RU2272033C2 - Способ получения берапроста и его солей - Google Patents
Способ получения берапроста и его солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2272033C2 RU2272033C2 RU2004105959/04A RU2004105959A RU2272033C2 RU 2272033 C2 RU2272033 C2 RU 2272033C2 RU 2004105959/04 A RU2004105959/04 A RU 2004105959/04A RU 2004105959 A RU2004105959 A RU 2004105959A RU 2272033 C2 RU2272033 C2 RU 2272033C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 title abstract description 8
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- MIPAPDLHDVYRRT-UHFFFAOYSA-M (2,6-ditert-butyl-4-methylphenoxy)-bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)OC1=C(C(C)(C)C)C=C(C)C=C1C(C)(C)C MIPAPDLHDVYRRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)CC(C)[C@](*)C=C[C@@]1[C@@]2c(cccc3CCCO)c3O[C@]2C[C@]1O Chemical compound CC(C)CC(C)[C@](*)C=C[C@@]1[C@@]2c(cccc3CCCO)c3O[C@]2C[C@]1O 0.000 description 1
- GLCWHGVPPAIRDU-YRNVUSSQSA-N CC(C/C=C/C(CC1)CC1[O-]c1c(CCCC(O)=O)cccc1)CC#CC Chemical compound CC(C/C=C/C(CC1)CC1[O-]c1c(CCCC(O)=O)cccc1)CC#CC GLCWHGVPPAIRDU-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-butyl ester Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Error Detection And Correction (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения берапроста формулы I
или его солей, в частности, его натриевой соли, а также промежуточным соединениям формулы V и IV:
где R1 и R2 имеют значения, указанные в описании. Технический результат - новый способ получения берапроста, позволяющий повысить выход целевого продукта и упростить процесс. 4 н. и 10 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения берапроста формулы (I)
и его солей и к новым промежуточным продуктам общих формул (IV), (V) и (VI)
применяемым в новом синтезе, где R1 представляет собой метильную или этильную группы, R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода.
Соли берапроста формулы (I), в частности, натриевая соль, являются производными простациклина для перорального применения, которые эффективно применяются для лечения хронического заболевания периферических сосудов, артериального тромбоза и легочной гипертензии. Активный фармацевтический ингредиент формулы (I) и его соли, применяемые в коммерческих фармацевтических композициях, представляют собой рацемические соединения, содержащие четыре стереоизомера.
Синтез соединения формулы (I) и его солей описан в опубликованной заявке на европейский патент № 084856A, в опубликованной заявке на японский патент № 59-134787A и в публикации Tetrahedron 55, стр. 2449-2474 (1999), а краткое описание синтеза приведено на схеме 1. На схеме 1 обозначение TBDMS представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, Ac означает ацетильную группу, W-H-E-реакция означает реакцию Виттига-Хорнера-Эммонса. Из схемы 1 и известного уровня техники можно заметить, что путь синтеза в соответствии с уровнем техники в данной области довольно длинный, а получаемый при этом выход продукта невысокий.
Задачей настоящего изобретения является разработка более короткого синтеза целевого продукта с более высоким выходом. Неожиданно было обнаружено, что защита первичной гидроксильной группы чувствительной к кислоте защитной группой и защита вторичной гидроксильной группы чувствительной к основанию защитной группой необязательна, и соответственно последующее удаление защитной группы с первичной гидроксильной группы, если применять одну, специально выбранную защитную группу, которая в то же время делает возможным селективное окисление.
Удаление описанной выше защитной группы перед восстановлением оксо-группы в положении 15 и тщательный выбор восстановителя увеличивают стереоселективность восстановления и выход синтеза в целом.
Согласно настоящему изобретению, соединение общей формулы (VII)
где R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода, взаимодействует с соединением общей формулы (VIII),
где R1 представляет собой метильную или этильную группу, X представляет собой атом хлора, брома или йода, CF3SO2-O-группу, азидо-, циано- или -О-С(СН3)=СН-С(О)-СН3-группу или другую группу, такую как аллильную группу или -С(OCH3)=C(CH3)-CH3, 1-имидазолильную или трихлорацетильную группы, или -NH-Si(CH3)3, -Si(CH3)3, -S-Si-(CH3)3, -O-Si(CH3)3 группы, описанную в следующей литературе: Silylating Agents, Fluka Chemie AG, Second Edition, Edited by Dr.Gert van Look (1995) ISBN 3-905617-08-0; полученное соединение общей формулы (VI), где значения Rl и R2 определены выше, окисляется до альдегида общей формулы (V), где значения R1 и R2 определены выше; полученный выше альдегид после выделения или без выделения взаимодействует с фосфонатом общей формулы (IX)
где R3 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода; с последующим снятием защиты у полученного соединения общей формулы (IV), где значения Rl и R2 определены выше, путем удаления защитной группы в положении 11 и последующим восстановлением полученного таким образом соединения общей формулы (III)
где значение R2 определено выше, полученное соединение общей формулы (II)
где значение R2 определено выше, подвергают гидролизу и выделяют кислоту формулы (I), которую при взаимодействии с основанием переводят в ее соль и соль выделяют, или полученную кислоту формулы (I) переводят в ее соль без предварительного выделения кислоты и полученную таким образом соль выделяют.
