RU2703729C2 - Комбинация и набор с анксиолитическим действием - Google Patents
Комбинация и набор с анксиолитическим действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2703729C2 RU2703729C2 RU2017137493A RU2017137493A RU2703729C2 RU 2703729 C2 RU2703729 C2 RU 2703729C2 RU 2017137493 A RU2017137493 A RU 2017137493A RU 2017137493 A RU2017137493 A RU 2017137493A RU 2703729 C2 RU2703729 C2 RU 2703729C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- magnesium
- phenazepam
- dosage form
- vitamin
- glycine
- Prior art date
Links
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 claims abstract description 165
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 164
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 160
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 157
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 105
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 103
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims abstract description 102
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims abstract description 80
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 claims abstract description 71
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 claims abstract description 71
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 145
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 73
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- KSHMINBVGAHXNS-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxypropanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O KSHMINBVGAHXNS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- JPIJQSOTBSSVTP-STHAYSLISA-N L-threonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 5
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940022036 threonate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 13
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 9
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 9
- -1 sedative-hypnotic Substances 0.000 description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 8
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 7
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 7
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 4
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 4
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 4
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 4
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXNPMYMYXFJQOZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-1-phenyl-3H-1,2-benzodiazepine Chemical compound BrC1N(N(C2=C(C=C1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)Cl XXNPMYMYXFJQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 210000004189 reticular formation Anatomy 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 206010008072 Cerebellar syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 0.000 description 1
- CYKYBWRSLLXBOW-GDYGHMJCSA-N 5-alpha-THDOC Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CYKYBWRSLLXBOW-GDYGHMJCSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000009017 Athetosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 208000032538 Depersonalisation Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- PGTVWKLGGCQMBR-FLBATMFCSA-N Ganaxolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@](C)(O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 PGTVWKLGGCQMBR-FLBATMFCSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004237 Glycine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020559 Hyperacusis Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- XWYBFXIUISNTQG-VKMGZQQJSA-N alfadolone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 XWYBFXIUISNTQG-VKMGZQQJSA-N 0.000 description 1
- 229950008709 alfadolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003305 alfaxalone Drugs 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKQOFCBFHMCJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)CC1=CC=CC=C1 SYKQOFCBFHMCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229950006567 ganaxolone Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003543 magnesium pidolate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- JQAACYUZYRBHGG-QHTZZOMLSA-L magnesium;(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1.[O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 JQAACYUZYRBHGG-QHTZZOMLSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- NCGLTZSBTFVVAW-KNXRZYMVSA-N minaxolone Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)[C@@H]2[C@@]3(C)C[C@H](OCC)[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(C)=O)[C@]21C NCGLTZSBTFVVAW-KNXRZYMVSA-N 0.000 description 1
- 229960004798 minaxolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000020861 perceptual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(CN)=C1O ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-L pyridoxine 5'-phosphate(2-) Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(CO)=C1O WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019170 pyridoxine-5-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011763 pyridoxine-5-phosphate Substances 0.000 description 1
- SIXLXDIJGIWWFU-UHFFFAOYSA-N pyritinol Chemical compound OCC1=C(O)C(C)=NC=C1CSSCC1=CN=C(C)C(O)=C1CO SIXLXDIJGIWWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004986 pyritinol Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002782 sympathoadrenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 235000020942 vitamer Nutrition 0.000 description 1
- 239000011608 vitamer Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической комбинации с анксиолитическим действием. Комбинация с анксиолитическим действием для лечения невротических и психических расстройств включает феназепам, витамин В6 и магний и представляет собой набор лекарственных форм, включающих феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах, либо представляет собой единую лекарственную форму, причем в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, в лекарственной форме, содержащей витамин В6, содержится 0,1-600 мг витамина В6, в лекарственной форме, содержащей магний, содержится 10-1200 мг магния. Также раскрыты набор лекарственных форм и способ лечения невротических и психических расстройств. Группа изобретений обеспечивает синергическое усиление анксиолитического эффекта феназепама в комбинации с магнием и витамином В6 при одновременном снижении побочных эффектов феназепама. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 5 табл., 10 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, фармакологии, а именно к новой фармацевтической комбинации и новому лекарственному набору с анксиолитическим действием, включающим феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах.
Феназепам (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин) представляет собой анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепинового ряда. Оказывает анксиолитическое, седативно-снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.
Усиливает ингибирующее действие гамма-аминобутировой кислоты (GABA) на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических GABA-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.
Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.
Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).
Снотворное действие сопряжено с угнетением клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания.
Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения, что подавляет распространение судорожного импульса, но при этом не снимается возбужденное состояние очага.
Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.
Недостатками препарата являются ряд известных побочных эффектов, таких как сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки, замедление психических и двигательных реакций, спутанность сознания, мышечная слабость, дизартрия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, нарушение функции почек, дисменорея, кожная сыпь, зуд, снижение артериального давления; нарушение зрения, снижение массы тела, тахикардия. Также препарат может в ряде случаев вызывать привыкание, лекарственную зависимость.
При резком снижении дозы или прекращении приема может развиваться синдром отмены (раздражительность, нервозность, нарушение сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги).
Магний является жизненно важным элементом, который находится во всех тканях организма и необходим для нормального функционирования клеток, участвует во многих реакциях обмена веществ. Ионы магния уменьшают возбудимость нейронов, играют важную физиологическую роль в поддержании ионного баланса в мышцах (замедляют нервно-мышечную передачу), участвуют во многих ферментативных реакциях. Магний участвует в синтезе белка, нормализует функции почек и желчевыводящих путей, положительно влияет на работу сердечно–сосудистой и нервной системы.
Физиологическая функция магния обусловлена его участием как ко-фактора в ряде важнейших ферментативных процессов. Магний является структурным компонентом значительного количества (около 300) ферментов, в частности АТФ–зависимых ферментов. Этим определяется системное влияние магния на энергетические процессы во всех органах и тканях, прежде всего, активно энергопотребляющих (сердце, нервная система, работающие мышцы). С этим связан широкий спектр фармакологической активности магния.
Известно, что магний проявляет сосудорасширяющее действие и способствует снижению артериального давления.
