RU2651754C1 - Application of aliphatic imino-derivatives of campfor as effective inhibitors of reproduction of influenza virus strain a/california/07/09 (h1n1) pdm09 and a/puerto rico/8/34 (h1n1) - Google Patents

Application of aliphatic imino-derivatives of campfor as effective inhibitors of reproduction of influenza virus strain a/california/07/09 (h1n1) pdm09 and a/puerto rico/8/34 (h1n1) Download PDF

Info

Publication number
RU2651754C1
RU2651754C1 RU2016146357A RU2016146357A RU2651754C1 RU 2651754 C1 RU2651754 C1 RU 2651754C1 RU 2016146357 A RU2016146357 A RU 2016146357A RU 2016146357 A RU2016146357 A RU 2016146357A RU 2651754 C1 RU2651754 C1 RU 2651754C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
reproduction
influenza virus
pdm09
california
Prior art date
Application number
RU2016146357A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Ольга Ивановна Яровая
Анастасия Сергеевна Соколова
Анна Андреевна Штро
Владимир Викторович Зарубаев
Вениамин Абрамович Хазанов
Нариман Фаридович Салахутдинов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Общество с ограниченной ответственностью "Липерон" (ООО "Липерон")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН), Общество с ограниченной ответственностью "Липерон" (ООО "Липерон") filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Priority to RU2016146357A priority Critical patent/RU2651754C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2651754C1 publication Critical patent/RU2651754C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine and pharmaceutics. Use of imino-derivatives of camphor of general formula (I), where n=1, 2, 3, 4, 5, as inhibitors of reproduction of the influenza virus strain A/California/07/09 (H1N1) pdm09 and A/Puerto Rico/8/34 (H1N1).
Figure 00000017
.
EFFECT: compounds show a pronounced antiviral activity along with low toxicity – the chemotherapeutic index of the compounds (1a-e) is much higher than that of the reference drugs.
1 cl, 1 tbl, 5 ex

Description

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, конкретно, к биологически активным веществам, представляющим собой иминопроизводные камфоры общей формулы I:The invention relates to medicine and pharmaceuticals, in particular, to biologically active substances, which are imino derivatives of camphor of the general formula I:

Figure 00000001
Figure 00000001

где n=1, 2, 3, 4, 5;where n = 1, 2, 3, 4, 5;

которые могут использоваться в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)) и могут быть использованы в медицине, вирусологии и фармакологии.which can be used as inhibitors of the reproduction of influenza virus (strain A / California / 07/09 (H1N1) pdm09 and A / Puerto Rico / 8/34 (H1N1)) and can be used in medicine, virology and pharmacology.

Одним из актуальных направлений современной медицинской химии является разработка противовирусных препаратов. Грипп - острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое РНК-содержащим вирусом, имеющим высокую эпидемиологическую и клиническую значимость с высокой частотой осложнений среди лиц, повышенного уровня риска. Первая волна пандемии гриппа A/H1N1/2009 года стала достаточно серьезной проблемой - отсутствие необходимого количества средств противовирусной терапии, инъекционных препаратов для лечения тяжелых форм гриппозной инфекции, ограничение возможности использования препаратов вследствие появления резистентных штаммов.One of the current trends in modern medical chemistry is the development of antiviral drugs. Influenza is an acute infectious disease of the respiratory tract caused by an RNA-containing virus that has high epidemiological and clinical significance with a high frequency of complications among people at high risk. The first wave of the A / H1N1 / 2009 influenza pandemic became a rather serious problem - the lack of the necessary amount of antiviral therapy, injection drugs for the treatment of severe forms of influenza infection, and the limited use of drugs due to the emergence of resistant strains.

Заболеваемость гриппом, вне редких пандемий, характеризуется ежегодными эпидемическими подъемами с выраженным сезонным характером. В странах Северного полушария эпидемии гриппа происходят, как правило, в зимний период. Однако спорадические случаи заболевания гриппом регистрируются также и в другие сезоны года. По данным ВОЗ, во всем мире ежегодные эпидемии гриппа приводят примерно к 3-5 млн. случаев тяжелых форм заболевания и примерно к 250000-500000 случаев смерти. Большинство случаев смерти, связанных с гриппом, в промышленно развитых странах происходит среди людей 65 лет и старше. Максимальные показатели заболеваемости отмечаются в городах с большой численностью населения (Москва, Санкт-Петербург и др.), где заболеваемость гриппом и ОРВИ превышает аналогичный показатель по России в 1,7 и 1,6 раза, соответственно [«Грипп у взрослых: методические рекомендации по диагностике, лечению, специфической и неспецифической профилактике» / под ред. академика, проф. А.Г. Чучалина Санкт-Петербург: Издательско-полиграфический комплекс «НП-Принт», 2014]. Грипп и ОРВИ остаются практически неконтролируемыми заболеваниями из-за высокой изменчивости антигенной структуры циркулирующих вирусов гриппа и гетерогенности возбудителей ОРВИ. Кроме того, вирусы гриппа и других ОРВИ способны изменять свои свойства и патогенность. Последним примером таких изменений является возбудитель гриппа H1N1, циркулирующий в эпидемический сезон 2009-2010 гг., получивший название «свиной грипп».The incidence of influenza, outside of rare pandemics, is characterized by annual epidemic rises with a pronounced seasonal character. In countries of the Northern Hemisphere, influenza epidemics occur, as a rule, in the winter. However, sporadic cases of influenza are also recorded in other seasons. According to the WHO, globally, annual influenza epidemics result in approximately 3-5 million cases of severe illness and approximately 250,000-500,000 deaths. Most influenza-related deaths in industrialized countries occur among people 65 and older. The maximum incidence rates are observed in cities with a large population (Moscow, St. Petersburg, etc.), where the incidence of influenza and SARS exceeds the same indicator in Russia by 1.7 and 1.6 times, respectively ["Influenza in adults: guidelines for diagnosis, treatment, specific and non-specific prevention ”/ ed. academician, prof. A.G. Chuchalina St. Petersburg: Publishing and printing complex "NP-Print", 2014]. Influenza and SARS remain virtually uncontrolled diseases due to the high variability of the antigenic structure of circulating influenza viruses and the heterogeneity of the SARS pathogens. In addition, influenza viruses and other acute respiratory viral infections are able to change their properties and pathogenicity. The latest example of such changes is the H1N1 influenza pathogen that circulates during the 2009–2010 epidemic season, called “swine flu.”

Противовирусные средства для лечения гриппа представляют собой очень ограниченную группу лекарственных препаратов, причем для большинства из них известна лекарственная резистентность.Antiviral agents for treating influenza are a very limited group of drugs, with drug resistance being known for most of them.

Каркасные соединения (соединения имеющих в своем остове жесткий структурный блок) широко использовались в качестве противовирусных препаратов. Так, адамантановые препараты являются дешевыми в производстве, что делает их доступными для лечения и профилактики гриппа среди населения. Однако в настоящее время в результате широкого использования адамантановых препаратов (ремантадин и амантадин) значительно утрачены их противовирусные свойства в отношении вирусов гриппа А. Потерю активности в основном связывают с мутацией в трансмембранном домене белка М2 вируса гриппа. Кроме хорошо известного ремантадина, сравнимой с ним противовирусной активностью обладает достаточно обширный класс соединений. Так, известно средство на основе дейтифорина (2-(1'-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана, являющееся одним из наиболее интересных препаратов на основе природных бициклических каркасных соединений - борнанов [Патент RU 2448692 С2, оп. 27.04.2012]. Симметричные диимины на основе камфоры, разделенные алифатической цепочкой, обладают сравнительно высокой активностью (индекс селективности от 40 до 89) [Патент РФ 2520967]. Известно соединение, являющееся продуктом взаимодействия камфоры и аминоэтанола, обладающее высокой противовирусной активностью [Патент РФ 2530554].Frame compounds (compounds having a rigid structural block in their skeleton) were widely used as antiviral drugs. So, adamantane preparations are cheap to manufacture, which makes them available for the treatment and prevention of influenza in the population. However, as a result of the widespread use of adamantane preparations (remantadine and amantadine), their antiviral properties against influenza A viruses have been significantly lost. The loss of activity is mainly associated with a mutation in the transmembrane domain of the influenza virus M2 protein. In addition to the well-known remantadine, a fairly broad class of compounds has a comparable antiviral activity. So, it is known a tool based on deutiforin (2- (1'-aminoethyl) bicyclo [2.2.1] heptane, which is one of the most interesting drugs based on natural bicyclic framework compounds - bornanes [Patent RU 2448692 C2, op. 27.04.2012] Symmetric camphor-based diimines separated by an aliphatic chain have relatively high activity (selectivity index 40 to 89) [RF Patent 2520967]. A compound is known that is a product of the interaction of camphor and aminoethanol with high antiviral activity [RF Patent 2530554].

Наиболее близким к структуре заявляемых соединений - прототипом, настоящего изобретения является дейтифорин, представляющий собой фармацевтические соли (2-(1'-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана общей формулы IIClosest to the structure of the claimed compounds is the prototype of the present invention is deutiforin, which is a pharmaceutical salt of (2- (1'-aminoethyl) bicyclo [2.2.1] heptane of the general formula II

Figure 00000002
Figure 00000002

Недостатком известного соединения II является невысокая противовирусная активность.A disadvantage of the known compound II is the low antiviral activity.

Задачей изобретения является повышение эффективности подавления репродукции вируса гриппа и расширение ассортимента ингибиторов репродукции вируса гриппа для преодоления лекарственной устойчивости современных вирусных штаммов.The objective of the invention is to increase the efficiency of suppressing reproduction of influenza virus and expanding the range of inhibitors of reproduction of influenza virus to overcome the drug resistance of modern viral strains.

Поставленная задача решается новыми соединениями общей формулы I, обладающими выраженными свойствами ингибиторов репродукции вируса гриппа.The problem is solved by new compounds of the general formula I having pronounced properties of inhibitors of reproduction of the influenza virus.

Figure 00000003
Figure 00000003

где n=1, 2, 3, 4, 5.where n = 1, 2, 3, 4, 5.

Соединения общей формулы I перспективны далее для использования как в индивидуальном виде, так и в качестве компонента композиционных противовирусных лекарственных форм.The compounds of general formula I are promising further for use both individually and as a component of composite antiviral dosage forms.

Исследования биологической активности соединений I, проведенные в отношении двух штаммов вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)), показали их высокую эффективность как ингибиторов репродукции этого вируса. Камфора, будучи предшественником соединений I, не проявила противовирусной активности в проведенных исследованиях. Полученные количественные показатели ингибирования подтверждают высокую степень подавления репликации вируса гриппа в культуре клеток соединениями 1, превышающую тот же показатель у эталонов сравнения - амантадина и римантадина в 15 и более раз. Использование в качестве препаратов сравнения адамантановых производных обусловлено наличием жестких структурных фрагментов как в полученных нами соединениях, так и в указанных препаратах. Для соединений Ia, Ib проведено изучение токсичности in vivo. Было показано, что LD50 соединений Ia, Ib превышает 2000 мг на кг.Studies of the biological activity of compounds I, conducted in relation to two strains of the influenza virus (strain A / California / 07/09 (H1N1) pdm09 and A / Puerto Rico / 8/34 (H1N1)), showed their high efficiency as inhibitors of the reproduction of this virus. Camphor, being a precursor of compounds I, did not show antiviral activity in the studies. The obtained quantitative indicators of inhibition confirm the high degree of suppression of influenza virus replication in cell culture by compounds 1, which exceeds the same indicator in comparison standards - amantadine and rimantadine by 15 times or more. The use of adamantane derivatives as comparison preparations is due to the presence of hard structural fragments both in the compounds we obtained and in these preparations. For compounds Ia, Ib, an in vivo toxicity study was performed. It was shown that the LD50 of compounds Ia, Ib exceeds 2000 mg per kg.

Синтез соединений Ia и Ib проводили в закрытой системе с использованием изопропилата титана в качестве дегидратирующего средства и при микроволновом облучении, что позволяет избежать снижения концентрации амина в реакционной смеси и приводит к увеличению выхода целевого продукта. При переходе к высшим гомологам бутиламина меняются условия синтеза соответствующих иминов. Нами показано, что в случае n≥3 оптимальными условиями синтеза иминов Ic-е является нагревание до кипения исходных реагентов без растворителя с использованием в качестве катализатора ZnCl2. Контроль над всеми реакциями осуществляли отбором проб и анализом с помощью ГХ-МС.The synthesis of compounds Ia and Ib was carried out in a closed system using titanium isopropylate as a dehydrating agent and under microwave irradiation, which avoids a decrease in the concentration of amine in the reaction mixture and leads to an increase in the yield of the target product. Upon transition to higher homologues of butylamine, the conditions for the synthesis of the corresponding imines change. We have shown that in the case of n≥3, the optimal conditions for the synthesis of imines Ic-e is heating to the boiling point of the starting reagents without solvent using ZnCl 2 as a catalyst. All reactions were monitored by sampling and analysis using GC-MS.