Во время осуществления описанного выше способа соединение общей формулы (VII)
взаимодействует с соединением общей формулы (VIII)
пригодным для введения триэтилсилильной или триметилсилильной группы, где Rl означает метильную или этильную группу, X представляет атом хлора, брома, йода, CF3-SO2-O-, азидо-, циано- или -О-С(СН3)=СН-С(О)-СН3-группу или другую группу, такую как аллильную группу или -С(OCH3)=C(CH3)-CH3, 1-имидазолильную или трихлорацетильную группы, или -NH-Si(CH3)3, -Si(CH3)3, -S-Si-(CH3)3, -O-Si(CH3)3 группы, описанную в следующей литературе: Silylating Agents, Fluka Chemie AG, Second Edition, Edited by Dr.Gert Van Look (1995) ISBN 3-905617-08-0; предпочтительны триметилсилилгалогениды или триэтилсилилгалогениды, в частности, хлориды или специфические производные, перечисленные выше. Полученные дисилилированные диолы общей формулы (VI) можно окислить до альдегидов общей формулы (V) преимущественно смесью диметилсульфоксида, оксалилхлорида и триэтиламина.
Альдегиды общей формулы (V) взаимодействуют с фосфонатами общей формулы (IX) в условиях реакции Виттига-Хорнера-Эммонса (Chem. Rev. 89, стр. 863-927 (1989)) с образованием соединений общей формулы (IV).
После удаления триэтилсилильной или триметилсилильной защитной группы, предназначенной для защиты вторичной гидроксильной группы в соединениях общей формулы (IV), в кислой среде получают соединения енонольного типа общей формулы (III).
Стереоселективное восстановление соединений общей формулы (III) проводят, предпочтительно используя диизобутилалюминий-2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид, и получают соединения формулы (II), гидролиз которых в основной среде приводит к берапросту формулы (I). Соли соединения формулы (I) можно получить при взаимодействии указанного соединения с основаниями. Образование соли можно проводить после выделения берапроста формулы (I) или без его выделения.
Для получения натриевой соли берапроста в качестве основания наиболее предпочтительно применяют гидроксид натрия.
Соединения общей формулы (VII) и фосфонаты общей формулы (IX), применяемые в способе, соответствующем настоящему изобретению, можно получить так, как описано, например, в публикации Tetrahedron 55, стр. 2449-2474 (1999). Соединения общей формулы (VIII) относятся к коммерчески доступным соединениям.
Настоящее изобретение более подробно будет описано с помощью следующих примеров, не ограничивающих формулу изобретения.
Пример 1
Соединение общей формулы (VI), где Rl представляет этильную группу, а R2 представляет метильную группу
1,84 г (6 ммоль) диола общей формулы (VII), где R2 представляет метильную группу, растворяют в 10 мл пиридина. Раствор перемешивают и добавляют 2,35 мл (14 ммоль) триэтилсилилхлорида. Перемешивание продолжают в течение 30 минут и затем реакционную смесь выливают в смесь, состоящую из 50 мл воды и 20 мл гексана. Водную фазу экстрагируют гексаном (2x10 мл) и объединенный раствор в гексане промывают 30 мл 1 М водного раствора NaHSO4, 30 мл воды, 30 мл 1 M раствора NaHCO3, 2x30 мл воды, затем насыщенным раствором NaCl. Гексановый раствор сушат над Na2SO4 в течение одного часа и затем упаривают. Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного маслянистого вещества. Выход: 3,08 г (96%).
Rf-ТСХ (гексан:этилацетат 3:1)=0,60, (TCX означает тонкослойную хроматографию). Rf-TCX (гексан:этилацетат 10:1)=0,32.