Одной из причин развития недостатка магния в организме является стресс, который сопровождает течение тревожных расстройств.
Магний производит нормализующее действие на состояние нервной системы и ее высших отделов при нервном напряжении, депрессиях, неврозах.
Витамины B1, B6, C, D, E, калий, фосфор (поступающие в оптимальных количествах), эстрогены способствуют повышению уровня магния в организме.
Пиридоксин (витамин B6) улучшает всасывание магния из желудочно-кишечного тракта и его проникновение в клетки. Пиридоксин является коферментом метаболизма аминокислот и белков, участвует в регуляции метаболизма нервной системы. Фосфорилируется и в виде пиридоксальфосфата входит в состав ферментов, катализирующих декарбоксилирование и переаминирование. Играет важную роль в метаболизме триптофана, глутаминовой кислоты, цистеина, метионина, а также в транспорте аминокислот через клеточную мембрану. Необходим для активации фосфорилазы, для образования нейромедиаторов, гамма-аминомасляной кислоты, глицина, серотонина. Участвует в обмене витамина B12, фолиевой кислоты, в синтезе порфиринов, в обмене ненасыщенных жирных кислот.
Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат, и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина).
Глицин легко проникает в большинство биологических жидкостей и тканей организма, в т.ч. в головной мозг. Быстро разрушается в печени глициноксидазой. Является нейромедиатором тормозного типа действия и регулятором метаболических процессов в головном и спинном мозге. Нормализует процессы возбуждения и торможения в ЦНС, повышает умственную работоспособность, устраняет депрессивные нарушения, повышенную раздражительность. Глицин эффективен в качестве вспомогательного средства при эпилептических приступах. Нормализует сон. Оказывает многокомпонентное противоишемическое действие: активирует тормозную трансмиссию, снижает содержание в ЦНС токсических продуктов (альдегиды, кетоны и др.), образующихся в каскадных реакциях при острой ишемии, и регулирует тонус симпатической нервной системы.
В источнике US2014050789, 20.02.2014 раскрыта фармацевтическая композиция для применения при эпилептических приступах, содержащая соединение бензодиазепинового ряда и нейростероид в субтерапевтических дозах. В качестве соединения бензодиазепинового ряда может быть использован в том числе феназепам. Нейростероид может представлять собой аллопрегнанолон, аллотетрагидродеоксикортикостерон, ганаксолон, альфаксолон, альфадолон, гидроксидион, минаксолон и альтезин. Композиция может дополнительно включать магний в качестве антагониста NMDA рецептора.
Недостатком заявленной композиции является узость терапевтического применения, т.к. композиция предназначена только для лечения эпилептических припадков. Недостатками также являются тяжелые побочные эффекты нейростероидов и их низкая растворимость в полярных растворителях.
Из уровня техники известно комбинированное применение феназепама, препаратов лития и галоперидола с метаболическими препаратами, такими как пиридоксальфосфат, альфа-токоферол и никотинамид, в составе комплексной терапии пациентов с медленно прогрессирующей шизофренией, которое позволяет снизить эффективную дозу психотропных препаратов [Кадышева Н.М., Моховиков А.Н., Москети К.В., Крыжановский Г.Н. «Сравнительная эффективность комплексного применения феназепама, галоперидола, лития и метаболических препаратов в лечении психопатологических расстройств с навязчивостями при малопрогредиентной шизофрении» // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова, 1988, т. 88, № 10, с. 88-92]. Комбинированная терапия показала себя эффективной даже в тех случаях, когда лечение только антипсихотическими препаратами было не эффективным. При этом не было выявлено нежелательных экстрапирамидальных эффектов лечения.
В качестве недостатка предложенного подхода можно назвать включение галоперидола в режим лечения и, как следствие, ограничение назначений только шизофренией, а также сложность комбинированного режима, включающего, как минимум, 6 активных веществ. Галоперидол обладает тяжелыми побочными эффектами, и комбинации на его основе не могут быть использованы для лечения тревоги у пациентов без психических расстройств.
Также известно комплексное применение витаминов и антиконвульсантов для лечения эпилептических припадков [Kryzhanovskiy G.N. et al., «Antiepileptic effects of complex therapy with vitamins and anticonvulsant preparations (experimental findings)» // Zh. Nevropatol. Psikhiatr. Im. S.S.Korsakova, 1982, v. 82(6), pp. 84-90].
Задача настоящего изобретения – создание высокоэффективного комплексного препарата анксиолитического действия с минимальными побочными эффектами, подходящего для лечения широкого круга тревожных расстройств.
Технический результат – синергическое усиление анксиолитического эффекта феназепама в комбинации с соединениями магния и витамином В6 при одновременном снижении побочных эффектов феназепама в указанной комбинации.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается путем создания комбинации с анксиолитическим действием для лечения невротических и психических расстройств, включающей феназепам, отличающейся тем, что упомянутая комбинация дополнительно включает витамин В6, магний и необязательно глицин. Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- упомянутая комбинация представляет собой набор лекарственных форм, включающих феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах;
- феназепам, витамин В6 и магний включены в три отдельные лекарственные формы;
- лекарственные формы могут быть предназначены для одновременного, последовательного или отдельного введения;
- в комбинации в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, в лекарственной форме, содержащей витамин В6, содержится 0,1-600 мг витамина В6, а в лекарственной форме, содержащей магний, содержится 10-1200 мг магния;
- в комбинации феназепам включен в одну лекарственную форму, витамин В6 и магний включены во вторую лекарственную форму;
- комбинация, в которой в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, а в лекарственной форме, содержащей витамин В6 и магний, содержится 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния;
- упомянутая комбинация представляет собой единую лекарственную форму, включающую феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах;
- комбинация, в которой в лекарственной форме содержится 0,1-10 мг феназепама, 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния;
- комбинация дополнительно включает глицин в эффективном количестве;
- комбинация включает лекарственную форму, содержащую глицин в количестве 10-1000 мг;
- глицин включен в отдельную лекарственную форму;
- комбинация включает лекарственную форму, содержащую глицин, которая представляет собой таблетку, предпочтительно, сублингвальную таблетку;
- комбинация, в которой феназепам, витамин В6, магний и глицин включены в четыре отдельные лекарственные формы.
