RU2694895C2 - Нацеленные на белки соединения, их композиции, способы и применения - Google Patents
Нацеленные на белки соединения, их композиции, способы и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694895C2 RU2694895C2 RU2017139768A RU2017139768A RU2694895C2 RU 2694895 C2 RU2694895 C2 RU 2694895C2 RU 2017139768 A RU2017139768 A RU 2017139768A RU 2017139768 A RU2017139768 A RU 2017139768A RU 2694895 C2 RU2694895 C2 RU 2694895C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- compound
- cancer
- group
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 272
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 34
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 68
- -1 cycloalkynyl Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 44
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 42
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 11
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 10
- 108010049812 Casein Kinase I Proteins 0.000 claims description 8
- 102000008122 Casein Kinase I Human genes 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005423 trihalomethanesulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 claims description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 45
- 101000599042 Homo sapiens Zinc finger protein Aiolos Proteins 0.000 abstract description 21
- 102100037798 Zinc finger protein Aiolos Human genes 0.000 abstract description 21
- 108010013958 Ikaros Transcription Factor Proteins 0.000 abstract description 17
- 102000017182 Ikaros Transcription Factor Human genes 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 abstract description 8
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000004853 protein function Effects 0.000 abstract description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000005732 intercellular adhesion Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 66
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 31
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 29
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 25
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 24
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 125000001831 (C6-C10) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 20
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 18
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 17
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 16
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 14
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 8
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 7
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 7
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000941994 Homo sapiens Protein cereblon Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 102100032783 Protein cereblon Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 5
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 5
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 4
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 4
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037398 Casein kinase I isoform epsilon Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 101001026376 Homo sapiens Casein kinase I isoform epsilon Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical group ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- VEBQTKBMCIEULN-LBPRGKRZSA-N 4-amino-2-[(3S)-2-oxoazepan-3-yl]-3H-isoindol-1-one Chemical compound NC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)[C@@H]1C(NCCCC1)=O VEBQTKBMCIEULN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBKVWJAUVKJKIN-LBPRGKRZSA-N 5-amino-2-[(3S)-2-oxoazepan-3-yl]-3H-isoindol-1-one Chemical compound NC=1C=C2CN(C(C2=CC=1)=O)[C@@H]1C(NCCCC1)=O JBKVWJAUVKJKIN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- DFFOAEIKNPFRKH-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-oxoazepan-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C2C(N(C(C2=CC=1)=O)C1C(NCCCC1)=O)=O DFFOAEIKNPFRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLLHXXSRBHCKJH-LBPRGKRZSA-N 5-nitro-2-[(3S)-2-oxoazepan-3-yl]-3H-isoindol-1-one Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C2CN(C(C2=CC=1)=O)[C@@H]1C(NCCCC1)=O ZLLHXXSRBHCKJH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical group C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100369992 Homo sapiens TNFSF10 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- BOWUOGIPSRVRSJ-YFKPBYRVSA-N L-2-aminohexano-6-lactam Chemical compound N[C@H]1CCCCNC1=O BOWUOGIPSRVRSJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole Chemical compound C1SC=CS1 IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiane Chemical compound C1COCSC1 QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiine Chemical compound O1C=CSC=C1 CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMEJVDDOMGIQFF-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole;quinoline Chemical compound C=1C=NNC=1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 RMEJVDDOMGIQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQFZQVZKBIPCQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(3-sulfanylpropanoyloxymethyl)butyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound SCCC(=O)OCC(CC)(COC(=O)CCS)COC(=O)CCS IMQFZQVZKBIPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEUMRVQIRRDPM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxoazepan-3-yl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCCCNC1=O VSEUMRVQIRRDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAIRHOMHFYQIG-SECBINFHSA-N 2-[(3R)-2,7-dioxoazepan-3-yl]-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(CCC[C@H]1N1C(C2=CC=CC(=C2C1=O)[N+](=O)[O-])=O)=O NDAIRHOMHFYQIG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NDAIRHOMHFYQIG-VIFPVBQESA-N 2-[(3S)-2,7-dioxoazepan-3-yl]-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(CCC[C@@H]1N1C(C2=CC=CC(=C2C1=O)[N+](=O)[O-])=O)=O NDAIRHOMHFYQIG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YBYFGVGAPQAYTH-JTQLQIEISA-N 2-[(3S)-2,7-dioxoazepan-3-yl]-5-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(CCC[C@@H]1N1C(C2=CC=C(C=C2C1=O)[N+](=O)[O-])=O)=O YBYFGVGAPQAYTH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MFXGSTCJBTVJOJ-JTQLQIEISA-N 2-[(3S)-2,7-dioxoazepan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(CCC[C@@H]1N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O MFXGSTCJBTVJOJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ISUOMPZSLMJENM-NSHDSACASA-N 2-[(3s)-2-oxoazepan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H]1CCCCNC1=O ISUOMPZSLMJENM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYADZTMSUGPJPY-SECBINFHSA-N 4-amino-2-[(3R)-2,7-dioxoazepan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)[C@H]1C(NC(CCC1)=O)=O)=O CYADZTMSUGPJPY-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NLEOTLCBSOUUMD-SNVBAGLBSA-N 4-amino-2-[(3R)-2-oxoazepan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)[C@H]1C(NCCCC1)=O)=O NLEOTLCBSOUUMD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CYADZTMSUGPJPY-VIFPVBQESA-N 4-amino-2-[(3S)-2,7-dioxoazepan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)[C@@H]1C(NC(CCC1)=O)=O)=O CYADZTMSUGPJPY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NLEOTLCBSOUUMD-JTQLQIEISA-N 4-amino-2-[(3S)-2-oxoazepan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)[C@@H]1C(NCCCC1)=O)=O NLEOTLCBSOUUMD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOEPGUHKEZBIGZ-SNVBAGLBSA-N 4-nitro-2-[(3R)-2-oxoazepan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)[C@H]1C(NCCCC1)=O)=O WOEPGUHKEZBIGZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AJRMFQJORGRTJK-LBPRGKRZSA-N 4-nitro-2-[(3S)-2-oxoazepan-3-yl]-3H-isoindol-1-one Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)[C@@H]1C(NCCCC1)=O AJRMFQJORGRTJK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WOEPGUHKEZBIGZ-JTQLQIEISA-N 4-nitro-2-[(3S)-2-oxoazepan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)[C@@H]1C(NCCCC1)=O)=O WOEPGUHKEZBIGZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCJSHEDXSPFALE-JTQLQIEISA-N 5-amino-2-[(3S)-2,7-dioxoazepan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound NC=1C=C2C(N(C(C2=CC=1)=O)[C@@H]1C(NC(CCC1)=O)=O)=O FCJSHEDXSPFALE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GQOAYSAZSOHAGL-NSHDSACASA-N 5-amino-2-[(3S)-2-oxoazepan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound NC=1C=C2C(N(C(C2=CC=1)=O)[C@@H]1C(NCCCC1)=O)=O GQOAYSAZSOHAGL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical group O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DFFOAEIKNPFRKH-NSHDSACASA-N 5-nitro-2-[(3S)-2-oxoazepan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C2C(N(C(C2=CC=1)=O)[C@@H]1C(NCCCC1)=O)=O DFFOAEIKNPFRKH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 1
- PNVJTZOFSHSLTO-UHFFFAOYSA-N Fenthion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(SC)C(C)=C1 PNVJTZOFSHSLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101710121996 Hexon protein p72 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102100025169 Max-binding protein MNT Human genes 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027220 PEGylated soluble tumor necrosis factor receptor I Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000020410 Psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 108091007916 Zinc finger transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 102000038627 Zinc finger transcription factors Human genes 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 229960001683 abetimus Drugs 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003227 afelimomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229950002882 aselizumab Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical group [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 1
- 102000055104 bcl-X Human genes 0.000 description 1
- 229960005347 belatacept Drugs 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229950006754 cedelizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N clonixin Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001209 clonixin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003428 dexibuprofen Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000006009 dihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 229950004292 erlizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229950007937 inolimomab Drugs 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229950010828 keliximab Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010470 lerdelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N lucanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2NCCN(CC)CC FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950005555 metelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N methoxy methyl carbonate Chemical compound COOC(=O)OC TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGNKFDOPHHNVNF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CBr PGNKFDOPHHNVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005033 methyl aminolevulinate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940105902 mint extract Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008897 morolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 229950011485 pascolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000867 pegsunercept Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 1
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N semustine Chemical compound CC1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229950003804 siplizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229950004218 talizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229950001802 toralizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 108091006107 transcriptional repressors Proteins 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004952 trihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N umirolimus Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](OCCOCC)CC[C@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N 0.000 description 1
- 229950007775 umirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229950000386 vapaliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical group C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I), где значения R1-R5, X, Q и n представлены в формуле изобретения, которые относятся к модуляторам функций белков, обеспечивающим восстановление гомеостаза белков, включая активность цитокинов, Aiolos и/или Ikaros и межклеточную адгезию. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение соединений для лечения или предотвращения заболеваний, расстройств или состояний, опосредованных цитокинами, включая воспаление, фибромиалгию, ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, псориатический артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, увеит, воспалительные заболевания легких, хроническую обструктивную болезнь легких, болезнь Альцгеймера и рак. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 14 ил., 1 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0001] Предложены соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения, предотвращения или диагностики заболеваний, расстройств или состояний, связанных с нарушением функции белков.
Уровень техники
[0002] Нарушение функции белка и/или дисбаланс белка является отличительным признаком многих болезненных состояний. Например, функционирование иммунной системы тонко сбалансировано посредством действия провоспалительных и противовоспалительных медиаторов или цитокинов. Некоторые цитокины стимулируют воспаление (провоспалительные цитокины), в то время как другие цитокины подавляют активность провоспалительных цитокинов (противовоспалительные цитокины). Например, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 являются высокоэффективными активаторами В-лимфоцитов, а также действуют в качестве противовоспалительных факторов. Они представляют собой противовоспалительные цитокины в силу их способности подавлять гены провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, фактор некроза опухоли (ФНО) и хемокины.
[0003] Нарушение регуляции активности указанных медиаторов может привести к развитию серьезных воспалительных состояний. Например, аутоиммунные заболевания возникают, когда клетки иммунной системы (лимфоциты, макрофаги) становятся сенсибилизированными против «своего». В данной системе лимфоциты, а также макрофаги, как правило, находятся под контролем. Однако в ответ на еще не объясненные триггеры может происходить ошибочное действие данной системы против собственных тканей организма. Одна из гипотез заключается в том, что лимфоциты распознают антиген, который имитирует «свое», и происходит каскад активации различных компонентов иммунной системы, что в конечном итоге приводит к разрушению тканей. Также предполагают, что аутоиммунные расстройства обуссловлены генетической предрасположенностью.
[0004] Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) представляют собой провоспалительные цитокины, которые опосредуют воспалительные реакции, связанные с инфекционными агентами и другими клеточными стрессами. Полагают, что избыточная выработка указанных цитокинов лежит в основе прогрессирования многих воспалительных заболеваний, включая среди прочих ревматоидный артрит (РА), болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, эндотоксический шок, остеопороз, болезнь Альцгеймера, застойную сердечную недостаточность и псориаз.
[0005] Недавние результаты клинических испытаний подтверждают применение белковых антагонистов цитокинов, например, растворимого гибридного белка рецептора ФНО-альфа (этанерцепта) или моноклонального антитела к ФНО-альфа (инфликсимаба) для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, ювенильного хронического артрита и псориатического артрита. Таким образом, подавление провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-альфа и интерлейкин-1 (ИЛ-1), стало общепринятым терапевтическим подходом к потенциальному лекарственному вмешательству при указанных состояниях.
[0006] Более того, в настоящее время ИЛ-2 одобрен FDA для лечения пациентов с раком почки и меланомой с обеспечением долговременных полных ремиссий, достигающих при применении ИЛ-2 148 месяцев. Однако вследствие короткого периода полужизни ИЛ-2 в сыворотке для достижения терапевтических уровней требуется введение большого количества ИЛ-2. Было предпринято множество попыток минимизировать побочные эффекты системного лечения с применением ИЛ-2, например, введение ИЛ-2 непосредственно в опухоль, однако это усложняет лечение и в значительной степени не увенчалось успехом.
[0007] Локальная доставка цитокинов привлекательна по сравнению с системной доставкой по ряду причин. В данном случае учитывают естественную природу цитокинов, которые эволюционно развивались таким образом, чтобы действовать локально паракринным или аутокринным образом. Локальная экспрессия также значительно снижает многие побочные эффекты системной доставки цитокинов.
Таким образом, соединения и способы, позволяющие повысить локальную экспрессию ИЛ-2, были бы переносимы лучше, чем лечение с применением высоких доз ИЛ-2, что расширило бы терапевтическую эффективность стратегий, повышающих уровень ИЛ-2. Однако увеличение содержания ИЛ-2 до значений, значительно превышающих нормальные физиологические концентрации, может привести к серьезным побочным эффектам, таким как аутоиммунное заболевание. Соответственно, восстановление и поддержание гомеостаза ИЛ-2 имеет решающее значение для лечения опосредуемых ИЛ-2 расстройств.
[0008] Дополнительные мишени включают несколько генов-кандидатов, вовлеченных в апоптоз и выживание клеток, включая фактор транскрипции цинковых пальцев - Aiolos. Aiolos представляет собой фактор транскрипции, экспрессия которого ограничена лимфоидными линиями клеток. Aiolos связывается с промотором Bcl-2, а также взаимодействует с белками Bcl-2 и Bcl-XL, повышая выживаемость клеток. Например, повышение уровня экспрессии Aiolos может подавлять апоптоз клеток, инфицированных ВИЧ-1.
[0009] Аналогично экспрессия Aiolos при раке легкого и молочной железы является прогностическим признаком значительного снижения выживаемости пациентов. Aiolos снижает экспрессию большого набора генов, связанных с адгезией, нарушая взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрица, облегчая метастазирование. Aiolos также может действовать как эпигенетический стимулятор лимфоцитарной мимикрии при некоторых метастатических эпителиальных раковых заболеваниях. Таким образом, подавление Aiolos может уменьшить или устранить метастазы.
