RU2656600C2 - Способ получения производного фторлактона - Google Patents

Способ получения производного фторлактона Download PDF

Info

Publication number
RU2656600C2
RU2656600C2 RU2015130337A RU2015130337A RU2656600C2 RU 2656600 C2 RU2656600 C2 RU 2656600C2 RU 2015130337 A RU2015130337 A RU 2015130337A RU 2015130337 A RU2015130337 A RU 2015130337A RU 2656600 C2 RU2656600 C2 RU 2656600C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
derivative
added
chiral
mixture
Prior art date
Application number
RU2015130337A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015130337A (ru
Inventor
Жунминь ЧЭНЬ
Юаньцян Ли
Цзяньцян ЧЖАО
Цзяньбинь ЧЖЭН
Голян Чжу
Original Assignee
Джилид Фармассет ЛЛК
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Фармассет ЛЛК filed Critical Джилид Фармассет ЛЛК
Publication of RU2015130337A publication Critical patent/RU2015130337A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2656600C2 publication Critical patent/RU2656600C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производного фторлактона формулы I, включающий а) взаимодействие альдегида формулы II с производным фторпропионата формулы III, где А выбран из хиральных фрагментов A1-A3 и Ph обозначает фенил, в присутствии катализатора, основания и органического растворителя при температуре реакции в интервале от -78°С до 20°С, с образованием альдольного аддукта формулы IV, где А определен выше; и b) проведение гидролиза альдольного аддукта формулы IV с помощью окислителя в присутствии основания - гидроксида щелочного металла при температуре реакции в интервале от 0 до 10°С с получением производного фторлактона формулы I. Также изобретение относится к промежуточным соединениям, полученным в ходе синтеза. Технический результат: разработан новый способ получения производного фторлактона, используемого в синтезе соединений, которые потенциально представляют собой сильные ингибиторы NSSB-полимеразы Вируса гепатита С (HCV). 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 пр.
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производного фторлакгона формулы
Figure 00000001
,
и его ацилированного производного формулы
Figure 00000002
,
в которой R1 обозначает гидрокси-протекторную группу.
Ацилированные фторлактоны формулы V, в частности бензоильное производное, в котором R1 = бензоил, представляют собой важные предшественники для синтеза пролекарственных соединений, которые потенциально являются сильными ингибиторами NS5B-полимеразы Вируса гепатита С (HCV, от англ. Hepatitis С Virus) (РСТ Int. Publ. WO 2007/065829).
Целью настоящего изобретения явился поиск селективного и масштабируемого синтеза получения фторлакгона формулы I и его ацилированных производных формулы V.
Эту цель можно достичь с помощью синтеза по настоящему изобретению, описанного ниже.
Способ по настоящему изобретению включает получение производного фторлакгона формулы
Figure 00000001
включая следующие стадии:
а) введение в реакцию альдегида формулы
Figure 00000003
с производным фторпропионата формулы
Figure 00000004
,
в которой А выбран из хиральных фрагментов
Figure 00000005
,
и Ph обозначает фенил, с образованием альдольного аддукта формулы
Figure 00000006
,
в которой А определен выше; и
b) проведение гидролиза альдольного аддукта формулы IV с получением производного фторлакгона формулы I.
Термин "гидрокси-протекторная группа", используемый для заместителя R1, обозначает любые заместители, стандартно применяемые для блокировки реакционной способности гидроксигруппы. Подходящие гидрокси-протекторные группы описаны в литературе (Green Т., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 1, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 10-142) и их можно, например, выбирать из бензоила, ацетила, триметилсилила, трет-бутила, трет-бутилдиметилсилила или дигидропиранила, в частности бензоила.
Волнистая линия
Figure 00000007
обозначает хиральную связь,
Figure 00000008
или
Figure 00000009
.
Стадия а)
Стадия а) требует проведения реакции альдегида формулы II с производным фторпропионата формулы III с образованием альдольного аддукта формулы IV.
D-глицеральдегид ацетонид представляет собой альдегид формулы II и доступен в продаже.
Производные фторпропионата формулы III можно получить в ходе превращения 2-фторпропионилхлорида с помощью, например, бутиллития в тетрагидрофуране, при температуре в интервале от -50°C до -10°C по ниже следующей схеме.
Figure 00000010
Хиральные амины А-Н, в которых А выбран из хиральных фрагментов
Figure 00000011
либо имеются в продаже, либо их можно получить в соответствии с ниже следующими схемами:
Схема 1a: (A-H, A=A1)
Figure 00000012
Схема 1b: (A-H, A=A2)
Figure 00000013
Схема 1c: (A-H, A=3)
Figure 00000014
В конкретном воплощении используется производное фторпропионата формулы III, в котором А представляет собой A3.
Еще в одном воплощении заместитель А в производном фторпропионата формулы III выбран из хиральных фрагментов.
Figure 00000015
и в частности из А3а.
Производные фторпропионата формулы III
Figure 00000016
в которых А выбран из хиральных фрагментов
Figure 00000017
где Ph обозначает фенил, до сих пор не были описаны в данной области техники, и поэтому представляют собой частные воплощения настоящего изобретения.
В частном случае производное фторпропионата формулы III А выбрано из
Figure 00000018
и в частности из А3а.
Реакцию проводят в присутствии катализатора, выбранного из дибутилборона трифторметансульфоната, хлорида титана, трихлорида изопропоксида титана (IV), изопропоксида титана, хлорида магния, трифлата магния или хлорида цинка.
В частности, используют дибутилборон трифторметансульфонат.