- комбинация, в которой лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения;
- упомянутый магний представляет собой фармацевтически приемлемую соль Mg2+ с анионами фармацевтически приемлемых кислот, выбранных из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат, либо комплексное соединение магния, хелат, оксид или гидроксид магния.
В одном из вариантов осуществления изобретения комбинацию феназепама, магния и витамина В6 вводят пациенту в дозе 0,1-10 мг феназепама в сутки, 0,1-600 мг витамина В6 в сутки и 10-1200 мг магния в сутки.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также в наборе с анксиолитическим действием для лечения невротических и психических расстройств, включающем лекарственную форму, содержащую феназепам, которая отличается тем, что упомянутый набор дополнительно содержит лекарственную форму, содержащую витамин В6 и магний, где феназепам, витамин В6 и магний присутствуют в лекарственных формах в эффективных количествах. Набор также содержит инструкцию по применению.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- лекарственную форму из набора, содержащую феназепам, принимают перед сном, а лекарственную форму из набора, содержащую витамин В6 и магний, принимают во время еды;
- в наборе в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, а в лекарственной форме, содержащей витамин В6 и магний, содержится 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния;
- лекарственная форма, включенная в набор, выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения;
- лекарственная форма, содержащая феназепам, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляют собой лекарственные формы для перорального введения;
- лекарственная форма, содержащая феназепам, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляют собой таблетки для перорального введения;
- лекарственная форма, содержащая феназепам, представляет собой таблетку для перорального введения, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляет собой таблетку, покрытую пленочной оболочкой, для перорального введения;
- набор дополнительно включает лекарственную форму, содержащую глицин в эффективном количестве;
- в лекарственной форме, содержащей глицин, содержится 10-1000 мг глицина;
- лекарственная форма, содержащая глицин, представляет собой таблетку, предпочтительно, сублингвальную таблетку;
- упомянутый магний представляет собой фармацевтически приемлемую соль Mg2+ с анионами фармацевтически приемлемых кислот, выбранных из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат, либо комплексное соединение магния, хелат, оксид или гидроксид магния.
Лекарственный набор с анксиолитическим действием по настоящему изобретению предназначен для лечения невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных и других состояний (раздражительность, тревожность, нервное напряжение, эмоциональная лабильность), реактивных психозов и сенестоипохондрических расстройств (в том числе резистентных к действию других анксиолитических средств (транквилизаторов), навязчивости, бессонницы, абстинентного синдрома (алкоголизм, токсикомания), эпилептического статуса, эпилептических припадков (различной этиологии), височной и миоклонической эпилепсии, содержащий указанные выше компоненты феназепам, магний, витамин В6 и необязательно глицин, в виде стандартных дозируемых форм, где указанные формы пригодны для одновременного, последовательного или раздельного введения этих компонентов в эффективных количествах.
Выражение "одновременное введение" в организм помимо одновременного приема двух-четырёх отдельных дозированных лекарственных форм, подразумевается также введение в организм фармацевтических композиций, содержащих все действующие вещества феназепам, магний, витамин В6 и необязательно глицин, в одной дозированной лекарственной форме (лекарственная форма, содержащая действующие вещества в постоянной унифицированной дозировке).
Под последовательным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение феназепама, магния, витамина В6 и необязательно глицина в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом, составляющим менее 12 часов, более предпочтительно с интервалом, составляющим 4 часа, более предпочтительно с интервалом, составляющим менее одного часа, наиболее предпочтительно с интервалом в 5 минут или менее.
Под отдельным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение феназепама, магния, витамина В6 и необязательно глицина в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом 12 часов или более.
Лекарственная форма, содержащая феназепам, и/или магний, и/или витамин В6, и/или глицин может представлять собой лекарственную форму для перорального, легочного, ректального, толстокишечного, парентерального, интрацистернального, интравагинального, внутрибрюшинного, глазного, ушного, локального, трансбуккального, назального и местного введения.
Лекарственная форма может быть выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения.
Феназепам, магний, витамин В6 и глицин получают в виде одной или нескольких фармацевтических композиций путем их смешивания с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Затем из полученных фармацевтических композиций получают одну или несколько отдельных лекарственных форм.
Подбор конкретных вспомогательных веществ осуществляется в зависимости от предполагаемого пути введения и лекарственной формы, как известно специалисту в данной области техники. Подходящие фармацевтические носители, наполнители и их составы описаны, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных и распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы активного вещества, способа введения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые, стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в виде стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования сурфактантов.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный агент смешан, по меньшей мере, с одним из приведенного ниже: (а) один или более чем один инертный эксципиент (или носитель), такой как двузамещенный фосфат кальция; (b) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (с) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажнители, такие как глицерин; (е) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный, кукурузный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлители растворения, такие как парафин; (g) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (i) адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и (j) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерными эмульгаторами являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, масло земляного ореха, масло проростков пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры сорбитола и жирных кислот, либо смеси этих веществ и тому подобное.
Кроме таких инертных разбавителей композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, корригирующие и ароматизирующие агенты.
Предпочтительной лекарственной формой феназепама по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, хотя можно использовать любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму.
Предпочтительной лекарственной формой витамина В6 по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, еще более предпочтительно, таблетка, покрытая пленочной оболочкой
Предпочтительной лекарственной формой магния по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, еще более предпочтительно, таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Предпочтительной лекарственной формой глицина по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, еще более предпочтительно, таблетки для рассасывания или сублингвальные.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления феназепам содержится в таблетке, а магний и витамин В6 совместно содержатся в таблетке, покрытой пленочной оболочкой, причем таблетки, содержащие феназепам, и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие магний и витамин В6, упакованы совместно в виде набора.
Препараты магния обладают сосудорасширяющим действием и снижают, таким образом, артериальное давление. При этом снижение артериального давления является частым побочным эффектов бензодиазепинов и, в частности, феназепама. При этом известно, что совместное применение магния и витамина В6 является предпочтительным, т.к. пиридоксин усиливает всасывание магния из желудочно-кишечного тракта и его проникновение в клетки.
