RU2798171C1

RU2798171C1 - O-acylamidoximes and 1,2,4-oxadiazoles containing a fragment of bicyclo[2.2.1]heptanone-2 as inhibitors of the reproduction of phylogenetically different influenza a viruses: strains a/puerto rico/8/34 (h1n1), a/anhui/1/2013 (h7n9)

Info

Publication number: RU2798171C1
Application number: RU2022107681A
Authority: RU
Inventors: Владимир Владимирович Чернышов; Ольга Ивановна Яровая; Яна Леонидовна Есаулкова; Екатерина Олеговна Синегубова; Владимир Викторович Зарубаев; Нариман Фаридович Салахутдинов
Filing date: 2022-03-22
Publication date: 2023-06-16

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceuticals.

SUBSTANCE: use of O-acylamidoximes and 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles of general formulas I and II, respectively, as inhibitors of the reproduction of influenza A virus, such as strain A/Anhui/1/2013 (H7N9), is proposed.

EFFECT: compounds exhibit a high degree of suppression of influenza virus replication in MDCK cell culture.

1 cl, 1 dwg, 2 tbl, 28 ex

I d, g II c, d, i

R = d) 3-FC₆H₄, g) 4-BrC₆H₄, с) 4-FC₆H₄, i) 4-ClC₆H₄CH₂-.

Description

Изобретение относится к химии и медицине, а именно к лекарственным средствам, конкретно, к новым соединениям общей формулы I и II:The invention relates to chemistry and medicine, namely to medicines, in particular, to new compounds of general formulas I and II:

где R - а) изо-Pr, b) Ph, с) 4-FC₆H₄, d) 3-FC₆H₄, е) 2-FC₆H₄, f) 4-ClC₆H₄, g) 4-BrC₆H₄, h) 3-FC₆H₄CH₂-, i) 4-ClC₆H₄CH₂-, j) 4-BrC₆H₄CH₂-, k) 2-Py, 1) 3-Py, m) 4-Py,where R is a) iso-Pr, b) Ph, c) 4-FC ₆ H ₄ , d) 3-FC ₆ H ₄ , e) 2-FC ₆ H ₄ , f) 4-ClC ₆ H ₄ , g ) 4-BrC ₆ H ₄ , h) 3-FC ₆ H ₄ CH ₂ -, i) 4-ClC ₆ H ₄ CH ₂ -, j) 4-BrC ₆ H ₄ CH ₂ -, k) 2-Py, 1) 3-Py, m) 4-Py,

у которых выявлена биологическая активность, заключающаяся в ингибировании репродукции вируса гриппа.which revealed biological activity, which consists in inhibiting the reproduction of the influenza virus.

Грипп представляет собой высоко контагиозное заболевание человека. Ежегодно гриппом на планете переболевает 500 млн. человек, около 2 млн. умирает [Viasus D., Oteo Revuelta J.A., Martmez-Montauti J., Carratala J. Influenza A(H1N1)pdm09-related pneumonia and other complications // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. Elsevier, - 2012. - Vol.30, P. 43-48]. Вирус гриппа вызывает ежегодные эпидемии, а при появлении нового антигенного варианта вируса - пандемии, охватывающие все регионы земного шара и характеризующиеся высокой заболеваемостью, числом пациентов, нуждающихся в госпитализации и смертностью среди всех возрастных групп населения. Пандемия гриппа A(H1N1)pdm09 характеризовалась широким охватом населения многих стран мира, тяжелым клиническим течением и высокой летальностью [Viasus D., Oteo Revuelta J.A., Martmez-Montauti J., Carratalá J. Influenza A(H1N1)pdm09-related pneumonia and other complications // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. Elsevier, - 2012. - Vol.30, P. 43-48]. Неблагоприятные исходы чаще всего наблюдались не только у лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями [Vousden N., Knight М. Lessons learned from the A (H1N1) influenza pandemic // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2021. - Vol.76, P. 41-52], но и у молодых людей без существенной предшествующей патологии, в том числе у беременных женщин [Karlsson Е.А., Marcelin G., Webby R.J., Schultz-Cherry S. Review on the impact of pregnancy and obesity on influenza virus infection // Influenza Other Respi. Viruses - 2012. - Vol.6, P. 449-460]. В последние годы отмечены также случаи инфицирования человека вирусами гриппа птичьего происхождения подтипов H5N1, H7N7 и H7N9 [Philippon D.A.M., Wu P., Cowling B.J., Lau E.H.Y. Avian Influenza Human Infections at the Human-Animal Interface // J. Infect. Dis. - 2020. - Vol.222, P. 528-537].Influenza is a highly contagious human disease. Every year, 500 million people on the planet get sick with influenza, about 2 million die [Viasus D., Oteo Revuelta J.A., Martmez-Montauti J., Carratala J. Influenza A (H1N1) pdm09-related pneumonia and other complications // Enferm. infection. microbiol. Clin. Elsevier, - 2012. - Vol. 30, P. 43-48]. The influenza virus causes annual epidemics, and when a new antigenic variant of the virus appears, pandemics that cover all regions of the globe and are characterized by high morbidity, the number of patients requiring hospitalization and mortality among all age groups of the population. The influenza A(H1N1)pdm09 pandemic was characterized by a wide coverage of the population in many countries of the world, severe clinical course and high mortality [Viasus D., Oteo Revuelta J.A., Martmez-Montauti J., Carratalá J. Influenza A(H1N1)pdm09-related pneumonia and other complications // Enferm. infection. microbiol. Clin. Elsevier, - 2012. - Vol. 30, P. 43-48]. Adverse outcomes were most often observed not only in individuals with concomitant chronic diseases [Vousden N., Knight M. Lessons learned from the A (H1N1) influenza pandemic // Best Pract. Res. Clin. obstet. Gynaecol. - 2021. - Vol.76, P. 41-52], but also in young people without significant previous pathology, including pregnant women [Karlsson E.A., Marcelin G., Webby R.J., Schultz-Cherry S. Review on the impact of pregnancy and obesity on influenza virus infection // Influenza Other Respi. Viruses - 2012. - Vol.6, P. 449-460]. In recent years, there have also been cases of human infection with avian influenza viruses of H5N1, H7N7 and H7N9 subtypes [Philippon D.A.M., Wu P., Cowling B.J., Lau E.H.Y. Avian Influenza Human Infections at the Human-Animal Interface // J. Infect. Dis. - 2020. - Vol.222, P. 528-537].

Противовирусные средства для лечения гриппа представляют собой крайне ограниченную группу лекарственных препаратов. Недостатком этих препаратов является то, что вирус способен быстро вырабатывать к ним устойчивость. Создание противовирусных препаратов - это ближайшая перспектива развития медицинской науки в области создания средств лечения и профилактики вирусных инфекций [Еропкин М.Ю., Зарубаев В.В. Современное состояние разработок новых антивирусных препаратов против гриппа и ОРВИ // Фармацевтический бюллетень - 2012. №1. - С 68]. Благодаря особенностям организации генома (отсутствие механизма коррекции ошибок репликации) и короткому жизненному циклу, вирус гриппа обладает высокой скоростью мутаций. Как результат, антигенная структура вируса в высокой степени подвержена изменениям в результате селективного давления иммунной системы организма-хозяина. Кроме того, применение химиопрепаратов воспринимается вирусом как фактор селекции, в результате чего также происходит формирование устойчивых штаммов. Эти два процесса приводят к появлению вариантов вирусов, способных как избегать активности нейтрализующих антител, и тем самым ускользать от иммунного ответа организма, так и преодолевать действие химиопрепаратов, исходно направленных на определенный этап репродукции вируса [Ison M.G. Antivirals and resistance: Influenza virus // Curr. Opin. Virol. Elsevier B.V., -2011. - Vol.1, P. 563-573].Antivirals for the treatment of influenza are a very limited group of drugs. The disadvantage of these drugs is that the virus is able to quickly develop resistance to them. The creation of antiviral drugs is the nearest prospect for the development of medical science in the field of creating means for the treatment and prevention of viral infections [Eropkin M.Yu., Zarubaev V.V. The current state of development of new antiviral drugs against influenza and SARS // Pharmaceutical Bulletin - 2012. No. 1. - From 68]. Due to the peculiarities of the organization of the genome (lack of a mechanism for correcting replication errors) and a short life cycle, the influenza virus has a high mutation rate. As a result, the antigenic structure of the virus is highly susceptible to change as a result of the selective pressure of the host's immune system. In addition, the use of chemotherapy drugs is perceived by the virus as a selection factor, resulting in the formation of resistant strains. These two processes lead to the emergence of virus variants that can both avoid the activity of neutralizing antibodies, and thereby elude the body's immune response, and overcome the effect of chemotherapy drugs that are initially aimed at a certain stage of virus reproduction [Ison M.G. Antivirals and resistance: Influenza virus // Curr. Opin. Virol. Elsevier B.V., -2011. - Vol. 1, P. 563-573].

Ингибировать репродукцию вируса гриппа можно на разных стадиях его жизненного цикла, на этом основана классификация противовирусных средств по механизму действия. Известны ингибиторы нейраминидазы - зарегистрированные в России: Озельтамивир (Тамифлю) и Занамивир (Реленза), а также используемые в США: Перамивир (Рапиакта) и Ланинамивир (Инавир), которые действуют на этапе почкования вновь синтезированных вирионов гриппа из оболочки клетки, блокируя отщепление частиц вирусного потомства от поверхности клеток [Ison M.G. Clinical use of approved influenza antivirals: therapy and prophylaxis // Influenza Other Respi. Viruses - 2013. - Vol.7, P. 7-13]. Практика применения ингибиторов нейраминидазы в лечении гриппа показала, что высокая эффективность этой группы препаратов ограничена ранней стадией инфекции. Известен также блокатор вирусного полимеразного комплекса балоксавира марбоксил (Ксофлюза), ингибирующий эндонуклеазную активность вирусной полимеразы. Как и ингибиторы нейраминидазы, максимальную эффективность он проявляет в первые 48 часов заболевания [Ison M.G., Portsmouth S., Yoshida Y., Shishido Т., Mitchener M., Tsuchiya K., Uehara Т., Hayden F.G. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Infect. Dis. Elsevier Ltd, - 2020. - Vol.20, P. 1204-1214]. Несмотря на короткий период его клинического применения (2018-2022 гг.), уже описаны случаи выделения балоксавир-резистентных штаммов вируса гриппа у пациентов на фоне лечения препаратом [Ince W.L., Smith F.B., O'Rear J.J., Thomson M. Treatment-Emergent Influenza Virus Polymerase Acidic Substitutions Independent of Those at 138 Associated With Reduced Baloxavir Susceptibility and Virus Rebound in Trials of Baloxavir Marboxil // J. Infect. Dis. - 2020. - Vol.222, P. 957-961]. Известен препарат Арбидол (умифеновир), применяющийся для лечения гриппа и блокирующий фузогенную активность вирусного гемагглютинина [Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E.-I., Polyak S. Arbidol: A Broad-Spectrum Antiviral Compound that Blocks Viral Fusion // Curr. Med. Chem. - 2008. - Vol.15, P. 997-1005; Kadam R.U., Wilson I.A. Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2017. - Vol.114, P. 206-214]. При широком спектре противовирусной активности его эффективность является невысокой [Зарубаев В.В., Гаршинина А.В., Калинина Н.А., Штро А.А., С.В. Б., Небольсин В.Е., Киселев О.И. Протективная активность препарата Ингавирин при экспериментальной летальной гриппозной инфекции, вызванной пандемическим вирусом A(HlNl)v, у белых мышей // Антибиотики и Химиотерапия - 2010. - Vol.55, Р. 24-31]. Известны противовирусные препараты прямого действия на репликацию вирусов гриппа, например, препарат Ремантадин (α-метил-1-адамантилметиламина гидрохлорид) и Амантадин (1-аминоадамантан) [Davies W.L., Grunert R.R., Haff R.F., McGahen J.W., Neumayer E.M., Paulshock M., Watts J.C., Wood T.R., Hermann E.C., Hoffmann C.E. Antiviral Activity of 1-Adamantanamine (Amantadine) // Science (80-.). - 1964. - Vol.144, P. 862-863]. Данные соединения блокируют белок М2 вируса гриппа, препятствуя тем самым процессу расщепления гемагглютинина и слияния мембран вируса и. лизосомальной вакуоли [Scholtissek С., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. How to overcome resistance of influenza A viruses against adamantane derivatives // Antiviral Res. - 1998. - Vol.37, P. 83-95]. Механизм действия этих препаратов изучен достаточно полно [Cady S.D., Schmidt-Rohr К., Wang J., Soto C.S., DeGrado W.F., Hong M. Structure of the amantadine binding site of influenza M2 proton channels in lipid bilayers // Nature Nature Publishing Group, - 2010. - Vol.463, P. 689-692]. Белок M2 в виде тетрамера является ионным каналом, функционирующим в качестве протонного насоса. Известно, что данные препараты необратимо ингибируют М2-белок, и тем самым останавливают поток протонов через мембраны вирионов, что необходимо для снижения рН, расщепления гемагглютинина и реализации его функции как фактора слияния вирусной и клеточной мембран. Ремантадин блокирует активность ионных каналов и нарушает тем самым процесс «раздевания» вируса. Стоит отметить, что с середины 90-х гг., отмечен рост доли ремантадин -устойчивых вирусов, и на сегодняшний день, практически все изоляты вируса гриппа устойчивы к препаратам адамантанового ряда - амантадину и ремантадину. То же было отмечено в пределах подтипа сезонного гриппа A(H1N1), когда за полтора года (с ноября 2007 по март 2009 г.) уровень устойчивости к осельтамивиру вырос с 0 до 100% во всех регионах земного шара. Таким образом, разработка новых противовирусных агентов является одной из важнейших задач медицинской химии.It is possible to inhibit the reproduction of the influenza virus at different stages of its life cycle; this is the basis for the classification of antiviral agents according to the mechanism of action. Neuraminidase inhibitors are known - registered in Russia: Oseltamivir (Tamiflu) and Zanamivir (Relenza), as well as used in the USA: Peramivir (Rapiakta) and Laninamivir (Inavir), which act at the stage of budding of newly synthesized influenza virions from the cell membrane, blocking the cleavage of particles viral progeny from the cell surface [Ison M.G. Clinical use of approved influenza antivirals: therapy and prophylaxis // Influenza Other Respi. Viruses - 2013. - Vol.7, P. 7-13]. The practice of using neuraminidase inhibitors in the treatment of influenza has shown that the high efficiency of this group of drugs is limited to the early stage of infection. Also known is the blocker of the viral polymerase complex baloxavir marboxil (Xofluza), which inhibits the endonuclease activity of the viral polymerase. Like neuraminidase inhibitors, it shows maximum efficiency in the first 48 hours of the disease [Ison M.G., Portsmouth S., Yoshida Y., Shishido T., Mitchener M., Tsuchiya K., Uehara T., Hayden F.G. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Infect. Dis. Elsevier Ltd, - 2020. - Vol.20, P. 1204-1214]. Despite the short period of its clinical use (2018-2022), cases of isolation of baloxavir-resistant strains of the influenza virus in patients during treatment with the drug have already been described [Ince W.L., Smith F.B., O'Rear J.J., Thomson M. Treatment-Emergent Influenza Virus Polymerase Acidic Substitutions Independent of Those at 138 Associated With Reduced Baloxavir Susceptibility and Virus Rebound in Trials of Baloxavir Marboxil // J. Infect. Dis. - 2020. - Vol.222, P. 957-961]. Known drug Arbidol (umifenovir), used to treat influenza and blocking the fusogenic activity of viral hemagglutinin [Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E.-I., Polyak S. Arbidol: A Broad-Spectrum Antiviral Compound that Blocks Viral Fusion // Curr. Med. Chem. - 2008. - Vol.15, P. 997-1005; Kadam R.U., Wilson I.A. Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol // Proc. Natl. Acad. sci. U.S.A. - 2017. - Vol.114, P. 206-214]. With a wide spectrum of antiviral activity, its effectiveness is low [Zarubaev V.V., Garshinina A.V., Kalinina N.A., Shtro A.A., S.V. B., Nebolsin V.E., Kiselev O.I. Protective activity of the drug Ingavirin in experimental lethal influenza infection caused by the pandemic virus A(HlNl)v in white mice // Antibiotics and Chemotherapy - 2010. - Vol.55, R. 24-31]. Antiviral drugs of direct action on the replication of influenza viruses are known, for example, the drug Remantadine (α-methyl-1-adamantylmethylamine hydrochloride) and Amantadine (1-aminoadamantane) [Davies W.L., Grunert R.R., Haff R.F., McGahen J.W., Neumayer E.M., Paulshock M. , Watts J.C., Wood T.R., Hermann E.C., Hoffmann C.E. Antiviral Activity of 1-Adamantanamine (Amantadine) // Science (80-.). - 1964. - Vol.144, P. 862-863]. These compounds block the M2 protein of the influenza virus, thereby preventing the process of splitting hemagglutinin and fusion of the membranes of the virus and. lysosomal vacuole [Scholtissek C., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. How to overcome resistance of influenza A viruses against adamantane derivatives // Antiviral Res. - 1998. - Vol.37, P. 83-95]. The mechanism of action of these drugs has been studied quite fully [Cady S.D., Schmidt-Rohr K., Wang J., Soto C.S., DeGrado W.F., Hong M. Structure of the amantadine binding site of influenza M2 proton channels in lipid bilayers // Nature Nature Publishing Group , - 2010. - Vol.463, P. 689-692]. The tetrameric M2 protein is an ion channel that functions as a proton pump. It is known that these drugs irreversibly inhibit the M2 protein, and thereby stop the flow of protons through the virion membranes, which is necessary to lower the pH, cleave hemagglutinin and realize its function as a factor in the fusion of viral and cell membranes. Remantadine blocks the activity of ion channels and thereby disrupts the process of "undressing" the virus. It should be noted that since the mid-90s, there has been an increase in the proportion of rimantadine-resistant viruses, and today, almost all influenza virus isolates are resistant to adamantane drugs - amantadine and rimantadine. The same was noted within the subtype of seasonal influenza A(H1N1), when in a year and a half (from November 2007 to March 2009) the level of resistance to oseltamivir increased from 0 to 100% in all regions of the globe. Thus, the development of new antiviral agents is one of the most important tasks of medicinal chemistry.