1H ЯМР (400 мГц, C6D6), δH (м.д.): 0,54кв., 0,63кв. [12H; J=7,9 Гц; Si(CH2CH3)3]; 0,95т, 1,02т [18H; J=7,9 Гц; Si(CH2CH3)3]; 2,05м, 2,06м [3H; 10-H, 3-H2]; 2,16м, 2,22м, 2,25м [4H; 12-H, 2-H2, 10-H]; 2,70м [2H; 4-H2]; 3,32с [3H; OCH3]; 3,51дд [1H; J=8,8, 7,0 Гц; 8-H]; 3,63м [2H; 13-H2]; 4,01тд [1H; J=7,4, 5,8 Гц; 11-H]; 4,85ддд [1H; J=9,1, 7,2, 5,4 Гц; 9-H]; 6,85т [1H; J=7,3 Гц; 2'-H]; 6,93д [1H; J=7,3 Гц; 1'-H]; 7,19д [1H; J=7,3 Гц; 3'-H].
13C ЯМР (100 МГц, C6D6), δC (м.д.): 5,5, 5,9 [Si(CH2CH3)3]; 7,7, 7,8 Si(CH2CH3)3]; 26,1 [C-3]; 30,5 [C-4]; 34,3 [C-2]; 43,6 [C-10]; 47,9 [C-8]; 51,5 [OCH3]; 59,0 [C-12]; 63,0 [C-13]; 73,6 [C-11]; 85,9 [C-9]; 121,4 [C-2']; 123,3 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,6 [C-1']; 132,0 [C-7]; 158,8 [C-6]; 173,9 [C-1].
Пример 2
Соединение общей формулы (V), где R1 представляет этильную группу, R2 представляет метильную группу
0,27 мл (3 ммоль) оксалилхлорида растворяют в 3 мл дихлорметана и охлаждают смесь до -60°C. К полученному раствору при -60°C по каплям добавляют 0,44 мл (6,2 ммоль) диметилсульфоксида, растворенного в 3 мл дихлорметана.
После перемешивания в течение 5 минут к смеси добавляют 1,07 г (2 ммоль) соединения общей формулы (VI), полученного по примеру 1, растворенного в 2 мл дихлорметана. Смеси дают нагреться до -35°C и перемешивают ее при указанной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до -60°C и добавляют 1,42 мл (10 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 15 минут и при комнатной температуре добавляют 10 мл воды и 7 мл 10 М водного раствора NaHSO4. Водную фазу дважды экстрагируют 5 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу промывают 10 мл 1 М водного раствора NaHCO3, 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над Na2SO4, упаривают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества, которое после очистки или без очистки можно применять на стадии следующей реакции. Выход: 0,83 г (99%).
Rf-ТСХ (гексан:простой диизопропиловый эфир 1:1)=0,44,
Rf-ТСХ (гексан:этилацетат 3:1)=0,52
1H ЯМР (400 МГц, C6D6), δH (м.д.): 0,41кв. [6H; J=8,0 Гц; Si(CH2CH3)3]; 0,84т [9H; J=8,0 Гц; Si(CH2CH3)3]; 1,94м, 2,02м [3H; 10-H, 3-H2]; 2,17м, 2,20т [3H; J=7,4 Гц; 10-H, 2-H2]; 2,64м [2H; 4-H2]; 2,73т [1H; J=6,0 Гц; 12-H]; 3,32с [3H; OCH3]; 3,73дд [1H; J=8,7, 6,4 Гц; 8-H]; 4,04кв. [1H; J=6,0 Гц; 11-H]; 4,69м [1H; 9-H]; 6,75т [1H; J=7,4 Гц; 2'-H]; 6,88д, 6,91д [2H; J=7,4 Гц; 1'-H, 3'-H]; 9,46д [1H; J≈1 Гц; 13-H].
13C ЯМР (100 МГц, C6D6), δC (м.д.): 5,6 [Si(CH2CH3)3]; 7,5 Si(CH2CH3)3]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,9 [C-8]; 51,6 [OCH3]; 68,8 [C-12]; 73,9 [C-11]; 85,7 [C-9]; 121,6 [C-2']; 123,2 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,9 [C-1']; 130,4 [C-7]; 158,7 [C-6]; 173,9 [C-1]; 200,6 [C-13].
Пример 3
Соединение общей формулы (IV), где R1 представляет этильную группу, R2 представляет метильную группу
92 мг Масляной дисперсии (60%) гидрида натрия (2,3 ммоль) суспендируют в 2 мл толуола, 0,51 мл (2,2 ммоль) фосфоната общей формулы (IX), где R3 представляет метильную группу, растворяют в 1 мл толуола и добавляют к смеси при 15°C в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 20 минут при 15°C, и затем полученный раствор, содержащий натриевую соль фосфоната, добавляют по каплям к 0,83 г (2 ммоль) полученного по примеру 2 неочищенного альдегида общей формулы (V), растворенного в 2 мл толуола при -10°C. После перемешивания в течение двух часов к реакционной смеси добавляют 10 мл воды и 2 мл 1М водного раствора NaHSO4 и перемешивают в течение двух минут. Водную фазу дважды экстрагируют 5 мл толуола, а объединенный раствор в толуоле экстрагируют 10 мл воды, 10 мл 1М водного раствора NaHCO3, 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора NaCl.
