MX2012011415A - Terapia de combinacion que comprende un antagonista de ccr5, un inhibidor de proteasa de vih-1, y un potenciador farmacocinetico. - Google Patents

Terapia de combinacion que comprende un antagonista de ccr5, un inhibidor de proteasa de vih-1, y un potenciador farmacocinetico.

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Abstract

La presente invención da a conocer una novedosa terapia de combinación para el tratamiento de VIH-1, que se apoya en una combinación de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y de cuando menos un potenciador farmacocinético del cuando menos un antagonista de CCR5 y/o cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1. La combinación está destinada para utilizarse en el tratamiento oral de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH y SIDA, en un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.

Description

TERAPIA DE COMBINACIÓN QUE COMPRENDE UN ANTAGONISTA DE CCR5. UN INHIBIDOR DE PROTEASA DE VIH-1, Y UN POTENCIADOR FARMACOCINÉTICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una novedosa terapia de combinación para pacientes infectados por VIH-1 trópico de CCR5 que no han recibido tratamiento.
Antecedentes de la Invención Los regímenes convencionales para los pacientes infectados por VIH-1 que no han recibido tratamiento se basan en cócteles de múltiples fármacos que usualmente abarcan dos NRTIs y un tercer fármaco, típicamente un inhibidor de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI) o un inhibidor de proteasa (Pl). Un ejemplo típico de estos regímenes es Atripla®, una combinación de dosis fija que contiene efavirenz - un NNRTI - 600 miligramos, emtricitabina -un NRTI - 200 miligramos, y fumarato de tenofovir-disoproxil - un inhibidor de transcriptasa inversa de análogo de nucleótido de VIH-1 (nRTI) - 300 miligramos. Otro ejemplo es la combinación probada en el estudio internacional CASTLE de múltiples centros, de etiqueta abierta, sin inferioridad, de 96 semanas, en donde 440 pacientes sin tratamiento se seleccionaron aleatoriamente para recibir Reyataz® (sulfato de atazanavir) - un inhibidor de proteasa (Pl) de VIH-1 - 300 miligramos, y ritonavir - otro inhibidor de proteasa (Pl) de VIH-1 -100 miligramos una vez al día, y 443 pacientes se seleccionaron aleatoriamente para recibir el lopinavir - otro inhibidor de proteasa (Pl) de VIH-1 - 400 miligramos, y ritonavir en 100 miligramos co-formulados, dos veces al día. Tanto el atazanavir/r como el lopinavir/r se combinaron con una dosis diaria una vez al día de Truvada®, es decir, una combinación de dosis fija de emtricitabina, 200 miligramos, y fumarato de tenofovir-disoproxil, 300 miligramos. El grupo con atazanavir llegó al punto final primario sin inferioridad de alcanzar la carga viral indetectable (definido como ARN de VIH-1 menor de 50 copias/mililitro) en 48 semanas.
Sería deseable un régimen frugal de NRTI de VIH-1, para los pacientes sin tratamiento debido a las preocupaciones que existen en el campo en relación con las toxicidades de los análogos de nucleósidos. Adicionalmente, sería benéfico ampliar las opciones para los pacientes sin tratamiento mediante la provisión de regímenes que contengan fármacos pertenecientes a clases terapéuticas adicionales o diferentes de los regímenes actuales, porque disminuiría el riesgo de resistencia viral, y se ampliarían las opciones para manejar a los pacientes con virus resistentes a nucleósidos.
Sin embargo, en la actualidad, las contribuciones relativas de cada fármaco comprendido en los cócteles conocidos siguen siendo inciertas, y es imposible predecir si, por ejemplo, la remoción de los NRTIs a partir de las combinaciones existentes interrumpiría una actividad sinérgica o un perfil de resistencia complementaria favorable. Estos aspectos no se pueden elucidar mediante estudios en voluntarios sanos, debido a que no es simplemente una cuestión de seguridad, sino que también existen incertidumbres con respecto a la reacción del virus de VIH-1 al tratamiento.
Se conoce la función central del receptor de quimiocina CCR5 para la patofisiología de las enfermedades inflamatorias e infecciosas. Se encontró que los antagonistas del co-receptor CCR5 inhiben la fusión del VIH-1 con la célula huésped mediante el bloqueo de la interacción entre la glicoproteina viral gp-120 y el receptor de quimiocina CCR5 en la célula huésped. De esta manera, los antagonistas de CCR5 son capaces de prevenir la infección de la célula y representan un mecanismo válido para el tratamiento de VIH. Numerosas divulgaciones en la técnica proporcionan diferentes clases químicas de los moduladores del receptor CCR5. Una divulgación representativa es Mills y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 98/25617 en relación con las a r i I -piperazinas sustituidas como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina. Otras divulgaciones son las Publicaciones Internacionales Números WO 98/025605; WO 98/ 025604; WO 98/002151; WO 98/004554; y WO 97/024325, WO 00/ 38680 y WO 01/90106.
La N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo-[3.2.1]-oct-8-il]-1-fenil-propil}-4,4-difluoro-ciclohexan-carboxamida, también conocida como maraviroc, se da a conocer en la Patente Europea Número EP-A-1284974; véanse los ejemplos particulares 4, 6 y 7. Maraviroc es el primer medicamento aprobado oralmente disponible perteneciente a la clase de antagonistas de CCR5. Como todos los antagonistas de CCR5, el maraviroc bloquea la entrada del virus VIH-1 exclusivamente a través del co-receptor CCR5. En consecuencia, el maraviroc se puede definir como un antagonista de CCR5 selectivo, y es útil para el tratamiento de los pacientes infectados con la versión trópica de CCR5 del virus VIH-1.
Los antagonistas de CCR5 como el maraviroc están asociados en general con pocos efectos secundarios, un aumento significativo en los recuentos de células CD4 + , y parecen tener una función en la reducción de inflamación, la cual puede ofrecer beneficios más allá de la supresión de la carga viral. Adicionalmente, se ha observado que los pacientes que no han recibido tratamiento tienden a ser más frecuentemente infectados con el virus trópico de CCR5, el cual es sensible a los antagonistas de CCR5. De conformidad con lo anterior, la utilización de MVC en una etapa temprana del tratamiento también podría ser benéfica, porque se conservarían otras opciones para las etapas posteriores. Finalmente, los antagonistas de CCR5 son la única clase de fármacos anti-VIH con los que el virus VIH puede perder sensibilidad sin haber sido expuesto al fármaco. Por consiguiente, si se utilizan primero otros fármacos, los clínicos podrían perder la opción terapéutica de usar los antagonistas de CCR5. Por estas y otras razones, sería deseable incluir antagonistas de CCR5 en los regímenes para los pacientes sin tratamiento.
En el estudio MERIT se investiga la eficacia del maraviroc en los pacientes con VIH-1 que no han recibido tratamiento. Este estudio es un estudio clínico doble-ciego, de selección aleatoria, diseñado para comparar la seguridad y eficacia del maraviroc en 300 miligramos, dos veces al día (BID) contra el efavirenz (un inhibidor de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI)) en 600 miligramos, una vez al día (QD), ambos oralmente administrados con zidovudina y lamivudina (dos NRTIs), en los pacientes infectados con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no han recibido tratamiento. El estudio MERIT no investigó otros cócteles, y notoriamente los cócteles frugales en NRTI, así como los regímenes de dosificación relacionados. Adicionalmente, los resultados preliminares destacaron que el grupo con maraviroc en 300 miligramos una vez al día (QD) no satisfizo los criterios reguladores previamente especificados para la no inferioridad contra el grupo con efavirenz. Como una consecuencia, se terminó el grupo con MVC una vez al día (QD).