[0010] Аналогично семейство белков казеинкиназы 1 (КК-1) играет роль в формировании митотического веретена, восстановлении ДНК и метаболизме РНК. См., например, Knippschild et al., Cell Signal, Vol 17, pp. 675-689 (2005). У человека существует шесть изоформ: α, γ1, γ2, γ3, δ и ε. Было показано, что КК-1α обладает антиапоптотической активностью; ее ингибирование усиливало апоптоз, индуцированный Fas, тогда как избыточная экспрессия КК-1α задерживала клеточную гибель, опосредованную BID. См., например, Desagher et al., Mol Cell., Vol. 8, pp. 601-611 (2001). Помимо этого, КК-1α ингибирует апоптоз, индуцированный TRAIL, посредством модификации рецептора ФНО или FADD на сигнальном комплексе, индуцирующем гибель клетки (DISC). Таким образом, подавление КК1α приводит к усилению клеточной гибели, вызванной TRAIL. КК-1α также способствует выживанию клеток посредством взаимодействия с рецептором ретиноида X (RXR). Подавление КК-1α усиливает апоптотический эффект агонистов RXR. Аналогично семейство белков Ikaros представляет собой опухолевые супрессоры, которые играют роль в лейкемии.
[0011] В некоторых случаях нарушение функционирования белка не является прямым результатом избыточной или недостаточной экспрессии белка или изменения последовательности и структуры белка. Скорее нарушение функционирования может быть просто неспособностью белка дикого типа, обладающего нормальной функцией и уровнями экспрессии, бороться (например) с растущей опухолью. Например, Ikaros действует в качестве транскрипционного репрессора ИЛ-2. Таким образом, разрушение Ikaros индуцирует экспрессию ИЛ-2, который в свою очередь обеспечивает усиление иммунного ответа и противораковой защиты.
[0012] Соответственно, соединения, которые модулируют функцию как нормальных белков, так и непосредственно неправильно функционирующих белков, и восстанавливают гомеостаз белков, необходимы для лечения и предотвращения заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0013] Было обнаружено, что соединения, раскрытые в настоящей заявке, проявляют удивительное и неожиданное биологическое действие. В частности, соединения, раскрытые в настоящей заявке, модулируют уровни белка для восстановления гомеостаза белка.
[0014] В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы (1):
[0015] В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенной мочевины, необязательно замещенной тиомочевины, необязательно замещенного C1-С6 алкокси, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-C8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила;
[0016] В некоторых вариантах реализации R5 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-C8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила.
[0017] В некоторых вариантах реализации X выбран из группы, состоящей из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O и C=S.
[0018] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O, C=S; S=O и SO2.
[0019] В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2.
[0020] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из СН2 и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O.
[0021] В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2.
[0022] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой Н.
[0023] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 арил.
[0024] В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой NH2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой NO2. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой NH2. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой NO2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой СН3. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой метокси.
[0025] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представлено в форме рацемической смеси. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет R-конфигурацию.
[0026] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
; ; ; и или фармацевтически приемлемых солей, сольватов и комбинаций указанных соединений. Предпочтительные варианты реализации включают любое одно из вышеуказанных соединений или их комбинации.
[0027] В некоторых вариантах реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
[0028] В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенной мочевины, необязательно замещенной тиомочевины, необязательно замещенного C1-С6 алкокси, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-C8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила.
[0029] В некоторых вариантах реализации R5 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-C8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила.
[0030] В некоторых вариантах реализации X выбран из группы, состоящей из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O и C=S.
[0031] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O, C=S; S=O и SO2.
[0032] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из СН2 и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O.
[0033] В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2.
[0034] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 арил.
[0035] В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой NH2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой NO2. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой NH2. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой NO2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой СН3. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой метокси.
[0036] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция формулы (I) представлена в форме рацемической смеси. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция формулы (I) имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция формулы (I) имеет R-конфигурацию.
[0037] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
[0038] В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для перорального, парентерального, местного, офтальмологического, ингаляционного, назального или внутривенного введения.
[0039] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит второй терапевтический агент. В некоторых вариантах реализации указанный второй терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительных агентов, противораковых агентов, иммуностимулирующих агентов и иммуносупрессивных агентов. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой противораковый агент.
[0040] В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с функцией или дисбалансом белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
[0041] В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с нарушением функции белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
[0042] В некоторых вариантах реализации нарушение функции белка обусловлено избыточной экспрессией указанного белка. В некоторых вариантах реализации нарушение функции белка обусловлено повышенной активностью указанного белка. В некоторых вариантах реализации нарушение функции белка обусловлено сниженной деградацией указанного белка. В некоторых вариантах реализации нарушение функции белка обусловлено нарушением регуляции сигнального каскада, связанного с указанным белком.
[0043] В некоторых вариантах реализации предложены способы восстановления гомеостаза белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах реализации дисбаланс белка связан с белком, выбранным из цитокинов, Aiolos, Ikaros и/или одного или более белков межклеточной адгезии. В некоторых вариантах реализации дисбаланс белка связан с раком. В некоторых вариантах реализации известно, что субъект, нуждающийся в восстановления гомеостаза белка, имеет дисбаланс белка. В некоторых вариантах реализации известно, что субъект, нуждающийся в восстановления гомеостаза белка, имеет дисбаланс одного или более из цитокинов, Aiolos, Ikaros и/или одного или более белков межклеточной адгезии. В некоторых вариантах реализации известно, что субъект, нуждающийся в восстановления гомеостаза белка, имеет р53 дикого типа.
[0044] В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенной мочевины, необязательно замещенной тиомочевины, необязательно замещенного C1-С6 алкокси, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-C8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила.
[0045] В некоторых вариантах реализации R5 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-C8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила.
[0046] В некоторых вариантах реализации X выбран из группы, состоящей из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O и C=S.
[0047] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O, C=S; S=O и SO2.
[0048] В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2.
[0049] В некоторых вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние выбрано из группы, состоящей из воспаления, фибромиалгии, ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, псориаза, псориатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита, увеита, воспалительных заболеваний легких, хронической обструктивной болезни легких, болезни Альцгеймера и рака.
[0050] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации указанный второй терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительных агентов, противораковых агентов, иммуностимулирующих агентов и иммуносупрессивных агентов. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой противораковый агент.
[0051] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из СН2 и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O.
[0052] В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2.
[0053] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 арил.
[0054] В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O.
[0055] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой NH2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой NO2. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой NH2. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой NO2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой СН3. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой метокси.
[0056] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представлено в форме рацемической смеси. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет R-конфигурацию.
[0057] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
[0058] В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности белка или белков, например, активности цитокина, активности Aiolos и/или активности Ikaros, включающие приведение клетки в контакт с соединением формулы (I):
[0059] В некоторых вариантах реализации предложены способы модулирования межклеточной адгезии, включающие приведение клетки в контакт с соединением формулы (I):
[0060] В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенной мочевины, необязательно замещенной тиомочевины, необязательно замещенного C1-С6 алкокси, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-C8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила;
[0061] R5 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-C8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила.
[0062] В некоторых вариантах реализации X выбран из группы, состоящей из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O и C=S.
[0063] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O, C=S; S=O и SO2.
[0064] В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2.
[0065] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из СН2 и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O.
[0066] В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2.
[0067] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 арил.
[0068] В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O.
[0069] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой NH2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой NO2. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой NH2. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой NO2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой СН3. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой метокси.
[0070] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представлено в форме рацемической смеси. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет R-конфигурацию.
[0071] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
[0072] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) предложено в комбинации со вторым агентом. В некоторых вариантах реализации указанный второй агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительных агентов, противораковых агентов, иммуностимулирующих агентов и иммуносупрессивных агентов. В некоторых вариантах реализации второй агент представляет собой противораковый агент.
[0073] Любой из признаков варианта реализации применим ко всем вариантам реализации, указанным в настоящем описании. Более того, любой из признаков варианта реализации может быть независимо объединен, частично или полностью, с другими вариантами реализации, описанными в настоящем описании, любым образом, например, один, два или три или более вариантов реализации могут быть полностью или частично объединены. Кроме того, любые признаки варианта реализации могут быть приняты необязательными для других вариантов реализации. Любой вариант реализации способа может включать другой вариант реализации соединения и любой вариант реализации соединения может быть выполнен с возможностью выполнения способа согласно другому варианту реализации.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0074] На фиг. 1 показана активность против ИЛ-1-бета макрофагов CD 14, помещенных в 96-луночные планшеты и обработанных 100 нг/мл колониестимулирующего фактора макрофагов (М-КСФ) в течение периода длительностью до 1 недели для дифференцировки клеток в макрофаги. Клетки предварительно обрабатывали соединениями в течение 1 часа и затем индуцировали с применением либо 200 нг/мл ЛПС, либо 20 нг/мл ФНО-альфа в течение 18-24 часов. Содержание цитокинов в среде измеряли в соответствии с протоколом MesoScale. Пом-10 представляет собой 10 мкМ помалидомид; Тал-30 представляет собой 30 мкМ талидомид. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Клетки обрабатывали указанным соединением (20 мкМ). Активность соединения измеряли в процентах от активности, индуцированной ЛПС.
[0075] На фиг. 2 показана активность против ИЛ-6 макрофагов CD14, помещенных в 96-луночные планшеты и обработанных 100 нг/мл колониестимулирующего фактора макрофагов (М-КСФ) в течение периода длительностью до 1 недели для дифференцировки клеток в макрофаги. Клетки предварительно обрабатывали соединениями в течение 1 часа и затем индуцировали с применением либо 200 нг/мл ЛПС, либо 20 нг/мл ФНО-альфа в течение 18-24 часов. Содержание цитокинов в среде измеряли в соответствии с протоколом MesoScale. Пом-10 представляет собой 10 мкМ помалидомид; Тал-30 представляет собой 30 мкМ талидомид. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Клетки обрабатывали указанным соединением (20 мкМ). Активность соединения измеряли в процентах от активности, индуцированной ЛПС.
[0076] На фиг. 3 показана активность против ФНО-альфа макрофагов CD14 помещенных в 96-луночные планшеты и обработанных 100 нг/мл колониестимулирующего фактора макрофагов (М-КСФ) в течение периода длительностью до 1 недели для дифференцировки клеток в макрофаги. Клетки предварительно обрабатывали соединениями в течение 1 часа и затем индуцировали с применением 200 нг/мл ЛПС в течение 18-24 часов. Содержание цитокинов в среде измеряли в соответствии с протоколом MesoScale. Пом-10 представляет собой 10 мкМ помалидомид; Тал-30 представляет собой 30 мкМ талидомид. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Клетки обрабатывали указанным соединением (20 мкМ). Активность соединения измеряли в процентах от активности, индуцированной ЛПС.
[0077] На фиг. 4 показана индуцированная с применением анти-CD3 секреция ИЛ-2 МКПК. 1 мкг/мл антитела анти-CD3 (OKT-3) в фосфатно-солевом буфере (ФСБ) сорбировали на 96-луночные планшеты в течение ночи при 4°С. 150000 МКПК добавляли в каждую лунку, затем добавляли только ДМСО, помалидомид (1 мкМ), талидомид (30 мкМ) или соединения 1-15 (20 мкМ). Индукцию измеряли через 48 часов.
[0078] На фиг. 5 показан результат вестерн-блоттинга клеток U266, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), помалидомида или соединения 10 в указанной концентрации в течение 4 ч. Клетки лизировали с применением MPER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к Aiolos и цереблону.
[0079] На фиг. 6 показана активность ИЛ-1-бета МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А, помалидомида, леналидомида или одного из соединений 1, 2, 9, 10, 13, 18, 20, 21, 23, 26, 28, 29, 30, 31, 32 или 33.
[0080] На фиг. 7 показана активность ИЛ-6 МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А, помалидомида, леналидомида или одного из соединений 1, 2, 9, 10, 13, 18, 20, 21, 23, 26, 28, 29, 30, 31, 32 или 33.
[0081] На фиг. 8 показана активность ФНО-альфа МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А, леналидомида или одного из соединений 1, 2, 9, 10, 13, 18, 20, 21, 23, 26, 28, 29, 30, 31, 32 или 33.
[0082] На фиг. 9 показана экспрессия ИЛ-2 в МКПК человека, стимулированных с применением анти-CD3, после обработки (72 часа после индукции) с применением контрольного вещества (только ДМСО), помалидомида, леналидомида или одного из соединений 2, 10, 20, 23, 26, 30, 31, 32, 33 или 34.
[0083] На фиг. 10 показан результат вестерн-блоттинга клеток Jurkat, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), соединения А, помалидомида или одного из соединений 10, 18, 20, 23, 30, 31, 33, 34 или 35. Клетки лизировали с применением MPER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к Ikaros, казеинкиназе 1-альфа и ГАФДГ.
[0084] На фиг. 11 показан результат вестерн-блоттинга дозозависимого ответа клеток K562, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), леналидомида или соединения 31. Клетки лизировали с применением MPER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к казеинкиназе 1-альфа и цереблону.
[0085] На фиг. 12 показан результат вестерн-блоттинга ответа клеток K562, обработанных с применением соединения 31, в зависимости от времени. Клетки лизировали с применением MPER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к казеинкиназе 1-альфа и казеинкиназе 1-эпсилон.
[0086] На фиг. 13А показан результат вестерн-блоттинга клеток Jurkat, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), соединения А (10 мкМ), помалидомида (10 мкМ) или соединений 10 и 31 (10 мкМ) в течение 5 часов. Клетки лизировали с применением M-PER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к Ikaros, казеинкиназе 1-альфа и ГАФДГ.
[0087] На фиг. 13В показан результат вестерн-блоттинга клеток Jurkat, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), соединения А или соединения 31 в течение 5 часов в указанной концентрации. Клетки лизировали с применением M-PER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к Ikaros, казеинкиназе 1-альфа и казеинкиназе 1-эпсилон.
[0088] На фиг. 13С показан результат вестерн-блоттинга клеток MM1S, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), помалидомида (Пом), леналидомида (Лен) или соединения 10 в концентрации 10 мкМ в течение 8 ч. Клетки лизировали с применением M-PER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к казеинкиназе 1, Ikaros, цереблону и бета-тубулину.
[0089] На фиг. 14А показана индуцированная с применением анти-CD3 секреция ИЛ-2 МКПК. 96-луночный планшет покрывали антителом анти-CD3 (OKT-3) посредством инкубации в течение ночи с антителом анти-CD3 (OKT-3) в концентрации 1 мкг/мл в ФСБ. МКПК (донора 1) готовили, как описано выше, и далее их вносили в покрытый антителом анти-CD3 96-луночный планшет в количестве от 300000 до 750000 клеток в лунке, затем добавляли только ДМСО, помалидомид (Пом), леналидомид (Лен), соединение 10 или соединение 30 в указанной концентрации. Через 72 часа супернатант анализировали с применением анализа Meso Scale на ИЛ-2 в соответствии с протоколом производителя. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от контроля с ДМСО.