Раствор сушат над Na2SO4, упаривают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества, которое можно применять на стадии следующей реакции без очистки. Выход: 1,2 г (>99%)
Rf-ТСХ (гексан:простой диизопропиловый эфир 1:1)=0,49
Rf-ТСХ (гексан:этилацетат 3:1)=0,54
1H ЯМР (400 МГц, C6D6), δH (м.д.): 0,47кв., 0,48кв. [6H; J=7,8 Гц; Si(CH2CH3)3]; 0,90т, 0,91т [9H; J=7,8 Гц; Si(CH2CH3)3]; 1,16д [3Н; J=6,9 Гц; 21-Н3]; 1,54м [3Н; 20-Н3]; 2,02м [2H, 3-H2]; 2,21т [J=7,5 Гц; 2-H2]; 2,67м [2H; 4-H2]; 3,04м [1H; 8-H]; 3,32с [3H; OCH3]; 3,59м [1H; 11-H]; 4,67м [1H; 9-H]; 6,08дд [1H; J=l5,3, 2,3 Гц; 14-H]; 6,78м [2H; 13-H, 2'-H]; 6,91м [2H; 1'-H, 3'-H].
13C ЯМР (100 МГц, C6D6), δC (м.д.): 4,0 [C-20]; 5,7 [Si(CH2CH3)3]; 7,6 Si(CH2CH3)3]; 17,0 [C-21]; 23,2, 23,3 [C-17]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,2, 45,3 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,6 [OCH3]; 59,6 [C-12]; 77,1 [C-11]; 77,8, 77,9, 78,0 [C-18, C-19]; 84,9 [C-9]; 121,6 [C-2']; 122,8 [C-3']; 124,5 [C-5]; 130,1 [C-1']; 130,4 [C-7]; 130,7 [C-14]; 146,8, 146,9 [C-l3]; 158,6 [C-6]; 173,8 [C-1]; 200,5 [C-l5].
Пример 4
Соединение общей формулы (III), где R2 представляет метильную группу
1,2 г (2 ммоль) неочищенного силиленона общей формулы (IV), полученного в примере 3, растворяют в 20 мл метанола и добавляют к нему 0,15 мл (1,8 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 5 минут при 25°C и добавляют к ней 0,16 г (1,9 ммоль) твердого NaHCO3. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут при 25°C и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в толуоле, неорганические соли отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Выход: 0,46 г (56%)
Rf-ТСХ (простой диизопропиловый эфир:этилацетат:уксусная кислота 50:50:1,5)=0,50.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δH (м.д.): 1,21д [1H, J=7,0 Гц; 21-H3]; 1,77т [3H; J=2,0 Гц; 20-H3]; 1,94м [2H; 3-H2]; 2,08ддд [1H, J=13,6, 8,4, 5,0 Гц; 10-Hb]; 2,27м [1H, 17-Hb]; 2,33т [2H, J=7,5, Гц; 2-H2]; 2,46м [1H, 17-Hа]; 2,62м [2H, 4-H2]; 2,68м [2H, 10-Ha, 12-H]; 2,90секст. [1H, J=7,0 Гц; 16-H]; 3,58т [1H, J=8,5; 8-H]; 3,65с [3H; OCH3]; 4,11м [1H; 11-H]; 5,16ддд [1H; J=8,5, 7,2, 5,0 Гц; 9-H]; 6,34д [1H, J=15,6; 14-H]; 6,78м [1H; 2'-H]; 6,89дд [1H; J=15,6, 8,8 Гц; 13-H]; 6,94м, [2H; 1'-H, 3'-H].
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3), δC (м.д.): 3,5 [C-20]; 16,4 [C-21]; 22,3 [C-17]; 24,7 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,4 [C-3]; 41,8 [C-10]; 44,1 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,5 [OCH3]; 58,6 [C-12]; 76,4 [C-11]; 76,6, 77,2 [C-18, C-19]; 84,6 [C-9]; 120,7 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,5 [C-5]; 129,1, 129,2 [C-14, C-1']; 129,7 [C-7]; 146,0 [C-13]; 157,2 [C-6]; 174,1 [C-l]; 201,7 [C-15].