Вследствие этого, в особенно предпочтительном варианте, комбинация согласно изобретению представлена в форме набора, в котором феназепам содержится в одной лекарственной форме, предназначенной для перорального приема, а магний и витамин В6 – в другой отдельной лекарственной форме, предназначенной для перорального приема.
Например, лекарственную форму феназепама пациент может принимать перед сном, а лекарственную форму, содержащую магний и витамин В6 – во время еды, запивая водой.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что в этом случае сохраняется синергический анксиолитический эффект комбинации, но существенного снижения артериального давления не происходит.
Предпочтительно набор дополнительно включает инструкцию по применению и упакован в картонную пачку.
Феназепам может использоваться в составе фармацевтических композиций, лекарственных форм, комбинаций и наборов согласно настоящему изобретению в виде свободного основания, а также в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов, полиморфных форм и со-кристаллов.
Магний в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей с анионами фармацевтически приемлемых кислот, таких как гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат и т.д., комплексных соединений, хелатов, в виде оксида или гидроксида. Биодоступность магния при пероральном приеме составляет примерно 30% для всех растворимых солей магния.
Витамин В6 согласно настоящему описанию включает в себя все фармацевтически приемлемые формы, витамеры, аналоги и предшественники витамина В6, а также их соли, которые могут быть введены человеку, включая, без ограничения, пиридоксин, пиридоксин гидрохлорид, пиридоксин-5-фосфат, пиридоксаль, пиридоксаль-5-фосфат, пиридоксамин, пиридоксамин-5-фосфат, 4-пиридоксиновую кислоту и пиритинол.
Комбинация согласно изобретению может быть применена для лечения невротических, неврозоподобных, психопатических, психопатоподобных и других состояний (раздражительность, тревожность, нервное напряжение, эмоциональная лабильность), реактивных психозов и сенестоипохондрических расстройств (в том числе резистентных к действию анксиолитических средств (транквилизаторов), навязчивости, бессонницы, абстинентного синдрома (алкоголизм, токсикомания), эпилептического статуса, эпилептических припадков (различной этиологии), височной и миоклонической эпилепсии; в экстремальных условиях как средство, облегчающее преодоление чувства страха и эмоционального напряжения; в качестве антипсихотического средства; при шизофрении с повышенной чувствительностью к антипсихотическим препаратам (в том числе фебрильная форма); в неврологической практике для лечения ригидности мышц, атетоза, гиперкинеза, тика, вегетативной лабильности (пароксизмы симпатоадреналового и смешанного характера); в анестезиологии в качестве премедикации (в качестве компонента вводной анестезии).
Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.
Пример 1. Комбинация в виде набора таблеток, содержащих феназепам, таблеток, содержащих магний и витамин В6, и, необязательно, таблеток, содержащих глицин.
Лекарственная форма: набор таблеток и таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В наборе: Феназепам (таблетки 0,5 мг или 1 мг), Магний плюс В6 (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 470 мг + 5 мг), глицин (таблетки 100 мг).
Феназепам
Состав на одну таблетку.
Одна таблетка содержит:
действующее вещество: бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам) – 0,5 мг или 1 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 81,5 мг или 122,0 мг, крахмал картофельный - 15,0 мг или 22,5 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 2,0 мг или 3,0 мг, кальция стеарат- 1,0 мг или 1,5 мг.
Магний плюс В6
Состав на одну таблетку:
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: магния лактата дигидрат – 0,47 г (470 мг), пиридоксина гидрохлорид – 0,005 г (5 мг).
вспомогательные вещества: лактоза (сахар молочный), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, коповидон (Коллидон ВА-64), магния стеарат.
оболочка: Опадрай II (серия 85): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол-3350, титана диоксид Е 171, тальк.
Феназепам: Таблетки белого цвета плоскоцилиндрические с фаской (для дозировок 0,5 мг и 2,5 мг), с фаской и риской (для дозировки 1 мг).
Магний плюс В6: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные. На изломе белые.
В часть наборов дополнительно включали блистеры с таблетками, содержащими глицин.
В первом случае в набор включали таблетки белого цвета плоскоцилиндрической формы, содержащие 100 мг глицина и вспомогательные вещества: метилцеллюлоза водорастворимая – 1 мг; магния стеарат – 1 мг.
Альтернативно в наборе использовали подъязычные таблетки, содержащие глицин. Состав на 1 таблетку: активное вещество – глицин, 250 мг, вспомогательные вещества – целлюлоза микрокристаллическая – 134 мг, повидон – 12 мг, магния стеарат – 4,0 мг. Описание: круглые плоские таблетки белого цвета с крестообразной риской.
Альтернативно в наборе использовали защечные таблетки, содержащие глицин 250 мг, аспартам 0,4 мг, коповидон 9,6 мг, магния стеарат 2 мг, сорбитол 8 мг.
Альтернативно в наборе использовали защечные таблетки, содержащие глицин 1000 мг, аспартам 0,4 мг, коповидон 9,6 мг, магния стеарат 2 мг, сорбитол 7,9 мг и кроскармелозу натрия 0,1 мг.
По 10 таблеток каждого типа помещали в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1 контурной ячейковой упаковке по 10 таблеток каждого вида вместе с инструкцией по применению помещали в пачку из картона.
Пример 2. Комбинация в виде набора отдельных лекарственных форм феназепама, магния, витамина В6 и глицина в виде таблеток.
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 400 мг феназепама и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.
Смешивают 1000 мг крахмала, 1000 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1600 мг магния лактата и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 400 мг пиридоксина гидрохлорида (витамин В6) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.
При необходимости смешивают 100 мг крахмала, 100 мг измельченной лактозы, 100 мг талька и 3700 мг глицина и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.
Полученные таблетки помещают в блистеры и упаковывают в картонную пачку с инструкцией.
Пример 3. Комбинация в виде капсул
Тщательно смешивают состав, включающий феназепама 1 % мас., магния 5 % мас., витамина В6 94 % мас. с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
При необходимости тщательно смешивают состав, включающий феназепама 1 % мас., магния лактата 5 % мас., пиридокина гидрохлорида 80 % мас., глицина 14 % мас. с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.