Каркасные соединения остаются привлекательными в качестве основы для дизайна противовирусных препаратов. Так, известно средство на основе дейтифорина (2-(1'-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана, являющееся одним из наиболее интересных препаратов на основе природных бициклических каркасных соединений - борнанов [Патент RU 2448692 С2, оп. 27.04.2012]. Известны средства, синтезированные на основе природного пинанового остова, являющиеся ингибиторами вируса гриппа [Zhao X., Li С., Zeng S., Hu W. Discovery of highly potent agents against influenza A virus // Eur. J. Med. Chem. Elsevier Masson SAS, - 2011. - Vol.46, P. 52-57], превосходящими вирусингибирующее действие препарата сравнения - амантадина в 240 раз при тестировании на амантадин-чувствительном штамме вируса. Однако авторы работы не приводят данные по токсичности исследуемых соединений, в связи с чем, нельзя говорить о высоком химиотерапевтическом индексе и фармакологических перспективах синтезированных веществ. Наиболее близким к заявляемым соединениям - прототипом, является дейтифорин, представляющий собой фармацевтические соли (2-(1'-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана общей формулы IIIFramework junctions remain attractive as a basis for antiviral drug design. Thus, a drug based on deutiforin (2-(1'-aminoethyl)bicyclo[2.2.1]heptane) is known, which is one of the most interesting drugs based on natural bicyclic frame compounds - bornanes [Patent RU 2448692 C2, op. 27.04.2012] Known agents synthesized on the basis of the natural pinane backbone, which are inhibitors of the influenza virus [Zhao X., Li C., Zeng S., Hu W. Discovery of highly potent agents against influenza A virus // Eur. J. Med. Chem. Elsevier Masson SAS, - 2011. - Vol.46, P. 52-57], exceeding the virus-inhibiting effect of the reference drug - amantadine by 240 times when tested on an amantadine-sensitive virus strain. However, the authors of the work do not provide data on the toxicity of the studied compounds, in In this connection, it is impossible to talk about a high chemotherapeutic index and pharmacological prospects of the synthesized substances.The closest to the claimed compounds - the prototype, is deutiforin, which is a pharmaceutical salt of (2-(1'-aminoethyl)bicyclo[2.2.1]heptane of general formula III

Недостатком известного соединения является невысокая противовирусная активность (СС₅₀=956 мкМ, IC₅₀(A/PR/8/34(H1N1))=142 мкМ, SI(A/PR/8/34(H1N1))=7, где СС₅₀ - 50% цитотоксическая концентрация, IC₅₀ - 50% ингибирующая концентрация, SI - индекс селективности, представляющий собой отношение СС₅₀ к IC₅₀). Задачей изобретения является выявление новых эффективных ингибиторов репродукции вируса гриппа, которые могут быть синтезированы из доступных реагентов.The disadvantage of the known compound is the low antiviral activity (SS ₅₀ =956 µm, IC ₅₀ (A/PR/8/34(H1N1))=142 µm, SI(A/PR/8/34(H1N1))=7, where SS ₅₀ - 50% cytotoxic concentration, IC ₅₀ - 50% inhibitory concentration, SI - selectivity index, which is the ratio of CC ₅₀ to IC ₅₀ ). The objective of the invention is to identify new effective inhibitors of the reproduction of the influenza virus, which can be synthesized from available reagents.

Технический результат: повышение эффективности подавления репродукции вируса гриппа и расширение ассортимента ингибиторов репродукции вируса гриппа для преодоления лекарственной устойчивости современных вирусных штаммов.EFFECT: increasing the efficiency of influenza virus reproduction suppression and expanding the range of influenza virus reproduction inhibitors to overcome the drug resistance of modern viral strains.

Поставленная задача решается применением известных соединений, представляющих собой производные (+)-кетопиновой кислоты: О-ациламидоксимы общей формулы I и 1,2,4-оксадиазолы общей формулы II. Заявляемые соединения получают следующим образом (фиг.1), в качестве исходных соединений для синтеза целевых О-ациламидоксимов и 1,2,4-оксадиазолов используют (+)-кетопиновую кислоту ((1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту) и амидоксимы различного строения. Способ получения (+)-кетопиновой кислоты из коммерчески доступной (1S)-(+)-камфор-10-сульфоновой кислоты в литературе описан [Huynh U., McDonald S.L., Lim D., Uddin M.N., Wengryniuk S.E., Dey S., Coltart D.M. Formation, Alkylation, and Hydrolysis of Chiral Nonracemic N-Amino Cyclic Carbamate Hydrazones: An Approach to the Enantioselective α-Alkylation of Ketones // J. Org. Chem. - 2018. - Vol.83, P. 12951-12964]. В результате взаимодействия нитрилов различного строения с гидроксиламином получают ряд амидоксимов, согласно литературной методике [Gangloff A.R., Litvak J., Shelton E.J., Sperandio D., Wang V.R., Rice K.D. Synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst // Tetrahedron Lett. - 2001. - Vol.42, P. 1441-1443]. Активация карбоксильной группы (+)-кетопиновой кислоты карбонилдиимидазолом (CDI) и последующее взаимодействие с амидоксимами в хлористом метилене приводит к образованию О-ациламидоксимов Ia-m с выходами 40-90%. Целевые соединения Ia-m очищают колоночной хроматографией, все полученные О-ациламидоксимы ранее в литературе не были описаны. Целевые 1,2,4-оксадиазолы IIa-m получают циклизацией О-ациламидоксимов Ia-m в присутствии фторида тетрабутиламмония при кипячении в ТГФ, согласно известной методике [Gangloff A.R., Litvak J., Shelton E.J., Sperandio D., Wang V.R., Rice K.D. Synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst // Tetrahedron Lett. - 2001. - Vol.42, P. 1441-1443] с выходами 35-80%. Соединения IIa-m также очищают колоночной хроматографией.The problem is solved by using known compounds that are derivatives of (+)-ketopic acid: O-acylamidoxime of the general formula I and 1,2,4-oxadiazoles of the general formula II. The claimed compounds are obtained as follows (figure 1), as the starting compounds for the synthesis of target O-acylamidoximes and 1,2,4-oxadiazoles use (+)-ketopic acid ((1S,4R)-7,7-dimethyl-2 -oxobicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic acid) and amidoximes of various structures. A method for obtaining (+)-ketopic acid from commercially available (1S)-(+)-camphor-10-sulfonic acid is described in the literature [Huynh U., McDonald S.L., Lim D., Uddin M.N., Wengryniuk S.E., Dey S., Coltart D.M. Formation, Alkylation, and Hydrolysis of Chiral Nonracemic N-Amino Cyclic Carbamate Hydrazones: An Approach to the Enantioselective α-Alkylation of Ketones // J. Org. Chem. - 2018. - Vol.83, P. 12951-12964]. As a result of the interaction of nitriles of various structures with hydroxylamine, a number of amidoximes are obtained, according to the literary method [Gangloff A.R., Litvak J., Shelton E.J., Sperandio D., Wang V.R., Rice K.D. Synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst // Tetrahedron Lett. - 2001. - Vol. 42, P. 1441-1443]. Activation of the carboxyl group of (+)-ketopic acid with carbonyldiimidazole (CDI) and subsequent reaction with amidoximes in methylene chloride leads to the formation of O-acylamidoximes Ia-m in 40-90% yields. Target compounds Ia-m are purified by column chromatography, all O-acylamidoximes obtained have not been previously described in the literature. Target 1,2,4-oxadiazoles IIa-m are obtained by cyclization of O-acylamidoximes Ia-m in the presence of tetrabutylammonium fluoride by boiling in THF, according to the known method [Gangloff A.R., Litvak J., Shelton E.J., Sperandio D., Wang V.R., Rice K.D. Synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst // Tetrahedron Lett. - 2001. - Vol.42, P. 1441-1443] with yields of 35-80%. Compounds IIa-m are also purified by column chromatography.

Исследования фармакологической активности соединений формул Ia-m и IIa-m, проведенные в отношении штаммов вируса гриппа A (A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) и A/Anhui/1/2013 (H7N9)), показали, что исследуемые соединения по большей части обладают низкой цитотоксичностью в отношении клеток MDCK, а также многие из соединений обладают низкими концентрациями полумаксимального ингибирования репродукции данных вирусов. Вследствие этого индексы селективности 13 исследуемых соединений превышают 20 (для штамма A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)). Стоит отметить, что индексы селективности (для штамма A/Anhui/1/2013 (H7N9)) двух соединений превышают 100, что является очень значимым результатом, поскольку вирус птичьего гриппа в настоящее время представляет собой большую опасность для здоровья человека и животных. Полученные количественные показатели ингибирования (Таблица 1) подтверждают высокую степень подавления репликации вируса гриппа в культуре клеток MDCK соединениями Ia-m и IIa-m, сравнимую или превышающую тот же показатель у препаратов сравнения каркасного строения (ремантадин, амантадин и дейтифорин) и осельтамивира.Studies of the pharmacological activity of compounds of formulas Ia-m and IIa-m, carried out in relation to strains of influenza A virus (A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) and A/Anhui/1/2013 (H7N9)), showed that the studied compounds for the most part have low cytotoxicity against MDCK cells, and many of the compounds have low concentrations of half-maximal inhibition of the reproduction of these viruses. As a result, the selectivity indices of 13 studied compounds exceed 20 (for the strain A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)). It is worth noting that the selectivity indices (for strain A/Anhui/1/2013 (H7N9)) of the two compounds exceed 100, which is a very significant result, since the avian influenza virus is currently a great danger to human and animal health. The obtained quantitative indicators of inhibition (Table 1) confirm the high degree of suppression of influenza virus replication in MDCK cell culture by compounds Ia-m and IIa-m, comparable to or exceeding the same indicator for frame reference drugs (rimantadine, amantadine and deutiforin) and oseltamivir.

Изобретение подтверждается следующими примерами:The invention is confirmed by the following examples:

Пример 1.Example 1

Получение N'-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбонил}окси)-2'-метилпропанимидамида (1а)Preparation of N'-({[(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-2'-methylpropanimidamide (1a)

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют N'-гидроксиизобутиримидамид (202 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 8-10 часов в атмосфере воздуха до полной конверсии исходной кислоты (ход реакции контролируют ТСХ, элюент CHCl₃). Затем раствор концентрируют до минимального объема на роторном испарителе и очищают колоночной хроматографией (SiO₂, CHCl₃). В результате получают целевое соединение 1а с выходом 80% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then N'-hydroxyisobutyrimidamide (202 mg, 1.98 mmol, 1.2 equiv.) is added to the solution and stirred at room temperature for 8-10 hours in air until the initial acid is completely converted (the reaction progress is monitored by TLC, eluent CHCl ₃ ). The solution is then concentrated to a minimum volume on a rotary evaporator and purified by column chromatography (SiO ₂ , CHCl ₃ ). As a result, the target compound 1a is obtained in 80% yield as a white powder.

Спектр ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.13 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.14 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.19 (д, 3H, J=1.5, 3'-СН₃ или 4'-СН₃), 1.21 (д, 3H, J=1.6, 3'-СН₃ или 4'-СН₃), 1.41 (ддд, 1Н, J=4.1, J=9.4, J=13.0, эндо-5-СН₂), 1.78 (ддд, 1H, J=4.9, J=9.4, J=14.3, эндо-6-СН₂), 1.96 (д, 1H, J=18.6, эндо-3-СН₂), 2.01-2.09 (м, 1H, экзо-6-CH₂), 2.11-2.12 (м, 1H, экзо-5-СН₂), 2.44-2.47 (м, 1Н, 4-СН), 2.50-2.56 (м, 1Н, экзо-3-СН₂), 2.59 (секстет, 1Н, J=7.0, 2'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.1 (С-3', С-4'), 20.9 (С-8 или С-9), 26.5 (С-5), 26.8 (С-6), 30.5 (С-2'), 43.7 (С-3), 44.0 (С-4), 49.3 (С-7), 67.4 (С-1), 165.3 (С-1'), 167.1 (С-10), 213.1 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.13 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.14 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.19 ( e, 3H, J=1.5, 3'-CH ₃ or 4'-CH ₃ ), 1.21 (d, 3H, J=1.6, 3'-CH ₃ or 4'-CH ₃ ), 1.41 (ddd, 1H, J=4.1, J=9.4, J=13.0, endo-5-CH ₂ ), 1.78 (ddd, 1H, J=4.9, J=9.4, J=14.3, endo-6-CH ₂ ), 1.96 (d, 1H, J=18.6, endo-3-CH ₂ ), 2.01-2.09 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.11-2.12 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.44-2.47 ( m, 1H, 4-CH), 2.50-2.56 (m, 1H, exo-3-CH ₂ ), 2.59 (sextet, 1H, J=7.0, 2'-CH). ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.1 (C-3', C-4'), 20.9 (C-8 or C-9), 26.5 (С-5), 26.8 (С-6), 30.5 (С-2'), 43.7 (С-3), 44.0 (С-4), 49.3 (С-7), 67.4 (С-1), 165.3 (C-1'), 167.1 (C-10), 213.1 (C-2).