Пример 5
Соединение общей формулы (II), где R2 означает метильную группу
5,14 г (22 ммоль) 2,6-ди-т-бутил-4-метилфенола растворяют в 50 мл дистиллированного толуола в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют по каплям 1,55 г (11 ммоль) диизобутилалюминийгидрида, растворенного в 8 мл дистиллированного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 0°C, затем охлаждают до -78°C. К полученному реагенту диизобутилалюминий-2,6-ди-т-бутил-4-метилфеноксиду при -78°C медленно по каплям добавляют 0,45 г (1,1 ммоль) соединения общей формулы (III), полученного по примеру 4 и растворенного в 4 мл дистиллированного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при -50°C, а затем гасят 27 мл 2М водного раствора соляной кислоты. После перемешивания в течение 30 минут фазы разделяют, водную фазу дважды промывают 15 мл толуола, объединенную органическую фазу промывают 20 мл насыщенного раствора NaCl, 15 мл 1М водного раствора NaHCO3 и 2x20 мл насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Указанное в заголовке соединение получают после очистки остатка хроматографией в виде бесцветного маслянистого вещества.
Выход: 0,25 г (55%)
Rf-ТСХ (простой диизопропиловый эфир: этилацетат: уксусная кислота 50:50:1,5)=0,24
Rf-ТСХ (толуол:диоксан:уксусная кислота 20:10:1)=0,50
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δH (м.д.): 1,02т [3H; J=6,8 Гц; 21-H3]; 1,79м [1H; 16-H]; 1,80т, 1,81т [3H; J=2,6 Гц 20-H3]; 1,88-2,18м [6H; 3-H2, 10-Hb, 17-Hb, OH]; 2,25м [1H; 17-Hа; 2,33м [1H; 2-H2]; 2,48м [1H; 12-H]; 2,61м, [2H; 4-H2]; 2,66м [1H; 10-Hа]; 3,46т, 3,47т [1H; J=8,2 Гц; 8-H]; 3,66с [3H; OCH3]; 3,95м [1H; 11-H]; 4,07т, 4,21дд [1H; J=7,0, J=5,8, 4,9; 15-H]; 5,12м [1H; 9-H]; 5,63дд [1H; J=15,5, J=5,8, 7,0; 14-H]; 5,70дд, 5,71дд [1H; J=15,5, 8,4, J=15,5, 8,0; 13-H]; 6,77м [1H; 2'-H]; 6,97м [2H; 1'-H, 3'-H].
Пример 6
Берапрост формулы (I)
0,246 г (0,6 ммоль) соединения общей формулы (II), полученного в примере 5, растворяют в 1 мл метанола и к полученному раствору медленно по каплям добавляют 1 мл 1М водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение часа метанол отгоняют из реакционной смеси в вакууме. Водный остаток разбавляют 10 мл воды, экстрагируют простым метил-трет-бутиловым эфиром и объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и упаривают. Остаток после упаривания кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение в чистом виде в виде бесцветных кристаллов.
Выход: 0,21 г (87%)
Rf-ТСХ (толуол-диоксан-уксусная кислота 20:10:1)=0,41
Температура плавления: 98-112°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δH (м.д.): 1,00д, 1,03д [3H; J=6,8 Гц; 21-H3]; 1,79м [1H; 16-H]; 1,80т, 1,81т [3H, J=2,5, 2,4 Гц; 20-H3]; 2,3-1,9м [5H, 3-H2, 10Hb, 17-H2]; 2,34т [1H; J=7,4 Гц; 2-H2]; 2,43м [1H; 12-H]; 2,64м [3H; 10-Ha, 4-H2]; 3,43т, 3,44т [1H, J=8,7, 8,5 Гц; 8-H]; 3,92м [1H; 11-H]; 4,07т, 4,17т [1H, J=7,3, 5,6 Гц; 15-H]; 4,3шир. [2H; OH]; 5,09м [1H, 9-H]; 5,58дд, 5,61дд [1H; J=15,3, 6,5 Гц; 14-H]; 5,67дд, 5,68дд [1H; J=15,3, 8,0 Гц; 13-H]; 6,77м [1H; 2'-H]; 6,95м [2H; 1'-H, 3'-H].
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3), δC (м.д.): 3,5, 3,6 [C-20]; 14,7, 15,8 [C-21]; 22,3, 22,6 [C-17]; 24,6 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,1 [C-3]; 38,2, 38,3 [C-16]; 41,2 [C-10]; 50,4 [C-8]; 58,8 [C-12]; 75,8, 76,3, 76,4 [C-11, C-15]; 77,2, 77,4 [C-18, C-19]; 84,5, 84,6 [C-9]; 120,6 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,2 [C-5]; 129,0 [C-1']; 129,7 [C-7]; 132,3, 133,0, 133,8, 134,0 [C-13, C-14]; 157,2 [C-6]; 178,3 [C-1].
Пример 7
Натриевая соль берапроста
(натриевая соль соединения формулы (I))
0,199 г берапроста растворяют в 2 мл метанола, к полученному раствору добавляют 0,5 мл 1М водного раствора гидроксида натрия и после перемешивания растворитель выпаривают в вакууме, получая при этом указанную в заголовке соль в виде бесцветных кристаллов.
Выход: 0,21 г (100%).
Температура плавления: >205°C.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δH (м.д.): 0,90д, 0,92д [3H; J=6,7 Гц; 21-H3]; 1,75-1,55м [7H; 10Hb, 16-H, 3-H2, 20-H3]; 1,89т [2H, J=7,6 Гц; 2-H2]; 1,94м [1H; 17-Hb]; 2,16кв [1H, J=8,5 Гц; 12-H]; 2,25м [1H; 17-Hа]; 2,44т [2H; J=7,5 Гц; 4-H2]; 2,50окт. [1H; 10-Hа]; 3,39т [1H, J=8,5 Гц; 8-H]; 3,72тд [1H; J=8,5, 6,1 Гц; 11-H]; 3,84т, 3,96т [1H, J=6,5, 6,0 Гц; 15-H]; 4,85шир. [2H, OH]; 5,01дт [1H, J=8,5, 6,6 Гц; 9-H]; 5,46дд, 5,47дд [1H; J=15,4, 6,5 Гц, J=15,4, 6,0 Гц; 14-H]; 5,65дд, 5,66дд [1H; J=15,4, 8,5 Гц; 13-H]; 6,71м [1H; 2'-H]; 6,92м [2H; 1'-H, 3'-H].
Во время проведения описанной выше процедуры тонкослойной хроматографии (ТСХ) применяли пластины MERCK Kieselgel 60 F254, толщина слоя составляет 0,2 мм, длина пластин 5 см.
Схема 1
Claims (14)
1. Способ получения соединения формулы (I)
и его солей, в частности, его натриевой соли, отличающийся тем, что соединение общей формулы (VII)
где R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода,
взаимодействует с соединением общей формулы (VIII)
где R1 представляет собой метильную или этильную группу;
Х представляет атом хлора, брома или йода, CF3SO2-O-группу, азидо-, циано- или -O-С(СН3)=СН-С(O)-СН3-группу, аллильную группу или -С(ОСН3)=С(СН3)-СН3, 1-имидазолильную или трихлорацетильную группы, или -NH-Si(СН3)3, -Si(СН3)3, -S-Si-(СН3)3, -O-Si(СН3)3 группы,
полученное соединение общей формулы (VI)
где значения R1 и R2 определены выше,
окисляется до альдегида общей формулы (V)
где значения R1 и R2 определены выше,
полученный выше альдегид после выделения или без выделения взаимодействует с фосфонатом общей формулы (IX)
где R3 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода,
с последующим снятием защиты у полученного соединения общей формулы (IV)
где значения R1 и R2 определены выше,
путем удаления защитной группы в положении 11 и восстановлением полученного соединения общей формулы (III)
где значение R2 определено выше,
далее полученное соединение общей формулы (II)
где значение R2 определено выше,
подвергают гидролизу и выделяют кислоту формулы (I), которую при взаимодействии с основанием переводят в ее соль и соль выделяют, или полученную кислоту формулы (I) переводят в ее соль без предварительного выделения кислоты и полученную таким образом соль выделяют.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяется соединение общей формулы (VIII), где R1 представляет этил, а Х представляет атом хлора, брома или йода, циано-, азидо-, CF3-SO2-O- или -O-С(СН3)=СН-С(O)-СН3-группу.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (VI) окисляется до соединения общей формулы (V) смесью диметилсульфоксида, оксалилхлорида и триэтиламина.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что альдегид общей формулы (V) и фосфонат общей формулы (IX) взаимодействуют при условиях реакции Виттига-Хорнера-Эммонса.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что защитную группу гидроксильной группы в положении 11 в случае соединения общей формулы (IV) удаляют в кислой среде.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что восстановление соединения общей формулы (III) проводят диизобутилалюминий-2,б-ди-трет-бутил-4-метилфеноксидом.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) подвергают гидролизу в основной среде.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислоту формулы (I) переводят в ее натриевую соль и полученную соль выделяют.