Как правило, присутствует основание, такое как третичный амин, выбранный из 2,6-лутидина, 2,3-лутидина, 2,4-лутидина, 2,5-лутидина, 3,4-лутидина, 3,5-лутидина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, диэтиламина, пиридина или 1,6-диметилпиридина, и подходящий органический растворитель, такой как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, ацетонитрил, толуол, ксилол, хлорбензол, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или метил-изобутиловый эфир или их смеси.
В частности, подходящий третичный амин представляет собой 2,6-лутидин и в частности подходящий органический растворитель представляет собой метиленхлорид.
Температуру реакции обычно выдерживают в интервале от -78°C до 50°C. Конечный альдольный аддукт формулы IV можно получить из реакционной смеси способами, известными специалисту в данной области техники, в частности путем добавления воды к реакционной смеси, отделения органической фазы и удаления растворителя. Дальнейшую очистку можно проводить путем кристаллизации из раствора метиленхлорида с гексаном.
Альдольные аддукты формулы IV не известны в данной области техники и, таким образом, составляют конкретные воплощения настоящего изобретения.
В частности, альдольные аддукты имеют формулу
Figure 00000019
,
в которой хиральный фрагмент А определен выше и выбран из А1, А2 или A3, в частности из А1а, А2а или А3а и в частном случае из А3а.
Стадия b)
Стадия b) требует проведения гидролиза альдольного аддукта формулы IV с получением производного фторлакгона формулы I.
В конкретном воплощении используют альдольный аддукт формулы IVa с предпочтениями, выделенными выше, с получением производного фторлакгона формулы
Figure 00000020
.
Гидролиз, как правило, осуществляют с помощью окислителя, выбранного из пероксида водорода, мета-хлорпероксибензойной кислоты, гипохорита натрия, перхлората натрия или этиленоксида, в присутствии гидроксида щелочного металла, выбранного из гидроксида лития, натрия или калия в качестве основания.
Обычно в качестве подходящего окислителя выбирают пероксид водорода, а в качестве основания в частности используют водный раствор гидроксида лития.
Гидролиз обычно проводят при температуре реакции в интервале от -30°С до 50°С.
В частном воплощении настоящего изобретения хиральные фрагменты А отщепляются при гидролизе и их можно извлечь в форме соответствующих хиральных аминов формул А-Н
Figure 00000021
или, в частности, формул
Figure 00000022
.
Хиральные амины А-Н можно выделить и получить из реакционной смеси способами, известными специалисту в данной области техники, например в случае хирального амина А13а, простой фильтрацией из реакционной смеси.
Еще в одном воплощении настоящего изобретения производное фторлакгона формулы I ацилируют с образованием ацилированного фторлакгона формулы
Figure 00000023
в которой R1 обозначает гидрокси-протекторную группу.
Ацилирование осуществляют с помощью подходящего ацилирующего агента, выбранного из бензоилхлорида, ацетилхлорида, пивалоилхлорида, триметилсилилхлорида, трет-бутилдиметилсилилхлорида или 3,4-дигидро-2Н-пирана, в частности бензоилхлорида, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 2,3-лутидин, 2,4-лутидин, 2,5-лутидин, 3,4-лутидин, 3,5-лутидин, пиридин, 1,6-диметилпиридин или 1,8-диаза-бицикло[5.4.0]ундец-7-ен или их смеси, в частности триэтиламина.
Обычно в качестве катализатора добавляют 4-(диметиламино)-пиридин.
Может присутствовать подходящий органический растворитель, такой как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, толуол, ксилол, метил-изобутилкетон, метил-трет-бутиловый эфир или ацетон, в частности тетрагидрофуран, и температуру реакции, как правило, поддерживают в интервале от -20°C до 80°C.
В конкретном воплощении ацилированный фторлактон имеет формулу
Figure 00000024
,
в которой R1 обозначает гидрокси-протекторную группу.
Подходящая гидрокси-протекторная группа R1 представляет собой бензил, ацетил, триметилсилил, трет-бутил, трет-бутил-диметилсилил или дигидропиранил, в частности представляет собой бензоил.
Ацилированный фторлактон можно выделить из реакционной смеси способами, известными специалисту в данной области техники, например путем экстракции реакционной смеси подходящим органическим растворителем, таким как метил-трет-бутиловый эфир, и путем удаления растворителя.
ПРИМЕРЫ
Аббревиатура:
ЕА этилацетат
HE гексан
MeOH метанол
THF тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
Исходные вещества
А. Получение (R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбальдегида
Figure 00000025
В сосуд вносили метиленхлорид (400 г), насыщенный раствор NaHCO3 (21 г) и (1S,2S)-1,2-бис(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этан-1,2-диол (55 г; 0,21 моль). Добавляли NaIO4 (64 г; 0.30 моль) шестью порциями за 60 мин, выдерживая при этом температуру реакции при 20-25°C. Затем реакционную смеси перемешивали при 20-25°C в течение 5 ч, анализ с помощью ТСХ показал завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердого остатка, и отделенный водный слой экстрагировали метиленхлоридом (140 г). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния (40 г) при 0~5°C в течение 3 ч, затем фильтровали для удаления Mg2SO4 и промывали метиленхлоридом (50 г). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха. Остаток перегоняли при пониженном давлении и собирали фракцию при 40°C/1 кПа. Получали (R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбальдегид (23 г; 0,18 моль, выход 42%).