Т_пл. 126.1-126.7°С.

(CHCl₃, с=1.4). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₄H₂₂O₃N₂ ⁺266.1625; найдено 266.1622. ИК(см^-1): 3477, 3340, 2971, 1718, 1632, 1321, 1223, 1121,874,509.T _pl . 126.1-126.7°С.

(CHCl ₃ , c=1.4). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₄ H ₂₂ O ₃ N ₂ ⁺ 266.1625; found 266.1622. IR(cm ^-1 ): 3477, 3340, 2971, 1718, 1632, 1321, 1223, 1121.874.509.

Пример 2.Example 2

Получение N'-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбонил}окси)-бензимидамида (Ib).Preparation of N'-({[(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-benzimidamide (Ib).

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют N'-гидроксибензимидамид (269 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим Ib выделяют с выходом 60% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then N'-hydroxybenzimidamide (269 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in example 1. O-acylamidoxime Ib is isolated in 60% yield as a white powder.

Спектр ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.17 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.19 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.44 (ддд, 1Н, J=3.8, J=9.5, J=12.7, эндо-5-CH₂, 1.83 (ддд, 1Н, J=4.9, J=9.4, J=14.2, эндо-6-СН₂), 1.98 (д, 1H, J=18.5, эндо-3-CH₂), 2.06-2.13 (м, 1H, экзо-6-CH₂, 2.13-2.14 (м, 1H, экзо-5-СН₂), 2.49-2.53 (м, 1H, 4-СН), 2.53-2.58 (м, 1H, экзо-3-CH₂), 7.36-7'.46 (м, 3H, 4'-СН, 5'-СН, 6'-СН), 7.69-7.71 (м, 2Н, 3'-СН, 7'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.9 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 26.9 (С-6), 43.7 (С-3), 44.1 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 126.7 (С-3', С-7'), 128.5 (С-4', С-6'), 130.9 (С-5'), 131.0 (С-2'), 159.2 (С-1'), 166.8 (С-10), 212.8 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.17 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.19 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.44 ( ddd, 1Н, J=3.8, J=9.5, J=12.7, endo-5-CH ₂ , 1.83 (ddd, 1Н, J=4.9, J=9.4, J=14.2, endo-6-CH ₂ ), 1.98 (d, 1H, J=18.5, endo-3-CH ₂ ), 2.06-2.13 (m, 1H, exo-6-CH ₂ , 2.13-2.14 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.49- 2.53 (m, 1H, 4-CH), 2.53-2.58 (m, 1H, exo-3-CH ₂ ), 7.36-7'.46 (m, 3H, 4'-CH, 5'-CH, 6' -CH), 7.69-7.71 (m, 2H, 3'-CH, 7'-CH) ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.9 ( S-8 or S-9), 26.6 (S-5), 26.9 (S-6), 43.7 (S-3), 44.1 (S-4), 49.4 (S-7), 67.4 (S-1) , 126.7 (С-3', С-7'), 128.5 (С-4', С-6'), 130.9 (С-5'), 131.0 (С-2'), 159.2 (С-1') , 166.8 (S-10), 212.8 (S-2).

Т_пл. 143.8-146.1°С.

(CHCl₃, с=0.2). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₇H₂₀O₃N₂ ⁺300.1468; найдено 300.1467. ИК (см^-1): 3477, 3311, 2970, 1730, 1626, 1412, 1321, 1024, 775,511.T _pl . 143.8-146.1°С.

(CHCl ₃ , c=0.2). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₇ H ₂₀ O ₃ N ₂ ⁺ 300.1468; found 300.1467. IR (cm ^-1 ): 3477, 3311, 2970, 1730, 1626, 1412, 1321, 1024, 775.511.

Пример 3.Example 3

Получение N'-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбоиил}окси)-4'-фторбензол-1'-карбоксимидамида (Ic).Preparation of N'-({[(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carboyl}oxy)-4'-fluorobenzene-1'-carboximidamide (Ic) .

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют 4'-фтор-N'-гидроксибензимидамид (305 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим Ic выделяют с выходом 55% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then 4'-fluoro-N'-hydroxybenzimidamide (305 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in Example 1. O-acylamidoxime Ic is isolated in 55% yield as a white powder.

Спектр ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.17 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.18 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.45 (ддд, 1Н, J=4.0, J=9.4, J=12.9, эндо-5-СН₂), 1.83 (ддд, 1H, J=4.9, J=9.3, J=14.2, эндо-6-СН₂), 2.00 (д, 1H, J=18.5, эндо-3-СН₂), 2.06-2.13 (м, 1H, экзо-6-СН₂), 2.15-2.17 (м, 1H, экзо-5-CH₂), 2.49-2.53 (м, 1Н, 4-СН), 2.55-2.60 (м, 1Н, экзо-3-СН₂), 7.06-7.10 (м, 2Н, 3'-СН, 5'-СН), 7.69-7.72 (м, 2Н, 2'-СН, 6'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.8 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 26.8 (С-6), 43.6 (С-3), 44.0 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 115.5 (С-2' или С-6'), 115.7 (С-2' или С-6'), 126.9 (С-1', J^F=3.1), 128.75 (С-3' или С-5'), 128.82 (С-3' или С-5'), 158.4 (С-11), 164.3 (С-4', J^F=251.4), 166.9 (С-10), 212.9 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.17 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.18 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.45 ( ddd, 1H, J=4.0, J=9.4, J=12.9, endo-5-CH ₂ ), 1.83 (ddd, 1H, J=4.9, J=9.3, J=14.2, endo-6-CH ₂ ), 2.00 (d, 1H, J=18.5, endo-3-CH ₂ ), 2.06-2.13 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.15-2.17 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.49-2.53 (m, 1H, 4-CH), 2.55-2.60 (m, 1H, exo-3-CH ₂ ), 7.06-7.10 (m, 2H, 3'-CH, 5'-CH), 7.69- 7.72 (m, 2H, 2'-CH, 6'-CH). ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.8 (C-8 or C-9), 26.6 (C-5), 26.8 (C-6), 43.6 (С-3), 44.0 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 115.5 (С-2' or С-6'), 115.7 (С-2' or С- 6'), 126.9 (C-1', J ^F =3.1), 128.75 (C-3' or C-5'), 128.82 (C-3' or C-5'), 158.4 (C-11), 164.3 (C-4', ^JF =251.4), 166.9 (C-10), 212.9 (C-2).

Т_пл. 115.1-121.8°С.

(CHCl₃, с=0.4). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₇H₁₉FO₃N₂ ⁺ 318.1374; найдено 318.1379. ИК(см^-1): 3489, 3377, 2970, 1722, 1630, 1516, 1410,1313,1227,1099,856.T _pl . 115.1-121.8°С.

(CHCl ₃ , c=0.4). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₇ H ₁₉ FO ₃ N ₂ ⁺ 318.1374; found 318.1379. IR(cm ^-1 ): 3489, 3377, 2970, 1722, 1630, 1516, 1410.1313.1227.1099.856.

Пример 4.Example 4

Получение N'-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбонил}окси)-3'-фторбензол-1'-карбоксимидамида (Id).Preparation of N'-({[(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-3'-fluorobenzene-1'-carboximidamide (Id) .

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют 3'-фтор-N'-гидроксибензимидамид (305 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим Id выделяют с выходом 75% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then 3'-fluoro-N'-hydroxybenzimidamide (305 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in Example 1. O-acylamidoxime Id is isolated in 75% yield as a white powder.

Спектр 'Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.17 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.18 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.45 (ддд, 1H, J=4.0, J=9.4, J=12.9, эндо-5-CH₂), 1.83 (ддд, 1H, J=4.9, J=9.3, J=14.2, эндо-6-CH₂), 1.99 (д, 1Н, J=18.6, эндо-3-CH₂, 2.06-2.13 (м, 1H, экзо-6-CH₂), 2.15-2.16 (м, 1H, экзо-5-CH₂), 2.49-2.53 (м, 1Н, 4-СН), 2.54-2.60 (м, 1Н, экзо-3-СН₂), 7.13-7.17 (м, 1H, 4'-СН), 7.34-7.39 (м, 1H, 6'-СН), 7.42-7.45 (м, 1H, 5'-СН), 7.47.7.49 (м, 1H, 2'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.8 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 26.9 (С-6), 43.7 (С-3), 44.0 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 114.1 (С-2', J^F=23.6), 118.0 (С-4', J^F=21.0), 122.3 (С-6', J^F=3.0), 130.3 (С-5', J^F=8.4), 133.0 (С-1', J^F=8.4), 158.2 (С-11), 162.5 (С-3', J^F=247.1), 166.8 (С-10), 212.9 (С-2).'H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.17 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.18 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.45 ( ddd, 1H, J=4.0, J=9.4, J=12.9, endo-5-CH ₂ ), 1.83 (ddd, 1H, J=4.9, J=9.3, J=14.2, endo-6-CH ₂ ), 1.99 (d, 1Н, J=18.6, endo-3-CH ₂ , 2.06-2.13 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.15-2.16 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.49 -2.53 (m, 1H, 4-CH), 2.54-2.60 (m, 1H, exo-3-CH ₂ ), 7.13-7.17 (m, 1H, 4'-CH), 7.34-7.39 (m, 1H, 6'-CH), 7.42-7.45 (m, 1H, 5'-CH), 7.47.7.49 (m, 1H, 2'-CH) ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 ( S-8 or S-9), 20.8 (S-8 or S-9), 26.6 (S-5), 26.9 (S-6), 43.7 (S-3), 44.0 (S-4), 49.4 ( C-7), 67.4 (C-1), 114.1 (C-2', J ^F =23.6), 118.0 (C-4', J ^F =21.0), 122.3 (C-6', J ^F =3.0) , 130.3 (С-5', ^JF =8.4), 133.0 (С-1', ^JF =8.4), 158.2 (С-11), 162.5 (С-3', ^JF =247.1), 166.8 (С -10), 212.9 (S-2).

Т_пл. 140.4-141.6°С.

(CHCl₃, с=1.9). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C¹⁷H₁₉FO₃N₂ ⁺318.1374; найдено 318.1371. ИК (см^-1): 3475, 3307, 2972, 1730, 1628, 1570, 1400, 1319, 1225, 1119, 1021,933,795.T _pl . 140.4-141.6°С.

(CHCl ₃ , c=1.9). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ¹⁷ H ₁₉ FO ₃ N ₂ ⁺ 318.1374; found 318.1371. IR (cm ^-1 ): 3475, 3307, 2972, 1730, 1628, 1570, 1400, 1319, 1225, 1119, 1021.933.795.

Пример 5.Example 5

Получение N'-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбонил}окси)-2'-фторбензол-1'-карбоксимидамида (Ie).Preparation of N'-({[(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-2'-fluorobenzene-1'-carboximidamide (Ie) .

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют 2'-фтор-N'-гидроксибензимидамид (305 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим Ie выделяют с выходом 90% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then 2'-fluoro-N'-hydroxybenzimidamide (305 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in Example 1. O-acylamidoxime Ie is isolated in 90% yield as a white powder.

Спектр ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.17 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.19 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.45 (ддд, 1Н, J=4.0, J=9.4, J=13.0, эндо-5-СН₂), 1.84 (ддд, 1H, J=4.9, J=9.4, J=14.2, эндо-6-CH₂), 2.00 (д, 1H, J=18.5, эндо-3-СН₂), 2.05-2.13 (м, 1Н, экзо-6-CH₂, 2.15-2.16 (м, 1H, экзо-5-СН₂), 2.50-2.53 (м, 1Н, 4-СН), 2.55-2.60 (м, 1Н, экзо-3-СН₂), 7.09-7.13 (дд, 1H, J=0.9, J=8.4, 3'-СН), 7.15-7.18 (м, 1Н, 5'-СН), 7.39-7.44 (м, 1H, 4'-СН), 7.83-7.87 (м, 1H, 6'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.6 (С-8 или С-9), 20.9 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 26.9 (С-6), 43.7 (С-3), 44.0 (С-4), 49.5 (С-7), 67.4 (С-1), 116.2 (С-3', J^F=22.4), 118.2 (С-1', J^F=10.6), 124.4 (С-5', J^F=3.3), 130.4 (С-6', J^F=2.2), 132.5 (С-4', J^F=9.1), 156.2 (С-11), 160.4 (С-2', J^F=250.7), 166.8 (С-10), 212.7 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.17 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.19 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.45 ( ddd, 1H, J=4.0, J=9.4, J=13.0, endo-5-CH ₂ ), 1.84 (ddd, 1H, J=4.9, J=9.4, J=14.2, endo-6-CH ₂ ), 2.00 (d, 1H, J=18.5, endo-3-CH ₂ ), 2.05-2.13 (m, 1H, exo-6-CH ₂ , 2.15-2.16 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.50 -2.53 (m, 1H, 4-CH), 2.55-2.60 (m, 1H, exo-3-CH ₂ ), 7.09-7.13 (dd, 1H, J=0.9, J=8.4, 3'-CH), 7.15-7.18 (m, 1H, 5'-CH), 7.39-7.44 (m, 1H, 4'-CH), ^7.83-7.87 (m, 1H, 6'-CH). CDCl ₃ , δ): 19.6 (C-8 or C-9), 20.9 (C-8 or C-9), 26.6 (C-5), 26.9 (C-6), 43.7 (C-3), 44.0 (С-4), 49.5 (С-7), 67.4 (С-1), 116.2 (С-3', J ^F =22.4), 118.2 (С-1', J ^F =10.6), 124.4 (С- 5', J ^F =3.3), 130.4 (C-6', J ^F =2.2), 132.5 (C-4', J ^F =9.1), 156.2 (C-11), 160.4 (C-2', J ^F = 250.7), 166.8 (С-10), 212.7 (С-2).

Т_пл. 143.4-144.0°С.

(CHCl₃, с=1.9). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₇H₁₉FO₃N₂ ⁺318.1374; найдено 318.1377. ИК(см^-1): 3454, 3323, 2964, 1736, 1628, 1454, 1412, 1317, 1225, 1097, 1020, 912, 768, 507.T _pl . 143.4-144.0°С.

(CHCl ₃ , c=1.9). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₇ H ₁₉ FO ₃ N ₂ ⁺ 318.1374; found 318.1377. IR(cm ^-1 ): 3454, 3323, 2964, 1736, 1628, 1454, 1412, 1317, 1225, 1097, 1020, 912, 768, 507.

Пример 6.Example 6

Получение N'-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбонил}окси)-4'-хлорбензол-1'-карбоксимидамида (If).Preparation of N'-({[(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-4'-chlorobenzene-1'-carboximidamide (If) .

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют 4'-хлор-N'-гидроксибензимидамид (338 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим If выделяют с выходом 70% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then 4'-chloro-N'-hydroxybenzimidamide (338 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in example 1. O-acylamidoxime If is isolated in 70% yield as a white powder.