9. Соединения общей формулы (VI)
где R1 представляет метильную или этильную группу;
R2 представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода.
10. Соединение по п.9, где R1 представляет собой этильную группу, а R2 представляет собой метильную группу.
11. Соединения общей формулы (V)
где R1 представляет метальную или этильную группу;
R2 представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода.
12. Соединение по п.11, где R1 представляет собой этильную группу, а R2 представляет собой метильную группу.
13. Соединения общей формулы (IV)
где R1 представляет метильную или этильную группу;
R2 представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода.
14. Соединение по п.13, где R1 представляет собой этильную группу, а R2 представляет собой метильную группу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP0103089 | 2001-07-30 | ||
| HU0103089A HU227157B1 (en) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | Production of beraprost ester by selective oxidation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004105959A RU2004105959A (ru) | 2005-03-27 |
| RU2272033C2 true RU2272033C2 (ru) | 2006-03-20 |
Family
ID=90001541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004105959/04A RU2272033C2 (ru) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Способ получения берапроста и его солей |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7005527B2 (ru) |
| EP (1) | EP1412342B1 (ru) |
| JP (1) | JP4440506B2 (ru) |
| KR (1) | KR100604699B1 (ru) |
| CN (2) | CN1235896C (ru) |
| AT (1) | ATE407127T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002321670B8 (ru) |
| BR (1) | BR0211514A (ru) |
| CA (1) | CA2453649C (ru) |
| CU (1) | CU23324B7 (ru) |
| DE (1) | DE60228724D1 (ru) |
| ES (1) | ES2314083T3 (ru) |
| HK (2) | HK1068877A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20040198B1 (ru) |
| HU (1) | HU227157B1 (ru) |
| IL (2) | IL159814A0 (ru) |
| ME (2) | ME00089B (ru) |
| MX (1) | MXPA04000847A (ru) |
| NO (1) | NO328695B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ531264A (ru) |
| PL (1) | PL216072B1 (ru) |
| RS (1) | RS51314B (ru) |
| RU (1) | RU2272033C2 (ru) |
| UA (1) | UA75692C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003011849A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200400748B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215757D0 (en) * | 2002-07-08 | 2002-08-14 | Cascade Biochem Ltd | Benzoprostacyclin intermediates methods for their preparation and products derived therefrom |
| JP6174575B2 (ja) * | 2011-06-16 | 2017-08-02 | ラング バイオテクノロジー インコーポレーテッド | ベラプロストの製造方法 |
| CN102952107B (zh) * | 2011-08-29 | 2015-10-07 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途 |
| US9388154B2 (en) * | 2011-09-12 | 2016-07-12 | Lund Biotechnology PBC | Process for preparing synthetic prostacyclins |
| CN103509044A (zh) * | 2012-06-21 | 2014-01-15 | 上海天伟生物制药有限公司 | 贝前列素钠中间体及其制备方法 |
| CA2906528A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Gemmus Pharma Inc. | Beraprost isomer as an agent for the treatment of viral infection |
| CN103242274B (zh) * | 2013-05-22 | 2014-11-05 | 孙威 | 一种贝前列素钠化合物及其制备方法 |
| EP3145919A4 (en) | 2014-05-20 | 2018-03-14 | Lung Biotechnology PBC | Methods for producing beraprost and its derivatives |
| EP3334714A1 (en) * | 2015-08-12 | 2018-06-20 | United Therapeutics Corporation | Process for making beraprost |
| HU231080B1 (hu) | 2016-04-05 | 2020-07-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
| HU231212B1 (hu) * | 2018-04-16 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás iloprost előállítására |
| US10577340B1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-03-03 | Chirogate International Inc. | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof |
| TW202317527A (zh) * | 2021-06-28 | 2023-05-01 | 日商大內新興化學工業股份有限公司 | 貝前列素或光學活性物之合成中間物及其製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5931510B2 (ja) * | 1979-09-03 | 1984-08-02 | 東レ株式会社 | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS59134787A (ja) * | 1983-01-19 | 1984-08-02 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体の製造法 |
| HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| CA1284642C (en) * | 1986-03-31 | 1991-06-04 | Hikozo Iwakura | Prostacyclin (pgi ) analogues |
| JP2594118B2 (ja) * | 1987-07-01 | 1997-03-26 | 塩野義製薬株式会社 | ベンゾジオキサンプロスタサイクリン類縁体 |
| JP2542429B2 (ja) * | 1987-10-27 | 1996-10-09 | 三共株式会社 | オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体 |