В. Получение хиральных аминов
В1. Получение (S)-4-бензилоксазолидин-2-она
Figure 00000026
В сосуд вносили (S)-фенилаланол (25 г; 0,17 моль), безводный карбонат калия (2,3 г; 0,017 моль) и диметилкарбонат (30 г; 0,33 моль). Эту смесь нагревали до 80°С. Приемник дистиллята охлаждали на ледяной бане, и из реакционной смеси собирали метанол (ок. 13,5 мл) в течение 4,5 ч. Масляную баню убирали, когда отгонка метанола прекращалась. Полученный светло-желтый остаток охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью 125 мл этилацетата. Этот раствор переносили в делительную воронку и промывали водой (125 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе, с получением белого кристаллического твердого вещества. Это неочищенное твердое вещество вносили в горячий раствор 2:1 этилацетата/гексана (100 мл) и проводили горячую фильтрацию. Фильтрат доводили до комнатной температуры (КТ), и из раствора кристаллизовалось твердое вещество, давая (S)-4-бензилоксазолидин-2-он (А11а) (23 г; выход 78,5%).
В2. Получение (S)-4-изопропилоксазолидин-2-она
Figure 00000027
В сосуд вносили L-валинол (5 г; 48,5 ммоль), безводный карбонат калия (0,67 г; 4,85 ммоль) и диметилкарбонат (8,7 г; 96,7 ммоль). Эту смесь нагревали до 80°C. Приемник дистиллята охлаждали на ледяной бане, и из реакционной смеси собирали метанол (ок. 3,8 мл) в течение 4,5 ч. Масляную баню убирали, когда отгонка метанола прекращалась. Полученный светло-желтый остаток охлаждали до комнатной температуры, и разбавляли с помощью 30 мл этилацетата. Этот раствор переносили в делительную воронку и промывали водой (25 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением белого кристаллического твердого вещества. Это неочищенное твердое вещества вносили в горячий раствор 1:1 этилацетата/гексана (20 мл) и проводили горячую фильтрацию. Фильтрат доводили до КТ, и из раствора кристаллизовалось твердое вещество, давая (S)-4-изопропилоксазолидин-2-он (А12а) (5,0 г; выход 80,0%).
В3. Получение (S)-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-она
Figure 00000028
В сосуд вносили L-валин-метиловый эфир гидрохлорид (50 г; 0,30 моль) и 200 г метанола. Вносили триэтиламин (37,5 мл; 0,27 моль) и температуру реакции выдерживали <25°C. Затем вносили ди-трет-бутилдикарбонат (68,3 г; 0,31 моль). После этого вносили по каплям триэтиламин (63,7 мл; 0.46 моль), выдерживая температуру реакции <25°C. Эту смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч до тех пор, пока ТСХ не показала отсутствие исходного вещества. Затем удаляли метанол при пониженном давлении. Вносили метил-изобутиловый эфир (200 мл), а затем добавляли воду (150 мл) и после этого смесь перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические фазы промывали раствором NaCl (150 мл), высушивали с помощью Na2SO4 (10 г), затем фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха. Boc-L-валин-метиловый эфир (74,5 г) получали в виде неочищенного продукта, который можно было непосредственно использовать в последующей реакции.
В сосуд вносили бромбензол (158,6 г; 1,0 моль) и THF (500 мл) для приготовления раствора бромбензол/THF и заполняли им капельную воронку. В колбу вносили Mg (27,1 г; 1,1 моль) и THF (100 мл), затем 1/10 раствора бромбензола/THF, вносили небольшую гранулу I2 и нагревали до 60°C для инициации реакции. Вносили оставшийся раствор бромбензола/THF при такой скорости, чтобы поддерживать мягкий отток флегмы реакционной смеси. Продолжали нагревать с обратным холодильником еще в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 0°C. Далее добавляли по каплям раствор Вос-L-валин-метилового эфира (74,5 г; 0,30 моль) в THF (75 мл), выдерживая температуру реакции <3°C. По окончании внесения раствор нагревали до 20°C в течение 1 ч и выдерживали при 20°C в течение 15 ч. После охлаждения до 0°C вносили насыщенный раствор NH4Cl (200 мл), эту смесь затем перемешивали в течение 30 мин, а затем разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×250 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl (150 мл), высушивали над Na2SO4 (20 г) и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (250 мл) и смесь нагревали до температуры флегмы для растворения твердого вещества. Добавляли гексан (250 мл) при >60°C и эту смесь затем охлаждали до 0°C за 2 ч и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Твердое вещество затем отделяли фильтрацией, промывали с помощью 70 мл гексана и высушивали в вакууме с получением Вос-аминол-((S)-2-(Вос-амино)-3-метил-1,1-дифенил-1-бутанола) в виде белого твердого вещества (84 г). Маточный раствор концентрировали примерно до 70 г. Затем вносили гексан (70 мл) для кристаллизации. Вторую партию твердого вещества собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством гексана. Твердое вещество высушивали в вакууме и получали 12,5 г твердого вещества.
В сосуд вносили Вос-аминол (96 г; 0,27 моль) и THF (1500 мл) и эту смесь охлаждали до 0°C. Вносили одной порцией трет-бутоксид калия (36,3 г; 0,32 моль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. По завершении реакции (анализ ТСХ) смесь вливали в 10% раствор NH4Cl (2000 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (4×400 мл) и затем растворяли в метаноле (500 мл). Раствор нагревали до температуры флегмы в течение 1 ч, затем охлаждали до 15~20°C и перемешивали в течение 1 ч. Эту суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали метанолом (100 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме при 38°C и получали 75 г (S)-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-она (А13а).
С. Получение фторпропионатов формулы III
С1. (4S)-3-(2-Фторпропаноил)-4-бензилоксазолидин-2-он (Формула III, А = А1а)
Figure 00000029
В сосуд вносили (S)-4-бензилоксазолидин-2-он (10 г; 0,056 моль) и THF (200 мл). Раствор охлаждали до -70°C, затем добавляли по каплям 2,7 M раствор н-бутиллития (27,5 мл; 0,074 моль), поддерживая при этом температуру реакции <-70°C. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли по каплям 2-фторпропионилхлорид (10,1 г; 0,095 моль), поддерживая при этом температуру реакции при <-70°C. Затем реакционную смесь нагревали до 15~20°C в течение 3 ч, а затем перемешивали при 15-20°C еще в течение 60 мин. По завершении реакции добавляли 10% раствор NH4Cl (60 мл) и эту смесь перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали трет-бутиловым эфиром (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали с помощью Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: НЕ/ЕА=3/1 об/об.) с получением (4S)-3-(2-фторпропаноил)-4-бензилоксазолидин-2-она (12,1 г; выход 85%) в виде светло-желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,28 (m, 5Н), 6,05 (m, 1Н), 4,74 (m, 1Н), 4,31 (m, 2Н), 4,39 (m, 1Н), 2,87 (m, 1Н), 1,65 (m, 3Н).
С2. (4S)-3-(2-Фторпропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-он (Формула III, А = А2а)
Figure 00000030
В сосуд вносили (S)-4-изопропилоксазолидин-2-он (3,8 г; 0,029 моль) и THF (75 мл). Этот раствор охлаждали до -60°C, затем добавляли по каплям 2,7 М раствор н-бутиллития (18 мл; 0,049 моль), поддерживая при этом температуру реакции <-50°C. Реакционную смесь затем перемешивали при -50°C в течение 30 мин, затем добавляли по каплям 2-фторпропионилхлорид (6,3 г; 0,057 моль), поддерживая при этом температуру реакции <-50°C. Температуру реакции затем повышали до 15~20°C в течение 3 ч, и после этого перемешивали при 15~20°C еще в течение 60 мин. По завершении реакции вносили 10% раствор NH4Cl (30 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (30 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: НЕ/ЕА=3/1 об/об.) с получением (4S)-3-(2-фторпропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-она (2,9 г; выход 48%) в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,00 (m, 1Н), 4,39 (m, 3Н), 2,43 (m, 1Н), 1,61 (m, 3Н), 0,91 (m, 6Н).
С3. (4S)-3-(2-Фторпропаноил)-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-он (Формула III, А = А3а)
Figure 00000031
В сосуд вносили (S)-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-он (70 г; 0,25 моль) и THF (500 мл). Этот раствор охлаждали до -50°C, затем добавляли по каплям 2,5 М раствор н-бутиллития (120 мл; 0,30 моль) поддерживая при этом температуру реакции <-40°C. По окончании внесения температуру реакции повышали до -10°C в течение 3 ч, и перемешивали при -10°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°C, добавляли по каплям 2-фторпропионилхлорид (41 г; 0,37 моль) при такой скорости, чтобы температуру реакции выдерживать <-60°C. По окончании внесения реакционную смесь нагревали до 15~20°C в течение 3 ч и перемешивали при 15~20°C в течение 60 мин. Вносили 10% раствор NH4Cl (350 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (150 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток растворяли в метиленхлориде (70 мл) нагреванием смеси, затем добавляли 210 мл гексана в течение 30 мин. Полученную суспензию охлаждали до 0°C за 2 ч и перемешивали при 0°C в течение 60 мин. Суспензию фильтровали и твердое вещество высушивали в вакууме. Получали (4S)-3-(2-фторпропаноил)-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-он (74,5 г; выход 84,2%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,36 (m, 10Н), 5,96 (m, 1Н), 5.49 (d, J=3,2 Гц, 0,5Н), 5,31 (d, J=3,2 Гц, 0,5Н), 2,02 (m, 1Н), 1,73 (dd, J=23,6, 6,8 Гц, 1,5Н), 1,15 (dd, J=23,6, 6,8 Гц, 1,5Н), 0,83 (m, 6Н).
D. Получение альдольного аддукта формулы IV
D1. (S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропаноил)-4-бензилоксазолидин-2-он (Формула IV, А = А1а)
Figure 00000032
В сосуд вносили (4S)-3-(2-фторпропаноил)-4-бензилоксазолидин-2-он (2,9 г; 0,0115 моль) и метиленхлорид (20 мл) и эту смесь охлаждали до 0°C. Вносили дибутилборон трифторметансульфонат (Bu2BOTf, 1М в CH2Cl2), (17,3 мл; 0,0173 моль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Затем добавляли 2,6-лутидин (2.47 г; 0,0231 моль), поддерживая при этом температуру реакции при 0°C в течение 15 мин. После этого реакционную смесь нагревали до 15~20°C и перемешивали в течение 4 ч. Эту смесь затем охлаждали до -78°C, после чего добавляли по каплям 2,3-О-изопропилиден-D-глицеральдегид (2,25 г; 0,0173 моль), поддерживая при этом температуру реакции <-65°C. Затем эту смесь нагревали до 0°C в течение 5 ч и далее перемешивали при 0°C еще в течение 1 ч. Добавляли воду (30 мл), эту смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разделяли слои. Органический слой промывали водой (30 мл), высушивали над Na2SO4 (10 г), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: НЕ/ЕА=3/1 об/об ), с получением указанного в заголовке продукта (S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропаноил)-4-бензилоксазолидин-2-она (3,5 г; выход 79,5%) в виде светло-желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,29 (m, 5Н), 4,63 (m, 2Н), 4,22 (m, 4Н), 4,04 (dd, J=8, 6,4 Гц, 1Н), 3,56 (dd, J=13,2, 2,8 Гц, 1Н), 2,65 (dd, J=13,2, 10,8 Гц, 1Н), 1,86 (d, J=23,2 Гц, 3Н), 1,42 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н).