Спектр ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 1.17 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.18 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.45 (ддд, 1H, J=4.0, J=9.4, J=12.8, эндо-5-CH₂), 1.83 (ддд, 1H, J=4.9, J=9.4, J=14.2, эндо-6-CH₂, 1.99 (д, 1H, J=18.5, эндо-6-CH₂), 2.05-2.12 (м, 1H, экзо-6-СН₂), 2.14-2.17 (м, 1H, экзо-5-CH₂, 2.48-2.52 (м, 1Н, 4-СН), 2.53-2.60 (м, 1Н, экзо-3-CH₂, 7.35-7.38 (м, 2Н, 3'-СН, 5'-СН), 7.63-7.66 (м, 2Н, 2'-СН, 6'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (101МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.9 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 26.9 (С-6), 43.7 (С-3), 44.1 (С-4), 49.5 (С-7), 67.4 (С-1), 128.1 (С-2', С-6'), 128.8 (С-3', С-5'), 129.3 (С-1'), 137.1 (С-4'), 158.4 (С-11), 166.9 (С-10), 212.9 (С-2). ¹ H NMR spectrum (400 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.17 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.18 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.45 ( ddd, 1H, J=4.0, J=9.4, J=12.8, endo-5-CH ₂ ), 1.83 (ddd, 1H, J=4.9, J=9.4, J=14.2, endo-6-CH ₂ , 1.99 (d, 1H, J=18.5, endo-6-CH ₂ ), 2.05-2.12 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.14-2.17 (m, 1H, exo-5-CH ₂ , 2.48- 2.52 (m, 1H, 4-CH), 2.53-2.60 (m, 1H, exo-3-CH ₂ , 7.35-7.38 (m, 2H, 3'-CH, 5'-CH), 7.63-7.66 (m , 2H, 2'-CH, 6'-CH) ¹³ C NMR spectrum (101 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.9 (C-8 or C-9), 26.6 (С-5), 26.9 (С-6), 43.7 (С-3), 44.1 (С-4), 49.5 (С-7), 67.4 (С-1), 128.1 (С-2', С- 6'), 128.8 (С-3', С-5'), 129.3 (С-1'), 137.1 (С-4'), 158.4 (С-11), 166.9 (С-10), 212.9 (С -2).

Т_пл. 139.7-139.9°С.

(CHCl₃, с=13). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₇H₁₉ ³⁵ClO₃N₂ ⁺334.1079; найдено 334.1077. ИК (см^-1): 3469, 3313, 2947, 1730, 1626, 1412, 1319, 1230, 1088, 1013,849,509.T _pl . 139.7-139.9°С.

(CHCl ₃ , c=13). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₇ H ₁₉ ³⁵ ClO ₃ N ₂ ⁺ 334.1079; found 334.1077. IR (cm ^-1 ): 3469, 3313, 2947, 1730, 1626, 1412, 1319, 1230, 1088, 1013.849.509.

Пример 7.Example 7

Получение N'-({[(15,4Л)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбонил}окси)-4'-бромбензол-1'-карбоксимидамида (Ig).Preparation of N'-({[(15.4L)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-4'-bromobenzene-1'-carboximidamide (Ig) .

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют 4'-бром-N'-гидроксибензимидамид (426 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим Ig выделяют с выходом 60% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then 4'-bromo-N'-hydroxybenzimidamide (426 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in example 1. O-acylamidoxime Ig is isolated in 60% yield as a white powder.

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.166 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.174 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.45 (ддд, 1H, J=4.1, J=9.4, J=13.0, эндо-5-СН₂), 1.82 (ддд, 1H, J=4.9, J=9.4, J=14.2, эндо-6-СН₂), 1.99 (д, 1Н, J=18.5, эндо-3-СН₂), 2.05-2.12 (м, 1H, экзо-6-CH₂, 2.14-2.16 (м, 1H, экзо-5-CH₂), 2.48-2.52 (м, 1H, 4-СН), 2.53-2.59 (м, 1H, экзо-3-CH₂), 7.51-7.53 (м, 2Н, 3'-СН, 5'-СН), 7.56-7.59 (м, 2Н, 2'-СН, 6'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.9 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 26.9 (С-6), 43.7 (С-3), 44.0 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 125.4 (С-4'), 128.3 (С-2', С-6'), 129.8 (С-10, 131.8 (С-3', С-5'), 158.4 (С-11), 166.9 (С-10), 212.9 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.166 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.174 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.45 ( ddd, 1H, J=4.1, J=9.4, J=13.0, endo-5-CH ₂ ), 1.82 (ddd, 1H, J=4.9, J=9.4, J=14.2, endo-6-CH ₂ ), 1.99 (d, 1Н, J=18.5, endo-3-CH ₂ ), 2.05-2.12 (m, 1H, exo-6-CH ₂ , 2.14-2.16 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.48 -2.52 (m, 1H, 4-CH), 2.53-2.59 (m, 1H, exo-3-CH ₂ ), 7.51-7.53 (m, 2H, 3'-CH, 5'-CH), 7.56-7.59 (m, 2H, 2'-CH, 6'-CH) ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.9 (C-8 or C-9 ), 26.6 (С-5), 26.9 (С-6), 43.7 (С-3), 44.0 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 125.4 (С-4' ), 128.3 (С-2', С-6'), 129.8 (С-10, 131.8 (С-3', С-5'), 158.4 (С-11), 166.9 (С-10), 212.9 ( C-2).

Т_пл. 150.6-151.0°С.

(CHCl₃, с=1.0). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₇H₁₉ ⁷⁹BrO₃N₂ ⁺378.0574; найдено 378.0572. ИК (см^-1): 3425, 3319, 2958, 1732, 1630, 1414, 1317, 1225, 1117, 1009, 837, 530.T _pl. 150.6-151.0°С.

(CHCl ₃ , c=1.0). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₇ H ₁₉ ⁷⁹ BrO ₃ N ₂ ⁺ 378.0574; found 378.0572. IR (cm ^-1 ): 3425, 3319, 2958, 1732, 1630, 1414, 1317, 1225, 1117, 1009, 837, 530.

Пример 8.Example 8

Получение N'-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбонил} окси)-2''-(3'-фторфенил)этанимидамида (Ih).Preparation of N'-({[(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-2''-(3'-fluorophenyl)ethanimidamide ( Ih).

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют 2''-(3'-фторфенил)-N''-гидроксиацетимидамид (333 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим Ih выделяют с выходом 40% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then 2''-(3'-fluorophenyl)-N''-hydroxyacetimidamide (333 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in example 1. O-acylamidoxime Ih is isolated in 40% yield as a white powder.

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.15 (с, 6Н, 8-СН₃, 9-СН₃), 1.42 (ддд, 1H, J=4.0,.J=9.3, J=12.9, эндо-5-CH₂), 1.78 (ддд, 1H, J=5.0, J=9.4, J=14.2, эндо-6-CH₂), 1.96 (д, 1Н, J=18.6, эндо-3-CH₂, 2.03-2.11 (м, 1H, экзо-6-CH₂, 2.12-2.14 (м, 1H, экзо-5-CH₂), 2.46-2.55 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-СН₂), 3.53-3.60 (м, 2Н, 2''-СН₂), 6.94-6.98 (м, 1Н, 6'-СН), 7.02-7.05 (м, 1H, 4'-СН), 7.09-7.10 (м, 1H, 2'-СН), 7.27-7.31 (м, 1Н, 5'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.9 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 26.8 (С-6), 36.8 (С-2''), 43.7 (С-3), 44.1 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 114.4 (С-2', J=21.0), 115.8 (С-4', J=21.8), 124.5 (С-6', J=2.8), 130.4 (С-5', J=8.3), 137.2 (С-1', J=7.4), 159.3 (С-1''), 162.9 (С-3', J=246.9), 167.0 (С-10), 212.8 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.15 (s, 6H, 8-CH ₃ , 9-CH ₃ ), 1.42 (ddd, 1H, J=4.0, .J=9.3, J=12.9, endo-5-CH ₂ ), 1.78 (ddd, 1H, J=5.0, J=9.4, J=14.2, endo-6-CH ₂ ), 1.96 (d, 1H, J=18.6, endo-3-CH ₂ , 2.03-2.11 (m, 1H, exo-6-CH ₂ , 2.12-2.14 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.46-2.55 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ ), 3.53-3.60 (m, 2H, 2''-CH ₂ ), 6.94-6.98 (m, 1H, 6'-CH), 7.02-7.05 (m, 1H, 4'-CH), 7.09-7.10 ( m, 1H, 2'-CH), 7.27-7.31 (m, 1H, 5'-CH) ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.9 (C-8 or C-9), 26.6 (C-5), 26.8 (C-6), 36.8 (C-2''), 43.7 (C-3), 44.1 (C-4), 49.4 (C -7), 67.4 (С-1), 114.4 (С-2', J=21.0), 115.8 (С-4', J=21.8), 124.5 (С-6', J=2.8), 130.4 (С -5', J=8.3), 137.2 (С-1', J=7.4), 159.3 (С-1''), 162.9 (С-3', J=246.9), 167.0 (С-10), 212.8 (S-2).

Т_пл. 162.2-162.4°С.

(CHCl₃, с=0.2). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₈H₂₁FO₃N₂ ⁺332.1531; найдено 332.1535. ИК(см^-1): 3458, 3325, 2966, 1718, 1630, 1487, 1315, 1227, 1101,876, 766, 544.T _pl . 162.2-162.4°С.

(CHCl ₃ , c=0.2). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₈ H ₂₁ FO ₃ N ₂ ⁺ 332.1531; found 332.1535. IR(cm ^-1 ): 3458, 3325, 2966, 1718, 1630, 1487, 1315, 1227, 1101.876, 766, 544.

Пример 9.Example 9

Получение N'-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбонил}окси)-2''-(4'-хлорфенил)этанимидамида (Ii).Preparation of N'-({[(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-2''-(4'-chlorophenyl)ethanimidamide ( II).

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют 2''-(4'-хлорфенил)-N''-гидроксиацетимидамид (333 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим Ii выделяют с выходом 75% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then 2''-(4'-chlorophenyl)-N''-hydroxyacetimidamide (333 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in example 1. O-acylamidoxime Ii is isolated in 75% yield as a white powder.

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 1.15 (с, 6Н, 8-СН₃, 9-СН₃), 1.42 (ддд, 1H, J=4.0, J=9.3, J=12.7, эндо-5-СН₂), 1.78 (ддд, 1H, J=5.0, J=9.4, J=14.2, эндо-6-СН₂), 1.95 (д, 1H, J=18.6, эндо-3-СН₂), 2.02-2.10 (м, 1H, экзо-6-CH₂, 2.12-2.14 (м, 1H, экзо-5-CH₂, 2.45-2.55 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-CH₂, 3.54 (с, 2Н, 2''-СН₂), 7.24-7.28 (м, 4Н, 2'-СН, 3'-СН, 5'-СН, 6'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.9 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 26.8 (С-6), 36.4 (С-2''), 43.7 (С-3), 44.1 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 129.0 (С-3', С-5'), 130.2 (С-2', С-6'), 133.3 (С-4'), 133.6 (С-1'), 159.5 (С-1''), 167.0 (С-10), 212.8 (С-2). ¹ H NMR spectrum (400 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.15 (s, 6H, 8-CH ₃ , 9-CH ₃ ), 1.42 (ddd, 1H, J=4.0, J=9.3, J=12.7, endo -5-CH ₂ ), 1.78 (ddd, 1H, J=5.0, J=9.4, J=14.2, endo-6-CH ₂ ), 1.95 (d, 1H, J=18.6, endo-3-CH ₂ ) , 2.02-2.10 (m, 1H, exo-6-CH ₂ , 2.12-2.14 (m, 1H, exo-5-CH ₂ , 2.45-2.55 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ , 3.54 (s, 2H, 2''-CH ₂ ), 7.24-7.28 (m, 4H, 2'-CH, 3'-CH, 5'-CH, 6'-CH) ¹³ C NMR spectrum (101 MHz , CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.9 (C-8 or C-9), 26.6 (C-5), 26.8 (C-6), 36.4 (C-2'' ), 43.7 (С-3), 44.1 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 129.0 (С-3', С-5'), 130.2 (С-2', С-6'), 133.3 (С-4'), 133.6 (С-1'), 159.5 (С-1''), 167.0 (С-10), 212.8 (С-2).

Т_пл. 112.3-115.9°С.

(CHCl₃, с=1.0). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₈H₂₁ ³⁵ClO₃N₂ ⁺348.1235; найдено 348.1232. ИК (см^-1): 3435, 3321, 2970, 1730, 1635, 1491, 1392, 1317, 1223, 1092, 1016, 802.T _pl. 112.3-115.9°С.

(CHCl ₃ , c=1.0). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₈ H ₂₁ ³⁵ ClO ₃ N ₂ ⁺ 348.1235; found 348.1232. IR (cm ^-1 ): 3435, 3321, 2970, 1730, 1635, 1491, 1392, 1317, 1223, 1092, 1016, 802.

Пример 10.Example 10

Получение N'-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло [2.2.1] гепт-1-ил]карбонил}окси)-2''-(4'-бромфенил)этанимидамида (Ij).Preparation of N'-({[(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo [2.2.1] hept-1-yl]carbonyl}oxy)-2''-(4'-bromophenyl)ethanimidamide ( Ij).

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют 2''-(4'-бромфенил)-N''-гидроксиацетимидамид (453 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим Ij выделяют с выходом 80% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then 2''-(4'-bromophenyl)-N''-hydroxyacetimidamide (453 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in example 1. O-acylamidoxime Ij is isolated in 80% yield as a white powder.

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 1.15 (с, 6Н, 8-СН₃, 9-СН₃), 1.42 (ддд, 1H, J=3.9, J=9.3, J=12.7, эндо-5-CH₂), 1.78 (ддд, IH, J=4.9, J=93, J=14.2, эндо-6-СН₂), 1.95 (д, 1H, J=18.6, эндо-3-CH₂, 2.02-2.10 (м, 1H, экзо-6-CH₂), 2.12-2.14 (м, 1H, экзо-5-СН₂), 2.45-2.56 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-СН₂), 3.53 (с, 2Н, 2''-СН₂), 7.18-7.20 (м, 2Н, 3'-СН, 5'-СН), 7.43-7.45 (м, 2Н, 2'-СН, 6'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.9 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 26.8 (С-6), 36.5 (С-2''), 43.7 (С-3), 44.1 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 121.4 (С-4'), 130.5 (С-2', С-6'), 131.9 (С-3', С-5'), 133.8 (С-1'), 159.4 (С-1''), 167.0 (С-10), 212.8 (С-2). ¹ H NMR spectrum (400 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.15 (s, 6H, 8-CH ₃ , 9-CH ₃ ), 1.42 (ddd, 1H, J=3.9, J=9.3, J=12.7, endo -5-CH ₂ ), 1.78 (ddd, IH, J=4.9, J=93, J=14.2, endo-6-CH ₂ ), 1.95 (d, 1H, J=18.6, endo-3-CH ₂ , 2.02-2.10 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.12-2.14 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.45-2.56 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ ), 3.53 (s, 2H, 2''-CH ₂ ), 7.18-7.20 (m, 2H, 3'-CH, 5'-CH), 7.43-7.45 (m, 2H, 2'-CH, 6' ¹³ C NMR spectrum (101 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.9 (C-8 or C-9), 26.6 (C-5), 26.8 (C -6), 36.5 (С-2''), 43.7 (С-3), 44.1 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 121.4 (С-4'), 130.5 (С-2', С-6'), 131.9 (С-3', С-5'), 133.8 (С-1'), 159.4 (С-1''), 167.0 (С-10), 212.8 (S-2).

Т_пл. 132.8-135.0°С.

(CHCl₃, с=1.3). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₈H₂₁ ⁷⁹BrO₃N₂ ⁺392.0730; найдено 392.0725. ИК (см^-1): 3475, 3306, 3165, 2968, 1730, 1641, 1487, 1414, 1315, 1221, 1095, 1013, 800, 500.T _pl . 132.8-135.0°С.