| GB8929059D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| JP3025056B2 (ja) * | 1991-03-12 | 2000-03-27 | 財団法人微生物化学研究会 | ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−ｌ−タロピラノース誘導体の製造法 |
| JP3024298B2 (ja) * | 1991-09-13 | 2000-03-21 | 住友化学工業株式会社 | シクロペンテンエステル類及びその利用 |
| JPH09132589A (ja) * | 1995-09-08 | 1997-05-20 | Microbial Chem Res Found | 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−ｏ−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体 |
-
2001
- 2001-07-30 HU HU0103089A patent/HU227157B1/hu unknown
- 2001-12-28 JP JP2001398828A patent/JP4440506B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-25 CA CA002453649A patent/CA2453649C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ME MEP-2008-187A patent/ME00089B/me unknown
- 2002-07-25 IL IL15981402A patent/IL159814A0/xx active IP Right Grant
- 2002-07-25 WO PCT/HU2002/000074 patent/WO2003011849A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-25 EP EP02755382A patent/EP1412342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 DE DE60228724T patent/DE60228724D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 RU RU2004105959/04A patent/RU2272033C2/ru active
- 2002-07-25 PL PL367298A patent/PL216072B1/pl unknown
- 2002-07-25 CN CNB02815021XA patent/CN1235896C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ME MEP-187/08A patent/MEP18708A/xx unknown
- 2002-07-25 RS YUP-86/04A patent/RS51314B/sr unknown
- 2002-07-25 MX MXPA04000847A patent/MXPA04000847A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 AT AT02755382T patent/ATE407127T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 AU AU2002321670A patent/AU2002321670B8/en not_active Ceased
- 2002-07-25 KR KR1020047001320A patent/KR100604699B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-25 US US10/484,209 patent/US7005527B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CN CNB2005100702984A patent/CN100347165C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 UA UA2004021460A patent/UA75692C2/ru unknown
- 2002-07-25 BR BR0211514-0A patent/BR0211514A/pt active Search and Examination
- 2002-07-25 ES ES02755382T patent/ES2314083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 NZ NZ531264A patent/NZ531264A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-11 IL IL159814A patent/IL159814A/en unknown
- 2004-01-26 CU CU20040014A patent/CU23324B7/es unknown
- 2004-01-29 NO NO20040388A patent/NO328695B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-29 ZA ZA2004/00748A patent/ZA200400748B/en unknown
- 2004-02-27 HR HR20040198A patent/HRP20040198B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101229A patent/HK1068877A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-11-25 HK HK05110705A patent/HK1078857A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2272033C2 (ru) | Способ получения берапроста и его солей | |
| EP0524495A1 (en) | Process for the preparation of pyranones and pyrandiones | |
| EP0009671B1 (en) | Starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation | |
| KR20140035484A (ko) | 베라프로스트의 제조 방법 | |
| KR101986966B1 (ko) | 베라프로스트의 제조 방법 | |
| RU2289586C2 (ru) | Способ получения 7-замещенных стероидных соединений, соединения, способы получения эплеренона, продукт | |
| AU2002321670A1 (en) | Process for the production of beraprost and its salts | |
| JPH0141142B2 (ru) | ||
| SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
| CA1311501C (en) | Calciferol derivatives | |
| EP0362816B1 (en) | Cyclopenteneheptanoic acid derivatives and method of preparation thereof | |
| RU2434860C1 (ru) | Способ получения (6r)-3-гексил-4-гидрокси-6-ундецил-5,6-дигидропиран-2-она и промежуточного соединения, применяемого в данном способе | |
| CS257285B2 (en) | Production method of bicyclo(4,2,%) oktane derivatoves | |
| JPH029585B2 (ru) | ||
| US4079055A (en) | Chemical reduction process | |
| CS271479B2 (en) | Method of alpha-hydroxy-bicyclo/3,3,0/octane's derivatives production | |
| JP4066223B2 (ja) | ユーディストミン合成中間体およびその合成方法 | |
| US5374745A (en) | Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors | |
| WO1999018109A1 (en) | Ring e-modified analogues of (-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis | |
| RO131617B1 (ro) | Intermediari aldehidici ( -lactonici de tip corey protejaţi ca acetali sau tioacetali ciclici | |
| JPWO2004048360A1 (ja) | マクロスフェライド類の合成方法 | |
| JP2005538976A (ja) | ベンゾプロスタサイクリン中間体、及びそれらの製造方法 | |
| JPH0220616B2 (ru) | ||
| JPH02167A (ja) | ５‐チア‐△↑７‐プロスタグランジンｅ類およびその製造法 | |
| FR2470122A1 (fr) | Synthones de prostaglandines/prostacyclines contenant de l'azote et leur procede de preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |