CN105111169A - 一种索菲布韦关键中间体的简便制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种便捷方法制备索菲布韦关键中间体(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯（结构式如D所示）以及酰化衍生物3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯（结构式如E所示）。本发明公开的索菲布韦的中间体的制备方法，路线短，反应条件温和，对环境友好，适于工业化生产。

Description

一种索菲布韦关键中间体的简便制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种便捷制备索菲布韦关键中间体(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯（结构式如D所示）以及酰化衍生物(2R)-3,5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯（结构式如E所示）的方法。
背景技术
在治疗丙肝病毒（HCV）感染的新药中，索菲布韦是2013年底美国上市的新药，上市后由于其极佳疗效取得了惊人的销售业绩。
本发明涉及到的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯（结构式D所示）和酰化衍生物(2R)-3,5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯（结构式E所示）是合成索菲布韦的关键中间体。
中国专利申请号201110425505.9披露了制备I的方法，由D-丙叉甘油醛经过维蒂希反应得到式I。
法莫塞特股份有限公司公开了制备该中间体的一种制备方法（公开号：101600725，申请号：200780037855X）,其制备方法如下所示：
从式I出发再经过6步反应得到关键中间体式D和E。这条路线步骤长，废水量大，固体废弃物多，生产时间长，所需生产设备多，在工业化生产方面存在很大问题。
发明内容
本发明提供了一条新的便捷路线来制备式D和式E，路线合成如下所示：
其中手性助剂噁唑酮结构如下示
包括：
（a）使2-氟丙酸（式A）与新戊酰氯反应，并用一种的手性助剂（式S）酰化所得的产物，得到一种手性含氟噁唑酮（式B）：
其中手性助剂噁唑酮结构是：
（b）式B与一种手性醛（D-丙叉甘油醛）在路易士酸存在下缩合，得到一种式C的手性醇。
（c）式C在一种甲硅烷基化试剂和在成环催化剂催化下环合得到式D的化合物。
（d）式D在DMAP催化下碱性情况下与苯甲酰氯反应得到式E。
本发明要求保护步骤a、步骤b和步骤c的方法。
在本发明的另外一个方面中，要求保护式B和式C的中间体。
本发明是一种高产率方法，它能在时间很短的周期（大约10天）内高产率地生产所要的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯（结构式D）和酰化衍生物(2R)-3,5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯（结构式E）。
以下通过实施例进一步描述本发明，方面内容包含但并不局限于具体实施实例。
具体实施方式：
步骤a实施例一：
9.21克2-氟丙酸（A）和5.8克三乙胺溶于120克二氯甲烷，冷到-5-0℃，滴加6.3克特戊酰氯的10克二氯甲烷溶液，保持温度至酸酐完全形成。加入17.95克（R）-4-苯基-2-噁唑烷酮(S-I)，1克DMAP和10克DMF，慢慢升温回流反应7小时，冷到室温后，加入10%氯化铵水溶液，搅拌半小时，分液，有机相用100mL水洗1次，100mL饱和NaHCO3洗1次，50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩回收二氯甲烷，油状物柱层析分离（洗脱剂：正庚烷：乙酸乙酯=3:1），得到式B1的淡黄色油状物16.6克（70%收率）。1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.35(5H),5.95(1H),4.75(1H),4.55(1H),4.44(1H),1.65(3H).
步骤a实施例二：
9.21克2-氟丙酸（A）和5.8克三乙胺溶于120克二氯甲烷，冷到-5-0℃，滴加6.3克特戊酰氯的10克二氯甲烷溶液，保持温度至酸酐完全形成。加入27.86克（R）-4-二苯甲烷基-2-噁唑烷酮(S-II)，1克DMAP和10克DMF，慢慢升温回流反应5小时，冷到室温后，加入10%氯化铵水溶液，搅拌半小时，分液，有机相用100mL水洗1次，100mL饱和NaHCO3洗1次，50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩回收二氯甲烷，油状物柱层析分离（洗脱剂：正庚烷：乙酸乙酯=3:1），得到式B2的淡黄色油状物24.54克（75%收率）。1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.29(10H),4.95(1H),4.75(1H),4.55(1H),4.44(1H),4.17(1H)，1.59(3H)。
步骤b实施例一：
氮气保护下，23.72克B1和19.52克D-丙叉甘油醛溶于200克二氯甲烷，冰盐浴冷却到-10oC到-5oC，加入11.85克TiCl2(O-iPr)2，滴加23.31克DIPEA的100克二氯甲烷溶液，约30min滴加完，保持此温度反应1小时，升温到室温继续反应5小时，TLC监测原料基本消失，然后此温度下加入20克冰醋酸和300ml水，继续搅拌半小时，分液，干燥二氯甲烷相，浓缩得到加成物C127.55克，收率75%
1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.35(5H),5.95(1H),4.75(1H),4.55(1H),4.02(1H),3.85（1H）,3.8(2H),1.65(3H),1.42(3H),1.27(3H)
步骤b实施例二：
氮气保护下，32.73克B2和19.52克D-丙叉甘油醛溶于200克二氯甲烷，冰盐浴冷却到-10oC到-5oC，加入11.85克TiCl2(O-iPr)2，滴加23.31克DIPEA的100克二氯甲烷溶液，约30min滴加完，保持此温度反应1小时，升温到室温继续反应5小时，TLC监测原料基本消失，然后此温度下加入20克冰醋酸和300ml水，继续搅拌半小时，分液，干燥二氯甲烷相，浓缩得到加成物C236.6克，收率80%
1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.35(5H),5.95(1H),4.75(1H),4.55(1H),4.02(1H),3.85（1H）,3.8(2H),1.65(3H),1.42(3H),1.27(3H)。
步骤c实施例一：
36.74克加成物C1悬浮与150克THF，加入30.6克BSA，加热回流2小时，再加入15克TBAF继续反应3小时，降温至室温后，加入冰醋酸300ml，水100mL，再反应24h，加入饱和碳酸钠调节pH到7，过滤，水相用二氯甲烷提取，有机相干燥后浓缩得到式D的中间体14.44g，收率88%。无需进一步精制，直接用于下一步反应；
步骤c实施例二：
45.75克加成物C2悬浮与150克THF，加入30.6克BSA，加热回流2小时，再加入15克TBAF继续反应3小时，降温至室温后，加入冰醋酸300ml，水100mL，再反应24h，加入饱和碳酸钠调节pH到7，过滤，水相用二氯甲烷提取，有机相干燥后浓缩得到式D的中间体14.77g，收率90%。无需进一步精制，直接用于下一步反应。
步骤d实施例：
16.41克D溶于150mL三氯甲烷中，加入苯甲酰氯30.58克，二甲氨基吡啶5g，在室温情况下慢慢加入三乙胺21.84g，保持温度反应3h，加入水100g淬灭反应。有机相水洗干燥后，浓缩后，加入异丙醇结晶，得到类白色固体产品E31.65克，收率85%。1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.08(2H),8.01（2H），7.65(1H),7.57(1H),7.51(2H),7.43(2H),5.55(1H),5.02(1H),4.75(1H),4.59(1H),1.75(3H)。

Claims (3)

1.本发明提供一种制备式D和E的新工艺，
包括：
（a）使式A（2-氟丙酸）与特戊酰氯反应，并用一种式S的手性助剂酰化所得的产物，得到一种式B的手性含氟噁唑酮；
其中手性助剂噁唑酮结构是：
（b）式B与一种商业化的手性醛在路易士酸存在下缩合，得到一种式C的手性醇；
（c）式C在一种甲硅烷基化试剂和在成环催化剂催化下环合得到式D的化合物；
（d）式D在DMAP催化下碱性情况下与苯甲酰氯反应得到式E。
2.本发明要求保护步骤a、步骤b和步骤c的方法。
3.在本发明的另外一个方面中，要求保护式B和式C的中间体。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105503787A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 阜阳欣奕华材料科技有限公司 一种索非布韦中间体的纯化方法
CN107573304A (zh) * 2017-09-27 2018-01-12 上海泓博智源医药股份有限公司 一种索菲布韦中间体的制备方法
CN109574961A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 湖南千金湘江药业股份有限公司 制备索非布韦中间体的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014056442A1 (zh) * 2012-10-10 2014-04-17 上海特化医药科技有限公司 (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途
WO2014108525A1 (en) * 2013-01-14 2014-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a fluorolacton derivative

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014056442A1 (zh) * 2012-10-10 2014-04-17 上海特化医药科技有限公司 (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途
WO2014108525A1 (en) * 2013-01-14 2014-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a fluorolacton derivative

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105503787A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 阜阳欣奕华材料科技有限公司 一种索非布韦中间体的纯化方法
CN107573304A (zh) * 2017-09-27 2018-01-12 上海泓博智源医药股份有限公司 一种索菲布韦中间体的制备方法
CN109574961A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 湖南千金湘江药业股份有限公司 制备索非布韦中间体的方法
CN109574961B (zh) * 2018-12-29 2020-10-23 湖南千金湘江药业股份有限公司 制备索非布韦中间体的方法

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