Смешивают 500 мг состава, включающего феназепама 1 % мас., магния лактата 5 % мас., пиридокина гидрохлорида 80 % мас., глицина 14 % мас. с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 5. Комбинация в виде набора феназепам (инъекции), глицин (таблетки) и магний В6 (таблетки).
Раствор феназепама для внутривенного и внутримышечного введения 1 мг/мл в ампулах 1 мл с ножом ампульным, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, включающие 10 мг магния и 200 мг витамина В6, и таблетки, содержащие 100 мг глицина, помещают в контурную ячейковую упаковку и упаковывают в картонную пачку с инструкцией.
Пример 6. Комбинация в виде набора феназепам (таблетки), глицин (таблетки) и магний-В6 (раствор для перорального применения).
Таблетки, содержащие 1 мг феназепама, и таблетки, содержащие 100 мг глицина, помещают в блистеры. Блистеры и ампулы 10 мл с раствором для перорального введения, содержащим магния лактат 200 мг, магния пидолат 100 мг, пиридоксина гидрохлорид (витамин B6) 2 мг упаковывают в картонную пачку с инструкцией.
Пример 7. Сравнение побочного эффекта головокружения от приема феназепама и феназепама в комбинации с магнием, витамином В6 и глицином
Поскольку распространёнными побочными эффектами бромдигидрохлорфенил-бензодиазепина со стороны нервной системы и органов чувств является головокружение и нарушение координации движений, проводят клинические испытания, где в качестве участников в исследовании включают пациентов, у которых наблюдается головокружение, не объясняемое отоневрологическим заболеванием, на фоне приёма феназепама.
Пациентам проводили лабораторные исследования крови и мочи, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗ дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, МР-томографию головного мозга, МР-ангиографию церебральных артерий, вызванные стволовые, зрительные и соматосенсорные потенциалы, рентгенографию шейного отдела позвоночника.
В исследование включали только тех пациентов, у которых не выявляли отклонений от нормы при соматическом и неврологическом обследовании, в частности не обнаруживалось органических поражений ЦНС, влияющих на вестибулярный анализатор. В частности, не выявлялся нистагм, признаки скрытой вестибулярной дисфункции при клиническом отоневрологическом обследовании под контролем видеонистагмографии. Исключались дисдиадохокинез, дисметрия. Таким образом исключались органические поражения нервной системы.
В итоге в исследование включали 80 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет, имеющие диагноз невроз или алкогольный абстинентный синдром, принимающие феназепам и имеющие головокружение на фоне приёма феназепама (пероральное или инъекционное внутримышечное введение). Пациенты продолжают курсовой прием феназепама (пероральное или инъекционное внутримышечное введение), при этом некоторые группы дополнительно принимают препараты магния и витамина B6 в различных дозах (перорально или инъекционно внутримышечно).
Пациентов далее делят на 10 групп:
группа, принимающая Феназепам 0,5 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,1 мг + Mg 10 мг + В6 0,1 мг + глицин 10 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг + глицин 100 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 1 мг+ Mg 1200 мг + В6 50 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 1 мг (инъекционно, внутримышечно) + Mg 1200 мг + В6 50 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг + В6 100 мг + глицин 1000 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг (инъекционно, внутримышечно) + В6 100 мг (инъекционно, внутримышечно) + глицин 1000 мг.
Способ применения: феназепам – перорально или инъекционно внутримышечно, 1 раз в сутки и всегда в одно и то же время, вечером, в течении 2 недель, магний и витамин B6 – перорально во время еды в виде твердой лекарственной формы или раствора или инъекционно внутримышечно, 1 раз в сутки, в течении 2 недель, глицин – перорально во время еды в течении 2 недель. Там, где не указано специально, препараты применяли перорально.
Для оценки состояния пациентов во время лечения и по истечении 2 недель используют тест «Dizziness Handicap Inventory» [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Chapter 37 - Functional (psychogenic) dizziness, Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, 2016, pp. 447-468]. Цель этой шкалы – выявить трудности, которые могут возникнуть из-за состояния головокружения. На 25 вопросов отмечают ответы «всегда» или «нет», или «иногда» на каждый вопрос. Каждый ответ оценивается от 0 до 4 баллов. Наивысшая оценка – 100 (тяжёлое состояние), нижняя оценка равна 0 (отсутствие головокружения). Расчётные баллы используют для отслеживания изменений.
Статистическая обработка параметров безопасности и оформление результатов исследования использования комбинаций по настоящему изобретению для лечения головокружения выполняли в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0. Результаты исследований приведены в Таблице 1.
Таблица 1.
Группа | Изменение среднего индекса Dizziness Handicap Inventory группы в конце 2-й недели по сравнению с исходным посещением |
Феназепам 0,5 мг | 0,3±0,1 |
Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг | -3,7±0,2 |
Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг | -4,1±0,2 |
Феназепам 0,1 мг + Mg 10 мг + В6 0,1 мг + глицин 10 мг | -7,9±0,2 *, ** |
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг | -8,5±0,2 *, ** |
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг + глицин 100 мг | -8,7±0,2 *, ** |
Феназепам 1 мг + Mg 1200 мг + В6 50 мг | -10,8±0,2 *, ** |
Феназепам 1 мг (инъекционно, внутримышечно) + Mg 1200 мг + В6 50 мг | -11,0±0,2 *, ** |
Феназепам 10 мг + Mg 1200 мг + В6 600 мг + глицин 1000 мг | -8,3±0,2 *, ** |
Феназепам 10 мг + Mg 1200 мг (инъекционно, внутримышечно) + В6 100 мг (инъекционно, внутримышечно) + глицин 1000 мг | -8,9±0,2 *, ** |
* – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг р<0,05;
** – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05.
В ходе проведённого исследования было выявлено значительное статистически значимое снижение (уровень значимости р<0,05) уровня головокружения у групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, по сравнению группой, принимавшей феназепам и магний или феназепам и пиридоксин. Статистически значимых различий в целевых эффектах при введении различных лекарственных форм феназепама, магния, витамина B6 и глицина из примеров 1-6 выявлено не было.
Пример 8. Сравнение побочных эффектов феназепама и феназепама в комбинации с магнием, витамином В6 и глицином (уровень печеночных трансаминаз и лейкопения).
