RU2745999C1 - Ингибитор бромодомена в качестве адъюванта в противоопухолевой иммунотерапии - Google Patents
Ингибитор бромодомена в качестве адъюванта в противоопухолевой иммунотерапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2745999C1 RU2745999C1 RU2017121025A RU2017121025A RU2745999C1 RU 2745999 C1 RU2745999 C1 RU 2745999C1 RU 2017121025 A RU2017121025 A RU 2017121025A RU 2017121025 A RU2017121025 A RU 2017121025A RU 2745999 C1 RU2745999 C1 RU 2745999C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- optionally substituted
- antigen
- inhibitor
- aryl
- Prior art date
Links
- 229940125763 bromodomain inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 31
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 title description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 47
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims abstract description 33
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 6
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 60
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 35
- DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N JQ1 Chemical group N([C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=C(N1C=1SC(C)=C(C)C=11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 30
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- -1 substituted Chemical class 0.000 description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 20
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 18
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 17
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 9
- DNVXATUJJDPFDM-UHFFFAOYSA-N LSM-6732 Chemical group C1=2C(C)=C(C)SC=2N2C(C)=NN=C2C(CC(=O)OC(C)(C)C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DNVXATUJJDPFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 7
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 7
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 238000002047 photoemission electron microscopy Methods 0.000 description 7
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 6
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 6h-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-n-(4-hydroxyphenyl)-2,3,9-trimethyl-, (6s)- Chemical compound C([C@@H]1N=C(C2=C(N3C(C)=NN=C31)SC(=C2C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N N(2)-acetyl-L-lysine Chemical group CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCCC[NH3+] VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 125000004606 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108091008102 DNA aptamers Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- TXZPMHLMPKIUGK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-N-(3-methyl-2-oxo-1,4-dihydroquinazolin-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(NC(=O)N(C)C2)C2=C1 TXZPMHLMPKIUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 108091052242 Bromo- and Extra-Terminal domain (BET) family Proteins 0.000 description 1
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 1
- 102100033640 Bromodomain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100029897 Bromodomain-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- CIGIVOUJMBTYHQ-MHZLTWQESA-N CC1=C(SC2=C1C(=N[C@@](C3=NN=C(N23)C)(C)OC(=O)C)C4=CC=C(C=C4)C5=CC=CC(=C5)C#N)C Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(=N[C@@](C3=NN=C(N23)C)(C)OC(=O)C)C4=CC=C(C=C4)C5=CC=CC(=C5)C#N)C CIGIVOUJMBTYHQ-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- HRZVGSMEZUTAPI-LJAQVGFWSA-N CC1=C(SC2=C1C(=N[C@@](C3=NN=C(N23)C)(C)OC(=O)C)C4=CC=C(C=C4)NC(=O)CCC5=CC=CC=C5)C Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(=N[C@@](C3=NN=C(N23)C)(C)OC(=O)C)C4=CC=C(C=C4)NC(=O)CCC5=CC=CC=C5)C HRZVGSMEZUTAPI-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- HJDPCFKOBODCAL-SANMLTNESA-N CC1=C(SC2=C1C(=N[C@@](C3=NN=C(N23)C)(C)OC(=O)C)C4=CC=C(C=C4)NC5=CC=CC=C5)C Chemical compound CC1=C(SC2=C1C(=N[C@@](C3=NN=C(N23)C)(C)OC(=O)C)C4=CC=C(C=C4)NC5=CC=CC=C5)C HJDPCFKOBODCAL-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 1
- 101000871846 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000794019 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229940121717 Macrophage stimulant Drugs 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010071463 Melanoma-Specific Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000007557 Melanoma-Specific Antigens Human genes 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091007744 Programmed cell death receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- NETXMUIMUZJUTB-UHFFFAOYSA-N apabetalone Chemical compound C=1C(OC)=CC(OC)=C(C(N2)=O)C=1N=C2C1=CC(C)=C(OCCO)C(C)=C1 NETXMUIMUZJUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229950000080 birabresib Drugs 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000005032 thiofuranyl group Chemical group S1C(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4615—Dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4622—Antigen presenting cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4646—Small organic molecules e.g. ***e or nicotine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2502/00—Coculture with; Conditioned medium produced by
- C12N2502/11—Coculture with; Conditioned medium produced by blood or immune system cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу ex vivo активации и увеличения количества антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток. Способ ex vivo активации и увеличения количества антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток включает воздействие на популяцию антигенпрезентирующих клеток популяцией Т-лимфоцитов в присутствии ингибитора бромодомена, где указанный ингибитор бромодомена имеет определенную химическую формулу. Вышеописанный способ позволяет эффективно активизировать и увеличивать количество антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток. 2 з.п. ф-лы, 10 ил., 1 табл., 1 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на выдачу патента США № 62/088327, поданной 5 декабря 2014 года, и заявки № 62/106885, поданной 23 января 2015 года, содержание которых настоящим включено в данный документ во всей полноте посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Иммунотерапия становится все более привлекательной терапевтической стратегией для пациентов со злокачественной опухолью, при этом из результатов многих современных клинических испытаний видны преимущества общей выживаемости (OS) при меланоме и кастрационно-резистентном раке предстательной железы. В последнее время немелкоклеточный рак легких (NSCLC) стал основной целью для иммунотерапевтических стратегий следующего поколения. Иммунотерапия, в частности применение моноклональных антител, которые блокируют ингибиторные молекулы иммунных контрольных точек и, следовательно, усиливают иммунный ответ на опухоли, продемонстрировала клиническую перспективность на поздних стадиях солидных опухолей.
Иммунные контрольные точки относятся к множеству ингибиторных путей, жестко связанных в иммунной системе, которые важны для поддержания аутотолерантности и модуляции длительности и амплитуды физиологических иммунных ответов в периферических тканях для минимизации побочного повреждения тканей. На данный момент уже известно, что опухоли используют определенные пути иммунных контрольных точек в качестве основного механизма иммунной устойчивости, особенно против Т-клеток, которые специфичны к опухолевым антигенам.
Взаимодействие рецептора запрограммированной гибели 1 (PD-1) с его лигандами, PD-L1 и PD-L2, является одной из важных стратегий, которую используют многие опухоли для уклонения от иммунологического надзора. При связывании лигандов PD-L с PD-1 ослабляется передача сигнала от T-клеточного рецептора (TCR), что приводит к ингибированию пролиферации, снижению продукции цитокинов, анергии и/или апоптозу. Таким образом, экспрессия лигандов PD-L опухолевыми клетками выполняет роль защитного механизма, приводящего к супрессии противоопухолевых эффекторных лимфоцитов в микроокружении опухоли.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе показано, что антигенпрезентирующие клетки, которые обработаны ингибиторами бромодомена, являются более возбудимыми, проявляя более низкую экспрессию иммуносупрессорной молекулы PDL1, и способны восстанавливать чувствительность толерантных Т-клеток. Таким образом, раскрыт способ стимуляции активации T-клеток в ходе противоопухолевой иммунотерапии у субъекта, который предусматривает введение субъекту, проходящему противоопухолевую иммунотерапию, композиции, содержащей ингибитор бромодомена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор бромодомена представляет собой ингибитор бромодомена и экстратерминального домена («BET»). Например, ингибитором BET может быть (S)-трет-бутил-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат («JQ1»).
Также раскрыт способ лечения злокачественной опухоли у субъекта, предусматривающий совместное введение субъекту ингибитора бромодомена и иммуностимулирующего средства. Например, иммуностимулирующим средством может быть антитело к PD-1, антитело к PD-L1, антитело к CTLA-4 или их комбинация. Способ может дополнительно предусматривать введение субъекту иммуногенного средства.
Также раскрыт способ ex vivo активации и увеличения количества антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток (ACT). Данный способ предусматривает воздействие на популяцию антигенпрезентирующих клеток (АРС) популяцией Т-лимфоцитов в присутствии ингибитора бромодомена. Например, Т-лимфоциты могут быть выбраны из группы, состоящей из аутологичных противоопухолевых эффекторных лимфоцитов (TIL), Т-клеток, трансдуцированных высокоаффинными Т-клеточными рецепторами (TCR), и Т-клеток, трансдуцированных химерными антигенными рецепторами (CAR). Также, например, к APC, которые можно применять, относятся аутологичные дендритные клетки, макрофаги или их комбинация. В некоторых случаях APC являются искусственными антигенпрезентирующими клетками (aAPC).
Подробности одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения изложены на сопроводительных чертежах и в приведенном далее описании. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из описания и чертежей и из формулы изобретения.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 показана жизнеспособность клеток PEM (%) в зависимости от концентрации JQ1 (нМ).
На фигуре 2 показана продукция IL-10 (пг/мл) активированными перитонеальными макрофагами (PEM) после обработки посредством JQ1 (100, 200 или 400 нМ) с LPS и без него.
На фигуре 3 показана продукция IL-6 (пг/мл) клетками PEM после обработки посредством JQ1 (400 или 800 нМ) с LPS и без него.
На фигуре 4 показана экспрессия мРНК IL-6 и IL10 (нормализованная кратная экспрессия) у PEM после обработки посредством JQ1, LPS или JQ1 и LPS.
На фигуре 5 показаны результаты проточной цитометрии PEM, обработанных изотипом, ничем, JQ1, LPS или JQ1 и LPS, с применением антител к PD-L1 (слева) или антител к PD-L2 (справа).
На фигуре 6 показана экспрессия мРНК PD-L1 и PD-L2 у PEM, обработанных ничем, JQ1, LPS или JQ1 и LPS.
На фигуре 7 показана экспрессия мРНК PD-L1 у PEM, обработанных ничем, JQ1, LPS или JQ1 и LPS, через 1, 2 и 6 часов после обработки.
На фигуре 8 показана продукция IL-2 (пг/мл) клетками PEM, которые были обработаны JQ1, LPS или JQ1 и LPS в течение 24 часов, а затем культивированы с наивными CD4 Т-клетками с пептидом OVA или без него в течение еще 48 часов.
На фигуре 9 показана продукция INF-γ (пг/мл) клетками PEM, которые были обработаны JQ1, LPS или JQ1 и LPS в течение 24 часов, а затем культивированы с наивными CD4 Т-клетками с пептидом OVA или без него в течение еще 48 часов.
На фигуре 10 показана продукция INF-γ (пг/мл) клетками PEM, которые были обработаны JQ1, LPS или JQ1 и LPS в течение 24 часов, а затем культивированы с толерантными CD4 Т-клетками с пептидом OVA или без него в течение еще 48 часов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления раскрытые способы включают лечение субъекта in vivo с помощью ингибитора бромодомена с обеспечением ингибирования роста злокачественных опухолей. Ингибитор бромодомена можно применять отдельно для ингибирования роста злокачественных опухолей. В альтернативном варианте, ингибитор бромодомена можно применять в комбинации с другими иммуногенными средствами, стандартными видами противоопухолевой терапии или иммуностимулирующими средствами.
Существует также несколько протоколов лечения, которые предусматривают ex vivo активацию и увеличение количества антигенспецифических Т-клеток и адоптивный перенос этих клеток реципиентам для стимуляции антигенспецифических Т-клеток против опухоли (Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Такие способы также можно применять для активации Т-клеточных ответов на такие инфекционные агенты, как CMV. Ex vivo активация в присутствии ингибитора бромодомена, как можно ожидать, увеличит частоту и активность адоптивно переносимых Т-клеток.
Термин «субъект» относится к любому индивидууму, который является объектом для назначения или проведения лечения. Субъектом может быть позвоночное, например, млекопитающее. Так, субъектом может быть пациент-человек или пациент ветеринарной клиники. Термин «пациент» относится к субъекту, проходящему лечение у практикующего врача, например, терапевта.
Термин «лечение» относится к оказанию медицинской помощи пациенту с намерением излечить, смягчить, стабилизировать или предупредить заболевание, патологическое состояние или нарушение. Этот термин включает в себя активное лечение, то есть лечение, направленное конкретно на достижение положительной динамики заболевания, патологического состояния или нарушения, а также включает в себя этиологическое лечение, то есть лечение, направленное на устранение причины ассоциированного заболевания, патологического состояния или нарушения. Кроме того, этот термин в себя включает паллиативное лечение, то есть лечение, предназначенное для облегчения симптомов, а не для излечения заболевания, патологического состояния или нарушения; превентивное лечение, то есть лечение, направленное на минимизацию или частичное или полное ингибирование развития ассоциированного заболевания, патологического состояния или нарушения; и поддерживающее лечение, то есть лечение, используемое для дополнения другой специфической терапии, направленной на достижение положительной динамики ассоциированного заболевания, патологического состояния или нарушения.
Термин «ингибировать» относится к уменьшению активности, ответа, состояния, заболевания или другого биологического параметра. Сюда же можно отнести без ограничения полное устранение активности, ответа, состояния или заболевания. Также сюда можно отнести, например, 10% снижение активности, ответа, состояния или заболевания относительно нативного или контрольного уровня. Таким образом, снижение может составлять 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% или любое значение снижения относительно нативных или контрольных уровней.
Злокачественные опухоли, чей рост можно ингибировать с помощью раскрытых способов, включают злокачественные опухоли, которые обычно чувствительны к иммунотерапии. Неограничивающие примеры злокачественных опухолей для лечения включают меланому (например, метастатическую злокачественную меланому), рак почки (например, светлоклеточный рак), рак предстательной железы (например, гормонорезистентную аденокарциному предстательной железы), рак молочной железы, рак толстой кишки и рак легких (например, немелкоклеточный рак легких). Примеры других злокачественных опухолей, которые можно лечить с помощью раскрываемых способов, включают рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную злокачественную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак яичка, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак полового члена, хронические или острые лейкозы, в том числе острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, солидные опухоли в детском возрасте, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки или уретры, карциному почечной лоханки, неоплазму центральной нервной системы (CNS), первичную лимфому CNS, ангиогенез опухоли, опухоль оси позвоночника, глиому мозгового ствола, аденому гипофиза, саркому Капоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, Т-клеточную лимфому, злокачественные опухоли, вызванные окружающей средой, в том числе вызванные асбестом, и комбинации указанных злокачественных опухолей. Раскрытые способы также можно применять при лечении метастатических злокачественных опухолей, особенно метастатических злокачественных опухолей, которые экспрессируют PD-L1.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор бромодомена можно объединить в комбинации с иммуногенным средством, таким как клетки злокачественной опухоли, очищенные опухолевые антигены (в том числе рекомбинантные белки, пептиды и молекулы углеводов) или клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины. Неограничивающие примеры опухолевых вакцин, которые можно применять, включают пептиды антигенов меланомы, такие как пептиды антигенов gp100, MAGE, Trp-2, MART1 и/или тирозиназы, или опухолевые клетки, трансфицированные для экспрессии цитокина GM-CSF.
Раскрываемый ингибитор бромодомена может быть объединен в комбинации с протоколом вакцинации. Было разработано множество экспериментальных стратегий для вакцинации против опухолей (см. Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; см. также Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). В соответствии с одной из этих стратегий вакцину получают с использованием аутологичных или аллогенных опухолевых клеток. Было показано, что такие клеточные вакцины наиболее эффективны при трансдукции опухолевых клеток для экспрессии GM-CSF. Было показано, что GM-CSF является мощным активатором презентирования антигена при противоопухолевой вакцинации (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43).
Раскрываемый ингибитор бромодомена можно применять в сочетании с рекомбинантными белками и/или пептидами, экспрессируемыми в опухоли, для индукции иммунного ответа на эти белки. Такие белки в норме рассматриваются иммунной системой как аутоантигены, и поэтому она толерантна к ним. Опухолевый антиген также может включать белковую часть теломеразы, которая необходима для синтеза теломер хромосом и которая экспрессируется более чем в 85% случаев злокачественных опухолей человека и только в ограниченном количестве соматических тканей. Опухолевый антиген также может представлять собой «неоантигены», экспрессируемые клетками злокачественной опухоли в результате соматических мутаций, которые изменяют последовательность белка или создают гибридные белки между двумя несвязанными последовательностями или идиотип от В-клеточных опухолей.
Другие противоопухолевые вакцины могут включать белки из вирусов, связанных с развитием злокачественных опухолей у человека, таких как вирусы папилломы человека (HPV), вирусы гепатита (HBV и HCV) и герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KHSV). Другой формой опухолеспецифического антигена, которую можно применять в сочетании с блокадой PD-1, являются очищенные белки теплового шока (HSP), выделенные из собственно опухолевой ткани. Такие белки теплового шока содержат фрагменты белков из опухолевых клеток, и такие HSP обладают высокой эффективностью при доставке к антигенпрезентирующим клеткам для индукции противоопухолевого иммунитета.
Дендритные клетки (DC) являются высокоактивными антигенпрезентирующими клетками, которые можно применять для инициирования антигенспецифических ответов. DC можно получить ex vivo и нагрузить различными белковыми и пептидными антигенами, а также экстрактами из опухолевых клеток. DC также можно трансдуцировать посредством генетических методов для экспрессии таких опухолевых антигенов. С целью иммунизации, DC также были гибридизированы непосредственно с опухолевыми клетками. В качестве способа вакцинации DC-иммунизацию можно эффективно объединять в комбинации с ингибитором бромодомена для активации более мощных противоопухолевых ответов.
Раскрываемый ингибитор бромодомена также можно объединять в комбинации со стандартными видами противоопухолевой терапии, такими как химиотерапевтические режимы. В этих случаях может быть возможным снижение дозы вводимого химиотерапевтического реагента. Примером такой комбинации является ингибитор бромодомена в комбинации с декарбазином для лечения меланомы. Другим примером такой комбинации является ингибитор бромодомена в комбинации с интерлейкином-2 (IL-2) для лечения меланомы. Другими разновидностями комбинированной терапии, которые могут привести к синергии с ингибиторами бромодомена, среди прочих являются облучение, хирургическое вмешательство и выключение эндокринной функции. С помощью каждого из этих протоколов создают источник опухолевого антигена у реципиента. В комбинации с ингибитором бромодомена также можно объединять ингибиторы ангиогенеза. Ингибирование ангиогенеза приводит к гибели опухолевых клеток, которые могут служить источником опухолевого антигена в путях презентирования антигена у реципиента.
Ингибиторы бромодомена известны из уровня техники. Ингибитор бромодомена представляет собой любую молекулу или соединение, которые могут предупреждать или ингибировать, частично или полностью, связывание по меньшей мере одного бромодомена с ацетил-лизиновыми остатками белков (например, с ацетил-лизиновыми остатками гистонов). Ингибитор бромодомена может представлять собой любую молекулу или соединение, которое ингибирует бромодомен, как описано выше, в том числе нуклеиновые кислоты, такие как ДНК- и РНК-аптамеры, антисмысловые олигонуклеотиды, siRNA и shRNA, малые пептиды, антитела или фрагменты антител и малые молекулы, такие как низкомолекулярные химические соединения. Следует понимать, что ингибитор бромодомена может ингибировать только один бромодомен-содержащий белок, или же он может ингибировать более одного бромодомен-содержащего белка или все бромодомен-содержащие белки.
Примеры ингибиторов бромодомена описаны в JP 2009028043, JP 2009183291, WO 2011054843, WO 2011054848, WO2009/084693A1, WO2009084693, WO 2011054844, WO 2011054846, US 2012028912, Filippakopoulos et al. Bioorg Med Chem. 20(6): 1878-1886, 2012; Chung et al. J Med Chem. 54(11):3827-38, 2011; и Chung et al. J Biomol Screen. 16(10): 1170-85, 2011, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор бромодомена представляет собой ингибитор BET. Ингибитор BET представляет собой любую молекулу или соединение, которое может предупреждать или ингибировать связывание бромодомена по меньшей мере у одного члена семейства BET с ацетил-лизиновыми остатками белков. Ингибитор BET может представлять собой любую молекулу или соединение, которое ингибирует BET, как описано выше, в том числе нуклеиновые кислоты, такие как ДНК- и РНК-аптамеры, антисмысловые олигонуклеотиды, siRNA и shRNA, малые пептиды, антитела или фрагменты антител и малые молекулы, такие как низкомолекулярные химические соединения.
Примеры ингибиторов BET описаны в WO2011/143651, WO2009/084693, WO 2011/143669, WO 2011/143660, WO 2011/054851 и JP 2008156311, которые включены в настоящий документ посредством ссылки. Следует понимать, что ингибитор BET может ингибировать только одного члена семейства BET, или же он может ингибировать более одного члена семейства BET или всех членов семейства BET. Примеры известных из уровня техники ингибиторов BET включают без ограничения RVX-208 (Resverlogix), PFI-1 (Structural Genomics Consortium), OTX015 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), BzT- (GlaxoSmithKline).
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение с формулой I:
(I),
где
X представляет собой N или CR5;
R5 представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
RB представляет собой H, алкил, гидроксилалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или -COO-R3, каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо A представляет собой арил или гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых является необязательно замещенным;
R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0-3, а L представляет собой H, -COO-R3, -CO-R3, -CO-N(R3R4), -S(O)2-R3, -S(O)2-N(R3R4), N(R3R4), N(R4)C(O)R3, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R2 представляет собой H, D (дейтерий), галоген или необязательно замещенный алкил;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(i) H, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -C1-C8алкила, -C2-C8алкенила или -C2-C8алкинила, причем каждый из них содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N; -C3-C12циклоалкила, замещенного -C3-C12циклоалкила, -C3-C12циклоалкенила или замещенного -C3-C12циклоалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; и
(iv) NH2, N=CR4R6;
каждый R4 независимо представляет собой H, алкил, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
или R3 и R4 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
R6 представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или R4 и R6 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
m равно 0, 1, 2 или 3;
при условии, что
(a) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R представляет собой фенил или замещенный фенил, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 1, а L представляет собой -CO-N(R3R4), тогда R3 и R4 не взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием морфолинового кольца;
(b) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R представляет собой замещенный фенил, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 1, а L представляет собой -CO-N(R3R4), и один из R3 и R4 представляет собой H, тогда другой из R3 и R не является метилом, гидроксиэтилом, алкокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридилом или замещенным пиридилом; и
(c) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R представляет собой замещенный фенил, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 1, а L представляет собой -COO-R3, тогда R3 не является метилом или этилом; или его соль, сольват или гидрат.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным.
В соответствии с определенными вариантами осуществления L представляет собой H, -COO-R3, -CO-N(R3R4), -S(O)2-R3, -S(O)2-N(R3R4), N(R3R4), N(R4)C(O)R3 или необязательно замещенный арил. В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-C8 алкила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N; или NH2, N=CR4R6.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 1, а L представляет собой -CO-N(R3R4), и один из R3 и R4 представляет собой H, а другой из R3 и R4 представляет собой (CH2)P-Y, в котором p равно 1-3 (например, p равно 2), а Y представляет собой азотсодержащее кольцо (которое может быть ароматическим или неароматическим).
В соответствии с определенными вариантами осуществления R2 представляет собой H, D, галоген или метил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления RB представляет собой алкил, гидроксиалкил, галогеналкил или алкокси; каждый из которых необязательно замещен.
В соответствии с определенными вариантами осуществления RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, трифторметил, COOH, COOMe, COOEt или COOCH2OC(O)CH3.
В соответствии с определенными вариантами осуществления кольцо A представляет собой 5- или 6-членный арил или гетероарил. В соответствии с определенными вариантами осуществления кольцо А представляет собой тиофуранил, фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, пиридил, фуранил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления кольцо A представляет собой фенил или тиенил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления m равно 1 или 2, и по меньшей мере один вариант RA представляет собой метил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый RA независимо представляет собой H, необязательно замещенный алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать арил.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение с формулой II:
(II),
где
X представляет собой N или CR5;
R5 представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
RB представляет собой H, алкил, гидроксилалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или -COO-R3, каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый RA независимо представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых является необязательно замещенным;
R'1 представляет собой H, -COO-R3, -CO-R3, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(i) H, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -C1-C8алкила, -C2-C8алкенила или -C2-C8алкинила, причем каждый из них содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N; -C3-C12циклоалкила, замещенного -C3-C12циклоалкила, -C3-C12циклоалкенила или замещенного -C3-C12циклоалкенила; каждый из которых может быть необязательно замещенным;
m равно 0, 1, 2 или 3;
при условии, что если R'1 представляет собой -COO-R3, X представляет собой N, R представляет собой замещенный фенил, а RB представляет собой метил, тогда R3 не является метилом или этилом;
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным. В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых является необязательно замещенным. В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой пара-Cl-фенил, орто-Cl-фенил, мета-Cl-фенил, пара-F-фенил, орто-F-фенил, мета-F-фенил или пиридинил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R'1 представляет собой -COO-R3, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; а R3 представляет собой -C1-C8алкил, который содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N, и который может быть необязательно замещенным. В соответствии с определенными вариантами осуществления R'1 представляет собой -COO-R3, а R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил; или R'1 представляет собой H или необязательно замещенный фенил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, трифторметил, COOH, COOMe, COOEt, COOCH2OC(O)CH3.
