PT1539115E

PT1539115E - Métodos e formas de dosagem para libertação controlada de paliperidona

Info

Publication number: PT1539115E
Application number: PT03771910T
Authority: PT
Inventors: Atul D Ayer; Nipun Davar; Noymi V Yam; Iran Reyes; Julie Lee
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2008-01-14
Also published as: PL376258A1; NZ570198A; PE20040132A1; TW200418524A; AR040721A1; PL210119B1; AU2003256844A1; HK1072559A1; HRP20050077B1; EP1539115B1; TWI363637B; CA2494234A1; KR20050044895A; IL166489A0; DK1539115T3; CO5580742A2; WO2004010981A1; CA2494234C; NO20050956L; ES2293039T3

Description

Descrição

MÉTODOS E FORMAS DE DOSAGEM PARA LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE

PALIPERIDONA

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a agentes farmacêuticos de libertação controlada, formas e aparelhos de dosagem. Em particular, a invenção é dirigida a formas de dosagem e aparelhos de libertação controlada de paliperidona, com degradação reduzida do agente activo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A técnica está repleta com descrições de dosagens orais para libertação controlada de agentes farmacêuticos. Ainda que seja conhecida uma variedade de formas de dosagem de libertação prolongada para fornecimento de determinadas drogas exibindo uma curta meia-vida, nem todas as drogas podem ser adequadamente libertadas nestas formas de dosagem dada a solubilidade, processos metabólicos, absorção e outros parâmetros físicos, químicos e fisiológicos que podem ser únicos a droga e modo de libertação. Exemplos de tais drogas que não são candidatos prováveis para formas de libertação controlada são aquelas que exibem uma longa meia-vida tais como a paliperidona. Foi também descoberto que a paliperidona. Foi também descoberto que a paliperidona. Foi também descoberto que a paliperidona se degrada em consideráveis quantidades de impurezas. A maioria dos produtos de degradação incluem C-9 cetona, N-óxidos,e várias coberturas dos seus degradantes. 1/62 A Paliperidona é mais detalhadamente descrita na Patente Europeia N.° 4,804,663. O composto de paliperidona difere da risperidona e compostos do estado anterior da técnica descritos nas Patentes Americanas 4,352,811 e 4,458,076 pela sua substituição na posição 1 na região piperidina. A paliperidona é praticamente isolúvel em água, livremente solúvel em cloreto de metileno e solúvel em metanol e 0.1 N ácido hidroclorídico. Adicionalmente dado que a paliperidona tem uma longa meia vida de cerca de um dia, não é um candidato típico para libertação extensiva. No entanto, efeitos colaterais tais como a ansiedade, sonolência, vertigem, constipação, sintomas extrapiramidais, podem estar relacionados com altos niveis de concentração de plasma no sangue restringindo a capacidade de administração de uma única dose de libertação diária.

Os melhoramentos de estabilidade tradicionais para agentes farmacêuticos foram explorados incluindo o uso de antioxidantes (aumento dos níveis de BHT), e incorporação de agentes quelantes. Estes métodos tradicionais mostram-se insuficientes para redução de degradação. É esperado que os efeitos colaterais sejam possivelmente um resultado da taxa de crescimentos e/ou concentrações actuais de droga no plasma do sangue excendendo um limiar máximo de concetração tolerável (MTC). No entanto, de modo a obter um efeito terapêutico, as concentrações precisam de ser mantidas acima de uma concentração farmacodinâmica mínima (MPC).

Outro aspecto da libertação de paliperidona é que a administração pode necessitar de um baixa porção de droga na 2/62 forma de dosagem. As formas de dosagem podem necessitar de conter uma percentagem de droga entre 5 a 20% do peso total da forma de dosagem. O requisito de baixa porção de droga apresenta problemas na formulação de composições e na fabricação de formas de dosagem que sejam adequadas para administração oral que permitam a obtenção de uma taxa de libertação adequada durante um extenso periodo de tempo.

As formas de dosagem osmótica compreendidas no estado da técnica mencionam a libertação de risperidona de uma cápsula de gelatina liquida sem referência à libertação de paliperidona ou a uma taxa preferida de libertação ou identificação de uma forma de dosagem em cápsula sólida, publicada na Patente da ALZA Corporation, WO 00/35419.

Outras técnicas compreendem a libertação de risperidona através de métodos transdérmicos com rodelas sem reivindicar qualquer taxa de libertação ou perfil desejado de concetração de plasma. Patente publicada por Janssen, WO 96/31201. Além disso, esta técnica não identifica a libertação de paliperidona muito menos a libertação de paliperidona por controlo oral da libertação de entrega.

Existem também técnicas descrevendo a libertação de risperidona e/ou paliperidona através de implantes injectáveis para libertações de longo prazo várias vezes ao dia. Esta técnica inclui a Patente publicada por Alkermes WO 01/34120, e a Patentes Americanas US 5,654,008; 5650,173; 5,770,231; 6,077,843; 6,368,632; 6,110,923; 5,965,168; e 5,692,477 por Alkermes. As Patentes Americanas reivindicando formas de dosagem injectáveis para providenciar uma ordem de libertação de quase zero incluem as Patentes US 5,871,778 e 3/62 5,656,299 de Yoishitomi Pharmaceutical Industries. Esta técnica não descreve taxas de libertação preferidas e não ensina ou motiva na direcção de uma taxa de libertação ascendente, e muito menos uma libertação através de um sistema de libertação oral. 0 estado da técnica para libertação oral não contempla a libertação extensiva, de entrega controlada de paliperidona.

Formas de dosagem oral de libertação controlada incluem a Patente Americana n.° 5,536,507 que descreve uma formulação farmacêutica a três componentes que utiliza, inter alia, um pH sensível a polímeros e opcionalmente um agente osmótico que irá inchar em regiões com pH mais elevado da porção inferior do intestino delgado e do intestino grosso para libertação da droga nessas regiões. Componentes adicionais da forma de dosagem incluem uma camada de libertação retardada e uma camada entérica para providenciar uma forma de dosagem que liberta uma quantidade ínfima de droga no estômago, uma quantidade relativamente mínima no intestino delgado e aproximadamente cerca de 85% ou mais no intestino grosso. Tal forma de dosagem providencia para um tempo de libertação de larga amplitude que pode não ter início de 1-3 horas até que a forma de dosagem tenha passado no estômago e adicionalmente 3 horas ou mais para que a forma de dosagem passe para o intestino grosso.

Formas exemplificativas de dosagem de libertação retardada de paliperidona, métodos para a preparação de tais formas de dosagem aqui descritos são dirigidos a formas de dosagem osmótica para administração oral. 4/62

No entanto, além dos sistemas osmóticos, conforme os aqui descritos, há muitas outras abordagens, conhecidas no estado da técnica, para obtenção de libertação retardada de drogas através de formas de dosagem oral. Estas diferentes abordagens incluem por exemplo, sistemas de difusão tais como aparelhos de reservatório e aparelhos matriz, sistemas de dissolução tais como sistemas de dissolução encapsulados (incluindo, por exemplo, "micro comprimidos temporizados") e sistemas matriciais de dissolução, combinação de sistemas de difusão/dissolução e sistemas de resina para troca de iões conforme os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990, ed., p. 1682-1685. Formas de dosagem de paliperidona que operem de acordo com estas outras abordagens estão contidas pelo escopo aqui descrito na medida em que em que as caracteristicas de libertação da droga e/ou caracteristicas de concentração de paliperidona no plasma do sangue conforme aqui referidas e nas reivindicações descreve-se essas formas de dosagem ou literalmente ou equivalentemente.

As formas de dosagem osmótica em geral utilizam a pressão osmótica para gerar uma força directora para absorção de um fluido num compartimento formado, pelo menos em parte, por um membrana semi-permeável que permita a livre difusão de um fluido não necessariamente de droga ou agente(s) osmóticos, se presentes. Uma vantagem significativa para os sistemas osmóticos é que a operação seja independente do pH e assim continua a uma taxa determinada osmoticamente através de um período de tempo extendido mesmo que a forma de dosagem transite o trato gastrointestinal e encontre diferentes microambientes tendo valores de pH significativamente diferentes. Uma revisão de tais formas de dosagem pode ser encontrada em Santus e Baker, "Osmostic drug dellvery: a 5/62 revíew of patent líterature," Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21, incorporada aqui exclusivamente para referência. Em particular, as seguintes Patentes Americanas correspondentes ao mesmo tutor da presente invenção, ALZA Corporation, dirigidas a formas de dosagem osmótica, sendo cada uma incorporada aqui de seguida: n.° 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; e 5,156,850.

Os aparelhos nos quais a composição de droga é liberta como uma lama, suspensão ou solução através de um pequeno orifício de saída através da acção de uma camada expansiva são descritos nas Patentes Americanas n.° 5,633,011; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931,285; 5,006,346; 5,024,842; e 5,160,743, que são incorporados aqui por referência. Os aparelhos típicos incluem uma camada de impulsão expansiva e uma camada de droga rodeada por uma membrana semi-permeável. Em certas ocasiões, a camada de droga é providenciada com um subrevestimento para retardar o uso ou para formar um revestimento recozido conjuntamente com uma membrana semi-permeável .

Os aparelhos nos quais a composição de droga é liberta num estado seco a partir de um amplo orifício de saída através da acção de uma camada expansiva são descritos na Patentes Americanas n.° 4,892,778, 4,915,949 e 4,940,465. Tais referências descrevem um distribuidor para libertação de um agente benéfico para o ambiente de utilização que inclui uma parede semi-permeável contendo uma camada de material expansivo que expulsa uma camada de droga seca para fora do compartimento formado pela parede. O orifício de saída é 6/62 substancialmente do mesmo diâmetro que o diâmetro interior do compartimento formado pela parede.

Ainda que as formas de dosagem libertando a composição de droga para o ambiente em uso no estado seco possam providenciar libertação adequada da droga em várias camadas de droga durante um período prolongado de tempo, a exposição da camada de droga ao ambiente de utilização pode resultar numa libertação de droga, dependente da agitação, tipo lama ou suspensão que pode ser medida por controlo da taxa de expansão da camada de impulsão e o tamanho do orifício de saída na forma de dosagem de acordo com a presente invenção. A Patente Americana 5,169,638 descreve uma formulação de um pó farmacêutico de libertação controlada flutuante para ser formulado em cápsulas que tenham um pH dependente de polímero formado de ácido algínico e de celulose de hidroxipropilmetileno para libertação de farmacêuticos a uma taxa de libertação controlada. Aparentemente esta formulação de cápsulas teve o intuito de imitar as caracterísiticas de uma formulação em comprimido. Não é providenciada nenhuma descrição de uma formulação que providencie características de libertação uniforme de formas de dosagem contendo paliperidona e componentes relacionados com a presente invenção.

As Patentes Americanas n.° 4,892,778 e 4,940,465 descrevem um distribuidor para libertação de um agente benéfico para um ambiente de uso que inclua uma parede semi-permeável contendo uma camada de material expansivo que expulse uma camada de droga para fora do compartimento formado pela parede. O 7/62 orifício de saída no aparelho é substancialmente do mesmo diâmetro que o diâmetro interior do compartimento formado pela parede. A Patente Americana 4,915,949, descreve um distribuidor para libertação de um agente benéfico para um ambiente de uso que inclua uma parede semi-permeável contendo uma camada de material expansivo que expulse uma camada de droga para fora do compartimento formado pela parede. A camada de droga contém micro comprimidos discretos dispersos num rolo de alimentação. 0 orifício de saída no aparelho é substancialmente do mesmo diâmetro que o diâmetro interior do compartimento formado pela parede. A Patente Americana n.° 5,126,142, descreve um aparelho para libertação de ionofore para gado que inclui um alojamento semipermeável no qual uma composição contendo ionofore e um rolo de alimentação e uma camada hidrofílica expansiva que é localizada conjuntamente com um elemento adicional que transmite densidade suficiente ao aparelho para o reter no saco reticular da pança de um animal ruminante. 0 ionofore e o rolo de alimentação são apresentados num estado seco durante o armazenamento e a composição altera-se para um estado dispensável tipo fluido quando está em contacto com o ambiente fluido em uso. É descrito um número de diferentes disposições de saida, incluindo uma variedade de orifícios na extremidade do aparelho e uma única saida de diâmetro variável para controlar a quantidade de droga libertada por unidade de tempo devido à difusão da bombagem osmótica.

Anterior a esta invenção, o componente relacionado com paliperidona, a risperidona, foi administrado em formas 8/62 convencionais, tais como sem controlo de taxa, compromido de libertação imediata de descarga de dose, ou através de cápsulas de descarga de dose, e usualmente em múltiplos intervalos de doses repetitivas durante o dia. 0 produto é comercializado como Risperdal® pela Janssen Pharmaceutica Products, L.P. Physicians' Desk Reference, Thompson

Healthcare, 56a Edição, p. 1796-1800 (2002).

No entanto, o modo de terapia Risperdal®, continua a a levar a uma alta dose inicial de risperidona no plasma do sangue após a administração, seguida de um nivel inferior de risperidona no plasma do sangue. Além disso, este pico ocorre duas a três vezes durante um período de 24 horas devido aos múltiplos regimes de dose. As diferenças de concentração nos padrões de dosagem estão relacionados com a presença e ausência de uma droga administrada o que consiste numa desvantagem dominante, associada com esta forma de dosagem anterior e modo de administração.

As formas de dosagem convencionais e o seu modo de operação incluem doses e pico e vales, sendo discutidas em Pharmaceutical Sciences, Remington, 18a edição, p. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceuticals and Clinicai Pharmacokínetícs, 3a edição, p. 1-28 (1984), Lea e Febreger,

Filadélfia; e nas Patentes Americanas n.° 3,598,122 e 3,598,123, ambas correspondentes a Zaffaroni.

Uma forma de dosagem exibindo um perfil com um taxa de libertação substancialmente ascendente Concerta® comercializada por McNeil Consumer Healthcare e ALZA Pharmaceuticals. Physicians' Desk Reference, Thomson Healthcare, 56a edição, p. 1998-2001 (2002). O produto 9/62

Concerta®, no entanto indicado para uma administração diária, apenas liberta uma taxa de libertação ascendente com a libertação a durar até cerca de 8 horas.

As Patentes relacionadas com Concerta® incluem a publicação da pantente PCT n.° W099/62496al. Esta Pantente descreve um perfil com taxa de libertação substancialmente ascendente relacioando com com Concerta® para libertação durante cerca de 8 horas para uma dose única durante o dia.

Patentes relacionadas incluem a publicação da patente PCT n.° W098/15168; W098/23263; WO98/06380a2 e a Patente Americana US2001/0012847A1.

Ainda outras Patentes relacionadas com um perfil com uma taxa de libertação ascendente incluem a Patente Americana US 2002/0035357Al; WO01/52819A1 e WO01/37813A2 & A3. A Patente Americana 2002/0051807A descreve um aparelho osmótico contendo alprazolam no núcleo, opcionalmente em combinação com um agente anti-psicótico, numa camada externa de libertação rápida. A Patente WO-A-9744039 descreve uma composição farmacêutica adequada como formulação para administração intramuscular ou injecção subcutânea compreendendo 9-hidroxirisperidona ou um derivado desta e um rolo de alimentação aceitável farmaceuticamente.

Permanece ainda a necessidade de métodos de dosagem eficazes, formas de dosagem e aparelhos que permitam a libertação controlada de paliperidona e componentes relacionados durante 10/62 um período prolongado de tempo a uma taxa de libertação substancialmente ascendente para reduzir a quantidade do agente activo ao qual o paciente é exposto em qualquer instante particular, e aumentar o tempo entre dosagens, preferivelmente para obter um regima com uma única dosagem durante o dia reduzindo simultaneamente os efeitos colaterais .

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é desenhada para uma administração diária de uma forma de dosagem oral para libertação de paliperidona durante cerca de mais de 22 horas usando comprimidos em forma de cápsula. Esta libertação de aproximadamente 22 horas processa-se a uma taxa de libertação crescente do núcleo, ocorrendo 90% da libertação durante cerca de 20 horas. Este novo prefil providencia uma libertação terapêutica acima do MPC mantendo simultaneamente os níveis de plasma abaixo do MTC e suficientemente baixos de modo a que os efeitos colaterais sejam reduzidos e que o desenvolvimento de tolerância seja aumentado. Este perfil de libertação providencia 24 horas de eficácia ausentes de altos níveis de plasma. A presente invem substancialmente descoberto que o eficiente durante efeitos colaterais da droga. ío providencia uma ascendente. Foi perfil instantâneo 24 horas reduzindo negativos associados taxa de libertação surpreendentemente providencia terapia simultaneamente os com a administração 11/62 A presente invenção utiliza uma lenta taxa de libertação substancialmente ascendente, quando a forma de dosagem é provável que esteja na região cólica do trato gastrointestinal (GI). 0 perfil não é utilizado para libertação de qualquer droga, mas é desenhado para aumentar o indice terapêutico de paliperidona.

Foi surpreendentemente descoberto que a taxa de libertação ascendente pode providenciar uma concentração de plasma substancialmente ascendente da droga com um pico de concentração ocorrendo passadas 16 horas após a administração. Esta concentração ascedente no plasma do sangue reduz o desenvolvimento do efeito de tolerância intradiário.

Foi adicionalmente supreendentemente descoberto que a adição de um osmagento, sal, na primeira camada de droga, mas não na segunda camada de droga, altera o perfil de libertação de modo que os resultados da taxa de libertação ascendam substancialmente.

Foi ainda adicionalmente surpreendentemente descoberto que a manutenção do rácio de concentração de droga na primeira camada de droga e a concentração de droga na segunda camada de droga altera o perfil de libertação de modo que resulte numa desejada taxa substancialmente ascendente dos resultados de libertação.

De acordo com a presente invenção é providenciada uma forma de dosagem compreendendo duas ou mais camadas, compreendendo as referidas duas ou mais camadas uma primeira e uma segunda camada, compreendendo a primeira referida camada 12/62 paliperidona, risperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, compreendendo a referida segunda camada um polímero; uma parede exterior rodeando duas ou mais camadas; e um orifício na referida parede exterior. A forma de dosagem utiliza preferivelmente uma membrana semi-permeável rodeando um núcleo de três camadas: nestas realizações a primeira camada é referida como a primeira camada de droga e contém pequenas quantidades de droga e um agente osmótico tal como o sal; a camada intermédia referida como a segunda camada de droga contém maiores quantidades de droga, excipientes e sem sal; e a terceira camada, referida como a camada de impulsão contém agentes osmóticos sendo ausente de droga. Pelo menos um orifício é perfurado na membrana da primeira extremidade da camada de droga do comprimido em fórmula de cápsula.

No ambiente aquoso do trato GI, a água é absorvida através de uma membrana semi-permeável a uma taxa controlada determinada pelas propriedades da membrana e a osmolalidade dos constituintes nucleares. Tal faz com que a camada de impulsão inche e que as camadas de droga hidratem e que formem massas viscosas, mas deformáveis. A camada de impulsão expande-se contra a segunda camada de droga, que por sua vez a empurra contra a primeira camada de droga hidratada. A primeira camada de droga, seguida por uma segunda camada de droga, sai do sistema através do(s) orifício (s) na membrana à mesma taxa a que a água é absorvida para o núcleo. Os componentes biologicamente inertes permanecem intactos durante o trânsito no GI e são eliminados com um tubo conjuntamente com os componentes nucleares insolúveis. 13/62 A forma de dosagem incorporando a presente invenção é desenhada para uma forma de dosagem que seja terapeuticamente eficiente providenciando simultaneamente um aumento de estabilidade. A forma de dosagem pode compreender uma membrana definindo um compartimento, rodeando a membrana um sub-revestimento protectivo interior, pelo menos um orifício de saída já aí formado ou a formar e pelo menos uma porção de membrana sendo semi-permeável; uma camada expansível localizada dentro do compartimento remoto no orifício de saída e em comunicação fluida com a porção semi-permeável da membrana; uma primeira camada de droga localizada junto ao orifício de saída; e uma segunda camada de droga localizada dentro do compartimento entre a primeira camada de droga e a camada expansível, compreendendo as camadas de droga o composto paliperidona ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

Como a droga é relativamente insolúvel, a primeira camada de droga tem tendência para não gerar misturas com uma uma segunda camada de droga. Dependendo da viscosidade relativa da primeira camada de droga e da segunda camada de droga, são obtidos diferentes perfis de libertação. É imperativo identificar a viscosidade óptima para cada camada. Na presente invenção, a viscosidade é modulada por adição de sal, cloreto de sódio. 0 perfil de libertação do núcleo é dependente do peso, formulação e espessura de cada uma das camadas de drogas. 0 rácio do diâmetro do núcleo em relação ao comprimento do núcleo é também um factor importante. A forma do sistem como 14/62 cápsula, é também um factor importante contribuindo para o perfil substancialmente ascendente do núcleo. 0 sistema de libertação é desenhado para atingir um contração máxima no plasma do sangue de entre 14 a 22 horas e preferivelmente entre 18 a 21 horas após a dosagem. As concentrações extremas devem preferivelmente ocorrer entre aproximadamente as 18 e as 20 horas. A presente invenção é desenhada para ser uma forma de dosagem única durante o dia que seja farmaceuticamente eficiente produzindo simultaneamente menos efeitos colaterais do que uma forma de dosagem de libertação imediata administrada múltiplas vezes por dia. A presente invenção providencia dois aspectos chave: uma libertação substancialmente ascendente que afecta a farmacodinâmica e desenvolvimento de tolerância, e a libertação substancialmente ascendente providencia concentrações de plasma adequadas para o efeito farmacológico. O desenvolvimento de tolerância é relacionado com efeitos de sedação (usando uma medida representativa tal como a vigilância de dígitos).

Num aspecto, a invenção evidencia providencia uma forma de dosagem para libertação sobre um período prolongado de tempo a uma taxa crescente de libertação, do composto de paliperidona. A presente invenção também providencia o uso de uma quantidade eficiente de paliperidona, risperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável destes na produção da forma de dosagem descritas acima para redução dos efeitos colaterais associados a uma alta concentração no plasma do sangue de 15/62 agentes antipsicóticos, em que a referida forma de dosagem mantém a taxa crescente libertação ascendente da referida poliperidona, risperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável destes durante um período prolongado de tempo. Preferivelmente a forma de dosagem é administrada oralmente, uma vez por dia. A forma de dosagem da invenção pode compreender uma membrana definindo um compartimento, tendo a membrana pelo menos um orifício de saida formado ou pronto a formar e sendo pelo menos uma porção da membrana semipermeável; uma camada expansível localizada no compartimento longe do orifício de saída e em comunicação fluida com a porção semi-permeável da membrana; uma primeira camada de droga localizada perto do orifício de saída; e uma segunda camada de droga localizada dentro do compartimento entre a primeira camada de droga e a camada expansível; compreendendo as camadas de droga o composto de paliperidona ou uma adição de sal farmaceuticamente aceitável desta. A forma de dosagem da invenção pode compreender uma membrana definindo um compartimento, tendo a membrana pelo menos um orifício de saída aí formado ou prestes a ser formado sendo pelo menos uma porção da membrana semi-permeável; uma camada expansível localizado dentro do compartimento longe do orifício de saída e em comunicação fluida com a porção semi-permeável da membrana; uma primeira camada de droga localizada perto do orifício de saída; e uma segunda camada de droga localizada dentro do compartimento entre a primeira camada de droga e a camada expansível; compreendendo as camadas de droga o composto de paliperidona ou uma adição de sal farmaceuticamente aceitável desta, compreendendo a 16/62 primeira camada de droga sal, e não contendo a segunda camada de droga sal. A forma de dosagem pode opcionalmente compreender uma camada promotora de fluxo entre a membrana e as camadas de droga. A invenção pode ser usada para tratar uma condição de sensibilidade à administração de paliperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, através da aministração do composto para providenciar uma concentração do composto no plasma substancialmente ascendente. 0 Cmax ocorre num instante superior às 16 horas e preferivelmente cerca das 20 horas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 ilustra uma realização da presente invenção em dois orifícios, anteriores à administração a um indivíduo; A Figura 2 ilustra o perfil de libertação modelo que providencia uma taxa de libertação de palperidona substancialmente ascendente demonstrando o efeito dos diferentes tipos de subcamadas lubrificantes; A Figura 3 ilustra uma realização da presente invenção anterior à administração a um indivíduo, com uma camada lubrificante opcional e camada protectora; A Figura 4 ilustra o perfil de libertação modelo que providencia uma taxa de libertação de palperidona substancialmente ascendente demonstrando o efeito das diferentes camadas de cloreto de sódio na primeira camada de droga; 17/62 A Figura 5 ilustra o efeito do rácio de concentração de droga entre a primeira e segunda camada de droga em termos de taxa de libertação de paliperidona;

As Figuras 6A, 6B, 6C e 6D ilustram o efeito do peso da membrana na taxa de libertação de paliperidona. A Figura 7 ilustra os caminhos de potencial degradação de paliperidona sobre condições de pressão; A Figura 8 mostra uma comparação tabular da estabilidade das formas de dosagem com e sem o uso de subcamadas protectivas na presente invenção;

As Figuras 9A e 9B ilustram uma comparação gráfica da estabilidade das formas de dosagem com e sem o uso de subcamadas protectivas na presente invenção;

DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO A presente invenção é melhor compreendida com referência às seguintes definições, desenhos e descrição exemplificativa providenciados em seguida.