(CHCl ₃ , c=1.3). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₈ H ₂₁ ⁷⁹ BrO ₃ N ₂ ⁺ 392.0730; found 392.0725. IR (cm ^-1 ): 3475, 3306, 3165, 2968, 1730, 1641, 1487, 1414, 1315, 1221, 1095, 1013, 800, 500.

Пример 11.Example 11.

Получение N'-({[(1S',4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбонил}окси)-пиридин-2'-карбоксимидамида (Ik).Preparation of N'-({[(1S',4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-pyridine-2'-carboximidamide (Ik).

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют N-гидроксипиридин-2'-карбоксимидамид (271 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим Ik выделяют с выходом 70% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then N-hydroxypyridine-2'-carboximidamide (271 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in example 1. O-acylamidoxime Ik is isolated in 70% yield as a white powder.

Спектр ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 1.19 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.20 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.45 (ддд, 1H, J=3.7, J=9.1, J=12.0, эндо-5-СН₂), 1.86 (ддд, 1Н, J=4.9, J=9.3, J=14.1, эндо-6-СН₂), 2.00 (д, 1H, J=18.5, эндо-3-СН₂), 2.04-2.12 (м, 1H, экзо-6-СН₂), 2.14-2.17 (м, 1H, экзо-5-CH₂, 2.48-2.63 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-CH₂), 7.35 (дд, 1H, J=1.1, J=4.9, 4'-СН), 7.70 (дд, 1H, J=1.7, J=7.6, 5'-СН), 8.14-8.17 (м, 1H, 3'-СН), 8.55-8.57 (м, 1H, 6'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃, δ): 19.6 (С-8 или С-9), 20.9 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 26.9 (С-6), 43.7 (С-3), 44.1 (С-4), 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 121.3 (С-3'), 125.4 (С-5'), 136.6 (С-4'), 147.4 (С-2'), 148.3 (С-6'), 156.4 (С-11), 166.9 (С-10), 212.3 (С-2). ¹ H NMR spectrum (300 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.19 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.20 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.45 ( ddd, 1H, J=3.7, J=9.1, J=12.0, endo-5-CH ₂ ), 1.86 (ddd, 1H, J=4.9, J=9.3, J=14.1, endo-6-CH ₂ ), 2.00 (d, 1H, J=18.5, endo-3-CH ₂ ), 2.04-2.12 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.14-2.17 (m, 1H, exo-5-CH ₂ , 2.48 -2.63 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ ), 7.35 (dd, 1H, J=1.1, J=4.9, 4'-CH), 7.70 (dd, 1H, J=1.7, J =7.6, 5'-CH), 8.14-8.17 (m, 1H, 3'-CH), 8.55-8.57 (m, 1H, 6'-CH) ¹³ C NMR spectrum (75 MHz, CDCl ₃ , δ) : 19.6 (C-8 or C-9), 20.9 (C-8 or C-9), 26.6 (C-5), 26.9 (C-6), 43.7 (C-3), 44.1 (C-4) , 49.4 (С-7), 67.4 (С-1), 121.3 (С-3'), 125.4 (С-5'), 136.6 (С-4'), 147.4 (С-2'), 148.3 (С -6'), 156.4 (C-11), 166.9 (C-10), 212.3 (C-2).

Т_пл. 100.3-107.1°С.

(CHCl₃, с=0.2). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₆H₁₉O₃N₃ ⁺301.1421; найдено 301.1418. ИК (см^-1): 3448, 3338, 2960, 1730, 1637, 1585, 1475, 1398, 1319, 1213, 1092, 1014, 800.T _pl . 100.3-107.1°С.

(CHCl ₃ , c=0.2). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₆ H ₁₉ O ₃ N ₃ ⁺ 301.1421; found 301.1418. IR (cm ^-1 ): 3448, 3338, 2960, 1730, 1637, 1585, 1475, 1398, 1319, 1213, 1092, 1014, 800.

Пример 12.Example 12.

Получение N'-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбонил}окси)-пиридин-3'-карбоксимидамида (II).Preparation of N'-({[(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-pyridine-3'-carboximidamide (II).

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют N-гидроксипиридин-3'-карбоксимидамид (271 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим Il выделяют с выходом 90% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then N-hydroxypyridine-3'-carboximidamide (271 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in Example 1. O-acylamidoxime Il is isolated in 90% yield as a white powder.

Спектр ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.18 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.19 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.46 (ддд, 1H, J=4.0, J=9.3, J=12.9, эндо-5-CH₂, 1.85 (ддд, IH, J=4.9, J=9.3, J=4.2, эндо-6-CH₂, 2.00 (д, IH, J=18.6, эндо-3-CH₂), 2.06-2.14 (м, 1H, экзо-6-CH₂, 2.15-2.17 (м, IH, экзо-5-СН₂), 2.50-2.53 (м, 1Н, 4-СН), 2.55-2.60 (м, 1H, экзо-3-CH₂, 7.32 (дд, 1H, J=0.8, J=8.0, 5'-СН), 8.03-8.06 (м, 1H, 4'-СН), 8.68 (дд, 1Н, J=1.7, J=4.9, 6'-СН), 8.92-8.93 (м, 1H, 2'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.6 (С-8 или С-9), 20.9 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 27.0 (С-6), 43.7 (С-3), 44.1 (С-4), 49.4 (С-7), 67.5 (С-1), 123.3 (С-6'), 127.2 (С-3'), 134.5 (С-4'), 147.7 (С-2'), 152.0 (С-6'), 157.2 (С-11), 166.8 (С-10), 212.8 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.18 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.19 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.46 ( ddd, 1H, J=4.0, J=9.3, J=12.9, endo-5-CH ₂ , 1.85 (ddd, IH, J=4.9, J=9.3, J=4.2, endo-6-CH ₂ , 2.00 ( e, IH, J=18.6, endo-3-CH ₂ ), 2.06-2.14 (m, 1H, exo-6-CH ₂ , 2.15-2.17 (m, IH, exo-5-CH ₂ ), 2.50-2.53 (m, 1H, 4-CH), 2.55-2.60 (m, 1H, exo-3-CH ₂ , 7.32 (dd, 1H, J=0.8, J=8.0, 5'-CH), 8.03-8.06 (m , 1H, 4'-CH), 8.68 (dd, 1H, J=1.7, J=4.9, 6'-CH), 8.92-8.93 (m, 1H, 2'-CH), ¹³ C NMR spectrum (126 MHz , CDCl ₃ , δ): 19.6 (C-8 or C-9), 20.9 (C-8 or C-9), 26.7 (C-5), 27.0 (C-6), 43.7 (C-3), 44.1 (С-4), 49.4 (С-7), 67.5 (С-1), 123.3 (С-6'), 127.2 (С-3'), 134.5 (С-4'), 147.7 (С-2 '), 152.0 (С-6'), 157.2 (С-11), 166.8 (С-10), 212.8 (С-2).

Т_пл. 142.0-142.6°С.

(CHCl₃, с=0.2). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₆H₁₉O₃N₃ ⁺301.1421; найдено 301.1424. ИК (см^-1): 3472, 3325, 2926, 1727, 1624, 1397, 1309, 1219, 1094, 1022, 918, 813, 715.T _pl . 142.0-142.6°С.

(CHCl ₃ , c=0.2). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₆ H ₁₉ O ₃ N ₃ ⁺ 301.1421; found 301.1424. IR (cm ^-1 ): 3472, 3325, 2926, 1727, 1624, 1397, 1309, 1219, 1094, 1022, 918, 813, 715.

Пример 13.Example 13

Получение N'-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]карбонил}окси)-пиридин-4'-карбоксимидамида (Im).Preparation of N'-({[(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-pyridine-4'-carboximidamide (Im).

(+)-Кетопиновую кислоту (300 мг, 1.65 ммоль, 1.0 экв.) и карбонилдиимидазол (320 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 часов в атмосфере воздуха. Затем в раствор добавляют N-гидроксипиридин-4'-карбоксимидамид (271 мг, 1.98 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию проводят, как описано в примере 1, О-ациламидоксим Im выделяют с выходом 80% в виде белого порошка.(+)-Ketopic acid (300 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.) and carbonyldiimidazole (320 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred at room temperature for 3-5 hours in air atmosphere. Then N-hydroxypyridine-4'-carboximidamide (271 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq.) is added to the solution. The reaction is carried out as described in Example 1. O-acylamidoxime Im is isolated in 80% yield as a white powder.

Спектр ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 1.17 (с, 6Н, 8-СН₃, 9-СН₃), 1.45 (ддд, 1Н, J=4.0, J=9.3, J=12.8, эндо-5-CH₂, 1.83 (ддд, 1H, J=4.9, J=9.4, J=14.2, эндо-6-CH₂, 1.99 (д, 1H, J=18.6, эндо-3-CH₂, 2.05-2.14 (м, 1Н, экзо-6-CH₂), 2.14-2.17 (м, 1Н, экзо-5-СН₂), 2.47-2.52 (м, 1H, 4-СН), 2.54-2.60 (м, 1H, экзо-3-СН₂), 7.59 (дд, 2Н, J=1.7, J=4.5, 3'-СН, 5'-СН), 8.66 (дд, 2Н, J=1.6, J=4.4, 2'-СН, 6'-СН). Спектр ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.8 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 26.9 (С-6), 43.7 (С-3), 44.0 (С-4), 49.5 (С-7), 67.4 (С-1), 120.8 (С-3', С-5'), 138.5 (С-4'), 150.3 (С-2', С-6'), 157.2 (С-11), 166.7 (С-10), 212.8 (С-2). ¹ H NMR spectrum (400 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.17 (s, 6H, 8-CH ₃ , 9-CH ₃ ), 1.45 (ddd, 1H, J=4.0, J=9.3, J=12.8, endo -5-CH ₂ , 1.83 (ddd, 1H, J=4.9, J=9.4, J=14.2, endo-6-CH ₂ , 1.99 (d, 1H, J=18.6, endo-3-CH ₂ , 2.05- 2.14 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.14-2.17 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.47-2.52 (m, 1H, 4-CH), 2.54-2.60 (m, 1H , exo-3-CH ₂ ), 7.59 (dd, 2H, J=1.7, J=4.5, 3'-CH, 5'-CH), 8.66 (dd, 2H, J=1.6, J=4.4, 2' -CH, 6'-CH) ¹³ C NMR spectrum (101 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.8 (C-8 or C-9), 26.6 (C-5 ), 26.9 (С-6), 43.7 (С-3), 44.0 (С-4), 49.5 (С-7), 67.4 (С-1), 120.8 (С-3', С-5'), 138.5 (С-4'), 150.3 (С-2', С-6'), 157.2 (С-11), 166.7 (С-10), 212.8 (С-2).

Т_пл. 144.5-145.6°С.

(CHCl₃, с=0.6). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₆H₁₉O₃N₃ ⁺301.1421; найдено 301.1417. ИК (см^-1): 3387, 3217, 2978, 1724, 1659, 1543, 1450, 1416, 1315, 1205, 1095, 1007, 833, 555.T _pl . 144.5-145.6°С.

(CHCl ₃ , c=0.6). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₆ H ₁₉ O ₃ N ₃ ⁺ 301.1421; found 301.1417. IR (cm ^-1 ): 3387, 3217, 2978, 1724, 1659, 1543, 1450, 1416, 1315, 1205, 1095, 1007, 833, 555.

Пример 14.Example 14

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-(3'-изопропил-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил)бицикло[2.2.1]гептан-2-она (IIa).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-(3'-isopropyl-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-one (IIa ).

К раствору О-ациламидоксима Ia (200 мг, 0.75 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)) и кипятят с обратным холодильником в течение 30-60 минут в атмосфере воздуха до полной конверсии исходного О-ациламидоксима Ia (ход реакции контролируют ТСХ, элюент CHCl₃). После завершения реакции растворитель удаляют на роторном испарителе, а сырой продукт растворяют в минимальном объеме хлороформа и очищают колоночной хроматографией (SiO₂, CHCl₃). В результате получают целевой 1,2,4-оксадиазол Па с выходом 75% в виде бесцветной аморфной субстанции.To a solution of O-acylamidoxime Ia (200 mg, 0.75 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml of THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)) and refluxed with reflux for 30-60 minutes in air until complete conversion of the original O-acylamidoxime Ia (reaction progress is monitored by TLC, eluent CHCl ₃ ). After completion of the reaction, the solvent is removed on a rotary evaporator, and the crude product is dissolved in a minimum volume of chloroform and purified by column chromatography (SiO ₂ , CHCl ₃ ). As a result, the target 1,2,4-oxadiazole Pa is obtained with a yield of 75% in the form of a colorless amorphous substance.

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.01 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.20 (с, 3H, 8-СН₃или 9-СН₃), 1.31 (д, 3H, J=1.8, 11-СН₃ или 12-СН₃), 1.32 (д, 3H, J=1.8, 11-СН₃ или 12-СН₃), 1.52 (ддд, 1H, J=4.1, J=9.4, J=13.0, эндо-5-СН₂), 2.00 (ддд, 1H, J=4.8, J=9.3,.J=14.1, эндо-6-CH₂), 2.04 (д, 1Н, J=18.6, эндо-3-СН₂), 2.10-2.17 (м, 1Н, экзо-6-CH₂), 2.21-2.23 (м, 1H, экзо-5-CH₂), 2.54-2.58 (м, 1Н, 4-СН), 2.59-2.65 (м, 1H, экзо-3-CH₂, 3.07 (секстет, 1H, J=7.0, 10-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.2 (С-11 или С-12), 20.4 (С-11 или С-12), 20.7 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 26.8 (С-10), 27.2 (С-6), 43.6 (С-3), 44.0 (С-4), 50.4 (С-7), 62.4 (С-1), 174.7 (С-3'), 175.3 (С-5'), 209.9 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.01 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.20 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.31 ( d, 3H, J=1.8, 11-CH ₃ or 12-CH ₃ ), 1.32 (d, 3H, J=1.8, 11-CH ₃ or 12-CH ₃ ), 1.52 (ddd, 1H, J=4.1, J=9.4, J=13.0, endo-5-CH ₂ ), 2.00 (ddd, 1H, J=4.8, J=9.3,.J=14.1, endo-6-CH ₂ ), 2.04 (d, 1H, J =18.6, endo-3-CH ₂ ), 2.10-2.17 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.21-2.23 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.54-2.58 (m, 1H , 4-CH), 2.59-2.65 (m, 1H, exo-3-CH ₂ , 3.07 (sextet, 1H, J=7.0, 10-CH). ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.2 (C-11 or C-12), 20.4 (C-11 or C-12), 20.7 (C-8 or C-9), 26.7 (C-5) , 26.8 (С-10), 27.2 (С-6), 43.6 (С-3), 44.0 (С-4), 50.4 (С-7), 62.4 (С-1), 174.7 (С-3') , 175.3 (С-5'), 209.9 (С-2).

(CHCl₃, с=0.5). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₄H₂₀O₂N₂ ⁺248.1569; найдено 248.1516. ИК (см^-1): 3487, 2972, 1757, 1578, 1468, 1391, 1261, 1065, 951, 789.

(CHCl ₃ , c=0.5). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₄ H ₂₀ O ₂ N ₂ ⁺ 248.1569; found 248.1516. IR (cm ^-1 ): 3487, 2972, 1757, 1578, 1468, 1391, 1261, 1065, 951, 789.

Пример 15.Example 15

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-(3'-фенил-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил)бицикло[2.2.1]гептан-2-она (IIb).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-(3'-phenyl-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-one (IIb ).

К раствору О-ациламидоксима Ib (200 мг, 0.67 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол IIb выделяют с выходом 60% в виде бесцветной аморфной субстанции.To a solution of O-acylamidoxime Ib (200 mg, 0.67 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml of THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole IIb is isolated with a yield of 60% in the form of a colorless amorphous substance.

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 1.07 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.29 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.57 (ддд, 1H, J=4.5, J=9.3, J=13.0, эндо-5-СН₂), 2.09 (д, 1H, J=18.5, эндо-3-СН₂), 2.06-2.22 (м, 2Н, эндо-6-СН₂, экзо-6-CH₂, 2.25-2.27 (м, 1H, экзо-5-CH₂, 2.62-2.70 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-CH₂, 7.42-7.49 (м, 3H, 3''-СН, 4''-СН, 5'-СН), 8.07-8.09 (м, 2Н, 2''-СН, 6''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.8 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 27.2 (С-6), 43.6 (С-3), 44.1 (С-4), 50.5 (С-7), 62.5 (С-1), 126.8 (С-1''), 127.4 (С-2'', С-6''), 128.6 (С-3'', С-5''), 130.9 (С-4''), 168.1 (С-3'), 176.0 (С-5'), 209.7 (С-2). ¹ H NMR spectrum (400 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.07 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.29 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.57 ( ddd, 1H, J=4.5, J=9.3, J=13.0, endo-5-CH ₂ ), 2.09 (d, 1H, J=18.5, endo-3-CH ₂ ), 2.06-2.22 (m, 2H, endo-6-CH ₂ , exo-6-CH ₂ , 2.25-2.27 (m, 1H, exo-5-CH ₂ , 2.62-2.70 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ , 7.42- 7.49 (m, 3H, 3''-CH, 4''-CH, 5'-CH), 8.07-8.09 (m ^, 2H, 2''-CH, 6''-CH). 101 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.8 (C-8 or C-9), 26.7 (C-5), 27.2 (C-6), 43.6 (C-3 ), 44.1 (С-4), 50.5 (С-7), 62.5 (С-1), 126.8 (С-1''), 127.4 (С-2'', С-6''), 128.6 (С -3'', C-5''), 130.9 (C-4''), 168.1 (C-3'), 176.0 (C-5'), 209.7 (C-2).

(CHCl₃, с=2.0). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₇H₁₈O₂N₂ ⁺282.1363; найдено 282.1366. ИК (см^-1): 3487, 2970, 1755, 1568, 1446, 1364, 1288, 1088, 1028, 951, 694.

(CHCl ₃ , c=2.0). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₇ H ₁₈ O ₂ N ₂ ⁺ 282.1363; found 282.1366. IR (cm ^-1 ): 3487, 2970, 1755, 1568, 1446, 1364, 1288, 1088, 1028, 951, 694.

Пример 16.Example 16

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-[3'-(4''-фторфенил)-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-он (IIc).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-[3'-(4''-fluorophenyl)-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl]bicyclo[2.2.1]heptane -2-one (IIc).

К раствору О-ациламидоксима Ic (200 мг, 0.63 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол IIc выделяют с выходом 55% в виде белого порошка.To a solution of О-acylamidoxime Ic (200 mg, 0.63 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole IIc is isolated in 55% yield as a white powder.

Спектр ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.07 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.28 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.57 (ддд, 1H, J=4.1, J=9.2, J=13.0, эндо-5-CH₂, 2.09 (д, 1H, J=18.4, эндо-3-CH₂), 2.06-2.12 (м, 1Н, эндо-6-СН₂), 2.15-2.22 (м, 1Н, экзо-6-CH₂), 2.26-2.28 (м, 1Н, экзо-5-CH₂, 2.62-2.69 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-CH₂), 7.11-7.16 (м, 2Н, 3''-СН, 5''-СН), 8.06-8.10 (м, 2Н, 2''-СН, 6''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.8 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 27.2 (С-6), 43.6 (С-3), 44.1 (С-4), 50.5 (С-7), 62.5 (С-1), 115.7 (С-2'' или С-6''), 115.9 (С-2'' или С-6''), 123.0 (С-1'', J^F=3.1), 129.5 (С-3'' или С-5''), 129.6 (С-3'' или С-5''), 164.4 (С-4'', J^F=251.3), 167.3 (С-3'), 176.1 (С-5'), 209.7 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.07 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.28 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.57 ( ddd, 1H, J=4.1, J=9.2, J=13.0, endo-5-CH ₂ , 2.09 (d, 1H, J=18.4, endo-3-CH ₂ ), 2.06-2.12 (m, 1H, endo -6-CH ₂ ), 2.15-2.22 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.26-2.28 (m, 1H, exo-5-CH ₂ , 2.62-2.69 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ ), 7.11-7.16 (m, 2H, 3''-CH, 5''-CH), 8.06-8.10 (m, 2H, 2''-CH, 6''-CH). ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.8 (C-8 or C-9), 26.7 (C-5), 27.2 (C-6), 43.6 (С-3), 44.1 (С-4), 50.5 (С-7), 62.5 (С-1), 115.7 (С-2'' or С-6''), 115.9 (С-2'' or C-6''), 123.0 (C-1'', J ^F =3.1), 129.5 (C-3'' or C-5''), 129.6 (C-3'' or C-5'' ), 164.4 (С-4'', ^JF =251.3), 167.3 (С-3'), 176.1 (С-5'), 209.7 (С-2).

Т_пл. 65.4-67.7°С.

(CHCl₃, с=0.2). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₇H₁₇FO₂N2⁺300.1269; найдено 300.1272. ИК (см^-1): 3439, 2970, 1755, 1576, 1483, 1418, 1356, 1217, 1157, 1086, 1024, 847, 627.T _pl . 65.4-67.7°С.

(CHCl ₃ , c=0.2). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₇ H ₁₇ FO ₂ N2 ⁺ 300.1269; found 300.1272. IR (cm ^-1 ): 3439, 2970, 1755, 1576, 1483, 1418, 1356, 1217, 1157, 1086, 1024, 847, 627.

Пример 17.Example 17.

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-[3'-(3''-фторфенил)-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-она (IId).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-[3'-(3''-fluorophenyl)-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl]bicyclo[2.2.1]heptane -2-one (IId).

К раствору О-ациламидоксима Id (200 мг, 0.63 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол IId выделяют с выходом 50% в виде белого порошка.To a solution of O-acylamidoxime Id (200 mg, 0.63 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml of THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole IId is isolated in 50% yield as a white powder.

Спектр ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ): 1.07 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.29 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.57-1.62 (м, 1H, эндо-5-CH₂), 2.06-2.29 (м, 4Н, эндо-6-CH₂, эндо-3-CH₂, экзо-6-CH₂, экзо-5-CH₂), 2.61-2.70 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-CH₂, 7.14-7.20 (м, 1H, 4''-СН), 7.39-7.46 (м, 1H, 2''-СН), 7.77-7.80 (м, 1Н, 6''-СН), 7.87-7.90 (м, 1Н, 5''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.8 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 27.2 (С-6), 43.6 (С-3), 44.2 (С-4), 50.5 (С-7), 62.6 (С-1), 114.6 (С-2'', J^F=23.8), 117.9 (С-4'', J^F=21.2), 123.1 (С-6'', J^F=3.3), 128.8 (С-1'', J^F=8.6), 130.3 (С-5'', J^F=8.1), 162.8 (С-3'', J^F=246.8), 167.3 (С-3', J^F=3.0), 176.3 (С-5'), 209.6 (С-2). ¹ H NMR spectrum (300 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.07 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.29 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.57- 1.62 (m, 1H, endo-5-CH ₂ ), 2.06-2.29 (m, 4H, endo-6-CH ₂ , endo-3-CH ₂ , exo-6-CH ₂ , exo-5-CH ₂ ) , 2.61-2.70 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ , 7.14-7.20 (m, 1H, 4''-CH), 7.39-7.46 (m, 1H, 2''-CH), 7.77-7.80 (m, 1H, 6''-CH), 7.87-7.90 (m, 1H, 5''-CH) ¹³ C NMR spectrum (75 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or S-9), 20.8 (S-8 or S-9), 26.7 (S-5), 27.2 (S-6), 43.6 (S-3), 44.2 (S-4), 50.5 (S-7) , 62.6 (С-1), 114.6 (С-2'', J ^F =23.8), 117.9 (С-4'', J ^F =21.2), 123.1 (С-6'', J ^F =3.3), 128.8 (С-1'', J ^F =8.6), 130.3 (С-5'', J ^F =8.1), 162.8 (С-3'', J ^F =246.8), 167.3 (С-3', J ^F =3.0), 176.3 (С-5'), 209.6 (С-2).

Т_пл. 77.7-78.4°С.

(CHCl₃, с=0.4). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₇H₁₇FO₂N2⁺300.1269; найдено 300.1270. ИК (см^-1): 3448, 2968, 1755, 1574, 1485, 1364, 1202, 1068, 860, 847, 783,677.T _pl . 77.7-78.4°С.

(CHCl ₃ , c=0.4). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₇ H ₁₇ FO ₂ N2 ⁺ 300.1269; found 300.1270. IR (cm ^-1 ): 3448, 2968, 1755, 1574, 1485, 1364, 1202, 1068, 860, 847, 783.677.

Пример 18.Example 18.

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-[3'-(2''-фторфенил)-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-она (IIe).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-[3'-(2''-fluorophenyl)-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl]bicyclo[2.2.1]heptane -2-one (IIe).

К раствору О-ациламидоксима Iе (200 мг, 0.63 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол IIe выделяют с выходом 65% в виде бесцветной аморфной субстанции.To a solution of O-acylamidoxime Ie (200 mg, 0.63 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml of THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole IIe isolated with a yield of 65% in the form of a colorless amorphous substance.

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.07 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.29 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.58 (ддд, 1H, J=3.8, J=9.0, J=12.7, эндо-5-CH₂, 2.09 (д, IH, J=18.4, эндо-3-CH₂), 2.07-2.14 (м, 1Н, эндо-6-CH₂), 2.15-2.22 (м, 1H, экзо-6-CH₂), 2.27-2.28 (м, 1H, экзо-5-CH₂), 2.63-2.70 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-СН₂), 7.18-7.27 (м, 2Н, 3''-СН, 5''-СН), 7.44-7.49 (м, 1H, 4''-СН), 8.06-8.09 (м, 1Н, 6''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.8 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 27.2 (С-6), 43.6 (С-3), 44.2 (С-4), 50.5 (С-7), 62.5 (С-1), 115.1 (С-1'', J^F=12.3), 116.5 (С-3'', J^F=21.0), 124.2 (С-5'', J^F=3.6), 130.9 (С-6'', J^F=1.8), 132.5 (С-4'', J^F=8.3), 160.6 (С-2', J^F=257.5), 165.0 (С-3', J^F=5.5), 175.6 (С-5'), 209.6 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.07 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.29 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.58 ( ddd, 1H, J=3.8, J=9.0, J=12.7, endo-5-CH ₂ , 2.09 (d, IH, J=18.4, endo-3-CH ₂ ), 2.07-2.14 (m, 1H, endo -6-CH ₂ ), 2.15-2.22 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.27-2.28 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.63-2.70 (m, 2H, 4-CH , exo-3-CH ₂ ), 7.18-7.27 (m, 2H, 3''-CH, 5''-CH), 7.44-7.49 (m, 1H, 4''-CH), 8.06-8.09 (m , 1H, 6''-CH) ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.8 (C-8 or C-9), 26.7 (C- 5), 27.2 (С-6), 43.6 (С-3), 44.2 (С-4), 50.5 (С-7), 62.5 (С-1), 115.1 (С-1'', J ^F =12.3 ), 116.5 (С-3'', J ^F =21.0), 124.2 (С-5'', J ^F =3.6), 130.9 (С-6'', J ^F =1.8), 132.5 (С-4'', ^JF =8.3), 160.6 (C-2', ^JF =257.5), 165.0 (C-3', ^JF =5.5), 175.6 (C-5'), 209.6 (C-2).

(CHCl₃, с=0.8). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₇H₁₇FO₂N₂ ⁺300.1269; найдено 300.1271. ИК (см^-1): 3487, 2970, 1757, 1570, 1487, 1354, 1230, 1078, 951, 754, 665.

(CHCl ₃ , c=0.8). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₇ H ₁₇ FO ₂ N ₂ ⁺ 300.1269; found 300.1271. IR (cm ^-1 ): 3487, 2970, 1757, 1570, 1487, 1354, 1230, 1078, 951, 754, 665.

Пример 19.Example 19.

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-[3'-(4''-хлорфенил)-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-она (IIf).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-[3'-(4''-chlorophenyl)-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl]bicyclo[2.2.1]heptane -2-she (IIf).

К раствору О-ациламидоксима If (200 мг, 0.60 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол IIf выделяют с выходом 70% в виде белого порошка.To a solution of O-acylamidoxime If (200 mg, 0.60 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole IIf isolated in 70% yield as a white powder.

Спектр ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, 3): 1.07 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.28 (с, 3H, 8-СН₃или 9-СН₃), 1.54-1.61 (м, 1H, эндо-5-CH₂), 2.07-2.23 (м, 3H, эндо-6-СН₂, эндо-3-СН₂, экзо-6-CH₂), 2.26-2.28 (м, 1H, экзо-5-СН₂), 2.61-2.70 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-CH₂), 7.42-7.44 (м, 2Н, 3''-СН, 5''-СН), 8.01-8.03 (м, 2Н, 2''-СН, 6''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.8 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 27.2 (С-6), 43.6 (С-3), 44.2 (С-4), 50.5 (С-7), 62.6 (С-1), 125.3 (С-1''), 128.8 (С-2'', С-6''), 129.0 (С-3'', С-5''), 137.1 (С-4''), 167.4 (С-3'), 176.3 (С-5'), 209.6 (С-2). ¹ H NMR spectrum (400 MHz, CDCl ₃ , 3): 1.07 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.28 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.54- 1.61 (m, 1H, endo-5-CH ₂ ), 2.07-2.23 (m, 3H, endo-6-CH ₂ , endo-3-CH ₂ , exo-6-CH ₂ ), 2.26-2.28 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.61-2.70 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ ), 7.42-7.44 (m, 2H, 3''-CH, 5''-CH) , 8.01-8.03 (m, 2H, 2''-CH, 6''-CH). ¹³ C NMR spectrum (101 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.8 (C-8 or C-9), 26.7 (C-5), 27.2 (C-6), 43.6 (С-3), 44.2 (С-4), 50.5 (С-7), 62.6 (С-1), 125.3 (С-1''), 128.8 (С-2'', С-6'' ), 129.0 (С-3'', С-5''), 137.1 (С-4''), 167.4 (С-3'), 176.3 (С-5'), 209.6 (С-2).

Т_пл. 77.3-78.0°С.

(CHCl₃, с=0.9). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₇H₁₇ ³⁵ClO₂N₂ ⁺316.0973; найдено 316.0971. ИК(см^-1): 3435, 2972, 1753, 1585, 1564, 1470, 1406, 1358, 1094, 1014, 951, 839, 515.T _pl . 77.3-78.0°С.

(CHCl ₃ , c=0.9). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₇ H ₁₇ ³⁵ ClO ₂ N ₂ ⁺ 316.0973; found 316.0971. IR(cm ^-1 ): 3435, 2972, 1753, 1585, 1564, 1470, 1406, 1358, 1094, 1014, 951, 839, 515.

Пример 20.Example 20.

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-[3'-(4''-бромфенил)-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-она (IIg).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-[3'-(4''-bromophenyl)-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl]bicyclo[2.2.1]heptane -2-one (IIg).

К раствору О-ациламидоксима Ig (200 мг, 0.53 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол IIg выделяют с выходом 35% в виде белого порошка.To a solution of O-acylamidoxime Ig (200 mg, 0.53 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml of THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole IIg is isolated in 35% yield as a white powder.

Спектр ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.06 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.27 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.54-1.63 (м, 1H, эндо-5-СН₂), 2.07-2.27 (м, 4Н, эндо-6-СН₂, эндо-3-СН₂, экзо-6-CH₂, экзо-5-CH₂), 2.62-2.68 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-CH₂), 7.58-7.59 (м, 2Н, 3''-СН, 5''-СН), 7.94-7.96 (м, 2Н, 2''-СН, 6''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.8 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 27.2 (С-6), 43.6 (С-3), 44.1 (С-4), 50.5 (С-7), 62.6 (С-1), 125.5 (С-1''), 125.7 (С-4''), 128.9 (С-2'', С-6''), 131.9 (С-3', С-5'), 167.4 (С-3'), 176.3 (С-5'), 209.2 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.06 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.27 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.54- 1.63 (m, 1H, endo-5-CH ₂ ), 2.07-2.27 (m, 4H, endo-6-CH ₂ , endo-3-CH ₂ , exo-6-CH ₂ , exo-5-CH ₂ ) , 2.62-2.68 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ ), 7.58-7.59 (m, 2H, 3''-CH, 5''-CH), 7.94-7.96 (m, 2H, 2''-CH, 6''-CH). ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.8 (C-8 or C-9), 26.7 (C-5), 27.2 (C-6), 43.6 (С-3), 44.1 (С-4), 50.5 (С-7), 62.6 (С-1), 125.5 (С-1''), 125.7 (С-4''), 128.9 (С- 2'', С-6''), 131.9 (С-3', С-5'), 167.4 (С-3'), 176.3 (С-5'), 209.2 (С-2).

Т_пл. 89.0-90.3°С.

(CHCl₃, с=1.1). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₇H₁₇ ⁷⁹BrO₂N₂ ⁺360.0468; найдено 360.0464. ИК (см^-1): 3483, 2960, 1753, 1581, 1562, 1468, 1402, 1356, 1134, 1088, 1013, 951, 897, 835, 783, 630, 525.T _pl . 89.0-90.3°С.

(CHCl ₃ , c=1.1). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₇ H ₁₇ ⁷⁹ BrO ₂ N ₂ ⁺ 360.0468; found 360.0464. IR (cm ^-1 ): 3483, 2960, 1753, 1581, 1562, 1468, 1402, 1356, 1134, 1088, 1013, 951, 897, 835, 783, 630, 525.

Пример 21.Example 21.

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-[3'-(3''-фторбензил)-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-она (IIh).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-[3'-(3''-fluorobenzyl)-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl]bicyclo[2.2.1]heptane -2-she (IIh).

К раствору О-ациламидоксима Ih (200 мг, 0.60 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол IIh выделяют с выходом 50% в виде бесцветной аморфной субстанции.To a solution of O-acylamidoxime Ih (200 mg, 0.60 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml of THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole IIh isolated with a yield of 50% in the form of a colorless amorphous substance.

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.00 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.19 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.51-1.56 (м, 1H, эндо-5-СН₂), 1.98-2.04 (м, 1Н, эндо-6-СН₂), 2.06 (д, 1H, J=18.5, эндо-3-СН₂), 2.11-2.17 (м, 1H, экзо-6-СН₂), 2.23-2.24 (м, 1H, экзо-5-СН₂), 2.53-2.65 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-СН₂), 4.08 (с, 2Н, 10-СН₂), 6.91-6.94 (м, 1Н, 2''-СН), 7.02-7.04 (м, 1H, 4''-СН), 7.07-7.08 (м, 1H, 6''-СН), 7.24-7.28 (м, 1H, 5''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.7 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 27.1 (С-6), 31.9 (С-10), 43.6 (С-3), 44.1 (С-4), 50.5 (С-7), 62.4 (С-1), 113.9 (С-2'', J=21.0), 115.9 (С-4'', J=21.8), 124.5 (С-6'', J=2.1), 129.9 (С-5'', J=8.3), 137.6 (С-1'', J=7.7), 162.7 (С-3', J=246.1), 168.6 (С-3'), 176.2 (С-5'), 209.6 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.00 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.19 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.51- 1.56 (m, 1H, endo-5-CH ₂ ), 1.98-2.04 (m, 1H, endo-6-CH ₂ ), 2.06 (d, 1H, J=18.5, endo-3-CH ₂ ), 2.11- 2.17 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.23-2.24 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.53-2.65 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ ), 4.08 (s, 2H, 10-CH ₂ ), 6.91-6.94 (m, 1H, 2''-CH), 7.02-7.04 (m, 1H, 4''-CH), 7.07-7.08 (m, 1H, 6''-CH), 7.24-7.28 (m, 1H, 5''-CH). ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.7 (C-8 or C-9), 26.6 (C-5), 27.1 (C-6), 31.9 (С-10), 43.6 (С-3), 44.1 (С-4), 50.5 (С-7), 62.4 (С-1), 113.9 (С-2'', J=21.0), 115.9 ( С-4'', J=21.8), 124.5 (С-6'', J=2.1), 129.9 (С-5'', J=8.3), 137.6 (С-1'', J=7.7), 162.7 (C-3', J=246.1), 168.6 (C-3'), 176.2 (C-5'), 209.6 (C-2).

(CHCl₃, с=0.8). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₈H₁₉FO₂N₂ ⁺314.1425; найдено 314.1421. ИК (см^-1): 2970, 1757, 1574, 1489, 1367, 1248, 1140, 1047, 951, 775,683.

(CHCl ₃ , c=0.8). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₈ H ₁₉ FO ₂ N ₂ ⁺ 314.1425; found 314.1421. IR (cm ^-1 ): 2970, 1757, 1574, 1489, 1367, 1248, 1140, 1047, 951, 775.683.

Пример 22.Example 22.

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-[3'-(4''-хлорбензил)-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил]бицикло[2.2.1]гептаи-2-она (IIi).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-[3'-(4''-chlorobenzyl)-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl]bicyclo[2.2.1]heptai -2-one (IIi).

К раствору О-ациламидоксима Ii (200 мг, 0.57 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол IIi выделяют с выходом 50% в виде белого порошка.To a solution of О-acylamidoxime Ii (200 mg, 0.57 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole IIi is isolated in 50% yield as a white powder.

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 0.99 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.18 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.53 (ддд, 1Н, J=4.0, J=9.4, J=13.0, эндо-5-CH₂, 2.00 (ддд, 1Н, J=4.9, J=9.3, J=14.1, эндо-6-CH₂, 2.05 (д, 1H, J=18.3, эндо-3-СН₂), 2.10-2.17 (м, 1Н, экзо-6-СН₂), 2.22-2.24 (м, 1Н, экзо-5-CH₂), 2.52-2.58 (м, 1H, 4-СН), 2.60-2.65 (м, 1H, экзо-3-СH₂), 4.05 (с, 2Н, 10-СН₂), 7.23-7.27 (м, 4Н, 2''-СН, 3''-СН, 5''-СН, 6''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.7 (С-8 или С-9), 26.6 (С-5), 27.1 (С-6), 31.6 (С-10), 43.6 (С-3), 44.0 (С-4), 50.5 (С-7), 62.4 (С-1), 128.6 (С-3'', С-5''), 130.2 (С-2'', С-6''), 132.8 (С-1''), 133.8 (С-4''), 168.8 (С-3'), 176.2 (С-5'), 209.6 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 0.99 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.18 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.53 ( ddd, 1Н, J=4.0, J=9.4, J=13.0, endo-5-CH ₂ , 2.00 (ddd, 1Н, J=4.9, J=9.3, J=14.1, endo-6-CH ₂ , 2.05 ( e, 1H, J=18.3, endo-3-CH ₂ ), 2.10-2.17 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.22-2.24 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.52- 2.58 (m, 1H, 4-CH), 2.60-2.65 (m, 1H, exo-3-CH ₂ ), 4.05 (s, 2H, 10-CH ₂ ), 7.23-7.27 (m, 4H, 2'' -CH, 3''-CH, 5''-CH, 6''-CH) ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.7 (C -8 or C-9), 26.6 (C-5), 27.1 (C-6), 31.6 (C-10), 43.6 (C-3), 44.0 (C-4), 50.5 (C-7), 62.4 (С-1), 128.6 (С-3'', С-5''), 130.2 (С-2'', С-6''), 132.8 (С-1''), 133.8 (С- 4''), 168.8 (С-3'), 176.2 (С-5'), 209.6 (С-2).

Т_пл. 88.3-89.7°С.

(CHCl₃, с=0.6). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₈H₁₉ ³⁵ClO₂N₂ ⁺330.1130; найдено 330.1129. ИК (см^-1): 3442, 2970, 1755, 1572, 1493, 1414, 1362, 1288, 1092, 1014, 951, 856, 773, 505.T _pl. 88.3-89.7°С.

(CHCl ₃ , c=0.6). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₈ H ₁₉ ³⁵ ClO ₂ N ₂ ⁺ 330.1130; found 330.1129. IR (cm ^-1 ): 3442, 2970, 1755, 1572, 1493, 1414, 1362, 1288, 1092, 1014, 951, 856, 773, 505.

Пример 23.Example 23.

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-[3'-(4''-бромбензил)-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-она (IIj).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-[3'-(4''-bromobenzyl)-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl]bicyclo[2.2.1]heptane -2-one (IIj).

К раствору О-ациламидоксима Ij (200 мг, 0.51 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол IIj выделяют с выходом 65% в виде белого порошка.To a solution of О-acylamidoxime Ij (200 mg, 0.51 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml of THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole IIj isolated with a yield of 65% in the form of a white powder.

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 0.99 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.18 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.53 (ддд, 1Н, J=4.2, J=9.4, J=13.1, эндо-5-СН₂), 2.00 (ддд, 1Н, J=4.9, J=9.4, J=14.1, эндо-6-СН₂), 2.06 (д, 1H, J=18.6, эндо-3-СН₂), 2.10-2.18 (м, 1H, экзо-6-CH₂), 2.22-2.24 (м, 1H, экзо-5-СН₂), 2.52-2.58 (м, 1Н, 4-СН), 2.60-2.65 (м, 1Н, экзо-3-CH₂), 4.03 (с, 2Н, 10-СН₂), 7.18-7.19 (м, 2Н, 3''-СН, 5''-СН), 7.41-7.42 (м, 2Н, 2''-СН, 6''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.7 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 27.1 (С-6), 31.7 (С-10), 43.6 (С-3), 44.1 (С-4), 50.5 (С-7), 62.4 (С-1), 120.9 (С-4''), 130.6 (С-3'', С-5''), 131.6 (С-2'', С-6''), 134.3 (С-1''), 168.7 (С-3'), 176.2 (С-5'), 209.6 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 0.99 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.18 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.53 ( ddd, 1H, J=4.2, J=9.4, J=13.1, endo-5-CH ₂ ), 2.00 (ddd, 1H, J=4.9, J=9.4, J=14.1, endo-6-CH ₂ ), 2.06 (d, 1H, J=18.6, endo-3-CH ₂ ), 2.10-2.18 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.22-2.24 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.52-2.58 (m, 1H, 4-CH), 2.60-2.65 (m, 1H, exo-3-CH ₂ ), 4.03 (s, 2H, 10-CH ₂ ), 7.18-7.19 (m, 2H, 3 ''-CH, 5''-CH), 7.41-7.42 (m, 2H, 2''-CH, 6''-CH). ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.7 (C-8 or C-9), 26.7 (C-5), 27.1 (C-6), 31.7 (C-10), 43.6 (C-3), 44.1 (C-4), 50.5 (C-7), 62.4 (C-1), 120.9 (C-4''), 130.6 (C-3'',С-5''), 131.6 (С-2'', С-6''), 134.3 (С-1''), 168.7 (С-3'), 176.2 (С-5'), 209.6 (S-2).

Т_пл. 110.1-113.5°С.

(CHCl₃, с=0.9). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₈H₁₉ ⁷⁹BrO₂N₂ ⁺374.0624; найдено 374.0619. ИК(см⁴): 3485, 2970, 1757, 1572, 1489, 1416, 1360, 1097, 1068, 1011,951,771,679, 498.T _pl . 110.1-113.5°С.

(CHCl ₃ , c=0.9). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₈ H ₁₉ ⁷⁹ BrO ₂ N ₂ ⁺ 374.0624; found 374.0619. IR( ^cm4 ): 3485, 2970, 1757, 1572, 1489, 1416, 1360, 1097, 1068, 1011.951.771.679, 498.

Пример 24.Example 24.

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-[3'-(пиридин-2''-ил)-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-она (IIk).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-[3'-(pyridin-2''-yl)-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl]bicyclo[2.2.1 ]heptan-2-one (IIk).

К раствору О-ациламидоксима Ik (200 мг, 0.66 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол IIk выделяют с выходом 65% в виде белого порошка.To a solution of О-acylamidoxime Ik (200 mg, 0.66 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole IIk isolated with a yield of 65% as a white powder.

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 1.06 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.28 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.55-1.60 (м, 1H, эндо-5-CH₂), 2.10 (д, 1H, J=18.6, эндо-3-CH₂, 2.11-2.28 (м, 3H, эндо-6-CH₂, экзо-6-CH₂, экзо-5-CH₂), 2.64-2.80 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-CH₂), 7.39 (дд, 1H, J=1.0, J=7.6, 4''-СН), 7.73 (дд, 1H, J=1.7, J=7.7, 5''-СН), 8.14-8.17 (м, 1Н, 3''-СН), 8.78-8.79 (м, 1H, 6''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃, δ): 19.6 (С-8 или С-9), 20.9 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 27.3 (С-6), 43.6 (С-3), 44.2 (С-4), 50.7 (С-7), 62.7 (С-1), 123.3 (С-3''), 125.3 (С-5''), 136.8 (С-4''), 146.4 (С-2''), 150.3 (С-6''), 167.9 (С-3'), 177.0 (С-5'), 209.5 (С-2). ¹ H NMR spectrum (400 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.06 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.28 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.55- 1.60 (m, 1H, endo-5-CH ₂ ), 2.10 (d, 1H, J=18.6, endo-3-CH ₂ , 2.11-2.28 (m, 3H, endo-6-CH ₂ , exo-6- CH ₂ , exo-5-CH ₂ ), 2.64-2.80 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ ), 7.39 (dd, 1H, J=1.0, J=7.6, 4''-CH ), 7.73 (dd, 1H, J=1.7, J=7.7, 5''-CH), 8.14-8.17 (m, 1H, 3''-CH), 8.78-8.79 (m, 1H, 6''- ¹³ C NMR spectrum (101 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.6 (C-8 or C-9), 20.9 (C-8 or C-9), 26.7 (C-5), 27.3 (C- 6), 43.6 (С-3), 44.2 (С-4), 50.7 (С-7), 62.7 (С-1), 123.3 (С-3''), 125.3 (С-5''), 136.8 (С-4''), 146.4 (С-2''), 150.3 (С-6''), 167.9 (С-3'), 177.0 (С-5'), 209.5 (С-2).

Т_пл. 141.4-141.6°С.

(CHCl₃, с=0.4). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₆H₁₇O₂N₃ ⁺283.1315; найдено 283.1313. ИК (см^-1): 3460, 2958, 1743, 1585, 1365, 1159, 1022, 951,746,714.T _pl . 141.4-141.6°С.

(CHCl ₃ , c=0.4). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₆ H ₁₇ O ₂ N ₃ ⁺ 283.1315; found 283.1313. IR (cm ^-1 ): 3460, 2958, 1743, 1585, 1365, 1159, 1022, 951.746.714.

Пример 25.Example 25.

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-[3'-(пиридин-3''-ил)-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-она (III).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-[3'-(pyridin-3''-yl)-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl]bicyclo[2.2.1 ]heptan-2-one (III).

К раствору О-ациламидоксима II (200 мг, 0.66 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол III выделяют с выходом 60% в виде белого порошка.To a solution of O-acylamidoxime II (200 mg, 0.66 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml of THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole III is isolated with a yield of 60% as a white powder.

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.07 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.28 (с, 3H, 8-СН₃или 9-СН₃), 1.58 (ддд, IH, J=4.3, J=9.3, J=13.0, эндо-5-СН₂), 2.10 (д, 1Н, J=18.7, эндо-3-СН₂), 2.11 (ддд, 1H, J=4.8, J=9.5, J=14.3, эндо-6-CH₂, 2.16-2.23 (м, 1H, экзо-6-СН₂), 2.27-2.29 (м, 1H, экзо-5-CH₂, 2.62-2.70 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-СН₂), 7.38-7.41 (м, 1H, 5''-СН), 8.34-8.36 (м, 1H, 4''-СН), 8.71-8.72 (дд, 1H, J=1.7, J=4.9, 6''-СН), 9.30-9.32 (м, 1H, 2''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.8 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 27.2 (С-6), 43.6 (С-3), 44.1 (С-4), 50.6 (С-7), 62.6 (С-1), 123.0 (С-3''), 123.4 (С-5''), 134.7 (С-4''), 148.6 (С-2''), 151.8 (С-6''), 166.2 (С-3'), 176.6 (С-5'), 209.6 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.07 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.28 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.58 ( ddd, IH, J=4.3, J=9.3, J=13.0, endo-5-CH ₂ ), 2.10 (d, 1H, J=18.7, endo-3-CH ₂ ), 2.11 (ddd, 1H, J= 4.8, J=9.5, J=14.3, endo-6-CH ₂ , 2.16-2.23 (m, 1H, exo-6-CH ₂ ), 2.27-2.29 (m, 1H, exo-5-CH ₂ , 2.62- 2.70 (m, 2H, 4-CH, exo-3-CH ₂ ), 7.38-7.41 (m, 1H, 5''-CH), 8.34-8.36 (m, 1H, 4''-CH), 8.71- 8.72 (dd, 1H, J=1.7, J=4.9, 6''-CH), 9.30-9.32 (m, 1H, 2''-CH) ¹³ C NMR spectrum (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.8 (C-8 or C-9), 26.7 (C-5), 27.2 (C-6), 43.6 (C-3), 44.1 (C-4), 50.6 (С-7), 62.6 (С-1), 123.0 (С-3''), 123.4 (С-5''), 134.7 (С-4''), 148.6 (С-2''), 151.8 (С-6''), 166.2 (С-3'), 176.6 (С-5'), 209.6 (С-2).

Т_пл. 78.6-79.7°С.

(CHCl₃, с=0.7). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₆H₁₇O₂N₃ ⁺283.1315; найдено 283.1317. ИК (см^-1): 3468, 2957, 1751, 1566, 1433, 1354, 1088, 1026, 949, 822,708.T _pl . 78.6-79.7°С.

(CHCl ₃ , c=0.7). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₆ H ₁₇ O ₂ N ₃ ⁺ 283.1315; found 283.1317. IR (cm ^-1 ): 3468, 2957, 1751, 1566, 1433, 1354, 1088, 1026, 949, 822.708.

Пример 26.Example 26.

Получение (1R,4R)-7,7-диметил-1-[3'-(пиридин-4''-ил)-1',2',4'-оксадиазол-5'-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-она (IIm).Preparation of (1R,4R)-7,7-dimethyl-1-[3'-(pyridin-4''-yl)-1',2',4'-oxadiazol-5'-yl]bicyclo[2.2.1 ]heptan-2-one (IIm).

К раствору О-ациламидоксима Im (200 мг, 0.66 ммоль, 1.0 экв.) в 5 мл ТГФ добавляют Bu₄NF (0.25 экв.) (в виде раствора Bu₄NF в ТГФ (1 ммоль на 1 мл)). Реакцию проводят, как описано в примере 14, 1,2,4-оксадиазол IIm выделяют с выходом 65% в виде белого порошка.To a solution of O-acylamidoxime Im (200 mg, 0.66 mmol, 1.0 equiv.) in 5 ml THF was added Bu ₄ NF (0.25 equiv.) (in the form of a solution of Bu ₄ NF in THF (1 mmol per 1 ml)). The reaction is carried out as described in example 14, 1,2,4-oxadiazole IIm isolated in 65% yield as a white powder.

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ): 1.08 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.29 (с, 3H, 8-СН₃ или 9-СН₃), 1.59 (ддд, 1H, J=4.2, J=9.5, J=12.9, эндо-5-CH₂, 2.09 (д, 1Н, J=18.5, эндо-3-CH₂), 2.10-2.14 (м, 1Н, эндо-6-СН₂), 2.17-2.22 (м, 1Н, экзо-6-CH₂, 2.27-2.29 (м, 1H, экзо-5-CH₂, 2.62-2.69 (м, 2Н, 4-СН, экзо-3-СН₂), 7.94-7.95 (м, 2Н, 3''-СН, 5''-СН), 8.74-8.75 (м, 2Н, 2''-СН, 6''-СН). Спектр ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃, δ): 19.5 (С-8 или С-9), 20.8 (С-8 или С-9), 26.7 (С-5), 27.3 (С-6), 43.6 (С-3), 44.2 (С-4), 50.6 (С-7), 62.7 (С-1), 121.3 (С-2'', С-6''), 134.2 (С-4''), 150.5 (С-3'', С-5''), 166.7 (С-3'), 177.0 (С-5'), 209.2 (С-2). ¹ H NMR spectrum (500 MHz, CDCl ₃ , δ): 1.08 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.29 (s, 3H, 8-CH ₃ or 9-CH ₃ ), 1.59 ( ddd, 1H, J=4.2, J=9.5, J=12.9, endo-5-CH ₂ , 2.09 (d, 1H, J=18.5, endo-3-CH ₂ ), 2.10-2.14 (m, 1H, endo -6-CH ₂ ), 2.17-2.22 (m, 1H, exo-6-CH ₂ , 2.27-2.29 (m, 1H, exo-5-CH ₂ ), 2.62-2.69 (m, 2H, 4-CH, exo -3-CH ₂ ), 7.94-7.95 (m, 2H, 3''-CH, 5''-CH), 8.74-8.75 (m, 2H, 2''-CH, 6''-CH). Spectrum ¹³ C NMR (126 MHz, CDCl ₃ , δ): 19.5 (C-8 or C-9), 20.8 (C-8 or C-9), 26.7 (C-5), 27.3 (C-6), 43.6 (С-3), 44.2 (С-4), 50.6 (С-7), 62.7 (С-1), 121.3 (С-2'', С-6''), 134.2 (С-4'') , 150.5 (С-3'', С-5''), 166.7 (С-3'), 177.0 (С-5'), 209.2 (С-2).

Т_пл. 60.8-61.5°С.

(CHCl₃, с=0.4). HRMS (ESI⁺): m/z вычислено для C₁₆H₁₇O₂N₃ ⁺283.1315; найдено 283.1315. ИК (см^-1): 3481, 2970, 1757, 1583, 1556, 1472, 1416, 1369, 1311, 1213, 951, 837, 752, 696.T _pl. 60.8-61.5°С.

(CHCl ₃ , c=0.4). HRMS (ESI ⁺ ): m/z calculated for C ₁₆ H ₁₇ O ₂ N ₃ ⁺ 283.1315; found 283.1315. IR (cm ^-1 ): 3481, 2970, 1757, 1583, 1556, 1472, 1416, 1369, 1311, 1213, 951, 837, 752, 696.

Пример 27.Example 27.

Изучение цитотоксичности соединений Ia-m, IIa-m.Study of the cytotoxicity of compounds Ia-m, IIa-m.

Цитотоксичность соединений Ia-m, IIa-m была изучена в отношении клеток MDCK. Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты (10⁴ клеток на лунку) и инкубировали при 36°С в 5% CO₂ до состояния монослоя. Для оценки цитотоксичности соединений готовили серию их трехкратных разведений в среде MEM от 300 мкг/мл до 4 мкг/мл. Растворенные вещества вносили в лунки планшетов и инкубировали 72 часа при 36°С в атмосфере 5% CO₂. Количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). Клетки дважды промывали водным раствором хлорида натрия (0.9% NaCl) и добавляли 100 мкл раствора 3-(4,5-диметилтиазолил-2)-2,5-дифенилтетразолийбромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на лунку в концентрации 0.5 мкг/мл. Клетки инкубировали в течение 1 часа при 36°С в атмосфере 5% СО₂, жидкость удаляли и добавляли ДМСО в количестве 100 мкл на лунку. Оптическую плотность в лунках планшетов далее измеряли на многофункциональном спектрофотометре Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста определяли 50% цитотоксическую концентрацию (СС₅₀), т.е. концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре. Результаты приведены в таблицах 1,2.The cytotoxicity of compounds Ia-m, IIa-m was studied in relation to MDCK cells. MDCK cells were seeded in 96-well plates (10 ⁴ cells per well) and incubated at 36°C in 5% CO ₂ until a monolayer. To assess the cytotoxicity of the compounds, a series of their threefold dilutions in MEM medium from 300 μg/mL to 4 μg/mL was prepared. The solutes were added to the wells of the plates and incubated for 72 hours at 36°C in an atmosphere of 5% CO ₂ . The number of living cells was assessed using the microtetrazolium test (MTT). Cells were washed twice with aqueous sodium chloride solution (0.9% NaCl) and 100 μl of 3-(4,5-dimethylthiazolyl-2)-2,5-diphenyltetrazolium bromide solution (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) was added per well at a concentration of 0.5 μg /ml Cells were incubated for 1 hour at 36°C in an atmosphere of 5% CO ₂ , the liquid was removed and DMSO was added in the amount of 100 μl per well. The optical density in the wells of the plates was then measured on a multifunctional spectrophotometer Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) at a wavelength of 535 nm. According to the test results, 50% cytotoxic concentration (CC ₅₀ ) was determined, i.e. the concentration of the compound that causes the death of 50% of the cells in culture. The results are shown in tables 1.2.

Пример 28.Example 28.

Изучение противовирусной активности соединений Ia-m, IIa-m в отношении вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) и A/Anhui/1/2013 (H7N9).Study of the antiviral activity of compounds Ia-m, IIa-m against influenza virus A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) and A/Anhui/1/2013 (H7N9).

Определение противовирусной активности препаратов проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединения в соответствующих концентрациях добавляли к клеткам MDCK в количестве 0.1 мл на лунку. Клетки MDCK дополнительно инфицировали вирусом гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) или A/Anhui/1/2013 (H7N9) (m.o.i. 0.01). Планшеты инкубировали 72 часа при 36°С и 5% CO₂. После этого жизнеспособность клеток оценивали с помощью МТТ-теста, как это было описано в примере 27. Вирусингибирующее действие исследуемых соединений оценивали по способности увеличивать значения оптической плотности по сравнению с контрольными лунками, содержащими только вирус, без препаратов. На основании полученных данных рассчитывали 50% ингибирующую концентрацию IC₅₀, то есть концентрацию препарата, снижающую уровень вирусной репродукции вдвое по сравнению с контролем, и химиотерапевтический индекс или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение СС₅₀ к IC₅₀. В процессе исследования ингибирования репродукции вирусов гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) и A/Anhui/1/2013 (H7N9) соединениями Ia-m, IIa-m и препаратами сравнения (ремантадином, осельтамивиром) были получены результаты, приведенные в таблицах 1 и 2 соответственно.Determination of the antiviral activity of the preparations was carried out on MDCK cells in 96-well plates for cell cultures. Compounds at appropriate concentrations were added to MDCK cells in an amount of 0.1 ml per well. MDCK cells were additionally infected with influenza virus A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) or A/Anhui/1/2013 (H7N9) (moi 0.01). The plates were incubated for 72 hours at 36°C and 5% CO ₂ . Thereafter, cell viability was assessed using the MTT assay as described in Example 27. The virus inhibitory effect of the test compounds was assessed by the ability to increase optical density values compared to control wells containing only virus without drugs. Based on the data obtained, a 50% inhibitory concentration IC ₅₀ was calculated, that is, the concentration of the drug that reduces the level of viral reproduction by half compared to the control, and the chemotherapeutic index or selectivity index (SI), which is the ratio of SS ₅₀ to IC ₅₀ . In the process of studying the inhibition of the reproduction of influenza viruses A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) and A/Anhui/1/2013 (H7N9) by compounds Ia-m, IIa-m and reference drugs (rimantadine, oseltamivir), the results given are obtained. in tables 1 and 2, respectively.

Таким образом, заявляемые соединения Ia-m, IIa-m обладают выраженной противовирусной активностью наряду с низкой цитотоксичностью. Химиотерапевтический индекс соединений Ia-m, Ila-m в отношении обоих штаммов вируса гриппа (H7N9, H1N1) превышает таковой у ремантадина, и сравним с таковым у осельтамивира. Преимуществом перечисленных соединений является их активность в отношении «птичьего» гриппа (A/Anhui/1/2013 (H7N9)) наряду с активностью в отношении вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1). В качестве отдельных преимуществ заявляемых соединений можно отметить коммерческую доступность (+)-камфоры и ее производных (в частности (1S)-(+)-камфор-10-сульфоновой кислоты - стартового материала для синтеза целевых соединений Ia-m, IIa-m), хорошие выходы целевых соединений и возможность масштабирования синтеза целевых соединений.Thus, the claimed compounds Ia-m, IIa-m have a pronounced antiviral activity along with low cytotoxicity. The chemotherapeutic index of compounds Ia-m, Ila-m in relation to both strains of the influenza virus (H7N9, H1N1) exceeds that of rimantadine, and is comparable to that of oseltamivir. These compounds have the advantage of being active against avian influenza (A/Anhui/1/2013 (H7N9)) along with activity against influenza virus A/Puerto Rico/8/34 (H1N1). As separate advantages of the claimed compounds, one can note the commercial availability of (+)-camphor and its derivatives (in particular (1S)-(+)-camphor-10-sulfonic acid - starting material for the synthesis of target compounds Ia-m, IIa-m) , good yields of target compounds, and the possibility of scaling up the synthesis of target compounds.

Claims

Применение О-ациламидоксимов и 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов общей формулы I и II соответственно,The use of O-acylamidoximes and 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles of general formulas I and II, respectively,

I d, g II c, d, i,I d, g II c, d, i,

R = d) 3-FC₆H₄, g) 4-BrC₆H₄, с) 4-FC₆H₄, i) 4-ClC₆H₄CH₂-,R = d) 3-FC ₆ H ₄ , g) 4-BrC ₆ H ₄ , c) 4-FC ₆ H ₄ , i) 4-ClC ₆ H ₄ CH ₂ -,

в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа А, конкретно штамма A/Anhui/1/2013 (H7N9).as inhibitors of influenza A virus reproduction, specifically strain A/Anhui/1/2013 (H7N9).