[0090] На фиг. 14В показана индуцированная с применением анти-CD3 секреция ИЛ-2 МКПК. 96-луночный планшет покрывали антителом анти-CD3 (OKT-3) посредством инкубации в течение ночи с антителом анти-CD3 (OKT-3) в концентрации 1 мкг/мл в ФСБ. МКПК (донора 2) готовили, как описано выше, и далее их вносили в покрытый антителом анти-CD3 96-луночный планшет в количестве от 300000 до 750000 клеток в лунке, затем добавляли только ДМСО, помалидомид (Пом), леналидомид (Лен), соединение 10 или соединение 30 в указанной концентрации. Через 72 часа супернатант анализировали с применением анализа Meso Scale на ИЛ-2 в соответствии с протоколом производителя. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от контроля с ДМСО.
[0091] На фиг. 14С показана активность ФНО-альфа МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А или соединения 31 в указанной концентрации.
[0092] На фиг. 14D показана активность ИЛ-6 МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А или соединения 31 в указанной концентрации.
[0093] На фиг. 14Е показана активность ИЛ-1-бета МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А или соединения 31 в указанной концентрации.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0095] В некоторых вариантах реализации предложена фармацевтически приемлемая соль или сольват соединения формулы (I).
[0096] Каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного С1-С6 алкокси, необязательно замещенного С1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-С8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-С8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила.
[0097] В некоторых вариантах реализации каждый из R2, R3 и R4 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R3 и R4 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R2 и R4 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R2 и R3 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации ни один из R1, R2, R3 и R4 не представляет собой Н.
[0098] В некоторых вариантах реализации каждый из R2, R3 и R4 представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R3 и R4 представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R2 и R4 представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R2 и R3 представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации ни один из R1, R2, R3 и R4 не представляет собой дейтерий.
[0099] В некоторых вариантах реализации каждый из R2, R3 и R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R3 и R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R2 и R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R2 и R3 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации ни один из R1, R2, R3 и R4 не представляет собой галоген.
[0100] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный амино. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный амино. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой нитро. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкокси. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный C1-С6 алкокси.
[0101] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой циано. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный сульфонат.
[0102] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкинил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный С3-С8 карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 арил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой необязательно замещенный С3-C8 гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой представляет собой необязательно замещенный С6-С10 гетероарил.
[0103] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный сульфонат.
[0104] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный C1-С6 алкокси. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный С2-С6 алкенил.
[0105] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный С2-С6 алкинил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный С3-С8 карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный С6-С10 арил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный С3-С8 гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой незамещенный С6-С10 гетероарил.
[0106] В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный амино. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный амино. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой нитро. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкокси. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный C1-С6 алкокси.
[0107] В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой циано. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный сульфонат.
[0108] В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкинил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный С3-С8 карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 арил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный С3-С8 гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 гетероарил.
[0109] В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный сульфонат. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный C1-С6 алкокси.
[0110] В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный С2-С6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный С2-С6 алкинил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный С3-С8 карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный С6-С10 арил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный С3-С8 гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой незамещенный С6-С10 гетероарил.
[0111] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный амино. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный амино. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой нитро. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкокси. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный C1-С6 алкокси. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой циано.
[0112] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный сульфонат.
[0113] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкинил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный С3-С8 карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 арил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный С3-С8 гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 гетероарил.
[0114] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный сульфонат.
[0115] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный C1-С6 алкокси. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный С2-С6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный С2-С6 алкинил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный С3-С8 карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный С6-С10 арил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный С3-С8 гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой незамещенный С6-С10 гетероарил.
[0116] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный амино. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный амино. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой нитро. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкокси. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный C1-С6 алкокси. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой циано.
[0117] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный сульфонат.
[0118] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкинил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный С3-С8 карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 арил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный С3-С8 гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 гетероарил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой галоген.
[0119] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный сульфонат.
[0120] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный C1-С6 алкокси. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный С2-С6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный С2-С6 алкинил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный С3-C8 карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный С6-С10 арил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный С3-C8 гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой незамещенный С6-С10 гетероарил.
[0121] В некоторых вариантах реализации R5 выбран из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-C8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила.
[0122] В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой оксо. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой незамещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой незамещенный С2-С6 алкенил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкинил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой незамещенный С2-С6 алкинил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный С3-C8 карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой незамещенный С3-C8 карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 арил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой незамещенный С6-С10 арил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный С3-C8 гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой незамещенный С3-C8 гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный С6-С10 гетероарил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой незамещенный С6-С10 гетероарил.
[0123] В некоторых вариантах реализации X выбран из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O и C=S. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C(R5)2. В некоторых вариантах реализации X представляет собой CH(R5). В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C=S.
[0124] В некоторых вариантах реализации Q выбран из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O, C=S; S=O и SO2. В некоторых вариантах реализации Q выбран из СН2 и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой C(R5)2. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой CH(R5). В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой C=S. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой S=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой SO2.
[0125] В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2. В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2.
[0126] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из:
[0127] В некоторых вариантах реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Определения для соединений формулы (I) совпадают с определениями, приведенными выше.
[0128] В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с функцией или дисбалансом белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с функцией или дисбалансом белка, включающие введение фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения формулы (I). Определения для соединений формулы (I) совпадают с определениями, приведенными выше.
[0129] В некоторых вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние выбрано из воспаления, фибромиалгии, ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, псориаза, псориатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита, увеита, воспалительных заболеваний легких, хронической обструктивной болезни легких, болезни Альцгеймера и рака. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
[0130] В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности белка, например, активности цитокина, активности Aiolos и/или активности Ikaros, включающие приведение клетки в контакт с соединением формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности цитокина, включающие приведение клетки в контакт с фармацевтически приемлемой солью или сольватом соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности Aiolos, включающие приведение клетки в контакт с фармацевтически приемлемой солью или сольватом соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности Ikaros, включающие приведение клетки в контакт с фармацевтически приемлемой солью или сольватом соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования межклеточной адгезии, включающие приведение клетки в контакт с фармацевтически приемлемой солью или сольватом соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы модулирования межклеточной адгезии, включающие приведение одной или более клеток в контакт с фармацевтически приемлемой солью или сольватом соединения формулы (I). Определения для соединений формулы (I) совпадают с определениями, приведенными выше. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
[0131] В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с нарушением функции белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
[0132] или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемуся в этом субъекту.
[0133] В некоторых вариантах реализации каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенной мочевины, необязательно замещенной тиомочевины, необязательно замещенного C1-С6 алкокси, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного C2-С6 алкенила, необязательно замещенного C2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-C8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила.
[0134] В некоторых вариантах реализации R5 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного C2-С6 алкенила, необязательно замещенного C2-С6 алкинила, необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного C3-С8 гетероциклила и необязательно замещенного С6-С10 гетероарила.
[0135] В некоторых вариантах реализации X выбран из группы, состоящей из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O и C=S. В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из C(R5)2, CH(R5), СН2, С=O, C=S; S=O и SO2. В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2.
[0136] В некоторых вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние связано с казеинкиназой 1. В некоторых вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак. В некоторых вариантах реализации рак выбран из лейкоза; лимфомы, рака мочевого пузыря, рака кости, рака желудка, колоректального рака, рака мозга, рака молочной железы, рака шейки матки, саркомы, рака глаза, рака полости рта, рака почки, рака печени, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, метастатического рака, меланомы, мезотелиомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, рака яичка, рака горла, рака щитовидной железы, рака матки.
[0137] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации указанный второй терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительных агентов, противораковых агентов, иммуностимулирующих агентов и иммуносупрессивных агентов. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой противораковый агент.
[0138] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из СН2 и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O. В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкил. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой необязательно замещенный C6-С10 арил. В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН2. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O.
[0139] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой NH2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой NO2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой СН3. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой метокси. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой NH2. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой NO2.
[0140] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представлено в форме рацемической смеси. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет R-конфигурацию.
[0141] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
[0142] В некоторых вариантах реализации известно, что указанный нуждающийся субъект имеет р53 дикого типа. В некоторых вариантах реализации известно, что указанный нуждающийся субъект имеет аберрантную казеинкиназу 1.
[0143] В предпочтительных вариантах реализации одно или более соединений могут быть представлены в форме их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, активных метаболитов, таутомеров или пролекарств. Некоторые варианты реализации могут быть представлены в фармацевтических композициях, содержащих терапевтически эффективное количество указанного соединения. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения, буккального введения, ингаляции, назального введения, местного применения, трансдермального введения, офтальмологического введения или введения в ухо. Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, ингалянта, раствора для назального спрея, суппозитория, суспензии, геля, коллоида, дисперсии, раствора, эмульсии, мази, лосьона, глазных капель или ушных капель.
[0144] В предпочтительных вариантах реализации фармацевтические композиции могут дополнительно содержать один или более дополнительных терапевтически активных агентов, отличных от соединения согласно предпочтительным вариантам реализации. Такие агенты могут включать, но не ограничиваются ими, противовоспалительные агенты, противораковые агенты, иммуностимулирующие агенты и иммуносупрессивные агенты.
[0145] Другие объекты, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описанных в настоящем описании, станут очевидными из последующего подробного описания. Следует, однако, понимать, что подробное описание и конкретные примеры при указании конкретных вариантов реализации представлены только в качестве иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего раскрытия станут очевидными для специалистов в данной области техники из данного подробного описания.
Определения
[0146] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники. Все упомянутые в настоящем описании патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте, если не указано иное. В случае, когда для термина в настоящем описании имеется множество определений, преимущественную силу имеют определения, указанные в данном разделе, если не указано иное. В контексте настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения неопределенные и определенные формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если контекстом явным образом не продиктовано иное. Если не указано иное, используют общепринятые методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии. Использование союзов «или» или «и» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включающий» («содержащий»), а также других форм, таких как «включать» («содержать»), «включает» («содержит») и «включал» («содержал»), не является ограничивающим. В контексте настоящего описания термины «включать» («включает»)/«содержать»(«содержит») и «включающий» («содержащий») следует интерпретировать как имеющие открытое значение независимо от того, находятся ли они в отличительной или ограничительной части пункта формулы изобретения. Таким образом, указанные термины следует интерпретировать в качестве синонимов фраз «имеющий по меньшей мере» («содержащий по меньшей мере») или «включающий по меньшей мере». При использовании в контексте способа термин «включающий» означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство содержит по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может также содержать и дополнительные признаки или компоненты.
[0147] В контексте настоящего описания заголовки разделов предназначены только для организационных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие описываемый предмет.
[0148] В контексте настоящего описания общепринятые в области органической химии сокращения определены следующим образом:
°С - Температура в градусах Цельсия
ДМСО - Диметилсульфоксид
г Грамм - (граммы)
ч Час - (часы)
ИЛ - Интерлейкин
ЛПС - Липополисахарид
М-КСФ - Колониестимулирующий фактор макрофагов
МС - Масс-спектрометрия
мг - Миллиграмм (милиграммы)
мл - Миллилитр (миллилитры)
NaCl - Натрия хлорид
МКПК - Мононуклеарные клетки периферической крови
ЗГ - Защитная группа
ос. - Осадок
psi - Фунты на квадратный дюйм
RPMI - Среда Roswell Park Memorial Institute medium
к.т. - - Комнатная температура
ФНО Фактор некроза опухоли
мкл - Микролитр(ы)
масс. - Массовый
[0149] Термин «нарушение функции белка» в контексте настоящего описания относится к белку или белкам, не выполняющим надлежащим образом свою предполагаемую биологическую функцию. Например, избыточная экспрессия или недостаточная экспрессия и изменения в структуре/функции представляют собой нарушение функции белка. Подобным образом, белок или белки, которые нормально экспрессированы и нормально функционируют, но не способны выполнять их предполагаемую биологическую функцию (например, подавлять рост опухоли), также являются белками с нарушением функции.
[0150] Термин «гомеостаз белка» в контексте настоящего описания относится к нормальному диапазону физиологических уровней белка или белков.
[0151] Термины «совместное введение» и подобные термины в контексте настоящего описания являются широкими терминами и должны иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должны быть ограничены специальным или специализированным значением) и относятся без ограничения к введению выбранных терапевтических агентов одному пациенту, и подразумевается, что они включают схемы лечения, при которых указанные агенты вводят посредством одного и того же или различных путей введения или в одно и то же или разное время.
[0152] Термины «эффективное количество» и «терапевтически эффективное количество» являются широкими терминами и должны иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должны быть ограничены специальным или специализированным значением) и относятся без ограничения к достаточному количеству вводимого агента или соединения, которое будет в некоторой степени облегчать один или несколько симптомов заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение проявлений, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в настоящем описании, достаточное для получения клинически значимого снижения симптомов заболевания.
Подходящее «эффективное» количество в любом отдельном случае может быть определено с использованием таких методик, как исследование с повышением дозы. В тех случаях, когда лекарственное средство было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) или аналогичным иностранным органом по контролю за лекарственными средствами, «терапевтически эффективное количество» необязательно относится к дозировке, одобренной FDA или аналогичным иностранным органом для лечения идентифицированного заболевания или состояния.
[0153] Термин «фармацевтическая комбинация» в контексте настоящего описания является широким термином и должен иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должен быть ограничен специальным или специализированным значением) и относится без ограничения к продукту, полученному посредством смешивания или комбинирования более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, соединение согласно предпочтительному варианту реализации и совместно вводимый агент, вводят пациенту одновременно в форме одного объекта или дозы. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, соединение согласно предпочтительному варианту реализации и совместно вводимый агент, вводят пациенту в форме отельных объектов одновременно, параллельно или последовательно без каких-либо определенных промежуточных временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, к введению трех или более активных ингредиентов.
[0154] В контексте настоящего описания любая группа (группы) «R», такие как, без ограничения, R2, R3, R4, R5, R6, R9 и R10, представляют собой заместители, которые могут быть присоединены к указанному атому. Группа R может быть замещенной или незамещенной. Если две группы «R» описаны как «взятые совместно», то группы «R» и атомы, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничения, если R2 и R3, или R2, R3, или R4 и атом, к которому он присоединен, обозначены как «взятые совместно» или «соединенные совместно», это означает, что они ковалентно связаны один с другим с формированием кольца:
[0155] Всякий раз, когда группа описана как «необязательно замещенная», эта группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими указанными заместителями. Подобным образом, когда группа описана как являющаяся «незамещенной или замещенной», если она замещена, заместитель может быть выбран из одного или более указанных заместителей. Если заместители не указаны, подразумевают, что указанная «необязательно замещенная» или «замещенная» группа может быть индивидуально и независимо замещена одной или более из групп, индивидуально и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидроксила, алкокси, арилокси, ацила, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, защищенного С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы и их защищенных производных.
[0156] В контексте настоящего описания «Са-Cb», где «а» и «b» представляют собой целые числа, относятся к числу атомов углерода в алкильной, алкенильной или алкинильной группе или числу атомов углерода в кольце циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Это означает, что алкил, алкенил, алкинил, кольцо циклоалкила, кольцо циклоалкенила, кольцо циклоалкинила, кольцо арила, кольцо гетероарила или кольцо гетероалициклила могут содержать от «а» до «b» включительно атомов углерода. Таким образом, например, «С1-С4 алкильная» группа относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, то есть, СН3-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН3СН2СН(СН3)- и (СН3)3С-. Если «а» и «b» не указаны в отношении алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы, следует предполагать самый широкий диапазон, описанный в настоящих определениях.
[0157] В контексте настоящего описания «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит полностью насыщенную (без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа могут содержать от 1 до 20 атомов углерода (при упоминании в настоящем описании числовой диапазон, такой как «от 1 до 20», относится к каждому целому числу в указанном диапазоне, например, «от 1 до 20 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д. до 20 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает использование термина «алкил», где не указан числовой диапазон). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа также могла представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена «С1-С4 алкил» или аналогичным образом. Исключительно в качестве примера, «С1-С4 алкил» указывает, что алкильная цепь содержит от одного до четырех атомов углерода, то есть алкильная цепь выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил и гексилы. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0158] В контексте настоящего описания «алкенил» относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, которая содержит в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи одну или более двойных связей. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0159] В контексте настоящего описания «алкинил» относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, которая содержит в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи одну или более тройных связей. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0160] В контексте настоящего описания «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе. Когда система состоит из двух или более колец, кольца могут быть объединены с образованием конденсированной системы. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце (кольцах) или от 3 до 8 атомов в кольце (кольцах). Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Типичные циклоалкильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
[0161] В контексте настоящего описания «циклоалкенил» относится к моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; однако, если двойных связей больше, чем одна, указанные двойные связи не могут образовывать полностью делокализованную систему пи-электронов ни в одном из колец (в противном случае указанная группа будет представлять собой «арил», определенный в настоящем описании). Когда система состоит из двух или более колец, кольца могут быть объединены с образованием конденсированной системы. Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0162] В контексте настоящего описания «циклоалкинил» относится к моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более тройных связей в по меньшей мере одном кольце. Если тройных связей больше, чем одна, указанные тройные связи не могут образовывать полностью делокализованную систему пи-электронов ни в одном из колец. Когда система состоит из двух или более колец, кольца могут быть объединены с образованием конденсированной системы. Циклоалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0163] В контексте настоящего описания «карбоциклил» или «циклический углеводородный радикал» относится ко всем углеводородным кольцевым системам. Такие системы могут быть ненасыщенными, могут содержать некоторую ненасыщенную часть или могут содержать некоторую ароматическую часть или быть полностью ароматическими. Карбоциклильная группа может содержать от 3 до 30 атомов углерода. Карбоциклильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0164] В контексте настоящего описания «арил» относится к карбоциклической (полностью углеродной) (все атомы, образующие кольцо, представляют собой атомы углерода) моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе (включая, например, конденсированную, мостиковую или спирановую систему колец, где два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь, например, одно или более арильных колец с одним или более арильными или неарильными кольцами), которая имеет полностью делокализованную систему пи-электронов в по меньшей мере одном из колец. Число атомов углерода в арильной группе может варьировать. Например, арильная группа может представлять собой С6-С14 арильную группу, С6-С10 арильную группу или С6 арильную группу. Примеры арильной группы включают, но не ограничиваются ими, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0165] В контексте настоящего описания «гетероциклил» относится к моно- или полициклическим кольцевым системам, включающим по меньшей мере один гетероатом (например, О, N, S). Такие системы могут быть ненасыщенными, могут содержать некоторую ненасыщенную часть или могут содержать некоторую ароматическую часть или быть полностью ароматическими. Гетероциклильная группа может содержать от 3 до 30 атомов. Гетероциклильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0166] В контексте настоящего описания «гетероарил» относится к моно- или полициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно кольцо с полностью делокализованной системой пи-электронов), содержащей один или более гетероатомов, представляющих собой элемент, отличный от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Число атомов в кольце (кольцах) гетероарильной группы может варьировать. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце (кольцах), от 5 до 10 атомов в кольце (кольцах) или от 5 до 6 атомов в кольце (кольцах). Кроме того, термин «гетероарил» включает конденсированные кольцевые системы, где два кольца, такие как по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо или по меньшей мере два гетероарильных кольца, имеют по меньшей мере одну общую химическую связь. Примеры гетероарильных колец включают, но не ограничиваются ими, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0167] В контексте настоящего описания «гетероалициклический» или «гетероалициклил» относится к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и до 18-членной моноциклической, бициклической и трициклической кольцевой системе, где атомы углерода совместно с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или несколько ненасыщенных связей, расположенных, однако, таким образом, что полностью делокализованная система пи-электронов не встречается ни в одном из колец. Гетероатомы независимо выбраны из кислорода, серы и азота. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильных или тиокарбонильных функциональных групп, следовательно, указанное определение включает оксосистемы и тиосистемы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Когда система состоит из двух или более колец, кольца могут быть объединены с образованием конденсированной системы. Дополнительно, любой из азотов в гетероалициклиле может быть кватернизован. Гетероалициклил, или гетероалициклическая группа, может быть незамещенным или замещенным. Примеры таких «гетероалициклических» или «гетероалициклильных» групп включают, но не ограничиваются ими, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидина N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, тиаморфолина сульфоксид, тиаморфолина сульфон и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин, 3,4-метилендиоксифенил).
[0168] «Низшие алкиленовые группы» представляют собой прямоцепочечные группы, состоящие из звеньев -СН2-, образующие связи для связывания молекулярных фрагментов через их концевые атомы углерода. Низшие алкиленовые группы содержат от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-) и бутилен (-СН2СН2СН2СН2-). Низшая алкиленовая группа может быть замещена посредством замены одного или более водорода низшей алкиленовой группы заместителем (заместителями), указанным в определении «замещенный».
[0169] В контексте настоящего описания «аралкил» и «арил(алкил)» относятся к арильной группе, определенной выше, которая присоединена в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу, описанную выше. Низшая алкиленовая и арильная группы аралкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.
[0170] В контексте настоящего описания «гетероаралкил» и «гетероарил(алкил)» относятся к гетероарильной группе, определенной выше, которая присоединена в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу, определенную выше. Низшая алкиленовая и гетероарильная группы гетероаралкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил и их бензоконденсированные аналоги.
[0171] «(Гетероалициклил)алкил» представляет собой гетероциклическую или гетероалициклическую группу, определенную выше, которая присоединена в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу, определенную выше. Низший алкилен и гетероциклический или гетероциклил (гетероалициклил)алкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил, (пиперидин-4-ил)этил, (пиперидин-4-ил)пропил, (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил и (1,3-тиазинан-4-ил)метил.
[0172] В контексте настоящего описания «алкокси» относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, определенные выше. Неограничивающий перечень алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.
[0173] В контексте настоящего описания «ацил» относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу или арилу, определенным выше, которые присоединены в качестве заместителя через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.
[0174] В контексте настоящего описания «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода заменены на гидроксигруппу. Приводимые в качестве примера гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 2,2-дигидроксиэтил. Гидроксиалкил может быть замещенным или незамещенным.
[0175] В контексте настоящего описания «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода заменены на галоген (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Такие группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.
[0176] В контексте настоящего описания «галогеналкокси» относится к алкокси группе, в которой один или более атомов водорода заменены на галоген (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 1-хлор-2-фторметокси, 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.
[0177] В контексте настоящего описания «арилокси» и «арилтио» относится к RO- и RS-, в которых R представляет собой арил, определенный выше, такой как фенил, но не ограничиваются им. И арилокси, и арилтио могут быть замещенными или незамещенными.
[0178] «Сульфенильная» группа относится к группе «-SR», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.
[0179] «Сульфинильная» группа относится к группе «-S(=O)-R», в которой R может быть таким же, как определено в отношении сульфенила. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.
[0180] «Сульфонильная» группа относится к группе «SO2R» в которой R может быть таким же, как определено в отношении сульфенила. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.
[0181] «О-карбокси» группа относится к группе «RC(=O)O-», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные в настоящем описании. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.
[0182] Термины «сложный эфир» и «С-карбокси» относится к группе «-C(=O)OR», в которой R может быть таким же, как определено в отношении C-карбокси. Сложный эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.
[0183] «Тиокарбонильная» группа относится к группе «-C(=S)R», в которой R может быть таким же, как определено в отношении О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.
[0184] «Тригалогенметансульфонильная» группа относится к группе «X3CSO2-», где X представляет собой галоген.
[0185] «Тригалогенметансульфонамидо» группа относится к группе «X3CS(O)2N(RA)-», где X представляет собой галоген, a RA представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил.
[0186] Термин «амино» в контексте настоящего описания относится к группе -NH2.
[0187] В контексте настоящего описания термин «гидрокси» относится к группе -ОН.
[0188] Группа «циано» относится к группе «-CN».
[0189] Термин «азидо» в контексте настоящего описания относится к группе -N3.
[0190] Группа «изоцианато» относится к группе «-NCO».
[0191] Группа «тиоцианато» относится к группе «-CNS».
[0192] Группа «изотиоцианато» относится к группе «-NCS».
[0193] Группа «меркапто» относится к группе «-SH».
[0194] Группа «карбонил» относится к группе С=O.
[0195] Группа «S-сульфонамидо» относится к группе «-SO2N(RARB)», в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
[0196] Группа «N-сульфонамидо» относится к группе «RSO2N(RA)-», в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
[0197] Группа «О-карбамил» относится к группе «-OC(=O)N(RARB)», в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
[0198] Группа «N-карбамил» относится к группе «ROC(=O)N(RA) -», в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
[0199] Группа «О-тиокарбамил» относится к группе «-OC(=S)-N(RARB)», в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
[0200] Группа «N-тиокарбамил» относится к группе «ROC(=S)N(RA)-», в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
[0201] Группа «С-амидо» относится к группе «-C(=O)N(RARB)», в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. С-амидо может быть замещенным или незамещенным.
[0202] Группа «N-амидо» относится к группе «RC(=O)N(RA)-», в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. N-амидо может быть замещенным или незамещенным.
[0203] Группа «мочевина» относится к группе «-N(RARB)-C(=O)-N(RARB)-», в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. Группа «мочевина» может быть замещенной или незамещенной.
[0204] Группа «тиомочевина» относится к группе «-N(RARB)-C(=S)-N(RARB)-», в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. Группа «тиомочевина» может быть замещенной или незамещенной.
[0205] Термин «атом галогена» или «галоген» в контексте настоящего описания означает любой один из стабильных изотопов элементов 7 столбца Периодической таблицы элементов, таких как фтор, хлор, бром и иод.
[0206] Во всех определениях, описанных в настоящем описании, термины, используемые для определения нового термина, являются такими, как определено ранее в настоящем описании.
[0207] Если число заместителей не определено (например, галогеналкил), то может присутствовать один или несколько заместителей. Например, галогеналкил может включать один или более одинаковых или различных галогенов. В качестве другого примера, «C1-С3 алкоксифенил» может включать один или более одинаковых или различных групп алкокси, содержащих один, два или три атома.
[0208] В контексте настоящего описания сокращения для любых защитных групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, приведены в соответствии с их общим употреблением, признанными сокращениями или рекомендациями Комиссии по биохимической номенклатуре ИЮПАК-ИЮБ (см. Biochem. 11:942-944 (1972)).
[0209] Термины «защитная группа» и «защитные группы» в контексте настоящего описания относятся к любому атому или группе атомов, добавляемых к молекуле для предотвращения участия существующей в молекуле группы в нежелательных химических реакциях. Примеры фрагментов защитных групп описаны в источниках Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.
Ed. John Wiley & Sons, 1999 и J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, оба из которых включены в настоящее описание посредством ссылки для ограниченной цели раскрытия подходящих защитных групп. Фрагмент защитной группы может быть выбран таким образом, чтобы он был стабильным в определенных условиях реакции и мог быть легко удален на удобной стадии с использованием способа, известного из уровня техники. Неограничивающий перечень защитных групп включает бензил; замещенный бензил; алкилкарбонилы (например, m-бутоксикарбонил (БОК), ацетил или изобутирил); арилалкилкарбонилы (например, бензилоксикарбонил или бензоил); замещенный метиловый эфир (например, метоксиметиловый эфир); замещенный этиловый эфир; замещенный бензиловый эфир; тетрагидропираниловый эфир; силиловые эфиры (например, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, m-бутилдиметилсилил или m-бутилдифенилсилил); сложные эфиры (например, эфир бензойной кислоты); карбонаты (например, метоксиметилкарбонат); сульфонаты (например, тозилат или мезилат); ациклический кеталь (например, диметилацеталь); циклические кетали (например, 1,3-диоксан или 1,3-диоксоланы); ациклический ацеталь; циклический ацеталь; ациклический полуацеталь; циклический полуацеталь; циклические дитиокетали (например, 1,3-дитиан или 1,3-дитиолан) и триарилметильные группы (например, тритил; монометокситритил (ММТр); 4,4'-диметокситритил (ДМТр) или 4,4',4''-триметокситритил (ТМТр)).
[0210] «Уходящая группа» в контексте настоящего описания относится к любому атому или фрагменту, который может быть замещен другим атомом или фрагментом в химической реакции. Более конкретно, в некоторых вариантах реализации «уходящая группа» относится к атому или фрагменту, который может быть замещен в реакции нуклеофильного замещения. В некоторых вариантах реализации «уходящие группы» представляют собой любые атомы или фрагменты, которые представляют собой сопряженные основания сильных кислот. Примеры подходящих уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, тозилаты и галогены. Неограничивающие характеристики и примеры уходящих групп можно найти, например, в источниках Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), p. 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), p. 169-171 и Organic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), p. 398 and 408, все из которых включены в настоящее описание посредством ссылки для ограниченной цели раскрытия характеристик и примеров уходящих групп.
[0211] Термин «фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего описания является широким термином и должен иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должен быть ограничен специальным или специализированным значением) и относится без ограничения к соли соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, которому ее вводят, и не отменяет биологическую активность и свойства соединения. В некоторых вариантах реализации указанная соль представляет собой кислотно-аддитивную соль соединения. Фармацевтические соли могут быть получены посредством взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галогеноводородная кислота (например, соляная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Фармацевтические соли также могут быть получены посредством взаимодействия соединения с органической кислотой, такой как алифатичекие или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, янтарная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, масляная кислота, фенилуксусная кислота, фенилмасляная кислота, вальпроевая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфокислота или нафталинсульфокислота. Фармацевтические соли также могут быть получены посредством взаимодействия соединения с онованием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, такая как соль лития, натрия или калия, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция, магния или алюминия, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, С1-С7 алкиламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин и соли с аминокислотами, такими как аргинин и лизин; или соль неорганического основания, такая как гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия или тому подобное.
[0212] Термин «сольват» в контексте настоящего описания является широким термином и должен иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должен быть ограничен специальным или специализированным значением) и без ограничения означает, что растворитель образует комплекс с соединением в воспроизводимом молярном отношении, включая, но не ограничиваясь ими, 0,5:1, 1:1 или 2:1. Таким образом, термин «фармацевтически приемлемый сольват» относится к сольвату, в котором растворитель представляет собой растворитель, который не вызывает значительного раздражения организма, которому его вводят, и не отменяет биологическую активность и свойства соединения.
[0213] Термин «пролекарство» в контексте настоящего описания является широким термином и должен иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должен быть ограничен специальным или специализированным значением) и относится без ограничения к соединению или фармацевтической композиции, которые могут быть введены пациенту в менее активной или неактивной форме, которая затем может быть метаболизирована in vivo с образованием более активного метаболита. В некоторых вариантах реализации после введения in vivo пролекарство химически конвертируется в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В некоторых вариантах реализации пролекарство подвергается ферментативному метаболизму за одну или более стадий или процессов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения.
[0214] Понятно, что в любом соединении, описанном в настоящем описании, содержащем один или более хиральных центров, в случае, если абсолютная стереохимия не обозначена явным образом, каждый центр может независимо иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или соединение может представлять собой их смесь. Таким образом, предложенные в настоящем описании соединения могут быть энантиомерно чистыми, энантиомерно обогащенными или могут представлять собой смеси стереоизомеров и включать все диастереомерные и энантиомерные формы. Помимо этого понятно, что для любого соединения, описанного в настоящем описании, содержащего одну или более двойную связь (связи), образующие геометрические изомеры, которые могут быть определены как Е или Z, каждая двойная связь может независимо имееть конфигурацию Е или Z или соединение может представлять собой их смесь. Стереоизомеры получают, в случае, когда это желательно, посредством таких способов, как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с применением хиральных хроматографических колонок.
[0215] Также понятно, что для любого описанного соединения все таутомерные формы также должны быть включены.
[0216] В тех случаях, когда заместитель изображен как бирадикал (то есть имеет две точки присоединения к остальной части молекулы), следует понимать, что заместитель может быть присоединен в любой направленной конфигурации, если не указано иное. Так, например, заместитель, изображенный как -АЕ- или , включает ориентацию заместителя таким образом, что А присоединяется в самой левой точке присоединения молекулы, а также случай, в котором А присоединен в самой правой точке присоединения молекулы.
[0217] Следует понимать, что в случае, когда соединения, раскрытые в настоящем описании, имеют незаполненные валентности, то эти валентности должны быть заполнены атомами водорода и/или дейтерия.
[0218] Понятно, что соединения, описанные в настоящем описании, могут быть помечены изотопно или другим способом, включая, но не ограничиваясь ими, использование хромофоров или флуоресцентных фрагментов, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, такие как, например, повышенный период полужизни in vivo или снижение необходимой дозы. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения атом водорода может быть явно раскрыт или пониматься как присутствующий в соединении. В любом положении в соединении, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, но не ограничиваясь ими, водород-1 (протий), водород-2 (дейтерий) и водород-3 (тритий). Таким образом, ссылка на соединение в настоящем описании охватывает все потенциальные изотопные формы, если контекстом явно не продиктовано иное.
[0219] Понятно, что способы и составы, описанные в настоящем описании, включают применение кристаллических форм, аморфных фаз и/или фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и конформеров соединений согласно предпочтительным вариантам реализации, а также метаболитов и активных метаболитов этих соединений, обладающих таким же типом активности. Конформер представляет собой структуру, которая является конформационным изомером. Конформационная изомерия представляет собой явление существования молекул с одинаковой структурной формулой, но различными конформациями (конформеров) атомов, расположенных вокруг вращающейся связи. В конкретных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или тому подобное. В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или тому подобное. Гидраты образуются, когда растворитель представляет собой воду, или алкоголяты образуются, когда растворитель представляет собой спирт. Кроме того, предложенные в настоящем описании соединения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам для целей соединений и способов, предложенных в настоящем описании. Другие формы, в которых могут быть предложены соединения согласно предпочтительным вариантам реализации, включают аморфные формы, измельченные формы и формы наночастиц.
[0220] Аналогичным образом, понятно, что соединения, описанные в настоящем описании, такие как соединения согласно предпочтительным вариантам реализации, включают указанное соединение в любой из описанных в настоящем описании форм (например, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, кристаллические формы, аморфную форму, сольватированные формы, энантиомерные формы, таутомерные формы и тому подобное).
Дополнительные терапевтические агенты
[0221] В некоторых вариантах реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), фармацевтически приемлемый носитель и второй терапевтический агент. В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности белка, включая активность цитокина, активность Aiolos и/или активность Ikaros, включая приведение клетки в контакт с соединением формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности цитокина, включая приведение клетки в контакт с соединением формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности Aiolos, включая приведение клетки в контакт с соединением формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности Ikaros, включая приведение клетки в контакт с соединением формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы модулирования межклеточной адгезии, включая приведение клетки в контакт с соединением формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
[0222] В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с функцией или дисбалансом белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с функцией или дисбалансом белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с цитокинами, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с Ikaros, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с Aiolos, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с межклеточной адгезией, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
[0223] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой противовоспалительный агент. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой нестероидный противовоспалительный агент. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой противовораковый агент. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой иммуностимулирующий агент. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой иммуносупрессивный агент. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой антитело.
[0224] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из аспирина; дифлунизала; салсалата; ацетаминофена; ибупрофена; дексибупрофена; напроксена; фенопрофена; кетопрофена; декскетопрофена; флурбипрофена; оксапрозина; локсопрофена; индометацина; толметина; сулиндака; этодолака; кеторолака; диклофенака; ацеклофенака; набуметона; еноловой кислоты; пироксикама; мелоксикама; теноксикама; дроксикама; лорноксикама; изоксикама; мефенамовой кислоты; меклофенамовой кислоты; флуфенамовой кислоты; тольфенамовой кислоты; сульфонанилидов; клониксина; ликофелона; дексаметазона и преднизона.
[0225] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из мехлорэтамина; циклофосфамида; мелфалана; хлорамбуцила; ифосфамида; бусульфана; N-нитрозо-N-метилмочевины (MNU); кармустина (BCNU); ломустина (CCNU); семустина (MeCCNU); фотемустина; стрептозотоцина; дакарбазина; митозоломида; темозоломида; тиотепы; митомицина; диазиквона (AZQ); цисплатина; карбоплатина и оксалиплатина.
[0226] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из винкристина; винбластина; винорелбина; виндезина; винфлунина; паклитаксела; доцетаксела; этопозида; тенипозида; тофацитиниба; иксабепилона; иринотекана; топотекана; камптотецина; доксорубицина; митоксантрона и тенипозида.
[0227] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из актиномицина; блеомицина; пликамицина; митомицина; даунорубицина; эпирубицина; идарубицина; пирарубицина; акларубицина; митоксантрона; циклофосфамида; метотрексата; 5-фторурацила; преднизолона; фолиновой кислоты; метотрексата; мелфалана; капецитабина; мехлорэтамина; урамустина; мелфалана; хлорамбуцила; изофосфамида; бендамустина; 6-меркаптопурина и прокарбазина.
[0228] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из кладрибина; пеметрекседа; флударабина; гемцитабина; гидроксимочевины; неларабина; кладрибина; клофарабина; итарабина; децитабина; цитарабин; липосомального цитарабина; пралатрексата; флоксуридина; флударабина; колхицина; тиогуанина; кабазитаксела; ларотаксела; ортатаксела; тезетаксела; аминоптерина; пеметрекседа; пралатрексата; ралтитрекседа; пеметрекседа; кармофура и флоксуридина.
[0229] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из азацитидина; децитабина; гидроксимочевины; топотекана; иринотекана; белотекана; тенипозида; акларубицина; эпирубицина; идарубицина; амрубицина; пирарубицина; валрубицина; зорубицина; митоксантрона; пиксантрона; мехлорэтамина; хлорамбуцила; преднимустина; урамустина; эстрамустина; кармустина; ломустина; фотемустина; нимустина; ранимустина; карбоквона; тиотепы; триазиквона и триэтиленпентамина.
[0230] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из недаплатина; сатраплатина; прокарбазина; дакарбазина; темозоламида; алтретамина; митобронитола; пипобромана; актиномицина; блеомицина; пликамицина; аминолевулиновой кислоты; метиламинолевулината; эфапроксирала; талапорфина; темопорфина; вертепорфина; альвоцидиба; селициклиба; палбоциклиба; бортезомиба; карфизомиба; анагрелида; масопрокола; олапариба; белиностата; панобиностата; ромидепсина; вориностата; иделалисиба; атрасентана; бексаротена; тестолактона; амсакрина; трабектедина; алитретиноина; третиноина; демеколцина; элсамитруцина; этоглюцида; лонидамина; лукантона; митогуазона; митотана; облимерсена; омацетаксина мепесукцината и эрибулина.
[0231] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из азатиоприна; микофеноловой кислоты; лефлуномида; терифлуномида; такролимуса; циклоспорина; пимекролимуса; абетимуса; гусперимуса; леналидомида; помалидомида; талидомида; анакинры; сиролимуса; эверолимус; ридафоролимуса; темсиролимуса; умиролимуса; зотаролимуса; экулизумаба; адалимумаба; афелимомаба; цетролизумаба пэгола; голимумаба; инфликсимаба; нерелимомаба; меполизумаба; омализумаба; фаралимомаба; элсилимомаба; лебрикизумаба; устекинумаба; этанерцепта; отеликсизумаба; теплизумаба; визилизумаба; кленоликсимаба; келиксимаба; занолимумаба; эфализумаба; эрлизумаба; обинутузумаба; ритуксимаба и окрелизумаба.
[0232] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из пасколизумаба; гомиликсимаба; лумиликсимаба; тенеликсимаба; торализумаба; аселизумаба; галиксимаба; гавилимомаба; руплизумаба; белимумаба; блисибимода; ипилимумаба; тремелимумаба; берлитимумаба; лерделимумаба; метелимумаба; натализумаба; тоцилизумаба; одулимомаба; базиликсимаба; даклизумаба; инолимомаба; золимомаба; аторолимумаба; цеделизумаба; фотнолизумаба; маслимомаба; моролимумаба; пекселизумаба; реслизумаба; ровелизумаба; сиплизумаба; тализумаба; телимомаба; вапаликсимаба; вепалимомаба; абатацепта; белатацепта; пегсунерцепта; афлиберцепта; алефацепта и рилонацепта.
Схемы введения
[0233] В некоторых вариантах реализации от примерно 1 мг до примерно 5 граммов соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 2 мг до примерно 2 граммов соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 5 мг до примерно 1 грамма соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 10 мг до примерно 800 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 20 мг до примерно 600 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 30 мг до примерно 400 миллиграммов соединения формулы (1) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 40 мг до примерно 200 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 50 мг до примерно 100 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждый день.
[0234] В некоторых вариантах реализации от примерно 1 мг до примерно 5 граммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 2 мг до примерно 2 граммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 5 мг до примерно 1 грамма соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 10 мг до примерно 800 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 20 мг до примерно 600 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 30 мг до примерно 400 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 40 мг до примерно 200 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 50 мг до примерно 100 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю.
[0235] В некоторых вариантах реализации от примерно 1 мг до примерно 5 граммов соединения формулы (I) вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 2 мг до примерно 2 граммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 5 мг до примерно 1 грамма соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 10 мг до примерно 800 миллиграммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 20 мг до примерно 600 миллиграммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 30 мг до примерно 400 миллиграммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 40 мг до примерно 200 миллиграммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 50 мг до примерно 100 миллиграммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения.
[0236] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере один раз в день. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере дважды в день. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере три раза в день. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере четыре раза в день.
[0237] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере один раз в неделю. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере дважды в неделю. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере три раза в неделю. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере четыре раза в неделю.
[0238] В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 1 день. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 2 дня. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 3 дня. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 4 дня. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 5 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 6 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 7 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 8 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 9 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 10 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 11 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 12 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 13 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 14 дней.
[0239] В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере один день между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере два дня между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере три дня между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере четыре дня между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере пять дней между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере шесть дней между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере семь дней между введениями соединения формулы (I).
[0240] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 10 минут. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 20 минут. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 30 минут. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 1 часа. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 1,5 часов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 2 часов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 2,5 часов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 3 часов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 3,5 часов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 4 часов.
ПРИМЕРЫ
[0241] Дополнительные варианты реализации более подробно раскрыты в следующих примерах, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.
[0242] Характеристики соединений, раскрытых в настоящем описании, были получены с использованием ЯМР-спектрометров Bruker AV-500 и Bruker DRX-500 и масс-спектрометра Perkin Elmer PE-SCIEX API-150.
Синтез
[0243] 5-Нитро-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 12)
[0244] К смеси 5-нитроизобензофуран-1,3-диона (0,600 г, 3,11 ммоль) и уксусной кислоты (2 мл) в ацетонитриле (20 мл) добавляли (S)-3-аминоазепан-2-он (0,398 г, 3,11 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Далее к реакционной смеси добавляли ацетат натрия (0,382 г, 4,66 ммоль) и дополнительное количество уксусной кислоты (4 мл). После продолжения нагревания в течение 1 дня при 70°С раствор охлаждали до комнатной температуры и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×100 мл). Полученный раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,466 г, выход 49%). МС (М+1) 304. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,65 (d, 1Н, J=0,017), 8,51 (s, 1Н), 8,15 (d, 1H, J=0,017), 4,90 (dd, 1H, J=0,021), 3,24 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,32 (m, 1H).
[0245] 2-[(3S)-2,7-Диоксоазепан-3-ил]-5-нитроизоиндолин-1,3-дион
(Соединение 13)
[0246] К смеси 5-нитро-2-(2-оксоазепан-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (0,100 г, 0,330 ммоль) в серной кислоте (0,5 мл), воды (1 мл) и уксусной кислоты (1 мл) добавляли перманганат калия (0,261 г, 1,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 дня при температуре окружающей среды. Добавляли этилацетат (100 мл) и промывали органический слой водой (3×50 мл), затем насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл). Полученный раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,049 г, выход 47%). МС (М+1) 318. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,87 (s, 1Н), 8,67 (d, J=0,17), 8,56 (s, 1Н), 8,19 (d, 1H, J=0,16), 5,30 (dd, 1H, J=0,24), 3,15 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,89 (m, 1H).
[0247] 5-Амино-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 14)
[0248] 5-Нитро-2-(2-оксоазепан-3-ил)изоиндолин-1,3-дион (0,030 г, 0,106 ммоль) растворяли в этаноле (6 мл), далее через полученный раствор барботировали газообразный водород в течение 10 секунд. В полученный раствор добавляли 10 масс. % палладия на угле (0,020 г) и полученную смесь гидирировали под давлением водорода примерно 0,14-0,28 МПа (20-40 psi) в течение 3 часов. Полученную смесь фильтровали через целит, и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,024 г, выход 89%). МС (М+1) 274.
[0249] 5-Нитро-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1-он (Соединение 6)
[0250] Раствор метил-2-(бромметил)-4-нитробензоата (1,00 г, 3,65 ммоль), (S)-3-аминоазепан-2-она (0,468 г, 3,65 ммоль) и триэтиламина (1 мл, 7 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 1 дня при 50°С. Далее полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл), и полученную смесь охлаждали на ледяной бане в течение 10 минут. Полученный осадок фильтровали и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,864 г, выход 82%). МС (M+Na) 312. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,52 (s, 1Н), 8,34 (d, 1Н, J=0,016), 7,93 (d, 1Н, J=0,016), 7,86 (bs, 1H), 4,94 (d, 1H, J=0,022), 4,82 (d, 1H, J=0,036), 4,61 (d, 1H, J=0,036), 3,26 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,30 (m, 1H).
[0251] 2-[(3S)-2-Оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион (Соединение 15)
[0252] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,219 г, выход 63%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 259. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,85 (dd, 2Н, J=0,011), 7,70 (dd, 2Н, J=0,011), 5,97 (bs, 1Н), 4,94 (dd, 1H, J=0,024). 3,31 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,69 (m, 1H).
[0253] 2-[(3S)-2,7-Диоксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион (Соединение 1)
[0254] Указанное в заголовке соединение получали с применением способов, описанных выше. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, 4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,068 г, выход 65%). МС (М+1) 273. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,82 (s, 1Н), 7,93 (m, 2Н), 7,90 (m, 2Н), 5,23 (dd, 1Н), 3,12 (m, 1Н), 2,67 (m, 1H), 2,53 (m, 1Н), 2,12 (m, 1Н), 1,98 (m, 1Н), 1,95 (m, 1Н).
[0255] 5-Амино-2-[(3S)-2,7-диоксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 2)
[0256] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,009 г, выход 33%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 288.
[0257] 4-Нитро-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1-он (Соединение 3)
[0258] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (326 г, выход 56%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 312. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,45 (d, 1Н, J=0,016), 8,15 (d, 1Н, J=0,015), 7,88 (bs, 1H), 7,82 (dd, 1H, J=0,016), 5,12 (d, 1H, J=0,038), 4,96 (d, 1H, J=0,023), 4,92 (d, 1H, J=0,038), 3,26 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,31 (m, 1H).
[0259] 4-Амино-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1-он (Соединение 4)
[0260] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,013 г, выход 73%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 260. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,78 (bs, 1Н), 7,14 (dd, 1Н, J=0,016), 6,86 (d, 1Н, J=0,015), 6,75 (d, 1H, J=0,015), 5,39 (bs, 2H), 4,88 (d, 1H, J=0,021), 4,50 (d, 1H, J=0,034), 4,20 (d, 1H, J=0,034), 3,23 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,31 (m, 1H).
[0261] 4-Нитро-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил] изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 5)
[0262] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,460 г, выход 49%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 326. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,32 (d, 1H, J=0,16), 8,31 (d, 1Н, J=0,016), 8,19 (dd, 1H, J=0,015), 7,95 (bs, 1H), 4,86 (dd, 1H, J=0,023), 3,23 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,34 (m, 1H).
[0263] 5-Амино-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1-он (Соединение 7)
[0264] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-бежевого цвета (0,065 г, выход 87%) с применением способов, описанных выше МС (М+1) 260.
[0265] 4-Амино-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 8)
[0266] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,037 г, выход 61%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 296.
[0267] 2-[(3S)-2,7-Диоксоазепан-3-ил]-4-нитроизоиндолин-1,3-дион
(Соединение 9)
[0268] Указанное в заголовке соединение получали с применением способов, описанных выше. Получали неочищенный продукт, далее полученный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,025 г, выход 28%). МС (M+Na) 341.
[0269] 4-Амино-2-[(3S)-2,7-диоксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 10)
[0270] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,018 г, выход 94%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 310.
[0271] 2-(2-Оксоазепан-3-ил)изоиндолин-1-он (Соединение 11)
[0272] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,143 г, выход 25%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 245. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,80 (bs, 1Н), 7,69 (d, 1Н, J=0,15), 7,60 (d, 2Н, J=0,008), 7,49 (dd, 1Н, J=0,015, 0,008).
[0273] 4-Нитро-2-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 17)
[0274] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,286 г, выход 54%) с применением способов, описанных в настоящем описании. МС (M+Na) 326.
[0275] 2-[(3R)-2,7-Диоксоазепан-3-ил]-4-нитроизоиндолин-1,3-дион
(Соединение 18)
[0276] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,025 г, выход 24%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 342.
[0277] 4-Амино-2-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 19)
[0278] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,022 г, выход 96%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 274.
[0279] 4-Амино-2-[(3R)-2,7-диоксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 20)
[0280] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,019 г, выход 91%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 310. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,76 (bs, 1Н), 7,57 (dd, 1Н, J=0,014), 7,01 (d, Н, J=0,014), 6,99 (d, Н, J=0,014), 6,48 (bs, 2H), 5,12 (dd, 1H, J=0,024), 3,10 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
[0281] (2S)-2-[(3S)-2,7-Диоксо-3-азепинил]-2,4-диаза-2Н-инден-1,3-дион
(Соединение 16)
[0282] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,229 г, выход 9%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 282.
[0283] (2S)-2-[(3S)-2-Оксо-3-азепинил]-4-метил-2Н-изоиндол-1,3-дион
(Соединение 21)
[0284] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,527 г, выход 78%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 273.
[0285] (3S)-3-[(2S)-4-Метил-3-оксо-2Н-изоиндол-2-оил]-2,7-азепиндион
(Соединение 23)
[0286] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,062 г, выход 17%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 309. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,82 (s, 1Н), 7,73 (m, 2Н), 7,66 (d, 1Н), 5,20 (dd, 1Н), 3,32 (s, 3Н), 3,14 (m, 1Н), 2,63 (m, 2Н), 2,12 (m, 1Н), 1,98 (m, 1Н), 1,89 (m, 1Н).
[0287] (3S)-3-[(2S)-4-Нитро-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион (Соединение 29)
[0288] (3S)-3-[(2S)-4-Нитро-2-изоиндолиноил]-2-азепинон (1,81 г, 6,26 ммоль) суспендировали во фторбензоле (60 мл) с 200 каплями влажного диметилсульфоксида (полученного добавлением 2 капель воды к 10 мл диметилсульфоксида). Добавляли периодинан Десс-Мартина (4,00 г, 9,39 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл). После перемешивания в течение 5 минут полученную смесь выливали в дихлорметан и промывали смесью 1:1 10% водного раствора тиосульфата натрия и водного раствора бикарбоната натрия (насыщенный раствор), затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле [от этилацетата/гексана (1:1) до 100% этилацетата]. Непрореагировавший исходный материал (0,460 г) отделяли, и указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,650 г, выход 46%). МС (M+Na) 326,2. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (s, 1Н), 8,48 (d, 1H, J=0,016), 8,19 (d, 1H, J=0,015), 7,84 (t, 1H), 5,30 (dd, 1H), 4,96 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
[0289] (3S)-3-[(2S)-2-Изоиндолиноил]-2,7-азепиндион (Соединение 26)
[0290] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,015 г, выход 15%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 281,3. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (s, 1Н), 7,49-7,73 (m, 4Н), 5,25 (m, 1Н), 4,53 (s, 2Н), 3,08 (m, 1Н), 2,59 (m, 1Н), 2,27 (m, 1Н), 2,13 (m, 1Н), 2,10 (m, 1Н), 1,83 (m, 1Н)
[0291] (3S)-3-[(2S)-5-Нитро-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион (Соединение 27)
[0292] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,037 г, выход 35%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 326,1. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,96-8,54 (m, 3Н), 5,25 (m, 1Н), 4,66 (s, 2Н), 3,10 (m, 1Н), 2,55 (m, 1Н), 2,27 (m, 1Н), 2,13 (m, 1Н), 2,10 (m, 1Н), 1,83 (m, 1Н).
[0293] (3S)-3-[(2S)-5-Амино-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион (Соединение 28)
[0294] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,007 г, выход 50%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 296,2. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,6 (s, 1Н), 7,34 (d, 1Н), 6,63 (m, 2Н), 5,79 (m, 2Н), 5,10 (m, 1Н), 4,33 (m, 2Н), 3,10 (m, 1H), 2,55 (m, 1Н), 2,27 (m, 1Н), 2,13 (m, 1Н), 2,10 (m, 1Н), 1,83 (m, 1Н).
[0295] (3S)-3-[(2S)-4-Амино-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 30)
[0296] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,100 г, выход 83%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 296,2. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,69 (s, 1Н), 7,17 (m, 1Н), 6,90 (m, 2Н), 6,80 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 5,22 (m, 1Н), 4,32 (m, 2Н), 3,10 (m, 1Н), 2,55 (m, 1Н), 2,27 (m, 1Н), 2,13 (m, 1Н), 2,10 (m, 1Н), 1,83 (m, 1H).
[0297] (3S)-3-[(2S)-4-Метил-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 31)
[0298] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,044 г, выход 15%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 295,2. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (s, 1Н), 7,55 (m, 1Н), 7,42 (m, 2Н), 5,25 (m, 1Н), 4,48 (s, 2Н), 3,08 (m, 1Н), 2,61 (m, 1H), 2,34 (s, 3Н), 2,27 (m, 1H), 2,13 (m, 1Н), 2,03 (m, 1Н), 1,85 (m, 1Н).
[0299] (3S)-3-[(2S)-4-Метил-2-изоиндолиноил]-2-азепинон (Соединение 32)
[0300] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,368 г, выход 30%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 281,4. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,80 (t, 1Н), 7,51 (m, 1Н), 7,39 (m, 2Н), 4,92 (d, 1Н), 4,50 (q, 2Н), 3,23 (m, 1Н), 3,08 (m, 1Н), 2,33 (s, 3Н), 2,00 (m, 2Н), 1,85 (m, 2Н), 1,75 (m, 1Н), 1,30 (m, 1Н).
[0301] (3S)-3-[(2S)-4-Хлор-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 33)
[0302] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,020 г, выход 12%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 315,6. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (s, 1Н), 7,74 (m, 2Н), 7,57 (t, 1Н), 5,27 (m, 1Н), 4,53 (d, 2Н), 3,08 (m, 1Н), 2,60 (m, 1Н), 2,35 (m, 1Н), 2,14 (m, 1Н), 2,03 (m, 1Н), 1,84 (m, 1Н).
[0303] (3S)-3-[(2S)-4-Метокси-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 34)
[0304] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,030 г, выход 18%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 289,2. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ5 10,7 (s, 1Н), 7,49 (t, 1Н), 7,31 (d, 1Н), 7,24 (d, 1Н), 5,22 (m, 1Н), 4,43 (s, 2Н), 3,88(s, 3Н), 3,07 (m, 1Н), 2,61 (m, 1H), 2,31 (m, 1Н), 2,13 (m, 1Н), 2,03 (m, 1Н), 1,85 (m, 1Н).
[0305] (3S)-3-[(2S)-5-Метил-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 35)
[0306] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,051 г, выход 21%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 295,2. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,68 (s, 1 Н), 7,60 (d, 2Н, J=0,015), 7,42 (s, 1Н), 7,32 (d, 1H, J=0,014), 5,20 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,27(m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,82 (m, 1H)
[0307] (3S)-3-[(2S)-7-Метил-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 36)
[0308] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,025 г, выход 12%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 295,3. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,48 (t, 1Н), 7,41 (d, 1Н), 7,25 (d, 1Н), 5,20 (m, 1Н), 4,47 (q, 2Н), 3,06 (m, 1Н), 2,61 (s, 3Н), 2,57 (m, 1Н), 2,24 (m, 1Н), 1,98-2,09 (m, 2Н), 1,82 (m, 1Н).
Фармацевтические композиции
Парентеральная фармацевтическая композиция
[0309] Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения путем инъекции (подкожной, внутривенной или подобной) от 0,1 мг до 100 мг водорастворимой соли/самого растворимого материала/солюбилизированного комплекса соединения согласно предпочтительному варианту реализации растворяют в стерильной воде и затем смешивают с 10 мл стерильного 0,9% солевого раствора. Полученную смесь вводят в состав единичной лекарственной формы, подходящей для введения посредством инъекции.
Инъекционная фармацевтическая композиция
[0310] Для приготовления инъекционной композиции смешивают от 0,1 мг до 100 мг соединения формулы I, 2,0 мл буферного раствора ацетата натрия (0,4 М), HCl (1 н.) или NaOH (1 М) (достаточное количество до подходящего значения рН), воду (дистиллированную, стерильную) (достаточное количество до 20 мл). Все вышеуказанные ингредиенты за исключением воды объединяют и перемешивают, если необходимо, при слабом нагревании, если необходимо. Затем добавляют достаточное количество воды.
Пероральная фармацевтическая композиция
[0311] Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации смешивают с 750 мг крахмала. Полученную смесь вводят в состав пероральной лекарственной формы, такой как твердая желатиновая капсула, или от 0,1 мг до 100 мг соединения гранулируют с помощью связующего раствора, такого как раствор крахмала, вместе с подходящими разбавителями, такими как микрокристаллическая целлюлоза или тому подобное, дезинтегрантами, такими как кроскарамеллоза натрия, полученную смесь сушат, добавляют смазывающее вещество, и производят прессование с получением таблетки, которая подходит для перорального введения.
Подъязычная фармацевтическая композиция (твердая пастилка)
[0312] Для приготовления фармацевтической композиции для буккальной доставки, такой как твердая пастилка, от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации смешивают с 420 мг порошкообразного сахара/маннита/ксилита или таких сахаров, которые обеспечивают системе отрицательную теплоту растворения, 1,6 мл легкого кукурузного сиропа, 2,4 мл дистиллированной воды и 0,42 мл экстракта мяты или других ароматизаторов. Полученную смесь перемешивают и выливают в форму с получением пастилки, подходящей для буккального введения.
Быстрораспадаюшаяся подъязычная таблетка
[0313] Быстрораспадающуюся подъязычную таблетку получают посредством смешивания 48,5% по массе соединения согласно предпочтительному варианту реализации, 20% по массе микрокристаллической целлюлозы (KG-802), 24,5% по массе маннита или модифицированной декстрозы или комбинации, которая способствовует более быстрому растворению спрессованной таблетки во рту, 5% по массе низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (50 мкм) и 2% по массе стеарата магния. Таблетки получают с применением прямой компрессии (AAPS PharmSciTech. 2006; 7(2):Е41). Общую массу спрессованной таблетки поддерживают на уровне 150 мг. Состав готовят путем смешивания указанного количества соединения согласно предпочтительному варианту реализации с общим количеством микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и маннитом/модифицированной декстрозой или комбинацией и двумя третями количества низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC), используя трехмерный ручной смеситель (Inversina®, Bioengineering AG, Швейцария), в течение 4,5 минут. Полное количество стеарата магния (СМ) и оставшуюся одну треть количества L-HPC добавляют за 30 секунд до окончания смешивания.
Ингаляционная фармацевтическая композиция
[0314] Для приготовления фармацевтической композиции для ингаляционной доставки смешивают от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Полученную смесь вводят в состав ингаляционной лекарственной формы, такой как небулайзер, которая подходит для ингаляционного введения.
Фармацевтическая композиция суспензии для небулайзера
[0315] В другом варианте реализации соединение согласно предпочтительному варианту реализации (от 0,1 мг до 100 мг) суспендируют в стерильной воде (100 мл); добавляют Span 85 (1 г), далее добавляют декстрозу (5,5 г) и аскорбиновую кислоту (10 мг). Добавляют бензалкония хлорид (3 мл водного раствора 1:750) и доводят рН до 7 фосфатным буферным раствором. Суспензию упаковывают в стерильные небулайзеры.
Фармацевтическая композиция для трансдермального пластыря
[0316] Для приготовления фармацевтической композиции для транс дермальной доставки от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации вводят в состав пластыря с одной клейкой поверхностью или наносят на него. Затем с помощью клейкой поверхности полученный пластырь прикрепляют к коже для трансдермального введения.
Фармацевтическая композиция геля для местного применения
[0317] Для приготовления фармацевтической композиции геля для местного применения от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации смешивают с 1,75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта согласно Фармакопее США. Затем полученную гелеобразную смесь помещают в емкости, такие как тубы, которые подходят для местного применения.
Офтальмологический раствор
[0318] Для приготовления фармацевтической композиции офтальмологического раствора от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации смешивают с 0,9 г NaCl в 100 мл очищенной воды и фильтруют с использованием 0,2-микронного фильтра. Затем полученный изотонический раствор вводят в состав лекарственных форм для офтальмологического применения, таких как емкости с глазными каплями, подходящими для офтальмологического применения.
Раствор для назального спрея
[0319] Для приготовления фармацевтической композиции раствора для назального спрея смешивают от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации с 30 мл 0,05 М фосфатного буферного раствора (рН 4,4). Раствор помещают в емкость для назального введения, обеспечивающую введение 100 мкл спрея при каждом применении.
Исследования на клетках
[0320] Протокол вестерн-блоттинга: клеточные линии K562, U266 и Jurkat выращивали в среде RPMI 1640 с добавлением стрептомицина, пенициллина и 10% эмбриональной телячьей сыворотки.
[0321] Клетки культивировали в концентрации примерно 106 клеток в мл, к клеткам добавляли ДМСО или указанное соединение и оставляли инкубироваться в течение указанного периода. Цельный клеточный экстракт получали с использованием реагента М-Per в соответствии с протоколом производителя (Pierce). Кратко, ~5×106 клеток однократно промывали в ФСБ, осадок клеток ресуспендировали в растворе М-PER и оставляли инкубироваться в течение 10 мин при комнатной температуре. Клеточный дебрис удаляли центрифугированием и очищенный цельный лизат клеток переносили в новую пробирку для дальнейшего анализа.
[0322] Для проведения вестерн-блоттинга цельные клеточные экстракты разделяли с помощью 4-12% полиакриламидных гелей с добавлением SDS, переносили на нитроцеллюлозу и зондировали указанными первичными антителами. Мембраны затем промывали и зондировали подходящим вторичным антителом, конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP). Сигнал обнаруживали с использованием реагента WesternBright Sirius (Advansta).
[0323] В указанных исследованиях применяли следующие антитела:
[0324] Поликлональное антитело кролика к цереблону: Applied Biologicals Material Inc, # Y055422
[0325] Моноклональное антитело мыши к I2PP2A: Santa Cruz Biotechnology, sc-133138.
[0326] Поликлональное антитело козла к казеинкиназе 1-альфа: Santa Cruz Biotechnology, sc-6477.
[0327] Поликлональное антитело козла к казеинкиназе 1-эпсилон: Santa Cruz Biotechnology, sc-6471
[0328] Моноклональное антитело кролика к Ikaros: Cell Signaling, #9034, D10E5
[0329] Поликлональное антитело кролика к Aiolos: Cell Signaling, #12720
[0330] IgG-HRP осла к антителу кролика: Santa Cruz Biotechnology, sc-2056
[0331] IgG-HRP козла к антителу кролика: Cell Signaling, #7074
[0332] IgG-HRP козла к антителу мыши: Sigma, А4416
[0333] МКПК, индуцированные с применением ЛПС: замороженные мононуклеарные клетки первичной крови (МКПК) были приобретены у AllCells. Клетки быстро размораживали, промывали 1 раз RPMI-1640/10% FBS/1% пенициллина/1% стрептомицина и высевали в 96-луночные планшеты в концентрации 200000 клеток на лунку. Клетки предварительно обрабатывали только ДМСО, помалидомидом (Пом), леналидомидом (Лен) или указанными соединениями в течение 1 часа, а затем индуцировали с применением 100 нг/мл липополисахарида (ЛПС) или 250 нг/мл ЛПС, как указано, в течение 18-24 часов. Супернатант анализировали на содержание ИЛ-1 бета, ИЛ-6 и ФНО-альфа, используя анализ Meso Scale в соответствии с протоколом производителя. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от контроля с ДМСО.
[0334] МКПК: AllCells PB003F, Normal Peripheral Blood MNC
[0335] Среда: RPMI 1640/10% FBS/1% Pen-Strep
[0336] Набор для анализа: Meso Scale Discovery 4-Plex Prolnflam II (ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα), K15053D-2
[0338] МКПК, индуцированные с применением антитела анти-CD3: 96-луночный планшет покрывали антителом анти-CD3 (OKT-3) посредством инкубации в течение ночи с антителом анти-CD3 (OKT-3) в концентрации 1 мкг/мл в ФСБ. МКПК готовили, как описано выше, и далее их вносили в покрытый антителом анти-CD3 96-луночный планшет в количестве от 300000 до 750000 клеток в лунке, затем добавляли только ДМСО, помалидомид, леналидомид или указанные соединения. Через 72 часа супернатант анализировали с применением анализа Meso Scale на ИЛ-2 в соответствии с протоколом производителя. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от контроля с ДМСО.
[0339] МКПК: AllCells PB003F, Normal Peripheral Blood MNC
[0340] Среда: RPMI 1640/10% FBS/1% Pen-Strep
[0341] Антитело анти-CD3: eBioscience 16-0037-85, 1 мг/мл
[0342] Набор для анализа: Meso Scale Discovery Il2 Single Plex - K151QQD-2
[0343] Для примеров с использванием мононуклеарных клеток первичной крови (МКПК) замороженные МКПК были приобретены у AllCells. Клетки размораживали в RPMI в течение ночи и помещали в 96-луночные планшеты в концентрации 100000-200000 клеток на лунку. Клетки предварительно обрабатывали соединениями в течение 1 часа и затем индуцировали с применением 200 мкМ липополисахарида (ЛПС) в течение 18-24 часов. Содержание цитокинов в среде измеряли в соответствии с протоколом MesoScale. Пом-10 представляет собой 10 мкМ помалидомид; Тал-30 представляет собой 30 мкМ талидомид. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от активности, индуцированной ЛПС.
[0344] Для примеров с использванием макрофагов CD14 замороженные активированные моноциты CD14+ периферической крови были приобретены у AllCells. Клетки помещали в 96-луночные планшеты и обрабатывали 100 мкМ колониестимулирующего фактора макрофагов (М-КСФ) в течение периода длительностью до 1 недели для дифференцировки клеток в макрофаги. Клетки предварительно обрабатывали соединениями в течение 1 часа и затем индуцировали с применением либо 200 мкМ ЛПС, либо 20 мкМ ФНО-альфа в течение 18-24 часов. Содержание цитокинов в среде измеряли в соответствии с протоколом MesoScale. Пом-10 представляет собой 10 мкМ помалидомид; Тал-30 представляет собой 30 мкМ талидомид. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от активности, индуцированной ЛПС. Активность ИЛ-1-бета показана на фиг. 1, активность ИЛ-6 показана на фиг. 2, а активность ФНО-альфа показана на фиг. 3.
Индукция ИЛ-2 анти-CD3
[0345] 1 мкг/мл антитела анти-CD3 (OKT-3) в ФСБ сорбировали на 96-луночные планшеты в течение ночи при 4°С. В каждую лунку добавляли 150000 МКПК, затем добавляли только ДМСО, помалидомид (Пом), талидомид (Тал) или соединения 1-15 (как описано выше). Через 48 часов супернатант анализировали с применением анализа Meso Scale на ИЛ-2 в соответствии с протоколом производителя. Активность ИЛ-2, индуцированная анти-CD3, показана на фиг. 5.
Вестерн-блоттинг Aiolos
[0346] Клетки U266 обрабатывали контрольным веществом (только ДМСО), помалидомидом или соединением 10 в течение 4 ч. Клетки лизировали с применением MPER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к Aiolos и цереблону в соответствии со стандартными протоколами вестерн-блоттинга (см. фиг. 5).
[0347] Несмотря на то, что настоящее описание было проиллюстрировано и подробно описано на чертежах и в вышеприведенном описании, такие иллюстрация и описание должны рассматриваться как иллюстративные или приводимые в качестве примера, а не ограничивающие. Настоящее описание не ограничивается раскрытыми вариантами реализации. Варианты раскрытых вариантов реализации могут быть поняты и реализованы специалистами в данной области техники при осуществлении заявленного описания на практике после изучения фигур, настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения.
[0348] Все источники, процитированные в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте. В тех случаях, когда публикации и патенты или патентные заявки, включенные в настоящее описание посредством ссылок, противоречат раскрытию, содержащемуся в настоящем описании, предполагается, что настоящее описание заменяет и/или имеет преимущественное значение по отношению к любому такому противоречащему материалу.
[0349] Если не указано иное, все термины (включая технические и научные термины) должны иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники и не должны быть ограничены специальным или специализированным значением, если это прямо не определено в настоящем описании. Необходимо отметить, что использование определенной терминологии при описании некоторых признаков или аспектов настоящего описания не следует рассматривать как означающее, что данная терминология переопределена в настоящем описании для ограничения того, чтобы включать в себя любые специфические характеристики признаков или аспектов раскрытия, с которыми эта терминология ассоциирована.
[0350] В тех случаях, когда предоставляется диапазон значений, понятно, что вариантами реализации охватываются верхний и нижний предел и каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределами диапазона.
[0351] Термины и фразы, используемые в настоящей заявке, и их варианты, особенно в прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, должны толковаться как открытые, а не ограничивающие. В качестве примеров вышесказанного термин «включая» следует читать как «включая без ограничения», «включая, но не ограничиваясь ими» или тому подобное; используемый здесь термин «содержащий» является синонимом терминов «включающий», «имеющий в своем составе» или «характеризующийся» и является включающим или открытым и не исключает дополнительных, неперечисленных элементов или этапов способа; термин «имеющий» («содержащий») должен интерпретироваться как «имеющий по меньшей мере» («содержащий по меньшей мере»), термин «включает» должен интерпретироваться как «включает, но не ограничивается», термин «пример» используется для предоставления отдельных экземпляров рассматриваемого предмета, не является исчерпывающим или ограничивающим их списком; прилагательные, такие как «известный», «нормальный», «стандартный», и термины с аналогичным значением не должны истолковываться как ограничивающие предмет, описанный для данного периода времени или доступного элемента на определенный момент времени, но вместо этого следует считать, что он охаватывает известные, нормальные или стандартные технологии, которые могут быть доступны или известны сейчас или в любое время в будущем; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный» и слов схожих значений не следует понимать как подразумевающее, что определенные признаки являются критическими, существенными или даже важными для структуры или функции настоящего изобретения, а наоборот, его следует понимать, как предназначенное исключительно для выделения альтернативных или дополнительных признаков, которые могут использоваться или не использоваться в конкретном варианте реализации настоящего изобретения. Аналогично для группы элементов, связанных соединительным союзом «и», не следует понимать, что в данном случае требуется, чтобы каждый из этих элементов присутствовал в группировке, наоборот, это следует читать как «и/или», если прямо не указано иное. Точно так же для группы предметов, связанных соединительным союзом «или», не следует понимать, что требуется взаимная исключительность среди этой группы, наоборот, это следует читать как «и/или», если прямо не указано иное.
[0352] В отношении использования в настоящем описании по существу любых терминов во множественном и/или единственном числе специалисты в данной области техники могут переводить их из множественного числа в единственное число и/или из единственного числа во множественное число в соответствии с контекстом и/или применением. Различные перестановки единственное/множественное число могут быть специально изложены в настоящем описании для ясности. Формы единственного числа не исключают множественность. Один оператор или другая единица может выполнять функции нескольких элементов, указанных в формуле изобретения. Сам факт того, что некоторые меры перечислены в отдельных зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что комбинация этих мер не может быть использована для получения преимущества. Любые обозначения ссылок в формуле изобретения не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
[0353] Кроме того, специалистам в данной области техники будет понятно, что если предполагается конкретное число введенных признаков (claim recitation), такое намерение будет явно изложено в формуле изобретения, и в отсутствие такого изложения такое намерение отсутствует. Например, в качестве вспомогательного средства для понимания в следующей прилагаемой формуле изобретения могут использоваться вводные фразы «по меньшей мере» и «один или более» для введения признаков. Тем не менее, использование таких фраз не следует истолковывать как означающее, что введение признака в форме единственного числа ограничивает любой конкретный пункт формулы изобретения, содержащий такой введенный признак, до вариантов реализации, содержащих только один такой признак, даже когда один и тот же пункт формулы изобретения включает в себя вводные фразы «один или более» или «по меньшей мере один» и формы единственного числа, такие как неопределенные формы (например, неопределенные формы должны быть интерпретированы так, чтобы означать «по меньшей мере один» или «один или более»); то же самое справедливо для использования определенных форм, используемых для введения признаков. Кроме того, даже если конкретное число введенных признаков указано в явном виде, специалистам в данной области техники будет понятно, что такое перечисление обычно следует интерпретировать как означающее по меньшей мере указанное число (например, простое указание «двух признаков» без других модификаторов обычно означает по меньшей мере два признака или два или более признака). Более того, в тех случаях, когда используется выражение, аналогичное выражению «по меньшей мере один из А, В и С и т.д.», как правило, такая конструкция предназначена для понимания в том смысле, в котором специалисты в данной области техники должны понимать это выражение (например, «система, имеющая по меньшей мере один из А, В и С» может включать, но не ограничиваться ими, системы, которые имеют А отдельно, В отдельно, С отдельно, А и В совместно, А и С совместно, В и С совместно и/или А, В и С совместно и т.д.) В тех случаях, когда используется выражение, аналогичное выражению «по меньшей мере однин из А, В или С и т.д.», как правило, такая конструкция предназначена для понимания в том смысле, в котором специалисты в данной области техники должны понимать это выражение (например, «система, имеющая по меньшей мере один из А, В или С» может включать в себя, но не ограничиваться ими, системы, которые имеют А отдельно, В отдельно, С отдельно, А и В совместно, А и С совместно, В и С совместно и/или А, В и С совместно и т.д.). Кроме того, специалистам в данной области техники будет понятно, что практически любое разделительное слово и/или фразу, представляющую два или более альтернативных термина в описании, формуле изобретения или фигурах, следует понимать таким образом, чтобы рассмотреть возможность включения одного из терминов, либо любого из терминов, либо обоих терминов. Например, фраза «А или В» понимается как влючающая возможности «А» или «В» или «А и В».
[0354] Все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакций и тому подобное, используемые в настоящем описании, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «примерно». Соответственно, если не указано противоположное, численные параметры, приведенные в настоящем описании, являются приближениями, которые могут изменяться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены. По крайней мере, и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов до области любых пунктов формулы изобретения в любой заявке, в которой испрашивается приоритет на основании настоящей заявки, каждый числовой параметр должен быть истолкован с учетом количества значащих цифр и обычных подходов округления.
[0355] Кроме того, несмотря на то, что вышеуказанное было довольно подробно описано посредством иллюстраций и примеров для целей ясности и понимания, для специалистов в данной области техники очевидно, что на практике могут быть использованы определенные изменения и модификации. Поэтому описание и примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения конкретными вариантами реализации и примерами, описанными в настоящем описании, а напротив, они должны также охватывать все модификации и альтернативы, входящие в истинные объем и сущность изобретения.
Claims (28)
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного C1-С6 алкокси, необязательно замещенного C1-С6 алкила и необязательно замещенного С3-C8 карбоциклила;
каждый из R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного C1-C6 алкокси, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С3-С8 карбоциклила;
R5 представляет собой Н или незамещенный C1-C6 алкил;
X представляет собой СН2 или С=O;
Q представляет собой С=O; и
n равно 1;
где необязательно замещенный заместитель может быть замещен одной или более группами, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидроксила, алкокси, арилокси, ацила, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, защищенного С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.
2. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой Н.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R1 представляет собой незамещенный C1-C6 алкокси.
4. Соединение по п. 1 или 2, где R1 представляет собой незамещенный C1-С6 алкил или незамещенный С3-С8 карбоциклил.
5. Соединение по п. 1 или 2, где R1 выбран из группы, состоящей из NH2, NO2, СН3, хлора и метокси.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R2 выбран из Н, СН3, NH2 и NO2.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R3 представляет собой Н или галоген.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R4 представляет собой Н или СН3.
9. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; причем указанное соединение присутствует в терапевтически эффективном количестве для ингибирования активности цитокина или присутствует в терапевтически эффективном количестве для ингибирования активности казеинкиназы 1.
11. Применение соединения по любому из пп. 1-9, или его фармацевтически приемлемой соли, для ингибирования активности цитокина, включающее приведение клетки в контакт с соединением по любому из пп. 1-9, или его фармацевтически приемлемой солью.
12. Применение соединения по любому из пп. 1-9, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с нарушением функции белка, где указанное заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак и белок представляет собой казеинкиназу 1.
13. Применение по п. 12, где указанный рак выбран из группы, состоящей из лейкоза, лимфомы, рака мочевого пузыря, рака кости, рака желудка, колоректального рака, рака мозга, рака молочной железы, рака шейки матки, саркомы, рака глаза, рака полости рта, рака почки, рака печени, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, метастатического рака, меланомы, мезотелиомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, рака яичка, рака горла, рака щитовидной железы, рака матки.
14. Применение по п. 12, где известно, что рак имеет р53 дикого типа.
15. Применение по п. 12, где известно, что рак имеет аберрантную казеинкиназу 1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562165469P | 2015-05-22 | 2015-05-22 | |
US62/165,469 | 2015-05-22 | ||
PCT/US2016/033133 WO2016191178A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-05-18 | Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017139768A RU2017139768A (ru) | 2019-06-24 |
RU2017139768A3 RU2017139768A3 (ru) | 2019-06-24 |
RU2694895C2 true RU2694895C2 (ru) | 2019-07-18 |
Family
ID=56194555
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017139768A RU2694895C2 (ru) | 2015-05-22 | 2016-05-18 | Нацеленные на белки соединения, их композиции, способы и применения |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9822098B2 (ru) |
EP (1) | EP3298004B1 (ru) |
JP (2) | JP6629885B2 (ru) |
KR (1) | KR102055491B1 (ru) |
CN (1) | CN107787320B (ru) |
AU (1) | AU2016266942B2 (ru) |
CA (1) | CA2986141C (ru) |
HK (1) | HK1253065A1 (ru) |
IL (1) | IL255589B (ru) |
MX (1) | MX2017014567A (ru) |
NZ (1) | NZ737355A (ru) |
RU (1) | RU2694895C2 (ru) |
SG (1) | SG11201708303XA (ru) |
TW (1) | TWI650320B (ru) |
WO (1) | WO2016191178A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201707749B (ru) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102055491B1 (ko) | 2015-05-22 | 2019-12-12 | 바이오테릭스, 인코포레이티드 | 단백질을 표적하는 화합물, 조성물, 방법, 및 그의 용도 |
AU2017254713C1 (en) | 2016-04-22 | 2021-04-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bifunctional molecules for degradation of EGFR and methods of use |
CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
WO2017197046A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation |
WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
WO2017201069A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Biotheryx, Inc. | Oxoindoline derivatives as protein function modulators |
CA3043938A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Biotheryx, Inc. | Thienopyrrole derivatives for use in targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof |
WO2018169777A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-20 | Biotheryx, Inc. | Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof |
WO2018237026A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | C4 Therapeutics, Inc. | N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS |
TWI793151B (zh) | 2017-08-23 | 2023-02-21 | 瑞士商諾華公司 | 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
US10513515B2 (en) | 2017-08-25 | 2019-12-24 | Biotheryx, Inc. | Ether compounds and uses thereof |
CN111278816B (zh) | 2017-09-04 | 2024-03-15 | C4医药公司 | 二氢喹啉酮 |
EP3679026A1 (en) | 2017-09-04 | 2020-07-15 | C4 Therapeutics, Inc. | Glutarimide |
CN111315735B (zh) | 2017-09-04 | 2024-03-08 | C4医药公司 | 二氢苯并咪唑酮 |
WO2019099868A2 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | C4 Therapeutics, Inc. | Degraders and degrons for targeted protein degradation |
WO2019126704A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-azepanediones and related compounds and methods of treating medical disorders using same |
WO2019173224A1 (en) * | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Biotheryx, Inc. | Deuterated compounds and chimeras and uses thereof |
WO2019191112A1 (en) | 2018-03-26 | 2019-10-03 | C4 Therapeutics, Inc. | Cereblon binders for the degradation of ikaros |
CN112312904A (zh) | 2018-04-16 | 2021-02-02 | C4医药公司 | 螺环化合物 |
EP3578561A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spiro compounds |
CA3101335C (en) * | 2018-06-13 | 2024-01-09 | Biotheryx, Inc. | Fused thiophene compounds |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
CR20210001A (es) | 2018-07-10 | 2021-04-19 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y su uso en el tratamiento de trastornos dependientes de la proteina con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (1kzf2) |
CA3106239A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Biotheryx, Inc. | Bifunctional compounds as cdk modulators |
EP3880669A1 (en) * | 2018-11-13 | 2021-09-22 | Biotheryx, Inc. | Substituted isoindolinones |
JP2023503052A (ja) | 2019-11-19 | 2023-01-26 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Heliosタンパク質の阻害剤として有用な化合物 |
WO2021222150A2 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Anwita Biosciences, Inc. | Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications |
BR112023005344A2 (pt) * | 2020-09-23 | 2023-05-09 | St Jude Childrens Res Hospital Inc | Análogos de n-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 5-il)arilsulfonamida substituídos como moduladores da proteína cereblon |
US11718601B2 (en) | 2021-04-06 | 2023-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
WO1997038705A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Bristol-Myers Squibb Company | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors |
WO2008070161A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Azepans and methods for making and using same |
RU2015127027A (ru) * | 2012-12-07 | 2017-01-13 | Кемосентрикс, Инк. | Диазольные лактамы |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69740140D1 (de) * | 1996-07-24 | 2011-04-14 | Celgene Corp | Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und Oxoisoindoline und Verfahren zur Verringerung der TNF-Alpha-Stufen |
HUP0102113A3 (en) | 1998-03-16 | 2003-03-28 | Celgene Corp Warren | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines |
CN104004122B (zh) | 2014-05-08 | 2016-05-11 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 新型温敏性聚合物及用可再生资源l-赖氨酸制备新型温敏性聚合物的方法 |
KR102055491B1 (ko) | 2015-05-22 | 2019-12-12 | 바이오테릭스, 인코포레이티드 | 단백질을 표적하는 화합물, 조성물, 방법, 및 그의 용도 |
WO2017197056A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation |
WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
WO2017201069A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Biotheryx, Inc. | Oxoindoline derivatives as protein function modulators |
-
2016
- 2016-05-18 KR KR1020177032154A patent/KR102055491B1/ko active IP Right Grant
- 2016-05-18 CA CA2986141A patent/CA2986141C/en active Active
- 2016-05-18 JP JP2017559671A patent/JP6629885B2/ja active Active
- 2016-05-18 WO PCT/US2016/033133 patent/WO2016191178A1/en active Application Filing
- 2016-05-18 AU AU2016266942A patent/AU2016266942B2/en active Active
- 2016-05-18 NZ NZ737355A patent/NZ737355A/en unknown
- 2016-05-18 RU RU2017139768A patent/RU2694895C2/ru active
- 2016-05-18 MX MX2017014567A patent/MX2017014567A/es unknown
- 2016-05-18 CN CN201680028266.4A patent/CN107787320B/zh active Active
- 2016-05-18 EP EP16731691.8A patent/EP3298004B1/en active Active
- 2016-05-18 SG SG11201708303XA patent/SG11201708303XA/en unknown
- 2016-05-18 US US15/158,340 patent/US9822098B2/en active Active
- 2016-05-20 TW TW105115843A patent/TWI650320B/zh active
-
2017
- 2017-11-01 US US15/801,124 patent/US10669260B2/en active Active
- 2017-11-12 IL IL255589A patent/IL255589B/en active IP Right Grant
- 2017-11-15 ZA ZA2017/07749A patent/ZA201707749B/en unknown
-
2018
- 2018-09-27 HK HK18112447.4A patent/HK1253065A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-18 JP JP2019132614A patent/JP2019194253A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
WO1997038705A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Bristol-Myers Squibb Company | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors |
WO2008070161A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Azepans and methods for making and using same |
RU2015127027A (ru) * | 2012-12-07 | 2017-01-13 | Кемосентрикс, Инк. | Диазольные лактамы |
Non-Patent Citations (7)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2016266942A1 (en) | 2017-12-07 |
TWI650320B (zh) | 2019-02-11 |
JP2018515545A (ja) | 2018-06-14 |
JP2019194253A (ja) | 2019-11-07 |
MX2017014567A (es) | 2018-06-28 |
WO2016191178A1 (en) | 2016-12-01 |
HK1253065A1 (zh) | 2019-06-06 |
US20180065952A1 (en) | 2018-03-08 |
AU2016266942B2 (en) | 2018-10-18 |
TW201710252A (zh) | 2017-03-16 |
KR20180005174A (ko) | 2018-01-15 |
EP3298004A1 (en) | 2018-03-28 |
ZA201707749B (en) | 2020-05-27 |
US9822098B2 (en) | 2017-11-21 |
CA2986141C (en) | 2020-07-28 |
IL255589A (en) | 2018-01-31 |
US20160362397A1 (en) | 2016-12-15 |
JP6629885B2 (ja) | 2020-01-15 |
KR102055491B1 (ko) | 2019-12-12 |
IL255589B (en) | 2020-07-30 |
CN107787320B (zh) | 2020-12-04 |
EP3298004B1 (en) | 2021-01-06 |
US10669260B2 (en) | 2020-06-02 |
NZ737355A (en) | 2019-05-31 |
RU2017139768A (ru) | 2019-06-24 |
SG11201708303XA (en) | 2017-11-29 |
RU2017139768A3 (ru) | 2019-06-24 |
CA2986141A1 (en) | 2016-12-01 |
CN107787320A (zh) | 2018-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2694895C2 (ru) | Нацеленные на белки соединения, их композиции, способы и применения | |
US10562917B2 (en) | Chimeric compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof | |
US10857155B2 (en) | Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof | |
US11352338B2 (en) | Substituted isoindolinones | |
US10584133B2 (en) | Thienopyrimidinone compounds | |
WO2019173224A1 (en) | Deuterated compounds and chimeras and uses thereof | |
CN116075513A (zh) | Nek7激酶的抑制剂 | |
KR102368555B1 (ko) | 조성물, 이의 적용 및 치료 방법 |