D2. (S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-он (Формула IV, А = А2а)
Figure 00000033
В сосуд вносили (4S)-3-(2-фторпропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-он (1,5 г; 7,4 ммоль) и метиленхлорид (20 мл) и эту смесь охлаждали до 0°C. Вносили дибутилборон трифторметансульфонат (Bu2BOTf, 1 M в CH2Cl2), (11,0 мл; 11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Затем добавляли 2,6-лутидин (1,6 г; 14,9 ммоль), поддерживая при этом температуру реакции при 0°C в течение 15 мин. Далее реакционную смесь нагревали до 15-20°C и перемешивали в течение 4 ч. Эту смесь затем охлаждали до -78°C, после чего добавляли по каплям 2,3-O-изопропилиден-D-глицеральдегид (1,5 г; 11,5 моль), поддерживая при этом температуру реакции <-65°С. Затем эту смесь нагревали до 0°C в течение 5 ч и далее перемешивали при 0°C еще в течение 1 ч. Добавляли воду (16 мл), эту смесь перемешивали в течение 30 мин, затем слои разделяли. Органический слой промывали водой (16 мл), высушивали над Na2SO4 (10 г), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: НЕ/ЕА=3/1 об/об.) с получением указанного в заголовке продукта (S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-она (2,2 г; выход 89,8%) в виде светло-желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 4,50 (m, 1Н), 4,46 (m, 1Н), 4,35 (m, 1Н), 4,28 (m, 1Н), 4,20 (m, 1Н), 4,10 (m, 1Н), 4,01 (m, 1Н), 2,94 (d, J=6,4Гц, 1Н), 2,45 (m, 1Н), 1,81 (d, J=23,2 Гц, 3Н), 1,40 (s, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 0,96 (m, 6Н).
D3. (S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-фтор-3-гидрокси-2-метил-пропаноил)-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-он (Формула IV, А = А3а)
Figure 00000034
В сосуд вносили (4S)-3-(2-фторпропаноил)-4-изопропил-5,5-дифенил-оксазолидин-2-он (90 г; 0,25 моль) и метиленхлорид (720 мл) и эту смесь охлаждали до 0°C. Вносили дибутилборон трифторметансульфонат (Bu2BOTf, 1 M в CH2Cl2), (378 мл; 0,38 моль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Затем добавляли 2,6-лутидин (55,8 г; 0,52 моль), поддерживая при этом температуру реакции при 0°C в течение 15 мин. Далее реакционную смесь нагревали до 15~20°C и перемешивали при этой температуре в течение 24 ч. Эту смесь затем охлаждали до -78°C, после чего добавляли по каплям 2,3-О-изопропилиден-D-глицеральдегид (54,6 г; 0,42 моль), поддерживая при этом температуру реакции <-65°C. Затем эту смесь нагревали до 0°C в течение 5 ч и перемешивали при 0°C еще в течение 1 ч. Добавляли воду (450 мл), эту смесь перемешивали в течение 30 мин, затем слои разделяли. Органический слой промывали водой (450 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяли в метиленхлориде (90 мл) при нагревании до температуры флегмы. Затем добавляли по каплям гексан (270 мл) для инициации кристаллизации. Полученную суспензию охлаждали до 10°C в течение 2 ч, перемешивали при 10°C в течение 1 ч, фильтровали и осадок на фильтре промывали гексаном (90 мл) и высушивали в вакууме. Получали (S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропаноил)-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-он с выходом 79 г (64,3%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,38 (m, 10Н), 5,30 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,63 (m, 1Н), 4,00 (dd, J=12,8, 6,4 Гц, 1Н), 3,68 (m, 1Н), 3,70 (m, 1Н), 2,20 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 1,47 (d, J=23,2 Гц, 3Н), 1,39 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 0,98 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 0,86 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 1
Получение (3R,4R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-метилдигидро-фуран-2(3H)-она (из альдольного аддукта в Примере D1)
Figure 00000035
В сосуд вносили (S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропаноил)-4-бензилоксазолидин-2-он (3,3 г; 0,0086 моль), THF (10 мл) и воду (2 мл) и этот раствор охлаждали до 0°C. Добавляли пероксид водорода 50% (2,36 г; 0,035 моль), а затем раствор гидроксида лития моногидрата (0,3 г; 0,014 моль) в воде (15 мл), поддерживая при этом температуру реакции <5°C. Эту смесь затем перемешивали при 0~5°C в течение 1 ч. По завершении реакции (анализ ТСХ) добавляли раствор сульфита натрия (5,50 г) в воде (60 мл) при <10°C. Значение рН реакционной смеси доводили до 6,5-7,0 добавлением 10% водного раствора HCl. Затем THF удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (20 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали метиленхлоридом (20 мл) и водный слой выпаривали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли THF (20 мл) и твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью THF (10 мл) и объединенные фильтраты концентрировали досуха. Остаток снова разводили в THF (20 мл) и эту смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Осадок на фильтре снова промывали с помощью THF (10 мл) и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении досуха. Затем к остатку добавляли этанол (15 мл) и 0,3 мл HCl (0,3 мл) и эту смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 5 ч. Эту смесь концентрировали досуха и очищали хроматографией на колонке (элюент: CH2Cl2/MeOH = 1/1 об/об), указанный в заголовке продукт собирали (1,2 г) и кристаллизовали из CH2Cl2/MeOH=20/1 об/об. с получением чистого указанного в заголовке продукта (3R,4R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-метил-дигидрофуран-2(3Н)-она (1,0 г; выход 70%).
1Н-ЯМР (D2O, 400 МГц): δ 4,55 (m, 1Н), 4,19 (dd, J=21,2, 7,6 Гц, 1Н), 4,04 (dd, J=13,2, 1,6 Гц, 1Н), 3,81 (dd, J=13,2, 4,8 Гц, 1Н), 1,62(d, J=24,4 Гц, 3Н).
Пример 2
Получение (3R,4R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-метилдигидро-фуран-2(3Н)-она (из альдольного аддукта примера D2)
Figure 00000036
В сосуд вносили (S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-он (2,2 г; 0,0066 моль, THF (10 мл) и воду (2 мл) и этот раствор охлаждали до 0°C. Добавляли пероксид водорода 50% (1,75 г; 0,026 моль), а затем раствор лития гидроксида моногидрата (0,2 г; 0,011 моль) в воде (10 мл), поддерживая при этом температуру реакции <5°C. Эту смесь затем перемешивали при 0~5°С в течение 1 ч. По завершении реакции (анализ ТСХ) добавляли раствор сульфита натрия (3,6 г) в воде (35 мл) при <10°C. Значение рН реакционной смеси доводили до 6,5-7,0 добавлением 10% водного раствора HCl. Затем THF удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли метиленхлорид (15 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали метиленхлоридом (20 мл) и этот водный слой выпаривали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли THF (15 мл) и твердое вещество фильтровали. Остаток на фильтре промывали с помощью THF (10 мл) и объединенные фильтраты концентрировали досуха. Остаток снова разводили в THF (20 мл) и эту смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Остаток на фильтре снова промывали с помощью THF (10 мл) и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении досуха. Затем к остатку добавляли этанол (15 мл) и 0,3 мл HCl (0,3 мл) и эту смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 5 ч. Эту смесь концентрировали досуха, и очищали хроматографией на колонке (элюент: CH2Cl2/MeOH=1/1 об/об), собирали указанный в заголовке продукт (3R,4R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-метилдигидрофуран-2(3Н)-он (0,72 г; выход 67%).
Пример 3
Получение (3R,4R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-метилдигидро-фуран-2(3Н)-она (из альдольного аддукта примера D3)
Figure 00000037
В сосуд вносили (S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропаноил)-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-он (75 г; 0,155 моль) THF (375 мл) и воду (95 г) и этот раствор охлаждали до 0°С. Добавляли пероксид водорода 50% (42 мл; 0,62 моль), а затем раствор гидроксида моногидрата лития (10,39 г; 0,25 моль) в воде (100 мл), поддерживая при этом температуру реакции <5°С. Эту смесь затем перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч. По завершении реакции (анализ ТСХ) добавляли раствор сульфита натрия (120 г; 0,95 моль) в воде (600 мл) при <10°С. Значение рН реакционной смеси доводили до 6,5-7,0 добавлением 10% водного раствора HCl. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре (= хиральный амин формулы А13а; см. пример выделения ниже) промывали водой (75 мл). Затем из фильтрата удаляли THF при пониженном давлении, к остатку добавляли метиленхлорид (375 мл) и эту смесь перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли, водный слой экстрагировали метиленхлоридом (375 мл) и этот водный слой выпаривали при пониженном давлении досуха (способ обработки органического слоя см. пример выделения ниже). Остаток разводили в этаноле (150 мл), эту смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этанолом (25 мл) и объединенные фильтраты концентрировали досуха. Остаток снова разводили в этаноле (75 мл), эту смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этанолом (15 мл) и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении досуха. Остаток затем растворяли в THF (75 мл), нерастворимое твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали досуха. Эту процедуру повторяли три раза. Получали (3R,4R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-метилдигидрофуран-2(3Н)-он (25,5 г; выход 100%), который без дополнительной очистки использовали на стадии бензоилирования.
Выделение (S)-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-она (= хиральный амин формулы А13а
Влажный осадок (см. выше) разводили в воде (375 мл), эту смесь перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и осадок на фильтре промывали дважды водой (100 мл × 2). Влажный осадок высушивали в вакууме при 50°С в течение 24 ч с получением белого твердого вещества (35,2 г). Органический слой (см. выше) выпаривали при пониженном давлении досуха и остаток разводили в метаноле (25 мл), фильтровали и промывали метанолом (5 мл). Влажный осадок высушивали в вакууме при 50°С в течение 24 ч с получением белого твердого вещества (6,3 г). Суммарный выход хирального амина составил 41,5 г, что соответствует 95% выходу очистки.
Пример 4
Получение ((3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-4-метил-5-оксотетрагидро-фуран-2-ил)метилбензоата
Figure 00000038
(3R,4R)-3-Фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-метилдигидрофуран-2(3Н)-он (25,5 г; 0,155 моль), полученный в примере 3, растворяли в 200 мл THF. Вносили 4-(диметиламино)-пиридин (8,3 г; 0,067 моль) и триэтиламин (35 г; 0,35 моль) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Добавляли бензоилхлорид (46,7 г; 0,33 моль) и эту смесь нагревали до 35~40°C в течение 2 ч. По завершении реакции (анализ ТСХ) вносили воду (100 мл) и эту смесь перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и к водной фазе добавляли метил-трет-бутиловый эфир (100 мл) и эту смесь перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl (100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4 (20 г) фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток разводили в изопропиловом спирте (250 мл), эту смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 60 мин, затем охлаждали до 0°С и далее перемешивали в течение 60 мин. Твердое вещество фильтровали и влажный осадок промывали изопропиловым спиртом (50 мл) и затем высушивали в вакууме. Получали указанное в заголовке соединение ((3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат (48,3 г; выход 83,9%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,10 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 8,00 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,66 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,59 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (m, 2Н), 7,43 (m, 2Н), 5,53 (dd, J=17,6, 5,6 Гц, 1Н), 5,02 (m, 1Н), 4,77 (dd, J=12,8, 3,6 Гц, 1Н), 4,62 (dd, J=12,8, 5,2 Гц, 1Н), 1,77(d, J=23,2 Гц, 3Н).

Claims (47)

1. Способ получения производного фторлактона формулы
Figure 00000039
включающий стадии:
а) взаимодействие альдегида формулы
Figure 00000040
с производным фторпропионата формулы
Figure 00000041
где А выбран из хиральных фрагментов
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
и Ph обозначает фенил, в присутствии катализатора, основания и органического растворителя при температуре реакции в интервале от -78°С до 20°С, с образованием альдольного аддукта формулы
Figure 00000045
где А определен выше; и
b) проведение гидролиза альдольного аддукта формулы IV с помощью окислителя в присутствии основания - гидроксида щелочного металла при температуре реакции в интервале от 0 до 10°С с получением производного фторлактона формулы I.
2. Способ по п.1, где хиральный фрагмент А в производном фторпропионата формулы III представляет собой A3.
3. Способ по п.1, где производное фторлактона имеет формулу
Figure 00000046
где А выбран из хиральных фрагментов
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
и Ph представляет собой фенил.
4. Способ по п.3, где хиральный фрагмент А в производном фторпропионата формулы III представляет собой А3а.
5. Способ по п.1, где производное фторлактона формулы I ацилируют с образованием ацилированного фторлактона формулы
Figure 00000050
где R1 обозначает гидрокси-протекторную группу.
6. Способ по п.5, где ацилированный фторлактон имеет формулу
Figure 00000051
где R1 обозначает гидрокси-протекторную группу.
7. Способ по п.5 или 6, где гидрокси-протекторная группа R1 обозначает бензоил.
8. Способ по п.1, где хиральные фрагменты А можно выделять в виде соответствующих хиральных аминов А-Н формул
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
9. Способ по п.1, где катализатор представляет собой дибутилборон трифторметансульфонат.
10. Способ по п.1, где гидролиз на стадии (b) осуществляют с помощью пероксида водорода в качестве окислителя и гидроксида лития в качестве основания - гидроксида щелочного металла.
11. Способ по п.5, где ацилирование осуществляют в присутствии третичного амина при температуре реакции в интервале от 0 до 40°С.
12. Способ по п.5, где ацилирующий агент представляет собой бензоилхлорид.
13. Производное фторпропионата формулы
Figure 00000055
14. Альдольный аддукт формулы
Figure 00000056
где А выбран из хиральных фрагментов
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
где Ph обозначает фенил.
15. Альдольный аддукт по п.14 формулы
Figure 00000060
где А определен выше.
16. Альдольный аддукт по п.14 или 15, где А представляет собой
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
и где Ph обозначает фенил.
17. Альдольный аддукт по п.16, где А представляет собой А3а.
RU2015130337A 2013-01-14 2014-01-13 Способ получения производного фторлактона RU2656600C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013070413 2013-01-14
CNPCT/CN2013/070413 2013-01-14
PCT/EP2014/050439 WO2014108525A1 (en) 2013-01-14 2014-01-13 Process for the preparation of a fluorolacton derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015130337A RU2015130337A (ru) 2017-02-20
RU2656600C2 true RU2656600C2 (ru) 2018-06-06

Family

ID=49989697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015130337A RU2656600C2 (ru) 2013-01-14 2014-01-13 Способ получения производного фторлактона

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9624183B2 (ru)
EP (1) EP2943475B1 (ru)
JP (1) JP6317367B2 (ru)
KR (2) KR102187280B1 (ru)
AR (1) AR094466A1 (ru)
BR (1) BR112015016647A2 (ru)
CA (1) CA2896253C (ru)
ES (1) ES2655851T3 (ru)
HK (2) HK1215020A1 (ru)
IL (1) IL239697A (ru)
MX (1) MX2015008661A (ru)
PT (1) PT2943475T (ru)
RU (1) RU2656600C2 (ru)
SG (1) SG11201505455VA (ru)
WO (1) WO2014108525A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2809145C2 (ru) * 2019-05-13 2023-12-07 Дайкин Индастриз, Лтд. Фторлактон и способ его получения

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2345661A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
AR094466A1 (es) 2013-01-14 2015-08-05 Hoffmann La Roche Proceso para la obtención de un derivado de fluorlactona
CN105111169A (zh) * 2015-07-08 2015-12-02 重庆沃肯精细化工有限公司 一种索菲布韦关键中间体的简便制备方法
US10611739B2 (en) 2016-08-16 2020-04-07 Pharmaresources (Shanghai) Co., Ltd. Process for preparation of lactone derivatives and intermediates thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080177079A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-24 Miall Cedilote Novel process for the preparation of (2r)-2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-erythro-pentono-gamma-lactone and (2s)-2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-erythro-pentono-gamma-lactone

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101336247B (zh) 2005-12-09 2013-01-23 豪夫迈·罗氏有限公司 抗病毒核苷
BRPI0720835A2 (pt) * 2006-12-18 2015-09-29 Hoffmann La Roche processo para preparação de 3,5-di-omicron-acil-2-fluoro-2-c-metil-d-ribono-gama-lactona
AR094466A1 (es) 2013-01-14 2015-08-05 Hoffmann La Roche Proceso para la obtención de un derivado de fluorlactona

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080177079A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-24 Miall Cedilote Novel process for the preparation of (2r)-2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-erythro-pentono-gamma-lactone and (2s)-2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-erythro-pentono-gamma-lactone

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Victoria Peddie и др.: "Synthesis and Conformation of Fluorinated β-Peptidic Compounds", Chemistry - A European Journal, 18(21), 21 мая 2012, стр. 6655-6662. *
Vincent A.Brunet и др.: "Titanium mediated asymmetric aldol reaction with α-fluoropropionimide enolates", Journal of Fluorine Chemistry, 128(10), октябрь 2007, стр.1271-1279. *
Vincent A.Brunet и др.: "Titanium mediated asymmetric aldol reaction with α-fluoropropionimide enolates", Journal of Fluorine Chemistry, 128(10), октябрь 2007, стр.1271-1279. Victoria Peddie и др.: "Synthesis and Conformation of Fluorinated β-Peptidic Compounds", Chemistry - A European Journal, 18(21), 21 мая 2012, стр. 6655-6662. *
схема 2. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2809145C2 (ru) * 2019-05-13 2023-12-07 Дайкин Индастриз, Лтд. Фторлактон и способ его получения
RU2809145C9 (ru) * 2019-05-13 2024-01-16 Дайкин Индастриз, Лтд. Фторлактон и способ его получения

Also Published As

Publication number Publication date
US9845299B2 (en) 2017-12-19
JP2016508154A (ja) 2016-03-17
US20150315165A1 (en) 2015-11-05
MX2015008661A (es) 2015-10-05
AR094466A1 (es) 2015-08-05
CA2896253A1 (en) 2014-07-17
HK1219094A1 (zh) 2017-03-24
CA2896253C (en) 2021-01-12
HK1215020A1 (zh) 2016-08-12
PT2943475T (pt) 2018-01-17
US9624183B2 (en) 2017-04-18
WO2014108525A1 (en) 2014-07-17
RU2015130337A (ru) 2017-02-20
BR112015016647A2 (pt) 2017-07-11
KR102187280B1 (ko) 2020-12-07
US20170183317A1 (en) 2017-06-29
SG11201505455VA (en) 2015-08-28
JP6317367B2 (ja) 2018-04-25
EP2943475A1 (en) 2015-11-18
KR20150104205A (ko) 2015-09-14
KR20200138424A (ko) 2020-12-09
EP2943475B1 (en) 2017-10-25
IL239697A (en) 2017-12-31
ES2655851T3 (es) 2018-02-21
IL239697A0 (en) 2015-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101191682B1 (ko) 에폭시부탄올 중간체의 제조 방법
RU2656600C2 (ru) Способ получения производного фторлактона
RU2337917C1 (ru) Способ получения производного d-эритро-2,2-дифторо-2-дезокси-1-оксорибозы
JP2009517413A5 (ru)
WO2009067960A2 (en) A method of manufacturing (3r,4s)-l-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3- hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone and its intermediates
AU717710B2 (en) Production of amide derivatives and intermediate compounds therefor
MX2013008293A (es) Procedimiento para la preparacion de estatinas en presencia de base.
RU2272033C2 (ru) Способ получения берапроста и его солей
Kalamkar et al. Synthesis of C1-and C8a-epimers of (+)-castanospermine from d-glucose derived γ, δ-epoxyazide: intramolecular 5-endo epoxide opening approach
JP4301810B2 (ja) ディスコデルモリドおよびディスコデルモリド類似体製造用中間体の製造方法
WO2010097350A1 (en) A process for the preparation of an aldehyde beta-lactam compound
CN102924454B (zh) 恩替卡韦的合成方法
CN104918924B (zh) 制备氟代内酯衍生物的方法
KR20060051371A (ko) 이미다조피란 유도체의 제조방법
JP2002511434A5 (ru)
RU2302415C2 (ru) Полусинтетический способ получения n-дебензоилпаклитаксела
KR102060318B1 (ko) 신규의 중간체, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법
CN101268086A (zh) 制备1＇-羟基-2＇-取代环己基氮杂环丁烷-2-酮化合物的方法
JP5059355B2 (ja) オキサゾリジン誘導体の製造方法
Torres Organocatalyzed diastereoselective Henry reaction of enantiopure 4-oxoazetidine-2-carbaldehydes
JP2000229920A (ja) アミド誘導体の製造方法
JPWO2002044136A1 (ja) Ｎ保護−β−アミノアルコールの製造法およびＮ保護−β−アミノエポキシドの製造法
JPH0249311B2 (ru)
JPS643187B2 (ru)
WO2017060924A1 (en) A novel pipecolic acid co-crystal of canagliflozin and process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200114