Дополнительно у групп пациентов, описанных в Примере 7, оценивали такие побочные эффекты как повышение уровня печеночных трансаминаз и лейкопения, для чего измеряли уровень печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза, АЛТ, и аспартатаминотрансфераза, АСТ) и уровень лейкоцитов в крови.
Определение активности АЛТ и АСТ, а также измерение уровня лейкоцитов в образцах венозной крови проводили на заказ в сертифицированной медицинской лаборатории. Результаты анализов приведены в Таблицах 2 и 3 ниже.
Для определения характеристик патологии печени согласно уровню гиперферментемии используют специальную шкалу. Степень повышения печёночных трансаминаз делится как:
Умеренная (до 1–1,5 норм или в 1–1,5 раз).
Средняя (от 6 до 10 норм или в 6–10 раз).
Высокая (более 10–20 норм или более чем в 10 раз).
Таблица 2.
Группа | Активность печеночных трансаминаз после 2 недель лечения (% пациентов с повышенным уровнем трансаминаз) | ||
АСТ | АЛТ | ||
Феназепам 0,5 мг | 62,5 | 75,0 | |
Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг | 37,5 | 37,5 | |
Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг | 25,0 | 37,5 | |
Феназепам 0,1 мг + Mg 10 мг + В6 0,1 мг + глицин 10 мг | 12,5 *,** | 12,5 *,** | |
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг | 12,5 *,** | 12,5 *,** | |
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг + глицин 100 мг | 12,5 *,** | 12,5 *,** | |
Феназепам 1 мг+ Mg 1200 мг + В6 50 мг | 0,0 *,** | 12,5 *,** | |
Феназепам 1 мг (инъекционно, внутримышечно) + Mg 1200 мг + В6 50 мг | 0,0 *,** | 0,0 *,** | |
Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг + В6 600 мг + глицин 1000 мг | 12,5 *,** | 12,5 *,** | |
Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг (инъекционно, внутримышечно) + В6 100 мг (инъекционно, внутримышечно) + глицин 1000 мг | 12,5 *,** | 12,5 *,** |
* – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг р<0,05;
** – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05.
Статистическую обработку параметров безопасности и оформление результатов исследования использования комбинаций по настоящему изобретению выполняли в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0.
В ходе проведённого исследования было выявлено значительное статистически значимое снижение (уровень значимости р<0,05) уровня печеночных трансаминаз у групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, по сравнению группой, принимавшей феназепам и магний или феназепам и пиридоксин.
Лейкопения – уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови < 6 х 109/л. Выделяют нерезко выраженную лейкопению – до 4 х 109/л, выраженную - до 2 х 109/л и тяжёлую лейкопению – < 2 х 109/л. Данные по количеству лейкоцитов у пациентов в группах исследования суммированы в Таблице 3. У пациентов наблюдалась только нерезко выраженная лейкопения.
Таблица 3.
Группа | Процент пациентов с анемией после 2 недель лечения |
Феназепам 0,5 мг | 37,5 |
Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг | 25,0 |
Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг | 25,0 |
Феназепам 0,1 мг + Mg 10 мг + В6 0,1 мг + глицин 10 мг | 12,5 *,** |
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг | 12,5 *,** |
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг + глицин 100 мг | 12,5 *,** |
Феназепам 1 мг+ Mg 1200 мг + В6 50 мг | 0,0 *,** |
Феназепам 1 мг (инъекционно, внутримышечно) + Mg 1200 мг + В6 50 мг | 0,0 *,** |
Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг + В6 600 мг + глицин 1000 мг | 12,5 *,** |
Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг (инъекционно, внутримышечно) + В6 100 мг (инъекционно, внутримышечно) + глицин 1000 мг | 12,5 *,** |
* – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг р<0,05;
** – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05.
В ходе проведённого исследования было выявлено значительное статистически значимое отличие (уровень значимости р<0,05) уровня лейкоцитов у групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, по сравнению группой, принимавшей феназепам и магний или феназепам и пиридоксин. У групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, в отличие от групп, принимавших феназепам или феназепам в комбинации с магнием или феназепам в комбинации с B6, практически не было выявлено лейкопении.
Во всех проведённых анализах не было выявлено статистически значимых различий в целевых эффектах при введении различных лекарственных форм феназепама, магния, витамина B6 и глицина из примеров 1-6.
Пример 9. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие комбинаций по настоящему изобретению в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте» (см., например, M. Komada, K. Takao, and T. Miyakawa «Elevated Plus Maze for Mice» // J. Vis. Exp. 2008, 22, e1088).
Для испытаний используют комбинации по настоящему изобретению. Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других - освещены и открыты. Мышь помещают в центр лабиринта, в течение 5 минут регистрируют число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляют индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,5-0,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).
Комбинации по настоящему изобретению вводят внутрибрюшинно в физиологическом растворе за 60 минут до теста. Объем вводимой жидкости составляет 2 мл/кг.
Полученные результаты (см. Таблицу 4) свидетельствуют о том, что комбинации по настоящему изобретению проявляют анксиолитическую (транквилизирующую) активность с ярко выраженным синергетическим эффектом по сравнению с комбинациями феназепама и магния или феназепама и пиридоксина.
Таблица 4.
Состав комбинации | Заходы в открытые рукава / Заходы во все рукава, среднее | Число дефекаций, среднее | Общее число заходов в рукава, среднее |
Плацебо | 0,2±0,1 | 7,0±0,1 | 14,0±0,1 |
Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг | 0,4±0,1 | 3,5±0,1 | 12,5±0,1 |
Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг | 0,4±0,1 | 3,5±0,1 | 13,0±0,1 |
Феназепам 0,1 мг + Mg 10 мг + В6 0,1 мг + глицин 10 мг | 0,9±0,1 *, ** | 2,5±0,1 *, ** | 12,0±0,1 |
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг | 0,9±0,1 *, ** | 2,2±0,1 *, ** | 12,5±0,1 |
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг | 0,9±0,1 *, ** | 2,0±0,1 *, ** | 12,5±0,1 |
Феназепам 1 мг+ Mg 1200 мг + В6 50 мг | 0,9±0,1 *, ** | 1,7±0,1 *, ** | 11,7±0,1 |
Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг + В6 600 мг + глицин 1000 мг | 0,9±0,1 *, ** | 1,0±0,1 *, ** | 11,5±0,1 |
* – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg + 470 мг р<0,05;
** – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 5 мг р<0,05.
Пример 10. Аптипсихотическая активность комбинаций по настоящему изобретению в тесте «Препульсное торможение вздрагивания у мышей». В экспериментах использовали мышей линии SHK массой 24-30 г. Эксперименты проводят в светлое время суточного цикла животных. Апоморфина гидрохлорид растворяют в 0,1% растворе аскорбиновой кислоты, приготовленном на стерилизованной воде, и вводят подкожно за 15 минут до теста. Комбинации по настоящему изобретению водят в физиологическом растворе внутрибрюшинно за 60 минут до теста. Объем вводимой жидкости составляет 2 мл/кг. Контрольным животным вводят 0,1% раствор аскорбиновой кислоты, приготовленный на стерилизованной воде с Твином 80.
Аппарат состоит из камеры, выполненной из прозрачного плексигласа (производитель - компания Коламбус Инструменте, США), размещенной на платформе, которая находится внутри звукоизолирующего кабинета. В 2 см от платформы находится высокочастотная звуковая колонка, через которую передают звуковые стимулы. При вздрагивании животного возникают колебания платформы, которые улавливаются аналоговым преобразователем и регистрируются компьютером. Уровень фонового шума составляет 65 дБ. Животные получают по 4 предъявления одиночного тестирующего («пульсового») стимула длительностью 50 мс и громкостью 105 дБ или предваряющего («пре-пульсового») стимула длительностью 20 мс громкостью 85 дБ, за которым через 30 мс следует пульсовой стимул длительностью 50 мс громкостью 105 дБ. Интервал между повторными предъявлениями пульсового или пре-пульсового в сочетании с пульсовым стимулов составляет 10 с. Ослабление вздрагивания в ответ на пульсовой стимул при наличии пре-пульсового стимула рассчитывают в процентах по отношению к амплитуде вздрагивания в ответ на изолированный пульсовой стимул. Введение апоморфина, который используется в экспериментах на животных для моделирования психотоподобных состояний, вызывает уменьшение препульсного торможения вздрагивания, что отражает снижение способности ЦНС фильтровать сенсорные стимулы. Результаты эксперимента приведены в Таблице 5. Результаты показывают, что комбинации по настоящему изобретению предупреждают нарушение препульсного торможения вздрагивания при введении апоморфина.
Таблица 5.
Состав комбинации | Торможение вздрагивания, %, среднее |
Плацебо | 20±1 |
Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг | 40±1 |
Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг | 42±1 |
Феназепам 0,1 мг + Mg 10 мг + В6 0,1 мг + глицин 10 мг | 50±1 *, ** |
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг | 51±1 *, ** |
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг + глицин 100 мг | 58±1 *, ** |
Феназепам 1 мг+ Mg 1200 мг + В6 50 мг | 60±1 *, ** |
Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг + В6 600 мг + глицин 1000 мг | 69±1 *, ** |
* – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg + 1200 мг р<0,05;
** – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05.
Таким образом, комбинации по настоящему изобретению проявляют антипсихотическую активность с ярко выраженным синергетическим эффектом по сравнению с комбинациями феназепама и магния или феназепама и пиридоксина.
Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии.
Claims (26)
1. Комбинация с анксиолитическим действием для лечения невротических и психических расстройств, включающая феназепам, витамин В6 и магний,
где упомянутая комбинация представляет собой набор лекарственных форм, включающих феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах, либо упомянутая комбинация представляет собой единую лекарственную форму, включающую феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах,
причем в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, в лекарственной форме, содержащей витамин В6, содержится 0,1-600 мг витамина В6, в лекарственной форме, содержащей магний, содержится 10-1200 мг магния.
2. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что феназепам, витамин В6 и магний включены в три отдельные лекарственные формы.
3. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что феназепам включен в одну лекарственную форму, а витамин В6 и магний включены во вторую лекарственную форму.
4. Комбинация по п. 2, отличающаяся тем, что лекарственные формы могут быть предназначены для одновременного, последовательного или отдельного введения.
5. Комбинация по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что упомянутая комбинация дополнительно содержит глицин в эффективном количестве.
6. Комбинация по п. 5, отличающаяся тем, что в лекарственной форме, содержащей глицин, содержится 10-1000 мг глицина.
7. Комбинация по п. 6, отличающаяся тем, что глицин включен в отдельную лекарственную форму.
8. Комбинация по п. 7, отличающаяся тем, что лекарственная форма, содержащая глицин, представляет собой таблетку.
9. Комбинация по п. 8, отличающаяся тем, что лекарственная форма, содержащая глицин, представляет собой сублингвальную таблетку.
10. Комбинация по п. 8, отличающаяся тем, что феназепам, витамин В6, магний и глицин включены в четыре отдельные лекарственные формы.
11. Комбинация по любому из пп. 1-4, 7-8, 10, в которой лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения.
12. Комбинация по любому из пп. 1-4, 7-8, 11, отличающаяся тем, что упомянутый магний представляет собой фармацевтически приемлемую соль Mg2+ с анионами фармацевтически приемлемых кислот, выбранных из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидраты, такие как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат, либо комплексное соединение магния, хелат, оксид или гидроксид магния.
13. Набор, обладающий анксиолитическим действием, для лечения невротических и психических расстройств, включающий лекарственную форму, содержащую феназепам, инструкцию по применению, и одну лекарственную форму, содержащую витамин В6 и магний, либо две отдельные лекарственные формы, причем первая лекарственная форма содержит витамин В6, а вторая лекарственная форма содержит магний, причем феназепам, витамин В6 и магний присутствуют в лекарственных формах в эффективных количествах,
причем в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, а в лекарственной форме, содержащей витамин В6 и магний, содержится 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния.
14. Набор по п. 13, отличающийся тем, что лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения.
15. Набор по п. 13, отличающийся тем, что лекарственная форма, содержащая феназепам, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляют собой лекарственные формы для перорального введения.
16. Набор по п. 13, отличающийся тем, что лекарственная форма, содержащая феназепам, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляют собой таблетки для перорального введения.
17. Набор по п. 13, отличающийся тем, что лекарственная форма, содержащая феназепам, представляет собой таблетку для перорального введения, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляет собой таблетку, покрытую пленочной оболочкой, для перорального введения.
18. Набор по любому из пп. 13-17, отличающийся тем, что упомянутый набор дополнительно включает лекарственную форму, содержащую глицин в эффективном количестве.
19. Набор по п. 18, в котором в лекарственной форме, содержащей глицин, содержится 10-1000 мг глицина.
20. Набор по п. 19, в котором лекарственная форма, содержащая глицин, представляет собой таблетку.
21. Набор по п. 20, в котором лекарственная форма, содержащая глицин, представляет собой сублингвальную таблетку.
22. Набор по любому из пп. 13-21, отличающийся тем, что упомянутый магний представляет собой фармацевтически приемлемую соль Mg2+ с анионами фармацевтически приемлемых кислот, выбранных из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат, либо комплексное соединение магния, хелат, оксид или гидроксид магния.
23. Способ лечения невротических и психических расстройств, отличающийся тем, что лекарственную форму из набора по п. 13, содержащую феназепам, принимают перед сном, а лекарственную форму из набора по п. 13, содержащую витамин В6 и магний, принимают во время еды.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017137493A RU2703729C2 (ru) | 2017-10-26 | 2017-10-26 | Комбинация и набор с анксиолитическим действием |
PCT/RU2018/000664 WO2019083409A1 (ru) | 2017-10-26 | 2018-10-09 | Комбинация и набор с анксиолитическим действием |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017137493A RU2703729C2 (ru) | 2017-10-26 | 2017-10-26 | Комбинация и набор с анксиолитическим действием |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017137493A RU2017137493A (ru) | 2019-04-26 |
RU2017137493A3 RU2017137493A3 (ru) | 2019-04-26 |
RU2703729C2 true RU2703729C2 (ru) | 2019-10-22 |
Family
ID=66246582
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017137493A RU2703729C2 (ru) | 2017-10-26 | 2017-10-26 | Комбинация и набор с анксиолитическим действием |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2703729C2 (ru) |
WO (1) | WO2019083409A1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2283102C1 (ru) * | 2005-03-16 | 2006-09-10 | ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения РФ" | Способ премедикации в условиях амбулаторного стоматологического приема |
RU2464013C1 (ru) * | 2011-07-28 | 2012-10-20 | Валентин Антонович Виноградов | Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты) |
WO2016049048A1 (en) * | 2014-09-22 | 2016-03-31 | Rugen Holdings (Cayman) Limited | Treatment of anxiety disorders and autism spectrum disorders |
-
2017
- 2017-10-26 RU RU2017137493A patent/RU2703729C2/ru active
-
2018
- 2018-10-09 WO PCT/RU2018/000664 patent/WO2019083409A1/ru active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2283102C1 (ru) * | 2005-03-16 | 2006-09-10 | ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения РФ" | Способ премедикации в условиях амбулаторного стоматологического приема |
RU2464013C1 (ru) * | 2011-07-28 | 2012-10-20 | Валентин Антонович Виноградов | Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты) |
WO2016049048A1 (en) * | 2014-09-22 | 2016-03-31 | Rugen Holdings (Cayman) Limited | Treatment of anxiety disorders and autism spectrum disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019083409A1 (ru) | 2019-05-02 |
RU2017137493A (ru) | 2019-04-26 |
RU2017137493A3 (ru) | 2019-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018304380B2 (en) | S-enantiomers of beta-hydroxybutyrate and butanediol and methods for using same | |
RU2281764C2 (ru) | Лекарственные средства для лечения осложнений, связанных с диабетом, и невропатии и их применения | |
US20220265685A1 (en) | Methods and compositions for improving cognitive function | |
JP2012051898A (ja) | 糖尿病性神経障害の治療用医薬品を製造するための3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素aレダクターゼ阻害剤の使用 | |
JP6196041B2 (ja) | 大うつ病を有する患者において減量療法を提供する方法 | |
JP6137833B2 (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および/または神経精神医学的障害を改善するための4−アミノピリジンの使用 | |
KR20030055257A (ko) | 두통, 편두통, 구역질 및 구토를 위한 약학적 조성물 | |
EP3443955A1 (en) | Nootropic compositions for improving memory performance | |
EP2288345A1 (en) | Psycho-pharmaceuticals | |
KR100346883B1 (ko) | 만성폐색성동맥경화증의치료에유용한카르니틴유도체-함유약제 | |
NL8320239A (nl) | Verbeterde analgetische en ontstekingsremmende preparaten met daarin ibuprofen, alsmede werkwijze voor het gebruik daarvan. | |
RU2268725C2 (ru) | Комбинация лекарственных препаратов, включающая миртазапин, для лечения депрессии и связанных расстройств | |
US20240041811A1 (en) | Methods of treatment using an mtorc1 modulator | |
RU2703729C2 (ru) | Комбинация и набор с анксиолитическим действием | |
JPH03170475A (ja) | 抑うつ症治療剤 | |
RU2464013C1 (ru) | Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты) | |
US20220257541A1 (en) | Lacosamide for the Treatment of ADD/ADHD | |
EP1082116A1 (en) | Use of 4-piperidinemethanol derivatives in treatment of neurodevelopmental disorders | |
JP7257091B2 (ja) | 認知症の治療及び予防薬 | |
US20070053930A1 (en) | Combination therapy for treatment of high cholesterol | |
JP3064360B2 (ja) | 痴呆治療剤 | |
Kamath | Study of Anticonvulsant effect of Simvastatin in Maximal Electroshock and Pentylenetetrazole Induced Seizure Model In Albino Mice | |
JP2002541224A (ja) | うつ病の治療のためのgaba類縁体と三環系化合物の組合わせ | |
RU2275905C2 (ru) | Фармацевтические композиции от головной боли, мигрени, тошноты и рвоты | |
Berlin Jr | Advances in pediatric pharmacology and toxicology |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |