，需要開發選擇性HDAC6抑制劑，該選擇性HDAC6抑制劑含有具有經改良之生物可用性之鋅結合基團，同時不引起副作用，以便治療癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似疾病。
[先前技術參考文獻] (專利文獻1)國際專利公開案第WO 2011/091213號(2011年7月28公開)：ACY-1215 (專利文獻2)國際專利公開案第WO 2011/011186號(2011年1月27日公開)：Tubastatin (專利文獻3)國際專利公開案第WO 2013/052110號(2013年4月11日)：Sloan-K (專利文獻4)國際專利公開案第WO 2013/041407號(2013年5月28日)：Cellzome (專利文獻5)國際專利公開案第WO 2013/134467號(2013年9月12日)：Kozi (專利文獻6)國際專利公開案第WO 2013/008162號(2013年1月17日)：Novartis (專利文獻7)國際專利公開案第WO 2013/080120號(2013年6月06日)：Novartis (專利文獻8)國際專利公開案第WO 2013/066835號(2013年5月10日)：Tempero (專利文獻9)國際專利公開案第WO 2013/066838號(2013年5月10日)：Tempero (專利文獻10)國際專利公開案第WO 2013/066833號(2013年5月10日)：Tempero (專利文獻11)國際專利公開案第WO 2013/066839號(2013年5月10日)：Tempero
技術問題 本發明之目標為提供具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標為提供一種用於製備1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
本發明之又一目標為提供一種醫藥組合物，其包含具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又一目標為提供一種用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之醫藥組合物，該等疾病包括癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病或神經退化病症，其包含1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標為提供一種用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之方法，其包含投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又一目標為提供一種用於藉由向包括人類之哺乳動物投與1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽來選擇性抑制HDAC6之方法。
本發明之又一目標為提供一種1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於預防或治療HDAC6活性相關疾病。
本發明之又一目標為提供一種1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之藥劑。
技術解決方案 本發明人已發現具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物，且已將其用於預防或治療HDAC6活性相關疾病，由此完成本發明。
1 , 3 , 4 - 㗁二唑 高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物 本發明提供由以下化學式I表示之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽： [化學式I]
Figure 02_image007
其中， X1 至X4 各自獨立地為CR0 或N， 其中當X1 至X4 中之至少兩者為CR0 時，各R0 獨立地為氫、鹵素、直鏈或分支鏈-C1 - 7 烷基或直鏈或分支鏈-O-C1 - 7 烷基， R1 為直鏈或分支鏈C1 - 5 鹵烷基， R2 及R3 各自獨立地為H、鹵素、
Figure 02_image009
、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之3員至7員雜環烯基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之5員或6員雜芳基、
Figure 02_image011
Figure 02_image013
、-C1 - 7 烷基、3員至7員環烷基、3員至7員環烯基、環戊-1,3-二烯、苯基、吲哚基、
Figure 02_image015
， {其中，含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的該3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、
Figure 02_image017
Figure 02_image019
、-C1 - 7 烷基、3員至7員環烷基、3員至7員環烯基、環戊-1,3-二烯、苯基、吲哚基、
Figure 02_image021
中之至少一個氫可經R4 取代， R4 為鹵素、-C1-7 烷基、-C1-7 鹵烷基、-O-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基-OH、-C(=O)-O-C1-7 烷基、-S(=O)2 -C1-7 烷基、3員至7員環烷基、3員至7員鹵環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、
Figure 02_image023
、-C1-7 烷基-C(=O)-R5 、-C1-7 烷基-C(=O)-O-R6 、-C1-7 烷基-R7 、-C1-7 烷基-O-R8 、-NR9 R10 、-C(=O)-NR11 R12 或-C1-7 烷基-NR13 R14 ， 其中R5 為-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、環戊-1,3-二烯或苯基， R6 為-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、環戊-1,3-二烯或苯基， R7 為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、3員至7員環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、環戊-1,3-二烯或苯基， R8 為-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、環戊-1,3-二烯或苯基， R9 及R10 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基， R11 及R12 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基，及 R13 及R14 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基}， Rx 及Ry 各自獨立地為-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-NR15 R16 、H、-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C1-7 烷基-O-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]或-C1-7 烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]， {其中，-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C1-7 烷基-O-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]或-C1-7 烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]中之至少一個氫，可經-C1-7 烷基、鹵素、-O-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、-S(=O)2 -C1-7 烷基、-CF3 、
Figure 02_image025
取代，及 R15 及R16 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基}， K為O或S， Y為CRa Rb 、NRc 或單鍵， Ra 及Rb 各自獨立地為氫、-C1 - 7 烷基、3員至7員環烷基、-C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基、-C1 - 7 烷基-NR17 R18 、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、-C1 - 7 烷基-C(=O)-C1 - 7 烷基或-C1 - 7 烷基-C(=O)-O-C1 - 7 烷基，或Ra 及Rb 彼此連接，形成3員至7員環烷基，{其中，C1-7 烷基、3員至7員環烷基、-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-NR17 R18 、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、-C1-7 烷基-C(=O)-C1-7 烷基或-C1-7 烷基-C(=O)-O-C1-7 烷基中之至少一個氫，可經-C1-7 烷基、鹵素、-O-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、-S(=O)2 -C1-7 烷基、-CF3 、
Figure 02_image027
取代，及 R17 及R18 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基}， Rc 為氫、-C1 - 7 烷基、-C1 - 7 烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1 - 7 烷基-苯基、-C1 - 7 烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基、-C1 - 7 烷基-NR19 R20 、-C1 - 7 烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、3員至7員環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、環戊-1,3-二烯、苯基、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-苯基、-C(=O)-C1 - 7 烷基、-C(=O)-C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基或-C(=O)-C1 - 7 烷基-NR21 R22 ， {其中，-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7 烷基-苯基、-C1-7 烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-NR19 R20 、-C1-7 烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、3員至7員環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、環戊-1,3-二烯、苯基、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-苯基、-C(=O)-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基或-C(=O)-C1-7 烷基-NR19 R20 中之至少一個氫，可經-C1-7 烷基、鹵素、-O-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、-C(=O)-O-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、雜芳基-C1-5 鹵烷基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、3員至7員環烷基、-S(=O)2 -C1-7 烷基、-CF3 、
Figure 02_image029
Figure 02_image031
取代，及 R19 及R20 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基}，
Figure 02_image033
為伸苯基或含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員伸雜芳基， 鹵素為F、Cl、Br或I，及 n為0或1。
在本說明書中，用於定義本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的術語如下。
在本發明中，術語「取代」意謂鍵結至化合物之碳原子的氫原子經另一取代基置換，且被取代之位置不限於某一位置，只要氫原子經取代即可，亦即取代基可經取代之位置。若存在兩個或更多個取代，則兩個或更多個取代基可彼此相同或不同。
在本發明中，術語「鹵素」表示鹵素基團之元素且包括例如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
在本發明中，除非另外規定，否則術語「烷基」係指具有特定數目之碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴。
在本發明中，除非另外規定，否則術語「鹵烷基」意謂鍵結至具有特定數目之碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴的至少一個氫原子經鹵素取代。
在本發明中，術語「雜環烷基」意謂含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的環狀飽和烴。雜環烷基之實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶酮基、哌啶酮基、嗎啉啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、氧雜環丁烷基、四氫-2H-哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噁唑啶酮基及噻唑啶酮基。
在本發明中，術語「雜環烯基」包括至少一個雙鍵且意謂含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的環狀不飽和烴。雜環烯基之實例包括但不限於四氫吡啶基、二氫呋喃基及2,5-二氫-1H-吡咯基。
在本發明中，術語「雜芳基」意謂含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的雜環芳族基。雜芳基之實例包括但不限於呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基及三嗪基。
在本發明中，術語「環烷基」意謂含有特定數目之碳原子的環狀飽和烴。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
在本發明中，除非另外規定，否則術語「鹵環烷基」意謂鍵結至含有特定數目之碳原子之環狀飽和烴的至少一個氫原子經鹵素取代。
在本發明中，術語「環烯基」意謂由特定數目之碳原子構成且包含至少一個雙鍵的環狀不飽和烴。環烯基之實例包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
在本發明中，術語「單鍵」意謂原子不存在於對應位點中。舉例而言，若Y為X-Y-Z結構中之單鍵，則X及Z直接連接以形成X-Z結構。
在本發明中，除該等取代基外，「
Figure 02_image035
」意謂原子之鍵結點，其連接至化學結構中分子之其餘部分或分子片段之其餘部分。
在本發明中，
Figure 02_image037
表示藉由與另一環共用兩個碳原子稠合之結構，且該等兩個共用/稠合碳原子意謂以列排列之兩個共用/稠合碳原子。舉例而言，
Figure 02_image039
意謂含有一至三個選自包括N、O或S之群之雜原子的伸苯基或5員或6員伸雜芳基。該
Figure 02_image039
之「5員或6員伸雜芳基」意謂伸呋喃基、伸吡咯基、伸噻吩基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸咪唑基、伸***基、伸四唑基、伸吡唑基、伸噁唑基、伸異噁唑基、伸吡啶基、伸吡嗪基、伸噠嗪基、伸嘧啶基、伸三嗪基及其類似基團，其含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子。在此情況下，該伸苯基及該伸雜芳基藉由與另一環(含有化學式I之Y、具有由
Figure 02_image041
表示之結構的環)共用兩個碳原子來稠合。在此情況下，藉由在伸苯基或5員或6員伸雜芳基中共用而稠合之兩個碳原子為除構成另一環(含有化學式I之Y之環)之碳原子外的兩個以列排列之碳原子。作為一實例，若
Figure 02_image043
為伸苯基，則化學式I可含有
Figure 02_image045
之結構。
根據本發明之一個實施例，提供有由以上化學式I表示之化合物，其中： X1 至X4 各自獨立地為CR0 或N， 其中R0 為氫、鹵素或-O-C1 - 7 烷基， R1 為-C1 - 5 鹵烷基， R2 及R3 各自獨立地為H、鹵素、
Figure 02_image047
、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之3員至7員雜環烯基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之5員或6員雜芳基、
Figure 02_image049
Figure 02_image051
、苯基、吲哚基、
Figure 02_image053
或-C1-7 烷基， {其中，含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的該3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、
Figure 02_image055
Figure 02_image057
、苯基、吲哚基、
Figure 02_image059
或-C1-7 烷基中之至少一個氫可經R4 取代， R4 為鹵素、-C1-7 烷基、-C1-7 鹵烷基、-O-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基-OH、-C(=O)-O-C1-7 烷基、-S(=O)2 -C1-7 烷基、3員至7員環烷基、3員至7員鹵環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、
Figure 02_image061
、-C1-7 烷基-C(=O)-R5 、-C1-7 烷基-C(=O)-O-R6 、-C1-7 烷基-R7 、-C1-7 烷基-O-R8 、-NR9 R10 、-C(=O)-NR11 R12 或-C1-7 烷基-NR13 R14 ， 其中R5 為-C1-7 烷基或含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基， R6 為-C1 - 7 烷基， R7 為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基或3員至7員環烷基， R8 為-C1 - 7 烷基， R9 及R10 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基， R11 及R12 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基，及 R13 及R14 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基}， Rx 及Ry 各自獨立地為-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-NR15 R16 、H、-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]或-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]， {其中，-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]或-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]中之至少一個氫，可經-C1-7 烷基、鹵素、-O-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、-S(=O)2 -C1-7 烷基、-CF3 、
Figure 02_image063
取代，及 R15 及R16 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基}， K為O或S， Y為CRa Rb 、NRc 或單鍵， Ra 及Rb 各自獨立地為氫、-C1 - 7 烷基、3員至7員環烷基、-C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基、-C1 - 7 烷基-NR17 R18 ，或Ra 及Rb 彼此連接，形成3員至7員環烷基， {其中，-C1-7 烷基、3員至7員環烷基、-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基或-C1-7 烷基-NR17 R18 中之至少一個氫，可經-C1-7 烷基、鹵素、-O-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、-S(=O)2 -C1-7 烷基、-CF3 、
Figure 02_image065
取代，及 R17 及R18 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基}， Rc 為氫、-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7 烷基-苯基、-C1-7 烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-NR19 R20 、-C1-7 烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、3員至7員環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、環戊-1,3-二烯、苯基、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-苯基、-C(=O)-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基或-C(=O)-C1-7 烷基-NR21 R22 ， {其中，-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7 烷基-苯基、-C1-7 烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-NR19 R20 、-C1-7 烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、3員至7員環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、環戊-1,3-二烯、苯基、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-苯基、-C(=O)-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基或-C(=O)-C1-7 烷基-NR19 R20 中之至少一個氫，可經-C1-7 烷基、鹵素、-O-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、-C(=O)-O-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、雜芳基-C1-5 鹵烷基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、3員至7員環烷基、-S(=O)2 -C1-7 烷基、-CF3 、
Figure 02_image067
Figure 02_image069
取代，及 R19 及R20 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基}，
Figure 02_image071
為伸苯基或含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員伸雜芳基， 鹵素為F、Cl、Br或I，及 n為0或1。
此外，根據本發明之一特定實施例態樣，提供有由以上化學式I表示之化合物，其中： X1 至X4 各自獨立地為CR0 或N， R0 為氫或鹵素， R1 為-C1 - 5 鹵烷基， R2 及R3 各自獨立地為H、鹵素、
Figure 02_image073
、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之3員至7員雜環烯基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之5員或6員雜芳基、
Figure 02_image075
Figure 02_image077
、苯基、吲哚基、
Figure 02_image079
Figure 02_image081
， {其中，含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的該3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、
Figure 02_image083
Figure 02_image085
、苯基、吲哚基、
Figure 02_image087
中之至少一個氫可經R4 取代， R4 為鹵素、-C1-7 烷基、-C1-7 鹵烷基、-O-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基-OH、-C(=O)-O-C1-7 烷基、-S(=O)2 -C1-7 烷基、3員至7員環烷基、3員至7員鹵環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、
Figure 02_image089
、-C1-7 烷基-C(=O)-R5 、-C1-7 烷基-R7 、-C1-7 烷基-O-R8 、-NR9 R10 或-C(=O)-NR11 R12 ， 其中R5 為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基， R7 為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基或3員至7員環烷基， R8 為-C1 - 7 烷基， R9 及R10 各自獨立地為-C1-7 烷基，及 R11 及R12 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基}， Rx 及Ry 各自獨立地為-C1 - 7 烷基或-C1 - 7 烷基-NR15 R16 ， {其中R15 及R16 各自獨立地為-C1 - 7 烷基}， K為O， Y為CRa Rb 、NRc 或單鍵， Ra 及Rb 各自獨立地為氫或-C1 - 7 烷基，或Ra 及Rb 彼此連接，形成3員至7員環烷基， Rc 為氫、-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7 烷基-苯基、-C1-7 烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基或-C1-7 烷基-NR19 R20 ， {其中，-C1-7 烷基、-C1-7 烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7 烷基-苯基、-C1-7 烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7 烷基-O-C1-7 烷基或-C1-7 烷基-NR19 R20 中之至少一個氫，可經-C1-7 烷基、-O-C1-7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、雜芳基-C1-5 鹵烷基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]或-C(=O)-O-C1-7 烷基取代，及 R19 及R20 各自獨立地為-C1 - 7 烷基}，
Figure 02_image091
為伸苯基， 鹵素為F或Br，及 n為0或1。
根據本發明之一更特定實施例，提供由以上化學式I表示之化合物，其中： X1 至X4 各自獨立地為CR0 或N， R0 為氫或F， R1 為CF2 H， R2 及R3 各自獨立地為H、F、Br、
Figure 02_image093
、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之3員至7員雜環烯基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子之5員或6員雜芳基、
Figure 02_image095
Figure 02_image097
、苯基、吲哚基、
Figure 02_image099
Figure 02_image101
， {其中，含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的該3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、
Figure 02_image103
Figure 02_image105
、苯基、吲哚基、
Figure 02_image107
中之至少一個氫可經R4 取代， R4 為F、-C1-7 烷基、-C1-7 鹵烷基、-O-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基、-C(=O)-C1-7 烷基-OH、-C(=O)-O-C1-7 烷基、-S(=O)2 -C1-7 烷基、3員至7員環烷基、3員至7員鹵環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、
Figure 02_image109
、-C1-7 烷基-C(=O)-R5 、-C1-7 烷基-R7 、-C1-7 烷基-O-R8 、-NR9 R10 或-C(=O)-NR11 R12 ， 其中R5 為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基， R7 為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基或3員至7員環烷基， R8 為-C1 - 7 烷基， R9 及R10 各自獨立地為-C1-7 烷基，及 R11 及R12 各自獨立地為H或-C1 - 7 烷基}， Rx 及Ry 各自獨立地為-C1 - 7 烷基或-C1 - 7 烷基-NR15 R16 ， {其中R15 及R16 各自獨立地為-C1 - 7 烷基}， K為O， Y為CRa Rb 、NRc 或單鍵， Ra 及Rb 各自獨立地為氫或-C1 - 7 烷基，或Ra 及Rb 彼此連接，形成3員至7員環烷基， Rc 為氫、-C1 - 7 烷基、-C1 - 7 烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1 - 7 烷基-苯基、-C1 - 7 烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基或-C1 - 7 烷基-NR19 R20 ， {其中，-C1 - 7 烷基、-C1 - 7 烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1 - 7 烷基-苯基、-C1 - 7 烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基或-C1 - 7 烷基-NR19 R20 中之至少一個氫，可經-C1 - 7 烷基、-O-C1 - 7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、雜芳基-C1 - 5 鹵烷基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]或-C(=O)-O-C1 - 7 烷基取代，及 R19 及R20 各自獨立地為-C1 - 7 烷基}，
Figure 02_image111
為伸苯基， 鹵素為F或Br，及 n為0或1。
根據本發明之一特定實施例，由以上化學式I表示之化合物可為由以下化學式I-1表示之化合物： [化學式I-1]
Figure 02_image113
其中 X1 至X4 、R1 至R3 、Y、K及n與化學式I中所定義的相同。
本發明提供由以下化學式II表示之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽： [化學式II]
Figure 02_image115
其中， A、X1 至X4 、R1 至R3 、Y、K及n與化學式I中所定義的相同。
根據本發明之一特定實施例，提供由以上化學式II表示之化合物，其中： X1 至X4 各自獨立地為CR0 或N， R0 為氫， R1 為CF2 H， R2 及R3 為H， K為O， Y為NRc ， Rc 為-C1 - 7 烷基-苯基、-C1 - 7 烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]或-C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基， {其中，-C1 - 7 烷基-苯基、-C1 - 7 烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]或-C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基中之至少一個氫，可經雜芳基-C1 - 5 鹵烷基[在此情況下，雜芳基為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]取代},
Figure 02_image117
為伸苯基， 鹵素為F，及 n為1。
根據本發明之一特定實施例，由以上化學式II表示之化合物可為由以下化學式II-1表示之化合物： [化學式II-1]
Figure 02_image119
其中， X1 至X4 、R1 至R3 、Y、K及n與化學式I中所定義的相同。
本發明提供描述於下表1中之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 [表1]
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物可含有至少一個不對稱碳，且因此可以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體(光學異構體)、非對映異構體及其各別非對映異構體之混合物的形式存在。立體異構體可藉由根據相關技術(例如管柱層析、HPLC或其類似技術)分離。替代地，本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物之各別立體異構體可藉由使用光學純起始物質及/或試劑之一般已知陣列而立體特異性合成。
在本發明中，術語「醫藥學上可接受」意謂生理上可接受且在向人類投與時慣常不會引起諸如胃腸紊亂及眩暈之過敏反應或與其類似之其他反應的鹽，且術語「鹽」意謂根據習知方法製備為由醫藥學上可接受之游離酸形成之酸加成鹽的鹽，且用於製備醫藥學上可接受之鹽的方法一般為熟習此項技術者所已知。醫藥學上可接受之鹽包括例如由鈣、鉀、鈉、鎂及其類似者製備之無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸及其類似者製備之無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸製備之有機酸鹽； 由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及其類似者製備之磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲吡啶等製備之胺鹽；及其類似者，但本發明中意謂的鹽之類型不限於所列之鹽。在本發明中，較佳鹽包括鹽酸、三氟乙酸、檸檬酸、溴酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸及酒石酸。
製備 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物之方法 本發明提供一種用於製備1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
在本發明中，製備1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的較佳方法與反應式1至14中所示的方法相同，且甚至在對熟習此項技術者來說顯而易知之水準下修改的製備方法亦包括在內。 [反應式1]
Figure 02_image145
在以上反應式1中，A、X1 至X4 、R1 至R3 、Y及n與化學式I中所描述的相同。特定言之，在以上反應式1中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH、CF或N，L2 為亞甲基(CH2 )，B為N，R1 為CF2 H，R2 及R3 為H，Y為亞甲基(CH2 )或C(C1 - 7 烷基)2 ，Halo為鹵素，且n為0或1。
以上[反應式1]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且化學式1-1-1之化合物與化學式1-1-2或化學式1-1-3之化合物反應，以便製備具有1,3,4-㗁二唑結構的化學式1-1-4之化合物。
在本發明中，根據以上反應式製備之化合物包括1 、2 、12 、65 及其類似者。 [反應式2]
Figure 02_image147
在以上反應式2中，A、X1 至X4 及R1 至R3 與化學式I中所描述的相同。特定言之，在以上反應式2中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH、CF或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，R2 及R3 為H，Y為CRa Rb (Ra 及Rb 形成環丁烷)，Halo為鹵素，且Alkyl為C1 - 7 烷基。
以上[反應式2]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且化學式1-2-1之化合物進行與化學式1-2-2之化合物的取代反應，以便製備化學式1-2-3之化合物，且隨後進行水解反應以便製備化學式1-2-4之化合物。此後，化學式1-2-4之化合物與尿素反應，以便製備化學式1-2-5之化合物，且隨後進行與化學式1-1-2之化合物的取代反應，以便製備化學式1-2-6的化合物。
在本發明中，根據以上反應式製備之化合物包括3 、4 、5 、106 、107 及其類似者。 [反應式3]
Figure 02_image149
在以上反應式3中，A、X1 至X4 、R1 至R3 及Ra 至Rb 為與化學式I中所描述的相同。特定言之，在以上反應式3中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH、CF或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，R2 及R3 各自獨立地為H或鹵素，Ra 及Rb 為C1 - 7 烷基，Halo為鹵素，且Alkyl為C1 - 7 烷基。
以上[反應式3]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且化學式1-2-1之化合物進行與化學式1-3-1之化合物的取代反應，以便製備化學式1-3-2之化合物，且隨後進行水解反應以便製備化學式1-3-3之化合物。此後，化學式1-3-3之化合物與尿素反應，以便製備化學式1-3-4之化合物，且隨後進行與化學式1-1-2之化合物的取代反應，以便製備化學式1-3-5之化合物。
在本發明中，根據以上反應式製備之化合物包括6 、7 、8 、23 、51 、152 及其類似者。 [反應式4]
Figure 02_image151
在以上反應式4中，A、X1 至X4 、R1 至R3 及Rc 與化學式I中所描述的相同。具體言之，在以上反應式4中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH、CF或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，R2 及R3 各自獨立地為H或鹵素，Rc 為C1 - 7 烷基-雜環烷基、C1 - 7 烷基-苯基或C1 - 7 烷基，Halo為鹵素，且Alkyl為C1 - 7 烷基。
以上[反應式4]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且化學式1-4-1之化合物與化學式1-4-2之化合物反應，以便製備化學式1-4-3之化合物，且隨後進行與化學式1-4-4之化合物的取代反應，以便製備化學式1-4-5之化合物。此後，化學式1-4-5之化合物與氫氧化鉀反應以便製備化學式1-4-6之化合物，且隨後進行與化學式1-3-1之化合物的取代反應，以便製備化學式1-4-7之化合物。化學式1-4-7之化合物與鹽酸水溶液反應以便製備化學式1-4-8之化合物，且隨後進行與化學式1-1-2之化合物的取代反應，以便製備化學式1-4-9之化合物。
在本發明中，根據以上反應式製備之化合物包括9 、10 、11 、13 、66 、86 、97 及其類似者。 [反應式5]
Figure 02_image153
在以上反應式5中，A、X1 至X4 、R1 至R3 及Rc 與化學式I中所描述的相同。具體言之，在以上反應式5中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，R2 及R3 各自獨立地為H或鹵素，Rc 為C1 - 7 烷基-雜環烷基，C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基，C1 - 7 烷基，C1 - 7 烷基-N(C1 - 7 烷基)2 或C1 - 7 烷基-雜芳基，Halo為鹵素，Alkyl為C1 - 7 烷基，OMs為甲磺酸鹽，PG為保護基，m為2，且P及Q為氫。
以上[反應式5]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且化學式1-5-1之化合物(在[反應式4]中製備出且向其添加保護基)進行與化學式1-1-2之化合物的取代反應，以便製備化學式1-5-2之化合物，且隨後自其移除保護基，以便製備化學式1-5-3之化合物14 、67 及類似化合物。此後，使化學式1-5-3之化合物進行與化學式1-3-1之化合物的取代反應，以便製備化學式1-5-4之化合物。
此外，化學式1-5-3之化合物進行與對向其添加了保護基的化學式1-5-5之化合物的取代反應，以便製備化學式1-5-6之化合物，且隨後自其中移除保護基以便製備化學式1-5-7之化合物。此後，用化學式1-5-8之化合物進行還原胺化反應以便製備化學式1-5-9之化合物。
在本發明中，根據以上反應式製備之化合物包括15 、16 、17 、18 、19 、20 、21 、22 、70 、71 、72 、73 及其類似者。 [反應式6]
Figure 02_image155
在以上反應式6中，A、X1 至X4 、R1 至R3 及Rx 至Ry 與化學式I中所描述的相同。特定言之，在以上反應式6中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，R2 及R3 各自獨立地為H或-NRx Ry ，Rx 及Ry 連接在一起以連同與其鍵結之氮原子一起形成環{在此情況下，所形成之環可進一步含有一個N或O雜原子，且與Rx 及Ry 連同與其鍵結之氮原子一起連接及鍵結的所形成之環中之至少一個氫，可經以下取代：C1 - 7 烷基、C(=O)-C1 - 7 烷基、含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、N(C1 - 7 烷基)2 、C1 - 7 烷基-C(=O)- 3員至7員雜環烷基[在此情況下，雜環烷基含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子]、C(=O)-C1 - 7 烷基、C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基、C(=O)-O-C1 - 7 烷基、3員至7員環烷基、C1 - 7 烷基-3員至7員環烷基、鹵素、5員或6員雜芳基[在此情況下，雜芳基含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子]、C(=O)-NH-C1 - 7 烷基、C(=O)-N(C1 - 7 烷基)2 或S(=O)2 -C1 - 7 烷基}，Y為C(C1 - 7 烷基)2 ，n為1，及Halo為鹵素。
以上[反應式6]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且化學式1-6-1之化合物進行與化學式1-6-2之化合物的C-N偶合(布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction))，以便製備化學式1-6-3之化合物。
在本發明中，根據以上反應式製備之化合物包括24 、 27 、 28 、 29 、 31 、 32 、 33 、 34 、 35 、 36 、 37 、 38 、 39 、 40 、 41 、 42 、 43 、 45 、 46 、 47 、 48 、 49 、 50 、 52 、 56 、 57 、 58 、 117 、 153 及其類似者。 [反應式7]
Figure 02_image157
在以上反應式7中，A、X1 至X4 、R1 至R3 、Y及n與化學式I中所描述的相同。特定言之，在以上反應式7中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，R2 及R3 各自獨立地為H或3員至7員雜環烷基[在此情況下，雜環烷基含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子]，Y為C(C1 - 7 烷基)2 ，n為1，Halo為鹵素，Alkyl為C1 - 7 烷基，PG為保護基，m為2，P及Q為C1 - 7 烷基，或P及Q連接在一起以連同與其鍵結之碳原子形成環，其中所形成之環可進一步含有一個N或O雜原子。
以上[反應式7]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且化學式1-6-1之化合物進行與具有保護基之化學式1-7-1之化合物的C-N偶合(布赫瓦爾德反應)，以便製備化學式1-7-2之化合物25 、79 及其類似者。此後，自其中移除保護基以製備化學式1-7-3之化合物，且用化學式1-5-8之化合物進行還原胺化反應及醯化反應，以便製備化學式1-7-4之化合物26 、 30 、 80 、 81 、 136 、 141 、 142 、 147 、 148 、 149 、150 及其類似者。 [反應式8]
Figure 02_image159
在以上反應式8中，A、X1 至X4 、R1 至R3 、Y及n化學式I中所述的相同。特定言之，在以上反應式8中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，R2 及R3 各自獨立地為H或含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基，  Y為C(C1 - 7 烷基)2 ，n為1，Halo為鹵素，PG為保護基，P及Q各自獨立地為H、C1 - 7 烷基或含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基，或P及Q連接在一起以連同與其鍵結之碳原子形成環，其中所形成之環可進一步含有一個N或O雜原子。
以上[反應式8]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且具有保護基之化學式1-6-1之化合物進行與具有保護基之化學式1-8-1之化合物的C-C偶合(鈴木反應)，以便製備化學式1-8-2之化合物41 、 53 、 120 、 154 及其類似者。進行還原反應以製備化學式1-8-3之化合物，且隨後自其中移除保護基以便製備化學式1-8-4之化合物122 及其類似者。此後，將化學式1-5-8之化合物添加至化學式1-8-4之化合物中，且使其經受還原胺化反應以便製備化學式1-8-5之化合物。
此外，自化學式1-8-2之化合物移除保護基以便製備化學式1-8-6之化合物，且隨後進行還原胺化反應及醯化反應以便製備化學式1-8-7之化合物42 、 43 、 124 、 155 以及其類似者。此後，用化學式1-8-7之化合物進行還原反應以便製備化學式1-8-5之化合物。
在本發明中，根據以上反應式製備之化合物包括44 、 54 、 55 、 59 、 60 、 61 、 62 、 63 、 64 、 68 、 69 、 127 、 128 、 134 、 135 、 143 、 144 、 145 、 146 、 151 、 156 及其類似者。 [反應式9]
Figure 02_image161
在以上反應式9中，A、X1 至X4 、R1 、R2 、Y及n與化學式I中所描述的相同。特定言之，在以上反應式9中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，R2 為含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基，或含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基，Y為C(C1 - 7 烷基)2 ，Halo為鹵素，且n為1。
以上[反應式9]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且使化學式1-6-1之化合物進行與化學式1-9-1之化合物的C-C偶合(鈴木反應)，以便製備化學式1-9-2之化合物。
在本發明中，根據以上反應式製備之化合物包括74 、 82 、 83 、 84 、 85 、 93 、 94 、 95 、 96 、 98 、 99 、 100 、 101 、 102 、 103 、 104 、 105 、 108 、 109 、 110 、 111 、 112 、 113 、 114 、 115 及其類似者。 [反應式10]
Figure 02_image163
在以上反應式10中，A、X1 至X4 、R1 至R3 及Rc 與化學式I中所描述的相同。特定言之，在以上反應式10中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，R2 及R3 為H，Rc 為-C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基、-C1 - 7 烷基-苯基或-C1 - 7 烷基-含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基，且Halo為鹵素。
以上[反應式10]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且化學式1-4-1之化合物進行與化學式1-10-1之化合物的反應以便製備化學式1-10-2之化合物，且隨後進行環化反應以便製備化學式1-10-3之化合物。此後，用化學式1-1-2之化合物進行取代反應以便製備化學式1-10-4之化合物75 、 77 、 78 及其類似者。 [反應式11]
Figure 02_image165
在以上反應式11中，A、X1 至X4 、R1 至R3 及Rc 與化學式I中所描述的相同。具體言之，在以上反應式11中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，R2 及R3 為H，Rc 為-C1 - 7 烷基-O-C1 - 7 烷基，且Halo為鹵素。
以上[反應式11]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且化學式1-10-3之化合物進行與化學式1-11-1之化合物的取代反應，以便製備化學式1-11-2之化合物，隨後進行與肼之反應以製備化學式1-11-3之化合物，且隨後進行與二氟乙酸酐的反應以製備化學式1-11-4之化合物76 及其類似者。 [反應式12]
Figure 02_image167
在以上反應式12中，A、X1 至X4 、R1 、R2 及Rc 與化學式I中所描述的相同。特定言之，在以上反應式12中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，R2 為H、苯基或含有一至三個選自包括N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基，Rc 為-C1 - 7 烷基，且Halo為鹵素。
以上[反應式12]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且使化學式1-10-4之化合物進行與化學式1-9-1之化合物的C-C偶合(鈴木反應)，以便製備化學式1-12-1之化合物。
在本發明中，根據以上反應式製備之化合物包括87 、 88 、 89 、 90 、 91 、 92 及其類似者。 [反應式13]
Figure 02_image169
在以上反應式13中，A、X1 至X4 、R1 、Ra 及Rb 與化學式I中所描述的相同。具體言之，在以上反應式13中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，Ra 及Rb 為-C1 - 7 烷基，Halo為鹵素,烷基為C1 - 7 烷基，PG為保護基，m為2，且P及Q各自獨立地為氫、C1 - 7 烷基或C1 - 7 鹵烷基。
以上[反應式13]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且使化學式1-3-2之化合物進行與具有保護基之化學式1-7-1之化合物的C-N偶合(布赫瓦爾德反應)，以便製備化學式1-13-1之化合物，且隨後進行水解反應以便製備化學式1-13-2之化合物。此後，化學式1-13-2之化合物與尿素反應以便製備化學式1-13-3之化合物，且隨後進行與化學式1-1-2之化合物的取代反應，以便製備化學式1-13-4之化合物116 及其類似者。此外，自化學式1-13-4之化合物移除保護基以便製備化學式1-13-5之化合物，且隨後進行還原胺化反應及取代反應以製備化學式1-13-7之化合物。
在本發明中，根據以上反應式製備之化合物包括118 、 119 、 129 、 130 、 131 、 132 、 133 、 137 、 138 、 139 、 140 及其類似者。 [反應式14]
Figure 02_image171
在以上反應式14中，A、X1 至X4 、R1 、Ra 及Rb 與化學式I中所描述的相同。具體言之，在上述反應式14中，A為苯基，X1 至X4 各自獨立地為CH或N，L2 為亞甲基(CH2 )，R1 為CF2 H，Ra 及Rb 為-C1 - 7 烷基，且Halo為鹵素。
以上[反應式14]展示具有雜環結構之1,3,4-㗁二唑化合物之合成方法，且使化學式1-3-5之化合物進行與化學式1-14-1之化合物的C-C偶合(鈴木反應)，以便製備化學式1-14-2之化合物121 及其類似者。此後，用化學式1-14-2之化合物進行氧化反應以便製備化學式1-14-3之化合物123 及其類似者，且隨後使用2,2,2-三氟乙醯胺來製備化學式1-14-3之化合物125 及其類似者。此後，自其移除三氟乙醯基取代基以製備化學式1-14-5之化合物126 及其類似者。
1 , 3 , 4 - 㗁二唑 高 鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物之藥物用途 本發明提供一種1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的藥物用途。
根據本發明的一個實施例，提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的醫藥組合物，其包含由下式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為有效組分。 [化學式I]
Figure 02_image173
以上化學式I與上文所定義的相同。
根據本發明的一個實施例，提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的醫藥組合物，其包含由下式II表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為有效組分。 [化學式II]
Figure 02_image175
以上化學式II與上文所定義的相同。
本發明之醫藥組合物選擇性抑制組蛋白去乙醯酶6，由此展示在預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病方面之顯著作用。
在本發明中，組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病包括選自由以下組成之群的至少一者：傳染病；贅瘤；內分泌病變；營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼及眼附件疾病；循環系統疾病；呼吸道疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨胳系統及結締組織疾病；以及畸形或變形及染色體畸變。
該等醫藥學上可接受之鹽與本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物之醫藥學上可接受之鹽中所描述的相同。
對於投與，除本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽以外，本發明之醫藥組合物可進一步包含至少一種類型之醫藥學上可接受之載劑。作為醫藥學上可接受之載劑，可使用以下：生理食鹽水溶液、滅菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、緩衝生理食鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇及其至少一種組分之混合物，且必要時，亦可與添加其他習知添加劑，諸如抗氧化劑、緩衝溶液、抑菌劑等一起使用。此外，此類醫藥組合物可以使得另外向其中添加稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑之方式調配成可注射劑型，諸如水溶液、懸浮液、乳液等、丸劑、膠囊、顆粒劑或錠劑。因此，本發明之組合物可為貼片、液體及溶液、丸劑、膠囊、顆粒劑、錠劑、栓劑等。此等製劑可根據此項技術中用於調配之習知方法或揭示於Remington's Pharmaceutical Science(最近版本), Mack Publishing Company, Easton PA中之方法來製備，且組合物可根據各疾病或組分調配成多種製劑。
本發明之組合物可根據預期方法經口或非經腸投與(例如，經靜脈內、皮下、腹膜內或局部施加)，其中其劑量視患者之體重、年齡、性別、健康狀況及飲食、投與時間、投與方法、***率、疾病之嚴重程度及其類似因素而在其範圍內變化。本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量可為約1至1000 mg/kg，較佳為5至100 mg/kg，且可藉由分開化合物日劑量而一天一次或一天數次投與。
除本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽以外，該本發明之醫藥組合物可進一步包含至少一個有效組分，其展示與其相同或類似之藥物作用。
本發明提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法，其包含投與治療有效量之本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明中，術語「治療有效量」係指本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的量在預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病中有效。
在本發明中，術語「預防」意謂疾病、病症或病狀之出現延遲。若疾病、病症或病狀之出現延遲持續預期時段，則預防可視為完全的。
在本發明中，術語「治療」意謂以下：部分或完全減少、改善、緩解、抑制或延遲某一疾病、病症及/或病狀之出現、降低其嚴重程度或減少其至少一種症狀或特徵之出現。
本發明之用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法不僅包括在症狀表現之前治療疾病本身，且亦藉由投與本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物抑制或避免症狀。在管理疾病方面，某一活性組分之預防劑量或治療劑量可視疾病或病狀之性質及嚴重程度及投與活性組分之途徑而變化。其劑量及頻率可視個別患者之年齡、體重及反應而變化。適合的劑量及用法可易於由熟習此項技術者自然地考慮此類因素而選擇。此外，用於預防或治療本發明之組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法可進一步包括投與有助於治療疾病的治療有效量之額外活性劑，以及本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物，其中額外活性劑與本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物一起可展示協同作用或輔助作用。
本發明亦提供一種本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病。
本發明亦提供本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之藥劑。為了製備藥劑，本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物可與可接受佐劑、稀釋劑、載劑等混合，且可與其他活性劑一起製備成複雜製劑，由此具有協同作用。
此外，本發明提供一種用於藉由向包括人類之哺乳動物投與本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽來選擇性抑制HDAC6的方法。
在本發明中，術語「包括人類之哺乳動物」意謂哺乳動物為諸如猴、牛、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等，且尤其包括人類。
在本發明中，術語「抑制」意謂減輕或阻礙給定狀態、症狀、病症或疾病，或顯著降低生物過程之生物活性或鹼活性。
若不彼此矛盾，則本發明之用途、組合物及治療性方法中所提及之事項同樣適用。
有利作用 根據本發明，1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性抑制HDAC6，且因此具有預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之顯著極佳效果。
本發明之最佳模式 在下文中，將經由以下實例及實驗實例更詳細地描述本發明。然而，僅出於說明本發明之目的而提供以下實例及其類似者，且因此本發明之範疇不限於此。
合成化合物 1 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 1
Figure 02_image177
在80℃下將1,3-二氧異吲哚啉-2-化鉀(0.100 g，0.540 mmol)及2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.157 g，0.540 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將乙酸乙酯(20 mL)及己烷(10 mL)***至所得濃縮物中且攪拌，濾出沈澱固體，隨後用己烷洗滌且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.160 g，83.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 44.4, 12.6 Hz, 1H), 7.94 ~ 7.90 (m, 2H), 7.81 ~ 7.77 (m, 2H), 7.52 ~ 7.49 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.12 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 357.2 (M+ + 1)。
合成化合物 2 ，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 2
Figure 02_image179
在80℃下將1,3-二氧異吲哚啉-2-化鉀(0.100 g，0.540 mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.166 g，0.540 mmol)及碳酸鉀(0.112 g，0.810 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，49.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 ~ 7.75 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.01 (s, 2H)。
合成化合物 3 ，2'-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-(1-(甲氧基羰基)環丁基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image181
在0℃下將2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(3.000 g，14.409 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，1.441 g，36.021 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1,3-二溴丙烷(2.909 g，14.409 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌8小時。將水倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化，且濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(2.220 g，62.1%)。
[ 步驟 2] 合成2-(1-羧基環丁基)苯甲酸
Figure 02_image183
在室溫下將步驟1中製備之2-(1-(甲氧基羰基)環丁基)苯甲酸甲酯(2.220 g，8.942 mmol)及氫氧化鈉(3.576 g，89.415 mmol)溶解於甲醇(25 mL)/水(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將1 N鹽酸水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(1.900 g，96.5%，白色固體)。
[ 步驟 3] 合成1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮
Figure 02_image185
將步驟2中所製備之2-(1-羧基環丁基)苯甲酸(0.820 g，3.724 mmol)混合於二氯苯(10 mL)中，隨後用微波照射，隨後在175℃下加熱1小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.660 g，88.1%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 3
Figure 02_image187
在80℃下將步驟3中製備之1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.150 g，0.745 mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.229 g，0.745 mmol)及碳酸鉀(0.206 g，1.491 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，31.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 ~ 8.18 (m, 1H), 7.85 ~ 7.72 (m, 4H), 7.47 ~ 7.43 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.33 (s, 2H), 2.99 ~ 2.91 (m, 2H), 2.50 ~ 2.30 (m, 4H).;LRMS (ES) m/z 428.4 (M+ + 1)。
合成化合物 4 ，2'-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 4
Figure 02_image189
在80℃下將1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.150 g，0.745 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.216 g，0.745 mmol)及碳酸鉀(0.206 g，1.491 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.070 g，22.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.22 ~ 8.20 (m, 1H), 7.87 ~ 7.84 (m, 1H), 7.77 ~ 7.73 (m, 1H), 7.48 ~ 7.44 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.44 (s, 2H), 3.04 ~ 2.97 (m, 2H), 2.55 ~ 2.27 (m, 4H).;LRMS (ES) m/z 411.3 (M+ + 1)。
合成化合物 5 ，2'-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 5
Figure 02_image191
在80℃下將1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.150 g，0.745 mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.215 g，0.745 mmol)及碳酸鉀(0.206 g，1.491 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，32.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 ~ 8.17 (m, 1H), 8.02 ~ 8.00 (m, 2H), 7.81 ~ 7.79 (m, 1H), 7.73 ~ 7.68 (m, 1H), 7.60 ~ 7.57 (m, 2H), 7.45 ~ 7.41 (m, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 5.24 (s, 2H), 2.94 ~ 2.87 (m, 2H), 2.47 ~ 2.25 (m, 4H).;LRMS (ES) m/z 410.3 (M+ + 1)。
合成化合物 6 ，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image193
在0℃下將2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(3.270 g，15.705 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，1.884 g，47.116 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將碘甲烷(2.933 mL，47.116 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至15%)來純化，且濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(3.000 g，80.8%)。
[ 步驟 2] 合成2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸
Figure 02_image195
在室溫下將步驟1中所製備之2-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(3.000 g，12.697 mmol)及氫氧化鋰(3.041 g，126.973 mmol)溶解於甲醇(15 mL/水(15 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將1 N鹽酸水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(2.500 g，94.6%)。
[ 步驟 3] 合成4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮
Figure 02_image197
將步驟2中所製備之2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸(2.500 g，12.007 mmol)混合於1,2-二氯苯(10 mL)中，隨後用微波輻射，隨後在175℃下加熱1小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.700 g，74.8%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 6
Figure 02_image199
將步驟3中製備之4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.529 mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.153 g，0.529 mmol)及碳酸鉀(0.146 g，1.057 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後在80℃下攪拌所得溶液2小時，且隨後在室溫下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.120 g，57.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.25 ~ 8.22 (m, 1H), 8.04 ~ 8.02 (m, 2H), 7.65 ~ 7.63 (m, 1H), 7.59 ~ 7.57 (m, 2H), 7.50 ~ 7.42 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.24 (s, 2H), 1.63 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 398.3 (M+ + 1)。
合成化合物 7 ，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 7
Figure 02_image201
在80℃下將4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.200 g，1.057 mmol)，2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.325 g，1.057 mmol)及碳酸鉀(0.292 g，2.114 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化，且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，22.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.24 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.83 ~ 7.78 (m, 2H), 7.68 ~ 7.65 (m, 1H), 7.52 ~ 7.50 (m, 1H), 7.47 ~ 7.45 (m, 1H), 7.40 ~ 7.38 (m, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.33 (s, 2H), 1.66 (s, 6H).  ;LRMS (ES) m/z 416.4 (M+ + 1)。
合成化合物 8 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 8
Figure 02_image203
在80℃下將4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.200 g，1.057 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.307 g，1.057 mmol)及碳酸鉀(0.292 g，2.114 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化，且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.180 g，42.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.68 ~ 7.65 (m, 1H), 7.53 ~ 7.51 (m, 1H), 7.47 ~ 7.43 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 1.69 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 399.4 (M+ + 1)。
合成化合物 9 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-胺基-N-(第三丁基)苯甲醯胺
Figure 02_image205
在室溫下將2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(15.300 g，93.790 mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(8.232 g，112.548 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，1.146 g，9.379 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液。將水(20 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用水洗滌，且隨後乾燥，獲得呈淡棕色固體形式之標題化合物(9.500 g，52.7%)。
[ 步驟 2] 合成(2-(第三丁基胺甲醯基)苯基)胺基甲酸甲酯
Figure 02_image207
在室溫下將步驟1中所製備之2-胺基-N-(第三丁基)苯甲醯胺(9.500 g，49.412 mmol)、氯甲酸甲酯(7.003 g，74.118 mmol)及氫氧化鈉(1.00 M溶液，98.825 mL，98.825 mmol)溶解於1,4-二噁烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將1 M鹽酸水溶液(100 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用水洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(8.700 g，70.3%)。
[ 步驟 3] 合成3-(第三丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image209
在80℃下將步驟2中所製備之(2-(第三丁基胺甲醯基)苯基)胺基甲酸甲酯(8.400 g，33.560 mmol)及氫氧化鉀(18.829 g，335.597 mmol)溶解於乙醇(100 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將2 M鹽酸水溶液(20 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用水洗滌，且隨後乾燥，獲得呈米色固體形式之標題化合物(6.000 g，81.9%)。
[ 步驟 4] 合成3-(第三丁基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image211
在0℃下將步驟3中製備之3-(第三丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.000 g，13.745 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，1.374 g，34.363 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(3.037 g，16.494 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(1.700 g，37.5%)。
[ 步驟 5] 合成1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
Figure 02_image213
在室溫下將步驟4中製備之3-(第三丁基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.700 g，5.160 mmol)與鹽酸(4.00 M溶液於二噁烷中，12.901 mL，51.603 mmol)混合在一起，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。此後，在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物不經額外純化製程即使用(1.500 g，93.8%，白色固體)。
[ 步驟 6] 合成化合物 9
Figure 02_image215
在80℃下將步驟5中製備之1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(0.180 g，0.581 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.219 g，0.755 mmol)及碳酸鉀(0.161 g，1.162 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌30小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至80%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.200 g，71.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 ~ 7.43 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 ~ 7.65 (m, 1H), 7.45 ~ 7.43 (m, 1H), 7.32 ~ 7.28 (m, 1H), 7.25 ~ 7.21 (m, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.47 (s, 2H), 4.28 ~ 4.24 (m, 2H), 2.62 ~ 2.58 (m, 2H), 2.50 ~ 2.45 (m, 4H), 1.53 ~ 1.49 (m, 4H), 1.39 ~ 1.38 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 483.6 (M+ + 1)。
合成化合物 10 ，3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 10
Figure 02_image217
在80℃下將1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(0.200 g，0.646 mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.258 g，0.839 mmol)及碳酸鉀(0.178 g，1.291 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌30小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至80%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.200 g，62.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.25 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.81 ~ 7.78 (m, 2H), 7.73 ~ 7.68 (m, 1H), 7.43 ~ 7.40 (m, 1H), 7.34 ~ 7.25 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 4.31 ~ 4.27 (m, 2H), 2.64 ~ 2.61 (m, 2H), 2.60 ~ 2.45 (m, 4H), 1.57 ~ 1.52 (m, 4H), 1.44 ~ 1.41 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 458.0 (M+ + 1)。
合成化合物 11 ，3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 11
Figure 02_image219
在80℃下將1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(0.190 g，0.613 mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.230 g，0.797 mmol)及碳酸鉀(0.170 g，1.227 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌30小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至80%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.150 g，50.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.04 ~ 7.99 (m, 2H), 7.69 ~ 7.63 (m, 3H), 7.30 ~ 7.22 (m, 2H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.32 (s, 2H), 4.29 ~ 4.25 (m, 2H), 2.62 ~ 2.58 (m, 2H), 2.55 ~ 2.48 (m, 4H), 1.57 ~ 1.52 (m, 4H), 1.44 ~ 1.40 (m, 2H)。
合成化合物 12 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 12
Figure 02_image221
在80℃下將4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.200 g，1.057 mmol)、2-(2-(溴甲基)嘧啶-5-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.308 g，1.057 mmol)及碳酸鉀(0.219 g，1.586 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.150 g，35.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 2H), 8.24 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71 ~ 7.67 (m, 1H), 7.55 ~ 7.53 (m, 1H), 7.48 ~ 7.44 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.55 (s, 2H), 1.72 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 400.3 (M+ + 1)。
合成化合物 13 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image223
在0℃下將3-(第三丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.800 g，12.829 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，1.026 g，25.657 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.210 g，14.112 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至15%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(3.400 g，78.3%)。
[ 步驟 2] 合成1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image225
在室溫下將步驟1中所製備之3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.400 g，10.047 mmol)與鹽酸(6.00 M溶液於H2 O中，10.047 mL，60.282 mmol)一起混合於1,4-二噁烷(15 mL)中，其後在回流下加熱所得混合物12小時，且冷卻至室溫。此後，過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(2.250 g，79.3%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 13
Figure 02_image227
在80℃下將步驟2中製備之1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.250 g，7.970 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(3.006 g，10.361 mmol)及碳酸鉀(2.203 g，15.940 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌3小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(3.200 g，81.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.63 ~ 7.59 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 ~ 7.22 (m, 4H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.89 ~ 6.87 (m, 2H), 6.81 (s, 0.25H), 5.60 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。
合成化合物 14 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 14
Figure 02_image229
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.000 g，2.035 mmol)及硝酸鈰銨(3.347 g，6.104 mmol)溶解於乙腈(10 mL)/水(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌3小時。A 過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.680 g，90.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ T11.59 (s, 1H), 9.09 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.73 ~ 7.69 (m, 1H), 7.67 (s, 0.25H), 7.61 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 0.5H), 7.41 (s, 0.25H), 7.26 ~ 7.22 (m, 2H), 5.32 (s, 2H)。
合成化合物 15 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image231
在80℃下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.680 g，1.831 mmol)、4-(((甲磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.645 g，2.198 mmol)及碳酸鉀(0.506 g，3.663 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.500 g，48.0%)。
[ 步驟 2] 合成3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image233
在室溫下將步驟1中製備之4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，0.879 mmol)及三氟乙酸(0.337 mL，4.397 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(0.200 g，48.5%，黃色油狀)。
[ 步驟 3] 合成化合物 15
Figure 02_image235
在室溫下將步驟2中所製備之3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.213 mmol)、甲醛(0.013 g，0.427 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.090 g，0.427 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.037 g，35.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 ~ 9.16 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.74 ~ 7.72 (m, 1H), 7.51 ~ 7.48 (m, 1H), 7.32 ~ 7.28 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.51 (s, 2H), 4.13 ~ 4.11 (m, 2H), 3.29 ~ 3.15 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.29 ~ 2.26 (m, 2H), 1.81 ~ 1.70 (m, 4H).;LRMS (ES) m/z 483.6 (M+ + 1)。
合成化合物 16 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 16
Figure 02_image237
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.213 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.025 mL，0.427 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.090 g，0.427 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.040 g，35.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.73 ~ 7.70 (m, 1H), 7.51 ~ 7.48 (m, 1H), 7.33 ~ 7.26 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.53 (s, 2H), 4.67 ~ 4.60 (m, 4H), 4.16 ~ 4.11 (m, 1H), 3.45 ~ 3.40 (m, 1H), 2.85 ~ 2.75 (m, 2H), 2.02 ~ 1.74 (m, 4H), 1.60 ~ 1.50 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 525.6 (M+ + 1)。
合成化合物 17 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 17
Figure 02_image239
在80℃下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150 g，0.404 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.112 g，0.808 mmol)及碳酸鉀(0.112 g，0.808 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌3小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈棕色油狀形式之標題化合物(0.080 g，46.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 ~ 7.68 (m, 1H), 7.49 ~ 7.43 (m, 2H), 7.30 ~ 7.26 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.52 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 430.5(M+ + 1)。
合成化合物 18 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 18
Figure 02_image241
在80℃下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150 g，0.404 mmol)、碘甲烷(0.050 mL，0.808 mmol)及碳酸鉀(0.112 g，0.808 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.080 g，51.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 ~ 9.20 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.26 ~ 8.24 (m, 1H), 7.76 ~ 7.71 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 ~ 7.26 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.28 (s, 2H), 3.64 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 386.5 (M+ + 1)。
合成化合物 19 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-(二甲基胺基)丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 19
Figure 02_image243
在80℃下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150 g，0.404 mmol)、3-氯-N,N-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(0.096 g，0.606 mmol)及碳酸鉀(0.195 g，1.414 mmol)溶解於N,N二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.060 g，32.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 ~ 9.21 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.75 ~ 7.71 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.36 (m, 2H), 7.32 ~ 7.30 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.53 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.01 ~ 1.93 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 457.6 (M+ + 1)。
合成化合物 20 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-嗎啉基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 20
Figure 02_image245
在80℃下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150 g，0.404 mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.113 g，0.606 mmol)及碳酸鉀(0.195 g，1.414 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.070 g，35.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.75 ~ 7.71 (m, 1H), 7.51 ~ 7.48 (m, 1H), 7.33 ~ 7.28 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H).;LRMS (ES) m/z 485.5 (M+ + 1)。
合成化合物 21 ，1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 21
Figure 02_image247
在80℃下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150 g，0.404 mmol)、1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(0.106 g，0.606 mmol)及碳酸鉀(0.112 g，0.808 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.030 g，16.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 ~ 9.22 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.61 ~ 7.52 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.26 ~ 7.22 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.14 ~ 6.12 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.59 ~ 4.52 (m, 4H).;LRMS (ES) m/z 466.5 (M+ + 1)。
合成化合物 22 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 22
Figure 02_image249
在80℃下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150 g，0.404 mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-胺鹽酸鹽(0.087 g，0.606 mmol)及碳酸鉀(0.195 g，1.414 mmol)溶解於N,N二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.040 g，22.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.28 ~ 8.25 (m, 1H), 7.80 ~ 7.73 (m, 1H), 7.50 ~ 7.48 (m, 1H), 7.33 ~ 7.29 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.5H), 5.52 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 443.5 (M+ + 1)。
合成化合物 23 ，6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成4-溴-2-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image251
在0℃下將4-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(9.500 g，33.088 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，3.970 g，99.265 mmol)添加至所得溶液中且攪拌30分鐘。將碘甲烷(6.180 mL，99.265 mmol)緩慢添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌12小時。將1 N鹽酸水溶液(20 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(7.290 g，69.9%)。
[ 步驟 2] 合成4-溴-2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸
Figure 02_image253
在100℃下將步驟1中所製備之4-溴-2-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(7.290 g，23.131 mmol)及氫氧化鉀(12.978 g，231.311 mmol)溶解於甲醇(30 mL)/水(60 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將1 N鹽酸水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(6.000 g，90.3%，白色固體)。
[ 步驟 3] 合成6-溴-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮
Figure 02_image255
將步驟2中所製備之4-溴-2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸(7.460 g，25.983 mmol)及尿素(1.717 g，28.581 mmol)混合於氯苯(30 mL)中，隨後用微波照射，隨後在150℃下加熱45分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(5.500 g，79.0%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 23
Figure 02_image257
在80℃下將步驟3中製備之6-溴-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(1.400 g，5.222 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.272 g，7.833 mmol)及碳酸鉀(1.443 g，10.443 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(2.200 g，88.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 1.70 (s, 6H)。
合成化合物 24 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-嗎啉基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 24
Figure 02_image259
在65℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.470 g，0.985 mmol)、嗎啉(0.170 mL，1.970 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.057 g，0.098 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.090 g，0.098 mmol)及碳酸銫(0.963 g，2.954 mmol)溶解於甲苯(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.220 g，46.2%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.07 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.61 (s, 6H)。
合成化合物 25 ，4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 25
Figure 02_image261
在65℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.893 g，1.871 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.046 g，5.613 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.108 g，0.187 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.171 g，0.187 mmol)及碳酸銫(1.829 g，5.613 mmol)溶解於甲苯(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.300 g，27.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.92 ~ 6.90 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.49 (s, 9H).;LRMS (ES) m/z 583.6 (M+ + 1)。
合成化合物 26 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 26
Figure 02_image263
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、1-異丙基哌嗪(0.060 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.087 g，52.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 ~ 7.39 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 0.25H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.78 ~ 2.69 (m, 5H), 1.68 (s, 6H), 1.12 ~ 1.10 (m, 6H)。
合成化合物 27 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 27
Figure 02_image265
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、哌啶(0.040 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.080 g，52.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.93 ~ 6.90 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.42 ~ 3.40 (m, 4H), 1.71 ~ 1.68 (m, 12H).;LRMS (ES) m/z 458.0 (M+ + 1)。
合成化合物 28 ，6-(氮雜環丁烷-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 28
Figure 02_image267
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、氮雜環丁烷(0.027 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.050 g，35.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.2, 1.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.42 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.50 ~ 2.46 (m, 2H), 1.70 (s, 6H)。
合成化合物 29 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image269
在室溫下將4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.515 mmol)及三氟乙酸(0.394 mL，5.149 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌5小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物不經額外純化製程即使用(0.300 g，97.7%，黃色油狀)。
[ 步驟 2] 合成化合物 29
Figure 02_image271
將步驟1中製備之2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.178 g，0.298 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.052 mL，0.298 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，且隨後將甲醛(0.018 g，0.597 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.126 g，0.597 mmol)添加至其中，且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/己烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.090 g，60.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.93 ~ 6.90 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.39 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 497.5 (M+ + 1)。
合成化合物 30 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 30
Figure 02_image273
將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.182 g，0.305 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.053 mL，0.305 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，且隨後將氧雜環丁-3-酮(0.044 g，0.610 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.129 g，0.610 mmol)添加至其中，且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/己烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，60.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 4.74 ~ 4.65 (m, 4H), 3.59 ~ 3.56 (m, 1H), 3.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 539.7 (M+ + 1)。
合成化合物 31 ，(S)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 31
Figure 02_image275
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.054 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.079 g，49.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.59 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.63 ~ 3.57 (m, 2H), 3.45 ~ 3.43 (m, 1H), 3.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.95 ~ 2.85 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.31 ~ 2.27 (m, 1H), 2.05 ~ 1.99 (m, 1H), 1.68 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 511.6 (M+ + 1)。
合成化合物 32 ，(R)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 32
Figure 02_image277
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.054 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.050 g，31.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.59 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.63 ~ 3.57 (m, 2H), 3.45 ~ 3.43 (m, 1H), 3.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.95 ~ 2.85 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.31 ~ 2.27 (m, 1H), 2.05 ~ 1.99 (m, 1H), 1.68 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 511.6 (M+ + 1)。
合成化合物 33 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(2-oxo-2-(吡咯啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 33
Figure 02_image279
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、2-(哌嗪-1-基)-1-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-酮(0.093 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.100 g，53.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.92 ~ 6.90 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 1H), 3.51 ~ 3.42 (m, 8H), 3.20 (s, 2H), 2.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.98 ~ 1.85 (m, 4H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 594.7 (M+ + 1)。
合成化合物 34 ，6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 34
Figure 02_image281
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(0.060 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.090 g，54.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 ~ 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.83 ~ 3.81 (m, 2H), 3.70 ~ 3.67 (m, 2H), 3.46 ~ 3.39 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 525.6 (M+ + 1)。
合成化合物 35 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 35
Figure 02_image283
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.068 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，58.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 ~ 9.19 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 ~ 6.90 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.58 ~ 3.56 (m, 2H), 3.47 ~ 3.42 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.70 ~ 2.65 (m, 6H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 541.7 (M+ + 1)。
合成化合物 36 ，6-(4-(第三丁基)哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 36
Figure 02_image285
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、1-(第三丁基)哌嗪(0.067 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.088 g，52.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 ~ 9.19 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.84 ~ 6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.77 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.68 (s, 6H), 1.14 (s, 9H).;LRMS (ES) m/z 539.7 (M+ + 1)。
合成化合物 37 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 37
Figure 02_image287
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-胺(0.060 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.080 g，48.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 ~ 9.19 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.99 ~ 3.95 (m, 2H), 2.98 ~ 2.92 (m, 2H), 2.45 ~ 2.36 (m, 9H), 2.02 ~ 1.99 (m, 2H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 525.6 (M+ + 1)。
合成化合物 38 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 38
Figure 02_image289
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.048 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.110 g，70.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 ~ 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 499.6 (M+ + 1)。
合成化合物 39 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 39
Figure 02_image291
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、1-乙基哌嗪(0.054 g，0.471 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.080 g，49.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).;LRMS (ES) m/z 511.6 (M+ + 1)。
合成化合物 40 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(2-oxa-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 40
Figure 02_image293
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(0.031 g，0.314 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.018 g，0.031 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.029 g，0.031 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.049 g，31.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.44 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.90 (s, 4H), 4.21 (s, 4H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 496.6 (M+ + 1)。
合成化合物 41 ，4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 41
Figure 02_image295
在90℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.700 g，1.467 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.544 g，1.760 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl2 ，0.107 g，0.147 mmol)及碳酸鈉(0.311 g，2.933 mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(8 mL)/水(4 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，獲得呈棕色固體形式之標題化合物(0.450 g，52.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 ~ 9.19 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.45 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.23 (br s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.16 ~ 4.13 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.52 (s, 9H).;LRMS (ES) m/z 580.5 (M+ + 1)。
合成化合物 42 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image297
在室溫下將4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.450 g，0.776 mmol)及三氟乙酸(0.595 mL，7.764 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌2小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物不經額外純化製程即使用(0.460 g，99.8%，棕色油狀)。
[ 步驟 2] 合成化合物 42
Figure 02_image299
在室溫下將步驟1中製備之2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.337 mmol)、甲醛(0.020 g，0.674 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.059 mL，0.337 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.143 g，0.674 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.080 g，48.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 ~ 8.17 (m, 1H), 7.48 ~ 7.42 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.24 ~ 6.22 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.27 ~ 3.25 (m, 2H), 2.81 ~ 2.79 (m, 2H), 2.69 ~ 2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.70 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 494.6 (M+ + 1)。
合成化合物 43 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 43
Figure 02_image301
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.337 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.049 g，0.674 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.059 mL，0.337 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.143 g，0.674 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.030 g，16.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 ~ 8.17 (m, 1H), 7.48 ~ 7.42 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.23 (t,J = 3.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.76 ~ 4.70 (m, 4H), 3.74 ~ 3.67 (m, 1H), 3.13 ~ 3.12 (m, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.69 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 536.6 (M+ + 1)。
合成化合物 44 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 44
Figure 02_image303
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.050 g，0.101 mmol)溶解於甲醇(5 ml)中，其後10%-Pd/C (5 mg)緩慢添加至其中，且在相同溫度下在接合至其上之氫氣球之存在下攪拌12小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下在無固體的情況下自所得濾液移除溶劑。隨後，所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.018 g，35.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (dd, J = 1.8, 1.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.38 ~ 7.33 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.43 (s, 2H), 3.18 ~ 3.15 (m, 2H), 2.70 ~ 2.65 (m, 1H), 2.28 ~ 2.22 (m, 2H), 2.05 ~ 1.90 (m, 4H), 1.69 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 496.8 (M+ + 1)。
合成化合物 45 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-戊基哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 45
Figure 02_image305
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、1-戊基哌嗪(0.049 g，0.314 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.012 g，0.021 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.019 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)溶解於甲苯(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.010 g，8.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.95 ~ 6.92 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.46 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.68 ~ 2.67 (m, 4H), 2.45 ~ 2.43 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.39 ~ 1.32 (m, 6H), 1.00 ~ 0.95 (m, 3H).;LRMS (ES) m/z 553.6 (M+ + 1)。
合成化合物 46 ，6-(4-環己基哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 46
Figure 02_image307
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、1-環己基哌嗪(0.053 g，0.314 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.012 g，0.021 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.019 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)溶解於甲苯(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.020 g，16.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.75 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 ~ 2.55 (m, 2H), 2.45 ~ 2.35 (m, 1H), 2.05 ~ 1.82 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.29 ~ 1.24 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 565.7 (M+ + 1)。
合成化合物 47 ，6-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 47
Figure 02_image309
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、1-環丙基哌嗪(0.040 g，0.314 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.012 g，0.021 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.019 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)溶解於甲苯(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.020 g，18.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 ~ 9.19 (m, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.38 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.71 ~ 1.67 (m, 7H), 0.53 ~ 0.49 (m, 4H).;LRMS (ES) m/z 523.6 (M+ + 1)。
合成化合物 48 ，6-(4-(環己基甲基)哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 48
Figure 02_image311
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、1-(環己基甲基)哌嗪(0.057 g，0.314 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.012 g，0.021 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.019 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)溶解於甲苯(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.030 g，24.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 ~ 7.40 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83 ~ 1.71 (m, 4H), 1.67 ~ 1.71 (m, 6H), 1.60 ~ 1.55 (m, 1H), 1.32 ~ 1.27 (m, 4H), 1.00 ~ 0.80 (m, 2H). ;LRMS (ES) m/z 579.6 (M+ + 1)。
合成化合物 49 ，6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 49
Figure 02_image313
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.041 g，0.314 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.012 g，0.021 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.019 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)溶解於甲苯(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.020 g，19.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd, J = 5.5, 4.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.39 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 1.68 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 490.3 (M+ + 1)。
合成化合物 50 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 50
Figure 02_image315
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.052 g，0.314 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.012 g，0.021 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.019 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)溶解於甲苯(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.020 g，17.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.40 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 6.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.68 (s, 6H) .;LRMS (ES) m/z 561.5 (M+ + 1)。
合成化合物 51 ，7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成5-溴-2-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image317
在0℃下將5-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(6.260 g，21.803 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，2.616 g，65.410 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將碘甲烷(4.072 mL，65.410 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化，且濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(5.300 g，77.1%)。
[ 步驟 2] 合成5-溴-2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸
Figure 02_image319
在100℃下將步驟1中所製備之5-溴-2-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(5.300 g，16.817 mmol)及氫氧化鉀(9.435 g，168.169 mmol)溶解於甲醇(30 mL)/水(60 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將1 N鹽酸水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(4.800 g，99.4%，白色固體)。
[ 步驟 3] 合成7-溴-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮
Figure 02_image321
將步驟2中製備之5-溴-2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸(4.800 g，16.718 mmol)及尿素(1.105 g，18.390 mmol)混合於氯苯(30 mL)中，隨後用微波照射，隨後在150℃下加熱1小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(4.480 g，99.9%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 51
Figure 02_image323
在80℃下將步驟3中製備之7-溴-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(4.480 g，16.710 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(7.270 g，25.064 mmol)及碳酸鉀(4.619 g，33.419 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(4.500 g，56.4%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.06 ~ 9.05 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 ~ 7.93 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 0.25H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 0.5H), 7.42 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。
合成化合物 52 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-嗎啉基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 52
Figure 02_image325
在80℃下將7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、嗎啉(0.027 mL，0.314 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.012 g，0.021 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.019 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)溶解於甲苯(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.015 g，14.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 ~ 9.20 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.40 (m, 2H), 7.26 ~ 7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.26 ~ 3.23 (m, 4H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 484.6 (M+ + 1)。
合成化合物 53 ，4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 53
Figure 02_image327
在80℃下將7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(1.000 g，2.095 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.777 g，2.514 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl2 ，0.153 g，0.210 mmol)及碳酸鈉(0.444 g，4.191 mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)/水(5 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至80%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.490 g，40.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.51 ~ 7.45 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.17 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.16 ~ 4.11 (m, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 ~ 2.56 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.51 (s, 9H)。
合成化合物 54 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image329
在室溫下將4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.490 g，0.845 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後將10%-Pd/C (50 mg)緩慢添加至其中，且在相同溫度下在接合至其上之氫氣球之存在下攪拌12小時。所得產物不經額外純化製程即使用(0.480 g，97.6%，無色油狀)。
[ 步驟 2] 合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image331
在室溫下將步驟1中製備之4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.488 g，0.839 mmol)及三氟乙酸(0.642 mL，8.390 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌2小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物不經額外純化製程即使用(0.490 g，98.1%，黃色油狀)。
[ 步驟 3] 合成化合物 54
Figure 02_image333
在室溫下將步驟2中製備之2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.150 g，0.252 mmol)、甲醛(0.015 g，0.504 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.044 mL，0.252 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.107 g，0.504 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.050 g，40.1%)。 1 H NM R (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 31.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.88 ~ 2.81 (m, 6H), 2.27 ~ 2.25 (m, 2H), 2.06 ~ 2.03 (m, 2H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 496.6 (M+ + 1)。
合成化合物 55 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 55
Figure 02_image335
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.150 g，0.252 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.036 g，0.504 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.044 mL，0.252 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.107 g，0.504 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.030 g，22.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.47 ~ 7.43 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 4.69 ~ 4.67 (m, 4H), 3.55 ~ 3.52 (m, 1H), 2.93 ~ 2.90 (m, 2H), 2.70 ~ 2.60 (m, 1H), 1.99 ~ 1.98 (m, 2H), 1.90 ~ 1.87 (m, 4H), 1.68 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 538.6 (M+ + 1)。
合成化合物 56 ，1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺[ 步驟 1] 合成化合物 56
Figure 02_image337
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、N-甲基哌啶-4-甲醯胺(0.030 g，0.210 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.019 g，0.021 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.012 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.030 g，26.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 ~ 9.20 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 ~ 8.10 (m, 1H), 7.42 ~ 7.40 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.92 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.60 ~ 5.55 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.00 ~ 3.97 (m, 2H), 3.02 ~ 2.96 (m, 2H), 2.87 ~ 2.85 (m, 3H), 2.42 ~ 2.38 (m, 1H), 2.19 ~ 1.88 (m, 4H), 1.68 (s, 6H)。
合成化合物 57 ，1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺[ 步驟 1] 合成化合物 57
Figure 02_image339
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(0.040 g，0.210 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.019 g，0.021 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.012 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.020 g，17.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 4.00 ~ 3.96 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05 ~ 2.98 (m, 5H), 2.80 ~ 2.75 (m, 1H), 1.97 ~ 1.83 (m, 4H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 553.6 (M+ + 1)。
合成化合物 58 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-((1S,4S)-5-(甲磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 58
Figure 02_image341
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、(1S,4S)-2-(甲磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(0.045 g，0.210 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.019 g，0.021 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.012 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.050 g，41.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 ~ 9.20 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.63 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.69 ~ 3.66 (m, 1H), 3.58 ~ 3.50 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.50 ~ 2.04 (m, 2H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 573.6 (M+ + 1)。
合成化合物 59 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image343
在室溫下將4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.340 g，2.304 mmol)及三氟乙酸(1.764 mL，23.039 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物不經額外純化製程即使用(1.300 g，94.7%，棕色油狀)。
[ 步驟 2] 合成化合物 59
Figure 02_image345
將步驟1中製備之2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.336 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.058 mL，0.336 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在室溫下攪拌30小時，且隨後將乙醛(0.030 g，0.672 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142 g，0.672 mmol)添加至其中，且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.080 g，46.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 ~ 9.17 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 ~ 7.41 (m, 2H), 7.36 ~ 7.33 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.53 ~ 3.49 (m, 2H), 2.92 ~ 2.86 (m, 2H), 2.77 ~ 2.76 (m, 1H), 2.53 ~ 2.47 (m, 2H), 2.24 ~ 2.20 (m, 2H), 2.02 ~ 1.98 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.33 ~ 1.30 (m, 3H).;LRMS (ES) m/z 510.6 (M+ + 1)。
合成化合物 60 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 60
Figure 02_image347
將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.336 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.058 mL，0.336 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在室溫下攪拌30小時，且隨後將丙酮(0.039 g，0.672 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142 g，0.672 mmol)添加至其中，且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.050 g，28.4%)。 1 H NM R (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 ~ 9.18 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 ~ 7.43 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.69 ~ 3.50 (m, 3H), 2.87 ~ 2.82 (m, 3H), 2.53 ~ 2.49 (m, 2H), 2.09 ~ 2.06 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.42 ~ 1.38 (m, 6H).;LRMS (ES) m/z 524.6 (M+ + 1)。
合成化合物 61 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 61
Figure 02_image349
將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.336 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.058 mL，0.336 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在室溫下攪拌30小時，且隨後將氧雜環丁-3-酮(0.048 g，0.672 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142 g，0.672 mmol)添加至其中，且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，55.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 ~ 9.18 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 ~ 7.33 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.43 (s, 2H), 4.73 ~ 4.67 (m, 4H), 3.58 ~ 3.54 (m, 1H), 2.96 ~ 2.93 (m, 2H), 1.70 ~ 1.60 (m, 1H), 2.09 ~ 2.00 (m, 2H), 1.93 ~ 1.88 (m, 4H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 538.6 (M+ + 1)。
合成化合物 62 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 62
Figure 02_image351
將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.336 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.058 mL，0.336 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在室溫下攪拌30小時，且隨後將四氫-2H-哌喃-4-甲醛(0.077 g，0.672 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142 g，0.672 mmol)添加至其中，且隨後在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.060 g，30.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 ~ 9.18 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.43 (s, 2H), 4.16 ~ 4.11 (m, 2H), 3.46 ~ 4.41 (m, 2H), 3.05 ~ 2.85 (m, 1H), 2.69 ~ 2.68 (m, 1H), 2.48 ~ 2.47 (m, 2H), 2.34 ~ 2.28 (m, 2H), 2.08 ~ 2.05 (m, 2H), 1.93 ~ 1.90 (m, 2H), 1.73 ~ 1.70 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.42 ~ 1.39 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 580.6 (M+ + 1)。
合成化合物 63 ，6-(1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 63
Figure 02_image353
將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.336 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.058 mL，0.336 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在室溫下攪拌30小時，且隨後將2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-酮(0.075 g，0.672 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142 g，0.672 mmol)添加至其中，且隨後在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.020 g，10.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 4.74 ~ 4.63 (m, 8H), 4.16 ~ 4.12 (m, 1H), 3.15 ~ 3.13 (m, 2H), 2.68 ~ 2.61 (m, 3H), 2.47 ~ 2.45 (m, 2H), 2.30 ~ 2.28 (m, 2H), 1.68 (s, 6H) .;LRMS (ES) m/z 578.6 (M+ + 1)。
合成化合物 64 ，6-(1-環丁基哌啶-4-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 64
Figure 02_image355
將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.336 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.058 mL，0.336 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在室溫下攪拌30小時，且隨後將環丁酮(0.047 g，0.672 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142 g，0.672 mmol)添加至其中，且隨後在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，55.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 ~ 9.18 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.43 (s, 2H), 3.43 ~ 3.38 (m, 2H), 2.99 ~ 2.93 (m, 1H), 2.72 ~ 2.68 (m, 1H), 2.24 ~ 2.01 (m, 8H), 1.98 ~ 1.71 (m, 4H), 1.68 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 536.6 (M+ + 1)。
合成化合物 65 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-(6-(疊氮甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image357
在室溫下將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(3.000 g，10.342 mmol)及疊氮化鈉(1.009 g，15.513 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(2.310 g，88.6%，白色固體)。
[ 步驟 2] 合成(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲胺
Figure 02_image359
在室溫下將步驟1中製備之2-(6-(疊氮甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.500 g，5.948 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，其後將10%-Pd/C (100 mg)緩慢添加至其中，且在相同溫度下在接合至其上之氫氣球之存在下攪拌12小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後所得產物不經額外純化製程即使用(1.300 g，96.6%，棕色固體)。
[ 步驟 3] 合成化合物 65
Figure 02_image361
在100℃下將步驟2中製備之(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲胺(1.235 g，5.458 mmol)及異𠳭烯-1,3-二酮(0.590 g，3.639 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.150 g，11.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 ~ 9.21 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 ~ 7.63 (m, 1H), 7.52 ~ 7.50 (m, 1H), 7.38 ~ 7.36 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.45 (s, 2H), 4.20 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 371.4 (M+ + 1)。
合成化合物 66 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-胺基-N-(第三丁基)-5-氟苯甲醯胺
Figure 02_image363
在室溫下將6-氟-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(5.000 g，27.606 mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(2.423 g，33.127 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.337 g，2.761 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化，且濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(2.700 g，46.5%)。
[ 步驟 2] 合成(2-(第三丁基胺甲醯基)-4-氟苯基)胺基甲酸甲酯
Figure 02_image365
在室溫下將步驟1中製備之2-胺基-N-(第三丁基)-5-氟苯甲醯胺(2.700 g，12.842 mmol)、氯甲酸甲酯(1.456 g，15.410 mmol)及氫氧化鈉(1.00 M溶液於H2 O中，25.684 mL，25.684 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將1 N鹽酸水溶液(10 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(2.570 g，74.6%)。
[ 步驟 3] 合成3-(第三丁基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image367
在80℃下將步驟2中製備之(2-(第三丁基胺甲醯基)-4-氟苯基)胺基甲酸甲酯(2.570 g，9.579 mmol)及氫氧化鉀(5.374 g，95.792 mmol)溶解於乙醇(50 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水(10 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.520 g，67.2%)。
[ 步驟 4] 合成3-(第三丁基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image369
在0℃下將步驟3中製備之3-(第三丁基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.520 g，6.434 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 ml)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.386 g，9.651 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.310 g，8.364 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.660 g，72.4%)。
[ 步驟 5] 合成6-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image371
在100℃下將步驟4中製備之3-(第三丁基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.660 g，4.658 mmol)及鹽酸(4.00 M溶液於二噁烷中，23.288 mL，93.154 mmol)混合在一起，其後所得反應混合物在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水(10 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.250 g，89.4%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 66
Figure 02_image373
在90℃下將步驟5中製備之6-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.250 g，4.163 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.570 g，5.411 mmol)及碳酸鉀(1.151 g，8.325 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.600 g，75.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 ~ 9.24 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 ~ 7.30 (m, 1H), 7.23 ~ 7.19 (m, 3H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.90 ~ 6.88 (m, 2H), 6.81 (s, 0.25H), 5.60 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 510.6 (M+ + 1)。
合成化合物 67 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 67
Figure 02_image375
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.600 g，3.141 mmol)及硝酸鈰銨(5.165 g，9.422 mmol)溶解於乙腈(20 mL)/水(20 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.900 g，73.6%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.09 ~ 9.08 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 0.25H), 7.67 ~ 7.61 (m, 3H), 7.56 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.25H), 7.31 ~ 7.28 (m, 1H), 7.12 ~ 6.99 (m, 1H), 5.31 (s, 2H).;LRMS (ES) m/z 390.5 (M+ + 1)。
合成化合物 68 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 68
Figure 02_image377
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.120 g，0.202 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.035 mL，0.202 mmol) 溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後將乙醛(0.018 g，0.403 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.085 g，0.403 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.023 g，22.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.52 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.94 ~ 2.88 (m, 2H), 2.82 ~ 2.75 (m, 1H), 2.59 ~ 2.53 (m, 2H), 2.21 ~ 2.18 (m, 2H), 2.02 ~ 2.00 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.34 ~ 1.30 (m, 3H).;LRMS (ES) m/z 510.6 (M+ + 1)。
合成化合物 69 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-異丙基哌啶-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 69
Figure 02_image379
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.120 g，0.202 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.035 mL，0.202 mmol) 溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後將丙酮(0.030 mL，0.403 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.085 g，0.403 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.040 g，37.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 ~ 9.16 (m, 1H), 8.34 ~ 8.31 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 ~ 7.62 (m, 1H), 7.52 ~ 7.50 (m, 1H), 7.45 ~ 7.43 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.54 ~ 3.51 (m, 3H), 2.83 ~ 2.80 (m, 3H), 2.45 ~ 2.35 (m, 2H), 2.08 ~ 2.02 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.38 ~ 1.36 (m, 6H).;LRMS (ES) m/z 524.6 (M+ + 1)。
合成化合物 70 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 70
Figure 02_image381
在80℃下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.257 mmol)、碘甲烷(0.032 mL，0.514 mmol)及碳酸鉀(0.071 g，0.514 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.030 g，29.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 ~ 9.21 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.43 (m, 2H), 7.28 ~ 7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.52 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 404.4 (M+ + 1)。
合成化合物 71 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 71
Figure 02_image383
在80℃下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.257 mmol)，1-(2-氯乙基)哌啶(0.076 g，0.514 mmol)及碳酸鉀(0.124 g，0.899 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.020 g，15.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.49 ~ 7.33 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.50 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 ~ 2.45 (m, 4H), 1.58 ~ 1.53 (m, 4H), 1.47 ~ 1.40 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 501.5 (M+ + 1)。
合成化合物 72 ， 4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 72
Figure 02_image385
在80℃下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.283 g，0.727 mmol)、4-(((甲磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.427 g，1.454 mmol)及碳酸鉀(0.201 g，1.454 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.166 g，38.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.16 ~ 9.15 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.50 ~ 7.44 (m, 2H), 7.23 ~ 7.20 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.50 (s, 2H), 4.14 ~ 4.08 (m, 4H), 2.65 ~ 2.60 (m, 2H), 2.05 ~ 2.03 (m, 1H), 1.68 ~ 1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 ~ 1.25 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 587.5 (M+ + 1)。
合成化合物 73 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image387
在室溫下將4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.166 g，0.283 mmol)及三氟乙酸(0.217 mL，2.830 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物不經額外純化製程即使用(0.160 g，94.2%，棕色油狀)。
[ 步驟 2] 合成化合物 73
Figure 02_image389
在室溫下將步驟1中製備之3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.160 g，0.266 mmol)、甲醛(0.016 g，0.533 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.113 g，0.533 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.046 mL，0.266 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.080 g，60.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 ~ 9.16 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.45 (m, 1H), 7.38 ~ 7.37 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.51 (s, 2H), 3.78 ~ 3.77 (m, 2H), 3.77 ~ 3.76 (m, 1H), 3.60 ~ 3.50 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.65 ~ 2.55 (m, 2H), 2.13 ~ 2.06 (m, 2H), 1.90 ~ 1.85 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 501.5 (M+ + 1)。
合成化合物 74 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 74
Figure 02_image391
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.053 g，0.471 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl2 ，0.023 g，0.031 mmol)及碳酸鈉(0.067 g，0.629 mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)/水(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.003 g，20.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 0.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.89 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 6.58 ~ 6.57 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 1.76 (s, 2H)。
合成化合物 75 ，1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-胺基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺
Figure 02_image393
在80℃下將2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(10.000 g，61.301 mmol)、2-甲氧基乙烷-1-胺(4.604 g，61.301 mmol)及三乙胺(8.544 mL，61.301 mmol)溶解於乙醇(50 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化，且濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(9.800 g，82.3%)。
[ 步驟 2] 合成3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image395
在室溫下將步驟1中製備之2-胺基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺(1.500 g，7.723 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.252 g，7.723 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.300 g，76.4%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 75
Figure 02_image397
在0℃下將步驟2中製備之3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.454 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.027 g，0.681 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.131 g，0.454 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌2小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.050 g，25.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.59 ~ 7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 ~ 7.25 (m, 1H), 7.06 ~ 7.04 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.48 (s, 2H), 4.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 429.3 (M+ + 1)。
合成化合物 76 ，1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成6-((3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image399
在0℃下將3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.300 g，1.362 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.109 g，2.724 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.313 g，1.362 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌2小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.300 g，59.6%)。
[ 步驟 2] 合成6-((3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)甲基)菸鹼醯肼
Figure 02_image401
在80℃下將步驟1中製備之6-((3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.090 g，0.244 mmol)及單水合肼(0.237 mL，4.873 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中，其後將所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物不經額外純化製程即使用(0.090 g，100.0%，白色固體)。
[ 步驟 3] 合成化合物 76
Figure 02_image403
在45℃下將步驟2中製備之6-((3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)甲基)菸鹼醯肼(0.090 g，0.244 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.091 mL，0.731 mmol)及咪唑(0.050 g，0.731 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.030 g，28.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 ~ 9.30 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 ~ 7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 ~ 7.20 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.58 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 430.4 (M+ + 1)。
合成化合物 77 ，1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-胺基-N-苯乙基苯甲醯胺
Figure 02_image405
在室溫下將2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(3.000 g，18.390 mmol)、2-苯基乙烷-1-胺(2.674 g，22.068 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.225 g，1.839 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈棕色油狀形式之標題化合物(4.000 g，90.5%)。
[ 步驟 2] 合成(2-(苯乙胺甲醯基)苯基)胺基甲酸甲酯
Figure 02_image407
在室溫下將步驟1中製備之2-胺基-N-苯乙基苯甲醯胺(4.000 g，16.645 mmol)、氯甲酸甲酯(1.887 g，19.974 mmol)及氫氧化鈉(1.00 M溶液於H2 O中，33.290 mL，33.290 mmol)溶解於1,4-二噁烷(30 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將1 N鹽酸水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化，且濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.790 g，15.9%)。
[ 步驟 3] 合成3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image409
在80℃下將步驟2中製備之(2-(苯乙胺甲醯基)苯基)胺基甲酸甲酯(0.790 g，2.648 mmol)及氫氧化鉀(1.486 g，26.480 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.500 g，70.9%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 77
Figure 02_image411
在0℃下將步驟3中製備之3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150 g，0.563 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.034 g，0.845 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.196 g，0.676 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌2小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.130 g，48.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.62 ~ 7.58 (m, 1H), 7.37 ~ 7.26 (m, 8H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.56 (s, 2H), 4.44 ~ 4.40 (m, 2H), 3.10 ~ 3.06 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 475.9 (M+ + 1)。
合成化合物 78 ，1,3-雙((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 78
Figure 02_image413
將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.060 g，0.162 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.052 g，0.178 mmol)及碳酸鉀(0.045 g，0.323 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在50℃下攪拌18小時，且隨後在室溫下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至80%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.050 g，53.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 ~ 8.36 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.63 ~ 7.61 (m, 1H), 7.56 ~ 7.51 (m, 2H), 7.31 ~ 7.28 (m, 2H), 7.07 (s, 0.5H), 6.95 ~ 6.94 (m, 1H), 6.82 ~ 6.81 (m, 0.5H), 5.61 ~ 5.60 (m, 4H), 2.18 (s, 6H)。
合成化合物 79 ，7-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 79
Figure 02_image415
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.500 g，1.048 mmol)、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(0.334 g，1.571 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3，0.096 g，0.105 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.061 g，0.105 mmol)及碳酸銫(1.024 g，3.143 mmol)溶解於(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.230 g，36.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 0.25H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.08 ~ 1.07 (m, 2H), 0.87 ~ 0.86 (m, 2H)。
合成化合物 80 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image417
在室溫下將7-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(0.230 g，0.378 mmol)及三氟乙酸(0.289 mL，3.779 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物不經額外純化製程即使用(0.220 g，93.5%，棕色油狀)。
[ 步驟 2] 合成化合物 80
Figure 02_image419
在室溫下將步驟1中製備之2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.100 g，0.161 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.028 mL，0.161 mmol)、甲醛(0.010 g，0.321 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.068 g，0.321 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.050 g，59.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.96 (s, 0.5H), 6.88 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.80 ~ 6.78 (m, 1.25H), 5.41 (s, 2H), 3.47 ~ 3.39 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.15 ~ 3.12 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 0.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H)。
合成化合物 81 ，6-(4-乙醯基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 81
Figure 02_image421
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.100 g，0.161 mmol)、乙醯氯(0.023 mL，0.321 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.084 mL，0.482 mmol)溶解於二氯甲烷(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.060 g，67.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 ~ 9.17 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 0.25H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.00 ~ 3.80 (m, 2H), 3.47 ~ 3.43 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.14 ~ 1.08 (m, 4H)。
合成化合物 82 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-8-(呋喃-2-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-溴-6-(羧基甲基)苯甲酸
Figure 02_image423
在-78℃下將二異丙胺(27.691 mL，186.003 mmol)溶解於四氫呋喃(300 mL)中，其後將正丁基鋰(2.50 M溶液，74.401 mL，186.003 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌1小時，且隨後在室溫下攪拌10分鐘。在-78℃下將2-溴-6-甲基苯甲酸(10.000 g，46.501 mmol)及碳酸二甲酯(7.830 mL，93.002 mmol)添加至反應混合物中，在室溫下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。將1 N鹽酸水溶液添加至水性溶液層中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鎂脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(7.700 g，63.9%，黃色油狀)。
[ 步驟 2] 合成2-溴-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image425
在室溫下將步驟1中製備之2-溴-6-(羧基甲基)苯甲酸(7.700 g，29.723 mmol)、硫酸二甲酯(11.247 g，89.169 mmol)及碳酸鉀(12.324 g，89.169 mmol)溶解於1,4-二噁烷(150 ml)中，其後所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將1 N鹽酸水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鎂脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(8.500 g，99.6%，黃色油狀)。
[ 步驟 3] 合成2-溴-6-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image427
在0℃下將步驟2中製備之2-溴-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(8.500 g，29.605 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059 g，1.480 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中，其後將碘甲烷(2.212 mL，35.526 mmol)添加至所得溶液中，且在室溫下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鎂脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(3.600 g，38.6%)。
[ 步驟 4] 合成2-溴-6-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸
Figure 02_image429
在室溫下將步驟3中製備之2-溴-6-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(3.600 g，11.423 mmol)及氫氧化鉀(6.409 g，114.228 mmol)溶解於甲醇(15 mL)/水(30 mL)中，其後所得溶液在回流下加熱18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將1 N鹽酸水溶液置於所得濃縮物中且攪拌，濾出沈澱固體，隨後用水洗滌且隨後乾燥，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(3.250 g，90.3%)。
[ 步驟 5] 合成8-溴-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮
Figure 02_image431
在室溫下將步驟4中製備之2-溴-6-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸(3.250 g，11.320 mmol)及尿素(0.680 g，11.320 mmol)混合於1,2-二氯苯(20 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在150℃下加熱45分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，其後所得過濾物在-10℃下與己烷再結晶且過濾，從而獲得固體。隨後用己烷洗滌固體並乾燥，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(2.670 g，88.0%)。
[ 步驟 6] 合成8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮
Figure 02_image433
在室溫下將步驟5中製備之8-溴-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(2.000 g，7.460 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.380 g，8.206 mmol)、碳酸鉀(3.093 g，22.379 mmol)及碘化鉀(0.124 g，0.746 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鎂脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至40%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(1.640 g，46.1%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 82
Figure 02_image435
在室溫下將步驟6中製備之8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.200 g，0.419 mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.056 g，0.503 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.410 g，1.257 mmol)混合於1,4-二噁烷(3 ml)/水(1 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至30%)來純化並濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.046 g，23.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 1H), 6.52 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 1.76 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 465.2 (M+ + 1)。
合成化合物 83 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-8-嗎啉基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 83
Figure 02_image437
在室溫下將化合物82之步驟6中製備之8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.068 g，0.142 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.013 g，0.014 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.008 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.139 g，0.427 mmol)溶解於1,4-二噁烷(2 ml)中，其後所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.005 g，7.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.81 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.97 - 3.95 (m, 4H), 3.24 - 3.23 (m, 4H), 1.71 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 484.3 (M+ + 1)。
合成化合物 84 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-8-(吡啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 84
Figure 02_image439
在室溫下將化合物82之步驟6中製備之8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.046 g，0.377 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.010 g，0.016 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)混合於1,4-二噁烷(3 mL)/水(1 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至60%)來純化並濃縮，獲得呈灰色固體形式之標題化合物(0.042 g，28.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 - 8.59 (m, 2H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 3H), 7.05 - 6.80 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 1.76 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 476.3 (M+ + 1)。
合成化合物 85 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-8-(吡啶-3-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 85
Figure 02_image441
在室溫下將化合物82之步驟6中製備之8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.046 g，0.377 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.010 g，0.016 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)混合於1,4-二噁烷(3 mL)/水(1 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至60%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.047 g，31.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.16 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 1.78 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 476.2 (M+ + 1)。
合成化合物 86 ，6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-胺基-5-溴-N-(第三丁基)苯甲醯胺
Figure 02_image443
在室溫下將6-溴-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(8.000 g，33.054 mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(2.901 g，39.665 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.404 g，3.305 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水(20 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(5.500 g，61.4%)。
[ 步驟 2] 合成(4-溴-2-(第三丁基胺甲醯基)苯基)胺基甲酸甲酯
Figure 02_image445
在室溫下將步驟1中製備之2-胺基-5-溴-N-(第三丁基)苯甲醯胺(4.300 g，15.858 mmol)、氯甲酸甲酯(1.498 g，15.858 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.143 mL，23.787 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化，且濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(2.280 g，43.7%)。
[ 步驟 3] 合成6-溴-3-(第三丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image447
在80℃下將步驟2中製備之(4-溴-2-(第三丁基胺甲醯基)苯基)胺基甲酸甲酯(2.280 g，6.926 mmol)及氫氧化鉀(3.886 g，69.261 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將鹽酸(20 mL)置於反應混合物中並攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.830 g，88.9%)。
[ 步驟 4] 合成6-溴-3-(第三丁基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image449
在0℃下將步驟3中製備之6-溴-3-(第三丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.830 g，6.159 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.369 g，9.238 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將碘甲烷(0.575 mL，9.238 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化，且濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(1.440 g，75.1%)。
[ 步驟 5] 合成6-溴-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image451
在100℃下將步驟4中製備之6-溴-3-(第三丁基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.300 g，4.178 mmol)及鹽酸(6.00 M溶液於H2 O中，17.407 mL，104.441 mmol)溶解於1,4-二噁烷(25 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.980 g，92.0%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 86
Figure 02_image453
在45℃下將步驟5中製備之6-溴-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.980 g，3.842 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.226 g，4.226 mmol)及碳酸鉀(1.062 g，7.684 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化，且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.600 g，89.7%)。LRMS (ES) m/z 465.4 (M+ + 1)。
合成化合物 87 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 87
Figure 02_image455
將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.215 mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.036 g，0.323 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.105 g，0.323 mmol)混合於1,4-二噁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.020 g，20.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.51 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.75 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 452.2 (M+ + 1)。
合成化合物 88 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(呋喃-3-基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 88
Figure 02_image457
將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.215 mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.036 g，0.323 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.105 g，0.323 mmol)混合於1,4-二噁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.030 g，30.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 ~ 9.22 (m, 1H), 8.37 ~ 8.34 (m, 2H), 7.86 ~ 7.81 (m, 2H), 7.30 ~ 7.28 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.77 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)。
合成化合物 89 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-氟苯基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 89
Figure 02_image459
將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.215 mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.045 g，0.323 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.105 g，0.323 mmol)混合於1,4-二噁烷(9 mL)/水(3 mL)，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.020 g，19.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.54 ~ 7.49 (m, 2H), 7.41 ~ 7.35 (m, 2H), 7.28 ~ 7.26 (m, 1H), 7.24 ~ 7.17 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 480.2 (M+ + 1)。
合成化合物 90 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-氟苯基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 90
Figure 02_image461
將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.215 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.045 g，0.323 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.105 g，0.323 mmol)混合於1,4-二噁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.030 g，29.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.46 ~ 7.44 (m, 1H), 7.38 ~ 7.33 (m, 1H), 7.12 ~ 7.07 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.57 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。
合成化合物 91 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-(吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 91
Figure 02_image463
將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.215 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.040 g，0.323 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.105 g，0.323 mmol)混合於1,4-二噁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.025 g，25.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 ~ 7.40 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.57 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 463.2 (M+ + 1)。
合成化合物 92 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-(吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 92
Figure 02_image465
將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.215 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.040 g，0.323 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.105 g，0.323 mmol)混合於1,4-二噁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.030 g，30.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 ~ 8.71 (m, 2H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.59 ~ 7.53 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.71 (s, 2H)。
合成化合物 93 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 93
Figure 02_image467
在室溫下將化合物82之步驟6中製備之8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(0.078 g，0.377 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.010 g，0.016 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)混合於1,4-二噁烷(3 mL)/水(1 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.020 g，13.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 1H), 6.44 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.74 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 479.2 (M+ + 1)。
合成化合物 94 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 94
Figure 02_image469
在室溫下將化合物82之步驟6中製備之8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.058 g，0.377 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.010 g，0.016 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)混合於1,4-二噁烷(3 mL)/水(1 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.016 g，10.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.78 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 506.2 (M+ + 1)。
合成化合物 95 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-8-(呋喃-3-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 95
Figure 02_image471
在室溫下將8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.042 g，0.377 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.010 g，0.016 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)混合於1,4-二噁烷(3 mL)/水(1 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，從而獲得產物，其後所得產物再次經由層析(SiO2 板，20×20×1 mm；乙酸乙酯/己烷水溶液=25%)來純化並濃縮，獲得呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.046 g，31.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.52 ~ 7.52 (m, 1H), 7.45 ~ 7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 6.48 ~ 6.47 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.76 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 465.0 (M+ + 1)。
合成化合物 96 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 96
Figure 02_image473
在室溫下將8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150 g，0.314 mmol)、(3,5-二甲基異噁唑-4-基)硼酸(0.053 g，0.377 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.010 g，0.016 mmol)及碳酸銫(0.307 g，0.943 mmol)混合於1,4-二噁烷(3 mL)/水(1 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈棕色油狀形式之標題化合物(0.092 g，59.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (d, J = 5.4 Hz, 6H).;LRMS (ES) m/z 494.2 (M+ + 1)。
合成化合物 97 ，7-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-胺基-4-溴-N-(第三丁基)苯甲醯胺
Figure 02_image475
在室溫下將7-溴-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(10.000 g，41.317 mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(3.626 g，49.581 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.505 g，4.132 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水(20 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(7.700 g，68.7%)。
[ 步驟 2] 合成(5-溴-2-(第三丁基胺甲醯基)苯基)胺基甲酸甲酯
Figure 02_image477
在室溫下將步驟1中製備之2-胺基-4-溴-N-(第三丁基)苯甲醯胺(7.700 g，28.397 mmol)、氯甲酸甲酯(2.683 g，28.397 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(7.419 mL，42.595 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化，且濃縮，獲得呈棕色固體形式之標題化合物(3.720 g，39.8%)。
[ 步驟 3] 合成7-溴-3-(第三丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image479
在80℃下將步驟2中製備之(5-溴-2-(第三丁基胺甲醯基)苯基)胺基甲酸甲酯(3.720 g，11.300 mmol)及氫氧化鉀(6.340 g，113.005 mmol)溶解於乙醇(30 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(2.000 g，59.6%，棕色油狀)。
[ 步驟 4] 合成7-溴-3-(第三丁基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image481
在0℃下將步驟3中製備之7-溴-3-(第三丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.000 g，6.731 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將碘甲烷(0.629 mL，10.096 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將氫化鈉(60.00%，0.404 g，10.096 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(2.000 g，95.5%)。
[ 步驟 5] 合成7-溴-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image483
在100℃下將步驟4中製備之7-溴-3-(第三丁基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.000 g，6.427 mmol)及鹽酸(6.00 M溶液於H2 O中，16.068 mL，96.407 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈棕色固體形式之標題化合物(1.500 g，91.5%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 97
Figure 02_image485
將步驟5中製備之6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.039 g，0.314 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.102 g，0.314 mmol)混合於1,4-二噁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.040 g，40.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 ~ 7.42 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.51 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)。
合成化合物 98 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(呋喃-2-基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 98
Figure 02_image487
將化合物97之步驟6中製備之7-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.215 mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.036 g，0.323 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.105 g，0.323 mmol)混合於1,4-二噁烷(10 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.020 g，20.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 ~ 7.50 (m, 4H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.92 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.59 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 452.4 (M+ + 1)。
合成化合物 99 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2-氟苯基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 99
Figure 02_image489
將化合物97之步驟6中製備之7-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.215 mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.045 g，0.323 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.105 g，0.323 mmol)混合於1,4-二噁烷(10 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.023 g，22.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 ~ 9.23 (m, 1H), 8.37 ~ 8.32 (m, 2H), 7.54 ~ 7.42 (m, 5H), 7.32 ~ 7.21 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.56 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 480.4 (M+ + 1)。
合成化合物 100 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 100
Figure 02_image491
將化合物97之步驟6中製備之7-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.215 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.040 g，0.323 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.105 g，0.323 mmol)混合於1,4-二噁烷(10 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.026 g，26.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 9.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.73 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 8.38 ~ 8.35 (m, 2H), 7.98 ~ 7.96 (m, 1H), 7.62 ~ 7.42 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 463.4 (M+ + 1)。
合成化合物 101 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 101
Figure 02_image493
將化合物97之步驟6中製備之7-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100 g，0.215 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.040 g，0.323 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.105 g，0.323 mmol)混合於1,4-二噁烷(10 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.030 g，30.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 ~ 9.20 (m, 1H), 8.77 (dd,J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.38 ~ 8.35 (m, 1H), 7.58 ~ 7.52 (m, 4H), 7.46 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).;LRMS (ES) m/z 463.4 (M+ + 1)。
合成化合物 102 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(呋喃-3-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 102
Figure 02_image495
將化合物97之步驟6中製備之6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.035 g，0.314 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.102 g，0.314 mmol)混合於1,4-二噁烷(30 mL)/水(10 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.034 g，34.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (dd,J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.59 ~ 7.56 (m, 3H), 7.47 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.79 (dd,J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 465.4 (M+ + 1)。
合成化合物 103 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-氟苯基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 103
Figure 02_image497
將化合物97之步驟6中製備之6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.044 g，0.314 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.102 g，0.314 mmol)混合於1,4-二噁烷(30 mL)/水(10 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.035 g，33.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.37 ~ 8.32 (m, 2H), 7.72 ~ 7.71 (m, 1H), 7.66 ~ 7.63 (m, 1H), 7.53 ~ 7.42 (m, 3H), 7.32 ~ 7.29 (m, 1H), 7.25 ~ 7.20 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 1.76 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 493.4 (M+ + 1)。
合成化合物 104 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(吡啶-3-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 104
Figure 02_image499
將化合物97之步驟6中製備之6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.039 g，0.314 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.102 g，0.314 mmol)混合於1,4-二噁烷(30 mL)/水(10 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化，且濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.010 g，10.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.93 (dd,J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.72 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.39 ~ 8.35 (m, 2H), 7.97 ~ 7.94 (m, 1H), 7.71 ~ 7.69 (m, 2H), 7.50 ~ 7.45 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.47 (s, 2H), 1.78 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 476.3 (M+ + 1)。
合成化合物 105 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(吡啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 105
Figure 02_image501
將化合物97之步驟6中製備之6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.039 g，0.314 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.102 g，0.314 mmol)混合於1,4-二噁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.040 g，40.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.75 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 ~ 8.33 (m, 2H), 7.74 ~ 7.70 (m, 2H), 7.56 ~ 7.55 (m, 2H), 7.48 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.45 (s, 2H), 1.78 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 476.4 (M+ + 1)。
合成化合物 106 ，6'-溴-2'-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮[ 步驟 1] 合成4-溴-2-(1-(甲氧基羰基)環丁基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image503
在0℃下將4-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(2.500 g，8.707 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，1.045 g，26.122 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1,3-二溴丙烷(1.758 g，8.707 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.100 g，38.6%)。
[ 步驟 2] 合成4-溴-2-(1-羧基環丁基)苯甲酸
Figure 02_image505
在80℃下將步驟1中製備之4-溴-2-(1-(甲氧基羰基)環丁基)苯甲酸甲酯(1.100 g，3.362 mmol)及氫氧化鉀(1.886 g，33.622 mmol)溶解於甲醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將1 N鹽酸水溶液(20 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.840 g，83.5%)。
[ 步驟 3] 合成6'-溴-1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮
Figure 02_image507
將步驟2中製備之4-溴-2-(1-羧基環丁基)苯甲酸(0.840 g，2.808 mmol)及尿素(0.186 g，3.089 mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後用微波照射，隨後在150℃下加熱45分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.700 g，89.0%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 106
Figure 02_image509
在90℃下將步驟3中製備之6'-溴-1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.500 g，1.785 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.518 g，1.785 mmol)及碳酸鉀(0.370 g，2.677 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.440 g，50.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 ~ 7.98 (m, 1H), 7.62 (dd,J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.45 (s, 2H), 3.06 ~ 2.99 (m, 2H), 2.55 ~ 2.45 (m, 2H), 2.44 ~ 2.29 (m, 2H)。
合成化合物 107 ，6'-溴-2'-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'H-螺[環己烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮[ 步驟 1] 合成4-溴-2-(1-(甲氧基羰基)環己基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image511
在0℃下將4-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(2.500 g，8.707 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，1.045 g，26.122 mmol)添加至所得溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將1,5-二溴戊烷(2.002 g，8.707 mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化，且濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(1.000 g，32.3%)。
[ 步驟 2] 合成4-溴-2-(1-羧基環己基)苯甲酸
Figure 02_image513
在80℃下將步驟1中製備之4-溴-2-(1-(甲氧基羰基)環己基)苯甲酸甲酯(1.000 g，2.815 mmol)及氫氧化鉀(1.579 g，28.151 mmol)溶解於甲醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將1 N鹽酸水溶液(20 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.894 g，97.1%)。
[ 步驟 3] 合成6'-溴-1'H-螺[環己烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮
Figure 02_image515
將步驟2中製備之4-溴-2-(1-羧基環己基)苯甲酸(0.890 g，2.720 mmol)及尿素(0.180 g，2.992 mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後用微波照射，隨後在150℃下加熱45分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.347 g，41.4%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 107
Figure 02_image517
在90℃下將步驟3中製備之6'-溴-1'H-螺[環己烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.370 g，1.201 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.348 g，1.201 mmol)及碳酸鉀(0.249 g，1.801 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.200 g，32.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 ~ 9.17 (m, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.37 (s, 2H), 2.17 ~ 2.14 (m, 2H), 2.07 ~ 1.80 (m, 6H), 1.79 ~ 1.66 (m, 2H)。
合成化合物 108 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(3-氟苯基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 108
Figure 02_image519
在室溫下將7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.035 g，0.251 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.010 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)混合於1,4-二噁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，獲得呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.066 g，64.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 ~ 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.11 ~ 6.81 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 1.75 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 493.3 (M+ + 1)。
合成化合物 109 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2-氟苯基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 109
Figure 02_image521
在室溫下將7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.035 g，0.251 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.010 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)混合於1,4-二噁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，獲得呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.057 g，55.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 ~ 8.33 (m, 1H), 7.91 ~ 7.88 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 ~ 7.46 (m, 2H), 7.38 ~ 7.35 (m, 1H), 7.28 ~ 7.16 (m, 2H), 7.07 ~ 6.81 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 1.75 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 493.3 (M+ + 1)。
合成化合物 110 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(吡啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 110
Figure 02_image523
在室溫下將7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.031 g，0.251 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.010 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)混合於1,4-二噁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至60%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.047 g，47.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 1.75 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 476.2 (M+ + 1)。
合成化合物 111 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(吡啶-3-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 111
Figure 02_image525
在室溫下將7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.031 g，0.251 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.010 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)混合於1,4-二噁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至60%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.042 g，42.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.96 ~ 7.89 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.39 (m, 1H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 1.74 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 476.4 (M+ + 1)。
合成化合物 112 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(呋喃-3-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 112
Figure 02_image527
在室溫下將7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.028 g，0.251 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.010 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)混合於1,4-二噁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，獲得呈棕色固體形式之標題化合物(0.050 g，51.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 ~ 8.34 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.55 ~ 7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 ~ 6.78 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 1.72 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 465.2 (M+ + 1)。
合成化合物 113 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(呋喃-2-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 113
Figure 02_image529
在室溫下將7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.028 g，0.251 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.010 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)混合於1,4-二噁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，獲得呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.050 g，51.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.56 ~ 7.46 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 ~ 6.78 (m, 2H), 6.53 ~ 6.52 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 1.72 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 465.3 (M+ + 1)。
合成化合物 114 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(5-甲基呋喃-2-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 114
Figure 02_image531
在室溫下將7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(0.052 g，0.251 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.010 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)混合於1,4-二噁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，獲得呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.053 g，52.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.10 ~ 6.09 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.71 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 479.2 (M+ + 1)。
合成化合物 115 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1H-吲哚-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 115
Figure 02_image533
在室溫下將7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.210 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.040 g，0.251 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.010 mmol)及碳酸銫(0.205 g，0.629 mmol)混合於1,4-二噁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.045 g，41.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 (brs, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.44 (m, 2H), 7.32 ~ 7.24 (m, 3H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 6.75 ~ 6.74 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 1.79 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 514.3 (M+ + 1)。
合成化合物 116 ，4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成4-(4-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)-3-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image535
在100℃下將5-溴-2-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(4.990 g，15.833 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.834 g，20.583 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0，0.809 g，1.583 mmol)及碳酸銫(12.897 g，39.583 mmol)溶解於甲苯(20 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/二氯甲烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(2.020 g，30.3%)。
[ 步驟 2] 合成5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸
Figure 02_image537
在80℃下將步驟1中製備之4-(4-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)-3-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.000 g，4.756 mmol)及氫氧化鉀(2.668 g，47.561 mmol)溶解於甲醇(30 mL)/水(30 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將1 N鹽酸水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(1.500 g，80.4%，白色固體)。
[ 步驟 3] 合成4-(4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image539
將步驟2中製備之5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸(1.500 g，3.822 mmol)及尿素(0.253 g，4.204 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後所得溶液在150℃下攪拌18小時，隨後在相同溫度下進一步攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化，且濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.530 g，37.1%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 116
Figure 02_image541
在90℃下將步驟3中製備之4-(4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.420 g，1.125 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.359 g，1.237 mmol)及碳酸鉀(0.311 g，2.249 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈黃色泡沫固體形式之標題化合物(0.400 g，61.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 ~ 7.40 (m, 2H), 7.28 ~ 7.27 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.45 (s, 2H), 3.62 ~ 3.59 (m, 4H), 3.24 ~ 3.22 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
合成化合物 117 ，2'-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6'-(4-乙基哌嗪-1-基)-1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 117
Figure 02_image543
在100℃下將化合物106之步驟4中製備之6'-溴-2'-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'H-螺[環丁烷-1,4'-異喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.138 g，0.282 mmol)、1-乙基哌嗪(0.064 g，0.564 mmol)、乙酸鈀(II，0.006 g，0.028 mmol)、敵殺磷(ruphos) (0.013 g，0.028 mmol)及碳酸鉀(0.230 g，0.705 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.020 g，13.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.95 (dd,J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.51 ~ 3.48 (m, 4H), 3.03 ~ 2.96 (m, 2H), 2.68 ~ 2.63 (m, 4H), 2.55 ~ 2.21 (m, 6H), 1.17 ~ 1.13 (m, 3H).;LRMS (ES) m/z 523.3 (M+ + 1)。
合成化合物 118 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image545
在室溫下將4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.400 g，0.687 mmol)及三氟乙酸(0.526 mL，6.866 mmol)溶解於(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物不經額外純化製程即使用(0.400 g，97.7%，黃色油狀)。
[ 步驟 2] 合成化合物 118
Figure 02_image547
在室溫下將步驟1中製備之2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.335 mmol)、甲醛(0.020 g，0.671 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142 g，0.671 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.058 mL，0.335 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.110 g，66.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.37 (m, 2H), 7.25 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.30 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.61 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 497.4 (M+ + 1)。
合成化合物 119 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-異丙基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 119
Figure 02_image549
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.335 mmol)、丙酮(0.039 g，0.671 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142 g，0.671 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.058 mL，0.335 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.130 g，73.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 ~ 9.19 (m, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.38 (m, 2H), 7.26 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.32 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.81 ~ 2.78 (m, 1H), 2.75 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 6H).;LRMS (ES) m/z 525.4 (M+ + 1)。
合成化合物 120 ，4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 120
Figure 02_image551
將7-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.729 g，1.570 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.728 g，2.356 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.102 g，0.157 mmol)及碳酸銫(0.767 g，2.356 mmol)混合於1,4-二噁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至80%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.700 g，78.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 ~ 9.20 (m, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.35 ~ 7.31 (m, 1H), 7.24 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.25 ~ 6.20 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.16 ~ 4.11 (m, 2H), 3.70 ~ 3.65 (m, 2H), 2.62 ~ 2.58 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
合成化合物 121 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 121
Figure 02_image553
將7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(1.000 g，2.095 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.711 g，3.143 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.137 g，0.210 mmol)及碳酸銫(1.024 g，3.143 mmol)混合於1,4-二噁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀形式之標題化合物(0.840 g，80.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.34 ~ 8.33 (m, 1H), 8.22 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 ~ 7.63 (m, 1H), 7.50 ~ 7.47 (m, 2H), 7.03 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.40 ~ 6.35 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.38 ~ 3.37 (m, 2H), 2.92 ~ 2.90 (m, 2H), 2.80 ~ 2.75 (m, 2H), 1.70 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 497.0 (M+ + 1)。
合成化合物 122 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 122
Figure 02_image555
在室溫下將4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.720 g，1.271 mmol)及三氟乙酸(0.973 mL，12.708 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(0.700 g，94.9%，白色固體)。LRMS (ES) m/z 467.3 (M+ + 1)。
合成化合物 123 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-氧化-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 123
Figure 02_image557
在0℃下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.730 g，1.470 mmol)及3-氯過苯甲酸(77.00%，0.329 g，1.470 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌1小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.300 g，39.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd,J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.07 ~ 6.05 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.63 ~ 3.54 (m, 2H), 3.30 ~ 3.20 (m, 2H), 3.00 ~ 2.97 (m, 1H), 2.85 ~ 2.80 (m, 1H), 1.71 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 513.3 (M+ + 1)。
合成化合物 124 ，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-異丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 124
Figure 02_image559
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.450 g，0.775 mmol)、丙酮(0.090 g，1.550 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.329 g，1.550 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.135 mL，0.775 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.200 g，50.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 38.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.28 ~ 6.27 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.48 ~ 3.46 (m, 2H), 3.12 ~ 3.09 (m, 1H), 2.98 ~ 2.95 (m, 2H), 2.74 ~ 2.72 (m, 2H), 1.22 (d,J = 6.6 Hz, 6H).;LRMS (ES) m/z 509.4 (M+ + 1)。
合成化合物 125 ，N-(4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-氧化-3,6-二氫-2H-1λ6 -硫代哌喃-1-亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺[ 步驟 1] 合成化合物 125
Figure 02_image561
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-氧化-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.157 g，0.306 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(0.069 g，0.613 mmol)、二乙酸碘苯(0.148 g，0.459 mmol)、氧化鎂(0.049 g，1.225 mmol)及乙酸銠(II)二聚體(0.014 g，0.031 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈紫色油狀之標題化合物(0.100 g，52.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.05 ~ 6.03 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.58 ~ 4.56 (m, 1H), 4.22 ~ 4.19 (m, 1H), 3.84 ~ 3.82 (m, 1H), 3.68 ~ 3.64 (m, 1H), 3.28 ~ 3.26 (m, 2H), 1.76 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 624.3 (M+ + 1)。
合成化合物 126 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-亞胺基-1-氧化-1,2,3,6-四氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 126
Figure 02_image563
在室溫下將N-(4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-氧化-3,6-二氫-2H-1λ6 -硫代哌喃-1-亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.100 g，0.160 mmol)及碳酸鉀(0.066 g，0.481 mmol)溶解於甲醇(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.010 g，11.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 ~ 9.31 (m, 1H), 8.49 ~ 8.45 (m, 1H), 8.31 ~ 8.22 (m, 1H), 7.74 ~ 7.69 (m, 1H), 7.56 ~ 7.42 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.08 ~ 6.07 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.30 ~ 4.25 (m, 1H), 4.05 ~ 4.01 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.71 ~ 3.67 (m, 1H), 3.50 ~ 3.47 (m, 1H), 3.26 ~ 3.22 (m, 2H), 1.68 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 528.22 (M+ + 1)。
合成化合物 127 ，7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 127
Figure 02_image565
在0℃下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.208 mmol)及三乙胺(0.058 mL，0.415 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，其後將乙酸酐(0.029 mL，0.312 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40至90%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.042 g，38.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 ~ 7.45 (m, 3H), 7.06 ~ 6.81 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 (td, J = 13.0, 2.2 Hz, 1H), 2.90 ~ 2.84 (m, 1H), 2.70 ~ 2.63 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 1.73 ~ 1.66 (m, 8H).;LRMS (ES) m/z 524.4 (M+ + 1)。
合成化合物 128 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 128
Figure 02_image567
在0℃下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.208 mmol)及三乙胺(0.058 mL，0.415 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，其後將甲磺醯氯(0.024 mL，0.312 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30至70%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.036 g，31.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 ~ 7.46 (m, 3H), 7.06 ~ 6.81 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.99 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.85 ~ 2.72 (m, 6H), 2.03 ~ 2.00 (m, 2H), 1.95 ~ 1.88 (m, 2H), 1.70 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 560.4 (M+ + 1)。
合成化合物 129 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 129
Figure 02_image569
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.116 g，0.240 mmol)、乙醛(0.021 g，0.481 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.102 g，0.481 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.060 g，48.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.37 (m, 2H), 7.25 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.33 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.70 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.56 ~ 2.54 (m, 2H), 1.16 (t,J = 7.2 Hz, 3H).;LRMS (ES) m/z 511.3 (M+ + 1)。
合成化合物 130 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(4-丙基哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 130
Figure 02_image571
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、丙醛(0.024 g，0.415 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.088 g，0.415 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.050 g，46.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.38 (m, 2H), 7.25 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 3.32 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.68 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.40 ~ 2.40 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.65 ~ 1.57 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H).;LRMS (ES) m/z 525.5 (M+ + 1)。
合成化合物 131 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-異丁基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 131
Figure 02_image573
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、異丁醛(0.030 g，0.415 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.088 g，0.415 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.060 g，53.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.37 (m, 2H), 7.25 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.28 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.58 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.17 ~ 2.15 (m, 2H), 1.90 ~ 1.85 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 0.94 ~ 0.91 (m, 6H).;LRMS (ES) m/z 539.5 (M+ + 1)。
合成化合物 132 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-異戊基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 132
Figure 02_image575
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、3-甲基丁醛(0.036 g，0.415 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.088 g，0.415 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.060 g，52.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.37 (m, 2H), 7.24 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.33 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.73 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.51 ~ 2.47 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.48 ~ 1.46 (m, 2H), 0.94 ~ 0.91 (m, 6H).;LRMS (ES) m/z 553.4(M+ + 1)。
合成化合物 133 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 133
Figure 02_image577
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.130 g，0.269 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.081 g，0.350 mmol)及碳酸鉀(0.074 g，0.539 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.100 g，65.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 ~ 7.40 (m, 2H), 7.27 ~ 7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.32 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 3.07 (dd,J = 19.1, 9.5 Hz, 2H), 2.88 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 565.5 (M+ + 1)。
合成化合物 134 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 134
Figure 02_image579
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.208 mmol)、2-羥基乙酸(0.032 g，0.415 mmol)、3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠(HATU，0.158 g，0.415 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.181 mL，1.038 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30至80%)來純化並濃縮，從而獲得產物，其後所得產物再次經由層析(SiO2 板，20×20×1 mm；乙酸乙酯=100%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.036 g，32.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 ~ 7.46 (m, 3H), 7.06 ~ 6.81 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.24 ~ 4.15 (m, 2H), 3.76 ~ 3.64 (m, 2H), 3.16 (td, J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 2.94 ~ 2.80 (m, 2H), 1.99 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.77 ~ 1.66 (m, 8H).;LRMS (ES) m/z 540.5 (M+ + 1)。
合成化合物 135 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 135
Figure 02_image581
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.208 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.072 g，0.312 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.109 mL，0.623 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至50%)來純化並濃縮，獲得呈無色油狀之標題化合物(0.032 g，27.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.44 (m, 2H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 2.62 ~ 2.61 (m, 1H), 2.56 ~ 2.49 (m, 2H), 1.90 ~ 1.85 (m, 4H), 1.69 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 564.5 (M+ + 1)。
合成化合物 136 ，6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二乙基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成4-溴-2-(3-(甲氧基羰基)戊烷-3-基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image583
在0℃下將4-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(3.000 g，10.449 mmol)及氫化鈉(60.00%，1.672 g，41.796 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)中，其後將碘乙烷(3.360 mL，41.796 mmol)添加至所得溶液中，且在室溫下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鎂脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(2.800 g，78.1%)。
[ 步驟 2] 合成4-溴-2-(3-羧基戊烷-3-基)苯甲酸
Figure 02_image585
在室溫下將步驟1中製備之4-溴-2-(3-(甲氧基羰基)戊烷-3-基)苯甲酸甲酯(2.800 g，8.158 mmol)及氫氧化鉀(4.577 g，81.580 mmol)溶解於甲醇(25 mL)/水(50 mL)中，其後所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將1 N鹽酸水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鎂脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(2.550 g，99.2%，白色固體)。
[ 步驟 3] 合成6-溴-4,4-二乙基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮
Figure 02_image587
在室溫下將步驟2中製備之4-溴-2-(3-羧基戊烷-3-基)苯甲酸(2.550 g，8.091 mmol)及尿素(0.486 g，8.091 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)中，其後所得溶液在150℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.301 g，12.6%)。
[ 步驟 4] 合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image589
在室溫下將步驟3中製備之6-溴-4,4-二乙基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.300 g，1.013 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.353 g，1.216 mmol)、碳酸鉀(0.420 g，3.039 mmol)及碘化鉀(0.017 g，0.101 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中，其後所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.419 g，81.9%)。
[ 步驟 5] 合成化合物 136
Figure 02_image591
在室溫下將步驟4中製備之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.100 g，0.198 mmol)、1-乙醯基哌嗪(0.028 mL，0.237 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.018 g，0.020 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.011 g，0.020 mmol)及碳酸銫(0.129 g，0.396 mmol)溶解於1,4-二噁烷(4 mL)中，其後所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60至100%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.034 g，31.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 ~ 6.80 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.38 ~ 2.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.92 ~ 1.87 (m, 2H), 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 6H).;LRMS (ES) m/z 553.5 (M+ + 1)。
合成化合物 137 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 137
Figure 02_image593
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(0.071 g，0.269 mmol)及碳酸鉀(0.057 g，0.415 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.060 g，48.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.41 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.95 ~ 6.92 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.85 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 6.18 (t,J = 4.7 Hz, 0.25H), 6.04 (t,J = 4.9 Hz, 0.5H), 5.91 (t,J = 4.9 Hz, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.42 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 3.03 (t,J = 14.1 Hz, 2H), 2.86 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 1.69 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 597.5 (M+ + 1)。
合成化合物 138 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 138
Figure 02_image595
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟丙酯(0.057 g，0.249 mmol)及碳酸鉀(0.057 g，0.415 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.050 g，43.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.42 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.81 ~ 2.74 (m, 6H), 1.75 ~ 1.65 (m, 9H)。
合成化合物 139 ，6-(4-(2,2-二氟丁基)哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 139
Figure 02_image597
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟丁酯(0.065 g，0.269 mmol)及碳酸鉀(0.057 g，0.415 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.050 g，42.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.42 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.81 ~ 2.74 (m, 6H), 2.05 ~ 1.99 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.06 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
合成化合物 140 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)哌嗪-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 140
Figure 02_image599
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酯(0.089 g，0.269 mmol)及碳酸鉀(0.057 g，0.415 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.040 g，29.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 (dd,J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.85 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.43 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 3.14 (t,J = 15.6 Hz, 2H), 2.88 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 1.68 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 665.4 (M+ + 1)。
合成化合物 141 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 141
Figure 02_image601
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.063 g，0.269 mmol)及碳酸鉀(0.057 g，0.415 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.070 g，59.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.91 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H), 3.43 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 3.11 ~ 3.03 (m, 1H), 2.87 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 564.52 (M+ + 1)。
合成化合物 142 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二乙基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 142
Figure 02_image603
在室溫下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二乙基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.198 mmol)、1-乙基哌嗪(0.027 g，0.237 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.018 g，0.020 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.011 g，0.020 mmol)及碳酸銫(0.129 g，0.396 mmol)溶解於1,4-二噁烷(3 ml)中，其後所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，從而獲得產物，其後所得產物再次經由層析(SiO2 板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=5%)來純化並濃縮，獲得呈粉紅色固體形式之標題化合物(0.019 g，17.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 ~ 7.07 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.48 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 ~ 2.22 (m, 2H), 2.06 ~ 2.01 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.62 (t, J = 7.3 Hz, 6H).;LRMS (ES) m/z 539.5 (M+ + 1)。
合成化合物 143 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-丙基哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 143
Figure 02_image605
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.208 mmol)及丙醛(0.018 g，0.312 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.088 g，0.415 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.042 g，38.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.12 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.65 ~ 2.61 (m, 1H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.14 ~ 2.05 (m, 2H), 1.88 ~ 1.87 (m, 4H), 1.68 (s, 6H), 1.63 ~ 1.55 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).;LRMS (ES) m/z 524.5 (M+ + 1)。
合成化合物 144 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-異丁基哌啶-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 144
Figure 02_image607
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.208 mmol)及異丁醛(0.022 g，0.312 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.088 g，0.415 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.055 g，49.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 ~ 7.44 (m, 2H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.01 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.61 ~ 2.57 (m, 1H), 2.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 ~ 1.99 (m, 2H), 1.83 ~ 1.79 (m, 5H), 1.69 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 6H).;LRMS (ES) m/z 538.3 (M+ + 1)。
合成化合物 145 ，7-(1-環丁基哌啶-4-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 145
Figure 02_image609
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.208 mmol)及環丁酮(0.016 g，0.228 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.066 g，0.312 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.053 g，47.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.05 ~ 6.79 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.04 ~ 3.03 (m, 2H), 2.77 ~ 2.73 (m, 1H), 2.60 ~ 2.59 (m, 1H), 2.07 ~ 2.05 (m, 2H), 1.95 ~ 1.69 (m, 10H), 1.67 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 536.3 (M+ + 1)。
合成化合物 146 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-(四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 146
Figure 02_image611
在室溫下將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-氟苯胺(0.500 g，1.482 mmol)及二氫呋喃-3(2H)-酮(0.191 g，2.224 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.628 g，2.965 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之所需化合物(0.062 g，7.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 ~ 6.79 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.96 ~ 3.88 (m, 2H), 3.82 ~ 3.71 (m, 2H), 3.17 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.11 ~ 3.08 (m, 1H), 2.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.65 ~ 2.64 (m, 1H), 2.26 ~ 2.22 (m, 2H), 2.10 ~ 2.07 (m, 1H), 1.97 ~ 1.86 (m, 5H), 1.66 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 552.5 (M+ + 1)。
合成化合物 147 ，6-(4-丁基哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 147
Figure 02_image613
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、丁醛(0.030 g，0.415 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.088 g，0.415 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.060 g，53.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.95 ~ 6.92 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.45 ~ 3.43 (m, 4H), 2.65 ~ 2.63 (m, 4H), 2.44 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.57 ~ 1.54 (m, 2H), 1.41 ~ 1.36 (m, 2H), 0.98 ~ 0.95 (m, 3H).;LRMS (ES) m/z 539.5 (M+ + 1)。
合成化合物 148 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 148
Figure 02_image615
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、丙醛(0.016 g，0.269 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.088 g，0.415 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.050 g，46.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.92 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.41 (s, 2H), 3.44 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.64 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.42 ~ 2.38 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.61 ~ 1.55 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H).;LRMS (ES) m/z 525.5 (M+ + 1)。
合成化合物 149 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-異丁基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 149
Figure 02_image617
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、異丁醛(0.019 g，0.269 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.088 g，0.415 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.050 g，44.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 ~ 9.20 (m, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 ~ 8.09 (m, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.92 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.43 (s, 2H), 3.43 ~ 3.40 (m, 4H), 2.60 ~ 2.55 (m, 4H), 2.18 ~ 2.16 (m, 2H), 1.86 ~ 1.81 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 0.98 ~ 0.96 (m, 6H).;LRMS (ES) m/z 539.5 (M+ + 1)。
合成化合物 150 ，6-(4-(4,4-二氟環己基)哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 150
Figure 02_image619
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.207 mmol)、4,4-二氟環己烷-1-酮(0.036 g，0.269 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.088 g，0.415 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.090 g，72.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.21 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.85 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H), 3.44 ~ 3.40 (m, 4H), 2.77 ~ 2.73 (m, 4H), 2.55 ~ 2.45 (m, 1H), 2.00 ~ 1.40 (m, 8H), 1.69 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 601.5 (M+ + 1)。
合成化合物 151 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 151
Figure 02_image621
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.208 mmol)、1-氯-2-甲氧基乙烷(0.028 mL，0.312 mmol)及碳酸鉀(0.057 g，0.415 mmol)溶解於乙腈(4 mL)中，其後所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，從而獲得產物，其後所得產物再次經由層析(SiO2 板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷水溶液=3%)來純化並濃縮，獲得呈橙色固體形式之標題化合物(0.010 g，8.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 ~ 6.80 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.20 ~ 2.64 (m, 3H), 2.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.96 ~ 1.87 (m, 4H), 1.69 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 506.2 (M+ + 1)。
合成化合物 152 ，6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 152
Figure 02_image623
在80℃下將6-溴-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(1.700 g，6.341 mmol)、2-(2-(溴甲基)嘧啶-5-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.399 g，8.243 mmol)及碳酸鉀(1.753 g，12.681 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈黃色泡沫固體形式之標題化合物(1.900 g，62.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (s, 2H), 8.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.55 (s, 2H), 1.73 (s, 6H)。
合成化合物 153 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 153
Figure 02_image625
在80℃下將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100 g，0.209 mmol)、1-甲基哌嗪(0.047 mL，0.418 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.019 g，0.021 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.012 g，0.021 mmol)及碳酸銫(0.204 g，0.627 mmol)溶解於甲苯(5 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈棕色油狀之標題化合物(0.010 g，9.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 2H), 8.13 ~ 8.10 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.96 ~ 6.93 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.87 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.55 (s, 2H), 3.48 ~ 3.45 (m, 4H), 2.68 ~ 2.64 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (s, 6H).;LRMS (ES) m/z 498.5 (M+ + 1)。
合成化合物 154 ，4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 154
Figure 02_image627
將6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.800 g，1.673 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.672 g，2.175 mmol)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.109 g，0.167 mmol)及碳酸銫(0.818 g，2.509 mmol)混合於1,4-二噁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱25分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀形式之標題化合物(0.381 g，39.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 2H), 8.22 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 ~ 7.43 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.22 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.15 ~ 4.09 (m, 2H), 3.70 ~ 3.66 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
合成化合物 155 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮
Figure 02_image629
在室溫下將4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.381 g，0.656 mmol)及三氟乙酸(0.503 mL，6.562 mmol)溶解於(10 mL)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌5個小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得產物不經額外純化製程即使用(0.241 g，76.4%，黃色油狀)。
[ 步驟 2] 合成化合物 155
Figure 02_image631
在室溫下將步驟1中製備之2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.241 g，0.502 mmol)、乙醛(0.056 mL，1.003 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.213 g，1.003 mmol)溶解於二氯甲烷(20 ml)中，其後所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.150 g，58.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 2H), 8.20 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 ~ 7.47 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.25 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.40 ~ 3.39 (m, 2H), 2.95 ~ 2.92 (m, 2H), 2.77 ~ 2.72 (m, 4H), 1.72 (s, 6H), 1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
合成化合物 156 ，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮[ 步驟 1] 合成化合物 156
Figure 02_image633
在室溫下將2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4,4-二甲基異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.125 g，0.246 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後將10%-Pd/C (10 mg)緩慢添加至其中，且在相同溫度下在接合至其上之氫氣球之存在下攪拌18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下在無固體的情況下自所得濾液移除溶劑。隨後，所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.100 g，79.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 2H), 8.19 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.55 (s, 2H), 3.40 ~ 3.37 (m, 2H), 2.78 ~ 2.72 (m, 3H), 2.39 ~ 2.33 (m, 2H), 2.18 ~ 2.15 (m, 2H), 1.99 ~ 1.95 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.30 ~ 1.26 (m, 3H).;LRMS (ES) m/z 511.4 (M+ + 1)。
量測及分析本發明化合物之活性的協定 ＜ 實例 1 ＞ HDAC 酶活性抑制之鑑別 ( 活體外 ) 選擇性HDAC6抑制劑對於HDAC1抑制之選擇性至關重要，其為引起副作用之原因，且因此鑑別出HDAC1/6酶選擇性及細胞選擇性(HDAC1：組蛋白乙醯化/HDAC6：微管蛋白乙醯化)。
1 . 實驗方法 測試材料之HDAC酶抑制容量藉由使用HDAC1螢光藥物發現分析套組(Enzolifesciences：BML-AK511)及HDAC6人類重組(Calbiochem: 382180)來量測。就HDAC1分析而言，以100、1000及10000 nM之濃度處理樣品。就HDAC6分析而言，以0.1、1、10、100及1000 nM之濃度處理樣品。在以上樣品處理之後，反應在37℃下繼續60分鐘，隨後用顯影劑處理，且隨後在37℃下經受反應30分鐘，其後藉由使用FlexStatin3 (分子裝置)來量測螢光強度(Ex 390、Em 460)。
2 . 實驗結果 其結果展示於下表2中。 [表2]HDAC酶活性抑制之測試結果
化合物 HDAC6 IC50 (uM) HDAC1 IC50 (uM)
1 0.057 ＞10
2 0.561 ＞10
3 0.318 ＞10
4 0.032 ＞10
5 0.513 ＞10
6 0.647 ＞10
7 0.145 ＞10
8 0.030 ＞10
9 0.126 ＞10
10 0.455 ＞10
11 1.021 ＞10
12 0.083 ＞10
13 0.225 ＞10
14 0.053 ＞10
15 0.196 ＞10
16 0.257 ＞10
17 0.165 ＞10
18 0.132 ＞10
19 0.249 ＞10
20 0.159 ＞10
21 0.273 ＞10
22 0.210 ＞10
23 0.065 ＞10
24 0.021 ＞10
25 0.158 ＞10
26 0.022 ＞10
27 0.043 ＞10
28 0.024 ＞10
29 0.018 ＞10
30 0.046 ＞10
31 0.029 ＞10
32 0.025 ＞10
33 0.034 ＞10
34 0.027 ＞10
35 0.026 ＞10
36 0.024 ＞10
37 0.015 ＞10
38 0.024 ＞10
39 0.018 ＞10
40 0.022 ＞10
41 0.134 ＞10
42 0.035 ＞10
43 0.038 ＞10
44 0.019 ＞10
45 0.156 ＞10
46 0.121 ＞10
47 0.049 ＞10
48 0.342 ＞10
49 0.041 ＞10
50 0.052 ＞10
51 0.038 ＞10
52 0.040 ＞10
53 0.427 ＞10
54 0.042 ＞10
55 0.020 ＞10
56 0.046 ＞10
57 0.032 ＞10
58 0.014 ＞10
59 0.056 ＞10
60 0.022 ＞10
61 0.035 ＞10
62 0.061 ＞10
63 0.033 ＞10
64 0.025 ＞10
65 0.133 ＞10
66 0.216 ＞10
67 0.062 ＞10
68 0.020 ＞10
69 0.019 ＞10
70 0.059 ＞10
71 0.150 ＞10
72 0.310 ＞10
73 0.098 ＞10
74 0.049 ＞10
75 0.368 ＞10
76 0.079 ＞10
77 0.141 ＞10
78 0.040 ＞10
79 0.113 ＞10
80 0.017 ＞10
81 0.011 ＞10
82 0.092 ＞10
83 0.098 ＞10
84 0.079 ＞10
85 0.050 ＞10
86 0.040 ＞10
87 0.023 ＞10
88 0.021 ＞10
89 0.054 ＞10
90 0.041 ＞10
91 0.033 ＞10
92 0.035 ＞10
93 0.143 ＞10
94 0.116 ＞10
95 0.059 ＞10
96 0.088 ＞10
97 0.061 ＞10
98 0.047 ＞10
99 0.149 ＞10
100 0.037 ＞10
101 0.033 ＞10
102 0.030 ＞10
103 0.059 ＞10
104 0.020 ＞10
105 0.010 ＞10
106 0.048 ＞10
107 0.148 ＞10
108 0.211 ＞10
109 0.107 ＞10
110 0.015 ＞10
111 0.017 ＞10
112 0.050 ＞10
113 0.043 ＞10
114 0.077 ＞10
115 0.059 ＞10
116 0.200 ＞10
117 0.022 ＞10
118 0.022 ＞10
119 0.021 ＞10
120 0.081 ＞10
121 0.036 ＞10
122 0.023 ＞10
123 0.017 ＞10
124 0.038 ＞10
125 0.043 ＞10
126 0.032 ＞10
127 0.017 ＞10
128 0.070 ＞10
129 0.026 ＞10
130 0.030 ＞10
131 0.062 ＞10
132 0.069 ＞10
133 0.076 ＞10
134 0.012 ＞10
135 0.100 ＞10
136 0.055 ＞10
137 0.089 ＞10
138 0.096 ＞10
139 0.683 ＞10
140 0.535 ＞10
141 0.052 ＞10
142 0.081 ＞10
143 0.021 ＞10
144 0.034 ＞10
145 0.037 ＞10
146 0.058 ＞10
147 0.069 ＞10
148 0.032 ＞10
149 0.095 ＞10
150 0.051 ＞10
151 0.033 ＞10
152 0.125 ＞10
153 0.118 ＞10
154 0.414 ＞10
155 0.185 ＞10
156 0.056 ＞10
如上表2中所描述，根據測試HDAC1及HDAC6活性抑制之結果，可理解本發明之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽不僅展示極佳的HDAC6抑制活性，且亦展示HDAC6至HDAC1之極佳選擇性抑制活性。
Figure 109118219-A0101-11-0002-1

Claims (9)

  1. 一種由以下化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 109118219-A0305-02-0253-1
     其中，X1至X4各自獨立地為CR0或N，其中當X1至X4中之至少兩者為CR0時，各R0獨立地為氫、鹵素、直鏈或分支鏈-C1-7烷基或直鏈或分支鏈-O-C1-7烷基，R1為直鏈或分支鏈-C1-5鹵烷基， R2及R3各自獨立地為H、鹵素、
    Figure 109118219-A0305-02-0253-2
    、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、包含一至三個選自包含N、O或S之 群的雜原子的5員或6員雜芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0253-3
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0253-4
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0253-5
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0253-6
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0253-8
    、-C1-7烷 基、3員至7員環烷基、3員至7員環烯基、環戊-1,3-二烯、苯基、吲哚 基、
    Figure 109118219-A0305-02-0254-9
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0254-10
    ，{其中，該等包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜 芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0254-11
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0254-12
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0254-13
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0254-14
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0254-15
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0254-16
    、-C1-7烷基、3員至7員環烷基、3員至7員環烯基、環戊-1,3-二烯、苯基、吲哚基、
    Figure 109118219-A0305-02-0254-17
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0254-19
    中之至少一個氫可經R4取代，R4為鹵素、-C1-7烷基、-C1-7鹵烷基、-O-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基-OH、-C(=O)-O-C1-7烷基、-S(=O)2-C1-7烷基、3員至7員環烷基、3員至7員鹵環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的 雜原子的5員或6員雜芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0254-20
    、-C1-7烷基-C(=O)-R5、-C1-7烷基-C(=O)-O-R6、-C1-7烷基-R7、-C1-7烷基-O-R8、-NR9R10、-C(=O)-NR11R12或-C1-7烷基-NR13R14，其中R5為-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子之5 員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、環戊-1,3-二烯或苯基，R6為-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子之5員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、環戊-1,3-二烯或苯基，R7為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、3員至7員環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、環戊-1,3-二烯或苯基，R8為-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子之5員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、環戊-1,3-二烯或苯基，R9及R10各自獨立地為H或-C1-7烷基，R11及R12各自獨立地為H或-C1-7烷基，及R13及R14各自獨立地為H或-C1-7烷基}，Rx及Ry各自獨立地為-C1-7烷基、-C1-7烷基-NR15R16、H、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C1-7烷基-O-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]或-C1-7烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]，{其中，-C1-7烷基、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之 群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C1-7烷基-O-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]或-C1-7烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]中之至少一個氫可經-C1-7烷基、鹵素、-O-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、3 員至7員環烷基、-S(=O)2-C1-7烷基、-CF3、
    Figure 109118219-A0305-02-0256-21
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0256-22
    取代，及R15及R16各自獨立地為H或-C1-7烷基}，K為O或S，Y為CRaRb、NRc或單鍵，Ra及Rb各自獨立地為氫、-C1-7烷基、3員至7員環烷基、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、-C1-7烷基-NR17R18、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、-C1-7烷基-C(=O)-C1-7烷基或-C1-7烷基-C(=O)-O-C1-7烷基，或Ra及Rb彼此連接形成3員至7員環烷基，{其中，-C1-7烷基、3員至7員環烷基、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、-C1-7烷基-NR17R18、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、-C1-7烷基-C(=O)-C1-7烷基或-C1-7烷基-C(=O)-O-C1-7烷基中之至少一個氫可經-C1-7烷基、鹵素、-O-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、-S(=O)2-C1-7烷 基、-CF3、
    Figure 109118219-A0305-02-0257-23
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0257-24
    取代，及R17及R18各自獨立地為H或-C1-7烷基}，Rc為氫、-C1-7烷基、-C1-7烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7烷基-苯基、-C1-7烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、-C1-7烷基-NR19R20、-C1-7烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、3員至7員環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、環戊-1,3-二烯、苯基、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-苯基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基-O-C1-7烷基或-C(=O)-C1-7烷基-NR19R20，{其中，-C1-7烷基、-C1-7烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7烷基-苯基、-C1-7烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、-C1-7烷基-NR19R20、-C1-7烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、3員至7員環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、環戊-1,3-二烯、苯基、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下， 雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-苯基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基-O-C1-7烷基或-C(=O)-C1-7烷基-NR19R20中之至少一個氫可經-C1-7烷基、鹵素、-O-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、-C(=O)-O-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、雜芳基-C1-5鹵烷基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、3員至7員環烷基、-S(=O)2-C1-7烷基、-CF3、
    Figure 109118219-A0305-02-0258-25
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0258-26
    取代，及R19及R20各自獨立地為H或-C1-7烷基}，
    Figure 109118219-A0305-02-0258-27
    為伸苯基或包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員伸雜芳基，鹵素為F、Cl、Br或I，及n為0或1。
  2. 如請求項1之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1至X4各自獨立地為CR0或N，其中R0為氫、鹵素或-O-C1-7烷基，R1為-C1-5鹵烷基， R2及R3各自獨立地為H、鹵素、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-28
    、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、包含一至三個選自包含N、O或S之 群的雜原子的5員或6員雜芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-29
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-30
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-31
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-32
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-33
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-34
    、苯 基、吲哚基、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-35
    或-C1-7烷基，{其中，該等包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜 芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-36
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-37
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-38
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-39
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-40
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-42
    、苯基、吲哚 基、
    Figure 109118219-A0305-02-0259-43
    或-C1-7烷基中之至少一個氫可經R4取代，R4為鹵素、-C1-7烷基、-C1-7鹵烷基、-O-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基-OH、-C(=O)-O-C1-7烷基、-S(=O)2-C1-7烷基、3員至7員環烷基、3員至7員鹵環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群 的雜原子的3員至7員雜環烷基，包含一至三個選自包含N、O或S之群的 雜原子的5員或6員雜芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0260-44
    、-C1-7烷基-C(=O)-R5、-C1-7烷基-C(=O)-O-R6、-C1-7烷基-R7、-C1-7烷基-O-R8、-NR9R10、-C(=O)-NR11R12或-C1-7烷基-NR13R14，其中R5為-C1-7烷基或包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基，R6為-C1-7烷基，R7為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基或3員至7員環烷基，R8為-C1-7烷基，R9及R10各自獨立地為H或-C1-7烷基，R11及R12各自獨立地為H或-C1-7烷基，及R13及R14各自獨立地為H或-C1-7烷基}，Rx及Ry各自獨立地為-C1-7烷基、-C1-7烷基-NR15R16、H、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]或-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]，{其中，-C1-7烷基、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基] 或-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]中之至少一個氫可經-C1-7烷基、鹵素、-O-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、3員至7員環烷基、-S(=O)2-C1-7烷基、- CF3、
    Figure 109118219-A0305-02-0261-45
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0261-46
    取代，及R15及R16各自獨立地為H或-C1-7烷基}，K為O或S，Y為CRaRb、NRc或單鍵，Ra及Rb各自獨立地為氫、-C1-7烷基、3員至7員環烷基、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、-C1-7烷基-NR17R18，或Ra及Rb彼此連接，形成3員至7員環烷基，{其中，-C1-7烷基、3員至7員環烷基、-C1-7烷基-O-C1-7烷基或-C1-7烷基-NR17R18中之至少一個氫可經-C1-7烷基、鹵素、-O-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、3員至7員環 烷基、-S(=O)2-C1-7烷基、-CF3、
    Figure 109118219-A0305-02-0261-47
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0261-48
    取代，及R17及R18各自獨立地為H或-C1-7烷基}，Rc為氫、-C1-7烷基、-C1-7烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7烷基-苯基、-C1-7烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、-C1-7烷基-NR19R20、-C1-7烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜 環烷基、3員至7員環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、環戊-1,3-二烯、苯基、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-苯基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基-O-C1-7烷基或-C(=O)-C1-7烷基-NR19R20，{其中，-C1-7烷基、-C1-7烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7烷基-苯基、-C1-7烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、-C1-7烷基-NR19R20、-C1-7烷基-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、3員至7員環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、環戊-1,3-二烯、苯基、-C(=O)-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C(=O)-環烷基[在此情況下，環烷基為3員至7員環烷基]、-C(=O)-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C(=O)-苯基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基-O-C1-7烷基或-C(=O)-C1-7烷基-NR19R20中之至少一個氫可經-C1-7烷基、鹵素、-O-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、-C(=O)-O-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基、雜芳基-C1-5鹵烷基[在 此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、3員至7員環烷基、-S(=O)2-C1-7烷基、-CF3、
    Figure 109118219-A0305-02-0263-49
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0263-50
    取代，及R19及R20各自獨立地為H或-C1-7烷基}，
    Figure 109118219-A0305-02-0263-51
    為伸苯基或包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員伸雜芳基，鹵素為F、Cl、Br或I，及n為0或1。
  3. 如請求項1之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1至X4各自獨立地為CR0或N，R0為氫或鹵素，R1為-C1-5鹵烷基， R2及R3各自獨立地為H、鹵素、
    Figure 109118219-A0305-02-0263-52
    、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、包含一至三個選自包含N、O或S之 群的雜原子的5員或6員雜芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0263-53
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0263-54
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0263-56
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0263-57
    、苯基、吲哚基、
    Figure 109118219-A0305-02-0263-58
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0264-120
    ，{其中，該等包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜 芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0264-60
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0264-61
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0264-63
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0264-65
    、苯基、吲哚基、
    Figure 109118219-A0305-02-0264-66
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0264-67
    中之至少一個氫可經R4取代，R4為鹵素、-C1-7烷基、-C1-7鹵烷基、-O-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基-OH、-C(=O)-O-C1-7烷基、-S(=O)2-C1-7烷基、3員至7員環烷基、3員至7員鹵環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的 雜原子的5員或6員雜芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0264-68
    、-C1-7烷基-C(=O)-R5、-C1-7烷基-R7、-C1-7烷基-O-R8、-NR9R10或-C(=O)-NR11R12，其中R5為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基，R7為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基或3員至7員環烷基，R8為-C1-7烷基，R9及R10各自獨立地為-C1-7烷基，及R11及R12各自獨立地為H或-C1-7烷基}，Rx及Ry各自獨立地為-C1-7烷基或-C1-7烷基-NR15R16，{其中R15及R16各自獨立地為-C1-7烷基}， K為O，Y為CRaRb、NRc或單鍵，Ra及Rb各自獨立地為氫或-C1-7烷基，或Ra及Rb彼此連接形成3員至7員環烷基，Rc為氫、-C1-7烷基、-C1-7烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7烷基-苯基、-C1-7烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7烷基-O-C1-7烷基或-C1-7烷基-NR19R20，{其中，-C1-7烷基、-C1-7烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7烷基-苯基、-C1-7烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7烷基-O-C1-7烷基、或-C1-7烷基-NR19R20中之至少一個氫可經-C1-7烷基、-O-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、雜芳基-C1-5鹵烷基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]或-C(=O)-O-C1-7烷基取代，及R19及R20各自獨立地為-C1-7烷基}，
    Figure 109118219-A0305-02-0265-69
    為伸苯基，鹵素為F或Br，及n為0或1。
  4. 如請求項1之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1至X4各自獨立地為CR0或N，R0為氫或F，R1為CF2H， R2及R3各自獨立地為H、F、Br、
    Figure 109118219-A0305-02-0266-70
    、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、包含一至三個選自包含N、O或S之 群的雜原子的5員或6員雜芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0266-71
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0266-72
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0266-73
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0266-74
    、苯基、吲哚基、
    Figure 109118219-A0305-02-0266-75
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0266-76
    ，{其中，該等包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烯基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜 芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0266-77
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0266-78
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0266-79
    、
    Figure 109118219-A0305-02-0266-80
    、苯基、吲哚基、
    Figure 109118219-A0305-02-0266-81
    或
    Figure 109118219-A0305-02-0266-82
    中之至少一個氫可經R4取代， R4為F、-C1-7烷基、-C1-7鹵烷基、-O-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基、-C(=O)-C1-7烷基-OH、-C(=O)-O-C1-7烷基、-S(=O)2-C1-7烷基、3員至7員環烷基、3員至7員鹵環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原 子的5員或6員雜芳基、
    Figure 109118219-A0305-02-0267-83
    、-C1-7烷基-C(=O)-R5、-C1-7烷基-R7、-C1-7烷基-O-R8、-NR9R10或-C(=O)-NR11R12，其中R5為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基，R7為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基或3員至7員環烷基，R8為-C1-7烷基，R9及R10各自獨立地為-C1-7烷基，及R11及R12各自獨立地為H或-C1-7烷基}，Rx及Ry各自獨立地為-C1-7烷基或-C1-7烷基-NR15R16，{其中R15及R16各自獨立地為-C1-7烷基}，K為O，Y為CRaRb、NRc或單鍵，Ra及Rb各自獨立地為氫或-C1-7烷基，或Ra及Rb彼此連接形成3員至7員環烷基，Rc為氫、-C1-7烷基、-C1-7烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7烷基-苯基、-C1-7烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7烷基-O-C1-7烷基 或-C1-7烷基-NR19R20，{其中，-C1-7烷基、-C1-7烷基-雜環烷基[在此情況下，雜環烷基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基]、-C1-7烷基-苯基、-C1-7烷基-雜芳基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]、-C1-7烷基-O-C1-7烷基或-C1-7烷基-NR19R20中之至少一個氫可經-C1-7烷基、-O-C1-7烷基、包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的3員至7員雜環烷基、雜芳基-C1-5鹵烷基[在此情況下，雜芳基為包含一至三個選自包含N、O或S之群的雜原子的5員或6員雜芳基]或-C(=O)-O-C1-7烷基取代，及R19及R20各自獨立地為-C1-7烷基}，
    Figure 109118219-A0305-02-0268-85
    為伸苯基，鹵素為F或Br，及n為0或1。
  5. 一種由以下化學式II表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 109118219-A0305-02-0268-86
     其中，X1至X4、R1至R3、Y、K、
    Figure 109118219-A0305-02-0269-87
    及n與如請求項1之化學式I中的相同。
  6. 一種描述於下表中之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 109118219-A0305-02-0270-126
    Figure 109118219-A0305-02-0271-127
    Figure 109118219-A0305-02-0272-128
    Figure 109118219-A0305-02-0273-129
    Figure 109118219-A0305-02-0274-131
    Figure 109118219-A0305-02-0275-132
    Figure 109118219-A0305-02-0276-134
    Figure 109118219-A0305-02-0277-135
    Figure 109118219-A0305-02-0278-136
    Figure 109118219-A0305-02-0279-137
    Figure 109118219-A0305-02-0280-138
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為有效組分。
  8. 一種如請求項1至6中任一項之化合物、其立體異構體或其醫藥學上 可接受之鹽或如請求項7之醫藥組合物的用途，其用於製備用以治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的藥劑。
  9. 如請求項8之用途，其中組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病為選自由以下組成之群的至少一者：傳染病；贅瘤；內分泌病變；營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼及眼附件疾病；循環系統疾病；呼吸道疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨胳系統及結締組織疾病；以及畸形或變形及染色體畸變。
TW109118219A 2019-05-31 2020-05-29 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物及包含彼之醫藥組合物 TWI748491B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20190064666 2019-05-31
KR10-2019-0064666 2019-05-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202110830A TW202110830A (zh) 2021-03-16
TWI748491B true TWI748491B (zh) 2021-12-01

Family

ID=73553974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109118219A TWI748491B (zh) 2019-05-31 2020-05-29 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物及包含彼之醫藥組合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230079386A1 (zh)
EP (1) EP3976602A4 (zh)
JP (1) JP7451569B2 (zh)
KR (1) KR102491040B1 (zh)
CN (1) CN113874369A (zh)
AU (1) AU2020284606B2 (zh)
BR (1) BR112021023640A2 (zh)
CA (1) CA3136223C (zh)
MX (1) MX2021014315A (zh)
TW (1) TWI748491B (zh)
WO (1) WO2020240493A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA3139026A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Chang Sik Lee 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017222951A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0330269B1 (en) 1988-02-23 1993-09-22 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method of and device for estimating the extent of motion in a picture element of a television picture
FR2943673B1 (fr) * 2009-03-27 2013-03-29 Sanofi Aventis Applications therapeutiques de derives de quinazolinedione
EP2456757B1 (en) 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
LT2526093T (lt) 2010-01-22 2016-10-10 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Grįžtamieji amido junginiai kaip baltymo deacetilazės inhibitoriai ir jų panaudojimo būdai
JP6047563B2 (ja) 2011-07-08 2016-12-21 ノバルティス アーゲー 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の治療におけるその使用
WO2013041407A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Cellzome Ag Hydroxamic acids as hdac6 inhibitors
AU2012319188B2 (en) 2011-10-03 2016-11-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
WO2013066838A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013066835A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013066839A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013066833A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods to inhibit histone deacetylase (hdac) enzymes
MX2014006409A (es) 2011-11-28 2014-07-30 Novartis Ag Novedosos derivados de trifluoro-metil-oxadiazol y su uso en el tratamiento de enfermedades.
WO2013134467A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors
WO2014077401A1 (ja) * 2012-11-19 2014-05-22 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
TWI712601B (zh) * 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
NZ739211A (en) * 2015-07-27 2019-05-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
KR101799010B1 (ko) * 2015-08-04 2017-11-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU2016356694B2 (en) * 2015-11-20 2021-07-29 Forma Therapeutics, Inc. Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
KR102576274B1 (ko) * 2017-05-16 2023-09-07 안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 히스톤 데아세틸라제(hdac) 저해제
KR102316234B1 (ko) * 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
BR112021020682A2 (pt) * 2019-04-17 2021-12-07 Fund Kertor Derivados de 1,3,4-oxadiazol como inibidores de histona deacetilase

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017222951A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TW202110830A (zh) 2021-03-16
MX2021014315A (es) 2022-01-04
BR112021023640A2 (pt) 2022-01-04
JP7451569B2 (ja) 2024-03-18
AU2020284606B2 (en) 2023-01-19
KR102491040B1 (ko) 2023-01-25
WO2020240493A1 (en) 2020-12-03
US20230079386A1 (en) 2023-03-16
EP3976602A1 (en) 2022-04-06
CA3136223A1 (en) 2020-12-03
KR20200138087A (ko) 2020-12-09
CN113874369A (zh) 2021-12-31
JP2022537904A (ja) 2022-08-31
EP3976602A4 (en) 2023-05-31
CA3136223C (en) 2023-09-12
AU2020284606A1 (en) 2021-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI748491B (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物及包含彼之醫藥組合物
CA2997556C (en) Small molecule inhibitors of dyrk1a and uses thereof
KR101650981B1 (ko) Ｐａｓｋ의 억제를 위한 복소환 화합물
US20200339577A1 (en) 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
JP6117430B2 (ja) 選択的ヒストン脱アセチル化酵素抑制剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
TWI669300B (zh) 嘧啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物以及其在醫藥上的用途
KR20130032863A (ko) 조혈 성장 인자 모방체 소분자 화합물 및 이의 용도
EA013525B1 (ru) Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение
KR20060130159A (ko) 당뇨병 및 비만증 치료용 글리코겐 인산화효소억제제로서의(3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-일-아미노)-벤즈아미드유도체 및 관련 화합물
KR20170012432A (ko) 피라졸 화합물 및 ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서의 이의 용도
TWI785770B (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之新穎化合物及包含其之醫藥組合物
CN111315734B (zh) 作为食欲素受体拮抗剂的经取代的2-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
JP2020502211A (ja) 縮合環基を有するアザシクロブチルトリアゾール誘導体、その製造方法および医薬におけるその使用
TW201038546A (en) Modulators of S1P and methods of making and using
EP3448855A1 (en) Substituted fused pyrimidinone compounds
KR20230026487A (ko) 화합물 및 mif 억제제로서의 용도
WO2022197755A1 (en) Imidazopyridinyl inhibitors of plasma kallikrein
RU2793331C1 (ru) Гомофталимидные производные 1,3,4-оксадиазола как ингибитор гистондезацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
KR20180098439A (ko) 신규한 페닐피페라진 아릴 유레아 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
CA3165339A1 (en) Cd206 modulators their use and methods for preparation
CN107383002B (zh) 一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
KR20240035172A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
KR20210064093A (ko) 신규한 트리아졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물