CN105111169A - 一种索菲布韦关键中间体的简便制备方法 - Google Patents
一种索菲布韦关键中间体的简便制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105111169A CN105111169A CN201510394835.4A CN201510394835A CN105111169A CN 105111169 A CN105111169 A CN 105111169A CN 201510394835 A CN201510394835 A CN 201510394835A CN 105111169 A CN105111169 A CN 105111169A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- grams
- sofosbuvir
- key intermediates
- chiral
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种便捷方法制备索菲布韦关键中间体(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(结构式如D所示)以及酰化衍生物3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(结构式如E所示)。本发明公开的索菲布韦的中间体的制备方法,路线短,反应条件温和,对环境友好,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,具体涉及一种便捷制备索菲布韦关键中间体(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(结构式如D所示)以及酰化衍生物(2R)-3,5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(结构式如E所示)的方法。
背景技术
在治疗丙肝病毒(HCV)感染的新药中,索菲布韦是2013年底美国上市的新药,上市后由于其极佳疗效取得了惊人的销售业绩。
本发明涉及到的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(结构式D所示)和酰化衍生物(2R)-3,5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(结构式E所示)是合成索菲布韦的关键中间体。
中国专利申请号201110425505.9披露了制备I的方法,由D-丙叉甘油醛经过维蒂希反应得到式I。
法莫塞特股份有限公司公开了制备该中间体的一种制备方法(公开号:101600725,申请号:200780037855X),其制备方法如下所示:
从式I出发再经过6步反应得到关键中间体式D和E。这条路线步骤长,废水量大,固体废弃物多,生产时间长,所需生产设备多,在工业化生产方面存在很大问题。
发明内容
本发明提供了一条新的便捷路线来制备式D和式E,路线合成如下所示:
其中手性助剂噁唑酮结构如下示
包括:
(a)使2-氟丙酸(式A)与新戊酰氯反应,并用一种的手性助剂(式S)酰化所得的产物,得到一种手性含氟噁唑酮(式B):
其中手性助剂噁唑酮结构是:
(b)式B与一种手性醛(D-丙叉甘油醛)在路易士酸存在下缩合,得到一种式C的手性醇。
(c)式C在一种甲硅烷基化试剂和在成环催化剂催化下环合得到式D的化合物。
(d)式D在DMAP催化下碱性情况下与苯甲酰氯反应得到式E。
本发明要求保护步骤a、步骤b和步骤c的方法。
在本发明的另外一个方面中,要求保护式B和式C的中间体。
本发明是一种高产率方法,它能在时间很短的周期(大约10天)内高产率地生产所要的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(结构式D)和酰化衍生物(2R)-3,5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(结构式E)。
以下通过实施例进一步描述本发明,方面内容包含但并不局限于具体实施实例。
具体实施方式:
步骤a实施例一:
9.21克2-氟丙酸(A)和5.8克三乙胺溶于120克二氯甲烷,冷到-5-0℃,滴加6.3克特戊酰氯的10克二氯甲烷溶液,保持温度至酸酐完全形成。加入17.95克(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮(S-I),1克DMAP和10克DMF,慢慢升温回流反应7小时,冷到室温后,加入10%氯化铵水溶液,搅拌半小时,分液,有机相用100mL水洗1次,100mL饱和NaHCO3洗1次,50mL饱和食盐水洗1次,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩回收二氯甲烷,油状物柱层析分离(洗脱剂:正庚烷:乙酸乙酯=3:1),得到式B1的淡黄色油状物16.6克(70%收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.35(5H),5.95(1H),4.75(1H),4.55(1H),4.44(1H),1.65(3H).
步骤a实施例二:
9.21克2-氟丙酸(A)和5.8克三乙胺溶于120克二氯甲烷,冷到-5-0℃,滴加6.3克特戊酰氯的10克二氯甲烷溶液,保持温度至酸酐完全形成。加入27.86克(R)-4-二苯甲烷基-2-噁唑烷酮(S-II),1克DMAP和10克DMF,慢慢升温回流反应5小时,冷到室温后,加入10%氯化铵水溶液,搅拌半小时,分液,有机相用100mL水洗1次,100mL饱和NaHCO3洗1次,50mL饱和食盐水洗1次,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩回收二氯甲烷,油状物柱层析分离(洗脱剂:正庚烷:乙酸乙酯=3:1),得到式B2的淡黄色油状物24.54克(75%收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.29(10H),4.95(1H),4.75(1H),4.55(1H),4.44(1H),4.17(1H),1.59(3H)。
步骤b实施例一:
氮气保护下,23.72克B1和19.52克D-丙叉甘油醛溶于200克二氯甲烷,冰盐浴冷却到-10oC到-5oC,加入11.85克TiCl2(O-iPr)2,滴加23.31克DIPEA的100克二氯甲烷溶液,约30min滴加完,保持此温度反应1小时,升温到室温继续反应5小时,TLC监测原料基本消失,然后此温度下加入20克冰醋酸和300ml水,继续搅拌半小时,分液,干燥二氯甲烷相,浓缩得到加成物C127.55克,收率75%
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.35(5H),5.95(1H),4.75(1H),4.55(1H),4.02(1H),3.85(1H),3.8(2H),1.65(3H),1.42(3H),1.27(3H)
步骤b实施例二:
氮气保护下,32.73克B2和19.52克D-丙叉甘油醛溶于200克二氯甲烷,冰盐浴冷却到-10oC到-5oC,加入11.85克TiCl2(O-iPr)2,滴加23.31克DIPEA的100克二氯甲烷溶液,约30min滴加完,保持此温度反应1小时,升温到室温继续反应5小时,TLC监测原料基本消失,然后此温度下加入20克冰醋酸和300ml水,继续搅拌半小时,分液,干燥二氯甲烷相,浓缩得到加成物C236.6克,收率80%
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.35(5H),5.95(1H),4.75(1H),4.55(1H),4.02(1H),3.85(1H),3.8(2H),1.65(3H),1.42(3H),1.27(3H)。
步骤c实施例一:
36.74克加成物C1悬浮与150克THF,加入30.6克BSA,加热回流2小时,再加入15克TBAF继续反应3小时,降温至室温后,加入冰醋酸300ml,水100mL,再反应24h,加入饱和碳酸钠调节pH到7,过滤,水相用二氯甲烷提取,有机相干燥后浓缩得到式D的中间体14.44g,收率88%。无需进一步精制,直接用于下一步反应;
步骤c实施例二:
45.75克加成物C2悬浮与150克THF,加入30.6克BSA,加热回流2小时,再加入15克TBAF继续反应3小时,降温至室温后,加入冰醋酸300ml,水100mL,再反应24h,加入饱和碳酸钠调节pH到7,过滤,水相用二氯甲烷提取,有机相干燥后浓缩得到式D的中间体14.77g,收率90%。无需进一步精制,直接用于下一步反应。
步骤d实施例:
16.41克D溶于150mL三氯甲烷中,加入苯甲酰氯30.58克,二甲氨基吡啶5g,在室温情况下慢慢加入三乙胺21.84g,保持温度反应3h,加入水100g淬灭反应。有机相水洗干燥后,浓缩后,加入异丙醇结晶,得到类白色固体产品E31.65克,收率85%。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.08(2H),8.01(2H),7.65(1H),7.57(1H),7.51(2H),7.43(2H),5.55(1H),5.02(1H),4.75(1H),4.59(1H),1.75(3H)。
Claims (3)
1.本发明提供一种制备式D和E的新工艺,
包括:
(a)使式A(2-氟丙酸)与特戊酰氯反应,并用一种式S的手性助剂酰化所得的产物,得到一种式B的手性含氟噁唑酮;
其中手性助剂噁唑酮结构是:
(b)式B与一种商业化的手性醛在路易士酸存在下缩合,得到一种式C的手性醇;
(c)式C在一种甲硅烷基化试剂和在成环催化剂催化下环合得到式D的化合物;
(d)式D在DMAP催化下碱性情况下与苯甲酰氯反应得到式E。
2.本发明要求保护步骤a、步骤b和步骤c的方法。
3.在本发明的另外一个方面中,要求保护式B和式C的中间体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510394835.4A CN105111169A (zh) | 2015-07-08 | 2015-07-08 | 一种索菲布韦关键中间体的简便制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510394835.4A CN105111169A (zh) | 2015-07-08 | 2015-07-08 | 一种索菲布韦关键中间体的简便制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105111169A true CN105111169A (zh) | 2015-12-02 |
Family
ID=54659323
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510394835.4A Pending CN105111169A (zh) | 2015-07-08 | 2015-07-08 | 一种索菲布韦关键中间体的简便制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105111169A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105503787A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-04-20 | 阜阳欣奕华材料科技有限公司 | 一种索非布韦中间体的纯化方法 |
CN107573304A (zh) * | 2017-09-27 | 2018-01-12 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种索菲布韦中间体的制备方法 |
CN109574961A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-05 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 制备索非布韦中间体的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014056442A1 (zh) * | 2012-10-10 | 2014-04-17 | 上海特化医药科技有限公司 | (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途 |
WO2014108525A1 (en) * | 2013-01-14 | 2014-07-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of a fluorolacton derivative |
-
2015
- 2015-07-08 CN CN201510394835.4A patent/CN105111169A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014056442A1 (zh) * | 2012-10-10 | 2014-04-17 | 上海特化医药科技有限公司 | (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途 |
WO2014108525A1 (en) * | 2013-01-14 | 2014-07-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of a fluorolacton derivative |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105503787A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-04-20 | 阜阳欣奕华材料科技有限公司 | 一种索非布韦中间体的纯化方法 |
CN107573304A (zh) * | 2017-09-27 | 2018-01-12 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种索菲布韦中间体的制备方法 |
CN109574961A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-05 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 制备索非布韦中间体的方法 |
CN109574961B (zh) * | 2018-12-29 | 2020-10-23 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 制备索非布韦中间体的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102757423B (zh) | 喜巴辛类似物的外型和非对映立体选择合成 | |
CN102639486B (zh) | 生产n-酰基联苯基丙氨酸的方法 | |
CN111925381B (zh) | 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
CN104230978B (zh) | 依折麦布的制备中间体及其制备方法 | |
EP3712130A1 (en) | Method for synthesis of roxadustat and intermediate compounds thereof | |
CN105111169A (zh) | 一种索菲布韦关键中间体的简便制备方法 | |
US9376410B2 (en) | (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-ribono-1,4-lactone and preparation method and use thereof | |
CN107628999B (zh) | 阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法 | |
CN101575298B (zh) | 一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法 | |
KR20010066863A (ko) | 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체의 제조 방법 | |
CN108409615B (zh) | 一种合成对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法 | |
CN103450066B (zh) | 特拉匹韦中间体的制备方法 | |
CN102079720B (zh) | 一种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法 | |
CN103992257B (zh) | 一种维格列汀粗品的纯化方法 | |
CN112142629B (zh) | 3-氨基磺酰基丙氨酸的制备方法 | |
CN108424431A (zh) | alpha-尿嘧啶核苷的制备方法 | |
WO2014196491A1 (ja) | (2R)-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-γ-ラクトン類の製造方法 | |
CN108314689A (zh) | 4,11-二酰基岩白菜素衍生物合成方法 | |
CN102898373B (zh) | Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的制备方法 | |
CN107629039A (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
CN106748884A (zh) | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 | |
CN106966914B (zh) | 一种5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备方法 | |
CN104151276A (zh) | 一种盐酸决奈达隆代谢杂质的制备方法 | |
CN113880724A (zh) | 一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法 | |
KR101014885B1 (ko) | 팔라듐과 리간드를 이용한 알릴벤젠 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151202 |