Se investigaron adicionalmente otros regímenes que contenían maraviroc en numerosos estudios de DDI (interacción de fármaco-fármaco) llevados a cabo en voluntarios sanos. Por ejemplo, los estudios de selección aleatoria, controlados por placebo, de etiqueta abierta, conducidos en sujetos sanos, evaluaron el efecto de combinaciones separadas y distintas de inhibidores de CYP3A4 (tales como inhibidores de proteasa de VIH-1) sobre la farmacocinética de estado continuo del maraviroc ("Effects of CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics of maraviroc in healthy volunteers", S. Abel y colaboradores, Br J Clin Pharmacol., abril de 2008; 65 Suplemento 1: 27-37). Como se destaca anteriormente, los estudios de interacción de fármaco-fármaco (DDI) están limitados a la verificación de la seguridad en voluntarios sanos. Por consiguiente, no son una base adecuada para elucidar si los cócteles probados son efectivos para tratar un paciente infectado por VIH-1 que no ha recibido tratamiento y definir los regímenes de dosificación terapéuticamente efectivos correspondientes.
Finalmente, el deseo de probar la eficacia de los novedosos regímenes que contienen CCR5 una vez al día en los pacientes que no han recibido tratamiento se conoce en el campo del tratamiento de VIH. Sin embargo, en la actualidad, no existen datos disponibles con respecto a la eficacia, tolerabilidad, durabilidad, conveniencia, dosificación requerida, perfil farmacocinético, adherencia al medicamento, resistencia y seguridad general de esas terapias novedosas en los pacientes infectados por VIH-1. Por consiguiente, aparte del cóctel de múltiples fármacos probado en el estudio MERIT, en la actualidad, la provisión de un régimen de fármacos anti-retrovirales alternativo que contenga CCR5, seguro, efectivo y sufragable, para los pacientes infectados por VIH-1 que no han recibido tratamiento, sigue siendo un mero deseo.
Un objeto de la presente invención, por consiguiente, es proporcionar un régimen que contenga CCR5 novedoso para los pacientes infectados con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no hayan recibido tratamiento que, entre otras cosas, garantice la seguridad, la eficacia, y los efectos secundarios mínimos, así como un régimen de dosificación simplificado y una mejor adherencia.
Breve Descripción de la Invención Los anteriores y otros objetos se logran mediante una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y de cuando menos un potenciador farmacocinético del cuando menos un antagonista de CCR5 y/o cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, para utilizarse en el tratamiento oral de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH, y SIDA, en un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
Los anteriores y otros objetos también se logran mediante el uso de una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y de cuando menos un potenciador farmacocinético del cuando menos un antagonista de CCR5 y/o cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento oral de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH, y SIDA, en un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
Los anteriores y otros objetos también se logran mediante una composición farmacéutica para su administración oral a un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento, comprendiendo esta composición una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, cuando menos un potenciador farmacocinético del cuando menos un antagonista de CCR5 y/o cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y uno o más excipientes, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Los anteriores y otros objetos se logran mediante una forma de dosificación unitaria, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y de cuando menos un potenciador farmacocinético del cuando menos un antagonista de CCR5 y/o cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, para utilizarse en el tratamiento oral de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH-1, y SIDA, en un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
Los anteriores y otros objetos también se logran mediante un kit, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y de cuando menos un potenciador farmacocinético del cuando menos un antagonista de CCR5 y/o cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, como una preparación combinada para su administración oral simultánea, separada o en secuencia, a un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
Los anteriores y otros objetos se logran mediante un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH, y SIDA, comprendiendo este método la administración oral simultánea, separada, o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y de cuando menos un potenciador farm acocinético del cuando menos un antagonista de CCR5 y/o cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, a un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
Figuras La Figura 1 es una gráfica de líneas del ARN de VIH-1 medio (log10 copias/mililitro) por cita. El parámetro se reporta para una combinación de la invención (maraviroc en 150 miligramos una vez al día (QD) y atazanavir en 300 miligramos/ritonavir en 100 miligramos una vez al día (QD)), y una combinación de referencia (sulfato de atazanavir en 300 miligramos, y ritonavir en 100 miligramos, ambos una vez al día (QD) + emtricitabina en 200 miligramos y fumarato de tenofovir-disoproxil en 300 miligramos, ambos una vez al día (QD)). N1 y N2 son el número de sujetos para maraviroc + atazanavir / ritonavir y atazanavir / ritonavir + emtricitabina / tenofovir, respectivamente, en cada punto del tiempo. La línea base se calcula como el promedio de la clasificación, la selección aleatoria, y la medición del día 1 antes de iniciar el tratamiento. Un sujeto del sub-análisis faltó por un día en el día 7 y en el día 14, y este sujeto se incluye en el análisis para el día 7 y para el día 14.
La Figura 2 es una gráfica de líneas del cambio de ARN de VIH-1 medio desde la línea base (log 0 copias/mililitro) por cita. Se aplican los mismos comentarios hechos anteriormente para la Figura 1.
La Figura 3 es una gráfica de líneas del recuento medio de células CD4 por cita. Como para la Figura 1, se reportan dos curvas: una para una combinación de la invención (maraviroc en 150 miligramos una vez al día (QD) y atazanavir en 300 miligramos/ ritonavir en 100 miligramos una vez al día (QD)), y una para una combinación de referencia (sulfato de atazanavir en 300 miligramos, y ritonavir en 100 miligramos, ambos una vez al día (QD) + emtricitabina en 200 miligramos y fumarato de tenofovir-disoproxil en 300 miligramos, ambos una vez al día (QD)). N1 y N2 son el número de sujetos para maraviroc + atazanavir/ritonavir y atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir, respectivamente, en cada punto del tiempo. La línea base se calcula como el promedio de la clasificación, la selección aleatoria, y la medición del día 1 antes de iniciar el tratamiento.
La Figura 4 es una gráfica de líneas del cambio del recuento medio de células CD4 desde la línea base por cita. Se aplican los mismos comentarios hechos anteriormente para la Figura 3; La Figura 5 es una gráfica de líneas del recuento medio de células CD8 por cita. Como para la Figura 1, se reportan dos curvas: una para una combinación de la invención (maraviroc en 150 miligramos una vez al día (QD) y atazanavir en 300 miligramos/ ritonavir en 100 miligramos una vez al día (QD)), y una para una combinación de referencia (sulfato de atazanavir en 300 miligramos, y ritonavir en 100 miligramos, ambos una vez al día (QD) + emtricitabina en 200 miligramos y fumarato de tenofovir-disoproxil en 300 miligramos, ambos una vez al día (QD)). N1 y N2 son el número de sujetos para maraviroc + atazanavir/ritonavir y atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir, respectivamente, en cada punto del tiempo. La línea base se calcula como el promedio de la clasificación, la selección aleatoria, y la medición del día 1 antes de iniciar el tratamiento.
La Figura 6 es una gráfica de líneas del cambio del recuento medio de células CD8 desde la línea base por cita. Se aplican los mismos comentarios hechos anteriormente para la Figura 5.
Descripción Detallada de la Invención A continuación se discuten las características y modalidades de la presente invención. Cuando se hace referencia a un aspecto de la presente invención, solamente - por ejemplo, la combinación -, se debe entender que, a menos que se indique de otra manera, las mismas características y modalidades, hasta el mayor grado técnico posible, también son aplicables a todos los otros aspectos de la invención - es decir, el uso de esta combinación, una composición farmacéutica que comprende esta combinación, un kit que comprende esta combinación, una forma de dosificación unitaria que comprende esta combinación, y un método de tratamiento mediante la administración de esta combinación.
En una modalidad, "potenciador farmacocinético del cuando menos un antagonista de CCR5 y/o cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH- " (posteriormente en la presente también "potenciador farmacocinético"), de preferencia significa un fármaco que, mediante la inhibición de la senda metabolica del cuando menos un antagonista de CCR5 y/o el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, de preferencia ambos, se disminuye su eliminación metabolica (esto también es referido en la presente solicitud como "refuerzo" o "actividad de refuerzo").
En una modalidad, el cuando menos un potenciador farmacocinético es cuando menos un inhibidor de CYP3A4. Los ensayos in vitro para evaluar de una manera predictiva la inhibición de CYP3A4 in vivo de un fármaco mencionado son conocidos en el campo de los productos farmacéuticos. Se puede hacer referencia, por ejemplo, a los comentarios y ensayos discutidos en "Guidance for Industry - Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labelling - Draft Guidance -septiembre de 2006", en particular los Apéndices C1, C2 y C3. Está disponible una copia electrónica de este documento en el sitio web de US FDA. En una modalidad, la inhibición de la actividad de CYP3A4 puede ser el único efecto farmacológico o uno de múltiples efectos farmacológicamente distintos del cuando menos un potenciador farmacocinético. En una modalidad, el cuando menos un inhibidor de CYP3A4 es un fármaco que provoca un aumento de = 5 veces en los valores de AUC en plasma, o una disminución de más del 80 por ciento en la eliminación de los sustratos de CYP3A en las evaluaciones clínicas. Los sustratos de CYP3A típicos se pueden seleccionar a partir del grupo que comprende midazolam, buspirona, felodipina, lovastatina, eletriptano, sildenafil, simvastatina y triazolam. La definición del inhibidor de CYP3A4 y de los sustratos de CYP3A está de acuerdo con EUA FDA "Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers" (i) Tabla 5 - Clasificación de inhibidores de CYP3A - inhibidor de CYP3A fuerte, y (¡i) Tabla 4 - Ejemplos de sustrato, inhibidor, e inductor in vivo, para enzimas CYP específicas para el estudio (administración oral), respectivamente.
En una modalidad, el cuando menos un potenciador farmacocinético comprende, de preferencia consiste en, cobicistato o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una modalidad, el cuando menos un potenciador farmacocinético comprende, de preferencia consiste en, un segundo inhibidor de proteasa de VIH- , el cual es diferente del cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1. De conformidad con lo anterior, en esta modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos un antagonista de CCR5, y cuando menos dos inhibidores de proteasa de VIH-1. A menos que se indique de otra manera, las referencias más adelante a "cuando menos dos inhibidores de proteasa de VIH-1" se refieren a esta modalidad.
En una modalidad, "paciente que no ha recibido tratamiento" significa un paciente infectado con un virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido ninguna terapia previa con fármacos para VIH. En esta modalidad, el lenguaje "paciente que no ha recibido tratamiento" se utiliza en yuxtaposición a los pacientes que han recibido alguna terapia con fármacos para el VIH y que eventualmente serán referidos como pacientes que han experimentado tratamiento.
En una modalidad, "paciente que no ha recibido tratamiento" significa un paciente infectado con un virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido ninguna terapia previa que contenga inhibidor de proteasa de VIH-1 y/o fármaco antagonista de CCR5. En esta modalidad entonces, un paciente infectado por VIH-1 trópico de CCR5 es nuevo para los inhibidores de proteasa de VIH-1 y/o para los antagonistas de CCR5, pero pueden habérsele ya administrado uno o más fármacos diferentes para terapia de VIH-1.
En una modalidad, un paciente que no ha recibido tratamiento es de preferencia un paciente adulto que no ha recibido tratamiento.
Existen diferentes cepas del virus VIH-1 que se distinguen (principalmente) de acuerdo con los co-receptores de CD4+ y de células-T usados por el virus para poder entrar en la célula huésped. Las cepas de VIH-1 de macrófagos (M-trópicas) o las cepas no inductoras de sincicios (NSI) utilizan el receptor de beta-quimiocina CCR5. Las cepas de VIH-1 T-trópicas o las cepas inductoras de sincicios utilizan el receptor de alfa-quimiocina CXCR4, para entrar. También existen cepas de VIH-1 que son capaces de utilizar indiferentemente los co-receptores CCR5 y CXCR4 (cepas trópicas dobles). Una población viral de VIH-1 que contiene sustancialmente virus que utilizan CCR5 se clasifica en general como el virus VIH-1 trópico de CCR5. Una población viral de VIH-1 que contiene sustancialmente virus que utilizan CXCR4 se clasifica en general como virus VIH-1 trópico de CXCR4. Una población viral de VIH-1 que contiene tanto virus que utilizan CCR5 como virus que utilizan CXCR4 se clasifica en general como virus VIH-1 trópico mixto. Una población viral de VIH-1 que puede entrar a las células CD4+ del huésped por medio de cualquiera de los co-receptores CCR5 ó CXCR4 se clasifica en general como virus VIH-1 de virus trópico doble.
En el contexto de la presente invención, "virus VIH-1 trópico de CCR5" de preferencia se refiere a una población viral que contiene cantidades detectables del virus VIH-1 trópico de CCR5, de preferencia de cuando menos el 20 por ciento, más preferiblemente de cuando menos el 50 por ciento, más preferiblemente de cuando menos el 80 por ciento, todavía más preferiblemente de cuando menos el 95 por ciento del virus VIH-1 trópico de CCR5 sobre la cantidad total de virus VIH-1 presente.
En la técnica se conocen métodos para identificar la población viral de VIH-1 (es decir, tropismo de VIH-1) en un paciente. Un método comercial es el ensayo molecular Trofile® desarrollado por Monogram Biosciences para utilizarse en el tratamiento de VIH. Los resultados del ensayo muestran si el paciente está infectado con el virus que entra a las células utilizando el co-receptor CCR5, el co-receptor CXCR4, o ambos (doble/mixto).
A menos que se indique de otra manera, "tratamiento" de preferencia abarca mejorar uno o más de los siguientes parámetros en un paciente que no ha recibido tratamiento: (i) copias de ARN de VIH-1, y (ii) recuento de células CD4 + . De preferencia se mejoran ambos parámetros (i) y (ii). A menos que se indique de otra manera, mejorar uno o más de los parámetros mencionados anteriormente significa mitigar el valor del parámetro mencionado sobre el valor de la línea base del mismo parámetro calculado en el mismo paciente. El valor de la linea base se calcula como el promedio de los valores del parámetro mencionado en un paciente en la cita de clasificación del paciente, selección aleatoria del paciente, y en el día 1 antes de iniciar el tratamiento.
En una modalidad, una mejora de uno o más de los parámetros mencionados anteriormente se obtiene después de cuando menos dos (2) semanas, más preferiblemente después de cuando menos siete (7) semanas, todavía más preferiblemente después de cuando menos veinticuatro (24) semanas de tratamiento.
En una modalidad, mejorar las copias de ARN de VIH-1 en un paciente significa obtener una reducción de copias de ARN de VIH-1 sobre la línea base. En una modalidad, la mejora se puede calcular como la carga viral, es decir, las copias absolutas de ARN de VIH-1 /mililitro de plasma sanguíneo del paciente. En esta modalidad, mejorar las copias de ARN de VIH-1 de preferencia significa obtener una carga viral de menos de 400 copias/mililitro, de preferencia de menos de 50 copias/mililitro. En otra modalidad, la mejora se puede calcular como log 0 copias de ARN de VI H-1 /mililitro de plasma sanguíneo del paciente sobre la línea base. En esta modalidad, la reducción es de preferencia de cuando menos 1.5 log10 copias, más preferiblemente de cuando menos 2.0 log10 copias, todavía más preferiblemente de cuando menos entre 2.0 y 3.0 logio copias.
En una modalidad, mejorar el recuento de células CD4+ en un paciente significa aumentar el recuento medio de células CD4+ sobre la línea base. La mejora se puede calcular como media de células CD4+/microlitro de plasma sanguíneo del paciente sobre la línea base. De preferencia, el aumento es de cuando menos 50 células CD4+/microlitro, más preferiblemente de cuando menos 100 células CD4+/microlitro, todavía más preferiblemente de cuando menos 150 células CD4+/microlitro, todavía más preferiblemente de cuando menos 200 células CD4+/microlitro.
Como una consecuencia del tratamiento de acuerdo con la presente invención, se obtiene una reducción cuando hay riesgo de que el paciente que no ha recibido tratamiento contraiga una condición oportunista relacionada con el VIH-1 y/o se obtiene una mejora en la capacidad del paciente para luchar con las condiciones oportunistas relacionadas con el VIH existentes. Las condiciones oportunistas relacionadas con el VIH incluyen infecciones y malignidades oportunistas. Los ejemplos de las condiciones oportunistas relacionadas con el VIH incluyen Pneumocystitis carinii, toxoplasmosis, isoporiasis, criptosporidiosis, candidiasis, criptococosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, Mycobacterium tuberculosis, infecciones micobacterianas no de tuberculosis, salmonela, citomegalovirus, virus de herpes símplex, infección respiratoria superior recurrente o persistente, sinusitis, otitis media, meningitis bacteriana, neumonía, sepsis, candidiasis orofaríngea, diarrea, hepatitis, herpes zóster, leiomiosarcoma, neumonía intersticial linfoide, nocardiosis, varicela diseminada, y toxoplasmosis del cerebro, leucoencefalopatía multifocal progresiva, sarcoma de Kaposi, linfoma, cáncer cervical, demencia por VIH y síndrome de consunción por VIH.
A menos que se indique de otra manera, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH-1, significan las infecciones causadas por virus relacionados con VIH y que utilizan las mismas enzimas o similares utilizadas por el VIH para completar su ciclo de vida. De preferencia, las infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH-1 se seleccionan a partir del grupo que consiste en todas las sub-clases de HIV-1, HIV-2 y otros retrovirus relacionados.
En una modalidad, la combinación de la invención no contiene inhibidores de transcriptasa inversa de nucleótido (NRTIs) de VIH-1.
En una modalidad, la combinación de la invención no contiene inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido (nRTIs) de VIH-1. En una modalidad, la combinación de la invención no contiene inhibidores de integrasa de VIH-1 (por ejemplo, raltegravir). En una modalidad, la combinación de la invención no contiene inhibidores de transcriptasa inversa de nucleótido (NRTIs), inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido (nRTIs), ni inhibidores de integrasa de VIH-1.
En una modalidad, la combinación de la invención no contiene fármacos para la terapia de VIH-1 diferentes de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, ni de cuando menos un potenciador farmacocinético. En una modalidad, la combinación de la invención no contiene fármacos para la terapia de VIH-1 diferentes de cuando menos un antagonista de CCR5, ni de cuando menos dos inhibidores de proteasa de VIH-1. A menos que se indique de otra manera, los fármacos para la terapia de VIH-1 significan los fármacos activos cuando menos ¡n vivo sobre una infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH y SIDA. La actividad sobre la infección por VIH-1, o sobre las infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH y SIDA (posteriormente en la presente también "actividad anti-VIH-1") de preferencia comprende la actividad directa (es decir, un fármaco exhibe por sí mismo una actividad anti-VIH-1), y la actividad indirecta (es decir, un fármaco no exhibe por sí mismo una actividad anti-VIH-1 pero refuerza la actividad anti-VIH-1 directa de uno o más fármacos adicionales contenidos en la composición). En una modalidad, la actividad anti-VIH-1 es la actividad directa. En una modalidad diferente, la actividad anti-VIH-1 es la actividad indirecta. En una modalidad, la actividad anti-VIH-1 puede ser el único efecto farmacológico de los fármacos para la terapia de VIH-1 o uno de múltiples efectos farmacológicamente distintos de los fármacos para la terapia de VIH-1. Los fármacos para la terapia de VIH-1 que exhiben la actividad anti-VIH-1 directa con frecuencia son clasificados en clases terapéuticas de acuerdo con su estructura o mecanismo de acción sobre el virus VIH. Por ejemplo, los fármacos para la terapia de VIH-1 que exhiben la actividad anti-VIH-1 directa incluyen los antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, NNRTIs de VIH-1, NRTIs de VIH-1, inhibidores de integrasa de VIH-1, inhibidores de fusión de VIH-1, inhibidores de maduración de VIH-1 , y virostáticos.
En una modalidad, la combinación de la invención no contiene sustancias farmacéuticamente activas (opuestamente a excipientes) diferentes de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y de cuando menos un potenciador farmacocinético.
En una modalidad, la combinación de la invención consiste en cuando menos un antagonista de CCR5, cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y cuando menos un potenciador farmacocinético del cuando menos un antagonista de CCR5 y/o cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1 y, opcionalmente, excipientes, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente activos.
A menos que se indique de otra manera, los enunciados antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos comprenden cualquier ácido o base libre, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o pro-fármaco de cualquier antagonista de CCR5, inhibidor de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos, como se definen en la presente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos, incluyen las sales de adición de ácido y de base de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluoro-fosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metil-sulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, rotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoro-acetato. Un ejemplo es el antagonista de CCR5 de la sal de fumarato de N-{(1 S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1-H-imidazo-[4,5-c]-piridin-1-il)-8-azabiciclo-[3.2.1]-oct-8-il]-1-(3-fluoro-fenil)-propil}-acetamida, que se da a conocer en la Publicación Internacional del TCP Número PCT/IB2004/003153.
Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietil-amina, diolamina, glicina, Usina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Una sal farmacéuticamente aceptable de los antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos, se puede preparar fácilmente mediante la mezcla entre sí de soluciones de un antagonista de CCR5, inhibidor de proteasa de VIH-1, y potenciador farmacocinético mencionados, y el ácido o la base deseada, como sea apropiado. La sal se puede precipitar a partir de una solución, y se puede recolectar mediante filtración, o se puede recuperar mediante la evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
Los antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos pueden existir en formas tanto no solvatadas como de solvato. El término 'solvato' se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos, y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando el solvente mencionado es agua.
A menos que se indique de otra manera, los enunciados antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos comprenden cualesquiera polimorfos y pro-fármacos de los mismos. También se incluyen los productos cristalinos o amorfos. Estos productos se pueden obtener, por ejemplo, como pedazos sólidos, polvos, o películas mediante métodos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por aspersión, o secado por evaporación. Se puede utilizar secado por microondas o radiofrecuencia para este propósito.