Definições

Por "forma de dosagem" entende-se uma composição farmacêutica ou aparelho compreendendo um agente activo farmaceuticamente, tal como a paliperidona ou uma adição de sal ácida farmaceuticamente aceitável, contendo opcionalmente o composto ou o dispositivo ingredientes inactivos, isto é, excipientes aceitáveis farmaceuticamente tais como agentes de 18/62 suspensão, agentes tensioactivos, desintegrantes, aglutinantes, diluentes, lubrificantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes osmóticos, corantes, plastificantes, revestimentos e afins, que sejam usados para produção e libertação de agentes farmacêuticos activos.

Por "agente activo", "droga", ou "composto" subentende-se um agente, droga, ou composto tendo caracteristicas de paliperidona ou risperidona, ou uma adição de salina de um ácido farmaceuticamente aceitável.

Por "adição salina de um ácido farmaceuticamente aceitável" ou "sal farmaceuticamente aceitável", que são aqui usadas com equivalente significado, subentende-se por sais nos quais o anião não contribui significativamente para a toxicidadade ou actividade farmacológica do sal, e, como tal, são equivalentes farmacologicamente às bases do composto de paliperidona. Exemplos de ácidos aceitáveis farmaceuticamente que são úteis para os propósitos de formação de sal incluem, mas não estão limitados ao clorídrico, bromídrico, hidroiodico, cítrico, benzóico, fosfórico, nítrico, mucico, isetiónico, palmítico, e outros. A expressão "saída," "orifício de saída," "orifício de libertação" ou "orifício de libertação de droga," e outras expressões semelhantes, conforme as aqui usadas incluem um membro seleccionado do grupo consistindo num corredor; uma abertura; um orifício; e um calibre. A expressão também inclui um orifício que é formado passível de ser formado a partir de uma substância ou de um polímero da parede exterior para assim formar o orifício de saída. A expressão inclui um 19/62 ou vários corredores, aberturas, orifícios, calibres ou poros. A expressão "taxa de libertação" da droga refere-se à quantidade de droga libertada com uma forma de dosagem por unidade de tempo, por exemplo, miligramas de droga libertadas por hora (mg/hr) . As taxas de libertação para formas de dosagem de drogas são tipicamente medidas como uma taxa de dissolução in vitro, isto é, sendo a quantidade de droga libertada com a forma de dosagem por unidade de tempo medida sob condições apropriadas e num fluido adequado. Os testes de dissolução aqui descritos foram realizados em formas de dosagem colocadas em produtores amostrais de bobinas de metal ligados a um USP tipo VII de indexação de submersão com uma temperatura da água de banho de 37°C. Os aliquotes das soluções libertas foram injectados num sistema cromatográfico de modo a quantificar as quantidades de droga libertadas durante os intervalos de ensaio.

Por "taxa de libertação de ensaio" subentende-se um ensaio estandartizado para a determinação da taxa de libertação de compostos das formas de dosagem testados usando aparelhos de libertação intervalar, USP tipo VII. Subentende-se que os reagentes de classificação equivalente podem ser substituídos no ensaio de acordo com procedimentos geralmente aceites.

Para claridade e conveniência de exposição, é utilizada a convenção de se considerar o instante de administração de droga como a hora zero (t = 0 horas) e os instantes seguintes à administração em unidades temporais apropriadas, por exemplo, t = 30 minutos ou t = 2 horas, etc. 20/62

Conforme aqui utilizado, a não ser que especificado de outro modo, uma taxa de libertação de droga obtida num tempo especifico "a seguir à administração" refere-se à taxa de libertação da droga ín vitro obtida num instante especifico a seguir à implementação de um teste de dissolução apropriado. 0 instante de tempo no qual uma percentagem especifica da droga dentro da forma de dosagem foi libertada será referenciado como o valor "Tx", onde o "x" é a percentagem de droga que foi liberta. Por exemplo, uma medida de referência frequentemente utilizada para avaliação da libertação de droga das formas de dosagem é o instante no qual 70% ou 90% da droga dentro das formas de dosagem foi libertada. Esta medida é referida como "T70" ou "T90" para a forma de dosagem.

Por "forma de dosagem de libertação imediata" entende-se uma forma de dosagem que liberta a droga substancialmente dentro de um período de tempo muito curto a seguir à administração, isto é, geralmente dentro de poucos minutos a cerca de uma hora.

Por "forma de dosagem de libertação extensiva" entende-se uma forma de dosagem que liberte a droga a uma taxa substancialmente predeterminada e consistente durante um grande número de horas. As formas de dosagem de libertação controlada de acordo com a presente invenção exibem valores de T90 de pelo menos 18 horas ou mais e preferivelmente cerca de 20 horas ou mais. As formas de dosagem de libertação de droga sob períodos de tempo de pelo menos 16 horas, preferivelmente 18 horas ou mais e, ainda preferivelmente, 20 horas ou mais. 21/62

Por "forma de dosagem de libertação retardada" entende-se uma forma de dosagem que liberta droga de um modo substancialmente continuo durante um grande número de horas. As formas de dosagem de libertação retardada da presente invenção liberta droga sobre períodos de tempo de pelo menos cerca de 16 horas, preferivelmente cerca de 20 horas ou mais e, ainda preferivelmente cerca de 20 horas ou mais.

As formas de dosagem de acordo com a presente invenção exibem taxas de libertação controlada de paliperidona durante um período prolongado de tempo.

Por "libertação sustentável" entende-se uma libertação contínua predeterminada do agente activo para um meio durante um período prolongado de tempo.

Por "taxa de libertação uniforme" entende-se uma taxa de libertação média horária do núcleo que varia positivamente ou negativamente por não mais do que cerca de 30% e preferivelmente não mais do que cerca de 25%, e ainda preferivelmente não mais do que cerca de 10%, tanto da taxa de libertação precedente como subsequente conforme determinadas por um aparelho de libertação intervalada UPS tipo VII onde a libertação cumulativa está entre 25% e 75%.

Por "período de tempo prolongado" entende-se um período de tempo continuo de pelo menos cerca de 8 horas, preferivelmente 10-14 horas e, ainda preferivelmente 16 horas ou mais. Por exemplo, as formas de dosagem osmótica exemplares aqui descritas começam geralmente por libertar paliperidona cerca de uma hora após a administração e a taxa uniforme de libertação, conforme definida acima, continua 22/62 durante um período de tempo prolongado de cerca de 2 5% até pelo menos 75% e preferivelmente pelo menos 85% da libertação de droga da forma de dosagem. A libertação de paliperidona continua então durante um grande número de horas ainda que a taxa de libertação decresça geralmente a partir da taxa de libertação uniforme.

Por "C" entende-se a concentração de droga no plasma do sangue de um indivíduo, geralmente expressa como massa por unidade de volume, tipicamente nanogramas por milímetro. Por conveniência, esta concentração será aqui referida como "concentração de droga no plasma" ou "concentração no plasma" com a intenção de se referir à medida de concetração de droga em qualquer fluido apropriado do corpo ou tecido. A concentração de droga no plasma em cada instante após à administração de droga é referenciada por Ct como C9h ou C2Ah, etc.

Por "estado de equilíbrio" entende-se a condição sob a qual a quantidade de droga presente no plasma do sangue de um indivíduo não varia significativamente durante um período prolongado de tempo. Um padrão de acumulação de droga seguindo à contínua administração de uma dose constante e forma de dosagem em doses constantes intervalares atinge eventualmente um "estado de equilíbrio" no qual os picos de concentração no plasma e a concentração no plasma são essencialmente semelhantes durante o intervalo de dosagem. Conforme aqui utilizado a concentração de droga máxima (pico) no plasma em estado de equilíbrio é referida como Cmax e a concentração de droga mínima no plasma é referida como Cmin. Os instantes seguintes à administração de droga nos quais é 23/62 atingida concentração de droga máxima e mínima no plasma em estado de equilíbrio por Tmax e Tmln, respectivamente.

Uma pessoa especializada na técnica saberá certamente que as concentrações obtidas de droga no plasma em cada indivíduo irão varior devido à variabilidade entre indivíduos nos vários parâmetros que afectam a absorção de droga, distribuição, metabolismo, e excreção. Por este motivo, a não ser que indicado, os valores médios obtidos nos grupos de indivíduos são usados aqui para objectivos de comparação de dados de concentração de droga no plasma e para análise de relações entre taxas de dissolução de forma de dosagem ín vitro e concentrações de droga no plasma ín vivo.

Uma relação entre uma dose aministrada de paliperidona e a magnitude do pico da concentração de paliperidona obtida a seguir à administração da dose é aqui usada para ilustrar as diferenças significativas entre as formas de dosagem e os métodos da presente invenção relativemente ao estado da ténica relativo às formas de dosagem. Por exemplo, conforme será descrito em seguida em maior detalhe, um valor numérico não unitário é derivado através do cálculo da média Cmax(ng/rnl) relativamente ao valor numérico da dose (mg), isto é, Cmax/dose. A diferença nos valores dos rácios derivados que caracterizam a magnitude da redução nas concentrações extremas de plasma do plasma seguintes a uma administração de formas de dosagem de libertação sustentável, relativamente às concentrações extremas de paliperidona após uma administração convencionaal de uma formas de dosagem de libertação imediata. A administração da forma de dosagem de acordo com a presente invenção providencia um estado de equilíbrio com um 24/62 rácio Cmax/dose não inferior a cerca de 30, sendo preferivelmente inferior a cerca de 25.

Foi surpreendentemente descoberto que as formas de dosagem de libertação sustentável de paliperidona com valores de T90 durante cerca de 16 horas ou mais e preferivelmente cerca de 20 horas ou mais e que pode ser preparada uma libertação de paliperidona a uma taxa de libertação controlada durante um período prolongado de tempo. A administração de tais formas de dosagem uma vez por dia providencia concentrações de paliperidona no plasma de equilíbrio em média terapeuticamente eficientes.

As formas de dosagem de libertação sustentável, métodos de preparação de tais formas de dosagem e métodos de utilização de tais formas de dosagem aqui descritos são dirigidos para formas de dosagem osmótica para administração oral. No entanto, além dos sistemas osmóticos aqui descritos, há muitas outras abordagens conhecidas no estado da técnica para a obtenção de libertação sustentável de drogas em formas de dosagem oral. Estas abordagens diferentes, podem incluir por exemplo, sistemas de difusão tais como aparelhos de reservatório e aparelhos de matriz, e sistemas de dissolução tais como sistemas de dissolução encapsulados (incluindo, por exemplo, "micro comprimidos temporizados") e sistemas matriciais de dissolução, combinação de sistemas de difusão/dissolução e sistemas de resina para troca de iões conforme os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990, ed., p. 1682-1685. Formas de dosagem de paliperidona que operem de acordo com estas outras abordagens estão contidas pelo escopo aqui descrito na medida em que em que as características de libertação da droga e/ou caracteristicas 25/62 de concentração de paliperidona no plasma do sangue conforme aqui referidas e nas reivindicações descreve-se essas formas de dosagem ou literalmente ou equivalentemente.

As formas de dosagem osmótica em geral utilizam a pressão osmótica para gerar uma força directora para absorção de um fluido num compartimento formado, pelo menos em parte, por um membrana semi-permeável que permita a livre difusão de um fluido não necessariamente de droga ou agente (s) osmóticos, se presentes. Uma vantagem significativa para os sistemas osmóticos é que a operação seja independente do pH e assim continua a uma taxa determinada osmoticamente através de um período de tempo extendido mesmo que a forma de dosagem transite o trato gastrointestinal e encontre diferentes microambientes tendo valores de pH significativamente diferentes. Uma revisão de tais formas de dosagem pode ser encontrada em Santus e Baker, "Osmostlc drug delivery: a review of patent literature," Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21, incorporada aqui exclusivamente para referência. Em particular, as seguintes Patentes Americanas correspondentes ao mesmo tutor da presente invenção, ALZA Corporation , dirigidas a formas de dosagem osmótica, sendo cada uma incorporada aqui de seguida: n.° 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801; 4,578,075; 4,681,583 ; 5,019,397; e 5,156,850. A Figura 1 é vista em corte da forma de dosagem 10 de acordo com a presente invenção. Nesta realização o componente interno definido pela membrana 20 contém um núcleo comprimido de multicamadas tendo uma primeira componente de camada de 26/62 droga 30, uma segunda camada de droga 40 e uma terceira componente com uma camada de impulsão 50.

Ainda que a realização preferida na Figura 1 ilustre um comprimido com forma de cápsula, a geometria do comprimido pode ter outras formas incluindo uma forma Standard biconvexa. Tal forma preferida bem como outras formas alternativas irão ter impacto alterando as taxas de libertação.

Em operação, a seguir a uma ingestão oral da forma de dosagem 10, o gradiente de actividade osmótica ao longo da parede 20 convertendo assim a primeira camada de droga 30 e a segunda camada de droga 40 em composições liberáveis, isto é, soluções ou suspensões, e simultaneamente inchando o(s) osmopolimero(s) na camada de impulsão 50. A primeira camada de droga liberável 30 e a segunda camada de droga 40 são libertadas através das saídas 60 à medida que o fluido continua a entrar no compartimento interno continuando a camada de impulsão 50 a inchar. À medida que ocorre a libertação da primeira camada de droga 30 e da segunda camada de droga 40, o fluido continua a ser absorvido e a camada de impulsão continua a inchar guiando assim a libertação continua. Deste modo, a droga é liberta de um modo contínuo sobre extenso período de tempo.

Conforme descrito mais detalhadamento abaixo, a terceira componente da camada de impulsão 50 compreende componentes activos osmoticamente, mas não contém a droga activa. Os componentes osmoticamente activos na camada de impulsão 50 compreendem tipicamente um osmagento e um ou mais osmopolímeros tendo pesos moleculares relativamente elevados 27/62 que exibem inchaço à medida que o fluido é absorvido de modo a que não ocorra uma libertação significativa destes osmopolimeros através das saldas 60. Podem também ser incluídos excipientes adicionais tais como aglutinantes, lubrificantes, antioxidantes e corantes na camada de impulsão 50. A terceira camada é aqui referida como uma camada expansível ou de impulsão dado que à medida que o fluido é absorvido o osmopolímero incha sendo impulsionado contra a formulação de droga liberável da segunda componente de camada de droga para assim facilitar a libertação da formulação de droga da forma de dosagem.

Conforme descrito mais detalhadamente abaixo, a primeira componente de droga 30 compreende componentes osmoticamente activos, e uma quantidade de droga inferior à segunda componente de camada de droga 40. 0(s) componente(s) osmoticamente activo(s) na primeira componente de camada de droga compreende (m) um osmagento tal como o sal e um ou mais osmopolimeros tendo pesos moleculares relativamente baixos que exibem inchaço à medida que o fluido é absorvido de modo que a libertação de osmopolimeros ocorra através da saída 60 do mesmo modo que a camada de droga 40. Excipientes adicionais tais como aglutinantes, lubrificantes, antioxidantes e corantes podem também ser incluídos na primeira camada de droga 30. A segunda camada de droga 40 compreende paliperidona numa mistura com excipientes seleccionados adaptados para providenciar um gradiente de activadade osmótica para guiar o fluido a partir de um ambiente externo através da membrana 20 e para formar um fomulação de droga liberável através da absorção do fluido. Os excipientes podem incluir um agente de 28/62 suspensão adequado, também aqui referido como carreira de droga, não podendo incluir um agente activo osmoticamete, "osmagento", tal como o sal, ou cloreto de sódio. Foi surpreendentemente descoberto que a ausência de sal nesta segunda camada de droga, que contém uma proporção mais elevada de droga em geral na forma de dosagem, em combinação com o sal da primeira componente de camada de droga, providencia uma taxa de ascendente de libertação melhorada originando uma taxa ascendente de mais longa duração. A camada de droga 40 tem uma concentração superior de droga em relação à camada 30 . O rácio de concentração de droga na primeira camada de droga 30 relativamente à concentração de droga na segunda camada de droga 40 é inferior ale preferivelmente inferior a 0.33 para providenciar uma taxa de libertação substancialmente ascendente. A camada de droga pode também compreender outros excipientes e lubrificantes, aglutinantes, etc. A camada de droga 40, bem como a camada de droga 30, compreende adicionalmente uma carreira de um polimero hidrofílico. O polimero hidrofílico providencia uma particula na composição de droga que contribui para a libertação controlada da droga activa. Exemplos representativos de tais polímeros são o óxido polialquiledeno de 100,000 a 750,000 com um peso molecular médio, incluindo o óxido de polietileno, óxido de polimetileno, óxido de polibutileno e óxido de polihexileno; e policarboximetilocelulose com um peso molecular médio de 40,000 a 400,000 representado por carboximetilocelulose polialcalina, polisódio carboximetilocelulose, polipotássio carboximetilocelulose e 29/62 polilítio carboximetilocelulose. A camada de droga 40 pode compreender adicionalmente hidroxipropilalquilcelulose com um peso molecular médio de 9,200 a 125,000 para melhoramento das propriedades de libertação da forma de dosagem conforme por representada hidroxipropilmetilocelulose hidroxipropilcelulose hidroxipropilbutilcelulose hidroxipropilpentilcelulose; e polivinilpirrolidona com um peso molecular médio de 7,000 a 75,000 para melhoramento das propriedades de escoamento da forma de dosagem. Os preferidos de entre estes polímeros são o óxido de polietileno com um peso molecular médio de 300,000. São especialmente preferidas as carreiras que provocam erosão no ambiente gástrico, isto é, as carreiras bio-erosivas.

Podem ser incorporadas na camada de droga 40 outras carreiras, e/ou camada de droga 30, incluindo hidratos de carbono, que exibam activadade osmótica suficiente utilização individual ou conjugada com outros osmagentos. Tais hidratos de carbono compreendem os monosacarideos, disacarideos, e polisacarideos. Exemplos representativos incluem maltodextrins (ou seja, polímeros de glucose produzidos por hidrólise de amido de milho) e os açucares compreendendo a lactose, glucose, rafinose, sacarose, manitol, sorbitol, e afins. Os maltodextrins preferidos são aqueles com uma equivalência de dextrose (ED) de 20 ou inferior, preferivelmente com uma ED de cerca de 4 a 20, e usualmente de 9-2 0. Um maltodextrin com uma ED de 9-12 não provou ser útil. A camada de droga 40 e a camada de droga 30 são tipicamente secas, <1% de água por peso, sendo a composição formada por 30/62 compressão da carreira, da droga, e de outros excipientes tais como uma camada. A camada de droga 40 pode ser forma de partículas através de fragmentação produzindo a dimensão da droga e a dimensão do polímero acompanhante usado na fabricação da camada de droga, tipicamente como um núcleo contendo o composto, de acordo com o modo e método da presente invenção. Os meios de produção de partículas incluem granulação, secagem por pulverização, crivação, liofilização, esmigalhar, moagem dupla, moagem simples, micronização e intermitência para produzir uma dimensão de partícula pretendida. O processo pode ser realizado através de equipamento redutor de dimensões, tais como um moinho por micropulverização, um moinho de energia fluida, um moinho rolante, um moinho martelo, um moinho de atrito, um pente de moagem, um moinho de bola, um moinho de bola vibrante, um moinho de pulverização por impacto, um pulverizador centrífugo, um esmagador ordinário e um esmagador refinado. A dimensão da partícula pode ser obtida por filtração tipo grelha, filtração lisa, filtração vibrante, filtração rotativa, filtração por trepidação e uma filtração recíproca. Os processos e equipamento para preparação da droga e partículas de carreira são descritos de Pharmaceutícal Sciences, Remington, lth Ed., p. 1584-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6th Ed., p. 21-13 a 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutícal Sciences, Parrot, Vol. 61, N.° 6, p 813-829 (1974); e Chemical Engineer, Hixon, p. 94-103 (1990) . A primeira camada de droga 30 compreende paliperidona com os excipientes seleccioandos adpatados para providenciar um gradiente de activadade osmótica para condução fluida a 31/62 partir de um ambiente externo através da membrana 20 e para formação de uma formulação de uma droga liberável dada a absorção do fluido. Os excipientes podem incluir um agente de suspensão adequado, também aqui referido como carreira de droga, e um agente activo osmoticamente, isto é um "osmagento", tal como o sal. Outros excipientes tais como lubrificantes, aglutinantes, etc. podem também ser incluídos. Foi surpreendentemente descoberto que a primeira componente de droga 30 compreende um componente activo osmoticamente, e que uma menor quantidade de droga activa do que a segunda camada de droga 50, podendo ser criada uma melhorada taxa de libertação ascendente que providencia uma duração mais longa da taxa ascendente. Adicionalmente foi descoberto que, com baixas doses de paliperidona liberta sobre a forma de dosagem, e uma pequena quantidade desse total na primeira camada de droga 30, a adição de sal acaba por providenciar uma taxa de libertação predeterminada e consistente providenciando uma taxa de libertação ascendente durante 20 horas. O componente osmoticamente activo na primeira camada de droga compreende tipicamente um osmagento e um ou mais osmopolímeros tendo peso molecular relativamente baixo e que exibe um inchamento à medida que o fluido é absorvido de modo que a libertação dos osmopolímeros através da saída 60 ocorra de modo semelhante ao da camada 40. A primeira camada de droga 30 pode também conter adicionalmente excipientes tais como aglutinantes, lubrificantes, antioxidantes, e corantes. 32/62

Foi surpreendentemente descoberto que o rácio de concentração de droga entre a primeira camada de droga e a segunda camada de droga altera o perfil da taxa de libertação. 0 perfil da taxa de libertação é calculado como a diferença entre a taxa de libertação máxima e a taxa de libertação atingida no primeiro instante após o momento inicial (por exemplo, 6 horas), dividida pela taxa de libertação média entre os dois pontos de dados. A título ilustrativo, no exemplo 1, a concentração de droga na primeira camada 30 é de 0.8% e a concentração de droga na segunda camada de droga 40 é de 2.5% resultando num rácio entre as duas camadas que providencia uma taxa de libertação de 60%. Foi descoberto que uma concentração inferior de droga providencia um melhorado declive da curva da taxa de libertação de droga. Um alto rácio de concentração de droga produz uma taxa de libertação ascendente inferior conforme é mostrado na Figura 5. O rácio de concentração de droga para uma produção de um declive da curva da taxa de libertação de droga superior a 50% é inferior a 0.44.

Do mesmo modo foi descoberto que a redução de sal na primeira camada de droga também reduz o declive da curva da taxa de libertação. Por exemplo na ausência de libertação de sal o declive da curva da taxa de libertação é de cerca de 57. Quando se adiciona 20% de sal o declive da taxa de libertação aumenta para 80%. Ver Figura 4. A quantidade de sal necessária para providenciar o perfil preferido com uma taxa de libertação ascendente é de pelo menos 20%.

Foi também surpreendentemente descoberto que a taxa de libertação de paliperidona providencia uma biodiponibilidade 33/62 superior, absorção e eficiência ao longo em relação a múltiplas doses de formas de dosagem de libertação imediata bem como taxas praticamente nulas de libertação durante períodos de tempo prolongados. A camada de droga 30 e a camada de droga 440 pode opcionalmente conter agentes tensioactivos e desintegrantes em ambas as camadas de droga. Um exemplo de tais agentes tensioactivos são aqueles com um valor de HLB de cerca de 10 25, tais como o glicol polietileno 400 monoestearato, polioxietileno-sorbitano monolaurato, polioxietileno-20-sorbitano monooleato, polioxietileno-20-sorbitano monopalmitato, polioxietileno-20-monolaurato, polioxietileno-40-estearato, oleato de sódio e afins. Os desintegrantes podem ser seleccionados de fécula, argila, oleorresinas e gomas e féculas cruzadas, celuloses e polímeros. Desintegrantes representativos incluem amido de milho, fécula de batata, croscarmelose, crospovidona, glicolato sódio amido, Veegum HV, metilcelulose, agar, bentonite, carboximetilocelulose, ácido alginico, goma de guare e afins.

Um composto representativo de paliperidona tendo actividade antipsicótica e de libertação imediata de risperidona, é dado por Risperdal®.

As concentrações de plasma no sangue de um indivíduo podem ser determinadas por ensaios clínicos para determinar a correlação entre a tolerância e o efeito clínico das concentrações de droga no plasma. A presente invenção providencia um período de libertação utilizando um perfil de contração de plasma substancialmente ascendente. 34/62

As formas de dosagem da presente invenção têm valores T90 de libertação de droga no núcleo durante mais de 12 horas preferivelmente superior a 16 horas e ainda preferivelmente superior a 20 horas, e libertação de paliperidona durante um período contínuo de tempo de cerca de 22 horas. Após cerca de uma hora a seguir à administração a forma de dosagem inicia a libertação de paliperidona do núcleo a uma taxa de libertação substancialmente ascendente que contínua durante um período de tempo prolongado de cerca de 16 horas ou mais. A parede 20 é formada de modo a ser permeável à passagem de um líquido externo, tal como ou água ou um fluido biológico, e é substancialmente impermeável à passagem de paliperidona, osmagento, osmopolímero e afins. Como tal é semi-permeável. As condições de semi-permeabilidade seleccionadas para formar a parede 20 são essencialmente não erosivas e substancialmente insolúveis em fluidos biológicos durante a vida da forma de dosagem.

Polímeros representativos para a formação da parede 20 compreendedem homopolímeros semi-permeáveis, copolímeros semi-permeáveis, e afins. Tais materiais compreendem ésteres de celulose éteres de celulose e ésteres-éteres de celulose. Os polímeros celulósicos têm um grau de substituição (GS) da sua unidade de anidroglucose de mais do que 0 a 3, inclusive. O grau de substituição (GS) significa o número médio de grupos de hidroxil originalmente presentes na unidade de anidroglucose que são substituídas por um grupo suplente ou convertidas noutro grupo. A unidade de anidroglucose pode ser parcialmente ou completamente substituída com grupos tais com o acil, alcanoil, alquenoil, alquil, alcóxi, halogénio, carboalquil, alquilcarbamato, alquilcarbonato, 35/62 alquisulfonato, grupos de formação de polímeros semipermeáveis, e afins, onde as fracções orgânicas contém entre um a 12 átomos, e preferivelmente entre uma a oito átomos de carbono.

As composições semi-permeáveis incluem tipicamente um membro seleccionado do grupo consistindo de acilato de celulose, diacilato de celulose, triaciliato de celulose r acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, mono-, di-, e tri-aroylates, e afins Polímeros exemplificativos, incluem acetato de celulose tens um GS de 1.8 e 2.3 e um conteúdo de acetil de 32 a 39.9%; diacetato de celulose tendo um GS com um GS de 1 a 2 e um conteúdo de acetil de 21 a 35%; triacetato de celulose tendo um GS entre 2 e 3 e um conteúdo de acetil de 34 a 44.8%; e afins. Polímeros celulósicos mais específicos incluem proplonato de celulose tendo us GS de 1.8 e um conteúdo de proponil de 38.5%; propoiontato de acetato de celulose tendo um conteúdo de acetil de 1.5 a 7% e um conteúdo de acetil de de 39 a 42%; propoiontato de acetato de celulose tendo um conteúdo de acetil de 2.5 a 3%, um conteúdo de médio de propionil de 39.2 a 45%, um conteúdo de hidroxil de 2.8 a 5.4%; butirato de acetato de celulose tendo um GS de 1.8, um conteúdo de acetil de 13 a 15%, e um conteúdo de butiril de 34 a 39%; butirato de acetato de celulose tendo um conteúdo de acetil de 2 a 29%, um conteúdo de butiril de 17 a 53%, e um conteúdo de hidroxil de 0.5 a 4.7%; triacilatos de celulose tendo um GS de 2.6 a 3, tais como a celulose, trivalerato de celulose, trilamato de celulose, tripalmitato de celulose, trioctonato de celulose, e triproprionato de celulose; diésteres de celulose tendo um GS de 2.2 a 2.6, tais como o disuccinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanato de celulose, 36/62 dicaprilate de celulose, e afins; e misturas de ésteres de celulose, tais como o valerato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, succinato de propianato de celulose, octonato de acetato de celulose, palmitato de valerato de celulose, heptanoato de acetato de celulose e afins. Polímeros semipermeáveis são conhecidos na patente n.° 4,077,407, podendo ser sinteizados por procedimentos conhecidos na Encyclopedia de Polymer Science and Technology, Vol. 3, p.325-354 (1964), Interscíence Publishers Inc., Nova Iorque, NI.

Os polímeros semi-permeáveis adicionais para formação da parede 20 compreendem o acetato dimetilo acetaldeido de celulose; etilcarbamato de acetato de celulose; o carbamato metilo de acetato de celulose; dimetiloaminoacetato de celulose; poliamida semi-permeável; poliuretanos semipermeáveis; polistirenos sulfonados semi-permeáveis; conjugação cruzada selectiva dos polímeros formados por co-precipitação de um anião e um catião, conforme descrito nas Patentes Americanas n.° 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,546,142; polímeros semi-permeáveis, conforme descritos por Loeb, el al. na Patente Americana 3,133,142; derivados de polistireno semi-permeável; derivados de polistireno semi-permeável; polisódio estirenosulfonato semi-permeável; cloreto de polivinilbenziltrimetilamónio semi-permeável; e polímeros semi-permeáveis exibindo uma permeabilidade fluida de 10"5 a 10~2 (cc. mil/cm hr. atm) , expressos por diferença hidrostática de pressão atmosférica ou osmótica ao longo de uma parede semi-permeável. Os polímeros são conhecidos da Patente Americana n.° 3,845,770; 3,916,899 e 4,160,020; e no Hanbook of Common Polymers, Scott e Roff (1971) CRC Press, Cleveland, OH. 37/62 A parede 20 pode também compreender um agente regulador de fluxo. O agente regulador de fluxo é um composto adicionado para auxiliar a regulação de permeabilidade do fluido ou fluido através da parede 20. O agente de regulação de fluxo pode ser uma agente de aumento ou diminuição de fluidez. O agente pode ser preseleccionado para aumentar ou diminuir o fluido liquido. Os agentes que produzem um aumento definido na permeabilidade do fluido tais como a água são usualmente essencialmente hidrofílicos, enquanto que aqueles que produzem uma diminuição definida de fluidos, tais como a água, são essencialmente hidrofóbicos. A quantidade de regulador na parede 20, quando incorporado, é geralmente de cerca de 0.01% a 20% do peso ou mais. Os agentes reguladores de fluxo podem incluir álcool polihídrico, glicóis polialquiledenos, polialquiledenóis, poliésteres de glicóis alquiledenos, e afins. Os auxiliares de fluxo típicos incluem glicóis alquiledenos 300, 400, 500, 600, 1500, 4000, 6000 e afins; glicóis de baixo peso molecular tais como o polipropileno glicol, polibutileno glicol, e poliamileno glicol: polialquiledenóis tais como poli(1,3-propanediol), poli(1,4-butanediol), poli(1,6-hexanediol), e afins; diol alifáticos tais como 1,3-butileno glicol, 1,4-pentametileno glicol, 1,4-hexametileno glicol, e afins; triol alquiledenos tais como glicerina, 1,2,3-butanetriol, 1,2,4-hexanetriol, 1,3,6-hexanetriol, e afins; ésteres tais como dipropianato glicol etileno, butirato glicol etileno, diproprianato glicol etileno, ésteres de acetato de glicerol, e afins. Os auxiliares de fluido presentemente preferidos incluem o grupo de blocos de copolímeros difuncionais de derivados polioxialquiledenos de propileno glicol conhecidos como plurónicos (BASF) . Agentes representativos de dimunição de 38/62 fluxo incluem ftalatos subustituidos por um alquil ou alquoxi ou com um grupo de ambos alquil e alquoxi tais como dietilo ftalato, dimetoxietilo ftalato, dimetilo ftalato, e [di(2-etilexil) ftalato] aril ftalatos tais como ftalato trifenil, butil benzil ftalato; sais insolúveis tais como o sulfato de cálcio, sulfato de bário, fosfato de cálcio, e afins; óxidos insolúveis tais como o óxido de titânio; polímeros em pó, em grânulos e formas semelhantes tais como polistireno polimetilmetacrilato, policarbonatos e polisulfona; ésteres tais como o ácido cítrico, ésteres estéreis com grupos alquil de longa cadeia; juntas inertes e substancialmente impermeáveis a água; resinas compatíveis com materiais de formação de parede de celulose, e afins.

Podem ser incluídos outros materiais na composição semi-permeável da parede para incutir propriedades de flexibilidade e alongamento, que façam com que a parede 20 seja menos frágil e que tenha uma maior resistência. Materiais adequados incluem ftalato plasticizantes tais como benzilo ftalato, dihexilo ftalato, butilo octilo ftalato, ftalato de cadeias estreitas, de seis a onze cadeias de carbono, ftalato di-isononil, disodecilo ftalato e afins. Os plasticizantes incluem não ftalatos tais como a triacetina, dioctil azelato, expoxidized talate, trimelitato tri-isoctil, trimelitato tri-isononil, isobutirato acetato sacarose, óleo de soja expoxidized, e afins. A quantidade de plasticizante numa parede quando aí incorporado é de 0.01% a 20% do peso, ou superior. A camada de impulsão 50, terceira componente, compreende uma posição extensível em disposição conjunta com a segunda componente de camada de droga 40 conforme ilustrado na Figura 39/62 1 ou em disposição conjunta com a camada barreira 55 conforme ilustrado na Figura 3. A camada de impulsão 50 compreende um polímero que absorve um fluido biológico ou aquoso que incha de modo a expelir a composição de droga pela saída do dispositivo. Um polímero com propriedades de absorção adequados será então referenciado como osmopolímero. Os osmopolímeros são polímeros hidrofílicos passíveis de inchar através do uso de água ou fluidos biológicos aquosos, inchando ou exanpindo-se num grau superior, sendo tipicamente o aumento de volume de 2-50 vezes. O osmopolímero pode ser não conjugável ou conjugável, mas numa realização preferida é pelo menos ligeiramente conjugável de modo a criar uma rede que seja vasta e destinada a ser expelida da forma de dosagem. Assim, numa realização preferida, a composição expansível é retida dentro da forma de dosagem durante a sua vida operativa.

Exemplos representativos de polímeros de absorção de fluidos compreendem membros seleccionados de óxido polialquiledeno com um peso molecular médio de 1 a 15 milhões, tais como o óxido de polietileno, e poli(alcali carboximetilcelulose) com um peso molecular médio de 500,000 a 3,500,000 onde o álcali é sódio, potássio ou lítio. Exemplos adicionais de polímeros para a formulação da referida camada compreendem osmopolímeros que formam um hidrogel, tais como carboxipolímero ácido Carbopol®, um polímero de acrílico conjugado com polialilo sacarose, também conhecida como carboximetileno, e polímero de carboxivinil tendo um peso molecular de 250,000 e 4,000,000; poliacrilamides Cyanamer®; água expansível conjugada com polímeros de anidrido indenemaleic; ácido poliacrílico Good-rite® tendo um peso molecular de 80,000 a 200,000; polisacarídeos do polímero 40/62 acrilato Aqua-Keeps® composto de unidades de glucose condensadas, tais como diéster com poliglurano; e afins. Polímeros representativos de que formam um hidrogel são conhecidos no estado da técnica nas Patentes Americanas n.° 3,865,108, de Hartop; n.° 4,002,173 de Manning; n.° 4,207,893 de Michaels; e em Handbook of Common Polymers, de Scott e Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH.

Osmagentos adequados também conhecidos, como agentes eficazes osmoticamente e osmotico-solúveis, que podem ser encontrados na primeira camada de droga e na camada de impulsão forma de dosagem, são aqueles que exibem um gradiente de actividade osmótica ao longo da parede 20. Os osmagentos adequados compreendem um membro seleccionado de um grupo consistindo de cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de lítio, sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, sulfato de litio, fosfato de ácido de potássio, manitol, ureia, inositol, succinato de magnésio, ácido tartárico, rafinonse, sacarose, lactose, sorbitol, sais inorgânicos, sais orgânicos e hidratos de carbono.

Exemplos de solventes adequados para produção dos componentes da forma de dosagem compreendem solventes orgânicos aquosos ou inertes que não afectem adversamente os materiais usados no sistema. Os solventes incluem membros seleccionados do grupo consistindo de solventes aquosos, álcool, cetonas, ésteres, éter, hidratos de carbono alifático, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromatizantes, solventes heterocíclicos ou misturas destes. Os solventes típicos incluem acetona, álcool de diacetona, metanol, etanol, álcool isopropil, álcool butílico, acetato de metilo, acetato de 41/62 etilo, acetato de isopropil, acetato n-butilo, cetonas isobutil metilo, cetonas propil metilo, n-hexano, n-heptano, éter monoetilo de glicol etileno, acetato de monoetilo de glicol etileno, dicloreto metileno, dicloreto etileno, dicloreto propileno, nitroetano tetracloreto carbono, nitropropano tetracloroetano, éter etilo, éter isopropilo, ciclohexano, cicloctano, benzina, toluena, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglime, água, solventes aquosos, contendo sais inorgânicos tais como o cloreto de sódio, o cloreto de cálcio, e afins, e misturas destes tais como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol e dicloreto de etileno e metanol. A Figura 3 ilustra uma realização alternativa incluindo um terceiro componente opcional com uma camada barreira 55 separando o segundo componente da camada de droga 40 da camada de impulsão 50. A figura 3 também ilustra uma forma de dosagem 10 incluindo uma parede interior 90 . A Figura 3 ilustra a realização preferida da invenção da forma de dosagem 10 incluindo uma parede interior protectiva ou subrevestimento 90 e um terceiro componente opcional com uma camada barreira 55 separando o segundo componente de camada de droga 40 da camada de impulsão 50. A composição da camada barreira 55 é inerte em relação à composição do segundo componente da camada de droga 40 e substancialmente impermeável; deste modo evita-se que a droga da camada de droga 40 e os componentes da camada de impulsão 50 se misturem. Materiais adequados incluem polímeros insolúveis em água, gorduras, ácidos gordos e ésteres de 42/62 ácidos gordos que sejam sólidos às temperaturas ambiente e do corpo, e ceras. Polímeros insolúveis em água incluem a etil celulose, acetato de celulose, polivinilcloreto, copolímeros, polietileno, e acetato de vinil, poli(metilometacrilato) , polímeros acrílicos tais como Eudragit®L ou Eudragit®Rm, policaprolactona, Polímeros ácidos poli(lácticos-co-glicólicos) (PLGA), alta densidade de polietileno, borracha, estireno butadieno, polisilicone, nilon, poliestireno, politetrafluoretileno, e polímeros halogenados. Ceras representativas incluem a cera de parafina e a cera de abelhas. Gorduras representativas incluem gorduras ácidas, ésteres de ácidos gordurosos incluindo ácidos gordos de longa cadeia Ci6-C24, ésteres dos referidos ácidos gordos de longa cadeia tais como o ácido esteárico e ácido oléico, e misturas dos referidos. Podem também ser utilizadas misturas dos materiais anteriormente descritos, por exemplo, a mistura de celulose etil, ácido esteárico, sendo presentemente preferido. 0 sub-revestimento protectivo 90 e permeável à passagem de fluidos gástricos entrando no compartimento definido pela parede 20 e providencia uma função protectiva que reduz a degradação de paliperidona sob condições de tensão. A parede interior 90 providencia adicionalmente uma função lubrificante que facilita o movimento da primeira camada de droga 30, segunda camada de droga 40 e camada de impulsão 50 em direcção à saída 60. A parede interior 90 pode ser formada por materiais hidrofílicos e excipientes. A parede exterior é semipermeável, permitindo que o fluido gástrico entre no compartimento, mas evitando a passagem de materiais compreendendo o núcleo no compartimento. A formulação de 43/62 droga liberável é parte da salda 60 conforme anteriormente descrito em relação à realização da Figura 3. A figura 7 ilustra caminhos de degradação potencial para paliperidona sob condições de pressão. O subrevestimento 90 providencia meios para a redução desta potencial degradação. A parede interior 90 pode ser formada de materiais hidrofilicos e excipientes. A parede 20 é semipermeável, permitindo que o suco gástrico entre no compartimento, mas substancialmente impermeável à passagem de materiais compreendendo o núcleo do compartimento. A formulação de libertação da droga parte da salda 60 conforme descrito acima em relação à realização da Figura 3. A parede interior 90, está localizada entre pelos menos as camadas de droga 30 e 40, e a parede 20 para reduzir a degradação do agente activo da camada de droga 30 e da camada de droga 40. A parede interior 90 promove a estabilidade da decomposição de droga. A parede interior 90 também reduz a fricção entre a superfície externa da camada de droga 30 e a camada de droga 40, e a superfície interior da parede 20. A parede interior 90 promove a libertação da composição de droga do compartimento e reduz a quantidade da composição de droga residual remanescente no compartimento no final do período de libertação, particularmento quando a lama, suspensão ou solução da composição de droga que é dispensada é altamente viscosa durante o período de tempo no qual é dispensada. Nas formas de dosagem em que há uma alta carga de droga, isto é, 40% ou mais do agente activo na camada de droga en relação ao 44/62 peso total da camada de droga, e nenhuma parede interior, foi observado que quantidades residuais significativas da droga podem permanecer no aparelho após o periodo de libertação ter sido terminado. Nalguns casos, quantidades de 20% ou mais podem permanecer na forma de dosagem no final de um período de vinte e quatro horas conforme a taxa de libertação num ensaio. A parede interior 90 tem um revestimento interior de um agente de promoção de fluxo, isto é, um agente que reduz os atritos entre a parede exterior 20 e a superfície externa da camada de droga 40. Aparentemente, a parede interior 90 reduz as forças de atrito entre a parede exterior 20 e a superfície exterior da camada de droga 30 e a camada de droga 40, permitindo assim uma libertação mais completa de droga do aparelho. Particularmente no caso dos componentes activos terem um elevado custo, tal melhoramento, apresenta melhorias económicas substanciais. A parede interior 90 pode ser formada por um revestimento aplicado sobre o núcleo comprimido. A parede interior 90 é adicionalmente caracterizada por um agente protectivo, isto é, um agente que reduz a degradação de paliperidona na camada de droga 30 e camada de droga 40. Particularmente no caso dos componentes activos terem um elevado custo, tal melhoramento, apresenta melhorias económicas substanciais. A parede interior 90 pode ser formada por um revestimento aplicado sobre o núcleo comprimido. A parede interior 90 pode ter 0.01 a 5 mm de espessura, mais tipicamente 0.5 a 5mm de espessura, e compreende um membro 45/62 seleccionado entre hidrogel, gelatina, óxidos de polietileno de baixo peso molecular, por exemplo, menos de 100,000 MW, hidroxialquilceluloses, por exemplo, hidroxietiloceluloses, hidroxibutiloceluloses, hidroxifenilceluloses, e hidroxialquilalquilceluloses, por exemplo, hidroxipropilmetilenoceluloses, e misturas destes. As hidroxialquilceluloses compreendem polímeros tendo 9,500 a 1,250,000 de peso molecular médio. São úteis por exemplo, as hidroxipropilceluloses com um peso molecular médio de 80,000 e 850,000. A parede interior pode ser preparada a partir de soluções ou suspensões convencionais dos materiais anteriormente referidos em solventes aquosos ou solventes orgânicos inertes .

Os materiais preferidos para a parede interior incluem celulose de hidroxipropil, celulose de hidroxietilo, celulose de hidroxipropil metilo, povidona [poli(vinilpirrolidona)], glicol de polietileno, e misturas destes.

Ainda preferivelmente são misturas de celulose de hidroxipropil e povidona, preparada em solvente orgânico, particularmente solventes polares orgânicos tais como alcanóis mais baixos tendo 1-8 átomos de carbono, preferivelmente etanol, misturas de celulose de hidroxietilo e celulose de hidroxipropil metilo preparada numa solução aquosa, e misturas de celulose de hidroxipetilo e glicol polietileno preparada numa solução aquosa. Ainda preferivelmente, a parede interior compreende a mistura de de celulose hidroxipropil e providona preparada em etanol.

É preferido que a parede interior 90 compreenda entre cerca de 50% a 90% de hidroxipropilcelulose identificada com EF 46/62 tendo um peso molecular médio de 80,000 e entre cerca de 10% a 50% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32.

Convenientemente, o peso da parede interior aplicado ao núcleo comprimido pode estar correlacionado com a espessura da parede interior e droga residual permanecendo numa forma de dosagem num ensaio de taxa de libertação conforme aqui descrito. Como tal, durante o processo de produção, a espessura da parede interior pode ser controlada através do peso da parede interior durante a operação de revestimento.

Quando a parede interior 90 é formada como um sub-revestimento, isto é, por revestimento por aglomeração do composto incluindo uma ou todas da primeira camada de droga, segunda camada de droga e camada de impulsão, podendo a parede interior ser revesitida de irregularidades na superfície formadas no núcleo por processos de aglomeração. A superfície externa lisa resultante facilita o escorregamento entre o núcleo do composto revestido e a parede semi-permeável durante a libertação da droga, resultando numa quantidade residual inferior de composição de droga permanecendo no aparelho no final do período de dosagem. Ainda que a parede interior 90 seja fabricada num material tipo gel, o contacto com a água no ambiente de uso facilida a formação do gel ou revestimento interior tipo gel tendo uma viscosidade que pode promover um escorregamento melhorado entre a parede exterior 20, a camada de droga 30 e a camada de droga 4 0. O sub-revestimento 90 mostrou também reduzir a degradação de paliperidona durante o teste de estabilidade e poderia 47/62 melhorar e aumentar a tempo de inactividade da formulação resultante.

As Figuras 8, 9A e 9B ilustram a estabilidade aumentada de paliperidona nas formas de dosagem incorporando o sub-revestimento protectivo relativamente às formas de dosagem que não incorporem o sub-revestimento protectivo. 0 revestimento pan pode ser convenientemente usado para providenciar uma forma de dosagem completa, excepto no orifício de saída. No sistema de revestimento pan, a composição formando a parede interior ou exterior, conforme o caso, é depositada por pulverização sucessiva da composição de parede apropriada em três camadas comprimidas ou num núcleo com múltiplas camadas compreendendo as camadas de droga, camada barreira opcional e uma camada de impulsão, acompanhada por rolamento de um pan rotativo. Um revestidor pan é usado dada a sua disponibilidade à escala comercial. Outras técnicas podem ser usadas para o revestimento do núcleo comprimido. Assim que revestida, a parede é seca num forno a ar ou num forno com temperatura e humidade controladas para libertar a forma de dosagem do(s) solvente(s) usados na produção. As condições de secagem serão escolhidas convenientemente com base em equipamento disponível, condições de ambiente, solventes, revestimentos, espessura de revesimentos e afins.

Outras técnicas de revestimento podem também ser empregues. Por exemplo, a parede ou parede da forma de dosagem podem ser formadas com uma técnica com um procedimento de suspensão de ar. Este procedimento consiste na suspensão e rotação do núcleo comprimido numa corrente de ar formando a composição 48/62 semi-permeável a parede, até que esta seja aplicada ao núcleo. O processo de suspensão de ar é bem acomodado para formação independente da parede da forma de dosagem. 0 processo de suspensão de ar é descrito na Pantente Americana n.° 2,799,241; em J. Am. Pharm. Assoe., Vol. 48, p. 451-459 (1959); e, íbíd. , Vol. 49, p. 82-84 (1960). A forma de dosagem pode também ser revestida com o revestidor a suspensão de ar Wurster® usando, por exemplo, metileno dicloreto metanol como co-solvente para material de formação da parede. Um revestidor a suspensão de ar Aeromatic® pode ser utilizado como co-solvente.

As formas de dosagem de acordo com a presente invenção são produzidas por técnicas Standard. Por exemplo, a forma de dosagem pode ser produzida por técnica de granulação húmida. Na técnica de granulação húmida a droga e a carreira são misturadas usando um solvente orgânico, tal como o etanol anidro desnaturado, como fluido de granulação. Os ingredientes remanescentes podem ser dissolvidos numa porção do fluido de granulação, tal como o solvente anteriormente descrito, sendo este último preparado numa mistura húmida e lentamente adicionado à mistura de droga com mistura continua no misturador. O fluido de granulação é adicionado até que uma mistura húmida seja produzida, sendo então a massa húmida misturada movida para um determinado filtro sobre os filtros do forno. A mistura é seca durante 18 a 24 horas entre os 24°C e os 35°C num forno a ar. Os grânulos secos são então dimensionados. De seguida o estearato de magnésio, ou outro lubrificante adequado, é adicionado à granulação de droga, sendo a granulação colocada em frascos de perfuração durante 10 minutos. A composição é comprimida numa camada, por exemplo, utilizando um compressor Manesty® ou um compressor 49/62

Korsch LTC. Para núcleos a três camadas, os grânulos ou pós das composições da camada de droga e camada de impulsão são sequencialmente colocados numa extremidade de dimensões apropriadas com passos de compressão intermédia sendo aplicados a cada uma das primeiras duas camadas, seguido de um passo final de compressão após o última camada ser adicionada ao retículo para formar um núcleo a três camadas. A compressão intermédia ocorre tipicamente sob a força de cerca de 50-100 newtons. A fase final de compressão ocorre tipicamente sob a força de 3500-5000 newtons. Os núcleos comprimidos são colocados num compressor revestidor por secagem, por exemplo, Killan®DryCoater, e subsequentemente revestidos com materiais de parede conforme descritos anteriormente.

Um ou mais orifícios de saída são perfurados na camada na extremidade da camada de droga, e opcionalmente podem ser colocadas na forma de dosagem, sobrecamadas solúveisem água, as quais podem ser coloridas (por exemplo camadas coloridas secas) ou incolores (por exemplo camadas incolores secas), para providenciar a forma de dosagem final.

Segundo outro processo de produção a droga e os outros ingredientes compreendendo a camada de droga são misturados e prensados numa camada sólida. A camada possui dimensões que correspondem às dimensões internas da área que é suposto a camada ocupar na forma de dosagem, e também possui dimensões correspondentes à camada de impulsão, caso seja incluída, para formar uma disposição de contacto com esta. A droga e outros ingredientes podem também ser misturados com um solvente e misturados numa forma sólida ou semi-sólida através de métodos convencionais, tais como moagem de bolas, 50/62 calandragem, agitação, moagem de rolos, e posteriormente prensados numa forma predeterminada. De seguida, caso seja incluída, é colocada uma camada composta por osmopolímero em contacto com a camada de droga, num modo afim. As camadas da formulação de droga e camada de osmopolímero podem ser fabricadas por técnicas convencionais de compressão de duas camadas. Um processo análogo pode ser seguido para a preparação de um núcleo a três camadas. Os núcleos comprimidos podem ser então revestidos com material da parede interior e material de parede semipermeável conforme acima descrito.

Outro processo de produção possível compreende a mistura dos ingredientes em pó para cada camada num granulador de leito fluido. Após os ingredientes em pó serem misturados a seco no granulador, um fluido granulador, por exemplo poli(vinilpirrolidona) em água, é pulverizado nos pós. Os pós revestidos são então secos no granulador. Este processo granula todos os ingredientes presentes à medida que é adicionado o fluido granulador. Após os grãos serem secos, é misturado na granulação um lubrificante, tal como o ácido esteárico ou estearato de magnésio, usando um misturador como por exemplo um misturador em V ou um misturador palete. Os grânulos são então prensados do modo anteriormente descrito. A forma de dosagem da invenção é provida com pelo menos uma saída 60. A saída 60 coopera com o núcleo comprimido para libertação uniforme da droga a partir da forma de dosagem. A saída pode ser provida durante a produção da forma de dosagem ou durante a libertação da droga através de uma forma de dosagem que utilize simultaneamente fluidos. 51/62 A saída 60 pode incluir um orifício que seja formado ou passível de ser formado a partir de uma substância ou polímero que provoque erosão , dissolva ou seja lavada da parede exterior para deste modo formar o orifício de saída. A substância ou polímero podem incluir, por exemplo, um ácido poliglicólico erodível ou um ácido poliláctico numa parede semi-permeável; um filamento gelatinoso; um álcool de polivinil removível com água; um composto lavável, tal como um fluído removível formador de poros seleccionado de um grupo consistindo de sais inorgânicos e orgânicos, óxido e carbohidrato.

Uma saída, ou uma variedade de saídas, pode ser formada por lavagem de um membro seleccionado do grupo consistindo de sorbitol, lactose, fructose, glucose, manose, galactose, talose, cloreto de sódio, cloreto de potássio, citrato de sódio, e manitol para providenciar um orifício de saída e libertação, tipo poro, de dimensão uniforme. A saída por ter qualquer forma, podendo ser por ex. redonda, triangular, quadrada, elíptica e afins para libertação de uma dose droga de de medida uniforme de uma forma de dosagem. A forma de dosagem pode ser construída com uma ou mais saídas numa relação de espaço-separação ou uma ou mais superfícies da forma de dosagem. A perfuração inclui perfuração mecânica e a laser, através de uma parede semi-permeável que pode ser usada para formar o orifício de saída. Tais saídas e equipamento para formar as saídas são descritas nas Patente Americana n.° 3,916,899 de Theeuwes e Higuchi e na Patente Americana n.° 4,088,864 de 52/62

Theeuwes, et al. É presentemente preferido utilizar ambas as saidas com igual diâmetro.

As formas de dosagem desta invenção exibem libertação sustentável da droga durante um período contínuo de tempo que inclui um tempo prolongado quando a droga é libertada a uma taxa de libertação Standard conforme descrito anteriormente. Quando administradas a um indivíduo, as formas de dosagem da invenção providenciam concentrações de droga no plasma do sangue do indivíduo substancialmente mais elevadas que são menos variáveis durante um período prolongado de tempo do que o obtido com formas de dosagem de libertação imediata. Quando as formas de dosagem da presente invenção numa base contínua de uma única vez por dia, as formas de dosagem da presente invenção providenciam uma concentração terapeuticamente eficiente de droga no plasma do sangue providenciando uma concentração extrema de droga no plasma em estado de equilíbrio que ocorre mais tarde a seguir à administração da dose e que exibe uma menor magnitude do que as concentrações de droga no plasma em estado de equilíbrio que ocorrem duas a três vezes por dia em administrações através de formas de dosagem de libertação imediata. É preferida a prática dos seguintes métodos de administração oral de uma forma de dosagem para um indivíduo uma vez ao dia. Outros estados de doença ou condições, que possam ser manifestadas ou diagnosticadas como requerentes de um anti-psicótico, podem ser tratadas com formas de dosagem de paliperidona e métodos da presente invenção. Além disso, outros estados de doença e condições que podem, ou não, manifestar-se conjuntamente com depressão ou ansiedade, mas que possam reagir mediante tratamento com paliperidona podem 53/62 também ser tratados com as formas de dosagem e métodos da invenção.

Os métodos preferidos para produção de formas de dosagem da presente invenção são geralmente descritos em seguida. Todas as percentagens são pesos percentuais, a não ser que seja referido em contrário.

Exemplo 1

Comprimido em fórmula de cápsula, Sistema de Três Camadas de 1.9 mg

Uma forma de dosagem adaptada, desenhada e formulada com um aparelho de libertação de droga é produzida do seguinte modo: 100 g de paliperidona, 7345 g de óxido de polietileno com peso molecular médio de 200,000 e 200 g de cloreto de sódio, sendo adicionado USP a um granulador de leito fluido. De seguida é preparada uma solução aglutinante por dissolução de 800 g de hidroxipropilmetileno identificada como 2910 tendo uma viscosidade média de 5 cps em 9,200 g de água. Os materiais secos são granulados num leito fluido através da pulverização com 6750 g de solução aglutinante. De seguida a granulação húmida é seca no granulador até se obter um conteúdo de mistura aceitável, e dimensionado através da utilização de um filtro com 7 malhas. De seguida a granulação é transferida para um misturador e misturada com 5 g de butil hidroxitolueno como antioxidante e lubrificada com 50 g de ácido esteárico.

De seguida a segunda composição do compartimento de droga é preparada do seguinte modo: 280 g de paliperidona e 9165 g de 54/62 óxido de polietileno com um peso molecular médio de 200,000 e 200 g de cloreto de sódio, sendo adicionado USP a um granulador de leito fluido. De seguida é preparada uma solução aglutinante por dissolução de 800 g de hidroxipropilmetileno identificada como 2910 tendo uma viscosidade média de 5 cps em 9,200 g de água. Os materiais secos são granulados num leito fluido através da pulverização com 6750 g de solução aglutinante. De seguida a granulação húmida é seca no granulador até se obter um conteúdo de mistura aceitável, e dimensionado através da utilização de um filtro com 7 malhas. De seguida a granulação é transferida para um misturador e misturada com 5 g de butil hidroxitolueno como antioxidante e lubrificada com 50 g de ácido esteárico.

De seguida é preparada uma composição de impulsão do modo seguinte: primeiro é preparada uma solução aglutinante . 15.6 kg de polivinilpirrolidona identificados como K29-39 tendo um peso molecular médio de 40,000 são dissolvidos em 104.4 kg de água. Posteriormente, 24 kg de cloreto de sódio e 1.2 kg de ácido férrico são dimensionados usando um Quadro Cornil com um filtro de 21 malhas. Posteriormente, os materiais filtrados e 88.44 kg de óxido de polietileno (com peso molecular de aproximadamente 7,000,000) são adicionados a um granulador em leito fluido. Os materiais secos são humidificados e misturados à medida que 46.2 kg da solução aglutinante é pulverizada de 3 bocais no pó. A granulação é seca na câmara do leito fluido até um nivel de mistura aceitável. Os grânulos revestidos são dimensionados utilizando um moinho de Ar Fluido com um filtro de 7 malhas. A granulação é transferida para um rolo, misturada com 15 g 55/62 de butil hidroxitoluene e lubrificada com 294 g de estearato de magnésio.

De seguida, são comprensadas as composições de droga de paliperidona para os primeiro e segundo compartimentos e a composição de impulsão em compridos com três camadas. Primeiro, são adicionados 50 mg da composição de paliperidona do compartimento um à cavidade final e pré-comprensados, posteriormente são adicionados 50 mg da composição de paliperidona do compartimento dois à cavidade final e pré-comprensados, ainda posteriormente são adicionados 110 mg da composição de impulsão sendo as camadas compressadas numa disposição com três camadas com um diâmetro longitudinal, profundamente concâvo de 3/16" (4.8mm).

As disposições em três camadas são revestidas com um sub-revestimento laminado. A parede formando a composição compreende 70% de celulose hidroxipropil identificada como EF, tendo um peso molecular médio de 80,000 e 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 tendo um peso molecular médio de 40,000. A composição formando a parede é dissolvida num álcool etil anidrico, para constituir um solução 8% sólida. A composição formando a parede é pulverizada na disposição a duas camadas, bem como à sua volta, num revestidor, até que 20 mg do laminado seja aplicado a cada comprimido.

As disposições em três camadas são revestidas com uma parede semi-permeável. A composição formando a parede compreende 99% de acetato de celulose tendo 39.8% de conteúdo de acetil e 1% de glicol polietileno compreendo um peso molecular médio de 3.350. A composição que forma a parede é dissolvida em 56/62 acetona: água (95 :5 wt:wt) co-solvente para a constituição de uma solução 5% sólida. A composição que forma a parede é pulverizada na disposição a duas camadas, bem como à sua volta, num revestidor até aproximadamente 45 mg da membrana serem aplicadas a cada comprimido.

De seguida são perfurados com laser dois corredores de saida de 25 mil (0.6 mm) através de uma parede semi-permeável que liga a camada de droga com o exterior do sistema de dosagem. O solvente residual é removido por secagem durante 144 horas a 45 C. e 45% de humidade. Após perfuração os sistemas osmóticos são secos durante 4 horas a 45 C para remover o excesso de mistura. A forma de dosagem produzida por processo é desenhada para libertar 1.9 mg de paliperidona num padrão de libertação ascendente a partir de dois núcleos contendo droga. O primeiro núcleo contém 1% de paliperidona, 73.45% de óxido de polietileno possuindo um peso molecular de 200,000, 20% de cloreto de sódio, USP, 5% de celulose de hidroxipropilmetileno tendo uma viscosidade média de 5 cps, 0.05% de butil hidroxitoluene e 0.5% de de ácido esteárico. O segundo núcleo de droga contém 2.8% de paliperidona, 91.65% de óxido de polietileno possuindo um peso molecular de 200.000, 5% de celulose de hidroxipropilmetileno tendo uma viscosidade média de 5 cps, 0.05% de butil hidroxitolueno e 0.5% de de ácido esteárico. A composição de impulsão compreende 73.7% de óxido de polietileno compreendendo um peso molecular de 7, 000,000, 20% de cloreto de sódio, 5% de polivinilpirrolidona possuindo um peso molecular médio de de 40.000, 1% de ácido férrico, 0.05% de butil hidroxitolueno, e 0.25% de estearato de magnésio. A parede semipermeável é 57/62 constituída por 99% de acetato de celulose e 39.8% de conteúdo acetil e 1% de glicol polietileno. A forma de dosagem compreende dois corredores, 25 mils (0. 6 mm) no centro do lado da droga.

Exemplo 2

Comprimido em fórmula de cápsula, Sistema de Três Camadas de 0.5 mg

Uma forma de dosagem adaptada, desenhada e formulada com um aparelho de libertação de droga é produzida do seguinte modo: 25 g de paliperidona, 7240 g de óxido de polietileno com peso molecular médio de 200,000 e 200 g de cloreto de sódio, sendo adicionado USP a um granulador de leito fluido. De seguida é preparada uma solução aglutinante por dissolução de 800 g de hidroxipropilmetileno identificada como 2910 tendo uma viscosidade média de 5 cps em 9, 200 g de água. Os materiais secos são granulados num leito fluido através da pulverização com 6750 g de solução aglutinante. De seguida a granulação húmida é seca no granulador até se obter um conteúdo de mistura aceitável, e dimensionado através da utilização de um filtro com 7 malhas. De seguida a granulação é transferida para um misturador e misturada com 5 g de butil hidroxitolueno como antioxidante e lubrificada com 50 g de ácido esteárico.

De seguida a segunda composição do compartimento de droga é preparada do seguinte modo: 70 g de paliperidona e 9375 g de óxido de polietileno com um peso molecular médio de 200,000 e 200 g de cloreto de sódio, sendo adicionado USP a um granulador de leito fluido. De seguida é preparada uma 58/62 solução aglutinante por dissolução de 800 g de hidroxipropilmetileno identificada como 2910 tendo uma viscosidade média de 5 cps em 9, 200 g de água. Os materiais secos são granulados num leito fluido através da pulverização com 6750 g de solução aglutinante. De seguida a granulação húmida é seca no granulador até se obter um conteúdo de mistura aceitável, e dimensionado através da utilização de um filtro com 7 malhas. De seguida a granulação é transferida para um misturador e misturada com 5 g de butil hidroxitolueno como antioxidante e lubrificada com 50 g de ácido esteárico.

De seguida é preparada uma composição de impulsão do modo seguinte: primeiro é preparada uma solução aglutinante. 15.6 kg de polivinilpirrolidona identificados como K29-39 tendo um peso molecular médio de 40,000 são dissolvidos em 104.4 kg de água. Posteriormente, 24 kg de cloreto de sódio e 1.2 kg de ácido férrico são dimensionados usando um Quadro Cornil com um filtro de 21 malhas. Posteriormente, os materiais filtrados e 88.44 kg de óxido de polietileno (com peso molecular de aproximadamente 7,000,000) são adicionados a um granulador em leito fluido. Os materiais secos são humidificados e misturados à medida que 46.2 kg da solução aglutinante é pulverizada de 3 bocais no pó. A granulação é seca na câmara do leito fluido até um nivel de mistura aceitável. Os grânulos revestidos são dimensionados utilizando um moinho de Ar Fluido com um filtro de 7 malhas. A granulação é transferida para um rolo, misturada com 15 g de butil hidroxitolueno e lubrificada com 294 g de estearato de magnésio. 59/62

As disposições em três camadas são revestidas com um sub-revestimento laminado. A parede formando a composição compreende 70% de celulose hidroxipropil identificada como EF, tendo um peso molecular médio de 80,000 e 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 tendo um peso molecular médio de 40,000. A composição formando a parede é dissolvida num álcool etil anidro, para constituir um solução 8% sólida. A composição formando a parede é pulverizada na disposição a duas camadas, bem como à sua volta, num revestidor, até que 20 mg do laminado seja aplicado a cada comprimido.

As disposições em três camadas são revestidas com uma parede semi-permeável. A composição formando a parede compreende 99% de acetato de celulose tendo 39.8% de conteúdo de acetil e 1% de glicol polietileno compreendo um peso molecular médio de 3.350. A composição que forma a parede é dissolvida em acetona: água (95:5 wt:wt) co-solvente para a constituição de uma solução 5% sólida. A composição que forma a parede é pulverizada na disposição a duas camadas, bem como à sua 60/62 volta, num revestidor até aproximadamente 39 mg da membrana serem aplicadas a cada comprimido.

De seguida são perfurados com laser dois corredores de saída de 25 mil (0.6 mm) através de uma parede semi-permeável que liga a camada de droga com o exterior do sistema de dosagem. 0 solvente residual é removido por secagem durante 144 horas a 45 C. e 45% de humidade. Após perfuração os sistemas osmóticos são secos durante 4 horas a 45 C para remover o excesso de mistura. A forma de dosagem produzida por processo é desenhada para libertar 0.25 mg de paliperidona num padrão de libertação ascendente a partir de dois núcleos contendo droga. O primeiro núcleo contém 0.25% de paliperidona, 74.20% de óxido de polietileno possuindo um peso molecular de 200,000, 20% de cloreto de sódio, USP, 5% de celulose de hidroxipropilmetileno tendo uma viscosidade média de 5 cps, 0.05% de butil hidroxitolueno e 0.5% de de ácido esteárico. O segundo núcleo de droga contém 0.7% de paliperidona, 93.75% de óxido de polietileno possuindo um peso molecular de 200.000, 5% de celulose de hidroxipropilmetileno tendo uma viscosidade média de 5 cps, 0.05% de butil hidroxitolueno e 0.5% de de ácido esteárico. A composição de impulsão compreende 73.7% de óxido de polietileno compreendendo um peso molecular de 7, 000,000, 20% de cloreto de sódio, 5% de polivinilpirrolidona possuindo um peso molecular médio de de 40.000, 1% de ácido férrico, 0.05% de butil hidroxitulueno, e 0.25% de estearato de magnésio. A parede semipermeável é constituída por 99% de acetato de celulose e 39.8% de conteúdo acetil e 1% de glicol polietileno. A forma de 61/62 no dosagem compreende dois corredores, 25 mils (0.6 mm) centro do lado da droga.

Lisboa, 62/62

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma de dosagem, compreendendo: duas ou mais camadas, compreendendo uma primeira e uma segunda camada compreendendo a referida primeira camada paliperidona, risperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo a referida segunda camada um polímero; uma parede exterior cercando as referidas duas ou mais camadas; e um orifício na referida segunda camada;
2. A forma de dosagem da reivindicação 1, em que a primeira camada compreende um osmagento.
3. A forma de dosagem da reivindicação 2, em que o referido osmagento é cloreto de sódio.
4. A forma de dosagem da reivindicação 2 ou 3, em que o referido osmagento tem pelo menos 20% por peso na referida primeira camada.
5. A forma de dosagem de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a primeira camada compreende paliperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, compreendendo adicionalmente a segunda camada paliperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, e em que o rácio de paliperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na referida primeira camada relativamente à quantidade de paliperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta na referida segunda camada é inferior a 1.0. 1/4
6. A forma de dosagem na reivindicação 5, em que o rácio da quantidade de paliperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta na primeira camada, relativamente à quantidade de de paliperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta na segunda camada é inferior a 0.44.
7. A forma de dosagem da reivindicação 5, em que o rácio da quantidade de paliperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta na referida primeira camada, relativamente à quantidade de paliperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta na segunda camada é inferior a 0.33.
8. A forma de dosagem de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo adicionalmente uma subcobertura cercando a primeira e a segunda camadas referidas e dentro da referida parede exterior.
9. A forma de dosagem da reivindicação 8, em que o referido subrevestimento compreende polímero de hidroxialquilcelulose tendo peso molecular de cerca de 8,500 a cerca de 4,000,000.
10. O uso de uma quantidade farmaceuticamente eficiente de paliperidona, risperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável destes na produção de uma forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para redução dos referidos efeitos colaterais associados com alta concentração de plasma de agentes antipsicóticos, em que a referida forma de dosagem mantém uma taxa de libertação ascendente da referida paliperidona, risperidona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste sobre um período prolongado de tempo. 2/4
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, em que os referidos efeitos colaterais são seleccionados de um grupo consistindo de ansiedade, sonolência, vertigens, constipação, e sintomas extrapiramidais .
12. Uso de acordo com as reivindicações 10 a 11, em que a referida taxa ascendente de libertação é mantida por 12 a 24 horas após administração.
13. Uso de acordo com as reivindicações 10 a 11, em que a referida taxa ascendente de libertação é mantida durante 18 a 21 horas após a administração.
14. Uso de acordo com as reivindicações 10 a 11, em que a referida taxa de libertação ascendente é mantida durante 18 a 21 horas após a administração.
15. Uso de acordo com qualquer umas das reivindicações 10 a 14, no qual Cmax ocorre cerca de 14 horas após a administração.
16. Uso de acordo com qualquer umas das reivindicações 10 a 14, no qual Cmax ocorre entre 16 a 22 horas após a administração.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, no qual Cmax ocorre entre 18 a 21 horas após a administração.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 17, no qual T90 ocorre entre 18 a 21 horas após a administração. 3/4
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 18, em que a referida forma de dosagem é adequada para administração uma vez por dia. Lisboa, 4/4