В соответствии с определенными вариантами осуществления RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, трифторметил, COOH, COOMe, COOEt или COOCH2OC(O)CH3. В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый RA независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированный арил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый RA представляет собой метил.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение с формулой III:
(III),
где
X представляет собой N или CR5;
R5 представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
RB представляет собой H, алкил, гидроксилалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или -COO-R3, каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо A представляет собой арил или гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых является необязательно замещенным;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(i) H, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -C1-C8алкила, -C2-C8алкенила или -C2-C8алкинила, причем каждый из них содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N; -C3-C12циклоалкила, замещенного -C3-C12циклоалкила, -C3-C12циклоалкенила или замещенного -C3-C12циклоалкенила; каждый из которых может быть необязательно замещенным; и
(iv) NH2, N=CR4R6;
каждый R4 независимо представляет собой H, алкил, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
или R3 и R4 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
R6 представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или R4 и R6 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
m равно 0, 1, 2 или 3;
при условии, что:
(a) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R представляет собой фенил или замещенный фенил, RB представляет собой метил, тогда R3 и R4 не взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием морфолинового кольца; и
(b) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R представляет собой замещенный фенил, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, и один из R3 и R4 представляет собой H, тогда другой из R3 и R4 не является метилом, гидроксиэтилом, алкокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридилом или замещенным пиридилом; и
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным. В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых является необязательно замещенным.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R представляет собой пара-Cl-фенил, орто-Cl-фенил, мета-Cl-фенил, пара-F-фенил, орто-F-фенил, мета-F-фенил или пиридинил. В соответствии с определенными вариантами осуществления R3 представляет собой H, NH2 или N=CR4R6.
В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый R4 независимо представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил; каждый из которых является необязательно замещенным.
В соответствии с определенными вариантами осуществления представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение с формулой IV:
(IV),
где
X представляет собой N или CR5;
R5 представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
RB представляет собой H, алкил, гидроксилалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или -COO-R3, каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо A представляет собой арил или гетероарил;
каждый RA независимо представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированную арильную или гетероарильную группу;
R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0-3, а L представляет собой H, -COO-R3, -CO-R3, -CO-N(R3R4), -S(O)2-R3, -S(O)2-N(R3R4), N(R3R4), N(R4)C(O)R3, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R2 представляет собой H, D, галоген или необязательно замещенный алкил;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(i) H, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -C1-C8алкила, -C2-C8алкенила или -C2-C8алкинила, причем каждый из них содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N; -C3-C12циклоалкила, замещенного -C3-C12циклоалкила, -C3-C12циклоалкенила или замещенного -C3-C12циклоалкенила; каждый из которых может быть необязательно замещенным; и
(iv) NH2, N=CR4R6;
каждый R4 независимо представляет собой H, алкил, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным;
или R3 и R4 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
R6 представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным; или R4 и R6 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного кольца;
m равно 0, 1, 2 или 3;
при условии, что
(a) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0, а L представляет собой -CO-N(RaR4), тогда R3 и R4 не взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием морфолинового кольца;
(b) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0, а L представляет собой -CO-N(R3R4), и один из R3 и R4 представляет собой H, тогда другой из R3 и R4 не является метилом, гидроксиэтилом, алкокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридилом или замещенным пиридилом; и
(c) если кольцо A представляет собой тиенил, X представляет собой N, R2 представляет собой H, RB представляет собой метил, а R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0, а L представляет собой -COO-R3, тогда R3 не является метилом или этилом; или
его соль, сольват или гидрат.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R1 представляет собой -(CH2)n-L, в котором n равно 0-3, а L представляет собой -COO-R3, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; и R3 представляет собой -C1-C8алкил, который содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N, и который может быть необязательно замещенным. В соответствии с определенными вариантами осуществления n равно 1 или 2, а L представляет собой алкил или -COO-R3, и R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил; или n равно 1 или 2, а L представляет собой H или необязательно замещенный фенил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления R2 представляет собой H или метил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления RB представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, трифторметил, COOH, COOMe, COOEt, COOCH2OC(O)CH3.
В соответствии с определенными вариантами осуществления кольцо А представляет собой фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, пиридил, фуранил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
В соответствии с определенными вариантами осуществления каждый RA независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, или любые два RA вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать арил.
Способы согласно настоящему изобретению также относятся к соединениям с формулами V-XXII и к любому описанному в настоящем документе соединению.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным формулой:
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с определенными вариантами осуществления соединение является (+)-JQl:
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным формулой:
или
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным формулой:
или
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным любой из следующих формул:
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным любой из следующих формул:
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим аспектом соединение является соединением, представленным любой из следующих:
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение согласно настоящему изобретению может быть представлено одной из следующих структур:
,
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение представлено структурой:
или ее солью, сольватом или гидратом. В соответствии с другим вариантом осуществления соединение представлено структурой:
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединение представлено структурой:
или ее солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с определенными вариантами осуществления соединение согласно настоящему изобретению может иметь хиральность, противоположную любому показанному в настоящем документе соединению.
В соответствии с определенными вариантами осуществления соединение является соединением, представленным формулой (V), (VI) или (VII):
(V),
(VI),
(VII),
в которой R, Rl, и R2, и RB имеют то же значение, что и в формуле (I); Y представляет собой O, N, S или CR5, в котором R5 имеет то же значение, что и в формуле (I); n равно 0 или 1; а пунктирное кольцо в формуле (VII) указывает на ароматическое или неароматическое кольцо; или его солью, сольватом или гидратом.
В соответствии с определенными вариантами осуществления любой из формул I- IV и VI (или любой формулы в настоящем документе), R6 представляет собой отличную от карбонильной часть альдегида, показанную в приведенной ниже таблице (т. е. для альдегида с формулой R6CHO, R6 представляет собой отличную от карбонильной часть альдегида). В соответствии с определенными вариантами осуществления R4 и R6 вместе представляют собой показанную ниже отличную от карбонильной часть кетона (т. е. для кетона с формулой R6C(O)R4, R4 и R6 представляют собой отличную от карбонильной часть кетона).
Таблица A | |||
Секция 1 | |||
01 | 02 | 03 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 2 | |||
01 | 02 | 03 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 3 | |||
01 | 02 | 03 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 4 | |||
01 | 02 | 03 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 1 | |||
04 | 05 | 06 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 2 | |||
04 | 05 | 06 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 3 | |||
04 | 05 | 06 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 4 | |||
04 | 05 | 06 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 1 | |||
07 | 08 | 09 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 2 | |||
07 | 08 | 09 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 3 | |||
07 | 08 | 09 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 4 | |||
07 | 08 | 09 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 1 | |||
10 | 11 | 12 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 2 | |||
10 | 11 | 12 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 3 | |||
10 | 11 | 12 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H | |||
Секция 4 | |||
10 | 11 | 12 | |
A | |||
B | |||
C | |||
D | |||
E | |||
F | |||
G | |||
H |
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение является соединением, которое представлено формулой:
(VIII), или его солью, сольватом или гидратом. В соответствии с определенными вариантами осуществления соединение представляет собой (рацемическую смесь) JQl; в соответствии с определенными вариантами осуществления соединение представляет собой (+)-JQl. В соответствии с определенными вариантами осуществления соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(3),
(4),
или их соль, сольват или гидрат.
Дополнительные примеры соединений включают соединения согласно любой из следующих формул:
или их соль, сольват или гидрат.
В формулах IΧ-ΧΧΙΙ, R и R' могут представлять собой, например, H, арил, замещенный арил, гетероарил, гетероарил, гетероциклоалкил, -C1-C8алкил, -C2-C8алкенил, -C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, замещенный -C3-C12циклоалкил, -C3-C12циклоалкенил или замещенный -C3-C12циклоалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещенным. В формуле XIV, X может быть заместителем для арильной группы, как описано в настоящем документе.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
где
R1 представляет собой алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4,
R2 представляет собой атом водорода; атом галогена; или алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4, необязательно замещенный атомом галогена или гидроксильной группой,
R3 представляет собой атом галогена; фенил, необязательно замещенный атомом галогена, алкилом с количеством атомов углерода, равным 1-4, алкокси с количеством атомов углерода, равным 1-4, или циано; -NRS-(CH2)m-R6, где R5 представляет собой атом водорода или алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4, m представляет собой целое число, равное 0-4, а R6 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный атомом галогена; или -NR7-CO-(CH2)n-R8, где R7 представляет собой атом водорода или алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4, n представляет собой целое число, равное 0-2, а R8 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный атомом галогена, и
R4 представляет собой -(CH2)a-CO-NH-R9, где a представляет собой целое число, равное 1-4, а R9 представляет собой алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4; гидроксиалкил с количеством атомов углерода, равным 1-4; алкокси с количеством атомов углерода, равным 1-4; или фенил или пиридил, необязательно замещенный алкилом с количеством атомов углерода, равным 1-4, алкокси с количеством атомов углерода, равным 1-4, аминогруппой или гидроксильной группой; или -(CH2)b-COOR10, где b представляет собой целое число, равное 1-4, а R10 представляет собой алкил с количеством атомов углерода, равным 1-4,
или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват.
В соответствии с некоторыми примерами R1 представляет собой метил.
В соответствии с некоторыми примерами R2 представляет собой атом галогена (например, хлор), метил или гидроксиметил.
В соответствии с некоторыми примерами R3 представляет собой атом галогена, метоксифенил, цианофенил, -NR5′-(CH2)m′-R6′, где R5′ представляет собой атом водорода или метил, m′ равно 0 или 1, а R6′ представляет собой фенил, пиридил или фенил, замещенный атомом фтора; и -NR7′-CO-(CH2)n′-R8′, где R7′ представляет собой атом водорода, n′ равно 2, а R8′ представляет собой фенил, и более предпочтительные примеры включают атом хлора, цианофенил, фениламино и фенетилкарбониламино. Наиболее предпочтительные примеры включают атом хлора и 3-цианофенил.
В соответствии с некоторыми примерами R4 представляет собой -(CH2)8′-CO-NH-R9′, где a′ равно 1, а R9 представляет собой метил, гидроксиэтил, метокси, аминофенил, гидроксифенил, пиридил или метоксипиридил; и -(CH2)b′-COOR10, где b′ равно 1, а R10′ представляет собой метил или этил, такой как гидроксифениламинокарбонилметил и метоксикарбонилметил. Другие примеры включают 4-гидроксифениламинокарбонилметил и метоксикарбонилметил. Кроме того, атом углерода, с которым связан R4, является асимметричным атомом углерода. Его стерическая конфигурация может быть любой из S-конфигурации, R-конфигурации и их смеси, при этом предпочтительной является S-конфигурация.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET включают (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамид и его дигидрат.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой метил-(S)-{4-(3′-цианобифенил-4-ил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой метил-(S)-{2,3,9-триметил-4-(4-фениламинофенил)-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой метил-(S)-{2,3,9-триметил-4-[4-(3-фенилпропиониламино)фенил]-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамид или его дигидрат.
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
В соответствии с некоторыми аспектами ингибиторы BET представляют собой соединение со следующей формулой:
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор BET представляет собой низкомолекулярное соединение, которое связывается с карманом связывания первого бромодомена члена семейства BET (например, BRD1, BRD2, BRD3, BRD4, BRD7, BRDT; см. WO 2011143669). В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления ингибитор BET представляет собой JQ 1 и имеет приведенную ниже формулу:
Раскрываемые ингибиторы бромодомена можно применять в комбинации с противоопухолевой иммунотерапией. Существует два различных типа иммунотерапии: пассивная иммунотерапия предусматривает использование компонентов иммунной системы для направления целевой цитотоксической активности на клетки злокачественной опухоли, не обязательно инициируя иммунный ответ у пациента, тогда как активная иммунотерапия активно запускает эндогенный иммунный ответ. Пассивные стратегии включают применение моноклональных антител (mAb), продуцируемых В-клетками в ответ на специфический антиген. Разработка гибридомной технологии в 1970-х годах и выявление опухолеспецифических антигенов дала возможность фармацевтической разработке mAb, которые могут специфически указывать в качестве мишеней опухолевые клетки для их разрушения иммунной системой. До сих пор mAb были наибольшим успехом в истории иммунотерапии; тройку наиболее продаваемых противораковых лекарственных средств в 2012 году составили mAb. В их число входит ритуксимаб (ритуксан, Genentech), который связывается с белком CD20, который характеризуется высоким уровнем экспрессии на поверхности В-клеточных злокачественных новообразований, таких как неходжкинская лимфома (NHL). Ритуксимаб одобрен FDA для лечения NHL и хронического лимфолейкоза (CLL) в комбинации с химиотерапией. Другим важным mAb является трастузумаб (герцептин, Genentech), который произвел революцию в лечении положительного по HER2 (рецептору эпидермального фактора роста 2 человека) рака молочной железы путем целенаправленного воздействия на экспрессию HER2.
Для активного запуска противоопухолевого иммунного ответа были разработаны терапевтические противораковые вакцины. В отличие от профилактических вакцин, которые применяют превентивно для лечения инфекционных заболеваний, терапевтические вакцины предназначены для лечения верифицированной злокачественной опухоли путем стимуляции иммунного ответа против опухолевого специфического антигена. В 2010 году FDA был одобрен сипулейцел-Т (провендж; Dendreon Corporation) для лечения метастатического, кастрационно-резистентного рака предстательной железы на основе результатов испытания IMPACT (иммунотерапевтического лечения аденокарциномы предстательной железы), в котором он улучшал OS за 4,1 месяца и снижал риск смерти на 22% по сравнению с плацебо. Преимущество активных иммунотерапий заключается в том, что они обладают потенциалом для обеспечения продолжительной противоопухолевой активности путем вовлечения как врожденной, так и приобретенной формы иммунного ответа. Несмотря на то, что моноклональные антитела обычно рассматривают как пассивные разновидности иммунотерапии, все больше доказательств того, что они также индуцируют приобретенный иммунный ответ посредством эффекта, «подобного вакцинации».
Два известных пути ингибирования иммунных контрольных точек задействуют передачу сигнала посредством антигена цитотоксического Т-лимфоцита 4 (CTLA-4) и рецепторов запрограммированной гибели 1 (PD-1). Такие белки являются членами семейства CD28-B7 косигнальных молекул, которые играют важную роль на всех стадиях функционирования Т-клеток. Рецептор PD-1 (также известный как CD279) экспрессируется на поверхности активированных T-клеток. Его лиганды, PD-L1 (B7-H1; CD274) и PD-L2 (B7-DC; CD273), экспрессируются на поверхности APC, таких как дендритные клетки или макрофаги. PD-L1 является преобладающим лигандом, в то время как PD-L2 характеризуется значительно более ограниченным паттерном экспрессии. При связывании лигандов с PD-1 ингибирующий сигнал передается в Т-клетку, что снижает продукцию цитокинов и ингибирует пролиферацию Т-клеток. В таблице 1 представлен перечень проходящих на данный момент клинические испытания антител, целенаправленно воздействующих на иммунологические контрольные точки.
Таблица 1. Клинически оцениваемые антитела, блокирующие контрольные точки | |
Цель | Антитело |
CTLA-4 | Ипилимумаб (MDX-010) |
Тремелимумаб (CP-675,206) |
|
PD1 | Ниволумаб (BMS-936558 или MDX1106) |
CT-011 | |
MK-3475 | |
PDL1 | MDX-1105 (BMS-936559) |
MPDL3280A | |
MSB0010718C | |
PDL2 | rHIgM12B7 |
B7-H3 | MGA271 |
LAG3 | BMS-986016 |
Человеческие моноклональные антитела к рецептору запрограммированной гибели 1 (PD-1) и способы лечения злокачественной опухоли с применением антител к PD-1 отдельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами описаны в патенте США № 8008449, который в отношении таких антител включен посредством ссылки. Антитела к PD-L1 и их применения описаны в патенте США № 8552154, который в отношении таких антител включен посредством ссылки. Противораковое средство, содержащее антитело к PD-1 или антитело к PD-L1, описано в патенте США № 8617546, который в отношении таких антител включен посредством ссылки.
Также раскрыта композиция, например фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор бромодомена, составленный вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции можно вводить при комбинированной терапии, т. е. в комбинации с другими средствами. Например, комбинированная терапия может включать антитело, которое является ингибитором бромодомена, в комбинации по меньшей мере с еще одним противовоспалительным или иммунодепрессивным средством.
В контексте настоящего документа «фармацевтически приемлемый носитель» включает все возможные растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие абсорбцию средства и т. п., которые являются физиологически совместимыми. Предпочтительно, носитель подходит для внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, спинального или эпидермального введения (например, посредством инъекции или инфузии). В зависимости от пути введения, активное соединение, т. е. антитело, иммуноконъюгат или биспецифическая молекула, могут быть покрыты материалом для защиты соединения от действия кислот и других естественных условий, которые могут инактивировать соединение.
Раскрываемая фармацевтическая композиция может включать одну или более фармацевтически приемлемых солей. «Фармацевтически приемлемая соль» означает соль, которая сохраняет необходимую биологическую активность исходного соединения и не оказывает никаких нежелательных токсикологических эффектов.
Раскрываемая фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый антиоксидант. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т. п.; (2) жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т. п.; и (3) комплексоны металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т. п.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т. п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью материалов для покрытия, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и с помощью поверхностно-активных веществ.
Такие композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, смачивающие средства, эмульгаторы и диспергирующие средства. Предупреждение наличия микроорганизмов можно обеспечить как с помощью процедур стерилизации, как описано выше, так и с помощью включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т. п. Также может быть необходимым включение в композиции изотонических средств, таких как сахара, хлорид натрия и т. п. Кроме того, длительная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может быть достигнута путем включения средств, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Фармацевтически приемлемые носители включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсии для немедленного введения. Применение таких сред и средств для фармацевтически активных веществ известно из уровня техники. В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению предполагается применение любой обычной среды или средства, за исключением тех случаев, когда они не совместимы с активным соединением. В композиции также могут быть включены дополнительные активные соединения.
Терапевтические композиции обычно должны оставаться стерильными и стабильными в условиях производства и хранения. Композицию можно составить в виде раствора, микроэмульсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, подходящей для высокой концентрации лекарственного средства. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т. п.) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и с помощью поверхностно-активных веществ. Во многих случаях в композицию будет предпочтительным включить изотонические средства, например сахара, полиспирты, такие как маннит, сорбит, или хлорид натрия. Длительной абсорбции инъекционных композиций можно достичь включением в композицию средства, которое задерживает абсорбцию, например, моностеаратных солей и желатина.
Стерильные инъекционные растворы можно приготовить путем включения активного соединения в необходимом количестве в подходящий растворитель с одним или комбинацией перечисленных выше ингредиентов, при необходимости, с последующей стерилизационной микрофильтрацией. Как правило, дисперсии готовят путем включения активного соединения в стерильный наполнитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из вышеперечисленных. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов, предпочтительными способами приготовления являются вакуумная сушка и сублимационная сушка (лиофилизация), которые дают на выходе порошок активного ингредиента с любым дополнительным необходимым ингредиентом из их предварительно подвергнутого стерилизующей фильтрации раствора.
Количество активного ингредиента, которое можно объединить в комбинации с материалом-носителем для получения однократной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению субъекта и конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое можно объединить в комбинации с материалом-носителем для получения однократной лекарственной формы, обычно будет таким количеством в композиции, которое производит терапевтический эффект. Как правило, из ста процентов такое количество будет варьировать от приблизительно 0,01 процента до приблизительно девяноста девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно от приблизительно 0,1 процента до приблизительно 70 процентов, наиболее предпочтительно от приблизительно 1 процента до приблизительно 30 процентов активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Для получения оптимального необходимого ответа (например, терапевтического ответа) режимы дозирования подвергают корректировке. Например, можно вводить однократную дозу, можно вводить несколько раздельных доз на протяжении периода времени или дозу можно пропорционально уменьшать или увеличивать, как того требует терапевтическая ситуация. Особое преимущество обеспечивает составление парентеральных композиций в дозированную лекарственную форму для облегчения введения и равномерности дозировки. В контексте настоящего документа дозированная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единых дозировок для подлежащих лечению субъектов; причем каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация для дозированных лекарственных форм согласно настоящему изобретению определяется и непосредственно зависит от (а) характерных особенностей активного соединения и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и (б) присущих на данном уровне техники ограничений составления смеси с таким активным соединением для лечения чувствительности у индивидуумов.
В случае введения ингибитора бромодомена дозировка варьирует от приблизительно 0,0001 до 100 мг/кг и чаще от 0,01 до 5 мг/кг массы тела реципиента. Например, дозировки могут составлять 0,3 мг/кг массы тела, 1 мг/кг массы тела, 3 мг/кг массы тела, 5 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела или в диапазоне 1-10 мг/кг. Иллюстративный режим лечения предусматривает введение раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели, раз в месяц, раз в 3 месяца или раз в три - 6 месяцев. Предпочтительные режимы дозирования для ингибитора бромодомена включают 1 мг/кг массы тела или 3 мг/кг массы тела посредством внутривенного введения, причем ингибитор бромодомена назначают согласно одной из следующих схем приема: (i) раз в четыре недели в течение шести дозировок, затем раз в три месяца; (ii) раз в три недели; (iii) 3 мг/кг массы тела с последующим 1 мг/кг массы тела раз в три недели.
Фактические уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях можно варьировать, с тем чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения необходимого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, причем без токсического воздействия на пациента. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от ряда фармакокинетических факторов, в том числе активного вещества конкретных используемых композиций согласно настоящему изобретению, или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного используемого соединения, продолжительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, применяемых в комбинации с конкретными используемыми композициями, возраста, пола, массы, состояния, общего состояния здоровья и предыдущей истории болезни подвергаемого лечению пациента и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.
«Терапевтически эффективная дозировка» предпочтительно приводит в результате к снижению тяжести симптомов заболевания, увеличению частоты и длительности периодов без симптомов заболевания или предупреждению нарушения функций или инвалидизации вследствие заболевания. Например, в случае лечения опухолей, «терапевтически эффективная дозировка» предпочтительно ингибирует клеточный рост или опухолевый рост по меньшей мере приблизительно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 60% и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 80% по сравнению с субъектами, которые не подвергаются лечению. Способность соединения ингибировать опухолевый рост можно оценить на животной модельной системе, прогнозирующей эффективность для опухолей у человека. В качестве альтернативы, такое свойство композиции можно оценить путем исследования способности соединения ингибировать, и такое ингибирование in vitro оценивают с помощью анализов, известных специалисту в настоящей области. Терапевтически эффективное количество терапевтического соединения может уменьшать размер опухоли или иным образом облегчать симптомы у субъекта. Рядовой специалист в настоящей области техники сможет определить такие количества на основании таких факторов, как размер субъекта, тяжесть симптомов у субъекта и конкретная выбранная композиция или выбранный путь введения.
Раскрываемую в настоящем документе композицию можно вводить одним или более путями введения с применением одного или более способов, которые известны из уровня техники. Специалисту в настоящей области будет понятно, что путь и/или способ введения будет варьировать в зависимости от необходимых результатов. Предпочтительные пути введения антител согласно настоящему изобретению включают внутривенный, внутримышечный, внутридермальный, внутрибрюшинный, подкожный, спинальный или другие парентеральные пути введения, например, посредством инъекции или инфузии. В контексте настоящего документа фраза «парентеральное введение» означает способы введения, отличные от энтерального введения и местного применения, обычно посредством инъекции, и включает без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсульную, внутриглазничную, внутрисердечную, внутридермальную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, внутрикожную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и внутригрудинную инъекцию и инфузию. В качестве альтернативы, композицию можно вводить непарентеральным путем, таким как местное применение, эпидермальный или чрезслизистый путь введения, например, интраназально, перорально, вагинально, ректально, сублингвально или местно.
Активные соединения можно приготовить с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого высвобождения, к примеру, состав с контролируемым высвобождением, в том числе имплантаты, трансдермальные пластыри и микроинкапсулированные системы доставки. Можно использовать биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Многие способы получения таких композиций запатентованы или общеизвестны специалистам в данной области техники.
Активация Т-клеток может быть индуцирована либо ex vivo, либо in vivo аутологичными дендритными клетками, или искусственными антигенпрезентирующими клетками (aAPC), или путем конструирования T-клеток посредством трансгенной доставки T-клеточных рецепторов (TCR). Ex vivo-активированные аутологичные Т-клетки могут быть адоптивно перенесены пациентам для специфического уничтожения клеток злокачественной опухоли. Таким образом, также раскрыт способ ex vivo активации и увеличения количества антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток (ACT). Данный способ предусматривает воздействие на популяцию антигенпрезентирующих клеток (АРС) популяцией Т-лимфоцитов в присутствии ингибитора бромодомена в условиях, подходящих для активации и увеличения количества антигенспецифических Т-клеток. Например, Т-лимфоциты могут быть выбраны из группы, состоящей из аутологичных противоопухолевых эффекторных лимфоцитов (TIL), Т-клеток, трансдуцированных высокоаффинными Т-клеточными рецепторами (TCR), и Т-клеток, трансдуцированных химерными антигенными рецепторами (CAR).
В альтернативном варианте, инъекция АРС может привести к in vivo иммунотерапии без необходимости использования культур аутологичных клеток. Таким образом, также раскрыт способ усиления функции APC ex vivo для in vivo иммунотерапии. Данный способ предусматривает приведение в контакт популяции антигенпрезентирующих клеток (APC) с ингибитором бромодомена.
К APC, которые можно применять в раскрываемых способах, относятся аутологичные дендритные клетки, макрофаги или их комбинация.
Был описан ряд вариантов осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, будет понятно, что могут быть внесены различные модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Следовательно, под объем приведенной далее формулы изобретения подпадают и другие варианты осуществления.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: JQ 1, селективный ингибитор бромодомена, снижал экспрессию толерогенной молекулы PDL1 у антигенпрезентирующих клеток (APC) и восстанавливал чувствительность у анергических CD4+ T-клеток
Бромодомен и экстратерминальный домен (BET) является белковым доменом, который распознает ацетилированные остатки лизина, такие как расположенные на N-концевых хвостах гистонов. Это распознание зачастую является предпосылкой для белок-гистоновой ассоциации, ремоделирования хроматина и транскрипции гена. Роль белков BET в регуляции ответа генов воспалительных цитокинов посредством трансляции гистоновых меток была плохо изучена.
Принимая во внимание, что воспалительный статус АРС важен при определении активации Т-клеток относительно толерантности Т-клеток и что эпигенетические модификации конкретных генов у АРС играют ключевую роль в данном процессе, были определены функциональные последствия ингибирования BET у APC.
Материалы и способы
Для определения наилучшей рабочей концентрации JQ1 у PEM, высеянные PEM (в 96-луночный планшет) обрабатывали повышенной концентрацией JQ1 в течение 24 часов, а затем определяли жизнеспособность клеток. Приемлемым был установлен порог в 100-800 наномолей.
Макрофаги (PEM) обрабатывали различными концентрациями JQ1 в присутствии и в отсутствие LPS (стимулятора для макрофагов). Спустя 24 часа собирали кондиционированную среду и с помощью ELISA определяли продуцирование IL-10 и IL-6. Было отмечено снижение продукции как IL-10, так и IL-6, которое было дозозависимым. Экспрессию мРНК IL-6 и IL-10, при обработке посредством либо LPS, либо JQ1 и комбинацией этих двух, определяли с помощью ПЦР в режиме реального времени.
PEM обрабатывали различными концентрациями JQ1 в присутствии и в отсутствие LPS. Проводили проточную цитометрию на PEM, обработанных различными концентрациями JQ1 в присутствии и в отсутствие LPS, с использованием антител к PD-L1 и антител к PD-L2, а также изотипа в качестве контроля. В результате комбинированной обработки PEM посредством JQ1 и LPS была видна относительно сниженная экспрессия PD-L1 и PD-L2, нежели при обработке только LPS. Экспрессию мРНК PD-L1 и PD-L2, после обработки посредством LPS или JQ1 и комбинацией этих двух, также определяли с помощью ПЦР в режиме реального времени. В результате комбинированной обработки PEM посредством LPS+JQ1 наблюдали сниженную экспрессию мРНК PDL1.
PEM обрабатывали различными концентрациями JQ1 в присутствии и в отсутствие LPS. Спустя 24 часа PEM дважды промывали теплым RPMI. К высеянным макрофагам с пептидом OVA или без него вносили наивные CD4 Т-клетки или толерантные Т-клетки и совместно культивировали их в течение 48 часов. Продукцию IL-2 и IFN-γ определяли с помощью ELISA. В отсутствие пептида OVA отсутствовала и продукция IL-2 или IFN-γ. Имело место увеличение дозозависимой продукции CD4 Т-клеткой как IL-2, так и IFN-гамма. Комбинированная обработка (JQ1 + LPS) PEM приводила к усилению продукции IFN-гамма толерантными Т-клетками.
Таким образом, у наивных CD4 Т-клеток имело место не только увеличение антигенпрезентирующей способности, но, что более важно, после обработки посредством JQ1 имело место восстановление функции толерантных Т-клеток. Таким образом, АРС, обработанные посредством BDR-специфичного ингибитора JQ1, были более возбудимыми и проявляли сниженную экспрессию иммуносупрессорной молекулы PD-L1. Таким образом, ингибиторы BET, такие как JQ1, способны восстанавливать чувствительность у толерантных Т-клеток и являются перспективными в отношении способов применения в терапевтических целях и расширенного спектра клинического применения.
Результаты
Во-первых, были оценены эффекты JQ1, селективного низкомолекулярного ингибитора бромодомена BET, на функцию APC, а также была оценена его способность регулировать ответ с участием антигенспецифических CD4+ T-клеток. In vitro обработка активированных перитонеальных макрофагов (PEM) или дендритных клеток из костного мозга (DC) с увеличением концентраций JQ 1 приводила к снижению экспрессии и продукции белка противовоспалительного цитокина IL-10 и IL-6 в ответ на стимуляцию LPS (фиг. 2-4). В применяемой концентрации JQ 1 не влиял на жизнеспособность обработанных APC (фиг. 1). Во-вторых, анализ экспрессии молекул класса MHC и костимуляторных молекул выявил снижение экспрессии толерогенной молекулы PDL1 у JQ 1-обработанных APC в сравнении с необработанными АРС (фиг. 5-7). В-третьих, была оценена способность JQ 1-обработанных АРС презентировать родственный антиген наивным или толерантным антигенспецифическим CD4+ Т-клеткам. Обработка либо PEM, либо DC посредством JQ 1 повышала их антигенпрезентирующие способности, что приводило к эффективному примированию наивных CD4+ T-клеток, что подтверждалось увеличением у них продуцирования IL-2 (фиг. 8) и IFN-гамма (фиг. 9) в ответ на родственный антиген. Что более важно, JQ 1-обработанные АРС были способны восстанавливать чувствительность толерантных CD4+ Т-клеток, взятых у пациентов с лимфомой (фиг. 10).
В своей совокупности, APC, обработанные специфичным для бромодомена ингибитором JQ 1, являются более возбудимыми, проявляют более низкую экспрессию иммуносупрессорной молекулы PDL1 и, что более важно, способны восстанавливать чувствительность толерантных Т-клеток. Эти результаты раскрывают ранее неизвестный иммунологический эффект ингибиторов BET и расширяют спектр их клинического применения как перспективных адъювантов при противоопухолевой иммунотерапии.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в той области, к которой относится раскрываемое изобретение. Цитируемые в настоящем документе публикации и материалы, в отношении которых их цитируют, определенно включены посредством ссылки.
Специалисты в данной области узнают или смогут установить, с помощью постановки простейшего эксперимента, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления описанного в настоящем документе изобретения. Такие эквиваленты понимают как охватываемые приведенной далее формулой изобретения.
Claims (3)
1. Способ ex vivo активации и увеличения количества антигенспецифических T-клеток для адоптивного переноса клеток (ACT), предусматривающий воздействие на популяцию антигенпрезентирующих клеток (АРС) популяцией Т-лимфоцитов в присутствии ингибитора бромодомена, где указанный ингибитор бромодомена имеет следующую химическую формулу: .
2. Способ по п. 1, где T-лимфоциты выбраны из группы, состоящей из аутологичных противоопухолевых эффекторных лимфоцитов (TIL), Т-клеток, трансдуцированных высокоаффинными Т-клеточными рецепторами (TCR), и Т-клеток, трансдуцированных химерными антигенными рецепторами (CAR).
3. Способ по п. 1 или 2, где APC содержат аутологичные дендритные клетки, макрофаги или их комбинацию.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462088327P | 2014-12-05 | 2014-12-05 | |
US62/088,327 | 2014-12-05 | ||
US201562106885P | 2015-01-23 | 2015-01-23 | |
US62/106,885 | 2015-01-23 | ||
PCT/US2015/063928 WO2016090219A1 (en) | 2014-12-05 | 2015-12-04 | Bromodomain inhibitor as adjuvant in cancer immunotherapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2745999C1 true RU2745999C1 (ru) | 2021-04-05 |
Family
ID=56092512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017121025A RU2745999C1 (ru) | 2014-12-05 | 2015-12-04 | Ингибитор бромодомена в качестве адъюванта в противоопухолевой иммунотерапии |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10813939B2 (ru) |
EP (1) | EP3226898A4 (ru) |
JP (2) | JP2017537166A (ru) |
KR (1) | KR20170101913A (ru) |
CN (1) | CN107223057A (ru) |
AU (1) | AU2015358334A1 (ru) |
BR (1) | BR112017011780A2 (ru) |
CA (1) | CA2969417A1 (ru) |
IL (1) | IL252636A0 (ru) |
MX (1) | MX2017007256A (ru) |
RU (1) | RU2745999C1 (ru) |
SG (1) | SG11201704089UA (ru) |
WO (1) | WO2016090219A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105582014B (zh) | 2010-05-14 | 2019-06-14 | 达那-法伯癌症研究所 | 用于治疗白血病的组合物和方法 |
DK2571503T3 (en) | 2010-05-14 | 2015-04-20 | Dana Farber Cancer Inst Inc | COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA, INFLAMMATORY DISEASE AND OTHER DISORDERS |
RU2016122654A (ru) | 2013-11-08 | 2017-12-14 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка |
WO2015117053A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof |
WO2015117087A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
CN106456653A (zh) | 2014-02-28 | 2017-02-22 | 腾沙治疗公司 | 高胰岛素血症相关病症的治疗 |
KR20170068597A (ko) | 2014-10-27 | 2017-06-19 | 텐샤 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 브로모도메인 저해제 |
AU2016319116B2 (en) | 2015-09-11 | 2020-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof |
SG10202007099TA (en) | 2015-09-11 | 2020-08-28 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof |
KR20180081809A (ko) | 2015-11-25 | 2018-07-17 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 2가 브로모도메인 억제제 및 그의 용도 |
CN106191062B (zh) * | 2016-07-18 | 2019-06-14 | 广东华南疫苗股份有限公司 | 一种tcr-/pd-1-双阴性t细胞及其构建方法 |
CN110022891A (zh) | 2016-09-24 | 2019-07-16 | 赫利克斯生物药品公司 | 恢复肿瘤酸化t细胞的功能 |
CA3113552A1 (en) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Jeroen MELIEF | Immunogenic composition for the treatment of cancer |
BR112020025003A2 (pt) | 2018-06-13 | 2021-03-23 | Dybly Ag | preparação de derivados de triazepina condensados e uso dos mesmos como inibidores de bet |
EP3878446A1 (en) * | 2020-03-09 | 2021-09-15 | Universite De Geneve | Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014164771A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Abbvie Inc. | Bromodomain inhibitors |
EA020390B1 (ru) * | 2009-11-05 | 2014-10-30 | ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Бензодиазепиновый ингибитор бромодомена |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7638122B2 (en) * | 2003-03-07 | 2009-12-29 | University Of South Florida | Stat3 antagonists and their use as vaccines against cancer |
DK2571503T3 (en) * | 2010-05-14 | 2015-04-20 | Dana Farber Cancer Inst Inc | COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA, INFLAMMATORY DISEASE AND OTHER DISORDERS |
ES2896354T3 (es) * | 2012-12-21 | 2022-02-24 | Astellas Inst For Regenerative Medicine | Métodos para la producción de plaquetas a partir de células madre pluripotentes |
CN105377851B (zh) | 2013-03-11 | 2018-07-20 | 密执安州立大学董事会 | Bet布罗莫结构域抑制剂和使用这些抑制剂的治疗方法 |
RU2016122654A (ru) * | 2013-11-08 | 2017-12-14 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка |
US11213583B2 (en) * | 2014-02-05 | 2022-01-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods and compositions for treating cancer and infectious diseases |
AU2015326910B2 (en) * | 2014-10-02 | 2018-03-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Compound |
CN107531690B (zh) * | 2014-11-27 | 2020-11-06 | 基因泰克公司 | 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物 |
-
2015
- 2015-12-04 KR KR1020177016416A patent/KR20170101913A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-12-04 US US15/533,168 patent/US10813939B2/en active Active
- 2015-12-04 CN CN201580072106.5A patent/CN107223057A/zh active Pending
- 2015-12-04 CA CA2969417A patent/CA2969417A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-04 AU AU2015358334A patent/AU2015358334A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-04 SG SG11201704089UA patent/SG11201704089UA/en unknown
- 2015-12-04 WO PCT/US2015/063928 patent/WO2016090219A1/en active Application Filing
- 2015-12-04 RU RU2017121025A patent/RU2745999C1/ru active
- 2015-12-04 BR BR112017011780A patent/BR112017011780A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-12-04 MX MX2017007256A patent/MX2017007256A/es unknown
- 2015-12-04 JP JP2017548371A patent/JP2017537166A/ja active Pending
- 2015-12-04 EP EP15864653.9A patent/EP3226898A4/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-06-04 IL IL252636A patent/IL252636A0/en unknown
-
2020
- 2020-11-30 JP JP2020199054A patent/JP2021046415A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA020390B1 (ru) * | 2009-11-05 | 2014-10-30 | ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Бензодиазепиновый ингибитор бромодомена |
WO2014164771A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Abbvie Inc. | Bromodomain inhibitors |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
MELE, D. et al., "BET Bromodomain Inhibition Suppresses TH 17-Mediated Pathology.", J. Exp. Med., vol. 210, no. 11, pages 2181 - 2190, 2013. EMADALI, A. et al., "Identification Of A Novel BET Bromodomain Inhibitor-Sensitive, Gene Regulatory Circuit That Controls Rituximab Response And Tumour Growth In Aggressive Lymphoid Cancers.", EMBO Mol. Med, 2013, vol. 5, pages 1180 - 1195. * |
RASMUSSEN A. M. et al. Ex vivo expansion protocol for human tumor specific T cells for adoptive T cell therapy //Journal of immunological methods, 2010, Т. 355, N. 1-2. С. 52-60. * |
RASMUSSEN A. M. et al. Ex vivo expansion protocol for human tumor specific T cells for adoptive T cell therapy //Journal of immunological methods, 2010, Т. 355, N. 1-2. С. 52-60. MELE, D. et al., "BET Bromodomain Inhibition Suppresses TH 17-Mediated Pathology.", J. Exp. Med., vol. 210, no. 11, pages 2181 - 2190, 2013. EMADALI, A. et al., "Identification Of A Novel BET Bromodomain Inhibitor-Sensitive, Gene Regulatory Circuit That Controls Rituximab Response And Tumour Growth In Aggressive Lymphoid Cancers.", EMBO Mol. Med, 2013, vol. 5, pages 1180 - 1195. * |
TRABUCCO S. E. et al. Inhibition of Bromodomain Proteins in Treatment of Diffuse Large B-cell Lymphoma, may 2014. * |
БОЙЧУК С.В. и др. МЕХАНИЗМЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИЧ-1 В С04+-ЛИМФОЦИТАХ: РОЛЬ АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИХ КЛЕТОК //Иммунология, 2007, Т. 28, N. 4, c. 196-200. * |
БОЙЧУК С.В. и др. МЕХАНИЗМЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИЧ-1 В С04+-ЛИМФОЦИТАХ: РОЛЬ АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИХ КЛЕТОК //Иммунология, 2007, Т. 28, N. 4, c. 196-200. TRABUCCO S. E. et al. Inhibition of Bromodomain Proteins in Treatment of Diffuse Large B-cell Lymphoma, may 2014. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3226898A4 (en) | 2018-07-25 |
CA2969417A1 (en) | 2016-06-09 |
CN107223057A (zh) | 2017-09-29 |
WO2016090219A1 (en) | 2016-06-09 |
IL252636A0 (en) | 2017-07-31 |
KR20170101913A (ko) | 2017-09-06 |
US10813939B2 (en) | 2020-10-27 |
EP3226898A1 (en) | 2017-10-11 |
JP2017537166A (ja) | 2017-12-14 |
SG11201704089UA (en) | 2017-06-29 |
BR112017011780A2 (pt) | 2017-12-26 |
AU2015358334A1 (en) | 2017-06-08 |
MX2017007256A (es) | 2018-02-16 |
US20170360801A1 (en) | 2017-12-21 |
JP2021046415A (ja) | 2021-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2745999C1 (ru) | Ингибитор бромодомена в качестве адъюванта в противоопухолевой иммунотерапии | |
Joshi et al. | Combinatorial approach to improve cancer immunotherapy: rational drug design strategy to simultaneously hit multiple targets to kill tumor cells and to activate the immune system | |
KR102635333B1 (ko) | Pd-1/pd-l1 억제제 | |
US20240066040A1 (en) | Ep4 inhibitors and use thereof | |
Rini | Future approaches in immunotherapy | |
JP2023081952A (ja) | アンレキサノクス及び免疫調節剤を含む組成物で癌を治療する方法 | |
JP2024038167A (ja) | キナーゼ阻害剤の結晶性形態及び塩形態 | |
CN113939503B (zh) | 激酶抑制剂的结晶盐形式 | |
CN112312909A (zh) | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 | |
JP2023509359A (ja) | 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法 | |
JP6942726B2 (ja) | クロメン化合物および第2活性薬剤の併用薬 | |
JP7080234B2 (ja) | ベンズアミドおよび活性化合物組成物および使用方法 | |
AU2018289572A1 (en) | Combination cancer therapy using chimeric antigen receptor engineered natural killer cells as chemotherapeutic drug carriers | |
AU2019392742A1 (en) | Anti-cancer activity of adamantane derivatives | |
CN111936487A (zh) | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 | |
CN115227695A (zh) | 包含靶向治疗剂的联合疗法 | |
CN113316449A (zh) | 胍那苄作为免疫疗法的佐剂 | |
WO2019241536A1 (en) | Oxabicycloheptanes for enhancing car t cell function | |
CN110177552A (zh) | 用于调节pd-1信号转导的组合物 | |
WO2024048478A1 (ja) | 抗線維化作用を有する低分子化合物と免疫チェックポイント制御剤との併用によるがん療法 | |
JP2023514957A (ja) | Ctla4阻害剤及びil-17b阻害剤に基づく複合療法 | |
Yilmaz | Cancer Immunotherapy |