RU2730492C1 - Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1н-азол-1-ил) пропаноатов - Google Patents
Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1н-азол-1-ил) пропаноатов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2730492C1 RU2730492C1 RU2019144440A RU2019144440A RU2730492C1 RU 2730492 C1 RU2730492 C1 RU 2730492C1 RU 2019144440 A RU2019144440 A RU 2019144440A RU 2019144440 A RU2019144440 A RU 2019144440A RU 2730492 C1 RU2730492 C1 RU 2730492C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- biphenyl
- alkyl
- amino
- carbonyl
- azol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-азол-1-ил) пропаноатов общей формулы I
где R означает имидазольный или триазольный гетероциклический фрагмент, R1 означает алкильные группы нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 1 до 4. Способ, заключающийся в том, что хлорангидрид 4-бифенил карбоновой кислоты конденсируют с гидрохлоридом алкил эфира L-серина в апротонном полярном растворителе, ацетонитриле в присутствии триэтиламина с получением алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропаноата, полученный амид превращают в оксазолиновое производное в апротонном неполярном раствориителе в присутствии 20-21-кратного мольного избытка тионилхлорида при 0-5°С. Далее алкил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат раскрывают имидазолом или триазолом в присутствии 1-1,001 мол.% хлористого цинка при температуре 145-150°С без растворителя в расплаве в течение 20-30 ч с получением целевого соединения формулы I. Технический результат: предложен новый способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-азол-1-ил) пропаноата, имеющий более высокий выход продукта и являющийся более дешевым способом. 3 табл., 10 пр.
Description
Изобретение относится к химии азолилэтиламидов общей формулы I:
где R означает имидазольный или триазольный гетероциклический фрагмент, R1 означает алкильные группы нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 1 до 4 и может найти применение в медицине.
В частности к способу получения соединения формулы I. Известен способ синтеза соединения формулы I. Он заключается в двухстадийном синтезе. Метиловый эфир L-серина превращают в метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропаноат в результате амидирования эфира L-серина 4-бифенил карбоновой кислотой в присутствии 1,1 мольного избытка гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и гидроксибензотриазола. Полученный амид вводят во взаимодействие с 2 мольным избытком имидазола в присутствии 3 кратного мольного избытка 1,1'-карбонилдиимидазола. Выход заявленного соединения на последней стадии составляет 53,2% [Патент CN 104530038 А, 2014.12.10]; [Sun, В.; et al. Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23, Is. 20. - P. 6763-6773].
Основными недостатками этого метода получения соединения формулы I являются низкий выход целевого продукта и использование 1,1'-карбонилдиимидазола (DCC) для промышленного получения, которое приводит к увеличению затрат на хранение и транспортировку DCC.
Соединение формулы I является ингибитором одного из ферментов группы цитохрома Р450 (CYP26A1), отвечающего за превращение транс-ретиноевой кислоты в 4-гидрокси производное. Сама по себе трансретиноевая кислота способна регулировать клеточную дифференциацию и экспрессию генов и используется в антираковой терапии. В результате чего, соединения формулы I являются потенциальными препаратами для борьбы с лейкемией.
Задачей данного изобретения является разработка экономически доступного, альтернативного способа синтеза алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-азолил пропаноатов I с высоким выходом целевого продукта.
Поставленная задача решается способом получения (Схема 1) алкил 2-[([1,1-бифенил]-4-карбонил) амино]-3-гидроксипропаноата, который представляет собой трехстадийный процесс. Хлорангидрид 4-бифенил карбоновой кислоты конденсируют с гидрохлоридом алкил эфира L-серина в апротонном полярном растворителе, например ацетонитриле, пропионитриле, тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина с получением алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропаноата. Полученный амид превращают в оксазолиновое производное в апротонном неоплярном растворителе, например хлористом метилене в присутствии 20-21 кратного мольного избытка тионилхлорида при 0-5°С. Далее алкил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат раскрывают имидазолом или триазолом в присутствии 1-1,001 мол. % хлористого цинка при температуре 145-150°С без растворителя в расплаве в течение 20-30 ч с получением целевого алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропаноата I с 70-85% выходом на последней стадии.
Следующий пример предназначен для иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения.
ЯМР 1H - спектры записаны на приборе «Bruker АМ300» (рабочая частота 300 МГц), сдвиги измерены относительно тетраметилсилана.
Получение гидрохлорида метилового эфира L-серина (1).
К суспензии 10 г (84 ммоль) L-серина в 150 мл метанола при 0°С по каплям добавляют 30 г (18 мл, 0,25 моль) тионилхлорида. Раствор кипятят в течение двух часов, после чего упаривают на роторном испарителе и получают гидрохлорид метилового эфира L-серина с выходом 98% и с т.пл.=112-113°С; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3.63 (дд, J2=5.7, J3=4.4 Гц, 1Н), 3.71 (дд, J2=10.6 Гц, J3= 5.7 Гц, 1Н), 3.78 (с, 3Н), 3.80 (дд, J2=10.6, J3=4.5 Гц, 1Н).
Получение хлорангидрида 4-бифенил карбоновой кислоты (2).
10 г (50 ммоль) 4-Бифенил карбоновой кислоты растворяют в 18 г (11 мл, 150 ммоль) тионилхорида и кипятят в течение 3 часов, затем избыток тионилхлорида отгоняют и получают 10 г (98%) хлорангидрида 4-бифенил карбоновой кислоты в виде белых кристаллов с т.пл.=112-113°С; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6.96-6.99 (м, 2Н), 7.28-7.32 (м, 1Н), 7.39-7.43 (м, 2Н), 7.51-7.56 (м, 4Н).
Пример 1. Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидрокси пропаноат (3).
5 г (30 ммоль) Метилового эфира гидрохлорида L-серина суспензируют в 100 мл сухого ацетонитрила, добавляют 9 г (12,5 мл, 90 ммоль) триэтиламина, смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 10 г (46 ммоль) хлорангидрида 4-бифенил карбоновой кислоты, поддерживая заданную температуру. После того как будет добавлен весь хлорангидрид, смесь кипятят в течение 5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают осадок триэтиламина гидрохлорида. Маточный раствор упаривают, а остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 7,2 г (80%) метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидрокси пропаноата в виде белых кристаллов с т.пл.=149-151°С.
Аналогично получены алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидрокси пропаноаты (таблица 1).
Пример 2. Метил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (7).
7,2 г (24 ммоль) Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропаноата растворяют в 100 мл хлористого метилена, охлаждают до 0°C, и прикапывают раствор 35 мл (57 г, 0,48 моль) тионилхлорида в 50 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. И охлаждают при 0°С медленно прибавляют 150 мл 10% водного раствора карбоната натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют хлористым метиленом (3×50 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, а затем упаривают на РПИ. Остаток перегоняют под вакуумом, собирая фракцию с т. кип. 163-164°С 0,2 Торр. Получают 4,7 г (70%) метил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилата в виде вязкого прозрачного масла.
Аналогично получены алкил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилаты (таблица 2).
Пример 3 Этил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (8). Аналогично примеру 2 получают этил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат. Выход 72% (4.8 г).
Пример 4. Изопропил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (8).
Аналогично примеру 2 получают изопропил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат. Выход 71%) (4.9 г).
Пример 5 Изобутил2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (8).
Аналогично примеру 2 получают изобутил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат. Выход 69% (4.6 г).
Пример 6. Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-1-ил) пропаноат (11).
4,7 г (16 моль) Метил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилата загружают в стальную ампулу, добавляют 0,022 г (0,16 ммоль) хлорида цинка и 1,1 г (16 ммоль) имидазола. Смесь сплавляют на масляной бане в течение 30 часов, при температуре масляной бани 150°С. После охлаждения твердый остаток растворяют в метаноле, отфильтровывают осадок, фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса. Добавляют ацетонитрил, остаток затирают, промывают на фильтре ацетонитрилом и получают 4,63 г (83%) вещества в виде белых кристаллов с т.пл. 133-134°С.
Аналогично получены алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(азол-1-ил) пропаноаты (таблица 3).
Пример 7. Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-1-ил) пропаноат (11).
Аналогично примеру 6 получают метил 2-[([1,1'-бифенил]-4карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-1-ил) пропаноат, время взаимодействия 20 часов. Выход 70% (3.9 г).
Пример 8. Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-1-ил) пропаноат (11).
Аналогично примеру 6 получают метил 2-[([1,1'-бифенил]-4карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-1-ил) пропаноат, температура масляной бани 145С. Выход 71% (4.0 г).
Пример 9. Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-триазол-1-ил) пропаноат (12).
Аналогично примеру 6 получают метил 2-[([1,1'-бифенил]-4карбонил)амино]-3-(1Н-триазол-1-ил) пропаноат. Выход 75% (4.16 г).
Пример 10. Этил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-триазол-1-ил) пропаноат (12).
Аналогично примеру 6 получают этил 2-[([1,1'-бифенил]-4карбонил)амино]-3-(1Н-триазол-1-ил) пропаноат. Выход 82% (4.76 г).
Как видно из примеров, выход по целевому продукту выше по сравнению с прототипом. Представленный метод позволяет снизить затраты на сырье, поскольку не требует дорогостоящих реагентов, таких как 1,1'-карбонилдиимидазола, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и гидроксибензотриазола.
Claims (3)
- Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-азол-1-ил) пропаноатов общей формулы I
- ,
- где R означает имидазольный или триазольный гетероциклический фрагмент, R1 означает алкильные группы нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 1 до 4, заключающийся в том, что хлорангидрид 4-бифенил карбоновой кислоты конденсируют с гидрохлоридом алкил эфира L-серина в апротонном полярном растворителе, ацетонитриле в присутствии триэтиламина с получением алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропаноата, полученный амид превращают в оксазолиновое производное в апротонном неполярном раствориителе в присутствии 20-21-кратного мольного избытка тионилхлорида при 0-5°С, далее алкил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат раскрывают имидазолом или триазолом в присутствии 1-1,001 мол.% хлористого цинка при температуре 145-150°С без растворителя в расплаве в течение 20-30 ч с получением целевого алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-азол-1-ил) пропаноата формулы I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019144440A RU2730492C1 (ru) | 2019-12-27 | 2019-12-27 | Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1н-азол-1-ил) пропаноатов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019144440A RU2730492C1 (ru) | 2019-12-27 | 2019-12-27 | Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1н-азол-1-ил) пропаноатов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2730492C1 true RU2730492C1 (ru) | 2020-08-24 |
Family
ID=72237927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019144440A RU2730492C1 (ru) | 2019-12-27 | 2019-12-27 | Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1н-азол-1-ил) пропаноатов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2730492C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104530038A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 沈阳药科大学 | 酰胺咪唑类衍生物及其用途 |
| RU2622639C2 (ru) * | 2011-10-27 | 2017-06-19 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные азолов |
-
2019
- 2019-12-27 RU RU2019144440A patent/RU2730492C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2622639C2 (ru) * | 2011-10-27 | 2017-06-19 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные азолов |
| CN104530038A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 沈阳药科大学 | 酰胺咪唑类衍生物及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZHAO L. et al, Design, synthesis, and structure- activity relationship studies of L-amino alcohol derivatives as broad-spectrum antifungal agents, Europen Journal of Medicinal Chemistry, 05.2019, no.177, p.374-385. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5932754B2 (ja) | ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤 | |
| AU2012209103B2 (en) | Methods and compositions for the synthesis of multimerizing agents | |
| KR102579582B1 (ko) | 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법 | |
| EA034309B1 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения аналога простациклина | |
| US20170137384A1 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
| CZ2005679A3 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursoru antihypertensních léciv | |
| ZA200501537B (en) | Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, preparation method thereof and application of same in therapeutics | |
| CN113402424A (zh) | 一种氰基丙烯酸酯类化合物的合成方法 | |
| RU2730492C1 (ru) | Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1н-азол-1-ил) пропаноатов | |
| CN105272928A (zh) | 烯酰胺***化合物及其合成方法 | |
| US6806380B2 (en) | Modified safe and efficient process for the environmentally friendly synthesis of imidoesters | |
| EP3095782A1 (en) | New method for preparing 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzenamine | |
| ES2540211T3 (es) | Proceso para preparar una amida de un ácido carboxílico pirazólico | |
| EP2483246B1 (en) | Process for preparing biphenyl imidazole compounds | |
| US4228082A (en) | N-Substituted α-ketocarboxylic acid amides | |
| WO2007038452A1 (en) | Process for synthesizing 1,2,4-triazoles | |
| Mirzaei et al. | Convenient syntheses of 5‐[(2‐methyl‐5‐nitro‐1H‐imidazol‐1‐yl) methyl]‐1, 3, 4‐oxadiazole‐2 (3H) thione and N‐substituted 2‐amino‐5‐[(2‐methyl‐5‐nitro‐1H‐imidazol‐1‐yl) methyl]‐1, 3, 4‐thiadiazoles | |
| SU671723A3 (ru) | Способ получени пропан-1,2-диондиоксимов | |
| CN109970668B (zh) | 一种制备3-硫代-1,2,4-三氮唑类化合物的方法 | |
| CN114269338A (zh) | 生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法和中间体 | |
| RU2446163C2 (ru) | Способ получения 5-замещенных 1-н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных | |
| Liu et al. | Stereoselective synthesis and rearrangement-fragmentation of arylidene N-alkoxydiketopiperazines | |
| JP5963222B2 (ja) | Ｄｆｍｂ誘導体の製造方法 | |
| US5041660A (en) | Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof | |
| JP4561635B2 (ja) | ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法 |