Спектральные исследования выполнены в Химическом Сервисном Центре коллективного пользования СО РАН. Величины удельного вращения [α]589 определяли на спектрометре PolAAr 3005. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометрах Bruker AV-400 (1Н: 400.13 МГц, 13С: 100.61 МГц), DRX-500 (1Н: 500.13 МГц, 13С: 125.76 МГц). В качестве внутреннего стандарта использовали остаточные сигналы растворителя - хлороформа (δн 7.24, δс 76.90 м.д.). Нумерация атомов в соединениях дана для отнесения сигналов в спектрах ЯМР и не совпадает с нумерацией атомов в номенклатурном названии. Масс-спектры высокого разрешения записывали на спектрометре DFS Thermo Scientific в режиме полного сканирования в диапазоне m/z 0-500, ионизация электронным ударом 70 эВ при прямом вводе образца. Разделение продуктов реакций проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-200 μ, Masherey-Nagel). Хромато-масс-спектры записывали на газовом хроматографе Agilent 7890 А с квадрупольным масс-спектрометром Agilent 5975С в качестве детектора, кварцевая колонка HP-5MS 30000×0.25 мм, газ-носитель - гелий.. Удельное вращение выражено в (град⋅мл)⋅(г⋅дм)-1, концентрация раствора (г)⋅(100 мл)-1. Растворители перед использованием сушились и перегонялись.Spectral studies were performed at the Chemical Service Center for Collective Use of the SB RAS. The specific rotation [α] 589 values were determined on a PolAAr 3005 spectrometer. 1 H and 13 C NMR spectra were recorded on Bruker AV-400 spectrometers ( 1 H: 400.13 MHz, 13 C: 100.61 MHz), DRX-500 ( 1 H: 500.13 MHz) 13 C: 125.76 MHz). The residual signals of the solvent, chloroform (δn 7.24, δs 76.90 ppm), were used as the internal standard. The numbering of atoms in compounds is given for assigning signals in the NMR spectra and does not coincide with the numbering of atoms in the nomenclature name. High resolution mass spectra were recorded on a DFS Thermo Scientific spectrometer in the full scan mode in the m / z range 0-500, electron impact ionization of 70 eV with direct injection of the sample. The reaction products were separated by column chromatography on silica gel (60-200 μm, Masherey-Nagel). Chromatography-mass spectra were recorded on an Agilent 7890 A gas chromatograph with an Agilent 5975С quadrupole mass spectrometer as a detector, an HP-5MS quartz column 30,000 × 0.25 mm, carrier gas helium .. Specific rotation is expressed in (deg ⋅) ⋅ (g⋅dm) -1 , solution concentration (g) ⋅ (100 ml) -1 . The solvents were dried and distilled before use.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:The invention is illustrated by the following examples:

Пример 1.Example 1

Общая методика получения оснований Шиффа с использованием микроволнового излучения.General method for obtaining Schiff bases using microwave radiation.

В виалу для микроволновой печи объемом 10 мл поместили рассчитанные количества соответствующего амина (1.5 экв), (+)-камфоры (1 экв) и Ti(iOPr)4 (1 экв). Затем виалу поместили в микроволновую печь СЕМ (Discover). Время проведения реакции 1.5 часа, температура 140°C. По окончании реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили 0.1 М КОН, перемешивали 15 мин. Образующийся осадок отфильтровали, супернатант разбавили насыщ. NaCl, экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4. Растворитель удалили на ротационном испарителе. Очищали колоночной хроматографией на 10 г SiO2, элюент гексан/этилацетат (100:0→0:100)+метанол (1%).The calculated quantities of the corresponding amine (1.5 eq), (+) camphor (1 eq) and Ti (iOPr) 4 (1 eq) were placed in a 10 ml microwave vial. Then the vial was placed in a CEM microwave oven (Discover). The reaction time is 1.5 hours, the temperature is 140 ° C. At the end, the reaction mixture was cooled to room temperature, 0.1 M KOH was added, and stirred for 15 minutes. The resulting precipitate was filtered, the supernatant was diluted sat. NaCl, extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed on a rotary evaporator. Purified by column chromatography on 10 g of SiO 2 , eluent hexane / ethyl acetate (100: 0 → 0: 100) + methanol (1%).

N-((1R,4R)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)пропан-1-амин.N - ((1R, 4R) -1,7,7-Trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene) propan-1-amine.

Figure 00000004
Figure 00000004

Выход 45%. ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.71 (3Н, с, Ме-9), 0.84 (3Н, т, J=7.4, Ме-13), 0.87 (3H, с, Ме-10), 0.92 (3H, с, Ме-8), 1.14 (1Н, ддд, 2J=12.3, J4эндо, 5эндо=9.3, J4эндо, 5экзо=4.2, Н-4эндо), 1.30 (1H, ддд, J=12.3, J5эндо, 4эндо=9.3, J5эндо, 4экзо=4.5, Н-5эндо), 1.51-1.65 (3H, м, Н-5экзо, 2Н-12), 1.76-1.85 (1Н, м, Н-4экзо), 1.74-1.84 (1H, м, Н-4экзо), 1.78 (1Н, д, 2J=17.2, Н-2эндо), 1.87 (1Н, дд, J3, 2экзо=J3, 4экзо=4.5, Н-3), 2.83 (1Н, ддд, 2J=16.9, J2экзо, 3=4.5, J2экзо, 4экзо=3.8, Н-2экзо), 3.06-3.19 (2Н, м, Н-11). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 180.9 с (С-1), 53.7 т (С-11), 52.9 с (С-6), 46.3 с (С-7), 43.4 д (С-3), 34.9 т (С-2), 31.8 т (С-5), 27.0 т (С-4), 23.3 т (С-12), 19.1 к (С-10), 18.5 к (С-9), 11.5 к (С-13), 11.0 к (С-8).

Figure 00000005
(CHCl3, с=0.74). Найдено: m/z 193.1827 [М]+ C13H23N. Вычислено: М=193.1825.Yield 45%. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 0.71 (3H, s, Me-9), 0.84 (3H, t, J = 7.4, Me-13), 0.87 ( 3H, s, Me-10), 0.92 (3H, s, Me-8), 1.14 (1H, ddd, 2 J = 12.3, J 4 endo , 5 endo = 9.3, J 4 endo, 5 exo = 4.2, H-4 endo), 1.30 (1H, ddd, J = 12.3, J 5 endo, 4 endo = 9.3, J 5 endo, 4exo = 4.5, H-5 endo), 1.51-1.65 (3H, m, H-5exo, 2H-12), 1.76-1.85 ( 1H, m, H-4exo), 1.74-1.84 (1H, m, H-4exo), 1.78 (1H, d, 2 J = 17.2, H-2endo), 1.87 (1H, dd, J 3, 2exo = J 3, 4 exo = 4.5, H-3), 2.83 (1H, ddd, 2 J = 16.9, J 2exo, 3 = 4.5, J 2exo, 4ekzo = 3.8, H-2exo), 3.06-3.19 (2H, m, H-11). 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 180.9 s (C-1), 53.7 t (C-11), 52.9 s (C-6), 46.3 s (C-7), 43.4 d (S-3), 34.9 t (S-2), 31.8 t (S-5), 27.0 t (S-4), 23.3 t (S-12), 19.1 k (S-10), 18.5 k (C-9), 11.5 k (C-13), 11.0 k (C-8).
Figure 00000005
(CHCl 3 , c = 0.74). Found: m / z 193.1827 [M] + C 13 H 23 N. Calculated: M = 193.1825.

N-((1R,4R)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)бутан-1-амин.N - ((1R, 4R) -1,7,7-Trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene) butan-1-amine.

Figure 00000006
Figure 00000006

Выход 51%. ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): δ 0.70 (3H, с, Ме-9), 0.86 (3H, т, J=7.4, Ме-14), 0.87 (3H, с, 12 Ме-10), 0.91 (3H, с, Ме-8), 1.14 (1H, ддд, 2J=12.3, J4эндо, 5эндо=9.3, J4эндо, 5экзо=4.2, Н-4эндо), 1.19-1.37 (3H, м, Н-13, Н-5эндо), 1.47-1.55 (2Н, м, 2Н-12) 1.56-1.64 (1Н, м, Н-5экзо), 1.73-1.84 (1Н, м, Н-4экзо), 1.77 (1H, д, 2J=16.7, Н-2эндо), 1.87 (1Н, дд, J3, 2экзо=J3, 4экзо=4.4, Н-3), 2.28 (1Н, ддд, 2J=17.0, J2экзo, 3=4.5, J2экзo, 4экзо=3.8, Н-2экзо), 3.09-3.22 (2Н, м, Н-11). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 180.6 с (С-1), 52.9 с (С-6), 51.6 т (С-11), 46.3 с (С-7), 43.4 д (С-3), 34.8 т (С-2), 32.3 т (С-12), 31.7 т (С-5), 27.0 т (С-4), 20.2 т (С-13), 19.0 к (С-10), 18.5 к (С-9), 13.5 к (С-14), 10.9 к (С-8).

Figure 00000007
(CHCl3, с=0.88). Найдено: m/z 207.1979 [М]+ C14H25N. Вычислено: М=207.1982.Yield 51%. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): δ 0.70 (3H, s, Me-9), 0.86 (3H, t, J = 7.4, Me-14), 0.87 (3H, s, 12 Me-10), 0.91 (3H, s, Me-8), 1.14 (1H, ddd, 2 J = 12.3, J 4 endo, 5 endo = 9.3, J 4 endo, 5 exo = 4.2, H-4 endo ), 1.19-1.37 (3H, m, H-13, H-5endo), 1.47-1.55 (2H, m, 2H-12) 1.56-1.64 (1H, m, H-5exo), 1.73-1.84 (1H, m, Н-4exo), 1.77 (1H, d, 2 J = 16.7, Н-2endo), 1.87 (1Н, dd, J 3, 2exo = J 3, 4exo = 4.4, Н-3), 2.28 (1Н, ddd, 2 J = 17.0, J 2exo, 3 = 4.5, J 2exo, 4exo = 3.8, H-2exo), 3.09-3.22 (2H, m, H-11). 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 180.6 s (C-1), 52.9 s (C-6), 51.6 t (C-11), 46.3 s (C-7), 43.4 d (S-3), 34.8 t (S-2), 32.3 t (S-12), 31.7 t (S-5), 27.0 t (S-4), 20.2 t (S-13), 19.0 k (С-10), 18.5 к (С-9), 13.5 к (С-14), 10.9 к (С-8).
Figure 00000007
(CHCl 3 , c = 0.88). Found: m / z 207.1979 [M] + C 14 H 25 N. Calculated: M = 207.1982.

Пример 2.Example 2

Общая методика синтеза оснований Шиффа без растворителя.General procedure for the synthesis of Schiff bases without solvent.

Смесь (+)-камфоры 1 г (0.006 моль) и соответствующего амина (0.01 моль) помещали в круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником. Добавляли каталитическое количество ZnCl2 (5% моль). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 8-24 ч в зависимости от строения амина. За ходом реакции следили по ХМС. После завершения реакции, добавили диэтиловый эфир, промыли насыщенным раствором NaCl, сушили безводным Na2SO4 и упаривали досуха. Полученный продукт очищали либо вакуумной перегонкой (Ic, Id, Ie), либо колоночной хроматографией на 20 г SiO2. Элюент гексан/этилацетат (100:0→0:100)+метанол (1%).A mixture of (+) camphor 1 g (0.006 mol) and the corresponding amine (0.01 mol) were placed in a round bottom flask equipped with a reflux condenser. A catalytic amount of ZnCl 2 (5% mol) was added. The reaction mixture was heated to boiling for 8-24 hours, depending on the structure of the amine. The progress of the reaction was monitored by HMS. After completion of the reaction, diethyl ether was added, washed with saturated NaCl, dried with anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The resulting product was purified either by vacuum distillation (Ic, Id, Ie) or column chromatography on 20 g of SiO 2 . Eluent hexane / ethyl acetate (100: 0 → 0: 100) + methanol (1%).

N-((1R,4R)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)пентан-1-амин.N - ((1R, 4R) -1,7,7-Trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene) pentan-1-amine.

Figure 00000008
Figure 00000008

Выход 59%. ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.67 (3H, с, Ме-9), 0.81 (3H, т, J=7.4, Ме-15), 0.84 (3H, с, Ме-10), 0.88 (3H, с, Ме-8), 1.11 (1Н, ддд, 2J=12.3, J4эндо, 5эндо=9.3, J4эндо, 5экзо=4.2, Н-4эндо), 1.15-1.30 (5Н, м, Н-14, Н-13, Н-5эндо), 1.45-1.53 (2Н, 2Н-12) 1.53-1.62 (1Н, м, Н-5экзо,), 1.71-1.81 (1H, м, Н-4экзо), 1.75 (1H, д, 2J=16.7, Н-2эндо), 1.84 (1Н, дд, J3, 2экзо=J3, 4экзо=4.4, Н-3), 2.25 (1H, ддд, 2J=17.0, J2экзо, 3=4.5, J2экзo, 4экзо=3.8, Н-2экзо), 3.04-3.19 (2Н, м, Н-11). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 181.2 с (С-1), 53.2 с (С-6), 52.2 т (С-11), 46.6 с (С-7), 43.6 д (С-3), 35.2 т (С-2), 32.0 т (С-12), 30.1 т (С-5), 29.6 т (С-13), 27.3 т (С-4), 22.4 т (С-14), 19.3 к (С-10), 18.8 к (С-9), 13.9 к (С-15), 11.3 к (С-8).

Figure 00000009
(CHCl3, с=0.88). Найдено: m/z 221.2138 [М]+ C15H27N. Вычислено: М=221.2136. ИК-спектр (v, см-1): 1685 (C=N).Yield 59%. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 0.67 (3H, s, Me-9), 0.81 (3H, t, J = 7.4, Me-15), 0.84 ( 3H, s, Me-10), 0.88 (3H, s, Me-8), 1.11 (1H, ddd, 2 J = 12.3, J 4 endo, 5 endo = 9.3, J 4 endo, 5 exo = 4.2, H-4 endo), 1.15-1.30 (5H, m, H-14, H-13, H-5endo), 1.45-1.53 (2H, 2H-12) 1.53-1.62 (1H, m, H-5exo,), 1.71-1.81 (1H , m, Н-4exo), 1.75 (1H, d, 2 J = 16.7, Н-2endo), 1.84 (1Н, dd, J 3, 2exo = J 3, 4exo = 4.4, Н-3), 2.25 (1H , ddd, 2 J = 17.0, J 2exo, 3 = 4.5, J 2exo, 4exo = 3.8, H-2exo), 3.04-3.19 (2H, m, H-11). 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 181.2 s (C-1), 53.2 s (C-6), 52.2 t (C-11), 46.6 s (C-7), 43.6 d (S-3), 35.2 t (S-2), 32.0 t (S-12), 30.1 t (S-5), 29.6 t (S-13), 27.3 t (S-4), 22.4 t (С-14), 19.3 к (С-10), 18.8 к (С-9), 13.9 к (С-15), 11.3 к (С-8).
Figure 00000009
(CHCl 3 , c = 0.88). Found: m / z 221.2138 [M] + C 15 H 27 N. Calculated: M = 221.2136. IR spectrum (v, cm -1 ): 1685 (C = N).

N-((1R,4R)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)гексан-1-амин.N - ((1R, 4R) -1,7,7-Trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene) hexan-1-amine.

Figure 00000010
Figure 00000010

Выход 75%. ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0,70 (3H, с, Ме-9), 0.83 (3H, т, J=6.6, Ме-16), 0.87 (3Н, с, Ме-10), 0.91 (3H, с, Ме-8), 1.14 (1Н, ддд, 2J=12.3, J4эндо, 5эндо=9.3, J4эндо, 5экзо=4.2, Н-4эндо), 1.18-1.33 (7Н, м, Н-13, Н-14, Н-15, Н-5эндо), 1.46-1.54 (3H, м, 2Н-12, Н-5экзо), 1.72-1.84 (1H, м, Н-4экзо), 1.77 (1Н, д, 2J=16.7, Н-2эндо), 1.87 (1Н, дд, J3, 2экзо=J3, 4экзо=4.4, Н-3), 2.28 (1Н, ддд, 2J=17.0, J2экзo, 3=4.5, J2экзo, 4экзо=3.8, Н-2экзо), 3.09-3.22 (2Н, м, Н-11). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 180.9 с (С-1), 53.1 с (С-6), 52.2 т (С-11), 46.6 с (С-7), 43.6 д (С-3), 35.1 т (С-2), 32.0 т (С-12), 31.5 т (С-5), 30.3 т (С-13), 27.3 т (С-4), 27.0 т (С-14), 22.4 т (С-15), 19.3 к (С-10), 18.8 к (С-9), 13.8 к (С-16), 11.3 к (С-8).

Figure 00000011
(CHCl3, с=0.8). Найдено: m/z 235.2293 [М]+ C16H29N. Вычислено: М=235.2295.Yield 75%. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 0.70 (3H, s, Me-9), 0.83 (3H, t, J = 6.6, Me-16), 0.87 (3H, s, Me-10), 0.91 (3H, s, Me-8), 1.14 (1H, ddd, 2 J = 12.3, J 4 endo, 5 endo = 9.3, J 4 endo, 5 exo = 4.2, H-4 endo ), 1.18-1.33 (7H, m, H-13, H-14, H-15, H-5endo), 1.46-1.54 (3H, m, 2H-12, H-5exo), 1.72-1.84 (1H, m, Н-4exo), 1.77 (1Н, d, 2 J = 16.7, Н-2 endo), 1.87 (1Н, dd, J 3 , 2 exo = J 3, 4exo = 4.4, Н-3), 2.28 (1Н , ddd, 2 J = 17.0, J 2exo, 3 = 4.5, J 2exo, 4exo = 3.8, H-2exo), 3.09-3.22 (2H, m, H-11). 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 180.9 s (C-1), 53.1 s (C-6), 52.2 t (C-11), 46.6 s (C-7), 43.6 d (S-3), 35.1 t (S-2), 32.0 t (S-12), 31.5 t (S-5), 30.3 t (S-13), 27.3 t (S-4), 27.0 t (С-14), 22.4 t (С-15), 19.3 к (С-10), 18.8 к (С-9), 13.8 к (С-16), 11.3 к (С-8).
Figure 00000011
(CHCl 3 , c = 0.8). Found: m / z 235.2293 [M] + C 16 H 29 N. Calculated: M = 235.2295.

N-((1R,4R)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)гептан-1-амин.N - ((1R, 4R) -1,7,7-Trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene) heptane-1-amine.

Figure 00000012
Figure 00000012

Выход 70%. ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.70 (3H, с, Ме-9), 0.82 (3H, т, J=6.8, Ме-17), 0.87 (3H, с, Ме-10), 0.91 (3H, с, Ме-8), 1.08-1.34 (10Н, м, Н-4эндо, Н-5эндо, 2Н-13, 2Н-14, 2Н-15, 2Н-16), 1.46-1.65 (3H, м, 2Н-12, Н-5экзо), 1.73-1.84 (1H, м, Н-4экзо), 1.77 (1H, д, 2J=16.7, Н-2эндо), 1.87 (1Н, дд, J3, 2экзо, J3, 4экзо=4.4, Н-3), 2.28 (1Н, ддд, 2J=17.0, J2экзо, 3=4.5, J2экзо, 4зкзо=3.8, Н-2экзо), 3.07-3.22 (2Н, м, Н-11). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ, м.д.): 181.0 с (С-1), 53.2 с (С-6), 52.2 т (С-11), 46.6 с (С-7), 43.6 д (С-3), 35.2 т (С-2), 32.0 т (С-5), 31.7 т (С-12), 30.4 т (С-13), 29.0 т (С-14), 27.3 т (С-4 и С-15), 22.4 т (С-16), 19.3 к (С-10), 18.8 к (С-9), 13.9 к (С-17), 11.3 к (С-8).

Figure 00000013
(CHCl3, с=1.0). Найдено: m/z 249.2449 [М]+ C17H31N. Вычислено: М=249.2451.Yield 70%. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 0.70 (3H, s, Me-9), 0.82 (3H, t, J = 6.8, Me-17), 0.87 ( 3H, s, Me-10), 0.91 (3H, s, Me-8), 1.08-1.34 (10Н, m, Н-4endo, Н-5endo, 2Н-13, 2Н-14, 2Н-15, 2Н- 16), 1.46-1.65 (3H, m, 2H-12, H-5exo), 1.73-1.84 (1H, m, H-4exo), 1.77 (1H, d, 2 J = 16.7, H-2endo), 1.87 (1H, dd, J 3, 2exo , J 3, 4exo = 4.4, H-3), 2.28 (1H, ddd, 2 J = 17.0, J 2exo, 3 = 4.5, J 2exo, 4zzo = 3.8, H-2exo ), 3.07-3.22 (2H, m, H-11). 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm): 181.0 s (C-1), 53.2 s (C-6), 52.2 t (C-11), 46.6 s (C-7), 43.6 d (S-3), 35.2 t (S-2), 32.0 t (S-5), 31.7 t (S-12), 30.4 t (S-13), 29.0 t (S-14), 27.3 t (С-4 and С-15), 22.4 t (С-16), 19.3 к (С-10), 18.8 к (С-9), 13.9 к (С-17), 11.3 к (С-8).
Figure 00000013
(CHCl 3 , c = 1.0). Found: m / z 249.2449 [M] + C 17 H 31 N. Calculated: M = 249.2451.

Пример 3.Example 3

Изучение цитотоксичности соединений Ia-е.The study of the cytotoxicity of compounds Ia-e.

Цитотоксичность продуктов была изучена в отношении клеток MDCK. Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°C в среде MEM с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% CO2 (в газопроточном инкубаторе Sanyo-175) до состояния монослоя. Из исследуемых соединений Ia-k готовили маточный раствор концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию двукратных разведений препаратов в среде MEM от 1000 до 3,75 μg/ml. Растворенный препарат вносили в лунки планшетов и инкубировали 2 суток при 37°C. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2) 2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 37°C в атмосфере 5% CO2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на многофункциональном ридере Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста для каждого продукта определяли 50% цитотоксическую дозу (CTD50), т.е. концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре. Результаты приведены в таблице.The cytotoxicity of the products was studied in relation to MDCK cells. MDCK cells were seeded in 96-well plates and cultured at 37 ° C in MEM medium supplemented with 10% cattle serum in an atmosphere of 5% CO 2 (in a Sanyo-175 gas flow incubator) to a monolayer state. From the studied compounds Ia-k, a mother solution of a concentration of 10 mg / ml in dimethyl sulfoxide was prepared, after which a series of twofold dilutions of the preparations in MEM medium from 1000 to 3.75 μg / ml was prepared. The dissolved preparation was added to the wells of the plates and incubated for 2 days at 37 ° C. After this period, the cells were washed 2 times for 5 minutes with phosphate-buffered saline, and the number of living cells was estimated using microtetrazolium test (MTT). For this purpose, 100 μl of a solution (5 mg / ml) of 3- (4,5-dimethylthiazolyl-2) 2,5-diphenyltetrazolium bromide (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) in physiological saline was added to the wells of the plates. Cells were incubated at 37 ° C in an atmosphere of 5% CO 2 for 2 hours and washed 5 minutes with phosphate-buffered saline. The precipitate was dissolved in 100 μl per well of DMSO, after which the absorbance in the wells of the plates was measured on a Victor 1420 multifunction reader (Perkin Elmer, Finland) at a wavelength of 535 nm. According to the test results, a 50% cytotoxic dose (CTD 50 ) was determined for each product, i.e. the concentration of the compound that causes the death of 50% of the cells in the culture. The results are shown in the table.

Пример 4.Example 4

Изучение противовирусной активности препаратов.The study of antiviral activity of drugs.

Определение противовирусной активности препаратов проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединения растворяли в поддерживающей среде для клеток, вносили в лунки панелей с клеточным монослоем и инкубировали в течение 1 часа при 36°C в атмосфере 5% CO2.The antiviral activity of the preparations was determined on MDCK cells in 96-well cell culture plates. The compounds were dissolved in a cell support medium, introduced into the wells of the cell monolayer panels and incubated for 1 hour at 36 ° C. in an atmosphere of 5% CO 2 .

Из вируссодержащей жидкости (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09) готовили серию десятикратных разведении от 10-1 до 10-7, добавляли в лунки с препаратами и инкубировали при 36°C в течение 48 часов в атмосфере 5% CO2. По окончании срока инкубации 100 мкл культуральной жидкости смешивали с равным объемом 1% куриных эритроцитов в отдельных планшетах с круглым дном. Учет результатов проводили через 60 минут инкубации при 20°C. За титр вируса принимали величину, обратную десятичному логарифму наибольшего разведения исходного вируса, способного вызвать положительную реакцию гемагглютинации в лунке и выражали в количестве 50% инфекционных доз (CTD50). Вирусингибирующее действие исследуемых соединений оценивали по снижению титра вируса в опыте по сравнению с контролем. На основании полученных данных рассчитывали 50% ингибирующую дозу ЕС50, то есть концентрацию препарата, снижающую уровень вирусной репродукции вдвое (на 0,3 lg ID50), и химиотерапевтический индекс, или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение CTD50 к ЕС50.From a virus-containing liquid (strain A / California / 07/09 (H1N1) pdm09) a series of ten-fold dilutions of 10 -1 to 10 -7 was prepared, added to drug wells and incubated at 36 ° C for 48 hours in an atmosphere of 5% CO 2 . At the end of the incubation period, 100 μl of culture fluid was mixed with an equal volume of 1% chicken red blood cells in separate round-bottom plates. Analysis was carried out after 60 minutes of incubation at 20 ° C. For the titer of the virus, the reciprocal of the decimal logarithm of the highest dilution of the original virus, capable of inducing a positive hemagglutination reaction in the well, was taken and expressed in the amount of 50% of the infectious doses (CTD 50 ). Virus-inhibitory effect of the studied compounds was evaluated by reducing the titer of the virus in the experiment compared with the control. Based on the data obtained, a 50% inhibitory dose of EC 50 was calculated, that is, the concentration of the drug, halving the level of viral reproduction (by 0.3 lg ID 50 ), and the chemotherapeutic index or selectivity index (SI), which is the ratio of CTD 50 to EC 50 .

В процессе исследования ингибирования репродукции вируса гриппа соединениями общей формулы I и эталонами сравнения (амантадином, ремантадином и дейтифорином) были получены результаты, приведенные в таблице.In the process of studying the inhibition of reproduction of influenza virus by compounds of the general formula I and reference standards (amantadine, remantadine and deuteriforin), the results are shown in the table.

Figure 00000014
Figure 00000014

Из таблицы видно, что соединения Ia-е проявляют выраженную противовирусную активность наряду с низкой токсичностью. Так, химиотерапевтический индекс соединений Ia и Ib превышает таковой у препаратов сравнения в 15 и более раз. Преимуществом данных веществ является их активность в отношении ремантадин-устойчивого штамма вируса гриппа A/California/07/09 (H1N1)pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), что свидетельствует о перспективности применения их для терапии современных эпидемически актуальных вирусов, подавляющее большинство которых устойчивы к ремантадину.The table shows that compounds Ia-e exhibit pronounced antiviral activity along with low toxicity. Thus, the chemotherapeutic index of compounds Ia and Ib exceeds that in comparison preparations by 15 or more times. The advantage of these substances is their activity against the rimantadine-resistant strain of the influenza virus A / California / 07/09 (H1N1) pdm09 and A / Puerto Rico / 8/34 (H1N1), which indicates the prospects of their use for the treatment of modern epidemiologically relevant viruses , the vast majority of which are resistant to rimantadine.

Пример 5.Example 5

Для оценки острой токсичности синтезированных продуктов (Ia, Ib) in vivo использовали белых беспородных мышей (вес 16-20 г). В каждую группу исследования брали по 6 животных. Исследуемые соединения растворяли в физиологическом фосфатном буфере (рН 7.2) и вводили животным внутрибрюшинно однократно в объеме 0,2-0,5 мл. Диапазон доз соединений составил 200-2000 мг/кг веса животных. Смертность животных регистрировали в течение 3 суток после введения. На основании данных по смертности оценивали 50% летальную дозу, т.е. дозу, вызывающую гибель 50% животных в группе. Было показано, что LD50 соединений Ia, Ib превышает 2000 мг/кг.To evaluate the acute toxicity of the synthesized products (Ia, Ib) in vivo, white outbred mice (weight 16-20 g) were used. In each study group, 6 animals were taken. The test compounds were dissolved in physiological phosphate buffer (pH 7.2) and were administered intraperitoneally to animals once in a volume of 0.2-0.5 ml. The dose range of the compounds was 200-2000 mg / kg of animal weight. Mortality of animals was recorded within 3 days after administration. Based on mortality data, a 50% lethal dose, i.e. dose causing the death of 50% of the animals in the group. It was shown that the LD50 of compounds Ia, Ib exceeds 2000 mg / kg.

Claims (4)

Алифатические иминопроизводные камфоры общей формулы I:Aliphatic imino derivatives of camphor of the general formula I:
Figure 00000015
Figure 00000015
 где n=1, 2, 3, 4, 5;where n = 1, 2, 3, 4, 5; в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09 и штамм A/Puerto Rico/8/34 (H1N1).strain A / California / 07/09 (H1N1) pdm09 and strain A / Puerto Rico / 8/34 (H1N1) as inhibitors of influenza virus reproduction.
RU2016146357A 2016-11-25 2016-11-25 Application of aliphatic imino-derivatives of campfor as effective inhibitors of reproduction of influenza virus strain a/california/07/09 (h1n1) pdm09 and a/puerto rico/8/34 (h1n1) RU2651754C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016146357A RU2651754C1 (en) 2016-11-25 2016-11-25 Application of aliphatic imino-derivatives of campfor as effective inhibitors of reproduction of influenza virus strain a/california/07/09 (h1n1) pdm09 and a/puerto rico/8/34 (h1n1)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016146357A RU2651754C1 (en) 2016-11-25 2016-11-25 Application of aliphatic imino-derivatives of campfor as effective inhibitors of reproduction of influenza virus strain a/california/07/09 (h1n1) pdm09 and a/puerto rico/8/34 (h1n1)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2651754C1 true RU2651754C1 (en) 2018-04-23

Family

ID=62045381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016146357A RU2651754C1 (en) 2016-11-25 2016-11-25 Application of aliphatic imino-derivatives of campfor as effective inhibitors of reproduction of influenza virus strain a/california/07/09 (h1n1) pdm09 and a/puerto rico/8/34 (h1n1)

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2651754C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2790376C1 (en) * 2021-12-28 2023-02-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" DIMETHYL 7-METHYL-2-(PYRROLIDINE-1-yl)-4-PHENYLPYRROLO[2,1-ƒ][1,2,4]TRIAZINE-5,6-DICARBOXYLATE AND DIMETHYL 7-METHYL-2-(4-R1-PHENYL)-4-(4-R2-PHENYL)PYRROLO[2,1-ƒ][1,2,4]TRIAZINE-5,6-DICARBOXYLATES EXHIBITING ANTIVIRAL ACTIVITY

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8722938B2 (en) * 2009-11-19 2014-05-13 Raphael Mechoulam Arylated camphenes, processes for their preparation and uses thereof
RU2530554C1 (en) * 2013-04-22 2014-10-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова (НИОХ СО РАН) Using 1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ylidene-aminoethanol as influenza virus reproduction inhibitor
RU2554934C1 (en) * 2014-07-08 2015-07-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) IMINE COMPOUNDS OF CAMPHOR - EFFECTIVE INHIBITORS OF REPRODUCTION OF FLU VIRUS (A/California/07/09 (H1N1)pdm09 STRAIN)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8722938B2 (en) * 2009-11-19 2014-05-13 Raphael Mechoulam Arylated camphenes, processes for their preparation and uses thereof
RU2530554C1 (en) * 2013-04-22 2014-10-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова (НИОХ СО РАН) Using 1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ylidene-aminoethanol as influenza virus reproduction inhibitor
RU2554934C1 (en) * 2014-07-08 2015-07-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) IMINE COMPOUNDS OF CAMPHOR - EFFECTIVE INHIBITORS OF REPRODUCTION OF FLU VIRUS (A/California/07/09 (H1N1)pdm09 STRAIN)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЗАРУБАЕВ В.В. и др. Разработка новых препаратов против вируса гриппа на основе синтетических и природных соединений. Вопросы вирусологии, 2012, Том 57, N6, с.30-36. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2790376C1 (en) * 2021-12-28 2023-02-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" DIMETHYL 7-METHYL-2-(PYRROLIDINE-1-yl)-4-PHENYLPYRROLO[2,1-ƒ][1,2,4]TRIAZINE-5,6-DICARBOXYLATE AND DIMETHYL 7-METHYL-2-(4-R1-PHENYL)-4-(4-R2-PHENYL)PYRROLO[2,1-ƒ][1,2,4]TRIAZINE-5,6-DICARBOXYLATES EXHIBITING ANTIVIRAL ACTIVITY
RU2798171C1 (en) * 2022-03-22 2023-06-16 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) O-acylamidoximes and 1,2,4-oxadiazoles containing a fragment of bicyclo[2.2.1]heptanone-2 as inhibitors of the reproduction of phylogenetically different influenza a viruses: strains a/puerto rico/8/34 (h1n1), a/anhui/1/2013 (h7n9)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2128125B1 (en) Caffeoyl quinic acid derivatives containing nitrogen, and preparation method, pharmaceutically composition and usage thereof
Sokolova et al. Aliphatic and alicyclic camphor imines as effective inhibitors of influenza virus H1N1
US20210060042A1 (en) Patentiflorin A Analogs as Antiviral Agents
JP2015535222A (en) Triterpene derivatives and their use for anti-influenza
CN103919778B (en) A kind of applications of the curcumin analogue S1 of structure containing piperidones in terms of anti-inflammatory drug is prepared
RU2554934C1 (en) IMINE COMPOUNDS OF CAMPHOR - EFFECTIVE INHIBITORS OF REPRODUCTION OF FLU VIRUS (A/California/07/09 (H1N1)pdm09 STRAIN)
Nikolayeva et al. 5-(Perylen-3-ylethynyl) uracil derivatives inhibit reproduction of respiratory viruses
RU2651754C1 (en) Application of aliphatic imino-derivatives of campfor as effective inhibitors of reproduction of influenza virus strain a/california/07/09 (h1n1) pdm09 and a/puerto rico/8/34 (h1n1)
EP0713877A1 (en) Qinghaosu derivatives against aids
Hou et al. Total synthesis of dryocrassin ABBA and its analogues with potential inhibitory activity against drug-resistant neuraminidases
RU2607451C1 (en) IMINE DERIVATIVES OF CAMPHOR, CONTAINING AROMATIC OR HETEROAROMATIC FRAGMENT - INHIBITORS OF REPRODUCTION OF FLU VIRUS (STRAIN A/CALIFORNIA/07/09(H1N1)pdm09)
EP2504326A1 (en) Sialochimeric compounds
CN114890882B (en) Cupressol derivative, preparation method and application thereof
RU2649406C1 (en) 3-n-substituted bornyl propionates used as marburg virus inhibitors
RU2664331C1 (en) 6,13,13-trimethyl-6,8,9,12-tetrahydro-6,9-methanosepino[2,1-b]hinazolin-10(7h)-one as the inhibitor of influenza viruses
RU2664728C1 (en) Substituted octahydrochromenes as an antiviral agent
RU2791806C1 (en) Use of 5'-o-(3-phenylpropionyl)-n4-hydroxycytidine to inhibit influenza virus replication in vitro and in vivo
CN107226810B (en) Indole derivatives, process for producing the same and anti-influenza virus effect thereof
Tolmacheva et al. Synthesis and evaluation of antiviral activities of triterpenic conjugates with 2-aminobutan-1-ol as potent microbicidal agents
CN100357284C (en) Compounds against influenza virus and their preparing process and application
Lin et al. Synthesis of pterodontic acid derivatives and the study of their anti-influenza A virus (H1N1) activity
RU2756587C9 (en) Derivatives of 2-acetamido-6-hydroxy-benzothiophene and their pharmacologically acceptable salts with antiviral activity
RU2733472C1 (en) Fenchone n-acylhydrazone with an epoxy isoindole fragment used as an inhibitor of hantaan virus reproduction
CN104530062B (en) A kind of 1,4-naphthoquinone derivatives and synthetic method thereof
RU2697716C1 (en) Hydrochloride 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yl 3-(piperidin-1-yl)propionate used as an ebola virus inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181126