También dentro del alcance de la invención están los denominados como 'pro-fármacos' de los antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos. Ciertos derivados de los antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos, que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran dentro o sobre el cuerpo, se pueden convertir en los compuestos que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante disociación hidrolítica. Estos derivados son referidos como 'profármacos'. Se puede encontrar mayor información sobre el uso de los pro-fármacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella), y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Editorial E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los pro-fármacos de acuerdo con la invención se pueden producir, por ejemplo, mediante el reemplazo de las funcionalidades apropiadas presentes en los antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos, con ciertas fracciones conocidas por los expertos en este campo como 'pro-fracciones', como se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Por ejemplo, cuando un antagonista de CCR5, inhibidor de proteasa de VI H - 1 , y potenciador farmacocinético mencionado, contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), algunos ejemplos de pro-fármacos de acuerdo con la invención pueden incluir un éster o éter de los mismos, por ejemplo, mediante el reemplazo del hidrógeno por medio de fosforilación.
Los antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y, por consiguiente, pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando, por ejemplo, un antagonista de CCR5, inhibidor de proteasa de VIH-1, y potenciador farmacocinético mencionado, contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, o una fracción aromática, se puede presentar isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Sigue que un solo compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los antagonistas de CCR5, inhibidores de proteasa de VIH-1, y potenciadores farmacocinéticos, incluyendo los compuestos que exhiban más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. Cuando un antagonista de CCR5, inhibidor de proteasa de VIH-1, y potenciador farmacocinético mencionado, contiene una fracción básica o acida, también se incluyen las sales de adición de ácido o de base en donde el contra-ion es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante las técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en este campo, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionaria.
Las técnicas convencionales para la preparación/el aislamiento de los enantiomeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o del racemato de una sal o de un derivado) empleando, por ejemplo, cromatografía quiral de líquidos a alta presión (HPLC).
De una manera alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en donde el antagonista de CCR5, inhibidor de proteasa de VIH-1, y potenciador farmacocinético mencionado contenga una fracción ácida o básica, un ácido o una base, tal como ácido tartárico o 1 -fenil-etil-amina. La mezcla diaestereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria, y uno o ambos de los diaestereoisómeros se puede convertir hasta los enantiomeros puros correspondientes por medios bien conocidos por una persona experta.
Los conglomerados estereoisoméricos se pueden separar mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
A menos que se indique de otra manera, el cuando menos un antagonista de CCR5 de la invención son los antagonistas (o los inhibidores) selectivos de CCR5, en el sentido de que son capaces de bloquear la entrada del virus VIH-1 en las células huésped como las células CD4 + , las células-T o los macrófagos actuando exclusivamente sobre el co-receptor de quimiocina CCR5. No se ejerce ningún bloqueo de la entrada viral mediante los antagonistas de CCR5 sobre las poblaciones de VIH-1 exclusivamente utilizando el co-receptor de CXCR4 para infectar a las células huésped.
En una modalidad, el uno o más antagonistas de CCR5 de la invención tienen una IC50 para el co-receptor CCR5 de menos de 1µ (como se determina mediante el ensayo de MIP-1& de Combadiere y colaboradores, J. Leukoc. Biol . , 60, 147-152 (1996)). En una modalidad, el uno o más antagonistas de CCR5 de la invención tienen una IC50 para el co-receptor de CXCR4 de más de 10 µ? (Dorr P. y colaboradores; "(Patente del Reino Unido Número UK-427,857), Maraviroc, a Potent, Orally Bioavailable , and Selective Small-Molecule Inhibitor of Chemokine Receptor CCR5 with Broad-Spectrum Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Activity" (Maraviroc, un potente inhibidor de molécula pequeña biodisponible y selectivo del receptor de quimiocina CCR5 con actividad anti-virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 de amplio espectro); Antimicrob Agents Chemother. noviembre de 2005; 49(11): 4721-4732). Estos ensayos son tanto de enlace como funcionales, es decir, se pueden utilizar para identificar el antagonismo de CCR5, así como para discriminar entre los antagonistas de CCR5, basándose en su eficacia de enlace.
En una modalidad adicional, el cuando menos un antagonista de CCR5 de la invención se selecciona a partir del grupo que consiste en maraviroc, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, TAK-779 (dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO 99/32468), ZM-688523, 4-cloro-6-fluoro-sulfonamida, TAK-220 (dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO 01/25200), TAK-652 (dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO03014105 y que tiene el nombre químico de 8-[4-(2-butoxi-etoxi)-fe n i I]- 1 -isobutil-N-[4-[[(1 -propil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-sulfinil]-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzacocina-5-carboxamida), SC-351125, ancriviroc (anteriormente conocido como SCH-C), vicriviroc (el cual tiene el nombre químico de (4,6-dimetil-pirimidin-5-il){4-[(3S)-4-{(1R)-2-metoxi-1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-3-metil-piperazin-1 -il]-4-metil-piperidin-1 -il}-metanona), PRO-140, aplaviroc (anteriormente conocido como GW-873140, Ono-4128, AK-602), AMD-887, INC-B9471, CMPD-167 (el cual tiene el nombre químico de N-metil-N-((1 R,3S,4S)-3-[4-(3-bencil-1-etil-1 H-pirazol-5-il)-piperidin-1 -il-metil]- 4- [3-fluoro-fenil]-ciclopent-1 -i I ]- D - v a I i n a )) , 1 -endo-{8-[(3S)-3-(acetil-amino)-3-(3-fluoro-fenil)-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1]-oct-3-il}-2-metil- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-[4,5-c]-piridin-5-carboxilato de metilo, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluoro-fenil)-propil]-8-azabiciclo- [3.2.1]-oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo-[4,5-c]-piridin- 5- carboxilato de metilo, 1 -endo-{8-[(3S)-3-(acetil-amino)-3-(3-fluoro-fenil)-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1 ]-oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-¡midazo-[4,5-c]-piridin-5-carboxilato de etilo y N-{(1 S)-3-[3-endo-(5-isobut¡ril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-[4,5-c]-piridin-1-il)-8-azabiciclo-[3.2.1]-oct-8-il]-1-(3-fluoro-fenil)-propil}-acetamida), y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados de los anteriores. Los últimos cuatro compuestos se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/084954 y WO 05/ 033107.
En una modalidad todavía adicional, el uno o más antagonistas de CCR5 se seleccionan a partir del grupo que consiste en maraviroc, vicriviroc, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, 8-[4-(2-butoxi-etoxi)-fenil]-1-isobutil-N-[4-[[(1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]-sulfinil]-fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 - benzacocina-5-carboxam ida, 1 -endo-{8-[(3S)-3-(acetil-amino)-3-(3-fluoro-fenil)-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1 ]-oct-3-il}-2-m etil-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 H-imidazo-[4,5-c]-piridin-5-carboxilato de metilo, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluoro- fenil)-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1]-oct-3-¡l}-2-met¡l-4,5,6,7-tetrahidro-3H-im¡dazo-[4,5-c]-pir¡din-5-carbox¡lato de metilo, 1 -endo-{8-[(3S)-3-(acetil-amino)-3-(3-fluoro-fenil)-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1]-oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-[4,5-c]-piridin-5-carboxilato de etilo, y N-{(1 S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo-[4,5-c]-piridin-1 -il)-8-aza iciclo-[3.2.1 ]-oct-8-il]-1 -(3-fluoro-fenil)-propil}-acetamida), y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados de los anteriores.
En una modalidad todavía adicional, la combinación de la invención contiene cuando menos maraviroc como antagonista de CCR5.
En una modalidad adicional, el uno o más antagonistas de CCR5 de la invención son solamente un antagonista de CCR5.
En una modalidad adicional, el uno o más antagonistas de CCR5 de la invención son solamente un antagonista de CCR5, el cual es maraviroc.
Los inhibidores de proteasa (Pls) son una clase terapéutica conocida de los fármacos utilizados para tratar o prevenir la infección, por ejemplo, por VIH y Hepatitis C. Los inhibidores de proteasa (Pls) de VIH-1 impiden la replicación viral mediante la inhibición de la actividad de la proteasa de VIH-1, una enzima utilizada por los virus para disociar las proteínas nacientes para el ensamble final de nuevos viriones. El rastreo de los inhibidores de la proteasa se puede hacer de acuerdo con los métodos y ensayos discutidos en "J Rose y C Craik, Structure-assisted design of nonpeptide human immunodeficiency virus-1 protease inhibitors, Am J Respir Crit Care Med 150 (1994), páginas S176-S182".
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos dos inhibidores de proteasa de VIH-1, en donde uno es ritonavir y el otro se selecciona a partir del grupo que consiste en lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, darunavir y mezclas de los mismos, más preferiblemente, el grupo que consiste en lopinavir, atazanavir, darunavir y mezclas de los mismos.
En una modalidad, cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1 es solamente un inhibidor de proteasa de VIH-1.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos dos inhibidores de proteasa de VIH-1, en donde uno es atazanavir y el otro es ritonavir (cuya combinación también es referida más adelante como "atazanavir/r" o "atazanavir reforzado con ritonavir").
En una modalidad, la combinación comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de maraviroc, atazanavir y ritonavir.
En una modalidad, el cuando menos un antagonista de CCR5 se administra de acuerdo con un régimen una vez al día (QD), o dos veces al día (BID), de preferencia con un régimen una vez al día (QD).
En una modalidad, el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y cuando menos un potenciador farmacocinético, se administran, de preferencia de una manera concurrente, de acuerdo con un régimen una vez al día (QD), o dos veces al día (BID), de preferencia con un régimen una vez al día (QD).
En una modalidad, el cuando menos un antagonista de CCR5, el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético se administran, de preferencia de una manera concurrente, de acuerdo con un régimen una vez al día (QD).
En una modalidad alternativa, el cuando menos un antagonista de CCR5 se administra de acuerdo con un régimen una vez al día (QD), mientras que el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético, se administran de acuerdo con un régimen dos veces al día (BID).
En una modalidad, el cuando menos un antagonista de CCR5 se administra en una cantidad de entre aproximadamente 150 y aproximadamente 300 miligramos al día, más preferiblemente de aproximadamente 150 miligramos al día.
En una modalidad, el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético, se administran en una cantidad de entre aproximadamente 400 y aproximadamente 1,600 miligramos al día, de preferencia de entre aproximadamente 400 y aproximadamente 1,000 miligramos al día, más preferiblemente de aproximadamente 400 miligramos al día.
En una modalidad, uno del cuando menos un potenciador farmacocinético es ritonavir, y se administra en una cantidad de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 200 miligramos al día, de preferencia de 100 miligramos al día.
En una modalidad, uno del cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1 es atazanavir, y se administra en una cantidad de aproximadamente 300 miligramos al día.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos un antagonista de CCR5 en una cantidad de entre aproximadamente 150 y aproximadamente 300 miligramos, y cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH- , y cuando menos un potenciador farmacocinético en una cantidad de entre aproximadamente 400 y aproximadamente 1,600 miligramos.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende maraviroc en una cantidad de entre aproximadamente 150 y aproximadamente 300 miligramos, ritonavir en una cantidad de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 200 miligramos, y cuando menos otro inhibidor de proteasa de VIH-1 en una cantidad de entre aproximadamente 300 miligramos y 800 miligramos.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende maraviroc en una cantidad de entre aproximadamente 150 y aproximadamente 300 miligramos, ritonavir en una cantidad de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 200 miligramos, y atazanavir en una cantidad de 300 miligramos.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende maraviroc en 150 miligramos, atazanavir en 300 miligramos, y ritonavir en 100 miligramos, para utilizarse en el tratamiento oral de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH, y SIDA, en un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento. En una modalidad, esta combinación es para utilizarse en un tratamiento oral en un régimen una vez al día (QD).
En la combinación de la presente invención, el cuando menos un antagonista de CCR5, el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético, se pueden administrar, en términos de formas de dosificación, ya sea por separado o bien en conjunto unos con otros; y en términos de su tiempo de administración, ya sea de una manera simultánea, por separado, o en secuencia. Por ejemplo, la administración de cuando menos un antagonista de CCR5 puede ser antes de, concurrente con, o subsiguiente a la administración de cualquiera de uno o ambos del cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético. En una modalidad, el cuando menos un antagonista de CCR5, el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético, se administran de una manera simultánea o en secuencia, de preferencia de una manera simultánea. En una modalidad, el cuando menos un antagonista de CCR5, el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético, se administran por separado. De preferencia, el tiempo entre la administración del cuando menos un antagonista de CCR5 y el último administrado del cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético, puede variar dentro de un intervalo de dosificación de 3 horas.
En una modalidad, la forma de dosificación unitaria de la invención es una sola forma de dosificación para su administración oral que contiene todos, el cuando merios un antagonista de CCR5, el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético.
En una modalidad, la forma de dosificación unitaria de la invención una forma de dosificación individual o múltiple para su administración oral, que contiene el cuando menos un antagonista de CCR5, el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético, en una forma físicamente separada. Esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, teniendo tres formas de dosificación diferentes, la primera conteniendo al cuando menos un antagonista de CCR5, la segunda conteniendo cualquiera del cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético, y la tercera conteniendo cuando menos el otro del cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético.
En una modalidad, la forma de dosificación de la invención es una formulación oral sólida, tal como tabletas, cápsulas que contienen particulados, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), gomas de mascar, multi- y nano-particulados, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo muco- adhesivo), óvulos, aspersiones y formulaciones líquidas. De preferencia, la forma de dosificación unitaria de la invención es una tableta o cápsula.
En una modalidad, la forma de dosificación de la invención es una formulación oral líquida, tal como suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Estas formulaciones se pueden emplear como rellenos en cápsulas blandas o duras, y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metil-celulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de una bolsita.
En otro aspecto, la presente invención abarca composiciones farmacéuticas para su administración oral a un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento, comprendiendo esta composición una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y de cuando menos un potenciador farmacocinético, y uno o más excipientes, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. De preferencia, el término "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente diferente de los compuestos activos de la invención. La elección del excipiente dependerá hasta un alto grado de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de los compuestos de la presente invención, y los métodos para su preparación, serán fácilmente evidentes para los expertos en este campo. Estas composiciones y los métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención se administran en general oralmente. La administración oral puede involucrar tragar, de tal manera que los compuestos entren al tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual, mediante la cual los compuestos entran a la corriente sanguínea directamente desde la boca.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en formas de dosificación de rápida disolución y rápida desintegración, tales como aquéllos descritos en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación en tabletas o cápsulas, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde el 1 por ciento en peso hasta el 80 por ciento en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5 por ciento en peso al 60 por ciento en peso de la forma de dosificación. En adición al fármaco, las tabletas contienen en general un desintegrante. Los ejemplos de los desintegrantes incluyen glicolato de almidón de sodio, carboxi-metil- celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinil-pirrolidona, metil-celulosa, celulosa microcristalina, hidroxi-propil-celulosa sustituida por alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En términos generales, el desintegrante comprenderá del 1 por ciento en peso al 25 por ciento en peso, de preferencia del 5 por ciento en peso al 20 por ciento en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se utilizan en general para impartir cualidades cohesivas a una formulación de tabletas. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinil-pirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxi-propil-celulosa e hidroxi-propil-metil-celulosa. Las tabletas también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por aspersión, anhidra, y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y dihidrato de fosfato de calcio dibásico. Las tabletas también pueden incluir opcionalmente agentes de actividad superficial, tales como lauril-sulfato de sodio y polisorbato 80, y derrapantes, tales como dióxido de silicio, y talco. Cuando están presentes, los agentes de actividad superficial pueden comprender del 0.2 por ciento en peso al 5 por ciento en peso de la tableta, y los derrapantes pueden comprender del 0.2 por ciento en peso al 1 por ciento en peso de la tableta. Las tabletas también contienen en general lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil-fumarato de sodio, y las mezclas de estearato de magnesio con lauril-sulfato de sodio.
Los lubricantes en términos generales comprenden del 0.25 por ciento en peso al 10 por ciento en peso, de preferencia del 0.5 por ciento en peso al 3 por ciento en peso de la tableta. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservadores y agentes enmascaradores de sabor.
Las tabletas de ejemplo contienen hasta aproximadamente el 80 por ciento de fármaco, de aproximadamente el 10 por ciento en peso a aproximadamente el 90 por ciento en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0 por ciento en peso a aproximadamente el 85 por ciento en peso de diluyente, de aproximadamente el 2 por ciento en peso a aproximadamente el 10 por ciento en peso de desintegrante, y de aproximadamente el 0.25 por ciento en peso a aproximadamente el 10 por ciento en peso de lubricante.
Las mezclas para tabletas se pueden comprimir directamente o mediante rodillo para formar tabletas. Las mezclas para tabletas o porciones de las mezclas alternativamente se pueden granular en húmedo, en seco, o en fusión, se pueden coagular por fusión, o se pueden extruir antes de la formación de tabletas. La formulación final puede comprender una o más capas y puede ser recubierta o no recubierta; incluso se puede encapsular. La formulación de tabletas se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para su administración oral típicamente se formulan para su liberación inmediata. También son posibles las formas de liberación modificada. Otras tecnologías de liberación adecuadas, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas, se pueden encontrar en Verma y colaboradores, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para lograr la liberación controlada se describe en la Publicación Internacional Número WO 00/35298.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un kit, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y de cuando menos un potenciador farmacocinético, como una preparación combinada para su administración oral simultánea, separada o en secuencia, a un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento. En el kit, las composiciones que contienen los diferentes ingredientes se pueden combinar convenientemente para su co-administración.
En una modalidad, el kit de la invención comprende: una o más composiciones farmacéuticas separadas, o cuando menos una de las cuales contiene el cuando menos un antagonista de CCR5, y o cuando menos otra de las cuales contiene el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético, de preferencia una composición separada para cada uno de los dos, ya sea en una forma combinada o físicamente separada, y elementos para contener por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividido.
En una modalidad de la invención, el kit comprende cuando menos tres composiciones físicamente distintas, una que contiene el cuando menos un antagonista de CCR5, una que contiene el primero del cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1 y el cuando menos un potenciador farmacocinético, y una que contiene el segundo y más del cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y el cuando menos un potenciador farmacocinético. De preferencia, el inhibidor de proteasa de VIH-1, y el potenciador farmacocinético están contenidos en composiciones físicamente distintas.
Un ejemplo de los kits discutidos anteriormente es el paquete de burbuja común utilizado para el empaque de tabletas, cápsulas, y similares.
El kit de la invención es en particular adecuado para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación. Para ayudar al cumplimiento, el kit típicamente comprende instrucciones para su administración, y puede ser provisto con un denominado como auxiliar para la memoria.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH, y SIDA, comprendiendo este método la administración oral simultánea, separada, o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y de cuando menos un potenciador farmacocinético, a un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
Se entiende que todas las modalidades y características que se dan a conocer en lo anterior, notoriamente con respecto a los regímenes de dosificación, las cantidades de los ingredientes que se pueden administrar al día, asi como el orden y horario de administración de los ingredientes individuales, se aplican al aspecto del método.
El método de tratamiento de la presente invención se puede llevar a cabo apoyándose en el kit y/o en las formas unitarias de dosificación que se dan a conocer anteriormente.
Por medio de la invención dada a conocer en la presente, ahora se puede lograr una inhibición viral similar a la terapia para VIH de NRTIs doble convencional, pero con menos efectos secundarios, más bajo potencial para desarrollar resistencia viral, y potencial para usarse en personas con virus resistentes a los inhibidores de transcriptasa inversa (incluyendo los inhibidores no de nucleósido). Adicionalmente , en ciertas modalidades de la invención, se ha implementado un régimen efectivo para VIH-1 una vez al día (QD), que conduce a ventajas adicionales en términos de régimen de dosificación simplificado y una mejor adherencia.
Otras modalidades y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes para un lector experto a la luz de los ejemplos proporcionados a continuación.
Ejemplo 1 Farmacocinética de Mará vi roe una vez al día co-administrado con Atazanavir/Ritonavir en los pacientes infectados por VIH que no han recibido tratamiento El maraviroc (MVC) se elimina primordialmente mediante el metabolismo por medio del CYP3A4. Los estudios de modelación farmacocinéticos (llevados a cabo internamente y no publicados) sugieren que el ATV/r, un potente inhibidor de CYP3A4, puede hacer posible dosificar el MVC una vez al día. En los estudios MOTIVATE en Fase 3 pivotales, en donde se dio el maraviroc una o dos veces al día con un régimen antecedente optimizado a los pacientes que ya habían experimentado tratamiento, se pensaba que la variabilidad inter-sujetos en las concentraciones promedio (Cpr0m) del MVC era en gran parte influenciada por la terapia antecedente.
Este sub-estudio farmacocinético (PK) se diseñó para examinar la farmacocinética (PK) del MVC en 150 miligramos una vez al día, en combinación con ATV/r, sin confundir los efectos de otra terapia antecedente. Basándose en el análisis de respuesta a la exposición del estudio MERIT de los que no habían recibido tratamiento, en donde el maraviroc se dosificó dos veces al día con zidovudina/ lamivudina, se logra la eficacia casi máxima con el MVC en una Cpr0m mayor de aproximadamente 75 nanogramos/mililitro.
Los pacientes que no habían recibido tratamiento (N = 121) se seleccionaron aleatoriamente a 1:1, ya sea para recibir MVC en 150 miligramos una vez al día (QD) o bien tenofovir/emtricitabina en 300/200 miligramos (Truvada®) una vez al día (QD), ambos en combinación con ATV/r en 300/100 miligramos una vez al día (QD) durante 48 semanas. Se incluyó un sub-conjunto de 15 pacientes del grupo de tratamiento con MVC en los sitios participantes de EUA en este sub-estudio farmacocinético (PK). Se recolectaron muestras de plasma sanguíneo antes de la dosis y a las 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, y 24 horas después de la dosis en la Semana 2. Basándose en los datos de concentración en plasma-tiempo individuales, utilizando los tiempos de muestreo reales, se determinaron el área debajo de la curva (AUC)24 , Cpr0m (AUC/t), Cmax, y Cmin en la Semana 2, medíante análisis no compartimentales, y se determinaron las estadísticas resumidas. Se inscribieron 15 sujetos, todos hombres, en el sub-estudio farmacocinético (PK); 11 eran blancos, 3 eran negros, y 1 sujeto era de raza mixta. Los datos farmacocinéticos (PK) [medía (rango)] para el MVC cuando se dosificó una vez al día en combinación con ATV/r en la Semana 2 fueron como sigue: AUC24 = 4330 nanogramos'hora/mililitro (1920-7310); Cprom = 180 nano-gramos/mililitro (80-305); Cmax = 650 nanogramos/mililitro (178-1490); Cmin = 37.0 nanogramos/mililitro (8.4-92.7). Todos los 15 sujetos alcanzaron la Cprom de MVC objetivo (=75 nanogramos/ mililitro) para la eficacia virológíca casi máxima, basándose en el análisis de respuesta a la exposición del estudio MERIT.
Estos datos confirman completamente que el ATV/r hace posible dosificar el MVC en 150 miligramos una vez al día, y de esta manera se alcanza la y Cpr0m de MVC objetivo (=75 nanogramos/ mililitro), la cual proporciona la eficacia virológica casi máxima del MVC como se determina en el estudio MERIT.
Ejemplo 2 Con el fin de aseverar si el régimen frugal en nucleósido una vez al día utilizando un antagonista de CCR5 se podría administrar con seguridad y eficacia a pacientes positivos para VIH infectados con el VIH trópico de CCR5, se conduce un estudio controlado de selección aleatoria. En este estudio, los pacientes positivos para VIH que nunca habían sido tratados anteriormente, que tenían un virus que usaba el co-receptor CCR5, y que no tenían mutaciones de resistencia, se seleccionaron aleatoriamente para recibir atazanavir (300 miligramos una vez al día (QD)), y ritonavir en 100 miligramos una vez al día (QD) con cualquiera de maraviroc (150 miligramos una vez al día (QD)) o Truvada.
Se inscribieron ciento veintiún pacientes en el estudio; 60 en el grupo con maraviroc, y 61 en el grupo con Truvada. Las características de la línea base fueron similares en los pacientes de ambos grupos de tratamiento. Están disponibles los resultados después de 24 semanas de observación y se reportan en las Figuras 1 a 6. El porcentaje de pacientes que alcanzaron menos de 400 y menos de 50 copias/mililitro en la semana 24 (los cuales son los objetivos aceptados del tratamiento para la terapia de VIH), fueron del 93 por ciento y del 90 por ciento (Truvada y maraviroc), y del 89 por ciento y del 80 por ciento (Truvada y maraviroc), respectivamente. Los pacientes que recibieron maraviroc experimentaron un aumento en CD4+ de 195 células, mientras que los pacientes que recibieron Truvada experimentaron un aumento de 173 células. Hubo 4 interrupciones en el grupo con maraviroc y 3 en el grupo con Truvada. El perfil de seguridad de los regímenes fue comparable.
Este estudio piloto demuestra que el régimen experimental frugal en nucleósido una vez al día, durante 24 semanas de observación, es tan seguro y efectivo como el estándar de cuidado de atazanavir y ritonavir más Truvada. La divergencia en los lados derechos de las curvas de las Figuras 1 a 6 se debe al número todavía bajo de sujetos en las últimas etapas del estudio.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antagonista de CCR5, de cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y de cuando menos un potenciador farmacocinético del cuando menos un antagonista de CCR5 y/o cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, para utilizarse en el tratamiento oral de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH, y SIDA, en un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antagonista de CCR5, y cuando menos dos inhibidores de proteasa de VIH-1, para utilizarse en el tratamiento oral de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH, y SIDA, en un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en donde no están contenidos los inhibidores de transcriptasa inversa de nucleótido (NRTIs) de VIH-1.
4. La combinación de acuerdo con cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, en donde el cuando menos un antagonista de CCR5 se selecciona a partir del grupo que consiste en maraviroc, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, TAK-779, ZM-688523, 4-cloro-6-fluoro sulfonamida, TAK-220, TAK-652, SC-351125, ancriviroc, vicriviroc, PRO-140, aplaviroc, AMD-887, INC-B9471, CMPD-167, 1 -endo-{8-[(3S)-3-(acetil-amino)-3-(3-fluoro-fenil)-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1 ]-oct-3-i l}-2-meti 1-4,5, 6 J -tetra h id ro-1 H-imidazo-[4,5-c]-piridin-5-carboxilato de metilo, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-flu oro-fe nil)-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1 ]-oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo-[4,5-c]-p¡ridin-5-carbox¡lato de metilo, 1 -endo-{8-[(3S)-3-(acetil-amino)-3-(3-fluoro-fenil)-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1 ]-oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo-[4,5-c]-piridin-5-carboxilato de etilo y N-{(1 S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo-[4,5-c]-piridin-1 -il)-8-azabiciclo-[3.2.1 ]-oct-8-il]-1 - (3-flu oro-fe nil)-propil}-acetam ida), y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
5. La combinación de acuerdo con cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, en donde el cuando menos un antagonista de CCR5 comprende maraviroc.
6. La combinación de acuerdo con cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, en donde el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1 se selecciona a partir del grupo que consiste en saquinavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosam prenavir, tipranavir y darunavir, y en donde el cuando menos un potenciador farmacocinético es ritonavir.
7. La combinación de acuerdo con cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende maraviroc en una cantidad de entre aproximadamente 150 y aproximadamente 300 miligramos, ritonavir en una cantidad de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 200 miligramos, y atazanavir en una cantidad de aproximadamente 300 miligramos.
8. La combinación de acuerdo con cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende maraviroc en 150 miligramos, atazanavir en 300 miligramos, y ritonavir en 100 miligramos, para utilizarse en un tratamiento oral en un régimen una vez al día (QD).
9. El uso de una combinación como se define de acuerdo con cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 8, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento oral de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH, y SIDA, en un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde se mejoran cuando menos las copias de ARN de VIH-1 y el recuento de células CD4+ en un paciente que no ha recibido tratamiento.
11. Una composición farmacéutica para su administración oral a un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento, comprendiendo esta composición una combinación como se define en cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 8, y uno o más excipientes, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
12. Una forma de dosificación unitaria, la cual comprende una combinación como se define en cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse en el tratamiento oral de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH-1, y SIDA, en un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
13. La forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 12, como una forma de dosificación individual o múltiple para su administración oral que contiene el cuando menos un antagonista de CCR5 y los cuando menos dos inhibidores de proteasa de VIH-1 en una forma físicamente separada.
14. Un kit, el cual comprende una combinación como se define en cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 8, como una preparación combinada para su administración oral simultánea, separada o en secuencia, a un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
15. El kit de acuerdo con la reivindicación 14, el cual comprende cuando menos tres composiciones físicamente distintas, una que contiene el cuando menos un antagonista de CCR5, una que contiene el cuando menos un inhibidor de proteasa de VIH-1, y una que contiene el cuando menos un potenciador farmacocinético.
16. Un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en infección por VIH-1, infecciones retrovirales genéticamente relacionadas con VIH, y SIDA, comprendiendo este método la administración oral simultánea, separada, o en secuencia, de una combinación como se define en cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 8, a un paciente infectado con el virus VIH-1 trópico de CCR5 que no ha recibido tratamiento.
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