RU2743513C2 - Органические соединения - Google Patents
Органические соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2743513C2 RU2743513C2 RU2018130727A RU2018130727A RU2743513C2 RU 2743513 C2 RU2743513 C2 RU 2743513C2 RU 2018130727 A RU2018130727 A RU 2018130727A RU 2018130727 A RU2018130727 A RU 2018130727A RU 2743513 C2 RU2743513 C2 RU 2743513C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- disorder
- pharmaceutically acceptable
- free
- formula
- Prior art date
Links
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 306
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 157
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 129
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 82
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 69
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 claims abstract description 9
- 102000004076 Dopamine D1 Receptors Human genes 0.000 claims abstract 6
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 claims abstract 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 60
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 56
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 48
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 34
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 29
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 29
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 25
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 22
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 15
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 12
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 8
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- 208000011736 mal de Debarquement Diseases 0.000 claims 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 37
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 67
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 54
- -1 5-HT 2A antagonism Chemical class 0.000 description 50
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 31
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 22
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 14
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 14
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 9
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 9
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 9
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 9
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 8
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 8
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 8
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 8
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 5
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 5
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 5
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 5
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 5
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 5
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 4
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 4
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N fumaric acid group Chemical group C(\C=C\C(=O)O)(=O)O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 4
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- IYNITNNLGVNMHI-ICSRJNTNSA-N (10R,15S)-12-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-1,4,12-triazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,15]hexadeca-5,7,9(16)-trien-3-one Chemical compound O=C1NC=2C=CC=C3C=2N(C1)[C@@H]1[C@H]3CN(CC1)CCCC(=O)C1=CC=C(C=C1)F IYNITNNLGVNMHI-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 3
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- DBQAZOQMSPVXOT-UHFFFAOYSA-N 1,9-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-10-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC3=C2N1CC(=O)N3 DBQAZOQMSPVXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023006 Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Human genes 0.000 description 3
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000903615 Homo sapiens Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 3
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical group C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 3
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 description 3
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 3
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 3
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 3
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 3
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 3
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 3
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 3
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 3
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 3
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 3
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 3
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 3
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 3
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 3
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 3
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 3
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 3
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 3
- YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N loxapine succinate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 3
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 3
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 3
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 3
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 3
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 3
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- AXAIIQDWKAKAKR-ONGXEEELSA-N (10R,15S)-1,4,12-triazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,15]hexadeca-5,7,9(16)-trien-3-one Chemical compound O=C1NC=2C=CC=C3C=2N(C1)[C@@H]1[C@H]3CNCC1 AXAIIQDWKAKAKR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- BGMZUEKZENQUJY-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC(C[C@@H](C)N)=C(OC)C=C1I BGMZUEKZENQUJY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAEWLYMIIHHNKB-UHFFFAOYSA-N 1,9-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7,9-pentaene Chemical compound C1C=NC2=CC=CC3=C2N1C=C3 PAEWLYMIIHHNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 2
- GQLCSJBRVSWWDV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid oxepan-2-one Chemical compound OCC(O)=O.O=C1CCCCCO1 GQLCSJBRVSWWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSKXVGWORBZZDY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;oxepan-2-one Chemical compound CC(O)C(O)=O.O=C1CCCCCO1 VSKXVGWORBZZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- BQBQAWXALAGUIW-GHVWMZMZSA-N 6-[5-[[(2s)-2-(4-fluorophenyl)-4-methylpiperazin-1-yl]methyl]furan-3-yl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1([C@@H]2N(CC=3OC=C(C=3)C=3C=C4OC(O)=NC4=CC=3)CCN(C2)C)=CC=C(F)C=C1 BQBQAWXALAGUIW-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 2
- RPUBHMMISKEXSR-MLCLTIQSSA-N 680993-85-5 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)C[C@@H]2C2=CC=CC=C21 RPUBHMMISKEXSR-MLCLTIQSSA-N 0.000 description 2
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N Gaboxadol Chemical compound C1NCCC2=C1ONC2=O ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 description 2
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COSPVUFTLGQDQL-UHFFFAOYSA-N Nelotanserin Chemical compound C1=C(C=2N(N=CC=2Br)C)C(OC)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F COSPVUFTLGQDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N Phenelzine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.NNCCC1=CC=CC=C1 RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 2
- 241001516476 Vanda Species 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 description 2
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- JCYLWUVDHLVGER-UHFFFAOYSA-N evt-201 Chemical compound O1C(CN(C)C)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N(C)C3)C=N2)=N1 JCYLWUVDHLVGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 229950004346 gaboxadol Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 2
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 2
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N nefazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960004790 phenelzine sulfate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 2
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 2
- YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N repinotan Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 229950009693 repinotan Drugs 0.000 description 2
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 2
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071773 rozerem Drugs 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- 229940099190 serzone Drugs 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000660 tasimelteon Drugs 0.000 description 2
- PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N tasimelteon Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 2
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 2
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 2
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 2
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 2
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 2
- KNAKYLCGCMZXDO-WZENJKSDSA-N (10R,15S)-12-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybutyl]-1,4,12-triazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,15]hexadeca-5,7,9(16)-trien-3-one Chemical compound O=C1NC=2C=CC=C3C=2N(C1)[C@@H]1[C@H]3CN(CC1)CCCC(O)C1=CC=C(C=C1)F KNAKYLCGCMZXDO-WZENJKSDSA-N 0.000 description 1
- WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N (1s)-1-cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C([C@](O)(C1CCCCC1)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCC1 WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIXHBWNSSYTGY-UHFFFAOYSA-N 1,9-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12),9-pentaene-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CCN2C=CC3=CC(C(=O)O)=CC1=C32 MKIXHBWNSSYTGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGQYCNNAPKHJA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanohept-2-enoic acid cyano prop-2-enoate Chemical compound C(CCC)C=C(C(=O)O)C#N.C(#N)OC(C=C)=O WPGQYCNNAPKHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C#N IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKRAOXTGDJWNI-BKLSDQPFSA-N 4-methyl-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C[C@H](N)C(O)=O KRKRAOXTGDJWNI-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710195187 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124533 adjunct drug Drugs 0.000 description 1
- CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N adrafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)NO)C1=CC=CC=C1 CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002820 adrafinil Drugs 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 1
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N casopitant Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C(F)C=C1C XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N 0.000 description 1
- 229960003778 casopitant Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000789 eplivanserin Drugs 0.000 description 1
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002618 kappa opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 229960005253 procyclidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940103422 stalevo Drugs 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229950002976 volinanserin Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы I в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, которое может найти применение в качестве модулятора серотониновых (5-НТ2А), дофаминовых (D1) и мю-опиоидных рецепторов. В соединении формулы I X представляет собой -NH-; L представляет собой O; Z представляет собой -CH(O-R1)-, -O- или -C(=O)-; R1 представляет собой H. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства центральной нервной системы, в которое вовлечены пути серотонина 5-НТ2А, транспортера обратного захвата серотонина (SERT), дофамина D1 или мю-опиоидного рецептора, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I. Описывается также cпособ лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, в которые вовлечены пути серотонина 5-НТ2А, транспортера обратного захвата серотонина (SERT), дофамина D1 или мю-опиоидный рецептор. Предложенный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения или фармацевтической композиции изобретения. Соединения и фармацевтические композиции изобретения могут найти применение для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики указанных выше расстройств центральной нервной системы. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл., 8 пр.
формула I
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Изобретение относится к определенным замещенным гетероциклическим конденсированным гамма-карболинам, их пролекарствам в свободной, твердой, фармацевтически приемлемой солевой и/или по существу чистой форме, как описано в данной заявке, их фармацевтическим композициям и способам применения при лечении заболеваний, включающих рецептор 5-НТ2А, транспортер серотонина (SERT), пути, включающие сигнальные системы рецепторов дофамина D1 и D2, и/или μ-опиоидный рецептор, например, заболеваний или нарушений, таких как тревожность, психоз, шизофрения, нарушения сна, сексуальные расстройства, мигрень, состояния, связанные с головной болью, социальные фобии, желудочно-кишечные расстройства, такие как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта и ожирение; депрессия и расстройства настроения, связанные с психозом или болезнью Паркинсона; психоз, такой как шизофрения, связанная с депрессией; биполярное расстройство; расстройства настроения; наркотические зависимости, такие как опиоидная зависимость и алкогольная зависимость, симптомы отмены лекарственного средства и другие психиатрические и неврологические состояния, также как комбинации с другими средствами.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Известно, что замещенные гетероциклические конденсированные гамма-карболины являются агонистами или антагонистами 5-НТ2-рецепторов, в частности 5-НТ2А и 5-НТ2С-рецепторов для лечения расстройств центральной нервной системы. Данные соединения были раскрыты в патенте США No. №6548493; 7238690; 6552017; 6713471; 7183282; U.S. RE39680 и U.S. RE39679 в качестве новых соединений, пригодных для лечения расстройств, связанных с модуляцией 5-HT2A-рецептора, таких как ожирение, тревожность, депрессия, психоз, шизофрения, нарушения сна, сексуальные расстройства, мигрень, состояния, связанные с головной болью, социальные фобии, желудочно-кишечные расстройства, такие как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта и ожирение. В PCT/US08/03340 (WO 2008/112280) и в заявке на патент США №10/786935 также раскрыты способы получения замещенных гетероциклических конденсированных гамма-карболинов и применение данных гамма-карболинов в качестве агонистов и антагонистов серотонина, пригодных для контроля и профилактики расстройств центральной нервной системы, таких как аддиктивное поведение и нарушения сна.
[0003] Кроме того, в WO/2009/145900 раскрыто применение определенных замещенных гетероциклических конденсированных гамма-карболинов для лечения комбинации психозов и депрессивных расстройств, также как нарушений сна, депрессии и/или настроения у пациентов с психозом или болезнью Паркинсона. В дополнение к расстройствам, связанным с психозом и/или депрессией, в данной патентной заявке раскрыто и заявлено применение данных соединений в низкой дозе для селективного антагонизма 5-НТ2А-рецепторов без влияния или минимального влияния на рецепторы дофамина D2, что пригодно для лечения нарушений сна без побочных эффектов путей дофамина D2 или побочных эффектов других путей (например, ГАМКA-рецепторов), связанных со стандартными седативно-гипнотическими средствами (например, бензодиазепинами), включая, но не ограничиваясь ими, развитие наркотической зависимости, мышечную гипотонию, слабость, головную боль, нечеткость зрения, головокружение, тошноту, рвоту, желудочный дискомфорт, диарею, боли в суставах и боли в груди. В WO 2009/114181 также раскрыты способы получения кристаллов аддитивной соли толуолсульфокислоты данных замещенных гетероциклических конденсированных гамма-карболинов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Раскрытие предоставляет новые соединения, имеющие новый профиль рецепторного связывания, связывания 5-НТ2А, D1 и мю-опиоидных рецепторов. Уникальный фармакологический профиль данных соединений, включая антагонизм 5-НТ2А, активность D1 и антагонизм морфина, делает соединения пригодными для лечения различных нарушений применения веществ и психических расстройств, таких как депрессия, тревожность, нарушение сна, психоз или деменция, как дополнительно описано в данной заявке, включая лечение пациентов, страдающих нарушением, связанным с применением веществ, и сопутствующим психиатрическим расстройством.
[0005] Настоящее раскрытие, таким образом, предоставляет Соединения Формулы I, которые являются пригодными для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы. В первом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению (Соединению I) Формулы I:
Формула I
в которой:
X представляет собой -NH- или -N(CH3)-;
L выбран из O, NH, NRa и S;
Z представляет собой -CH(O-R1)-, -O- или -C(=O)-;
R1 представляет собой H, -C(O)-C1-21алкил (например, -C(O)-C1-5алкил, -C(O)-C6-15алкил или -C(O)-C16-21алкил), предпочтительно указанный алкил представляет собой прямую цепь, необязательно насыщенную или ненасыщенную и необязательно замещенную одной или более гидрокси или C1-22алкокси (например, этокси) группами, например, R1 представляет собой C(O)-C3алкил, -C(O)-C6алкил, -C(O)-C7алкил, -C(O)-C9алкил, -C(O)-C11алкил, -C(O)-C13алкил или -C(O)-C15алкил;
Ra представляет собой:
галоген, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил или С3-6циклоалкил, каждый из которых может быть независимо замещен до трех независимо выбранных Rb-групп, например, С1-3галогеналкил или С1-3гидроксиалкил; или
арил, необязательно замещенный до пяти независимо выбранных Rb; и каждый Rb независимо выбран из H, галогена, NH2, NO2, OH, C(=O)OH, CN, SO3 и C1-4алкила;
в свободной или солевой форме, например, в выделенной или очищенной свободной или солевой форме.
[0006] Настоящее раскрытие предоставляет дополнительные примерные варианты осуществления Соединения Формулы I в свободной или солевой форме, например, в выделенной или очищенной свободной или солевой форме, включая:
1.1 Соединение I, в котором L представляет собой -O-;
1.2 Соединение I или 1.1, в котором Z представляет собой -CH(O-R1)-;
1.3 Соединение I или 1.1, в котором Z представляет собой -C(=O)-;
1.4 Соединение I, в котором L представляет собой NH.
1.5 Соединение I, в котором L представляет собой NRa;
1.6 Соединение I, в котором L представляет собой S;
1.7 Соединение I или любое из 1.1-1.5 в твердой форме, например, в твердой форме соли;
1.8 Соединение I или любое из 1.1-1.7, в котором Z представляет собой -CH(O-R1)-;
1.9 Соединение I или любое из 1.1-1.7, в котором Z представляет собой -C(=O)-;
1.10 Соединение I или любое из 1.1-1.7, в котором Z представляет собой -O-;
1.11 Соединение I или любое из 1.1-1.9, в котором X представляет собой -NH-;
1.12 Соединение I или любое из 1.1-1.9, в котором X представляет собой -N(CH3)-;
1.13 Соединение I или любое из 1.1-1.12, в котором L представляет собой -O- и X представляет собой -N(CH3)-;
1.14 Соединение I или любое из 1.1-1.12, в котором L представляет собой -O- и X представляет собой -NH-;
1.15 Соединение 1.13, в котором Z представляет собой -C(=O)-;
1.16 Соединение 1.14, в котором Z представляет собой -C(=O)-;
1.17 Соединение I или любое из 1.1-1.14, в котором Z представляет собой -CH(O-R1)- и R1 представляет собой H;
1.18 Соединение I или любое из 1.1-1.14, в котором Z представляет собой -CH(O-R1)- и R1 представляет собой -C(O)-C1-5алкил, -C(O)-C6-15алкил или -C(O)-C16-21алкил;
1.19 Соединение I или любое из 1.1-1.14, в котором Z представляет собой -CH(O-R1)- и R1 выбран из группы, состоящей из C(O)-C3алкила, -C(O)C6алкила, -C(O)-C7алкила, -C(O)-C9алкила, -C(O)-C11алкила, -C(O)-C13алкила или -C(O)-C15алкила; например, в котором R1 представляет собой ацетил, этилкарбонил или пропилкарбонил;
1.20 Соединение I или любое из 1.1-1.12 или 1.17-1.19, в котором L представляет собой NRa и в котором Ra представляет собой:
галоген, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил или С3-6циклоалкил, каждый из которых может быть независимо замещен до трех независимо выбранных Rb-групп; или в котором Ra представляет собой арил, необязательно замещенный до пяти независимо выбранных Rb; в котором Rb независимо выбран из H, галогена, NH2, NO2, OH, C(=O)OH, CN, SO3 и C1-4алкила;
1.21 Соединение 1.20, в котором Ra представляет собой С1-4алкил или С3-6циклоалкил, необязательно замещенный до трех независимо выбранных Rb-групп;
1.22 Соединение 1.20, в котором Ra представляет собой арил, необязательно замещенный до трех независимо выбранных Rb-групп;
1.23 Соединение 1.20, в котором Ra выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, изопропила, изобутила, втор-бутила или фенила;
1.24 Соединение I или любое из 1.1-1.14 или 1.17-1.23, в котором Z представляет собой -CH(O-R1)- и указанный атом углерода CH в группе -CH(O-R1)- имеет или R-конфигурацию, или S-конфигурацию, или их смесь;
1.25 Соединение 1.24, в котором атом углерода CH по существу присутствует или в R-конфигурации, или в S-конфигурации, например, в котором диастереомер, имеющий R-конфигурацию или S-конфигурацию на данном углероде, присутствует более чем в 70% диастереомерном избытке, например, более 75%, или более 80%, или более 85%, или более 90%, или более 95%, или более 97%, или более 98%, или более 99% диастереомерном избытке.
1.26 Соединение I или любое из 1.1-1.25, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из:
1.27 Соединение I или любое из 1.1-1.26, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из:
(т.е. 4-((6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-8-ил)-1-(4-фтор-фенил)бутан-1-она;
4-((6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1Н,7Н-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-8-ил)-1-(4-фтор-фенил)бутан-1-ола; и
(6bR,10aS)-8-(3-(4-фторфенокси)пропил)-6b,7,8,9,10,10a-гексагидро-1Н-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-2(3H)-она, соответственно); например, (6bR,10aS)-8-(3-(4-фторфенокси)пропил)-6b,7,8,9,10,10а-гексагидро-1Н-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-2(3H)-она;
в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме.
1.28 Соединение I или любое из 1.1-1.27 в свободной форме;
1.29 Соединение I или любое из 1.1-1.28 в форме соли, например, в форме фармацевтически приемлемой соли;
1.30 Соединение I или любое из 1.1-1.29 в твердой форме;
в свободной или солевой форме, например, в выделенной или очищенной свободной или солевой форме.
[0007] Во втором аспекте настоящее раскрытие относится к соединению (Соединению II) Формулы II:
Формула II
в которой:
X представляет собой -NH- или -N(CH3)-;
Y представляет собой -CH(O-R1)- или -C(=O)-;
R1 представляет собой H, -C(O)-C1-21алкил (например, -C(O)-C1-5алкил, -C(O)-C6-15алкил или -C(O)-C16-21алкил), предпочтительно указанный алкил представляет собой прямую цепь, необязательно насыщенную или ненасыщенную и необязательно замещенную одной или более гидрокси или C1-22алкокси (например, этокси) группами, например, R1 представляет собой C(O)-C3алкил, -C(O)-C6алкил, -C(O)-C7алкил, -C(O)-C9алкил, -C(O)-C11алкил, -C(O)-C13алкил или -C(O)-C15алкил;
в свободной или солевой форме, например, в выделенной или очищенной свободной или солевой форме.
[0008] Настоящее раскрытие предоставляет дополнительные примерные варианты осуществления Соединения Формулы II в свободной или солевой форме, например, в выделенной или очищенной свободной или солевой форме, включая:
2.1 Соединение II, в котором X представляет собой -NH-;
2.2 Соединение II, в котором X представляет собой -N(CH3)-;
2.3 Соединение II или 2.1-2.4, в котором Y представляет собой -C(=O)-;
2.4 Соединение II, в котором Y представляет собой -CH(O-R1)-; т.е. имеющее Формулу II-A:
Формула II-A
2.5 Соединение II или 2.1-2.4, в котором Y представляет собой -CH(O-R1)-;
2.6 Соединение II, в котором Х представляет собой NH и Y представляет собой -C(=O)-; т.е. имеющее Формулу II-B:
Формула II-B
2.7 Соединение II, в котором X представляет собой -NH- и Y представляет собой -CH(O-R1)-;
2.8 Соединение II, в котором Х представляет собой -NH- и Y представляет собой -CH(O-R1)-, в котором R1 представляет собой H; т.е. имеющее Формулу II-C:
Формула II-C
2.9 Соединение II, в котором X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(=O)-; т.е. имеющее Формулу II-D:
Формула II-D
2.10 Соединение II, в котором X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -CH(O-R1)-;
2.11 Соединение II, в котором X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -CH(O-R1)-, в котором R1 представляет собой H; т.е. имеющее Формулу II-E:
Формула II-E
2.12 Соединение II или любое из 2.1-2.11 в твердой форме, например, в твердой форме соли.
[0009] В третьем аспекте настоящее раскрытие относится к соединению (Соединению III) Формулы III:
Формула III
в которой:
X представляет собой -NH- или -N(CH3)-;
R1 представляет собой H, -C(O)-C1-21алкил (например, -C(O)-C1-5алкил, -C(O)-C6-15алкил или -C(O)-C16-21алкил), предпочтительно указанный алкил представляет собой прямую цепь, необязательно насыщенную или ненасыщенную и необязательно замещенную одной или более гидрокси или C1-22алкокси (например, этокси) группами, например, R1 представляет собой C(O)-C3алкил, -C(O)-C6алкил, -C(O)-C7алкил, -C(O)-C9алкил, -C(O)-C11алкил, -C(O)-C13алкил или -C(O)-C15;
в свободной или солевой форме, например, в выделенной или очищенной свободной или солевой форме.
[00010] Настоящее раскрытие предоставляет дополнительные примерные варианты осуществления Соединения Формулы III в свободной или солевой форме, например, в выделенной или очищенной свободной или солевой форме, включая:
3.1 Соединение III, в котором R1 представляет собой Н; т.е. имеющее Формулу III-A:
Формула III-A
в свободной или солевой форме, например, в выделенной или очищенной свободной или солевой форме;
3.2 Соединение III или 3.1, в котором X представляет собой -NH-;
3.3 Соединение III или 3.1, в котором X представляет собой -N(CH3)-;
3.4 Соединение 3.1, в котором X представляет собой -NH-; т.е. имеющее Формулу III-B:
Формула III-B
3.5 Соединение 3.1, в котором X представляет собой -N(CH3)-; т.е. имеющее Формулу III-C:
Формула III-C
3.6 Соединение III или любое из 3.1-3.5, в котором Соединение имеет диастереомерный избыток более 70%;
3.7 Соединение III или любое из 3.1-3.6, в котором Соединение имеет диастереомерный избыток более 80%;
3.8 Соединение III или любое из 3.1-3.7, в котором Соединение имеет диастереомерный избыток более 90%;
3.9 Соединение III или любое из 3.1-3.8, в котором Соединение имеет диастереомерный избыток более 95%;
3.10 Соединение III или любое из 3.1-3.9, в котором Соединение находится по существу в чистой диастереомерной форме (т.е. по существу свободной от других диастереомеров)
3.11 Соединение III или любое из 3.1-3.10 в твердой форме, например, в твердой форме соли.
[00011] В четвертом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению (Соединению IV) Формулы IV:
Формула IV
в которой:
X представляет собой -NH- или -N(CH3)-;
R1 представляет собой H, -C(O)-C1-21алкил (например, -C(O)-C1-5алкил, -C(O)-C6-15алкил или -C(O)-C16-21алкил), предпочтительно указанный алкил представляет собой прямую цепь, необязательно насыщенную или ненасыщенную и необязательно замещенную одной или более гидрокси или C1-22алкокси (например, этокси) группами, например, R1 представляет собой C(O)-C3алкил, -C(O)-C6алкил, -C(O)-C7алкил, -C(O)-C9алкил, -C(O)-C11алкил, -C(O)-C13алкил или -C(O)-C15алкил;
в свободной или солевой форме, например, в выделенной или очищенной свободной или солевой форме.
[00012] Настоящее раскрытие предоставляет дополнительные примерные варианты осуществления Соединения Формулы IV в свободной или солевой форме, например, в выделенной или очищенной свободной или солевой форме, включая:
4.1 Соединение IV, в котором R1 представляет собой Н; т.е. имеющее Формулу IV-A:
Формула IV-A
в свободной или солевой форме, например, в выделенной или очищенной свободной или солевой форме.
4.2 Соединение IV или 4.1, в котором X представляет собой -NH-;
4.3 Соединение IV или 4.1, в котором X представляет собой -N(CH3)-;
4.4 Соединение 4.1, в котором X представляет собой -NH-; т.е. имеющее Формулу IV-B:
Формула IV-B
4.5 Соединение 4.1, в котором X представляет собой -N(CH3)-; т.е. имеющее Формулу IV-C:
Формула IV-C
4.6 Соединение IV или любое из 4.1-4.5, в котором Соединение имеет диастереомерный избыток более 70%;
4.7 Соединение IV или любое из 4.1-4.6, в котором Соединение имеет диастереомерный избыток более 80%;
4.8 Соединение IV или любое из 4.1-4.7, в котором Соединение имеет диастереомерный избыток более 90%;
4.9 Соединение IV или любое из 4.1-4.8, в котором Соединение имеет диастереомерный избыток более 95%;
4.10 Соединение IV или любое из 4.1-4.9, в котором Соединение находится по существу в чистой диастереомерной форме (т.е. по существу свободной от других диастереомеров);
4.11 Соединение IV или любое из 4.1-4.10 в твердой форме, например, в твердой форме соли.
[00013] В пятом аспекте настоящее раскрытие предоставляет каждое из вышеуказанного Соединения I или 1.1-1.30, Соединения II или 2.1-2.12, Соединения III или 3.1-3.11 или Соединения IV или 4.1-4.11 (в дальнейшем совместно «Соединения Формул I-IV и последующие» или «соединения раскрытия») в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме. Настоящее раскрытие предоставляет дополнительные примерные варианты осуществления Соединений Формул I-IV и последующие, включая:
5.1 Соединения Формул I-IV и последующие, в которых соль представляет собой кислотно-аддитивную соль, выбранную из хлористоводородной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной, азотной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, стеариновой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, пальмитиновой, малеиновой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, сульфаниловой, 2-ацетоксибензойной, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, этандисульфоновой, щавелевой, изэтионовой и подобного;
5.2 Соединения Формул I-IV и последующие, в которых соль представляет собой аддитивную соль фумаровой кислоты;
5.3 Соединения Формул I-IV и последующие, в которых соль представляет собой аддитивную соль фосфорной кислоты;
5.4 Соединения Формул I-IV и последующие, в которых соль представляет собой аддитивную соль толуолсульфоновой кислоты;
5.5 Любой из 5.1-5.4, в котором соль находится в твердой форме.
[00014] В шестом аспекте настоящее раскрытие предоставляет фармацевтическую композицию (Фармацевтическую Композицию 6), содержащую соединение по любому одному из Соединения I или 1.1-1.30, Соединения II или 2.1-2.12, Соединения III или 3.1-3.11 или Соединения IV или 4.1-4.11 (совместно Соединений Формул I-IV и последующие или соединений раскрытия), например, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Настоящее раскрытие предоставляет дополнительные примерные варианты осуществления Фармацевтической Композиции 6, включая:
6.1 Фармацевтическую Композицию 6, содержащую Соединение I или любое из 1.1-1.30;
6.2 Фармацевтическую Композицию 6, содержащую Соединение II или любое из 2.1-2.12;
6.3 Фармацевтическую Композицию 6, содержащую Соединение III или любое из 3.1-3.11;
6.4 Фармацевтическую Композицию 6, содержащую Соединение IV или любое из 4.1-4.11;
6.5 Фармацевтическую Композицию 6 или любую из 6.1-6.4, в которой Соединение Формулы I-IV и последующие находятся в твердой форме;
6.6 Фармацевтическую Композицию 6 или любую из 6.1-6.5, в которой Соединение Формул I-IV и последующие находятся в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано в Соединениях 5.1-5.5;
6.7 Фармацевтическую Композицию 6 или любую из 6.1-6.6, в которой Соединение Формул I-IV и последующие находятся в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[00015] В предпочтительном варианте осуществления Фармацевтическая Композиция настоящего раскрытия содержит Соединение Формулы II-A, II-B или II-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В другом предпочтительном варианте осуществления Фармацевтическая Композиция настоящего раскрытия содержит Соединение Формулы III-A, III-B или III-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В другом предпочтительном варианте осуществления Фармацевтическая Композиция настоящего раскрытия содержит Соединение Формулы IV-A, IV-B или IV-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[00016] В дополнительном варианте осуществления Фармацевтические Композиции настоящего раскрытия предназначены для замедленного или отсроченного высвобождения, например, депо, состав. В одном варианте осуществления состав депо (Состав Депо 6.8) представляет собой Фармацевтическую Композицию любую из 6.1-6.7 предпочтительно в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме и предпочтительно в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, например, предоставляя замедленное или отсроченное высвобождение в качестве инъекционного депо.
[00017] В дополнительном варианте осуществления Композиция Депо (Композиция Депо 6.9) содержит Фармацевтическую Композицию любую из 6.1-6.7, в которой R1 представляет собой -C(O)-C6-15алкил в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[00018] В другом аспекте настоящее раскрытие предоставляет Фармацевтическую Композицию 6.10, которая представляет собой Фармацевтическую Композицию 6 или любую из 6.1-6.9, в которой Соединение Формул I-IV и последующие находятся в полимерной матрице. В одном варианте осуществления Соединение настоящего раскрытия диспергируется или растворяется в полимерной матрице. В дополнительном варианте осуществления полимерная матрица содержит стандартные полимеры, используемые в составах депо, такие как полимеры, выбранные из сложного полиэфира гидроксижирных кислот и их производных, или полимер из алкил-альфа-цианоакрилата, полиалкиленоксалата, сложного полиортоэфира, поликарбоната, полиортокарбоната, полиаминокислоты, сложного эфира гиалуроновой кислоты и их смесей. В дополнительном варианте осуществления полимер выбирают из группы, состоящей из полилактида, поли-d,l-лактида, полигликолида, полимера PLGA 50:50, PLGA 85:15 и PLGA 90:10. В другом варианте осуществления полимер выбирают из поли(гликолевой кислоты), поли-D,L-молочной кислоты, поли-L-молочной кислоты, сополимеров вышеуказанных, поли(алифатических карбоновых кислот), сополиоксалатов, поликапролактона, полидиоксонона, поли(ортокарбонатов), поли(ацеталей), поли(молочной кислоты-капролактона), сложных полиортоэфиров, поли(гликолевой кислоты-капролактона), полиангидридов, и природных полимеров, включающих альбумин, казеин, и восков, таких как моно- и дистеарат глицерина, и подобного. В предпочтительном варианте осуществления полимерная матрица содержит поли(d,l-лактид-сo-гликолид).
[00019] Например, в одном варианте осуществления Фармацевтической Композиции 6.10 Соединение представляет собой Соединение Формулы I, в которой X представляет собой -NH- или -N(CH3)- и Y представляет собой -C(=O)- или -C(H)(OH)- в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме. В другом примере Фармацевтической Композиции 6.10 Соединение представляет собой Соединение Формулы II-A, II-B или II-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В другом примере Фармацевтической Композиции 6.10 Соединение представляет собой Соединение Формулы III-A, III-B или III-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В другом примере Фармацевтической Композиции 6.10 Соединение представляет собой Соединение Формулы IV-A, IV-B или IV-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В другом варианте осуществления каждого из вышеприведенных примеров Фармацевтической Композиции 6.10 полимерная матрица содержит поли(d,l-лактид-со-гликолид).
[0019] (Фармацевтические) Композиции 6 и 6.1-6.10 в частности пригодны для замедленного или отсроченного высвобождения, в которых Соединение настоящего раскрытия высвобождается при разрушении полимерной матрицы. Данные Композиции могут быть составлены для контролируемого и/или замедленного высвобождения Соединений настоящего раскрытия (например, в виде композиции депо) в течение периода до 180 дней, например, от приблизительно 14 до приблизительно 30 до приблизительно 180 дней. Например, полимерная матрица может разрушаться и высвобождать Соединения настоящего раскрытия в течение периода приблизительно 30, приблизительно 60 или приблизительно 90 дней. В другом примере полимерная матрица может разрушаться и высвобождать Соединения настоящего раскрытия в течение периода приблизительно 120 или приблизительно 180 дней.
[0020] В еще одном варианте осуществления Фармацевтические Композиции настоящего раскрытия, например, композиция депо настоящего раскрытия, например, Фармацевтическая Композиция 6.10 составлены для введения путем инъекции.
[0021] В седьмом аспекте настоящее раскрытие предоставляет Соединения Формул I-IV и последующие, как описано выше, в пероральной системе доставки с осмотически контролируемым высвобождением (OROS), которая описана в WO 2000/35419 и ЕР 1539115 (US Pub. No. 2009/0202631), содержание каждой из данных заявок включено посредством ссылки в полном объеме. Следовательно, в одном варианте осуществления седьмого аспекта настоящее раскрытие предоставляет фармацевтическую композицию или устройство, содержащее (а) желатиновую капсулу, содержащую Соединение любой из Формул I-IV и последующие в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме или Фармацевтическую Композицию изобретения, как описано выше; (b) многослойную стенку, наложенную на желатиновую капсулу, содержащую в порядке снаружи от капсулы: (i) барьерный слой, (ii) расширяемый слой и (iii) полупроницаемый слой; и (c) и отверстие, образованное или образуемое через стенку. (Композиция P.1)
[0022] В другом варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую желатиновую капсулу, содержащую жидкость, Соединение Формул I-IV и последующие в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме или Фармацевтическую Композицию изобретения, например, любую из Фармацевтической Композиции 6 или 6.1-6.10, причем желатиновая капсула окружена композитной стенкой, содержащей барьерный слой, контактирующий с наружной поверхностью желатиновой капсулы, расширяемый слой, контактирующий с барьерным слоем, полупроницаемый слой, охватывающий расширяемый слой, и выходное отверстие, образованное или образуемое в стенке. (Композиция Р.2)
[0023] В еще одном варианте осуществления седьмого аспекта изобретение предоставляет композицию, содержащую желатиновую капсулу, содержащую жидкость, Соединение Формул I-IV и последующие в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме или Фармацевтическую Композицию изобретения, например, любую из Фармацевтической Композиции 6 или 6.1-6.10, причем желатиновая капсула окружена композитной стенкой, содержащей барьерный слой, контактирующий с наружной поверхностью желатиновой капсулы, расширяемый слой, контактирующий с барьерным слоем, полупроницаемый слой, охватывающий расширяемый слой, и выходное отверстие, образованное или образуемое в стенке, в которой барьерный слой образует уплотнение между расширяемым слоем и окружающей средой на выходном отверстии. (Композиция P.3)
[0024] В еще одном варианте осуществления седьмого аспекта изобретение предоставляет композицию, содержащую желатиновую капсулу, содержащую жидкость, Соединение Формул I-IV и последующие в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме или Фармацевтическую Композицию изобретения, например, любую из Фармацевтической Композиции 6 или 6.1-6.10, причем желатиновая капсула окружена барьерным слоем, контактирующим с наружной поверхностью желатиновой капсулы, расширяемым слоем, контактирующим с частью барьерного слоя, полупроницаемым слоем, охватывающим, по меньшей мере, расширяемый слой, и выходным отверстием, образованным или образуемым в дозированной форме, простирающейся от наружной поверхности желатиновой капсулы до окружения применения. (Композиция P.4). Расширяемый слой может быть образован в одной или более дискретных секций, как, например, двух секциях, расположенных на противоположных сторонах или концах желатиновой капсулы.
[0025] В определенном варианте осуществления седьмого аспекта Соединение настоящего раскрытия в пероральной системе доставки с осмотически контролируемым высвобождением (т.е. в Композиции P.1-P.4) находится в жидком составе, который может представлять собой чистое, жидкое активное средство, жидкое активное средство в растворе, суспензию, эмульсию или самоэмульгирующуюся композицию или подобное.
[0026] Дополнительная информация о композиции пероральной системы доставки с осмотически контролируемым высвобождением, включающая характеристики желатиновой капсулы, барьерного слоя, расширяемого слоя, полупроницаемого слоя и отверстия, может быть найдена в WO 2000/35419, содержание которой включено посредством ссылки в полном объеме.
[0027] Другая пероральная система доставки с осмотически контролируемым высвобождением для Соединения Формул I-IV и последующие или Фармацевтическая Композиция настоящего раскрытия может быть найдена в ЕР 1539115 (опубл. США №2009/0202631), содержание которой включено посредством ссылки в полном объеме. Следовательно, в другом варианте осуществления седьмого аспекта изобретение предоставляет композицию или устройство, содержащее (а) два или более слоев, указанные два или более слоев, содержащие первый слой и второй слой, причем указанный первый слой содержит Соединение Формул I-IV и последующие в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме или Фармацевтическую Композицию, как описано ранее в данной заявке, причем указанный второй слой содержит полимер; (b) наружную стенку, окружающую указанные два или более слоев; и (c) отверстие в указанной наружной стенке. (Композиция P.5)
[0028] В Композиции P.5 предпочтительно используют полупроницаемую мембрану, окружающую трехслойное ядро: в данных вариантах осуществления первый слой называется первым слоем лекарственного средства и содержит малые количества лекарственного средства (например, Соединения Формул I-IV и последующие) и осмотический агент, такой как соль, средний слой, называемый вторым слоем лекарственного средства, содержит большие количества лекарственного средства, эксципиентов и не содержит соль; и третий слой, называемый выдавливаемым слоем, содержит осмотические агенты и не содержит лекарственного средства. По меньшей мере, одно отверстие просверливают через мембрану на конце первого слоя лекарственного средства капсуловидной таблетки (Композиция P.6).
[0029] Композиция P.5 или P.6 может содержать мембрану, определяющую отсек, мембрану, окружающую внутреннюю защитную оболочку, по меньшей мере, одно выходное отверстие, образованное или образуемое в ней, и, по меньшей мере, часть мембраны является полупроницаемой; расширяемый слой, расположенный в отсеке, удаленный от выходного отверстия и сообщающийся по текучей среде с полупроницаемой частью мембраны; первый слой лекарственного средства, расположенный рядом с выходным отверстием; и второй слой лекарственного средства, расположенный внутри отсека между первым слоем лекарственного средства и расширяемым слоем, причем слои лекарственного средства содержат Соединение изобретения в свободной или его фармацевтически приемлемой солевой форме. В зависимости от относительной вязкости первого слоя лекарственного средства и второго слоя лекарственного средства получают различные профили высвобождения. Крайне необходимо определить оптимальную вязкость для каждого слоя. В настоящем изобретении вязкость модулируется добавлением соли, хлорида натрия. Профиль доставки из ядра зависит от массы, состава и толщины каждого из слоев лекарственного средства (Композиция Р.7).
[0030] В определенном варианте осуществления изобретение предоставляет Композицию P.7, в которой первый слой лекарственного средства содержит соль и второй слой лекарственного средства не содержит соль. Композиция P.5-P.7 может необязательно содержать способствующий текучести слой между мембраной и слоями лекарственного средства.
[0031] Композиции P.1-P.7, как правило, будут называться как композиция пероральной системы доставки с осмотически контролируемым высвобождением.
[0032] В восьмом аспекте изобретение предоставляет способ (Способ 1) для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, Соединения Формул I-IV и последующие или Фармацевтической Композиции 6, или 6.1-6.10, или P.1-P.7, например, Способ 1, в котором вводимое соединение или композиция представляет собой:
1.1 Соединение I или любое из 1.1-1.30 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
1.2 Соединение II или любое из 2.1-2.12 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
1.3 Соединение III или любое из 3.1-3.11 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
1.4 Соединение IV или любое из 4.1-4.11 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
1.5 Соединения Варианта осуществления 5 или любое из 5.1-5.5;
1.6 Соединение Формулы II-A, II-B или II-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
1.7 Соединение Формулы III-A, III-B или III-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
1.8 Соединение Формулы IV-A, IV-B или IV-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
1.9 Фармацевтическая Композиция, как описано в любой из Композиций 6 и 6.1-6.10;
1.10 Фармацевтическая Композиция, содержащая Соединение Формулы II-A, II-B или II-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
1.11 Фармацевтическая Композиция, содержащая Соединение Формулы III-A, III-B или III-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
1.12 Фармацевтическая Композиция, содержащая Соединение Формулы IV-A, IV-B или IV-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
1.13 Композиция Депо, как описано в Композиции Депо 6.09 или 6.10;
1.14 Фармацевтическая Композиция P.1-P.7;
1.15 Композиция пероральной системы доставки с осмотически контролируемым высвобождением, как описано выше в данной заявке;
[0033] В дополнительном варианте осуществления восьмого аспекта настоящее раскрытие предоставляет Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.15, в котором способ дополнительно описан ниже:
1.16 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.15, в котором расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, выбранное из группы, состоящей из ожирения, тревожности, депрессии (например, рефрактерной депрессии и БДР), психоза (включая психоз, связанный с деменцией, такой как галлюцинации при прогрессирующей болезни Паркинсона или параноидальные идеи), шизофрении, нарушений сна (в частности нарушений сна, связанных с шизофренией и другими психиатрическими и неврологическими заболеваниями), сексуальных расстройств, мигрени, состояний, связанных с головной болью, социальных фобий, возбуждения при деменции (например, возбуждения при болезни Альцгеймера), возбуждения при аутизме и родственных аутических расстройствах, желудочно-кишечных расстройств, таких как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта, и деменции, например, деменции болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона; расстройств настроения; и наркотических зависимостей, например, опиатной зависимости и/или алкогольной зависимости или отмены наркотической или алкогольной зависимости (например, опиатной зависимости); или компульсивного переедания; например, симптомов расстройств настроения и расстройства употребления веществ, например, злоупотребления опиатами, например, у пациентов с нарушением, связанным с употреблением веществ и сопутствующим расстройством центральной нервной системы, например депрессией, включая биполярную депрессию, тревожностью, нарушением сна, психозом, например, шизофренией или деменцией, включая болезнь Альцгеймера;
1.17 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.16, в котором нарушение центральной нервной системы представляет собой нарушение, в которое вовлечены пути серотонина 5-HT2A, рецепторной системы дофамина D2 и/или транспортера обратного захвата серотонина (SERT), как аналогично описано в WO/2009/145900, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме;
1.18 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.17, в котором расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, в которое вовлечен μ-опиоидный рецептор;
1.19 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.18, в котором расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, выбранное из следующего: (i) психоз, например, шизофрения у пациента, страдающего от депрессии; (2) депрессия у пациента, страдающего от психоза, например, шизофрении; (3) расстройства настроения, связанные с психозом, например, шизофренией или болезнью Паркинсона; (4) нарушения сна, связанные с психозом, например, шизофренией или болезнью Паркинсона; и (5) наркотическая зависимость, нарушения, связанные с употреблением веществ, и/или нарушения, вызванные употреблением веществ, необязательно, когда пациент страдает от остаточных симптомов тревожности или тревожного расстройства;
1.20 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.18, в котором расстройство центральной нервной системы представляет собой психоз, например, шизофрению и указанный пациент является пациентом, страдающим депрессией;
1.21 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.20, в котором указанный пациент не способен переносить побочные эффекты стандартных нейролептических средств, например, хлорпромазина, галоперидола, дроперидола, флуфеназина, локсапина, мезоридазина, молиндона, перфеназина, пимозида, прохлорперазина, промазина, тиоридазина, тиотиксена, трифлуоперазина, клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона;
1.22 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.20, в котором указанный пациент не способен переносить побочные эффекты стандартных нейролептических средств, например, галоперидола, арипипразола, клозапина, оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона;
1.23 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.22, в котором указанное расстройство является депрессией и указанный пациент является пациентом, страдающим психозом, например, шизофренией или болезнью Паркинсона;
1.24 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.22, в котором указанное расстройство является нарушением сна и указанный пациент страдает депрессией;
1.25 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.22, в котором указанное одно или более расстройств являются нарушением сна и указанный пациент страдает психозом, например, шизофренией;
1.26 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.22, в котором указанное одно или более расстройств являются нарушением сна и указанный пациент страдает болезнью Паркинсона;
1.27 Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.22, в котором указанное одно или более расстройств являются нарушением сна и указанный пациент страдает депрессией и психозом, например, шизофренией или болезнью Паркинсона.
1.28 Способ 1 или любой из 1.1-1.27, в котором указанный пациент страдает от расстройства наркотической зависимости, необязательно в сочетании с любыми предшествующими расстройствами, например, когда указанный пациент страдает от опиатной зависимости и/или алкогольной зависимости или от отмены наркотической или алкогольной зависимости, необязательно, когда пациент страдает от остаточных симптомов тревожности или тревожного расстройства;
1.29 Любой из вышеприведенных способов, в котором эффективное количество составляет 1 мг-1000 мг, предпочтительно 2,5 мг-50 мг;
1.30 Любой из вышеприведенных способов, в котором эффективное количество составляет 1 мг-100 мг в день, предпочтительно 2,5 мг-50 мг в день;
1.31 Любой из вышеприведенных способов, в котором состояние, подлежащее лечению, представляет собой дискинезию, например, у пациента, получающего дофаминергические препараты, например, препараты, выбранные из леводопы и вспомогательных средств леводопы (карбидопы, ингибиторов КОМТ, ингибиторов МАО-Б), агонистов дофамина и антихолинергических средств, например, леводопы;
1.32 Любой из вышеприведенных способов, в котором пациент страдает болезнью Паркинсона.
[00035] Расстройства, связанные с употреблением веществ, и расстройства, вызванные употреблением веществ, представляют собой две категории расстройств, связанных с веществом, которые определены в пятом издании DSM (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам). Расстройство, связанное с употреблением веществ, представляет собой образец симптомов, возникающих вследствие употребления вещества, которое объект продолжает принимать, несмотря на то, что в результате возникают проблемы. Расстройство, вызванное веществом, представляет собой расстройство, вызванное употреблением вещества. Расстройства, вызванные употреблением веществ, включают интоксикацию, синдром отмены, вызванные употреблением веществ психические расстройства, включая вызванный употреблением веществ психоз, вызванные употреблением веществ биполярные и связанные с ними расстройства, вызванные употреблением веществ депрессивные расстройства, вызванные употреблением веществ тревожные расстройства, вызванные употреблением веществ обсессивно-компульсивные и связанные с ними расстройства, вызванные употреблением веществ нарушения сна, вызванные употреблением веществ сексуальные дисфункции, вызванный употреблением веществ делириозный синдром и вызванные употреблением веществ нейрокогнитивные расстройства.
[00036] DSM-V включает критерии классификации расстройств употребления веществ как мягкие, умеренные или тяжелые. В некоторых вариантах осуществления способов, раскрытых в настоящем описании, расстройство употребления веществ выбрано из мягкого расстройства употребления веществ, умеренного расстройства употребления веществ или тяжелого расстройства употребления веществ. В некоторых вариантах осуществления расстройство употребления веществ представляет собой мягкое расстройство употребления веществ. В некоторых вариантах осуществления расстройство употребления веществ представляет собой умеренное расстройство употребления веществ. В некоторых вариантах осуществления расстройство употребления веществ представляет собой тяжелое расстройство употребления веществ.
[00037] Тревожность представляет собой широко распространенное коморбидное расстройство у пациентов, проходящих лечение употребления веществ или злоупотребления веществами. Стандартное лечение расстройства, связанного с злоупотреблением веществами, представляет собой комбинацию частичного агониста опиоидных рецепторов бупренорфина с антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном, но ни одно из данных лекарственных средств не оказывает какого-либо существенного влияния на тревожность, приводя к общему результату, который представляет собой третье лекарственное средство, такое как бензодиазепин - класс анксиолитического средства. Это усложняет режим лечения и соблюдение его пациентом. Напротив, Соединения настоящего раскрытия обеспечивают опиатный антагонизм наряду с антагонизмом серотонина и модуляцией дофамина. Это может привести к значительному улучшению лечения пациентов с расстройством употребления или злоупотребления веществами, связанным с тревожностью.
[00038] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие предоставляет способ в соответствии со Способом 1 или любым из Способов 1.1-1.32, в котором расстройство центральной нервной системы представляет собой наркотическую зависимость, расстройства употребления веществ и/или вызванные употреблением веществ расстройства или связанное с употреблением веществ расстройство, например, у пациента, страдающего от симптомов тревожности или у которого диагностирована тревожность как коморбидное расстройство или как остаточное расстройство, в котором способ не включает дополнительное введение анксиолитического средства, такого как бензодиазепин. Бензодиазепины являются ГАМК-модулирующими соединениями, включая те, которые обсуждаются со ссылкой на Способ 3.1 и 3.2 ниже.
[00039] В другом варианте осуществления настоящее раскрытие предоставляет Способ 1 или любой из Способов 1.1-1.32, в котором Соединения Формул I-IV и последующие или Фармацевтическая Композиция 6, или 6.1-6.10, или P.1-P.7 содержит:
1.33 Соединение Формулы II-A, II-B, II-C или II-D в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
1.34 Соединение Формулы III-A, III-B или III-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем или
1.35 Соединение Формулы IV-A, IV-B или IV-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[0036] В еще одном варианте осуществления настоящее раскрытие предоставляет любой из Способов 1 или 1.1-1.35, как описано выше в данной заявке, в котором нарушение представляет собой шизофрению или нарушение сна.
[0037] В еще одном варианте осуществления настоящее раскрытие предоставляет любой из Способов 1.1-1.35, в котором Композицию Депо Изобретения (например, Композицию Депо любую из формул 6.8-6.10), или (Фармацевтическую) Композицию 6 или 6.1-6.7, или Композицию P.1-P.7 вводят для контролируемого и/или замедленного высвобождения Соединений Изобретения в течение периода от приблизительно 14 дней, приблизительно 30 до приблизительно 180 дней, предпочтительно в течение периода приблизительно 30, приблизительно 60 или приблизительно 90 дней. Контролируемое и/или замедленное высвобождение наиболее пригодно для избежания преждевременного прекращения терапии, в частности для терапии нейролептическими средствами, где несоблюдение или невыполнение режимов приема препарата является обычным явлением.
[0038] В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет любой из Способов 1 или 1.1-1.35, как описано выше в данной заявке, в котором Композицию Депо настоящего раскрытия вводят для контролируемого и/или замедленного высвобождения Соединений Изобретения в течение периода времени.
[0039] В девятом аспекте изобретение предоставляет способ (Способ 2) для профилактики или лечения одного или более нарушений сна, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, Соединения Формул I-IV и последующие или Фармацевтической Композиции 6, или 6.1-6.10, или P.1-P.7, (Способ 2), например, Способ 2, в котором вводимым соединением или композицией является:
2.1 Соединение I или 1.1-1.30 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
2.2 Соединение II или 2.1-2.12 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
2.3 Соединение III или 3.1-3.11 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
2.4 Соединение IV или 4.1-4.11 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
2.5 Соединение 5 или 5.1-5.5;
2.6 Соединение Формулы II-A, II-B, II-C или II-D в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
2.7 Соединение Формулы III-A, III-B или III-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
2.8 Соединение Формулы IV-A, IV-B или IV-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
2.9 Фармацевтическая композиция, как описано в любой из Композиций 6 и 6.1-6.10;
2.10 Фармацевтическая Композиция, содержащая Соединение Формулы II-A, II-B или II-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
2.11 Фармацевтическая Композиция, содержащая Соединение Формулы III-A, III-B или III-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
2.12 Фармацевтическая Композиция, содержащая Соединение Формулы IV-A, IV-B или IV-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
2.13 Композиция Депо, как описано в Композиции Депо 6.09 или 6.10;
2.14 Фармацевтическая композиция P.1-P.7;
2.15 Композиция пероральной системы доставки с осмотически контролируемым высвобождением, как описано выше в данной заявке;
[0040] В дополнительном варианте осуществления девятого аспекта изобретение предоставляет Способ 2 или 2.1-2.15, в котором нарушение сна включает бессонницу поддержания сна, частые пробуждения и ощущение несвежести при пробуждении; например:
2.16 Любой из вышеприведенных способов, в котором нарушение сна представляет собой бессонницу поддержания сна;
2.17 Любой из вышеприведенных способов, в котором эффективное количество составляет 1 мг-5 мг, предпочтительно 2,5-5 мг в день;
2.18 Любой из вышеприведенных способов, в котором эффективное количество составляет 2,5 мг или 5 мг в день;
2.19 Любой из вышеприведенных способов, в котором нарушение сна наблюдается у пациента, страдающего или находящегося под угрозой дискинезии, например, пациента, получающего дофаминергические препараты, например, выбранные из леводопы и вспомогательных средств леводопы (карбидопы, ингибиторов КОМТ, ингибиторов МАО-Б), агонистов дофамина и антихолинергических средств, например, получающего леводопу;
2.20 Любой из вышеприведенных способов, в котором пациент страдает болезнью Паркинсона.
[0041] В дополнительном варианте осуществления девятого аспекта изобретение предоставляет Способ 2 или любой из 2.1-2.20, в котором нарушение сна включает бессонницу поддержания сна, частые пробуждения и ощущение несвежести при пробуждении.
[0042] Соединения настоящего раскрытия, Фармацевтические Композиции настоящего раскрытия или Композиции Депо настоящего раскрытия могут использоваться в комбинации со вторым терапевтическим средством, в частности при более низких дозировках, чем когда отдельные средства применяют в виде монотерапии, таким образом, чтобы усилить терапевтические активности комбинированных средств, не вызывая нежелательных побочных эффектов, обычно имеющих место при стандартной монотерапии. Следовательно, Соединения настоящего раскрытия могут одновременно, последовательно или параллельно вводить вместе с другими антидепрессантными, нейролептическими, другими снотворными средствами и/или средствами, применяемыми для лечения болезни Паркинсона или расстройств настроения. В другом примере побочные эффекты могут быть снижены или минимизированы путем введения Соединения настоящего раскрытия в комбинации с одним или более вторыми терапевтическими средствами в свободной или солевой форме, в котором дозировки (i) второго терапевтического средств(а) или (ii) как Соединения настоящего раскрытия, так и второго терапевтического средства являются более низкими, чем если бы средства/соединения вводили в виде монотерапии. В определенном варианте осуществления Соединения настоящего раскрытия пригодны для лечения дискинезии у пациента, получающего дофаминергические препараты, например, выбранные из леводопы и вспомогательных средств леводопы (карбидопы, ингибиторов КОМТ, ингибиторов МАО-Б), агонистов дофамина и антихолинергических средств, например, таких как используемые при лечении болезни Паркинсона.
[0043] Следовательно, в десятом аспекте настоящее раскрытие предоставляет Способ I или любой из Способов 1.1-35 или Способ 2 или любой из 2.1-20, дополнительно включающий одно или более терапевтических средств, выбранных из соединений, которые модулируют активность ГАМК (например, усиливают активность и облегчают передачу ГАМК), агониста ГАМК-B, модулятора 5-HT (например, агониста 5-HTIa, антагониста 5-HT2А, обратного агониста 5-HT2a и т.д.), агониста мелатонина, модулятора ионных каналов (например, блокатора), антагониста/ингибитора обратного захвата серотонина-2 (SARIs), антагониста рецепторов орексина, агониста или антагониста H3, норадренергического агониста или антагониста, агониста галанина, антагониста CRH, человеческого гормона роста, агониста гормона роста, эстрогена, агониста эстрогена, лекарственного средства нейрокинина-1, антидепрессанта, и опиоидного агониста и/или частичного опиатного агониста, и нейролептического средства, например, атипичного нейролептического средства в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме (Способ I-A и II-A соответственно; совместно «Способ 3»).
[0044] В дополнительном варианте осуществления десятого аспекта изобретение предоставляет Способ I-A или II-A, как указано, дополнительно включающий одно или более терапевтических средств.
3.1 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство(а) представляет собой соединение, которое модулирует активность ГАМК (например, усиливает активность и облегчает передачу ГАМК);
3.2 Способ I-A, или II-A, или 3.1, в котором соединение ГАМК выбрано из группы, состоящей из одного или более из доксепина, алпразолама, бромазепама, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, флунитразепама, флуразепама, лоразепама, мидазолама, нитразепама, оксазепама, темазепама, триазолама, индиплона, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, Золпидема, габоксадола, вигабатрина, тиагабина, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals) и эстазолама;
3.3 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой дополнительный антагонист 5HT2a;
3.4 Способ I-A, или II-A, или 3.3, в котором указанный дополнительный антагонист 5HT2a выбран из одного или более из кетансерина, рисперидона, эпливансерина, волинансерина (Sanofi-Aventis, Франция), прувансерина, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Франция), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, Сан-Диего, Калифорния) и AVE8488 (Sanofi-Aventis, Франция);
3.5 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой агонист мелатонина;
3.6 Способ I-A, или II-A, или 3.5, в котором агонист мелатонина выбран из группы, состоящей из одного или более из мелатонина, рамелтеона (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Япония), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Роквилл, Мэриленд), PD-6735 (Phase II Discovery) и агомелатина;
3.7 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой блокатор ионного канала;
3.8 Способ I-A, или II-A, или 3.7, в котором указанный блокатор ионного канала представляет собой один или более из ламотриджина, габапентина и прегабалина.
3.9 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой антагонист рецепторов орексина;
3.10 Способ I-A, или II-A, или 3.9, в котором антагонист рецепторов орексина выбран из группы, состоящей из орексина, 1,3-биарилмочевины, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, Великобритания), GW649868 (GlaxoSmithKline) и производного бензамида;
3.11 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой антагонист/ингибитор обратного захвата серотонина-2 (SARI);
3.12 Способ I-A, или II-A, или 3.11, в котором антагонист/ингибитор обратного захвата серотонина-2 (SARI) выбран из группы, состоящей из одного или более из Org 50081 (Organon-Нидерланды), ритансерина, нефазодона, серзона и тразодона;
3.13 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой агонист 5HTIa;
3.14 Способ I-A, или II-A, или 3.13, в котором агонист 5HTIa выбран из группы, состоящей из одного или более из репинотана, саризотана, эптапирона, буспирона и MN-305 (MediciNova, Сан-Диего, Калифорния);
3.15 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой лекарственное средство нейрокинина-1;
3.16 Способ I-A, или II-A, или 3.15, в котором лекарственное средство нейрокинина-1 представляет собой Казопитант (GlaxoSmithKline);
3.17 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой нейролептическое средство;
3.18 Способ I-A, или II-A, или 3.17, в котором нейролептическое средство выбрано из группы, состоящей из хлорпромазина, галоперидола, дроперидола, флуфеназина, локсапина, мезоридазина, молиндона, перфеназина, пимозида, прохлорперазина, промазина, тиоридазина, тиотиксена, трифлуоперазина, клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона и палиперидона;
3.19 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой антидепрессант;
3.20 Способ I-A, или II-A, или 3.19, в котором антидепрессант выбран из амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циталопрама, кломипрамина, дезипрамина, доксепина, дулоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, имипрамина, изокарбоксазида, мапротилина, миртазапина, нефазодона, нортриптилина, пароксетина, сульфата фенелзина, протриптилина, сертралина, транилципромина, тразодона, тримипрамина и венлафаксина;
3.21 Способ I-A или II-A, 3.17 или 3.18, в котором нейролептическое средство представляет собой атипичное нейролептическое средство;
3.22 Способ I-A, или II-A, или любой из 3.17-3.21, в котором атипичное нейролептическое средство выбрано из группы, состоящей из клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона и палиперидона;
3.23 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство выбрано из любого из способов 3.1-3.22, например, выбрано из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, доксепина, алпразолама, бромазепама, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, флунитразепама, флуразепама, лоразепама, мидазолама, нитразепама, оксазепама, темазепама, триазолама, индиплона, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, Золпидема, габоксадола, вигабатрина, тиагабина, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), эстазолама, кетансерина, рисперидона, эпливансерина, волинансерина (Sanofi-Aventis, Франция), прувансерина, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Франция), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, Сан-Диего, Калифорния), AVE8488 (Sanofi-Aventis, Франция), репинотана, саризотана, эптапирона, буспирона, MN-305 (MediciNova, Сан-Диего, Калифорния), мелатонина, рамелтеона (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Япония), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Роквилл, Мэриленд), PD-6735 (Phase II Discovery), агомелатина, ламотриджина, габапентина, прегабалина, орексина, 1,3-биарилмочевины, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, Великобритания), GW649868 (GlaxoSmithKline), производного бензамида, Org 50081 (Organon-Нидерланды), ритансерина, нефазодона, серзона, тразодона, Казопитанта (GlaxoSmithKline), амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циталопрама, кломипрамина, дезипрамина, доксепина, дулоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, имипрамина, изокарбоксазида, мапротилина, миртазапина, нефазодона, нортриптилина, пароксетина, сульфата фенелзина, протриптилина, сертралина, транилципромина, тразодона, тримипрамина, венлафаксина, хлорпромазина, галоперидола, дроперидола, флуфеназина, локсапина, мезоридазина, молиндона, перфеназина, пимозида, прохлорперазина, промазина, тиоридазина, тиотиксена, трифлуоперазина, клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона и палиперидона;
3.24 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой агонист H3;
3.25 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой антагонист H3;
3.26 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой норадренергический агонист или антагонист;
3.27 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой агонист галанина;
3.28 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой антагонист CRH;
3.29 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой гормон роста человека;
3.30 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой агонист гормона роста;
3.31 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой эстроген;
3.32 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой агонист эстрогена;
3.33 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой лекарственное средство нейрокинин-1;
3.34 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство объединяют с соединениями Формулы (I) и терапевтическое средство представляет собой средство против болезни Паркинсона, такое как L-допа, ко-карелдопа, дуодопа, сталево, Симметрел, бензтропин, бипериден, бромокриптин, энтакапон, перголид, прамипексол, проциклидин, ропинирол, селегилин и толкапон;
3.35 Способ I-A или II-A, в котором терапевтическое средство представляет собой опиатный агонист или частичный опиатный агонист, например, мю-агонист или частичный агонист или каппа-агонист или частичный агонист, включая смешанные агонисты/антагонисты (например, средство с частичной мю-агонистической активностью и каппа-антагонистической активностью);
3.36 Способ 3.35, в котором терапевтическое средство представляет собой бупренорфин, необязательно в котором указанный способ не включает совместное лечение анксиолитическим средством, например, ГАМК-соединением или бензодиазепином;
3.37 Способ I-A или II-A, в котором соединения Формулы (I) могут быть использованы для лечения нарушений сна, депрессии, психоза или их любых комбинаций у пациентов, страдающих перечисленными заболеваниями и/или болезнью Паркинсона;
3.38 Способ I-A или II-A, в котором нарушение выбрано, по меньшей мере, из одного или более из психоза, например, шизофрении, депрессии, расстройств настроения, нарушений сна (например, поддержания сна и/или наступления сна) или их любой комбинации нарушений;
3.39 Любой из вышеприведенных способов, в котором нарушение представляет собой нарушение сна;
3.40 Любой из вышеприведенных способов, в котором нарушение представляет собой нарушение сна, связанное с психозом, например, шизофренией или болезнью Паркинсона; в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме.
[0045] В одиннадцатом аспекте изобретения комбинация Соединения настоящего раскрытия и одного или более вторых терапевтических средств, как описано в Способах I-A, II-A или любом из Способов 3 или 3.1-3.40, может быть введена в виде Фармацевтической Композиции или Композиции депо, как описано выше в данной заявке. Комбинированные композиции могут включать смеси комбинированных лекарственных средств, также как две или более отдельных композиций лекарственных средств, причем отдельные композиции могут быть, например, совместно введены пациенту.
[0046] В определенном варианте осуществления Способы I-A, II-A, 3 или 3.1-3.40 включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, Соединения Изобретения в комбинации с атипичным нейролептическим средством, например, соединением, выбранным из клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона или палиперидона, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме, например, в котором дозировка атипичного нейролептического средства снижена и/или уменьшены побочные эффекты.
[0047] В другом варианте осуществления Способы I-A, II-A, 3 или 3.1-3.40 включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, Соединения Изобретения в комбинации с антидепрессантом, например, амитриптилином, амоксапином, бупропионом, циталопрамом, кломипрамином, дезипрамином, доксепином, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, флувоксамином, имипрамином, изокарбоксазидом, мапротилином, миртазапином, нефазодоном, нортриптилином, пароксетином, сульфатом фенелзина, протриптилином, сертралином, транилципромином, тразодоном, тримипрамином или венлафаксином в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме. Альтернативно, антидепрессант может быть использован в качестве вспомогательного лекарственного средства в дополнение к соединению Изобретения.
[0048] В еще одном варианте осуществления Способы I-A, II-A, 3 или 3.1-3.40 включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, Соединения Изобретения в комбинации с соединением, которое модулирует активность ГАМК, например, соединением, выбранным из доксепина, алпразолама, бромазепама, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, флунитразепама, флуразепама, лоразепама, мидазолама, нитразепама, оксазепама, темазепама, триазолама, индиплона, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, Золпидема, габоксадола, вигабатрина, тиагабина, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), эстазолама или их любых комбинаций, в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме. В других вариантах осуществления способы, раскрытые в настоящем описании, дополнительно не включают введение ГАМК-соединения, бензодиазепина или любого другого анксиолитического средства.
[0049] В другом предпочтительном варианте осуществления Способы I-A, II-A, 3 или 3.1-3.40 включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, Соединения Изобретения в комбинации с доксепином в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме. Дозировки доксепина могут варьироваться в любом диапазоне, известном специалисту в данной области техники. В одном примере доза доксепина 10 мг может быть объединена с любой дозировкой соединения Изобретения.
[0050] В другом варианте осуществления Способы I-A, II-A, 3 или 3.1-3.40 включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, Соединения Изобретения в комбинации (включая как часть ежедневного режима дозирования) с атипичным стимулятором, например, модафинилом, адрафинилом или армодафинилом. Режим, включающий Соединение Изобретения с такими лекарственными средствами, способствует более регулярному сну и позволяет избежать побочных эффектов, таких как психоз или мания, связанных с более высокими уровнями таких лекарственных средств, например, при лечении биполярной депрессии, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией, и избыточной сонливости и утомляемости в состояниях, таких как болезнь Паркинсона и рак.
[0051] В некоторых вариантах осуществления каждого из Соединений Формул I-IV и последующие; Фармацевтических Композиций 6 и 6.1-6.8; Композиций Депо 6.9 и 6.10; Композиций P.1-P.7; Способов 1 и 1.1-1.35 и Способов 2 и 2.1-2.20 соединение настоящего раскрытия по существу не содержит соединения Формулы A.
[0052] В двенадцатом аспекте изобретение предоставляет применение соединения, как описано далее:
11.1 Соединение I или 1.1-1.30 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
11.2 Соединение II или 2.1-2.12 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
11.3 Соединение III или 3.1-3.11 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
11.4 Соединение IV или 4.1-4.11 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
11.5 Соединение 5 или 5.1-5.5;
11.6 Соединение Формулы II-A, II-B, II-C, II-D или II-E в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
11.7 Соединение Формулы III-A, III-B или III-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
11.8 Соединение Формулы IV-A, IV-B или IV-C в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме;
11.9 Фармацевтическая Композиция 6 и 6.1-6.10;
11.10 Фармацевтическая Композиция P.1-P.7;
11.11 Композиция пероральной системы доставки с осмотически контролируемым высвобождением, как описано выше в данной заявке;
(при изготовлении лекарственного средства) для лечения или профилактики одного или более нарушений, как раскрыто выше в данной заявке, например, в любом из Способов 1 или 1.1-1.35, любом из Способов 2 и 2.1-2.20 и Способов 3 или 3.3-3.40 или любых способах, описанных в одиннадцатом аспекте изобретения.
[0053] В тринадцатом аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, как описано выше в данной заявке, например:
12.1 Фармацевтическая Композиция 6 и 6.1-6.10;
12.2 Фармацевтическая композиция P.1-P.7;
12.3 Композиция пероральной системы доставки с осмотически контролируемым высвобождением, как описано выше в данной заявке,
для применения при лечении или профилактике одного или более нарушений, как раскрыто выше в данной заявке, например, в любом из Способов 1 и 1.1-1.35, Способов 2 и 2.1-2.20, Способов I-A, II-A, 3 или 3.1-3.40 или любых способах описанных в одиннадцатом или двенадцатом аспекте изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0054] Если не указано иначе или не ясно из контекста, следующие термины, используемые в данном описании, имеют следующие значения:
[0055] Используемый в данном описании «алкил» представляет собой насыщенный или ненасыщенный углеводородный фрагмент, например, длиной от одного до двадцати одного атома углерода, который может быть линейным или разветвленным (например, н-бутил или трет-бутил), предпочтительно линейным, если не указано иначе. Например, «C1-21алкил» обозначает алкил, содержащий от 1 до 21 атома углерода. В одном варианте осуществления алкил является необязательно замещенным одной или более гидрокси или C1-22алкокси (например, этокси) группами. В другом варианте осуществления алкил содержит от 1 до 21 атома углерода, предпочтительно имеет прямую цепь и необязательно является насыщенным или ненасыщенным, например, в некоторых вариантах осуществления, в которых R1 представляет собой алкильную цепь, содержащую от 1 до 21 атома углерода, предпочтительно 6-15 атомов углерода, 16-21 атом углерода, например, таким образом, что вместе с -C(O)-, к которому он присоединен, например, когда отщепляется от соединения Формулы I, образует остаток природной или неприродной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты.
[0056] Термин «фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель» предназначен для обозначения разбавителей и носителей, которые являются пригодными в фармацевтических препаратах и которые не содержат веществ, которые являются аллергенными, пирогенными или патогенными и которые, как известно, потенциально вызывают или способствуют развитию заболевания. Таким образом, фармацевтически приемлемые разбавители или носители исключают физиологические жидкости, такие как, например, кровь, моча, спинномозговая жидкость, слюна и подобные, также как их составляющие компоненты, такие как клетки крови и циркулирующие белки. Подходящие фармацевтически приемлемые разбавители и носители могут быть найдены в любом из нескольких хорошо известных трактов о фармацевтических составах, например, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; и Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999); все из которых включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
[0057] Термины «очищенный», «в очищенной форме» или «в выделенной и очищенной форме» для соединения относятся к физическому состоянию указанного соединения после выделения из синтетического процесса (например, из реакционной смеси), или природного источника, или их комбинации. Таким образом, термин «очищенный», «в очищенной форме» или «в выделенной и очищенной форме» для соединения относится к физическому состоянию указанного соединения после получения из процесса очистки или процессов, описанных в данной заявке или хорошо известных специалисту в данной области техники (например, хроматография, перекристаллизация, методы ЖХ-МС и ЖХ-МС/МС и подобные), с достаточной степенью чистоты, чтобы характеризоваться с помощью стандартных аналитических методов, описанных в данной заявке или хорошо известных специалисту в данной области техники.
[0058] Соединения Формулы I, в которой Z представляет собой -(C=O)- или -(СН(ОН))-, включая, например, Соединения Формул II-B и II-C, могут быть получены в виде метаболитов соединения Формулы A и/или в виде метаболитов соединения Формулы B:
Формула А
Формула B
Известно, что соединение Формулы A обеспечивает эффективное лечение нарушений, связанных с 5-HT2A, SERT и/или D2-рецепторами, без значительных экстрапирамидных побочных эффектов, как подобным образом раскрыто и заявлено в WO 2009/145900, содержание которой включено посредством ссылки в полном объеме. Уровни в плазме соединений Формул II-B и II-C, полученных из метаболизма соединения Формулы A, однако, довольно низки и, вероятно, не вносят значительного вклада в терапевтическую активность соединения Формулы A. Соединения Формул II-D и II-E также могут присутствовать в виде метаболитов, хотя это до сих пор не было обнаружено. Неожиданно было обнаружено, что Соединения Формулы I обладают активностью в качестве антагонистов μ-опиоидного рецептора. Это неожиданно, потому что соединение Формулы A не было известно, или было непонятно, имеет оно активность μ-опиоидного рецептора или связывание. Показано, что Соединения Формулы I, в которой X представляет собой -NH- и в которой L представляет собой -O-, имеют в частности хороший антагонизм μ-опиоидного рецептора. Следовательно, такие Соединения Формулы I могут быть пригодны при лечении наркотической зависимости, такой как опиатная зависимость и/или алкогольная зависимость с помощью ингибирования эндогенного опиатного ответа на введение запрещенного лекарственного средства, также как с помощью ингибирования прямого воздействия приема запрещенных опиатных средств.
[0059] Удивительно, что метаболиты соединения Формулы А имеют несколько иную относительную аффинность связывания с рецептором, чем соединения Формулы А. Например, профиль связывания с рецептором соединения Формулы II-B является уникальным, с комбинацией антагонистической активности при 5-HT2A, D1 и Мю-опиоидных рецепторах, что делает данное соединение очень интересным для лечения расстройств настроения. Соединение Формулы А, например, неактивно при Мю-опиоидном рецепторе.
[0060] Если не указано иначе, Соединения настоящего раскрытия, например, Соединение I или 1.1-1.30, Соединение II или 2.1-2.18, Соединение III или 3.1-3.13 или Соединение IV или 4.1-4.13 (совместно Соединения Формул I-IV и последующие) могут существовать в свободной или солевой форме, например, в виде кислотно-аддитивных солей. Кислотно-аддитивная соль соединения изобретения, которое является достаточно основным, например, кислотно-аддитивная соль, например, с неорганической или органической кислотой, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной кислотой, уксусной, трифторуксусной, лимонной, малеиновой кислотой, толуолсульфоновой, пропионовой, янтарной, гликолевой, стеариновой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, памовой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, сульфаниловой, 2-ацетоксибензойной, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, этандисульфоновой, щавелевой, изэтионовой кислотой и подобной. Кроме того, соль соединения изобретения, которое является достаточно кислотным, представляет собой соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое предоставляет физиологически приемлемый катион, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином. В определенном варианте осуществления соль Соединений Изобретения представляет собой аддитивную соль толуолсульфоновой кислоты. В другом определенном варианте осуществления соль Соединений Изобретения представляет собой аддитивную соль фумаровой кислоты. В определенном варианте осуществления соль Соединений Изобретения представляет собой аддитивную соль фосфорной кислоты.
[0061] Соединения настоящего раскрытия предназначены для применения в качестве фармацевтических препаратов, следовательно, фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными. Соли, которые непригодны для фармацевтического применения, могут быть пригодны, например, для выделения или очистки свободных Соединений Изобретения и поэтому также включены.
[0062] Соединения настоящего раскрытия могут содержать один или более хиральных атомов углерода. Таким образом, соединения существуют в отдельной изомерной, например, энантиомерной или диастереомерной форме или в виде смесей отдельных форм, например, рацемических/диастереомерных смесей. Любой изомер может быть представлен, в котором асимметрический центр находится в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. Изобретение следует понимать, как охватывающее как отдельные оптически активные изомеры, также их смеси (например, рацемические/диастереомерные смеси). Соответственно, Соединения Изобретения могут представлять собой рацемическую смесь или оно может находиться преимущественно, например, в чистой или по существу чистой изомерной форме, например, более 70% энантиомерном/диастереомерном избытке («ee»), предпочтительно более 80% ee, более предпочтительно более 90% ee, наиболее предпочтительно более 95% ee. Очистка указанных изомеров и разделение указанных изомерных смесей могут быть осуществлены с помощью стандартных методов, известных в данной области техники (например, колоночной хроматографии, препаративной ТСХ, препаративной ВЭЖХ, псевдодвижущегося слоя и подобного).
[0063] Геометрические изомеры по природе заместителей вокруг двойной связи или кольца могут присутствовать в цис (Z) или транс (Е)-форме, и обе изомерные формы охвачены объемом данного изобретения.
[0064] Также предполагается, что соединения настоящего раскрытия охватывают их стабильные и нестабильные изотопы. Стабильные изотопы представляют собой нерадиоактивные изотопы, которые содержат один дополнительный нейтрон по сравнению с распространенными нуклидами того же вида (т.е. элемента). Ожидается, что активность соединений, содержащих такие изотопы, будет сохранена, и такое соединение также будет пригодно для измерения фармакокинетики неизотопных аналогов. Например, атом водорода в определенном положении на соединениях раскрытия может быть заменен дейтерием (стабильный изотоп, который является нерадиоактивным). Примеры известных стабильных изотопов включают, но не ограничиваются ими, дейтерий, 13C, 15N, 18O. В качестве альтернативы, нестабильные изотопы, которые представляют собой радиоактивные изотопы, которые содержат дополнительные нейтроны по сравнению с распространенными нуклидами того же вида (т.е. элемента), например, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F, могут заменять соответствующие распространенные виды I, C и F. Другим примером пригодного изотопа соединения изобретения является 11С-изотоп. Данные радиоактивные изотопы пригодны для радиоизображения и/или фармакокинетических исследований соединений изобретения. Кроме того, замещение атомов, имеющих природное изотопное распределение, более тяжелыми изотопами может привести к желаемому изменению фармакокинетических скоростей, когда данные замещения производятся на метаболически предрасположенных участках. Например, включение дейтерия (2Н) вместо водорода может замедлять метаболическое разложение, когда положение водорода является местом ферментативной или метаболической активности.
[0065] В дополнение к уникальной характеристике Соединений настоящего раскрытия Соединения Формулы I, в которой Y представляет собой -C(H)(OH), также могут быть этерифицированы с образованием физиологически гидролизуемых и приемлемых сложноэфирных пролекарств. Используемый в настоящем описании термин «физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные эфиры» означает сложные эфиры Соединений настоящего раскрытия, которые гидролизуются в физиологических условиях с образованием гидрокси с одной стороны и кислоты, например, карбоновой кислоты с другой, которые сами по себе являются физиологически переносимыми в дозах, которые вводятся. Например, Соединение Формулы I или Формулы II, в которой Y представляет собой -C(H)(OH), может быть этерифицировано с образованием пролекарства, т.е. Соединения Формулы I или Формулы II, в которой R1 представляет собой -C(O)-C1-21алкил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R1 представляет собой -C(O)-C1-21алкил, например, сложные эфиры ацилкислоты, например, сложный эфир гептановой, октановой, декановой, додекановой, тетрадекановой или гексадекановой кислоты.
[0066] Подобным образом, в тех случаях, когда Соединения настоящего раскрытия содержат аминогруппу, может также существовать пролекарство такого амина, например, пролекарства метиламина, в котором пролекарство расщепляется для высвобождения метаболита амина in vivo после введения.
[0067] Пролекарства Соединений настоящего раскрытия, в которых R1 представляет собой -С(O)-С1-21алкил, предпочтительно -С6-21алкил, более предпочтительно С6-15алкил, более предпочтительно линейный, насыщенный или ненасыщенный и необязательно замещенный одной или более гидрокси или алкокси группами, являются наиболее пригодными для замедленного и/или отсроченного высвобождения с целью достижения эффекта длительного действия, например, в которых Соединения настоящего раскрытия высвобождаются в течение периода от приблизительно 14 до приблизительно 30, до приблизительно 180 дней, предпочтительно в течение приблизительно 30, или приблизительно 60, или приблизительно 90 дней, например, как описано в любой из композиций депо, как описано в данной заявке. Предпочтительно, состав с замедленным и/или отсроченным высвобождением представляет собой инъекционный состав.
[0068] Альтернативно и/или дополнительно Соединения настоящего раскрытия могут быть включены в качестве состава депо, например, с помощью диспергирования, растворения или инкапсулирования Соединений Изобретения в полимерную матрицу, как описано в любой из Композиций 6 и 6.1-6.10, так что Соединение непрерывно высвобождается по мере того, как полимер разрушается с течением времени. Высвобождение Соединений Изобретения из полимерной матрицы предоставляет контролируемое, и/или отсроченное, и/или замедленное высвобождение Соединений, например, из фармацевтической композиции депо объекту, например, теплокровному животному, такому как человек, которому вводится фармацевтическое депо. Таким образом, фармацевтическое депо доставляет Соединения Изобретения объекту в концентрациях, эффективных для лечения определенного заболевания или медицинского состояния в течение длительного периода времени, например, 14-180 дней, предпочтительно приблизительно 30, приблизительно 60 или приблизительно 90 дней.
[0069] Полимеры, пригодные для полимерной матрицы в Композиции Изобретения (например, композиции Депо Изобретения), могут включать сложный полиэфир гидроксижирной кислоты и ее производных или других средств, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, полилимонная кислота, полияблочная кислота, поли-бета-гидроксимасляная кислота, полимер с раскрытием кольца эпсилон-капролактона, сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты, сополимер 2-гидроксимасляной кислоты-гликолевой кислоты, сополимер полимолочной кислоты-полиэтиленгликоля или сополимер полигликолевой кислоты-полиэтиленгликоля, полимер алкил-альфа-цианоакрилата (например, поли(бутил-2-цианоакрилат)), полиалкиленоксалат (например, политриметиленоксалат или политетраметиленоксалат), сложный полиортоэфир, поликарбонат (например, полиэтиленкарбонат или полиэтиленпропиленкарбонат), полиортокарбонат, полиаминокислоту (например, поли-гамма-L-аланин, поли-гамма-бензил-L-глутаминовую кислоту или поли-γ-метил-L-глутаминовую кислоту), сложный эфир гиалуроновой кислоты и подобные, и один или более из данных полимеров можно использовать.
[0070] Если полимеры являются сополимерами, они могут представлять собой любые из статистических, блок и/или привитых сополимеров. Когда вышеуказанные альфа-гидроксикарбоновые кислоты, гидроксидикарбоновые кислоты и гидрокситрикарбоновые кислоты обладают оптической активностью в их молекулах, можно использовать любой один из D-изомеров, L-изомеров и/или DL-изомеров. В том числе может быть использован полимер альфа-гидроксикарбоновой кислоты (предпочтительно, полимер молочной кислоты-гликолевой кислоты), его сложный эфир, сложные эфиры поли-альфа-цианоакриловой кислоты и т.д., и предпочтительным является сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (также называемый как поли(лактид-альфа-гликолид) или поли(молочная-co-гликолевая кислота) и далее в настоящем описании называемый PLGA). Таким образом, в одном аспекте полимер, применяемый для полимерной матрицы, представляет собой PLGA. Используемый в настоящем описании термин PLGA включает полимеры молочной кислоты (также называемые как полилактид, поли(молочная кислота) или PLA). Наиболее предпочтительно, полимер представляет собой биоразлагаемый полимер поли(d,l-лактид-со-гликолид).
[0071] В предпочтительном варианте осуществления полимерная матрица изобретения представляет собой биосовместимый и биоразлагаемый полимерный материал. Термин «биосовместимый» определяется как полимерный материал, который не является токсичным, не является канцерогенным и не вызывает в значительной степени воспаление в тканях тела. Материал матрицы должен быть биоразлагаемым там, где полимерный материал должен разлагаться под действием процессов в организме до продуктов, легко утилизируемых организмом, и не должен накапливаться в организме. Продукты биоразложения также должны быть биосовместимы с организмом в том смысле, что полимерная матрица биосовместима с организмом. Определенные пригодные примеры материалов полимерной матрицы включают поли(гликолевую кислоту), поли-D,L-молочную кислоту, поли-L-молочную кислоту, сополимеры вышеприведенных, поли(алифатические карбоновые кислоты), сополиоксалаты, поликапролактон, полидиоксонон, поли(ортокарбонаты), поли(ацетали), поли(молочная кислота-капролактон), сложные полиортоэфиры, поли(гликолевая кислота-капролактон), полиангидриды и природные полимеры, включающие альбумин, казеин и воски, такие как моно- и дистеарат глицерина и подобные. Предпочтительным полимером для применения в практике данного изобретения является dl(полилактид-со-гликолид). Предпочтительно, чтобы молярное соотношение лактида и гликолида в таком сополимере находилось в диапазоне от приблизительно 75:25 до 50:50.
[0072] Пригодные PLGA-полимеры могут иметь средневесовую молекулярную массу от приблизительно 5000 до 500000 дальтон, предпочтительно приблизительно 150000 дальтон. В зависимости от скорости разложения, которая должна быть достигнута, могут быть использованы полимеры с различной молекулярной массой. Для диффузионного механизма высвобождения лекарственного средства полимер должен оставаться неповрежденным, пока все лекарственное средство не высвободится из полимерной матрицы, и затем разлагаться. Лекарственное средство может также высвобождаться из полимерной матрицы по мере того, как полимерный эксципиент биоразлагается.
[0073] PLGA может быть получен с помощью любого стандартного способа или может быть коммерчески доступным. Например, PLGA может быть получен путем полимеризации с открытием кольца с подходящим катализатором из циклического лактида, гликолида и т.д. (см. EP-0058481B2; Эффекты переменных полимеризации на свойства PLGA: молекулярную массу, композицию и структуру цепи).
[0074] Полагают, что PLGA является биоразлагаемым посредством разложения цельной композиции твердого полимера вследствие разрыва гидролизуемых и ферментативно расщепляемых сложноэфирных связей при биологических условиях (например, в присутствии воды и биологических ферментов, обнаруживаемых в тканях теплокровных животных, таких как люди) с образованием молочной кислоты и гликолевой кислоты. Как молочная кислота, так и гликолевая кислота являются водорастворимыми, нетоксичными продуктами нормального метаболизма, которые могут дополнительно биоразлагаться с образованием диоксида углерода и воды. Другими словами, полагают, что PLGA разлагается посредством гидролиза его сложноэфирных групп в присутствии воды, например, в организме теплокровного животного, такого как человек для получения молочной кислоты и гликолевой кислоты и создания кислого микроклимата. Молочная и гликолевая кислоты являются побочными продуктами разнообразных метаболических путей в организме теплокровного животного, такого как человек при нормальных физиологических условиях и, следовательно, являются хорошо переносимыми и продуцируют минимальную системную токсичность.
[0075] В другом варианте осуществления полимерная матрица, пригодная для изобретения, может содержать звездообразный полимер, в котором структура сложного полиэфира является звездообразной. Данные сложные полиэфиры имеют единичный остаток полиола в качестве центрального фрагмента, окруженного цепями остатков кислот. Полиольный фрагмент может представлять собой, например, глюкозу или, например, маннит. Данные сложные эфиры известны и описаны в патенте Великобритании 2145422 и в патенте США № 5538739, содержание которых включено посредством ссылки.
[0076] Звездообразные полимеры могут быть получены с использованием полигидроксисоединений, например, полиола, например, глюкозы или маннита в качестве инициатора. Полиол содержит, по меньшей мере, 3 гидроксигруппы и имеет молекулярную массу до приблизительно 20000 дальтон, по меньшей мере, с 1, предпочтительно, по меньшей мере, 2, например, в среднем 3 из гидроксигрупп полиола, находящихся в виде сложноэфирных групп, которые содержат полилактидные или co-полилактидные цепи. Разветвленные сложные полиэфиры, например, поли(d,l-лактид-со-гликолид), имеют центральный фрагмент глюкозы, имеющий лучи из линейных полилактидных цепей.
[0077] Композиции депо изобретения (например, Композиции 6 и 6.1-6.10 в полимерной матрице), как описано выше в данной заявке, могут содержать полимер в форме микрочастиц или наночастиц или в жидкой форме с Соединениями Изобретения, диспергированными или инкапсулированными в них. «Микрочастицы» означают твердые частицы, которые содержат Соединения Изобретения или в растворе, или в твердой форме, в которой такое соединение диспергировано или растворено в полимере, который служит в качестве матрицы частицы. С помощью соответствующего выбора полимерных материалов может быть получен состав микрочастиц, в котором полученные микрочастицы обладают как свойствами диффузионного высвобождения, так и высвобождения при биоразложении.
[0078] Когда полимер находится в форме микрочастиц, микрочастицы могут быть получены с использованием любого подходящего способа, такого как испарение растворителя или экстракция растворителем. Например, в способе испарения растворителя Соединения Изобретения и полимер могут быть растворены в летучем органическом растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, галогенированном углеводороде, таком как хлороформ или метиленхлорид, галогенированном ароматическом углеводороде, циклическом простом эфире, таком как диоксан, сложном эфире, таком как этилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил или спирте, таком как этанол) и диспергированы в водной фазе, содержащей подходящий стабилизатор эмульсии (например, поливиниловый спирт, ПВС). Затем органический растворитель испаряют для получения микрочастиц с Соединениями Изобретения, инкапсулированными в них. В способе экстракции растворителем Соединения Изобретения и полимер могут быть растворены в полярном растворителе (таком как ацетонитрил, дихлорметан, метанол, этилацетат или метилформиат) и затем диспергированы в водной фазе (такой как вода/раствор ПВС). Эмульсию получают с предоставлением микрочастиц с Соединениями Изобретения, инкапсулированными в них. Сушка распылением является альтернативной технологией изготовления для получения микрочастиц.
[0079] Другой способ получения микрочастиц изобретения также описан как в патенте США № 4389330, так и патенте США. № 4530840.
[0080] Микрочастица настоящего изобретения может быть получена с помощью любого способа, способного обеспечить получение микрочастиц в интервале размеров, приемлемом для применения в инъекционной композиции. Одним из предпочтительных способов получения является способ, описанный в патенте США № 4389330. В данном способе активный агент растворяют или диспергируют в соответствующем растворителе. К среде, содержащей агент, добавляют материал полимерной матрицы в количестве относительно активного ингредиента, который предоставляет продукт, имеющий желательную загрузку активного агента. Необязательно, все из ингредиентов продукта в виде микрочастиц могут быть смешаны вместе в среде растворителя.
[0081] Растворители для Соединений Изобретения и материала полимерной матрицы, которые могут использоваться в практике осуществления настоящего изобретения, включают органические растворители, такие как ацетон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид и подобные; ароматические углеводородные соединения; галогенированные ароматические углеводородные соединения; циклические простые эфиры; спирты, такие как бензиловый спирт; этилацетат и подобные. В одном варианте осуществления растворитель для применения в практике осуществления настоящего изобретения может представлять собой смесь бензилового спирта и этилацетата. Дополнительную информацию по получению микрочастиц, пригодных для изобретения, можно найти в публикации патентной заявки США № 2008/0069885, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
[0082] Количество Соединений настоящего раскрытия, включенных в микрочастицы, обычно находится в диапазоне от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 90 мас.%, предпочтительно от 30 до 50 мас.%, более предпочтительно от 35 до 40 мас.%. Под массовыми % подразумевают части Соединений настоящего раскрытия на общую массу микрочастицы.
[0083] Композиции фармацевтического депо могут содержать фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, такой как смешивающийся с водой разбавитель или носитель.
[0084] Дополнительные сведения о композиции пероральной системы доставки с осмотически контролируемым высвобождением могут быть найдены в ЕР 1539115 (публикация патентной заявки США №2009/0202631) и WO 2000/35419, содержание каждой из которых включено посредством ссылки в полном объеме.
[0085] «Терапевтически эффективное количество» представляет собой любое количество Соединений изобретения (например, такое, какое содержится в фармацевтическом депо), которое, когда его вводят объекту, страдающему от заболевания или нарушения, является эффективным, чтобы вызвать снижение, ремиссию или регрессию заболевания или нарушения в течение периода времени, как предписано для лечения.
[0086] Дозировки, применяемые в практике осуществления настоящего изобретения, будут, разумеется, варьироваться в зависимости, например, от определенного заболевания или состояния, подлежащего лечению, определенного применяемого Соединения Изобретения, способа введения и желательной терапии. Если не указано иначе, количество Соединения Изобретения для введения (независимо от того, что вводится в виде свободного основания или в виде солевой формы) относится или основывается на количестве Соединения Изобретения в форме свободного основания (т.е. расчет количества основывается на количестве свободного основания).
[0087] Соединения Изобретения могут быть введены с помощью любого приемлемого пути, включая перорально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно) или трансдермально, но предпочтительно их вводят перорально. В определенном варианте осуществления Соединения Изобретения, например, в составе депо предпочтительно вводят парентерально, например, с помощью инъекции.
[0088] В целом, удовлетворительные результаты для Способа 1 и 1.1-1.35, Способа 2 и 2.1-2.20 и Способа 3 и 3.1-3.40 или применения Соединений настоящего раскрытия, как описано выше в данной заявке, например, для лечения комбинации заболеваний, такой как комбинация, по меньшей мере, депрессии, психоза, например, (1) психоза, например, шизофрении, у пациента, страдающего депрессией; (2) депрессии у пациента, страдающего психозом, например, шизофренией; (3) расстройств настроения, связанных с психозом, например, шизофренией или болезнью Паркинсона; (4) нарушений сна, связанных с психозом, например, шизофренией или болезнью Паркинсона; и (5) наркотической зависимости, нарушений, связанных с употреблением веществ, и/или нарушений, вызванных употреблением веществ, как изложено выше, указаны для получения при пероральном введении при дозировках порядка от приблизительно 1 мг до 100 мг один раз в день, предпочтительно 2,5 мг-50 мг, например, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг один раз в день, предпочтительно посредством перорального введения.
[0089] Удовлетворительные результаты для Способа 2 или 2.1-2.20 или применения Соединений настоящего раскрытия, как описано выше в данной заявке, например, для лечения нарушения сна по отдельности указаны для получения при пероральном введении при дозировках порядка от приблизительно 2,5 мг-5 мг, например, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг или 5 мг Соединения Изобретения в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме один раз в день, предпочтительно посредством перорального введения.
[0090] Удовлетворительные результаты для Способа I-A, или Способа II-A, или любого из 3.1-3.40 указаны для получения при менее 100 мг, предпочтительно менее 50 мг, например, менее 40 мг, менее 30 мг, менее 20 мг, менее 10 мг, менее 5 мг, менее 2,5 мг один раз в день. Удовлетворительные результаты для Способа II-A или любого из 3.1-3.40 указаны для получения при менее 5 мг, предпочтительно менее 2,5 мг.
[0091] Для лечения нарушений, раскрытых в данном описании, в которых композицию депо применяют для достижения более длительной продолжительности действия, дозировки будут выше относительно композиции с более коротким действием, например, более 1-100 мг, например, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 500 мг, 1000 мг или более 1000 мг. Продолжительность действия Соединений настоящего раскрытия может контролироваться путем воздействия на полимерную композицию, т.е. соотношение полимер:лекарственное средство и размер микрочастиц. В том случае, когда композиция изобретения представляет собой композицию депо, предпочтительным является введение с помощью инъекции.
[0092] Фармацевтически приемлемые соли Соединений настоящего раскрытия могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент с помощью стандартных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия форм свободного основания данных соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси двух; обычно неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил являются предпочтительными. Дополнительные подробности получения данных солей, например, толуолсульфоновой соли в аморфной или кристаллической форме можно найти в PCT/US08/03340 и/или предварительной патентной заявке США №61/036069.
[0093] Фармацевтические композиции, содержащие Соединения настоящего раскрытия, могут быть получены с использованием стандартных разбавителей или эксципиентов (пример включает, но не ограничивается им, кунжутное масло) и методов, известных в галеновой области техники. Таким образом, пероральные лекарственные формы могут включать таблетки, капсулы, растворы, суспензии и подобное.
Способы получения Соединений Изобретения:
[0094] Соединения настоящего раскрытия, в которых X представляет собой -NH- или -N(CH3)- и Y представляет собой -C(=O), могут быть получены с помощью взаимодействия (6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалина или его 1-метилового аналога с 4-хлор-4'-фторбутирофеноном в соответствии со Схемой 1 ниже:
X=-NH- или -N(CH3)-
Схема 1
[0095] Соединения настоящего раскрытия, в которых Х представляет собой -NH- или -N(CH3)- и Y представляет собой -CH(OH)-, могут быть получены с помощью взаимодействия 4-((6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1Н,7Н-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-8-ил)-1-(4-фторфенил)-бутан-1-она, полученного в Схеме 1 (или его 1-метилового аналога) с восстановителем в соответствии со Схемой 2 ниже:
X=-NH- или -N(CH3)-
Схема 2
[0096] Восстановитель может представлять собой гидрид металла, например, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития, гидрид алюминия, гидрид диизобутилалюминия, предпочтительно боргидрид натрия. Дополнительные реагенты для восстановления кетонов могут быть найдены в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms and Structures, p. 910-911, (1992, John Wiley & Sons, Inc.), Fourth Edition, содержание которой включено посредством ссылки.
[0097] Выделение или очистка диастереомеров Соединений Изобретения может быть достигнута с помощью стандартных способов, известных в данной области техники, например, посредством колоночной очистки, препаративной тонкослойной хроматографии, препаративной ВЭЖХ, кристаллизации, растирания, псевдодвижущихся слоев и подобного.
[0098] Соединения Формулы I, в которой Y представляет собой -CH(O-R1)- и R1 отличен от H, могут быть получены посредством нескольких широко используемых способов этерификации, таких как алкоголиз ацилгалогенидов, ангидридов или активных сложных эфиров. Например, Соединение Формулы I, в которой R1 представляет собой -C(O)-алкил, может быть получено с помощью взаимодействия:
(a) L-C(O)-C1-21алкила, в котором L представляет собой уходящую группу, такую как группа галогена (например, хлора или брома), трифторметилсульфонилокси (-OSO2CF3), тозилокси (-O-S(O)2-C6H4-CH3), метилсульфонилокси (-OS(O)2-CH3), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-илокси или сукцинимидилоксигруппа,
с
(b) Соединением Формулы I, в которой Y представляет собой -C(H)(OH),
предпочтительно в присутствии основания (например, диизопропиламина, триэтиламина или пиридина). Например, L-C(O)-C1-21алкил представляет собой ацетилгалогенид, деканоилгалогенид или гептаноилгалогенид, который может быть получен с помощью взаимодействия HO-C(O)-C1-21алкила, например, с тионилхлоридом, P(X')3 или P(X')5, в которой X' представляет собой Cl или Br. В том случае, если L представляет собой тозилокси-C(O)-C1-21алкил или метилсульфонилокси-C(O)-C1-21алкил, данные соединения могут быть получены с помощью взаимодействия HO-C(O)-C1-21алкила с тозилхлоридом или мезилхлоридом, предпочтительно в присутствии основания, такого как пиридин. Синтез Соединения Формулы II-A, в которой R1 отличен от H, может быть суммирован в Схеме 3 ниже:
Схема 3
[0099] Альтернативно, синтез соединения Формулы II-A, в которой R1 отличен от H, может быть достигнут с помощью взаимодействия HO-C(O)-C1-21 алкила с (i) соединением Формулы I, в которой Y представляет собой -C(H)(OH), в присутствии основания, такого как ДИПЭА и NEt3 и (ii) дегидратирующим или связывающим реагентом, таким как тетрафторборат 2-фтор-1-этилпиридиния (FEP), гексафторфосфат тетраметилфторформамидиния (TFFH) или гексафторфосфат 1,1,3,3-бис(тетраметилен)хлорурония (PyClU).
[00100] Соли Соединений настоящего раскрытия могут быть получены аналогично описанным в патентах США №6548493; 7238690; 6552017; 6713471; 7183282; RE39680; RE39679 и WO 2009/114181, содержание каждого из которых включено посредством ссылки в полном объеме.
[00101] Диастереомеры полученных соединений могут быть разделены, например, с помощью ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK® AY-H, 5μ, 30×250 мм при комнатной температуре и элюированы смесью 10% этанола/90% гексана/0,1% диметилэтиламина. Пики могут быть обнаружены при 230 нм для получения 98-99,9% ее диастереомера.
Пример 1: Синтез 4-((6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-8-ил)-1-(4-фторфенил)бутан-1-она
[00102] Этиловый эфир (6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (6,4 г, 21,2 ммоль) суспендируют в растворе уксусной кислоты HBr (64 мл, 33% масс./масс.) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 50°C в течение 16 ч. После охлаждения и обработки этилацетатом (300 мл) смесь отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают этилацетатом (300 мл) и затем высушивают под вакуумом. Полученную соль HBr затем суспендируют в метаноле (200 мл) и охлаждают сухим льдом в изопропаноле. При энергичном перемешивании медленно добавляют раствор аммиака (10 мл, 7N в метаноле) к суспензии для доведения pH смеси до 10. Полученную смесь высушивают под вакуумом без дополнительной очистки с получением неочищенного (6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалина (8,0 г), который используют непосредственно в следующей стадии. МС (ESI) m/z 230,2 [М+Н]+.
[00103] Неочищенный (6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин (1,4 г) растворяют в ДМФ (14 мл) и затем последовательно добавляют KI (2,15 г) и 4-хлор-4'-фторбутирофенон (2 мл). Смесь дегазируют аргоном с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (ДИПЭА, 2 мл). Смесь нагревают при 78°C в течение 2 ч. После охлаждения растворители удаляют при пониженном давлении. Темно-коричневый остаток суспендируют в дихлорметане (100 мл) и затем экстрагируют водой (30 мл). Органический слой отделяют и высушивают над K2CO3. После фильтрования растворители удаляют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% метанола в этилацетате, содержащем 0,1% 7N аммония в метаноле с получением 4-((6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1Н,7Н-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-8-ил)-1-(4-фторфенил)-бутан-1-она в виде светло-желтого твердого вещества (767 мг). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 10,3 (с, 1H), 8,1-8,0 (м, 2H), 7,3 (дд, J= 8,86 Гц, 2H), 6,8 (д, J= 7,25 Гц, 1H), 6,6 (дд, J= 7,55 Гц, 1H), 6,6 (д, J= 7,74 Гц, 1H), 3,8 (д, J= 14,49 Гц, 1H), 3,3-3,3 (м, 1H), 3,2-3,2 (м, 1H), 3,1-3,0 (м, 1H), 3,0 (т, J= 6,88 Гц, 2H), 2,8-2,8 (м, 1H), 2,6-2,5 (м, 1H), 2,3-2,2 (м, 2H), 2,1-2,0 (м, 1H), 1,9-1,8 (м, 1H), 1,8 (т, J= 6,99 Гц, 2H), 1,6 (т, J= 11,25 Гц, 2H). МС (ESI) m/z 394,2 [М+Н]+.
Пример 2: Синтез 4-((6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-8-ил)-1-(4-фторфенил)бутан-1-ола
[0101] 4-((6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1Н,7Н-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-8-ил)-1-(4-фторфенил)-бутан-1-он (50 мг, 0,127 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл). При перемешивании порциями добавляют NaBH4 (31 мг, 0,82 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Метанол испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и затем экстрагируют водой (2×0,5 мл). Объединенную органическую фазу высушивают над K2CO3. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и затем дополнительно высушивают под вакуумом с получением 4-((6bR,10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-8-ил)-1-(4-фторфенил)-бутан-1-ола в виде бледно-желтого пенистого твердого вещества (45 мг, выход 90%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 10,3 (с, 1H), 7,4-7,3 (м, 2H), 7,2-7,1 (м, 2H), 6,7 (д, J= 7,29 Гц, 1H) 6,7-6,6 (м, 1H), 6,6 (д, J= 7,74 Гц, 1H), 5,4 (с, 1H), 4,7-4,4 (м, 1H), 3,8 (д, J= 14,49 Гц, 1H), 3,3-3,3 (м, 1H), 3,3-3,2 (м, 1H), 3,2-3,1 (м, 1H), 2,8-2,7 (м, 1H), 2,6-2,5 (м, 1H), 2,3-2,1 (м, 2H), 2,1-2,0 (м, 1H), 2,0-1,9 (м, 1H), 1,8-1,7 (м, 1H), 1,7-1,5 (м, 3H), 1,5-1,4 (м, 1H), 1,4-1,3 (м, 1H). МС (ESI) m/z 396,2 [М+Н]+.
Пример 3: Синтез (6bR,10aS)-8-(3-(4-фторфенокси)пропил)-6b,7,8,9,10,10а-гексагидро-1Н-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-2(3Н)-она
[0102] Смесь (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-де]хиноксалин-2(3H)-она (100 мг, 0,436 ммоль), 1-(3-хлоропрокси)-4-фторбензола (100 мкл, 0,65 ммоль) и KI (144 мг, 0,87 ммоль) в ДМФ (2 мл) дегазируют аргоном в течение 3 минут и добавляют ДИПЭА (150 мкл, 0,87 ммоль). Полученную смесь нагревают до 78°C и перемешивают при данной температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем отфильтровывают. Фильтровальный осадок очищают с помощью колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 0-100% этилацетата в смеси метанола/7N NH3 в метаноле (1:0,1 об./об.) в качестве элюента с получением частично очищенного продукта, который далее очищают с помощью полупрепаративной системы ВЭЖХ с использованием градиента 0-60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, в течение 16 мин с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (50 мг, выход 30%). МС (ESI) m/z 406,2 [М+1]+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 10,3 (с, 1H), 7,2-7,1 (м, 2H), 7,0-6,9 (м, 2H), 6,8 (дд, J= 1,03, 7,25 Гц, 1H) 6,6 (т, J= 7,55 Гц, 1H), 6,6 (дд, J= 1,07, 7,79 Гц, 1H), 4,0 (т, J= 6,35 Гц, 2H), 3,8 (д, J= 14,74 Гц, 1H) 3,3-3,2 (м, 3H), 2,9 (дд, J= 6,35, 11,13 Гц, 1H), 2,7-2,6 (м, 1H), 2,5-2,3 (м, 2H), 2,1 (т, J= 11,66 Гц, 1H), 2,0 (д, J= 14,50 Гц, 1H), 1,9-1,8 (м, 3H), 1,7 (т, J= 11,04 Гц, 1H).
Фармакологический профиль
[0103] Как отмечалось выше, Соединения Раскрытия имеют уникальный фармакологический профиль со связыванием с 5-НТ2А, D1 и мю-опиоидными рецепторами.
[0104] Например, соединение Примера 3 обладает низкой наномолярной аффинностью к 5-НТ2А, D1 и мю-опиоидным рецепторам с величинами Ki 8,3 нМ, 50 нМ и 11 нМ соответственно.
[0105] Фармакологический профиль соединения Примера 3 исследуют с использованием связывания рецептора in vitro и функциональных анализов на основе клеток и исследований in vivo функциональной активности при 5-HT2A, D1, D2 и мю-опиоидных рецепторах, включая DOI-индуцированное судорожное движение головы, морфин-индуцированную гиперактивность, измерения с помощью вестерн-блоттинга уровней фосфопротеина в головном мозге (тирозингидроксилазы и GluN2B) и блокаду активности морфина в классическом анализе боли при подергивании хвоста у мышей.
[0106] Соединение Примера 3 проявляет активность при пероральном применении и отличную метаболическую стабильность у животных. Пероральное введение соединения Примера 3 эффективно блокирует DOI-индуцированное судорожное движение головы у мышей (EC50=0,23 мг/кг, п/о), что указывает на выраженную функциональную активность в качестве антагониста 5-HT2A. Соединение Примера 3 не нарушает нейротрансмиссию стриарного дофамина при исследуемых дозах, о чем свидетельствует отсутствие влияния на стриарную тирозингидроксилазу, скорость-лимитирующий фермент синтеза дофамина. Соединение Примера 3 (0,3 мг/кг, п/о) проявляет выраженный антагонизм морфина in vivo, блокируя морфин-индуцированную гиперактивность и морфин-индуцированную анальгезию у мышей при уровнях доз, сравнимых с его эффектами на рецептор 5-НТ2А (т.е. 0,1 мг/кг и выше, п/о).
[0107] Дополнительные сведения о фармакологических профилях Соединений Раскрытия описаны в следующих примерах.
Пример 4: Функциональные анализы клеточного и ядерного рецепторов
[0108] Функциональные анализы клеточного и ядерного рецепторов проводят на соединениях Формулы II-B и II-C в соответствии с методикой Wang, J.B. et al. (1994), FEBS Lett., 338:217-222. Соединения исследуют при нескольких концентрациях для определения их IC50 или EC50. Влияние клеточного агониста рассчитывают как процент контрольного ответа к известному стандартному агонисту для каждой мишени, и влияние клеточного антагониста рассчитывают как процент ингибирования ответа контрольного стандартного агониста для каждой мишени.
[0109] Следующий анализ проводят для определения влияния Соединения Формулы II-B на μ (МОР) (h)-рецептор:
Анализ (Рецептор) |
Источник | Стимул | Инкубация | Измеряемый компонент | Способ обнаружения |
μ (MOP) (h) (влияние агониста) |
человеческие рекомбинантные (CHO клетки) | отсутствует (0,3 мкМ DAMGO для контроля) |
10 мин @ 37°C |
цАМФ | HTRF |
μ(MOP) (h) (влияние антагониста) |
человеческие рекомбинантные (CHO клетки) | DAMGO (20 нМ) |
10 мин @ 37°C |
цАМФ | HTRF |
[0110] Для антагонистов очевидные константы диссоциации (KB) рассчитывают с использованием модифицированного уравнения Ченга-Прусова:
в котором A=концентрация стандартного агониста в анализе и значение EC50A=EC50 стандартного агониста.
[0111] Установлено, что соединение Формулы II-B имеет μ (MOP) (h) (влияние антагониста) с IC50 1,3×10-6 М; и KB 1,4×10-7 М; и установлено, что соединение Формулы II-C имеет IC50 выше 1×10-5, что являлось самой высокой исследуемой концентрацией.
[0112] Результаты выражены как процент контрольного ответа агониста:
и как процентное ингибирование контрольного ответа агониста:
полученного в присутствии Соединения Формулы II-B или II-C.
[0113] Значения EC50 (концентрация, получающая полумаксимальный ответ) и значения IC50 (концентрация, вызывающая полумаксимальное ингибирование контрольного ответа агониста) определяют с помощью нелинейного регрессионного анализа кривых концентрация-ответ, образованных со средними значениями параллельного анализа с использованием аппроксимации кривой уравнением Хилла:
в котором Y=ответ, A=левая асимптота кривой, D=правая асимптота кривой, C=концентрация соединения и C50=EC50 или IC50 и nH=угловой коэффициент. Анализ проводят с использованием программного обеспечения, разработанного внутри компании и подтвержденного по сравнению с данными, полученными с помощью коммерческого программного обеспечения SigmaPlot® 4.0 для Windows® (© 1997 SPSS Inc.).
Пример 5: Профиль связывания рецептора Соединения Формул II-B и II-C
[0114] Связывание рецептора определяют для Соединений Формул II-A и II-B и Примера 3 с использованием тозилатной соли соединения Формулы A в качестве контроля. Используют следующие литературные методики, каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме: 5-HT2A: Bryant, H.U. et al. (1996), Life Sci., 15:1259-1268; D2: Hall, D.A. and Strange, P.G. (1997), Brit. J. Pharmacol., 121:731-736; D1: Zhou, Q.Y. et al. (1990), Nature, 347:76-80; SERT: Park, Y.M. et al. (1999), Anal. Biochem., 269:94-104; Мю-опиоидный рецептор: Wang, J.B. et al. (1994), FEBS Lett., 338:217-222.
[0115] Обычно результаты выражают как процент контрольного специфического связывания:
и как процент ингибирования контрольного специфического связывания:
полученного в присутствии исследуемых соединений.
[0116] Значения IC50 (концентрация, вызывающая полумаксимальное ингибирование контрольного специфического связывания) и коэффициенты Хилла (nH) определяют с помощью нелинейного регрессионного анализа конкурирующих кривых, образованных со средними значениями параллельного анализа с использованием аппроксимации кривой уравнением Хилла:
в котором Y=специфическое связывание, A=левая асимптота кривой, D=правая асимптота кривой, C=концентрация соединения, C50=IC50 и nH=угловой коэффициент. Данный анализ проводили с использованием программного обеспечения для внутреннего использования и подтверждали по сравнению с данными, полученными с помощью коммерческого программного обеспечения SigmaPlot® 4.0 для Windows® (© 1997 SPSS Inc.). Константы ингибирования (Ki) рассчитывали с использованием уравнения Ченга-Прусова:
в котором L=концентрация радиолиганда в анализе и KD=аффинность радиолиганда для рецептора. График Скэтчарда используют для определения KD.
[0117] Получают следующие результаты аффинности рецептора с использованием тозилатной соли Соединения Формулы А в качестве контроля:
Рецептор | Формула II-B (Пр. 1) |
Формула II-C (Пр. 2) |
Пример 3 | Формула A (тозилатная соль) |
|
Ki (нМ) или максимум ингибирования | |||||
5-HT2A | 11 | 31% ингибирования при 240 нМ | 8,3 | 10 | |
D2 | 47% ингибирования при 240 нМ | 11% ингибирования при 240 нМ | 160 | 49 | |
D1 | 22 | 13% ингибирования при 100 нМ | 50 | 41 | |
SERT | 44% ингибирования при 240 нМ | Нет наблюдаемого ингибирования | 590 | 16 | |
Мю-опиоидный рецептор | 22 | 85 | 11 | >10000 |
Пример 6: DOI-индуцированная модель судорожного движения головы у мышей
[0118] R-(-)-2,5-диметокси-4-иодамфетамин (DOI) является агонистом семейства рецепторов серотонина 5-НТ2. При введении мышам он создает поведенческий профиль, связанный с частыми судорожными движениями головы. Частоту данных судорожных движений головы в течение заданного периода времени можно принять за оценку агонизма 5-НТ2-рецептора в головном мозге. В свою очередь, данный поведенческий анализ может быть использован для определения антагонизма 5-НТ2-рецептора в головном мозге с помощью введения DOI с или без антагониста и регистрации сокращения DOI-индуцированных судорожных движений головы после введения антагониста.
[0119] Способ Darmani et al., Pharmacol Biochem Behav. (1990) 36:901-906 (1990) 36:901-906 (содержание которого включено посредством ссылки в полном объеме) используют с некоторыми изменениями. (±)-DOI HCl вводят подкожно и мышей немедленно помещают в стандартную пластиковую клетку. Количество судорожных движений головы подсчитывают в течение 6 мин, начиная с 1 мин после введения DOI. Исследуемое соединение вводят перорально за 0,5 часа до инъекции DOI. Область результатов рассчитывают как EC50 для сокращения DOI-индуцированных судорожных движений головы. Результаты показаны в следующей Таблице:
Соединение | EC50 (мг/кг, п/о) |
Пример 1 (Формула II-B) | 0,23 |
Пример 2 (Формула II-C) | 2,03 |
Пример 3 | 0,44 |
Формула A | 0,09 |
Формула B | 0,31 |
Результаты показывают, что соединения Примера 1 и 3 значительно блокируют судорожные движения головы DOI, сравнимые с эталонными соединениями Формулы А и С, и согласуются с результатами in vitro 5-HT2A, показанными в Примере 5. Напротив, соединение Примера 2 относительно слабее в данном функциональном анализе, согласующемся с данными in vitro в Примере 5, показывая, что данное соединение относительно слабее в своем антагонизме рецептора серотонина (5-НТ2А) по сравнению с другими структурно подобными соединениями.
Пример 7: Анализ подергивания хвоста у мышей
[0120] Анализ подергивания хвоста у мышей является мерой анальгезии, обозначенной порогом болевого рефлекса сдерживаемых мышей. Хвосты мышей-самцов CD-1 располагают под фокусированным пучком высокоинтенсивного инфракрасного источника тепла, приводя к нагреванию хвоста. Регистрируют количество времени (латентность) между включением нагревательного прибора и подергиванием хвоста мыши от пути источника тепла. Введение морфина приводит к анальгезии, и это вызывает задержку реакции мыши на тепло (повышенная латентность). Предварительное введение антагониста морфина, т.е. налоксона отменяет эффект и приводит к нормальному латентному периоду. Данное исследование используют в качестве функционального анализа для определения антагонизма мю-опиоидных рецепторов.
[0121] Десяти мышам-самцам CD-1 (приблизительно 8 недель) присваивают каждую из пяти групп лечения. Группы обрабатывают следующим образом: Группа (1) [отрицательный контроль]: вводят 0,25% метилцеллюлозного наполнителя п/о за 60 минут до исследования подергивания хвоста и солевой наполнитель за 30 минут до исследования подергивания хвоста; Группа (2) [положительный контроль]: вводят 0,25% метилцеллюлозного наполнителя п/о за 60 минут до исследования и 5 мг/кг морфина в солевом растворе за 30 минут до исследования; Группа (3) [положительный контроль]: вводят 3 мг/кг налоксона в солевом растворе за 50 минут до исследования и 5 мг/кг морфина в солевом растворе за 30 минут до исследования; Группы (4)-(6): вводят или 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг, или 1 мг/кг исследуемого соединения в 0,25% метилцеллюлозном наполнителе п/о за 60 минут до исследования и 5 мг/кг морфина за 30 минут до исследования. Эксперимент повторяют для соединений Примера 1 и Примера 3. Результаты показаны в следующей таблице как средняя латентность, измеренная в секундах:
Группа 1 Нап/Нап |
Группа 2 Нап/Мор | Группа 3 Нал/Мор | Группа 4 Соед/Мор (0,1 мг/кг) |
Группа 5 Соед/Мор (0,3 мг/кг) |
Группа 6 Соед/Мор (1 мг/кг) |
|
Пр. 1 | 1,028 | 9,361 | 2,496 | 8,870 | 6,907 | 6,240 |
Пр. 3 | 0,887 | 8,261 | 3,013 | 6,947 | 5,853 | 6,537 |
[0122] Результаты показывают, что соединения Примера 1 и Примера 3 проявляют дозозависимую блокаду морфин-индуцированной активности мю-опиоидного рецептора.
Пример 8: Профиль фосфопротеина ЦНС
[0123] Кроме того, проводят всестороннее исследование молекулярного фосфорилирования для изучения профиля центральной нервной системы (ЦНС) соединений Примера 1 и Примера 3. Степень фосфорилирования белка для выбранных ключевых белков центральной нервной системы измеряют в прилежащем ядре у мышей. Исследуемые белки включают ERK1, ERK2, Glu1, NR2B и ТГ (тирозингидроксилазу), и соединения Примера 1 и 3 сравнивали с нейролептическими средствами рисперидоном и галоперидолом.
[0124] Мышей обрабатывали соединением Примера 1 или 3 при 3 мг/кг или галоперидолом при 2 мг/кг. Мышей убивали через от 30 минут до 2 часов после инъекции путем фокусированного микроволнового черепного облучения, которое сохраняет фосфопротеин мозга, поскольку он существует в момент смерти. Затем прилежащее ядро рассекали из каждого мозга мыши, нарезали и замораживали в жидком азоте. Образцы далее готовили для анализа фосфопротеинов с помощью электрофореза SDS-PAGE с последующим фосфопротеин-специфичным иммуноблоттингом, как описано в Zhu H, et al., Brain Res. 2010 Jun 25; 1342:11-23. Фосфорилирование на каждом участке определяли количественно, нормировали к общим уровням белка (нефосфорилированного) и выражали в процентах уровня фосфорилирования у контрольных мышей, обработанных наполнителем.
[0125] Результаты показывают, что ни соединение Примера 1, ни Примера 3 не оказывают существенного влияния на фосфорилирование тирозингидроксилазы Ser40 через 30 минут или 60 минут в отличие от галоперидола, который обеспечивает увеличение более чем на 400%, и рисперидона, который обеспечивает увеличение более чем на 500% при фосфорилировании ТГ. Это демонстрирует, что соединения изобретения не нарушают метаболизм дофамина.
[0126] Результаты дополнительно показывают, что ни соединение Примера 1, ни Примера 3 не оказывают существенного влияния на фосфорилирование NR2B Tyr1472 через 30-60 минут. Соединения обеспечивают небольшое увеличение фосфорилирования GluR1 Ser845 и небольшое снижение фосфорилирования ERK2 Thr183 и Tyr185.
Claims (28)
1. Соединение формулы I
формула I,
в которой
X представляет собой -NH-;
L представляет собой O;
Z представляет собой -CH(O-R1)-, -O- или -C(=O)-;
R1 представляет собой H;
в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме.
2. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой -CH(OН)-.
3. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой -C(=O)-.
4. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой -O-.
5. Соединение по любому из пп.1-4 в форме фармацевтически приемлемой соли.
6. Соединение по п.5, где соединение находится в кислотно-аддитивной солевой форме, причем кислота выбрана из глутаминовой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты или аскорбиновой кислоты.
7. Соединение по любому из пп.1-4 в свободной форме.
8. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства центральной нервной системы, в которое вовлечены пути серотонина 5-НТ2А, транспортера обратного захвата серотонина (SERT), дофамина D1 и/или μ-опиоидный рецептор, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-7 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель содержит полимерную матрицу.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой полимерная матрица представляет собой биоразлагаемую поли(d,l-лактид-со-гликолид) микросферу.
11. Способ лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы, где указанное расстройство представляет собой расстройство, в которое вовлечены пути серотонина 5-НТ2А, транспортера обратного захвата серотонина (SERT), дофамина D1 и/или μ-опиоидный рецептор, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по любому одному из пп.1-7 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме или фармацевтической композиции по любому одному из пп.8-10.
12. Способ по п.11, в котором указанное расстройство выбрано из группы, состоящей из расстройства, выбранного из группы, состоящей из ожирения, тревожности, депрессии (например, рефрактерной депрессии, БДР или биполярной депрессии), психоза (включая психоз, связанный с деменцией, такой как галлюцинации при прогрессирующей болезни Паркинсона или параноидальные идеи), шизофрении, нарушений сна (в частности нарушений сна, связанных с шизофренией и другими психиатрическими и неврологическими заболеваниями), сексуальных расстройств, мигрени, состояний, связанных с головной болью, социальных фобий, возбуждения при деменции (например, возбуждения при болезни Альцгеймера), возбуждения при аутизме и родственных аутических расстройствах, желудочно-кишечных расстройств, таких как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта, и деменции, например, деменции болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона; расстройств настроения; и наркотических зависимостей, например, опиатной зависимости и/или алкогольной зависимости или отмены наркотической или алкогольной зависимости (например, опиатной зависимости); или компульсивного переедания.
13. Способ по п.12, в котором указанное расстройство выбрано из тревожности, депрессии и шизофрении.
14. Способ по п.12, в котором указанное расстройство представляет собой наркотическую зависимость или отмену наркотической зависимости.
15. Способ по п.14, в котором указанная наркотическая зависимость представляет собой опиатную зависимость.
16. Способ по п.14, в котором указанная наркотическая зависимость представляет собой алкогольную зависимость.
17. Способ по п.11, в котором указанное расстройство представляет собой расстройство, выбранное из следующего: (1) психоз, например, шизофрения у пациента, страдающего депрессией; (2) депрессия у пациента, страдающего психозом, например, шизофренией; (3) расстройства настроения, связанные с психозом, например, шизофренией или болезнью Паркинсона; (4) нарушения сна, связанные с психозом, например, шизофренией или болезнью Паркинсона; и (5) наркотическая зависимость, нарушения, связанные с употреблением веществ, и/или нарушения, вызванные употреблением веществ.
18. Способ по любому из пп.11-17, в котором пациент страдает расстройством, связанным с употреблением веществ вместе со вторым расстройством центральной нервной системы, где указанное расстройство представляет собой расстройство, в которое вовлечены пути серотонина 5-НТ2А, транспортера обратного захвата серотонина (SERT), дофамина D1 и/или μ-опиоидный рецептор.
19. Соединение по любому из пп.1-7 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме для применения в качестве фармацевтического средства в лечении расстройства центральной нервной системы, в которое вовлечены пути серотонина 5-НТ2А, транспортера обратного захвата серотонина (SERT), дофамина D1 и/или μ-опиоидный рецептор.
20. Применение соединения по любому из пп.1-7 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме или фармацевтической композиции по любому одному из пп.8-10 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы, где указанное расстройство представляет собой расстройство, в которое вовлечены пути серотонина 5-НТ2А, транспортера обратного захвата серотонина (SERT), дофамина D1 и/или μ-опиоидный рецептор.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662287264P | 2016-01-26 | 2016-01-26 | |
US62/287,264 | 2016-01-26 | ||
US201662440130P | 2016-12-29 | 2016-12-29 | |
US62/440,130 | 2016-12-29 | ||
PCT/US2017/015178 WO2017132408A1 (en) | 2016-01-26 | 2017-01-26 | Organic compounds |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020134306A Division RU2776800C2 (ru) | 2016-01-26 | 2017-01-26 | Фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018130727A RU2018130727A (ru) | 2020-02-27 |
RU2018130727A3 RU2018130727A3 (ru) | 2020-03-13 |
RU2743513C2 true RU2743513C2 (ru) | 2021-02-19 |
Family
ID=59398657
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018130727A RU2743513C2 (ru) | 2016-01-26 | 2017-01-26 | Органические соединения |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10245260B2 (ru) |
EP (2) | EP3838274B1 (ru) |
JP (3) | JP6995761B2 (ru) |
KR (1) | KR20180099905A (ru) |
CN (2) | CN108883111B (ru) |
AU (1) | AU2017211791B2 (ru) |
BR (1) | BR112018015283B1 (ru) |
CA (1) | CA3011983A1 (ru) |
DK (2) | DK3838274T3 (ru) |
ES (2) | ES2969145T3 (ru) |
HU (2) | HUE064667T2 (ru) |
IL (3) | IL260653B2 (ru) |
MX (2) | MX2018009158A (ru) |
PL (2) | PL3407888T3 (ru) |
PT (2) | PT3838274T (ru) |
RU (1) | RU2743513C2 (ru) |
WO (1) | WO2017132408A1 (ru) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8598119B2 (en) * | 2008-05-27 | 2013-12-03 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods and compositions for sleep disorders and other disorders |
ES2727815T3 (es) | 2012-04-14 | 2019-10-18 | Intra Cellular Therapies Inc | Tratamiento del TEPT y de trastornos del control de impulsos |
EP2968320B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-11-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
KR102495941B1 (ko) | 2013-12-03 | 2023-02-06 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 방법 |
BR112016023162B1 (pt) | 2014-04-04 | 2022-11-29 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Compostos orgânicos gama-carbolinas, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento ou na profilaxia de transtornos de sistema nervoso central |
BR112018015283B1 (pt) | 2016-01-26 | 2023-09-26 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Compostos orgânicos, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central |
EP3888656A1 (en) | 2016-03-25 | 2021-10-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Deuterated heterocyclic gamma-carboline compounds and their use in the treatment or prophylaxis of a central nervous system disorder |
WO2017172795A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
US11331316B2 (en) | 2016-10-12 | 2022-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Amorphous solid dispersions |
WO2018126143A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
US10961245B2 (en) * | 2016-12-29 | 2021-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders |
CA3054841A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
WO2019023063A1 (en) * | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | ORGANIC COMPOUNDS |
MX2020000968A (es) * | 2017-07-26 | 2020-09-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
MX2020009668A (es) | 2018-03-16 | 2021-01-08 | Intra Cellular Therapies Inc | Métodos novedosos. |
US20210009592A1 (en) * | 2018-03-23 | 2021-01-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
EP3768254A4 (en) * | 2018-03-23 | 2021-11-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | ORGANIC COMPOUNDS |
EP3801527A4 (en) * | 2018-06-08 | 2022-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW METHODS |
JP7483671B2 (ja) | 2018-06-11 | 2024-05-15 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 置換ヘテロ環縮合ガンマ-カルボリン類合成 |
WO2019240547A1 (ko) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | 주식회사 엘지화학 | 고체 전해질막 및 이를 포함하는 전고체 전지 |
WO2020047408A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
JP2022514263A (ja) * | 2018-12-17 | 2022-02-10 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 置換複素環縮合γ-カルボリンの合成 |
EP3898580A4 (en) * | 2018-12-17 | 2022-08-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | SYNTHESIS OF FUSED GAMMA-CARBOLINES WITH SUBSTITUTED HETEROCYCLES |
US20220056030A1 (en) * | 2018-12-17 | 2022-02-24 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compound |
JP2022515158A (ja) * | 2018-12-21 | 2022-02-17 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
EP3897643B1 (en) * | 2018-12-21 | 2023-11-15 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | A pyridopyrroloquinoxaline compound and its medical use |
WO2020154519A2 (en) * | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating addiction |
JP2022526596A (ja) * | 2019-04-04 | 2022-05-25 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 神経障害性疼痛の治療方法 |
WO2021062307A1 (en) * | 2019-09-25 | 2021-04-01 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
EP4072554A4 (en) | 2019-12-11 | 2023-12-20 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | ORGANIC COMPOUND |
JP2023544653A (ja) * | 2020-10-09 | 2023-10-24 | シューチン バイオファーマ カンパニー リミテッド | 複素環置換の縮合γ-カルボリン誘導体、その製造方法、中間体及び使用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7183282B2 (en) * | 1999-06-15 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted heterocycle fused γ-carbolines |
WO2011133224A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
RU2557059C2 (ru) * | 2009-12-04 | 2015-07-20 | Суновион Фармасьютикалз, Инк. | Полициклические соединения и способы их применения |
Family Cites Families (132)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2490813A (en) | 1944-11-29 | 1949-12-13 | Standard Oil Co | Continuous process for making aryl amines |
US3299078A (en) | 1962-10-01 | 1967-01-17 | Smith Kline French Lab | Pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2, 1-hi] indoles and-[3, 2, 1-ij] quinolines |
US3813392A (en) | 1969-06-09 | 1974-05-28 | J Sellstedt | Pyrrolo(1,2,3-alpha epsilon)quinoxalin-2(3h)-ones and related compounds |
US4238607A (en) | 1972-06-19 | 1980-12-09 | Endo Laboratories Inc. | Pyridopyrrolo benzheterocycles |
US4115577A (en) | 1972-06-19 | 1978-09-19 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
US3914421A (en) | 1972-06-19 | 1975-10-21 | Endo Lab | Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression |
US4183936A (en) | 1972-06-19 | 1980-01-15 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
US4001263A (en) | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
IE41352B1 (en) | 1974-04-01 | 1979-12-19 | Pfizer | 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro- -carbolines |
US4136145A (en) | 1974-07-05 | 1979-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein |
US4219550A (en) | 1978-11-09 | 1980-08-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles |
US4389330A (en) | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4530840A (en) | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US4522944A (en) | 1982-12-23 | 1985-06-11 | Erba Farmitalia | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use |
SE8304361D0 (sv) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | Ferrosan Ab | Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives |
CH656884A5 (de) | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
WO1987002241A1 (en) | 1985-10-09 | 1987-04-23 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Process for producing an administration or dosage form of drugs, reagents or other active ingredients |
ATE90683T1 (de) | 1986-03-19 | 1993-07-15 | Kumiai Chemical Industry Co | 5h-1,3,4-thiazol(3,2-a>pyrimidin-5-on-derivate und diese enthaltende fungizide zubereitungen. |
JP2641443B2 (ja) | 1986-04-07 | 1997-08-13 | クミアイ化学工業株式会社 | 5H−1,3,4−チアジアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−5−オン誘導体及びこれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
HU208484B (en) | 1988-08-17 | 1993-11-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia |
US5114976A (en) | 1989-01-06 | 1992-05-19 | Norden Michael J | Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms |
US5538739A (en) | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
DE4018247A1 (de) | 1990-06-07 | 1991-12-12 | Lohmann Therapie Syst Lts | Herstellungsverfahren fuer schnellzerfallende folienfoermige darreichungsformen |
IT1271352B (it) | 1993-04-08 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale |
CN1074923C (zh) | 1993-11-19 | 2001-11-21 | 詹森药业有限公司 | 微囊密封的3-哌啶基取代的1,2-苯并异唑类和1,2-苯并异噻唑类 |
RU2139051C1 (ru) | 1994-03-02 | 1999-10-10 | Акцо Нобель Н.В. | Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция |
US6221335B1 (en) | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
US5576460A (en) | 1994-07-27 | 1996-11-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of arylamines |
US5654482A (en) | 1996-02-29 | 1997-08-05 | Xerox Corporation | Triarylamine processes |
US5648539A (en) | 1996-02-29 | 1997-07-15 | Xerox Corporation | Low temperature arylamine processes |
US5648542A (en) | 1996-02-29 | 1997-07-15 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US5847166A (en) | 1996-10-10 | 1998-12-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthesis of aryl ethers |
DE19646392A1 (de) | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
US5723671A (en) | 1997-01-30 | 1998-03-03 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US5723669A (en) | 1997-01-30 | 1998-03-03 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US5705697A (en) | 1997-01-30 | 1998-01-06 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
TWI242011B (en) | 1997-03-31 | 2005-10-21 | Eisai Co Ltd | 1,4-substituted cyclic amine derivatives |
US6323366B1 (en) | 1997-07-29 | 2001-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Arylamine synthesis |
GB2328686B (en) | 1997-08-25 | 2001-09-26 | Sankio Chemical Co Ltd | Method for producing arylamine |
WO1999018057A1 (en) | 1997-10-06 | 1999-04-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of diaryl ether by condensation reactions |
US6235936B1 (en) | 1998-02-26 | 2001-05-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates |
ATE229499T1 (de) | 1998-02-26 | 2002-12-15 | Massachusetts Inst Technology | Metallkatalysierte arylierungen und vinylierungen von hydrazinen, hydrazonen, hydroxylaminen und oximen |
US5902901A (en) | 1998-05-07 | 1999-05-11 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US7223879B2 (en) | 1998-07-10 | 2007-05-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
ATE360634T1 (de) | 1998-07-10 | 2007-05-15 | Massachusetts Inst Technology | Ligande für metalle und verbesserte metall- katalysierte verfahren, die darauf basieren |
US6307087B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-10-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
US6395916B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
US20010008942A1 (en) | 1998-12-08 | 2001-07-19 | Buchwald Stephen L. | Synthesis of aryl ethers |
US6440710B1 (en) | 1998-12-10 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds |
CN1161101C (zh) | 1998-12-17 | 2004-08-11 | 阿尔扎有限公司 | 用多层包衣将填充液体的明胶胶囊转变成控制释放的*** |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
AR023574A1 (es) | 1999-04-23 | 2002-09-04 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compuestos de azepinindol tetraciclico,composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para preparar un medicamento, e intermediarios |
US6407092B1 (en) | 1999-04-23 | 2002-06-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Tetracyclic azepinoindole compounds |
US6552017B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines |
US6713471B1 (en) | 1999-06-15 | 2004-03-30 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines |
ATE234299T1 (de) | 1999-12-03 | 2003-03-15 | Pfizer Prod Inc | Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel |
US6541639B2 (en) | 2000-07-26 | 2003-04-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles |
MXPA03005438A (es) | 2000-12-20 | 2004-05-05 | Bristol Myers Squibb Co | Pirioindoles substituidos como agonistas y antagonistas de serotonina. |
US6849619B2 (en) | 2000-12-20 | 2005-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists |
CN1266112C (zh) | 2001-04-24 | 2006-07-26 | 麻省理工学院 | 铜-催化的碳-杂原子键和碳-碳键的形成 |
MXPA04001203A (es) | 2001-08-08 | 2004-05-20 | Pharmacia & Upjhon Company | 1-h-pirido[4,3-b] indoles terapeuticos. |
US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
EP1314554A1 (fr) | 2001-11-23 | 2003-05-28 | Kba-Giori S.A. | Dispositif de décollage d'éléments de sécurité |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
PT1539115E (pt) | 2002-07-29 | 2008-01-14 | Alza Corp | Métodos e formas de dosagem para libertação controlada de paliperidona |
AU2003257062A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds |
AU2003287433A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-06-07 | Oregon Health And Science University | Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil |
US7223870B2 (en) | 2002-11-01 | 2007-05-29 | Pfizer Inc. | Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction |
TW200413273A (en) | 2002-11-15 | 2004-08-01 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings |
AU2003303210A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists |
US7462641B2 (en) | 2003-07-21 | 2008-12-09 | Smithkline Beecham Corporation | (2S,4S)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-L-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof |
US7109064B2 (en) | 2003-12-08 | 2006-09-19 | Semiconductor Components Industries, L.L.C. | Method of forming a semiconductor package and leadframe therefor |
JP2005259113A (ja) | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Ricoh Co Ltd | プロセス編集装置、プロセス管理装置、プロセス編集プログラム、プロセス管理プログラム、記録媒体、プロセス編集方法及びプロセス管理方法 |
EP1756102A1 (en) | 2004-03-05 | 2007-02-28 | Pharma C S.A. | 8-PHENOXY-GammaCARBOLINE DERIVATIVES |
US20050222209A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
US7592454B2 (en) | 2004-04-14 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists |
US8461148B2 (en) | 2004-09-20 | 2013-06-11 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Use of memantine (namenda) to treat autism, compulsivity and impulsivity |
WO2006032999A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Pfizer Products Inc. | N-methyl hydroxyethylamine useful in treating cns conditions |
US7614727B2 (en) | 2004-09-30 | 2009-11-10 | Fujifilm Corporation | Liquid ejection head, manufacturing method thereof, and image forming apparatus |
ES2338139T3 (es) | 2004-12-15 | 2010-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fenil-metanonas bi- y triciclicas sustituidas como inhibidores del transportador de la glicina i (glyt-1) para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. |
BRPI0607239A2 (pt) | 2005-01-25 | 2009-08-25 | Celgene Corp | usos de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de 4-amino-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindol-1,3-d iona, de (3r)-4-amino-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindol- 1,3-diona, e de (3s)-4-amino-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindol- 1,3-diona, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável das mesmas, composição farmacêutica, e, forma de dosagem unitária simples |
US20080194592A1 (en) | 2005-08-23 | 2008-08-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic Compounds |
AU2006299424A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties |
MX2008009022A (es) | 2006-01-13 | 2008-09-24 | Wyeth Corp | 1h-indoles sustituidos por sulfonilo como ligandos para los receptores 5-hidroxitriptamina. |
US7750168B2 (en) | 2006-02-10 | 2010-07-06 | Sigma-Aldrich Co. | Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex |
WO2008030651A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
JP5567349B2 (ja) | 2007-03-12 | 2014-08-06 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの合成 |
CA2719824A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Medivation Neurology, Inc. | Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy |
CA2698749C (en) | 2007-08-02 | 2017-05-23 | Insys Therapeutics Inc. | Sublingual fentanyl spray |
JP5393677B2 (ja) | 2007-08-15 | 2014-01-22 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
US20090209608A1 (en) | 2007-08-29 | 2009-08-20 | Protia, Llc | Deuterium-enriched asenapine |
US20090076159A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched eplivanserin |
NZ586963A (en) | 2008-02-05 | 2012-11-30 | Clera Inc | Use of dopamine d2 receptor inhibitors for alleviating depression or improving cognition |
WO2009100324A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Schering Corporation | Engineered anti-tslpr antibodies |
CN102046175B (zh) | 2008-03-12 | 2015-08-12 | 细胞内治疗公司 | 取代的杂环稠合的γ-咔啉固体 |
US8598119B2 (en) | 2008-05-27 | 2013-12-03 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods and compositions for sleep disorders and other disorders |
US8309772B2 (en) | 2008-07-31 | 2012-11-13 | Celanese International Corporation | Tunable catalyst gas phase hydrogenation of carboxylic acids |
US20100159033A1 (en) | 2008-09-29 | 2010-06-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzisoxazole modulators of d2 receptor, and/or 5-ht2a receptor |
WO2011044019A1 (en) | 2009-10-05 | 2011-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | (R)-1-(4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY)PROPAN-2-OL METABOLITES |
TWI582092B (zh) | 2010-07-28 | 2017-05-11 | 歌林達股份有限公司 | 順式-四氫-螺旋(環己烷-1,1’-吡啶[3,4-b]吲哚)-4-胺-衍生物 |
WO2012083269A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Cynapsus Therapeutics, Inc. | Sublingual films |
US8697700B2 (en) | 2010-12-21 | 2014-04-15 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
JP2014520159A (ja) | 2011-06-24 | 2014-08-21 | アミリン・ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Glp−1受容体アゴニストの徐放性製剤による糖尿病の治療方法 |
ES2727815T3 (es) | 2012-04-14 | 2019-10-18 | Intra Cellular Therapies Inc | Tratamiento del TEPT y de trastornos del control de impulsos |
US10011602B2 (en) | 2012-07-06 | 2018-07-03 | The University Of Melbourne | Immunological reagents and uses therefor |
UA116216C2 (uk) | 2012-09-14 | 2018-02-26 | Еббві Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг | Трициклічні хінолінові і хіноксалінові похідні |
EP2968320B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-11-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
ES2802976T3 (es) | 2013-09-10 | 2021-01-22 | Fresh Cut Dev Llc | Pulverizador de buprenorfina sublingual |
KR102495941B1 (ko) | 2013-12-03 | 2023-02-06 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 방법 |
MX2016013046A (es) | 2014-04-04 | 2017-02-15 | Intra-Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
BR112016023162B1 (pt) | 2014-04-04 | 2022-11-29 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Compostos orgânicos gama-carbolinas, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento ou na profilaxia de transtornos de sistema nervoso central |
US10179776B2 (en) | 2014-06-09 | 2019-01-15 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compounds and methods of use to treat schizophrenia |
EP3302442A4 (en) | 2015-06-03 | 2019-02-06 | Triastek, Inc. | PHARMACEUTICAL FORM AND USE THEREOF |
WO2017117514A1 (en) | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Tung Roger D | Deuterated iti-007 |
BR112018015283B1 (pt) | 2016-01-26 | 2023-09-26 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Compostos orgânicos, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central |
EP3888656A1 (en) | 2016-03-25 | 2021-10-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Deuterated heterocyclic gamma-carboline compounds and their use in the treatment or prophylaxis of a central nervous system disorder |
US20200392135A1 (en) | 2016-03-25 | 2020-12-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
EP3436455A4 (en) | 2016-03-28 | 2019-09-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NOVEL SALTS AND CRYSTALS |
EP3436016B1 (en) | 2016-03-28 | 2022-04-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel co-crystals |
US10961245B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders |
WO2018126143A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
CA3054841A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
WO2019023063A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | ORGANIC COMPOUNDS |
MX2020000968A (es) | 2017-07-26 | 2020-09-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
WO2020041006A2 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-27 | Torralva Medical Therapeutics Llc | Compositions for opiate and opioid prevention and reversal, and methods of their use |
JP2022515158A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-17 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
WO2020223894A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Nirsum Laboratories, Inc. | Opioid receptor antagonist prodrugs |
-
2017
- 2017-01-26 BR BR112018015283-8A patent/BR112018015283B1/pt active IP Right Grant
- 2017-01-26 WO PCT/US2017/015178 patent/WO2017132408A1/en active Application Filing
- 2017-01-26 EP EP20215786.3A patent/EP3838274B1/en active Active
- 2017-01-26 ES ES20215786T patent/ES2969145T3/es active Active
- 2017-01-26 CN CN201780019593.8A patent/CN108883111B/zh active Active
- 2017-01-26 IL IL260653A patent/IL260653B2/en unknown
- 2017-01-26 ES ES17744910T patent/ES2863471T3/es active Active
- 2017-01-26 PL PL17744910T patent/PL3407888T3/pl unknown
- 2017-01-26 IL IL296884A patent/IL296884B2/en unknown
- 2017-01-26 AU AU2017211791A patent/AU2017211791B2/en active Active
- 2017-01-26 RU RU2018130727A patent/RU2743513C2/ru active
- 2017-01-26 PT PT202157863T patent/PT3838274T/pt unknown
- 2017-01-26 CN CN202111095870.8A patent/CN113786407B/zh active Active
- 2017-01-26 KR KR1020187024393A patent/KR20180099905A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-01-26 DK DK20215786.3T patent/DK3838274T3/da active
- 2017-01-26 PT PT177449105T patent/PT3407888T/pt unknown
- 2017-01-26 MX MX2018009158A patent/MX2018009158A/es unknown
- 2017-01-26 IL IL309536A patent/IL309536A/en unknown
- 2017-01-26 CA CA3011983A patent/CA3011983A1/en active Pending
- 2017-01-26 JP JP2018538850A patent/JP6995761B2/ja active Active
- 2017-01-26 HU HUE20215786A patent/HUE064667T2/hu unknown
- 2017-01-26 EP EP17744910.5A patent/EP3407888B1/en active Active
- 2017-01-26 DK DK17744910.5T patent/DK3407888T3/da active
- 2017-01-26 PL PL20215786.3T patent/PL3838274T3/pl unknown
- 2017-01-26 HU HUE17744910A patent/HUE053737T2/hu unknown
- 2017-07-26 US US15/660,615 patent/US10245260B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-26 MX MX2021010306A patent/MX2021010306A/es unknown
-
2019
- 2019-02-14 US US16/276,331 patent/US10799500B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-09 US US17/015,883 patent/US11844757B2/en active Active
-
2021
- 2021-12-15 JP JP2021203529A patent/JP7234337B2/ja active Active
-
2023
- 2023-02-22 JP JP2023026571A patent/JP7471482B2/ja active Active
- 2023-11-06 US US18/502,460 patent/US20240165111A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7183282B2 (en) * | 1999-06-15 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted heterocycle fused γ-carbolines |
RU2557059C2 (ru) * | 2009-12-04 | 2015-07-20 | Суновион Фармасьютикалз, Инк. | Полициклические соединения и способы их применения |
WO2011133224A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2743513C2 (ru) | Органические соединения | |
JP5894574B2 (ja) | 有機化合物 | |
US10961245B2 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders | |
KR20200033307A (ko) | 유기 화합물 | |
US10906906B2 (en) | Organic compounds | |
JP2024038336A (ja) | 有機化合物 | |
RU2776800C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы |