RU2716141C2 - Дейтерированные производные тиенопиперидина, способ их получения и применение - Google Patents
Дейтерированные производные тиенопиперидина, способ их получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2716141C2 RU2716141C2 RU2018100116A RU2018100116A RU2716141C2 RU 2716141 C2 RU2716141 C2 RU 2716141C2 RU 2018100116 A RU2018100116 A RU 2018100116A RU 2018100116 A RU2018100116 A RU 2018100116A RU 2716141 C2 RU2716141 C2 RU 2716141C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tsd
- acid
- thienopiperidine
- pharmaceutically acceptable
- deuterated
- Prior art date
Links
- MSDZLUHQKBFCHC-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1CCNC2=C1SC=C2 MSDZLUHQKBFCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IQAAAXGSGUMSBG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IQAAAXGSGUMSBG-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 39
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 29
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- GZZDPOCSWMTUJU-ODAXIEOESA-N (2s)-2-[(3e)-3-(carboxymethylidene)-4-sulfanylpiperidin-1-yl]-2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical class C1CC(S)C(=C/C(=O)O)/CN1[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1Cl GZZDPOCSWMTUJU-ODAXIEOESA-N 0.000 description 8
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- -1 cooled to -20 ° C Chemical compound 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RWOLDZZTBNYTMS-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к дейтерированным производным тиенопиперидина со структурой формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям
Формула (I),
где X представляет собой P или S; m равняется 0 или 1; n равняется 0 или 1; R1 выбран из водорода, линейного или разветвленного C1-C4алкила, замещенного или незамещенного галогеном или фенилом; R2 не замещен или выбран из водорода, линейного или разветвленного C1-C4алкила, замещенного или незамещенного галогеном или фенилом, при этом если R2 не замещен, то X и O образуют двойную связь, а также к способу их получения и применению для лечения и предупреждения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 12 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области органической химии и медицинской химии. В частности, настоящее изобретение относится к дейтерированным производным тиенопиперидина; также настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям дейтерированных производных тиенопиперидина, к способу их получения и их применению при изготовлении лекарственного средства для лечения и предупреждения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
Предпосылки изобретения
Клопидогрел, лекарственное средство группы тиенопиридина, способно с высокой эффективностью ингибировать активность тромбоцитов и в настоящее время широко применяется в качестве антитромбоцитарного лекарственного средства при остром коронарном синдроме и при лечении пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству (PCI). Его структурная формула представлена ниже.
Клопидогрел представляет собой пролекарство, которое не обладает активностью, и его необходимо превратить в активный метаболит с помощью цитохрома P450 (CYP450) в печени, способ метаболизма представлен ниже:
Данный метаболит связывается с рецептором P2Y12 аденозиндифосфата (ADP) на поверхности мембраны тромбоцита, и тем самым блокирует связывание ADP с рецептором тромбоцита, а также дополнительно активирует ADP-опосредованный гликопротеиновый комплекс GPIIbPIIIa, и, таким образом, ингибирует агрегацию тромбоцитов (Arterio-sclerThromb Vase Biol, 1999, 19 (8): 2002-2011). Клопидогрел способен значительно снижать частоту образования подострого тромбоза стента, снижая смертность и сердечно-сосудистые осложнения, такие как вторичный инфаркт миокарда. Тем не менее в последних исследованиях обнаружено, что у приблизительно 11%~44% (AmHeart J, 2009, 157 (2): 375-382.) пациентов наблюдалась низкая реакция или даже отсутствие реакции на клопидогрел, и данный феномен также называют «устойчивостью к клопидогрелу».
В заявке 201310428052.4 на патент Китая раскрытопроизводное тиенопиперидина со следующей структурой, которое представляет собой пролекарство на основе 2-окси-клопидогрела (метаболит клопидогрела), с целью преодолеть «устойчивость к клопидогрелу».
Тем не менее, данный ряд соединений все еще имеет недостатки, такие как низкая степень ингибирования агрегации тромбоцитов и высокая степень гидролиза. С целью устранения недостатков, описанных выше, разработки новых лекарственных средств, снижающих агрегацию тромбоцитов, обладающих быстрым клиническим действием, высоким терапевтическим эффектом и способностью обходить устойчивость к клопидогрелу, а также разработки соединений, которые предпочтительно составлять в состав для повышения биодоступности, уменьшения побочных эффектов и облегчения растворения, абсорбции и введения, в настоящем изобретении разработан ряд новых дейтерированных производных тиенопиперидина, способ их получения и применение на основании заявки 201310428052.4 на патент Китая. Заявка 201310428052.4 на патент Китая полностью включена в настоящее изобретение в качестве предшествующего уровня техники согласно настоящему изобретению.
Краткое описание изобретения
Технической задачей, которую необходимо решить при помощи настоящего изобретения, является устранение недостатков, описанных выше, проектирование и синтез новых оптически активных дейтерированных производных тиенопиперидина и, таким образом, разработка лекарственного средства, снижающего агрегацию тромбоцитов, с высоким терапевтическим эффектом и незначительными побочными эффектами.
Конкретно, одной из целей настоящего изобретения является получение оптически активных дейтерированных производных тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, энантиомера или рацемической смеси.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа получения оптически активных дейтерированных производных тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, энантиомера, рацемической смеси или фармацевтической композиции на их основе.
Другой целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции с оптически активными дейтерированными производными тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемой солью, сольватом, полиморфом, энантиомером или рацемической смесью или фармацевтической композицией на их основе в качестве активного компонента.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление применения оптически активных дейтерированных производных тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, энантиомера, рацемической смеси или фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственных средств.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа лечения связанных заболеваний с помощью оптически активных дейтерированных производных тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, энантиомера или рацемической смеси или фармацевтической композиции на их основе или с применением фармацевтической композиции.
Для достижения вышеуказанных целей, в настоящем изобретении использовались следующие технические решения.
В настоящем изобретении предусмотрены оптически активные дейтерированные производные тиенопиперидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, энантиомер или рацемическая смесь:
Формула (I),
где, D в CD3 представляет собой дейтерий, который представляет собой стабильный изотоп водорода, также называемый тяжелым водородом;
X представляет собой P или S; m равняется 0 или 1; n равняется 0 или 1; R1 выбран из водорода, линейного или разветвленного C1-C4алкила, замещенного или незамещенного галогеном, фенилом или замещенным фенилом; R2 не замещен или выбран из водорода, линейного или разветвленного C1-C4алкила, замещенного или незамещенного галогеном, фенилом или замещенным фенилом, при этом если R2 не замещен, то X и O образуют двойную связь.
Предпочтительно, X представляет собой P, m равняется 0, n равняется 0, R1 выбран из водорода, CH3-, CH3CH2-, изопропила, CCl3CH2- и фенила; R2 выбран из водорода, CH3-, CH3CH2-, изопропила, CCl3CH2- и фенила.
Или X представляет собой P, m равняется 1, n равняется 1, R1 выбран из водорода, CH3-, CH3CH2-, изопропила, CCl3CH2-, трет-бутила и фенила; R2 выбран из водорода, CH3-, CH3CH2-, изопропила, CCl3CH2-, трет-бутила и фенила.
Или X представляет собой S, m равняется 0, n равняется 0, R1 выбран из водорода, CH3-, CH3CH2-, изопропила, CCl3CH2-, трет-бутила и фенила; R2 не замещен, и X и O образуют двойную связь.
Дейтерированные производные тиенопиперидина по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой следующие соединения:
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемую соль дейтерированных производных тиенопиперидина, при этом соль может представлять собой соль, образованную дейтерированными производными тиенопиперидина с серной кислотой, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, уксусной кислотой, муравьиной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, щавелевой кислотой или янтарной кислотой.
В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая дейтерированные производные тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемую соль, описанную в настоящем изобретении. Фармацевтическая композиция также может включать фармацевтически приемлемый носитель, если необходимо. Фармацевтически приемлемый инертный носитель может находиться в твердом состоянии или в жидком состоянии. Можно получать порошки, таблетки, диспергируемые порошки, капсулы, суппозитории и мазеподобные твердые или полутвердые фармацевтические составы, и в таком случае обычно применяют твердый носитель. Твердый носитель, который можно применять, предпочтительно представляет собой одно или более веществ, выбранных из разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих средств, связующих веществ и средств, способствующих набуханию, и т. п., или может представлять собой инкапсулирующий материал. В порошкообразном составе носитель содержит 5% - 70% тонкоизмельченного активного ингредиента. Конкретные примеры подходящих твердых носителей включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахарозу, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, низкокипящий воск, масло какао и т. п. Вследствие простоты введения таблетки, порошки и капсулы представляют собой твердые составы для перорального применения, которые являются наиболее предпочтительными с точки зрения абсорбции.
Жидкий состав включает раствор, суспензию и эмульсию. Например, в инъекционном составе для парентерального введения может применяться вода или смешанный раствор воды и пропиленгликоля, и его физиологические показатели, такие как изотонический коэффициент и pH, подходящие для живого организма, являются регулируемыми. Жидкий состав также можно составить в водном растворе полиэтиленгликоля. Водный раствор для перорального применения можно получать посредством растворения активного ингредиента в воде с последующим добавлением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Тонкоизмельченный активный ингредиент можно диспергировать в вязком веществе, таком как натуральный или синтетический каучук, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие известные суспендирующие средства, с получением водной суспензии для перорального применения.
Для простоты введения и равномерности дозирования, особенно предпочтительным является, если вышеупомянутый фармацевтический состав составлен в виде единичной лекарственной формы. Единичная лекарственная форма состава относится к физически отделяемой единице, подходящей в качестве однократной дозы, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное с целью получения необходимого терапевтического эффекта. Данная единичная лекарственная форма может представлять собой упакованную форму, например, таблетки, капсулы, порошки, упакованные в ампулу или флакон, или мази, гели или кремы, упакованные в тюбик или бутыль.
Хотя количество активного ингредиента в единичной лекарственной форме может изменяться, обычно его регулируют до значения, находящегося в диапазоне 1-1000 мг в зависимости от эффективности выбранного активного ингредиента.
Специалист в данной области техники сможет определить предпочтительную дозу, подходящую для конкретного случая, в соответствии с традиционным способом. Как правило, первичная лечебная доза ниже оптимальной дозы активного ингредиента, и затем вводимую дозу постепенно увеличивают до достижения оптимального терапевтического эффекта. Для удобства общую дневную дозу можно разделять на несколько порций и принимать за несколько раз.
Применение дейтерированных производных тиенопиперидина по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли заключается в изготовлении лекарственных средств для лечения и предупреждения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, таких как сердечная недостаточность, инсульт и нестабильная стенокардия, особенно применение заключается в изготовлении лекарственных средств, снижающих агрегацию тромбоцитов.
В другом аспекте в настоящем изобретении также предусмотрен способ получения дейтерированных производных тиенопиперидина по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, энантиомера или рацемической смеси, при этом способ получения включает следующие стадии реакции:
где заместители описаны ранее.
В соответствии с подробными вариантами осуществления настоящего изобретения соединение TSD-9 по настоящему изобретению можно получать следующим образом:
где R представляет собой хлор или гидроксил.
Краткое описание графических материалов
Фигура 1 представляет собой график степени гидролиза эстеразой TSD-8 и клопидогрела.
Фигура 2 представляет собой график степени гидролиза эстеразой TSD-6 и клопидогрела.
Подробное описание изобретения
Варианты осуществления приведены с целью дополнительной иллюстрации настоящего изобретения, но не с целью его ограничения.
Вариант осуществления 1
Метил-d3-(R)-o-хлорманделат
Растворяли 9,4 г (R)-o-хлорминдальной кислоты в 36 мл дейтерированного метанола, в который добавляли 1 мл раствора HCl/диоксан (4 М), нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и растворитель удаляли посредством выпаривания при пониженном давлении после охлаждения. Остаток растворяли с использованием метиленхлорида и полученный раствор промывали последовательно 5% водным раствором карбоната калия и водой, и раствор метиленхлорида высушивали с помощью безводного сульфата натрия. После удаления осушителя посредством фильтрации раствор выпаривали до сухого состояния с получением 9,2 г бесцветного прозрачного маслянистого продукта, представляющего собой метил-d3 (R)-o-хлорманделат, с выходом 89,7%.
Вариант осуществления 2
Метил-d3-(R)-2-(2-хлорфенил)-2-(4-нитрофенилсульфонилокси)-ацетат (II-1)
Растворяли 10,2 г метил-d3 (R)-o-хлорманделата в 50 мл безводного метиленхлорида, в который добавляли 65,6 г триэтиламина и каталитическое количество DMAP, перемешивали и охлаждали до 0°C. Добавляли 50 мл безводного раствора, содержащего 12,2 г п-нитробензолсульфонилхлорида в метиленхлориде по каплям при той же температуре с осуществлением реакции в течение 4 часов при постоянной температуре. Добавляли 100 мл воды в реакционный раствор, перемешивали, обеспечивали отстаивание с разделением жидкости. Водную фазу трижды экстрагировали с помощью 150 мл метиленхлорида и высушивали с помощью безводного сульфата натрия после объединения органических фаз. Высушивали метиленхлорид при пониженном давлении после удаления осушителя посредством фильтрации с получением 20,9 г маслянистого неочищенного продукта темно-красного цвета. Полученное вещество перекристаллизовывали с метанолом с получением 15,8 г твердого продукта (II-1), с выходом 81,3%.
Вариант осуществления 3
Метил-d3(2S)-2-(2-хлорфенил)-2-(2-оксо-7, 7a-дигидротиено-[3,2-c]пиридин-5(2H,4H,6H)-ил)ацетат (V-1)
Объединяли 58,1 г (0,15 моль) метил-d3(R)-2-(2-хлорфенил)-2-(4-нитрофенилсульфонилокси)-ацетата (II-1), 32,3 г (0,17 моль) 5,6,7,7a-тетрагидротиено[3.2-c]пиридин-2(4H)-гидрохлорида (Ⅳ-1) и 37,8 г (0,38 моль) бикарбоната калия в 500 мл ацетонитрила с обеспечением реакции при перемешивании при комнатной температуре в течение 26 часов с применением системы защитной атмосферы азота. Нерастворимые вещества отфильтровывали из реакционного раствора после отстаивания с получением темно-красного маточного раствора. Растворитель высушивали при пониженном давлении, подвергали флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат = 4:1) с получением 35,4 г маслянистого продукта с выходом 70%.
Вариант осуществления 4
Растворяли промежуточное соединение II (200 мг, 0,6 ммоль), которое представляет собой дейтерированный 2-оксо-клопидогрел, в 5 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали до -20°C, в него добавляли диизопропиламид лития (2,0 М, 0,5 мл, 1 ммоль), и перемешивали в течение 20 минут. Добавляли соединение IIIa (104 мг, 0,72 ммоль) в реакционный раствор с осуществлением реакции в течение 12 часов при самонагревании процесса. Реакционную смесь гасили 4% соляной кислотой, в которую добавляли 50 мл этилацетата, и органический слой промывали соответственно бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE: EA = 4:1) с получением соединения TSD-1 (245 мг, выход: 92%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,67-7,65 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 6,25 (d, 1H), 4,91 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,51-3,48 (m, 1H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,75-2,73 (m, 2H), MS: масса/заряд 449 [M+1]+.
Вариант осуществления 5
Растворяли промежуточное соединение II (500 мг, 1,5 ммоль), которое представляет собой дейтерированный 2-оксо-клопидогрел, в 10 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до -20°C, в него добавляли диизопропиламид лития (2,0 М, 1,25 мл, 2,5 ммоль), перемешивали в течение 30 минут. Добавляли соединение IIIb (311 мг, 1,8 ммоль) в реакционный раствор с осуществлением реакции в течение 12 часов при самонагревании процесса. Реакционную смесь гасили 4% соляной кислотой, в которую добавляли 100 мл этилацетата, и органический слой промывали соответственно бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE: EA = 4:1) с получением соединения TSD-2 (660 мг, выход: 93%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,69-7,66 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,27-4,18 (m, 4H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,52-3,49 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,76-2,74 (m, 2H), 1,39-1,36 (dt, 6H). MS: масса/заряд 477 [M+1]+.
Вариант осуществления 6
Растворяли промежуточное соединение II (100 мг, 0,3 ммоль), которое представляет собой дейтерированный 2-оксо-клопидогрел, в 5 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до -20°C, в него добавляли диизопропиламид лития (2,0 М, 0,25 мл, 0,5 ммоль), перемешивали в течение 20 минут. Добавляли соединение IIId (97 мг, 0,36 ммоль) в реакционный раствор с осуществлением реакции в течение 12 часов при самонагревании процесса. Реакционную смесь гасили 4% соляной кислотой, в которую добавляли 50 мл этилацетата, и органический слой промывали соответственно бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE: EA = 2:1) с получением соединения TSD-4 (162 мг, выход: 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,71-7,68 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 5H), 7,35-7,24 (m, 10H), 6,28 (d, 1H), 4,92 (s, 1H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,75-2,73 (m, 2H), MS: масса/заряд 573 [M+1]+.
Вариант осуществления 7
Растворяли TSD-2 (500 мг, 1,04 ммоль) в 10 мл сухого метиленхлорида, в который добавляли TMSBr (1,7 мл, 13 ммоль) с осуществлением реакции при комнатной температуре в течение 12 ч., реакцию останавливали и растворитель откачивали при пониженном давлении, затем добавляли 10 мл метанола и перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор непосредственно концентрировали, очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-бутанол:муравьиная кислота:вода = 5:5:1) с получением соединения TSD-6 (390 мг, выход: 90%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 7,60 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41-7,40 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,85 (brs, 2H), 2,66 (brs, 2H), MS: масса/заряд 421 [M+1]+.
Вариант осуществления 8
Растворяли промежуточное соединение II (500 мг, 1,5 ммоль), которое представляет собой дейтерированный 2-оксо-клопидогрел, в 5 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до -20°C, в него добавляли диизопропиламид лития (2,0 М, 1,25 мл, 2,5 ммоль) и перемешивали в течение 20 минут. Добавляли соединение IIIe (466 мг, 1,8 ммоль) в реакционный раствор с осуществлением реакции в течение 12 часов при самонагревании процесса. Реакционную смесь гасили 4% соляной кислотой, в которую добавляли 100 мл этилацетата, и органический слой промывали соответственно бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE: EA = 2:1) с получением соединения TSD-7 (269 мг, выход: 32%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,69-7,65 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,50-3,47 (m, 1H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 2H), 1,50 (s, 18H). MS: масса/заряд 560 [M+1]+.
Вариант осуществления 9
Растворяли TSD-6 (500 мг, 0,89 ммоль) в 10 мл метиленхлорида, в который добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-бутанол:муравьиная кислота:вода = 5:5:1) с получением соединения TSD-8 (140 мг, выход: 35%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 7,62-7,60 (m, 1H), 7,54-7,41 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,37-5,32 (d, 2H), 4,26-3,98 (m, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), MS: масса/заряд 451 [M+1]+.
Вариант осуществления 10
Растворяли промежуточное соединение II (150 мг, 0,45 ммоль), которое представляет собой дейтерированный 2-оксо-клопидогрел, в 5 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до -20°C, в него добавляли диизопропиламид лития (2,0 M, 0,4 мл, 0,8 ммоль) и перемешивали в течение 20 минут. Добавляли соединение IIIc (108 мг, 0,54 ммоль) в реакционный раствор с осуществлением реакции в течение 12 часов при самонагревании процесса. Реакционную смесь гасили 4% соляной кислотой, в которую добавляли 50 мл этилацетата, и органический слой промывали соответственно бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE: EA = 2:1) с получением соединения TSD-3 (192 мг, выход: 85%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,68-7,67 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,26-4,17 (m, 4H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,53-3,49 (m, 1H),1,28 (d, 12H). MS: масса/заряд 505 [M+1]+.
Вариант осуществления 11
Растворяли промежуточное соединение II (500 мг, 1,5 ммоль), которое представляет собой дейтерированный 2-оксо-клопидогрел, в 5 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до -20°C, в него добавляли диизопропиламид лития (2,0 М, 1,25 мл, 2,5 ммоль) и перемешивали в течение 20 минут. Добавляли соединение IV в реакционный раствор с осуществлением реакции в течение 12 часов при самонагревании процесса. Реакционную смесь гасили 4% соляной кислотой, в которую добавляли 100 мл этилацетата, органический слой промывали соответственно бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE: EA = 2:1) с получением соединения TSD-9 (269 мг, выход: 32%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,69-7,65 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,50-3,47 (m, 1H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 2H), 1,50 (s, 18H). MS: масса/заряд 563 [M+1]+.
Вариант осуществления 12. Изучение эффективности лекарственных средств на основе соединений по настоящему изобретению
Экспериментальный способ
При добавлении небольшой дозы ADP (концентрация менее чем 0,9 мкмоль/л) в суспензию тромбоцитов могло привести к быстрой агрегации тромбоцитов с последующей быстрой дезагрегацией; при добавлении умеренной дозы ADP (приблизительно 1,0 мкмоль/л) вторая необратимая фаза агрегации наступала вскоре после окончания первой фазы агрегации и дезагрегации. Максимальную степень агрегации во время необратимой фазы агрегации использовали для измерения эффекта тестовых образцов на функционирование свертываемости крови. В данном эксперименте применялся полуавтоматический анализатор агрегации тромбоцитов модели NJ4 от Precil с целью обнаружения ингибирующего эффекта тестовых образцов, предоставленных Tasly Group, в отношении агрегацию тромбоцитов.
Материалы для эксперимента
Животные: самцы крыс линии Вистар весом 230-250 г, приобретенные у Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.
Реагент: ADP, Sigma Corporation.
Тестовые образцы: 16 тестовых образцов были предоставлены Tasly Group; упомянутых в заявке 201310428052.4 на патент Китая на способ получения TSC-1~4 и TSC-6~9.
Доза введения: тестовые образцы суспендировали с помощью 0,25% CMC, вводили в количестве 3 мг/кг веса, объем введения: 2 мл.
Процедура эксперимента
Через 2 часа после введения крыс анестезировали пентобарбиталом натрия, кровь отбирали из брюшной аорты, добавляли антикоагулянт цитрат натрия в соотношении 1:9 и центрифугировали с получением тромбоцитарно-обогащенной плазмы и тромбоцитарно-обедненной плазмы с примерным соотношением тромбоцитарно-обедненной плазмы к тромбоцитарно-обогащенной плазме =3: 1.
Результаты эксперимента
Таблица 1. Эффекты соединений по настоящему изобретению в отношении максимальной степени агрегации ADP-индуцированной агрегации тромбоцитов
*P<0,001 по сравнению с нормальной группой.
В эксперименте с ADP-индуцированной агрегацией тромбоцитов каждый из тестовых образцов оказывал значительный эффект ингибирования в отношении агрегации тромбоцитов крыс и был способен обратить вторую фазу агрегации тромбоцитов, приводя к дезагрегации. Более того, эффекты ингибирования в отношении агрегации тромбоцитов у ряда дейтерированных производных тиенопиперидина по настоящему изобретению (TSD-1~4, 6~9) были гораздо сильнее, чем таковые для ряда недейтерированных производных тиенопиперидина (TSC-1~TSC-4, TSC-6~TSC-9).
Вариант осуществления 13
Сравнительный тест степени гидролиза эстеразой соединения формулы TSD-8 и клопидогрела
Степени гидролиза соединения формулы TSD-8 и бисульфата клопидогрела в цельной крови крыс определяли с применением способа инкубации in vitro.
Отбирали 3 мл свежей цельной крови крыс и помещали в стеклянную пробирку. Добавляли 30 мкг/мл TSD-8 и бисульфата клопидогрела (получали в физиологическом растворе) в 3 параллельных тестах для каждой группы. Пробирки встряхивали при постоянной температуре, составляющей 37℃, 100 мкл смеси отбирали в установленные моменты времени, составляющие 10 мин., 20 мин., 30 мин., 40 мин., 50 мин., 60 мин., 70 мин., 80 мин., 90 мин., 100 мин., 110 мин. и 120 мин., добавляли 900 мкл метанола с мгновенной остановкой реакции, затем последовательно добавляли 100 мкл метанола/воды (1:1, об./об.) и 100 мкл внутреннего стандарта (диазепам, 100 нг/мл). Смесь центрифугировали при 13000 об./мин. при низкой температуре в течение 10 мин., надосадочную жидкость переносили в другую пробирку для центрифугирования и 20 мкл надосадочной жидкости отбирали для введения образца.
Таблица 2. Сравнительный тест степени гидролиза эстеразой TSD-8 и бисульфата клопидогрела
Результаты теста для образцов TSD-8
Результаты теста для образцов бисульфата клопидогрела
н/о означает не определено, ниже аналогично.
На фигуре 1 можно видеть, что концентрация TSD-8 в каждый момент времени была выше концентрации клопидогрела, следовательно, степень гидролиза TSD-8 в цельной крови крыс была ниже таковой клопидогрела, и примерно через 50 мин. концентрация бисульфата клопидогрела в цельной крови уже была ниже минимального обнаруживаемого значения, в то время как таковую соединения формулы TSD-8 все еще можно было обнаружить.
Вариант осуществления 14
Сравнительный тест степени гидролиза эстеразой соединения формулы TSD-6 и клопидогрела
Значения степени гидролиза соединения формулы TSD-6 и бисульфата клопидогрела в цельной крови крыс определяли с применением способа инкубации in vitro.
Отбирали 3 мл свежей цельной крови крыс и помещали в стеклянную пробирку. Добавляли 30 мкг/мл соединения формулы TSD-6 и бисульфата клопидогрела (получали в физиологическом растворе) в 3 параллельных тестах для каждой группы. Пробирки встряхивали при постоянной температуре, составляющей 37°C, 100 мкл смеси отбирали в установленные моменты времени, составляющие 10 мин., 20 мин., 30 мин., 40 мин., 50 мин., 60 мин., 70 мин., 80 мин., 90 мин., 100 мин., 110 мин. и 120 мин., в нее добавляли 900 мкл метанола с мгновенной остановкой реакции, затем последовательно добавляли 100 мкл метанола/воды (1:1, об./об.) и 100 мкл внутреннего стандарта (диазепам, 100 нг/мл). Смесь центрифугировали при 13000 об./мин. при низкой температуре в течение 10 мин., надосадочную жидкость переносили в другую пробирку для центрифугирования и 20 мкл надосадочной жидкости отбирали для введения образца.
Таблица 3. Сравнительный тест степени гидролиза эстеразой TSD-6 и бисульфата клопидогрела
Результаты теста для образцов TSD-6
Результаты теста для образцов бисульфата клопидогрела
На фигуре 2 можно видеть, что концентрация TSD-6 в каждый момент времени была выше концентрации клопидогрела, степень гидролиза TSD-6 в цельной крови крыс была значительно ниже таковой клопидогрела, и примерно через 50 мин. концентрация бисульфата клопидогрела в цельной крови уже была ниже минимального обнаруживаемого значения, в то время как таковую соединения формулы TSD-6 все еще можно было обнаружить.
Вариант осуществления 15
Сравнение фармакокинетики соединений формулы TSD-6, TSC-6, I-1 и клопидогрела при метаболизировании in vivo до 2-оксо-клопидогрела у крыс; структуры соединений представлены на следующей фигуре:
Тестовые животные: 24 самца крыс линии Спрег-Доули, возрастом 6-7 недель, весом 240~290 г, приобретенные у Shanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd., с сертификатом на животных № 2015000514648. Перед тестом животных следует кормить в течение по меньшей мере 3 дней для адаптации к окружающей среде. Животных из группы внутривенной инъекции (IV) не ограничивали в пище; животных из группы перорального приема (PO) не кормили в течение ночи перед введением и кормили через 4 часа после введения; животным позволяли пить воду на протяжении всего теста.
Тестируемые лекарственные средства: бисульфат клопидогрела (клопидогрел), TSC-6, I-1 и TSD-6, предоставлены Tasly.
Распределение животных на группы и время отбора проб: 24 крысы линии Спрег-Доули разделили на 8 групп, по 3 в каждую группу, животным из группы внутривенной инъекции вводили 3 мг/кг тестируемых лекарственных средств в венозную дугу стопы, и животным из группы перорального приема вводили 15 мг/кг тестируемых лекарственных средств посредством кормления. См. таблицу 4 со схемой приема.
Таблица 4. Схема приема животными и отбора крови
Сбор и хранение проб: В заранее заданные моменты времени соответствующих животных обездвиживали, отбирали приблизительно 80 мкл крови из хвостовой вены, в пробу крови добавляли антикоагулянт гепарин натрия и помещали на натуральный лед. Немедленно отбирали 60 мкл пробы крови и добавляли в 600 мкл раствора внутреннего стандарта (40 нг/мл раствор диклофенака и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты) и смесь перемешивали на вортексе в течение 0,5 мин. и центрифугировали при 12000 об./мин. при 4°C в течение 5 мин. с получением надосадочной жидкости. Пробу надосадочной жидкости сначала помещали на сухой лед для хранения в замороженном состоянии и затем переносили в холодильную камеру при -70°C для длительного хранения до анализа.
Результаты теста
Из сравнительного исследования фармакокинетики главного метаболита 2-оксо-клопидогрела видно, что концентрация главного промежуточного метаболита разработанного дейтерированного соединения TSD-6 была значительно выше таковой недейтерированного соединения TSC-6 и аналогичного соединения I-1 подобного строения как в случае перорального введения, так и введения посредством внутривенной инъекции. Фармакокинетические данные показали, что метаболиты TSD-6 обладают лучшими характеристиками, что будет предпочтительным для усиления эффекта лекарственного средства и устранения недостатков соединений из предшествующего уровня техники.
Вариант осуществления 16
Сравнительное исследование эффектов лекарственных средств на основе соединений формулы TSC-6, I-1, TSD-6 и клопидогрела в модели кровотечения хвоста крысы
Животные и кормление. Вид, линия: крысы линии Спрег-Доули
Поставщик: Slac
Вес: 250-350 г
Пол: самцы
Количество животных: 30
Условия кормления: кормление осуществляли в асептическом отделении для животных, температура - 20,5-22,5°C, влажность - 50-65%, освещенность 150-250 лк, продолжительность дня и ночи по 12 часов (день 6:00-18:00).
Тестовые образцы, контрольное лекарственное средство и способ получения: соединения TSC-6, I-1, TSD-6 и клопидогрел растворяли в 5 мл 0,25% CMC, обрабатывали с помощью ультразвука при 37°C в течение 20 мин. и перемешивали до состояния суспензии с помощью мешалки.
Установление и обоснование дозы: доза тестовых соединений TSC-6, I-1, TSD-6 составляла 1 мг/кг. Вводимая доза соединения с подтвержденным действием, клопидогрела, составляла 10 мг/кг, определенная на основании сведений из литературы и результатов лабораторных тестов.
Путь введения: пероральный прием.
Экспериментальный способ
• Обеспечивали адаптацию животных к окружающей среде в течение 1 недели после прибытия и не кормили в течение 16 часов до эксперимента.
• Длительность кровотечения хвоста начинали измерять через 2 ч. после перорального введения тестируемых соединений и через 4 ч. после перорального введения клопидогрела.
• Крыс анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг/кг, внутрибрюшинно) за 10 мин. до измерения длительности кровотечения хвоста, когда крыса была полностью анестезирована и наступало время исследования, хвост отрезали ножницами на расстоянии 1,3 мм от кончика хвоста и вертикально погружали в физиологический раствор при 37°C. Отсчет времени не начинали до появления потока крови.
• Отсчет времени останавливали, если кровотечение прерывалось на более чем 20 секунд. Максимальное время исследования потока крови устанавливали на 40 минут. В случае превышения 40 минут отсчет времени останавливали и записывали время как 40 минут.
Результаты теста
*P<0,05, ***P<0,001 по сравнению с носителем
Антикоагулянтные эффекты соединений оценивали посредством сравнения длительности кровотечения хвоста в модели кровотечения хвоста крысы между TSC-6, I-1, TSD-6 и клопидогрелом. Можно видеть, что антикоагулянтный эффект дейтерированного соединения TSD-6, разработанного авторами настоящего изобретения, был значительно выше такового для недейтерированного соединения TSC-6 и его аналога I-1 подобного строения, что показывает уникальную антикоагулянтную активность TSD-6.
Вариант осуществления 17
Сравнительное исследование эффектов лекарственных средств на основе TSC-6, I-1, TSD-6 и клопидогрела в модели тромба в артериовенозной петле у крыс
Животные и кормление. Вид, линия: крысы линии Спрег-Доули
Поставщик: Slac
Вес: 250-350 г
Пол: самцы
Количество животных: 30
Условия кормления: кормление осуществляли в асептическом отделении для животных, температура - 20,5-22,5°C, влажность - 50-65%, освещенность 150-250 лк, продолжительность дня и ночи по 12 часов (день 6:00-18:00).
Тестовые образцы, контрольное лекарственное средство и способ получения: соединения TSC-6, I-1, TSD-6 и клопидогрел растворяли в 5 мл 0,25% CMC, обрабатывали с помощью ультразвука при 37°C в течение 20 мин. и перемешивали до состояния суспензии с помощью мешалки.
Установление и обоснование дозы: Доза тестовых соединений TSC-6, I-1 и TSD-6 составляла 1 мг/кг. Вводимая доза соединения с подтвержденным действием, клопидогрела, составляла 10 мг/кг, определенная на основании сведений из литературы и результатов лабораторных тестов.
Путь введения: пероральный прием.
Оборудование и материалы
• Ватная палочка, сухой тампон, спиртовой ватный шарик, йодный тампон.
• Хирургические ножницы, глазной пинцет, кровоостанавливающий зажим, микрохирургические ножницы, микрохирургический зажим, артериальный зажим.
• 3-0 хирургическая нить, плотная полиэтиленовая трубка (внутренний диаметр/внешний диаметр = 1,14 мм/1,63 мм, длина 8 см), плотная полиэтиленовая трубка (внутренний диаметр/внешний диаметр = 0,72 мм/1,22 мм, длина 6 см).
• Операционный стол, нить для связывания, секундомер, точные электронные весы, бумага для взвешивания.
• Шприц, физиологический раствор.
Экспериментальный способ
• После прибытия обеспечивали адаптацию животных к окружающей среде в течение 1 недели и не кормили в течение 16 часов перед тестом.
• Циркуляцию крови по артериовенозной петле начинали через 2 ч. после перорального введения тестируемых соединений и через 4 ч. после перорального введения клопидогрела.
• Крыс анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг/кг, внутрибрюшинно) за 15 мин. до начала циркуляции крови по артериовенозной петле.
• Разделяли левую наружную яремную вену и правую сонную артерию и вводили плотные полиэтиленовые трубки соответственно.
• Две полиэтиленовые трубки соединяли с другой плотной полиэтиленовой трубкой с длиной 8 см с образованием циркуляционного канала. Плотная полиэтиленовая трубка содержала хирургическую нить (3-0) длиной 6 см.
• Через 15 мин. после открытия циркуляционного канала поток крови блокировали, нить вытаскивали и взвешивали после впитывания крови. Вес тромба получали после вычитания веса самой нити.
Результаты теста
*P<0,01, **P<0,01 по сравнению с носителем
Антикоагулянтные эффекты соединений оценивали посредством сравнения значений разницы в весе тромбов, образованных в модели тромба в артериовенозной петле у крыс для TSC-6, I-1, TSD-6 и клопидогрела. Можно видеть, что вес тромба, образованного для дейтерированного соединения TSD-6, разработанного авторами настоящего изобретения, был гораздо меньше такового для недейтерированного соединения TSC-6 и его аналога I-1 подобного строения, что свидетельствует об уникальной антикоагулянтной активности TSD-6.
Claims (13)
1. Дейтерированные производные тиенопиперидина со структурой формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль,
Формула (I),
где X представляет собой P или S; m равняется 0 или 1; n равняется 0 или 1; R1 выбран из водорода, линейного или разветвленного C1-C4алкила, замещенного или незамещенного галогеном или фенилом; R2 не замещен или выбран из водорода, линейного или разветвленного C1-C4алкила, замещенного или незамещенного галогеном или фенилом, при этом если R2 не замещен, то X и O образуют двойную связь.
2. Дейтерированные производные тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой P, m равняется 0, n равняется 0, R1 выбран из водорода, CH3-, CH3CH2-, изопропила, CCl3CH2- и фенила; R2 выбран из водорода, CH3-, CH3CH2-, изопропила, CCl3CH2- и фенила.
3. Дейтерированные производные тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой P, m равняется 1, n равняется 1, R1 выбран из водорода, CH3-, CH3CH2-, изопропила, CCl3CH2-, трет-бутила и фенила; R2 выбран из водорода, CH3-, CH3CH2-, изопропила, CCl3CH2-, трет-бутила и фенила.
4. Дейтерированные производные тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой S, m равняется 0, n равняется 0, R1 выбран из водорода, CH3-, CH3CH2-, изопропила, CCl3CH2-, трет-бутила и фенила, при этом R2 не замещен, и X и O образуют двойную связь.
5. Дейтерированные производные тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где они выбраны из следующих соединений:
6. Дейтерированные фосфатные производные тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соль может представлять собой соль, образованную дейтерированным фосфатным производным тиенопиперидина с серной кислотой, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, уксусной кислотой, муравьиной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, щавелевой кислотой или янтарной кислотой.
7. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит эффективное количество дейтерированных фосфатных производных тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемой соли по п. 1, а также содержит фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение дейтерированных фосфатных производных тиенопиперидина или их фармацевтически приемлемой соли по п. 1 при изготовлении лекарственных средств для лечения и предупреждения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, таких как сердечная недостаточность, инсульт и нестабильная стенокардия.
9. Применение дейтерированного фосфатного производного тиенопиперидина или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 при изготовлении лекарственных средств, снижающих агрегацию тромбоцитов.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510352739.3 | 2015-06-23 | ||
CN201510352739 | 2015-06-23 | ||
PCT/CN2016/086538 WO2016206576A1 (zh) | 2015-06-23 | 2016-06-21 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018100116A RU2018100116A (ru) | 2019-07-23 |
RU2018100116A3 RU2018100116A3 (ru) | 2019-09-30 |
RU2716141C2 true RU2716141C2 (ru) | 2020-03-06 |
Family
ID=57584702
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018100116A RU2716141C2 (ru) | 2015-06-23 | 2016-06-21 | Дейтерированные производные тиенопиперидина, способ их получения и применение |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11130766B2 (ru) |
EP (1) | EP3315505B1 (ru) |
JP (1) | JP6695361B2 (ru) |
KR (1) | KR20180020223A (ru) |
CN (2) | CN107698620A (ru) |
AU (1) | AU2016282124B2 (ru) |
CA (1) | CA2990734A1 (ru) |
RU (1) | RU2716141C2 (ru) |
WO (1) | WO2016206576A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201800493B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105983016B (zh) | 2015-03-23 | 2023-08-11 | 天士力医药集团股份有限公司 | 一种含有水飞蓟宾的药物组合 |
CN107698620A (zh) * | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
CN115165949A (zh) * | 2021-04-07 | 2022-10-11 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种tsl-0202中非氘代tsl-0202含量测定方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2184547C2 (ru) * | 1996-02-19 | 2002-07-10 | Санофи-Синтелябо | Новые соединения действующих начал, содержащих клопидогрел, и антитромбическое средство |
RU2011105422A (ru) * | 2008-07-15 | 2012-08-20 | Теракос, Инк. (Us) | Дейтерированные бензилбензольные производные и способы применения |
CN103554132A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-02-05 | 李纪宁 | 四氢噻吩并吡啶氘代衍生物及其制备方法和药物用途 |
CN104447867A (zh) * | 2013-09-17 | 2015-03-25 | 天士力控股集团有限公司 | 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
FR2576901B1 (fr) | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2652579B1 (fr) | 1989-10-02 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
US6221335B1 (en) * | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
JPH10310586A (ja) | 1996-06-26 | 1998-11-24 | Sankyo Co Ltd | ヒドロピリジン類の新規医薬用途 |
WO1997049397A1 (fr) | 1996-06-26 | 1997-12-31 | Sankyo Company, Limited | Nouvelles compositions medicinales d'hydropyridines |
FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
US6440710B1 (en) * | 1998-12-10 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds |
ATE234299T1 (de) * | 1999-12-03 | 2003-03-15 | Pfizer Prod Inc | Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel |
TW200413273A (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-01 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings |
AU2006299424A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties |
US7750168B2 (en) * | 2006-02-10 | 2010-07-06 | Sigma-Aldrich Co. | Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex |
TWI392681B (zh) | 2006-04-06 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法 |
US20080319004A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Protia, Llc | Deuterium-enriched clopidogrel |
CN101591344B (zh) | 2008-05-27 | 2012-12-05 | 连云港恒邦医药科技有限公司 | 一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途 |
CN101885730B (zh) | 2009-05-13 | 2012-07-04 | 连云港恒邦医药科技有限公司 | 抗血栓的化合物 |
WO2011079407A1 (zh) | 2009-12-28 | 2011-07-07 | 北京益君康医药技术有限公司 | 新的具有抗凝血作用的化合物 |
CN102120744B (zh) | 2010-02-02 | 2013-01-09 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
SG195257A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-12-30 | Ipca Lab Ltd | Anti-thrombotic compounds |
WO2014043895A1 (zh) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 |
CN103665042B (zh) * | 2012-09-21 | 2016-03-16 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 |
CN104418891B (zh) * | 2013-08-28 | 2018-04-06 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 水溶性2‑羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备及其医药用途 |
CN107698620A (zh) * | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
-
2016
- 2016-06-20 CN CN201610446961.4A patent/CN107698620A/zh active Pending
- 2016-06-21 CN CN201680036795.9A patent/CN107922448B/zh active Active
- 2016-06-21 JP JP2017564689A patent/JP6695361B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-06-21 WO PCT/CN2016/086538 patent/WO2016206576A1/zh active Application Filing
- 2016-06-21 EP EP16813692.7A patent/EP3315505B1/en active Active
- 2016-06-21 CA CA2990734A patent/CA2990734A1/en active Pending
- 2016-06-21 KR KR1020187001571A patent/KR20180020223A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-06-21 AU AU2016282124A patent/AU2016282124B2/en not_active Ceased
- 2016-06-21 RU RU2018100116A patent/RU2716141C2/ru active
- 2016-06-21 US US15/739,337 patent/US11130766B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-23 ZA ZA2018/00493A patent/ZA201800493B/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2184547C2 (ru) * | 1996-02-19 | 2002-07-10 | Санофи-Синтелябо | Новые соединения действующих начал, содержащих клопидогрел, и антитромбическое средство |
RU2011105422A (ru) * | 2008-07-15 | 2012-08-20 | Теракос, Инк. (Us) | Дейтерированные бензилбензольные производные и способы применения |
CN104447867A (zh) * | 2013-09-17 | 2015-03-25 | 天士力控股集团有限公司 | 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
CN103554132A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-02-05 | 李纪宁 | 四氢噻吩并吡啶氘代衍生物及其制备方法和药物用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA201800493B (en) | 2020-05-27 |
EP3315505B1 (en) | 2020-03-25 |
RU2018100116A3 (ru) | 2019-09-30 |
AU2016282124A1 (en) | 2018-01-18 |
JP2018520128A (ja) | 2018-07-26 |
US20180179222A1 (en) | 2018-06-28 |
EP3315505A1 (en) | 2018-05-02 |
RU2018100116A (ru) | 2019-07-23 |
JP6695361B2 (ja) | 2020-05-20 |
KR20180020223A (ko) | 2018-02-27 |
EP3315505A4 (en) | 2019-02-27 |
CN107922448B (zh) | 2020-06-12 |
CN107922448A (zh) | 2018-04-17 |
US11130766B2 (en) | 2021-09-28 |
CN107698620A (zh) | 2018-02-16 |
AU2016282124B2 (en) | 2020-11-05 |
WO2016206576A1 (zh) | 2016-12-29 |
CA2990734A1 (en) | 2016-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI87216C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyl)-(2-klorfenyl)acetat | |
TWI290927B (en) | 2-Acetoxy-5-(alpha-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine acid-additive salts | |
RU2367660C2 (ru) | Нор-секопроизводные гимбацина, обладающие ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина | |
JP6622205B2 (ja) | チエノピペリジン誘導体およびその使用 | |
CN109776509B (zh) | 一种n-取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途 | |
JP5575979B2 (ja) | シアノ基を含有するチエノピリジンエステル誘導体、その調製方法、使用および組成物 | |
RU2716141C2 (ru) | Дейтерированные производные тиенопиперидина, способ их получения и применение | |
CN116082303A (zh) | 新型氧代吡啶类化合物及其中间体和应用 | |
CN116874469B (zh) | 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途 | |
JPS60218377A (ja) | 4−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤 | |
JPH01190674A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
JP7052043B2 (ja) | 不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジン誘導体、その調製方法および使用 | |
CN107304199B (zh) | 一种新的喜巴辛类似物及其在医药中的应用 | |
CN102633723A (zh) | 一种奥扎格雷的制备方法 | |
CN102443005A (zh) | 查尔酮的螺杂环类化合物及其用途 | |
JP3049284B2 (ja) | ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
CN102796093B (zh) | 含硫代吗啉的吡咯衍生物、其制备方法和用途 | |
JP2756941B2 (ja) | 2−クロロ−3−アリールアミノ−1,4−ナフトキノン誘導体の血小板凝集抑制剤としての用途 | |
CN117164561A (zh) | 一种氧代嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
CN112778371A (zh) | 一种噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 |