RU2790376C1 - DIMETHYL 7-METHYL-2-(PYRROLIDINE-1-yl)-4-PHENYLPYRROLO[2,1-ƒ][1,2,4]TRIAZINE-5,6-DICARBOXYLATE AND DIMETHYL 7-METHYL-2-(4-R1-PHENYL)-4-(4-R2-PHENYL)PYRROLO[2,1-ƒ][1,2,4]TRIAZINE-5,6-DICARBOXYLATES EXHIBITING ANTIVIRAL ACTIVITY - Google Patents
DIMETHYL 7-METHYL-2-(PYRROLIDINE-1-yl)-4-PHENYLPYRROLO[2,1-ƒ][1,2,4]TRIAZINE-5,6-DICARBOXYLATE AND DIMETHYL 7-METHYL-2-(4-R1-PHENYL)-4-(4-R2-PHENYL)PYRROLO[2,1-ƒ][1,2,4]TRIAZINE-5,6-DICARBOXYLATES EXHIBITING ANTIVIRAL ACTIVITY Download PDFInfo
- Publication number
- RU2790376C1 RU2790376C1 RU2021139820A RU2021139820A RU2790376C1 RU 2790376 C1 RU2790376 C1 RU 2790376C1 RU 2021139820 A RU2021139820 A RU 2021139820A RU 2021139820 A RU2021139820 A RU 2021139820A RU 2790376 C1 RU2790376 C1 RU 2790376C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazine
- dimethyl
- phenyl
- methyl
- dicarboxylate
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к области биологически активных соединений, представляющих собой диметил 7-метил-2-(пирролидин-1-ил)-4-фенилпирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилат и диметил 7-метил-2-(4-R1-фенил)-4-(4-R2-фенил) пирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилаты, обладающие противовирусным действием в отношении штамма вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1).The invention relates to the field of biologically active compounds, which are dimethyl 7-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-4-phenylpyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate and dimethyl 7-methyl-2-(4-R 1 -phenyl)-4-(4-R 2 -phenyl) pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylates having antiviral activity against influenza virus strain A/Puerto Rico/8/34 (H1N1).
Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии.The invention can find application in medicine and veterinary medicine.
Грипп - острая высококонтактная респираторная вирусная инфекция, вызываемая вирусами гриппа типа А, В и С (семейство Orthomyxoviridae, род Influenzavirus). Данная инфекция имеет склонность к эпидемическому распространению и поражает все возрастные группы населения в различных географических условиях. Вирус типа А встречается чаще других и является причиной основных пандемий. Ежегодно регистрируется большое количество случаев тяжелого/ осложненного течения гриппа, а также летальных исходов, что связано с высокой заболеваемостью и вовлечением в эпидемический процесс лиц из групп риска неблагоприятного течения болезни [1].Influenza is an acute high-contact respiratory viral infection caused by influenza viruses type A, B and C (family Orthomyxoviridae, genus Influenzavirus). This infection has a propensity for epidemic spread and affects all age groups of the population in various geographical conditions. Type A virus is the most common and is the cause of major pandemics. A large number of cases of severe/complicated influenza, as well as deaths, are recorded annually, which is associated with high morbidity and involvement in the epidemic process of people from risk groups for an unfavorable course of the disease [1].
Грипп и ОРВИ остаются практически неконтролируемыми заболеваниями из-за высокой антигенной вариабельности циркулирующих вирусов гриппа и гетерогенности возбудителей ОРВИ. Примером тому является возбудитель вируса гриппа A/H1N1, получивший название «свиной грипп» и циркулировавший в эпидемический сезон 2009-2010 гг. Пандемия гриппа A/H1N1/2009 выявила достаточно серьезные проблемы в лечении этой инфекции, а именно: отсутствие необходимого количества средств противовирусной терапии и ограничение возможности использования препаратов вследствие резистентности.Influenza and ARVI remain practically uncontrolled diseases due to the high antigenic variability of circulating influenza viruses and the heterogeneity of ARVI pathogens. An example of this is the causative agent of the influenza A / H1N1 virus, called "swine flu" and circulating in the epidemic season of 2009-2010. The A/H1N1/2009 influenza pandemic revealed quite serious problems in the treatment of this infection, namely: the lack of the required amount of antiviral therapy and the limited use of drugs due to resistance.
Существует три основные группы противогриппозных препаратов, обладающих доказанной клинической эффективностью и одобренных ВОЗ: блокаторы М2-каналов - амантадин и ремантадин, ингибиторы вирусной нейраминидазы - осельтамивир (тамифлю) и занамивир (реленза) и ингибитор эндонуклеазной активности полимеразного комплекса вируса гриппа - балоксавира марбоксил (Ксофлюза).There are three main groups of anti-influenza drugs with proven clinical efficacy and approved by WHO: M2 -channel blockers - amantadine and rimantadine, viral neuraminidase inhibitors - oseltamivir (Tamiflu) and zanamivir (Relenza) and an inhibitor of the endonuclease activity of the influenza virus polymerase complex - baloxavir marboxil ( Xofluza).
Противовирусный эффект амантадина и ремантадина реализуется блокированием ионных М2-каналов вируса гриппа А, что нарушает способность вируса проникать в клетку-мишень и высвобождать вирусный рибонуклеопротеид (не происходит лизис оболочки вируса). Таким образом, ингибируется важная стадия репликации вирусов - высвобождение вирусного генома. К недостаткам препаратов этой группы относятся узкий спектр действия (препараты активны против вирусов гриппа типа А, но не эффективны в отношении вирусов гриппа типа В), сравнительно высокая токсичность и быстрое формирование резистентности.The antiviral effect of amantadine and rimantadine is realized by blocking the M 2 ion channels of the influenza A virus, which impairs the ability of the virus to penetrate the target cell and release the viral ribonucleoprotein (there is no lysis of the virus envelope). Thus, an important step in viral replication, the release of the viral genome, is inhibited. The disadvantages of drugs in this group include a narrow spectrum of action (the drugs are active against influenza A viruses, but not effective against influenza B viruses), relatively high toxicity and the rapid formation of resistance.
Мишенью препаратов второй группы является нейраминидаза - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов. Они связываются с гидрофобным «карманом» активного центра нейраминидазы (сиалидазы) вирусов гриппа А и В и блокируют удаление остатков сиаловой кислоты с поверхности инфицированных клеток. В результате ингибирования нейраминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, тормозится выход вирионов из инфицированных клеток и уменьшается их устойчивость к инактивирующему действию секрета дыхательных путей. Кроме того, ингибиторы нейраминидазы уменьшают выработку провоспалительных цитокинов, препятствуя тем самым развитию местной воспалительной реакции и ослабляя клинические проявления вирусной инфекции. К недостаткам препаратов второй группы следует отнести наличие многочисленных побочных эффектов (аллергические реакции, осложнения со стороны ЖКТ и неврологические расстройства) [2].The target of drugs of the second group is neuraminidase, one of the key enzymes involved in viral replication. They bind to the hydrophobic "pocket" of the active site of neuraminidase (sialidase) of influenza A and B viruses and block the removal of sialic acid residues from the surface of infected cells. As a result of inhibition of neuraminidase, the ability of viruses to penetrate into healthy cells is impaired, the release of virions from infected cells is inhibited, and their resistance to the inactivating effect of respiratory secretions decreases. In addition, neuraminidase inhibitors reduce the production of pro-inflammatory cytokines, thereby preventing the development of a local inflammatory response and attenuating the clinical manifestations of a viral infection. The disadvantages of drugs of the second group include the presence of numerous side effects (allergic reactions, complications from the gastrointestinal tract and neurological disorders) [2].
Балоксавира марбоксил блокирует вирусный фермент эндонуклеазу, осуществляющий процесс отщепления праймера от клеточных мРНК. Такая блокировка препятствует транскрипции вирусного генома и продукции вирусных белков. При анализе вирусов, выделенных от пациентов, получавших балоксавир, было обнаружено, что часть из них несет аминокислотную замену, приводящую к снижению чувствительности вируса к препарату в несколько десятков раз.Baloxavir marboxil blocks the viral enzyme endonuclease, which cleaves the primer from cellular mRNA. This blockage prevents transcription of the viral genome and the production of viral proteins. When analyzing viruses isolated from patients treated with baloxavir, it was found that some of them carry an amino acid substitution, leading to a decrease in the sensitivity of the virus to the drug by several tens of times.
Учитывая длительность применения препаратов, относящихся к блокаторам М2-белка и ингибиторам нейраминидазы, в клинической практике на протяжении 20-40 лет, а также появление новых мутаций вирусов, разработка эффективных препаратов для лечения и профилактики гриппа является одной из приоритетных задач современной медицинской химии и вирусологии.Given the duration of the use of drugs related to M2 -protein blockers and neuraminidase inhibitors in clinical practice for 20-40 years, as well as the emergence of new virus mutations, the development of effective drugs for the treatment and prevention of influenza is one of the priorities of modern medicinal chemistry and virology.
В научной литературе описано противовирусное действие нуклеозидов пирроло [2,1-ƒ][1,2,4]триазинов в отношении различных РНК-вирусов: гепатита С, вируса Эбола, парагриппа, кори, эндемического паротита, иммунодефицита человека и норовируса [3].The scientific literature describes the antiviral effect of pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazines nucleosides against various RNA viruses: hepatitis C, Ebola virus, parainfluenza, measles, endemic mumps, human immunodeficiency and norovirus [3] .
Ремдесивир (GS-5734) (I), структурным фрагментом которого является пирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин, разработанный компанией Gilead Sciences (Фостер-Сити, Калифорния, США) для борьбы с эпидемией болезни, вызванной вирусом Эбола в Западной Африке в середине 2010-х годов, продемонстрировал также активность в отношении вируса геморрагической лихорадки Марбург (MARV), SARS-coV и MERS-coV) [4, 5].Remdesivir (GS-5734) (I), whose structural fragment is pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine, developed by Gilead Sciences (Foster City, California, USA) to combat the epidemic of the disease, caused by the Ebola virus in West Africa in the mid-2010s, has also demonstrated activity against Marburg hemorrhagic fever virus (MARV), SARS-coV and MERS-coV) [4, 5].
С-нуклеозид пирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазина II проявил ингибирующую активность против респираторно-синцитиального вируса (RSV) и соответствующую селективность по отношению к митохондриальным РНК- и ДНК-полимеразам [6].C-nucleoside pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine II showed inhibitory activity against respiratory syncytial virus (RSV) and corresponding selectivity towards mitochondrial RNA and DNA polymerases [6].
В патенте компании Gilead Sciences описан нуклеотид пирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазина III для лечения инфекций, вызванных вирусом парагриппа семейства Paramyxoviridae [7].The Gilead Sciences patent describes the pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine III nucleotide for the treatment of infections caused by parainfluenza virus of the Paramyxoviridae family [7].
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Техническим результатом данного изобретения является создание новых химических соединений азолоазиниевого ряда - диметил 7-метил-2-(пирролидин-1-ил)-4-фенилпирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата 7 и диметил 7-метил-2-(4-R1-фенил)-4-(4-R2-фенил)пирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилатов 8а-в, обладающих выраженным противовирусным действием в отношении штамма вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1). Данные соединения могут быть использованы для создания отечественных лекарственных противовирусных препаратов.The technical result of this invention is the creation of new chemical compounds of the azoloazinium series - dimethyl 7-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-4-phenylpyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5,6-
Соединения 7 и 8а-в, способы их получения и физико-химические характеристики в литературе не описаны.
Сущность изобретения поясняется следующими материалами:The essence of the invention is illustrated by the following materials:
На Фиг. 1 представлена химическая схема синтеза заявляемых соединений 7, 8а-в.On FIG. 1 shows the chemical scheme for the synthesis of the claimed
На Фиг. 2 представлена таблица, в которой приведены данные о цитотоксичности и противовирусной активности соединений 7, 8а-в, ремантадина и рибавирина в отношении вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) в культуре клеток.On FIG. 2 is a table showing data on cytotoxicity and antiviral activity of
Способ получения диметил 7-метил-2-(пирролидин-1-ил)-4-фенилпирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (7) и диметил 7-метил-2-(4-R1-фенил)-4-(4-R2-фенил)пирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилатов (8а-в).Method for obtaining dimethyl 7-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-4-phenylpyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (7) and dimethyl 7-methyl- 2-(4-R 1 -phenyl)-4-(4-R 2 -phenyl)pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylates (8a-c).
Заявляемые соединения - диметил 7-метил-2-(пирролидин-1-ил)-4-фенилпирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилат (7) и диметил 7-метил-2-(4-R1-фенил)-4-(4-R2-фенил)пирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилаты (8а-в), получены в две стадии. Синтез исходных соединений - 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазинов (1 и 2) осуществлен по модифицированным методикам, описанным в литературе [8, 9].The claimed compounds are dimethyl 7-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-4-phenylpyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (7) and dimethyl 7-methyl -2-(4-R 1 -phenyl)-4-(4-R 2 -phenyl)pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylates (8a-c), received in two stages. Synthesis of the starting compounds - 3,5-disubstituted 1,2,4-triazines (1 and 2) was carried out according to modified procedures described in the literature [8, 9].
Соответствующие 1,2,4-триазины 1,2а-в обрабатывают реагентом Меервейна (триэтилоксонием тетрафторборатом) и получают соответствующие N(1)-этил-1,2,4-триазиниевые соли 3, 4а-в. Далее из N(1)-этил-1,2,4-триазиниевых катионов 3, 4а-в под действием триэтиламина в среде абсолютного диоксана генерируют in situ илиды 5, 6а-в, которые вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с диметилацетилендикарбоксилатом с образованием целевых соединений - пирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазинов 7 и 8а-в (Фигура 1).The corresponding 1,2,4-
Характеристики новых соединений приведены в примерах конкретного выполнения. Строение полученных соединений подтверждено ЯМР 1Н спектрами, масс-спектрами и элементным анализом. Температуры плавления соединений определены на приборе Stuart SMP3 (Barloworld Scientific).The characteristics of the new compounds are given in the examples of a specific implementation. The structure of the obtained compounds was confirmed by 1H NMR spectra, mass spectra and elemental analysis. The melting points of the compounds were determined on a Stuart SMP3 instrument (Barloworld Scientific).
Спектры ЯМР 1Н в ДМСО-d6 и CDCl3 зарегистрированы на приборе «Bruker DRX-400», в качестве внутреннего стандарта использовался Me4Si. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.), константы спин-спинового взаимодействия (J) - в Герцах. 1H NMR spectra in DMSO-d 6 and CDCl 3 were recorded on a Bruker DRX-400 instrument, Me 4 Si was used as an internal standard. Chemical shifts (δ) are given in parts per million (ppm), spin-spin coupling constants (J) - in Hertz.
Масс-спектры зарегистрированы на спектрометре «Varian МАТ-311А». Условия съемки: ускоряющее напряжение 3 кВ, энергия ионизирующих электронов 70 эВ, прямой ввод образца в источник.Mass spectra were recorded on a Varian MAT-311A spectrometer. Recording conditions: accelerating
Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-O анализаторе РЕ 2400 серия II (Perkin Elmer).Elemental analysis was performed on an automatic CHNS-O analyzer PE 2400 series II (Perkin Elmer).
Пример 1. Синтез диметил 7-метил-2-(пирролидин-1-ил)-4-фенилпирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (7).Example 1 Synthesis of dimethyl 7-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-4-phenylpyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (7).
Стадия 1. Получение 1-этил-3-(пирролидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазиния тетрафторбората (3).
К раствору 1,3 г (6,63 ммоль) тетрафторбората триэтилоксония в 7,0 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 1,0 г (4,42 ммоль) 3-(пирролидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазина (1). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 3 ч, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Получают 1-этил-3-(пирролидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазиния тетрафторборат (3) (1,15 г, 64%).To a solution of 1.3 g (6.63 mmol) of triethyloxonium tetrafluoroborate in 7.0 ml of absolute dichloroethane is added 1.0 g (4.42 mmol) of 3-(pyrrolidin-1-yl)-5-phenyl-1,2, 4-triazine (1). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from absolute ethanol. 1-Ethyl-3-(pyrrolidin-1-yl)-5-phenyl-1,2,4-triazinium tetrafluoroborate (3) (1.15 g, 64%) is obtained.
Стадия 2. Получение диметил 7-метил-2-(пирролидин-1-ил)-4-фенилпирроло[2,1-ƒ] [1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (7).Step 2. Preparation of dimethyl 7-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-4-phenylpyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (7).
К суспензии, содержащей 806 мг (2,36 ммоль) 1-этил-3-(пирролидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазиния тетрафторбората (3) в 4 мл абсолютного диоксана и 402 мг (2,83 ммоль) диметилацетилендикарбоксилата, по каплям добавляют 250 мг (2,47 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу выдерживают 2 суток при комнатной температуре.To a suspension containing 806 mg (2.36 mmol) of 1-ethyl-3-(pyrrolidin-1-yl)-5-phenyl-1,2,4-triazinium tetrafluoroborate (3) in 4 ml of absolute dioxane and 402 mg ( 2.83 mmol) of dimethylacetylenedicarboxylate, 250 mg (2.47 mmol) of triethylamine are added dropwise. The reaction mass is kept for 2 days at room temperature.
Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают кристаллы желтого цвета диметил 7-метил-2-(пирролидин-1-ил)-4-фенилпирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (7) (409 мг; 44%). Т пл. 126- 127°С.The precipitate that formed was filtered off and recrystallized from aqueous ethanol. Yellow crystals of dimethyl 7-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-4-phenylpyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (7) (409 mg; 44%). T pl. 126-127°C.
Найдено, %: С 64,01; Н 5,73; N 14,17. Вычислено, % для C21H22N4O4 (М 394,43): С 63,95; Н 5,62; N, 14,20.Found, %: С 64.01; H 5.73; N 14.17. Calculated, % for C 21 H 22 N 4 O 4 (M 394.43): C 63.95; H, 5.62; N, 14.20.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6/CCl4): 1.99 (уш.с, 4Н, (СН2)2); 2,65 (с, 3 Н, Me); 3.29 (с, 3Н, CO2Me); 3.58 (уш.с, 4Н, N(CH2)2); 3.77 (с, 3Н, CO2Me); 7.48-7.58 (м, 5Н, Ph). 1H NMR spectrum (DMSO-d 6 /CCl 4 ): 1.99 (br. s, 4H, (CH 2 ) 2 ); 2.65 (s, 3 H, Me); 3.29 (s, 3H, CO 2 Me); 3.58 (br. s, 4H, N(CH 2 ) 2 ); 3.77 (s, 3H, CO 2 Me); 7.48-7.58 (m, 5H, Ph).
Масс-спектр, m/z (%): 395 [М+1]+ (24), 394 [М]+ (100), 366 (15), 363 (10), 362 (9), 307 (10), 275 (24), 165 (13), 70 (52).Mass spectrum, m/z (%): 395 [M+1] + (24), 394 [M] + (100), 366 (15), 363 (10), 362 (9), 307 (10) , 275 (24), 165 (13), 70 (52).
Пример 2. Синтез диметил 7-метил-2,4-ди(4-метилфенил)-[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (8а).Example 2 Synthesis of dimethyl 7-methyl-2,4-di(4-methylphenyl)-[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (8a).
Стадия 1. Получение 1-этил-3,5-ди(4-метилфенил)-1,2,4-триазиния тетрафторбората (4а).
К раствору 1,3 г (6,89 ммоль) тетрафторбората триэтилоксония в 20,0 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 1,2 г (4,60 ммоль) 3,5-ди(4-метилфенил)-1,2,4-триазина (2а). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 4 ч, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Получают 1-этил-3,5-ди(4-метилфенил)-1,2,4-триазиния тетрафторборат (4а) (1,21 г; 70%).To a solution of 1.3 g (6.89 mmol) of triethyloxonium tetrafluoroborate in 20.0 ml of absolute dichloroethane is added 1.2 g (4.60 mmol) of 3,5-di(4-methylphenyl)-1,2,4-triazine (2a). The reaction mass was stirred at room temperature for 4 h, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from absolute ethanol. 1-Ethyl-3,5-di(4-methylphenyl)-1,2,4-triazinium tetrafluoroborate (4a) (1.21 g; 70%) is obtained.
Стадия 2. Получение диметил 7-метил-2,4-ди(4-метилфенил)-пирроло[2,1-ƒ][1,2,4] триазин-5,6-дикарбоксилата (8а).Stage 2. Preparation of dimethyl 7-methyl-2,4-di(4-methylphenyl)-pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (8a).
К суспензии, содержащей 1,2 г (3,18 ммоль) 1-этил-3,5-ди(4-метилфенил)-1,2,4-триазиния тетрафторбората (4а) в 5 мл абсолютного диоксана и 0,54 г (3,82 ммоль) диметилацетилендикарбоксилата, по каплям добавляют 0,35 г (3,50 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу выдерживают 4 суток при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают кристаллы желтого цвета диметил 7-метил-2,4-ди(4-метилфенил)-пирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (8а) (247 мг, 18%). Т пл. 185-187°С.To a suspension containing 1.2 g (3.18 mmol) of 1-ethyl-3,5-di(4-methylphenyl)-1,2,4-triazinium tetrafluoroborate (4a) in 5 ml of absolute dioxane and 0.54 g (3.82 mmol) of dimethylacetylenedicarboxylate, 0.35 g (3.50 mmol) of triethylamine are added dropwise. The reaction mass is kept for 4 days at room temperature. The precipitate that formed was filtered off and recrystallized from ethanol. Yellow crystals of dimethyl 7-methyl-2,4-di(4-methylphenyl)-pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (8a) (247 mg, 18 %). T pl. 185-187°C.
Найдено, %: С 70,05; Н 5,47; N 9,64. Вычислено, % для C25H23N3O4 (М 429,48): С 69,92; Н 5,40; N 9,78.Found, %: С 70.05; H, 5.47; N 9.64. Calculated, % for C 25 H 23 N 3 O 4 (M 429.48): C 69.92; H, 5.40; N 9.78.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 2.43 (с, 3Н, 4-Ме-С6Н4); 2.46 (с, 3Н, 4-Me-С6Н4); 2.91 (с, 3Н, Me); 3.48 (с, 3Н, CO2Me); 3.90 (с, 3Н, CO2Me); 7.29 (д, 2Н, 4-Ме-C6H4, J=8.0 Гц); 7.33 (д, 2Н, 4-Ме-C6H4, J=8.0 Гц); 7.69 (д, 2Н, 4-Ме-C6H4, J=8.0 Гц); 8.35 (д, 2Н, 4-Ме-C6H4, J=8.0 Гц). 1H NMR spectrum (CDCl 3 ): 2.43 (s, 3H, 4-Me-C 6 H 4 ); 2.46 (s, 3H, 4-Me-C 6 H 4 ); 2.91 (s, 3H, Me); 3.48 (s, 3H, CO 2 Me); 3.90 (s, 3H, CO 2 Me); 7.29 (d, 2H, 4-Me-C 6 H 4 , J=8.0 Hz); 7.33 (d, 2H, 4-Me-C 6 H 4 , J=8.0 Hz); 7.69 (d, 2H, 4-Me-C 6 H 4 , J=8.0 Hz); 8.35 (d, 2H, 4-Me-C 6 H 4 , J=8.0 Hz).
Масс-спектр, m/z (%): 430 [M+l]+ (28), 429 [М]+ (100), 398 (12), 397 (18), 382 (10), 366 (28), 365 (15), 310 (18), 215 (24).Mass spectrum, m/z (%): 430 [M+l] + (28), 429 [M] + (100), 398 (12), 397 (18), 382 (10), 366 (28) , 365 (15), 310 (18), 215 (24).
Пример 3. Синтез диметил 7-метил-4-(4-метилфенил)-2-(4-хлорфенил)-[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (8б).Example 3 Synthesis of dimethyl 7-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-(4-chlorophenyl)-[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (8b).
Стадия 1. Получение 1-этил-5-(4-метилфенил)-3-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазиния тетрафторбората (4б).
К раствору 1,52 г (7,99 ммоль) тетрафторбората триэтилоксония в 20,0 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 1,5 г (5,32 ммоль) 5-(4-метилфенил)-3-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазина (2б). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Получают 1-этил-5-(4-метилфенил)-3-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазиния тетрафторборат (4б) (1,61 г; 76%).To a solution of 1.52 g (7.99 mmol) of triethyloxonium tetrafluoroborate in 20.0 ml of absolute dichloroethane is added 1.5 g (5.32 mmol) of 5-(4-methylphenyl)-3-(4-chlorophenyl)-1, 2,4-triazines (2b). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from absolute ethanol. 1-Ethyl-5-(4-methylphenyl)-3-(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazinium tetrafluoroborate (4b) (1.61 g; 76%) is obtained.
Стадия 2. Получение диметил 7-метил-4-(4-метилфенил)-2-(4-хлорфенил)-[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (8б).Stage 2. Preparation of dimethyl 7-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-(4-chlorophenyl)-[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (8b).
К суспензии, содержащей 0,9 г (2,26 ммоль) 1-этил-5-(4-метилфенил)-3-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазиния тетрафторбората (4б) в 4 мл абсолютного диоксана и 0,39 г (2,72 ммоль) диметилацетилендикарбоксилата, по каплям добавляют 0,25 г (2,49 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу выдерживают 4 суток при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают кристаллы желтого цвета диметил 7-метил-4-(4-метилфенил)-2-(4-хлорфенил)-[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (8б) (338 мг; 33%). Т пл.=167-168°С.To a suspension containing 0.9 g (2.26 mmol) of 1-ethyl-5-(4-methylphenyl)-3-(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazinium tetrafluoroborate (4b) in 4 ml of absolute dioxane and 0.39 g (2.72 mmol) of dimethylacetylenedicarboxylate, 0.25 g (2.49 mmol) of triethylamine are added dropwise. The reaction mass is kept for 4 days at room temperature. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. Yellow crystals of dimethyl 7-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-(4-chlorophenyl)-[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (8b) are obtained ( 338 mg; 33%). T pl.=167-168°C.
Найдено, %: С 64,11; Н 4,53; N 9.14. Вычислено, % для C24H20ClN3O4 (М 449,90): С 64,07; Н 4,48; N 9,34.Found, %: С 64.11; H 4.53; No. 9.14. Calculated, % for C 24 H 20 ClN 3 O 4 (M 449.90): C 64.07; H 4.48; N 9.34.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 2.46 (с, 3Н, 4-Me-С6Н4); 2.91 (с, 3Н, Me); 3.49 (с, 3Н, CO2Me); 3.91 (с, 3Н, CO2Me); 7.34 (д, 2Н, 4-Ме-C6H4, J=8.0 Гц); 7.46 (д, 2Н, 4-Cl-C6H4, J=8.8 Гц); 7.69 (д, 2Н, 4-Ме-C6H4, J=8.0 Гц); 8.41 (д, 2Н, 4-Cl-C6H4, J=8.8 Гц). 1H NMR spectrum (CDCl 3 ): 2.46 (s, 3H, 4-Me-C 6 H 4 ); 2.91 (s, 3H, Me); 3.49 (s, 3H, CO 2 Me); 3.91 (s, 3H, CO 2 Me); 7.34 (d, 2H, 4-Me-C 6 H 4 , J=8.0 Hz); 7.46 (d, 2H, 4-Cl-C 6 H 4 , J=8.8 Hz); 7.69 (d, 2H, 4-Me-C 6 H 4 , J=8.0 Hz); 8.41 (d, 2H, 4-Cl-C 6 H 4 , J=8.8 Hz).
Масс-спектр, m/z (%): 451 [М+2]+ (38), 450 (28), 449 [М]+(100), 418 (14), 417 (22), 386 (32), 385 (21), 330 (16), 225 (17).Mass spectrum, m/z (%): 451 [M+2] + (38), 450 (28), 449 [M] + (100), 418 (14), 417 (22), 386 (32) , 385 (21), 330 (16), 225 (17).
Пример 4. Синтез диметил 7-метил-2-фенил-4-(4-хлорфенил)-[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (8в).Example 4 Synthesis of dimethyl 7-methyl-2-phenyl-4-(4-chlorophenyl)-[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (8c).
Стадия 1. Получение 1-этил-3-фенил-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазиния тетрафторбората (4в).
К раствору 1,4 г (7,28 ммоль) тетрафторбората триэтилоксония в 15,0 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 1,5 г (5,60 ммоль) 3-фенил-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазина (2в). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Получают 1-этил-3-фенил-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазиния тетрафторборат (4в) (1,35 г; 63%).1.5 g (5.60 mmol) of 3-phenyl-5-(4-chlorophenyl)-1,2,4- triazine (2c). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from absolute ethanol. 1-Ethyl-3-phenyl-5-(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazinium tetrafluoroborate (4c) (1.35 g; 63%) is obtained.
Стадия 2. Получение диметил 7-метил-2-фенил-4-(4-хлорфенил)-[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (8в).Stage 2. Preparation of dimethyl 7-methyl-2-phenyl-4-(4-chlorophenyl)-[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (8c).
К суспензии, содержащей 0,81 г (2,11 ммоль) 1-этил-3-фенил-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазиния тетрафторбората (4в) в 4 мл абсолютного диоксана и 0,36 г (2,53 ммоль) диметилацетилендикарбоксилата, по каплям добавляют 0,24 г (2,32 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу выдерживают 2 суток при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают кристаллы желтого цвета диметил 7-метил-2-фенил-4-(4-хлорфенил)-[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (8в) (202 мг; 22%). Т пл. 140-142°С.To a suspension containing 0.81 g (2.11 mmol) of 1-ethyl-3-phenyl-5-(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazinium tetrafluoroborate (4c) in 4 ml of absolute dioxane and 0.36 g (2.53 mmol) of dimethylacetylenedicarboxylate, 0.24 g (2.32 mmol) of triethylamine are added dropwise. The reaction mass is kept for 2 days at room temperature. The precipitate that formed was filtered off and recrystallized from ethanol. Yellow crystals of dimethyl 7-methyl-2-phenyl-4-(4-chlorophenyl)-[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (8c) (202 mg; 22 %). T pl. 140-142°C.
Найдено, %: С 63,42; Н 4,23; N 9,57. Вычислено, % для C23H18ClN3O4 (М 435,87): С 63,38; Н 4,16; N9,64.Found, %: С 63.42; H 4.23; N 9.57. Calculated, % for C 23 H 18 ClN 3 O 4 (M 435.87): C 63.38; H 4.16; N9.64.
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6/CCl4): 2.86 (с, 3Н, Me); 3.48 (с, 3Н, CO2Me); 3.85 (с, 3Н, CO2Me); 7.48-7.51 (м, 3Н, Ph); 7.59 (д, 2Н, 4-Cl-C6H4, J=8.4 Гц); 7.72 (д, 2Н, 4-Cl-C6H4, J=8.4 Гц); 8.35-8.39 (м, 2Н, Ph). 1H NMR spectrum (DMSO-d 6 /CCl 4 ): 2.86 (s, 3H, Me); 3.48 (s, 3H, CO 2 Me); 3.85 (s, 3H, CO 2 Me); 7.48-7.51 (m, 3H, Ph); 7.59 (d, 2H, 4-Cl-C 6 H 4 , J=8.4 Hz); 7.72 (d, 2H, 4-Cl-C 6 H 4 , J=8.4 Hz); 8.35-8.39 (m, 2H, Ph).
Масс-спектр, m/z (%): 438 (9), 436 (27), 435 (100), 405 (28), 404 (31), 403 (68), 372 (19), 316 (25), 218 (16), 186(16).Mass spectrum, m/z (%): 438 (9), 436 (27), 435 (100), 405 (28), 404 (31), 403 (68), 372 (19), 316 (25) , 218(16), 186(16).
Оценка противовирусного действия диметил 7-метил-2-(пирролидин-1-ил)-4-фенилпирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилата (7) и диметил 7-метил-2-(4-R1-фенил)-4-(4-R2-фенил)пирроло[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-5,6-дикарбоксилатов (8а-в)Evaluation of the antiviral activity of dimethyl 7-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-4-phenylpyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylate (7) and dimethyl 7-methyl -2-(4-R 1 -phenyl)-4-(4-R 2 -phenyl)pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine-5,6-dicarboxylates (8a-c)
Токсичность и противовирусная активность соединений были изучены на культуре клеток в отношении вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1). В результате тестирования были рассчитаны 50% цитотоксическая доза (СС50), 50% эффективная доза (IC50) и индекс селективности (SI). В качестве препаратов сравнения использованы известные противовирусные препараты различного механизма действия - ремантадин и рибавирин.The toxicity and antiviral activity of the compounds were studied in cell culture against influenza virus A/Puerto Rico/8/34 (H1N1). As a result of testing were calculated 50% cytotoxic dose (CC 50 ), 50% effective dose (IC 50 ) and selectivity index (SI). Known antiviral drugs with different mechanisms of action - rimantadine and ribavirin - were used as reference drugs.
Пример 5. Изучение токсичности заявляемых соединенийExample 5. Study of the toxicity of the claimed compounds
Токсичность заявляемых соединений была изучена в отношении клеток MDCK (клетки почки собаки). Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 36°С в среде MEM с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% CO2 до состояния монослоя. Из исследуемых соединений готовили маточные растворы концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию трехкратных разведений в среде MEM от 300 до 3,7 мкг/мл. Растворенные соединения вносили в лунки планшетов и инкубировали 3 суток при 36°С. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2)-2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 36°С в атмосфере 5% CO2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на многофункциональном ридере Thermo Multiskan FC (Thermo Fisher Scientific, USA) при длине волны 540 нм. По результатам теста для каждого соединения определяли 50% цитотоксическую концентрацию (СС50), т.е. концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре. Результаты приведены в Фигуре 2. Полученные данные свидетельствуют об относительно низкой цитотоксичности заявленных соединений.The toxicity of the claimed compounds was studied in relation to MDCK cells (dog kidney cells). MDCK cells were seeded in 96-well plates and cultured at 36° C. in MEM medium supplemented with 10% bovine serum under 5% CO 2 until a monolayer was obtained. Stock solutions of concentration 10 mg/ml in dimethyl sulfoxide were prepared from the studied compounds, after which a series of threefold dilutions in MEM medium from 300 to 3.7 μg/ml was prepared. The dissolved compounds were added to the wells of the plates and incubated for 3 days at 36°C. After this period, the cells were washed 2 times for 5 minutes with phosphate-buffered saline, and the number of living cells was assessed using the microtetrazolium test (MTT). For this purpose, 100 μl of a solution (5 mg/ml) of 3-(4,5-dimethylthiazolyl-2)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) in physiological saline was added to the wells of the plates. Cells were incubated at 36°C in an atmosphere of 5% CO 2 for 2 hours and washed for 5 minutes with phosphate-buffered saline. The precipitate was dissolved in DMSO (100 µl per well), after which the optical density in the wells of the plates was measured on a Thermo Multiskan FC multifunctional reader (Thermo Fisher Scientific, USA) at a wavelength of 540 nm. According to the results of the test for each compound, a 50% cytotoxic concentration (CC 50 ) was determined, i.e. the concentration of the compound that causes the death of 50% of the cells in culture. The results are shown in Figure 2. The data obtained indicate a relatively low cytotoxicity of the claimed compounds.
Пример 6. Изучение противовирусной активности заявляемых соединенийExample 6. Study of the antiviral activity of the claimed compounds
Оценку противовирусной активности соединений проводили при помощи теста на снижение степени цитопатического действия. В опытах использовали вирус гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1). Изучаемые вещества в диапазоне концентраций 300-3,7 мкг/мл вносили к клеткам в лунках планшета, инкубировали в течение 1 ч, затем клетки заражали вирусом в дозе 0,01 TCID50 на клетку. Клетки инкубировали в течение 72 ч, после чего проводили анализ выживаемости клеток при помощи МТТ-теста, как описано выше. На основании полученных данных для каждого соединения рассчитывали 50% ингибирующую концентрацию (IC50), т.е. концентрацию, которая на 50% снижала степень вирусной деструкции клеток, и индекс селективности SI - отношение 50% цитотоксической концентрации СС50 к 50% ингибирующей концентрацию IC50.The evaluation of the antiviral activity of the compounds was carried out using the test to reduce the degree of cytopathic action. In the experiments used influenza virus A/Puerto Rico/8/34 (H1N1). The studied substances in the concentration range of 300-3.7 μg/ml were applied to the cells in the wells of the tablet, incubated for 1 hour, then the cells were infected with the virus at a dose of 0.01 TCID 50 per cell. Cells were incubated for 72 hours, after which cell survival was analyzed using the MTT assay as described above. Based on the data obtained, a 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated for each compound; concentration, which reduced the degree of viral destruction of cells by 50%, and the selectivity index SI - the ratio of 50% of the cytotoxic concentration of SS 50 to 50% of the inhibitory concentration of IC 50 .
В результате исследования ингибирования репродукции вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) для заявляемых соединений 7 и 8а-в были получены индексы селективности, в ряде случаев превышающие показатели препаратов сравнения - ремантадина и рибавирина в аналогичных условиях (Фигура 2). Полученные данные свидетельствуют о высокой вирусингибирующей активности заявленных соединений.As a result of the study of inhibition of the reproduction of influenza virus A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) for the claimed
Список литературыBibliography
1. Цветков В.В., Голобоков Г.С.Ингибиторы нейраминидазы - золотой стандарт противовирусной терапии гриппа типа А. Медицинский совет. 2017, №4, 25-29.1. Tsvetkov V.V., Golobokov G.S. Neuraminidase inhibitors - the gold standard of antiviral therapy for influenza type A. Medical Council. 2017, No. 4, 25-29.
2. Зарубаев В.В., Анфимов П.М., Штро А.А., Гаршинина А.В., Мелешкина И.А., Карпинская Л.А., Козелецкая К.Н., Киселев О.И. Разработка новых препаратов против вируса гриппа на основе синтетических и природных соединений. Вопросы вирусологии. 2012, 57(6), 30-36.2. Zarubaev V.V., Anfimov P.M., Shtro A.A., Garshinina A.V., Meleshkina I.A., Karpinskaya L.A., Kozeletskaya K.N., Kiselev O.I. Development of new drugs against the influenza virus based on synthetic and natural compounds. Questions of virology. 2012, 57(6), 30-36.
3. Ott G.R., Favor D.A. Pyrrolotriazines: From C-nucleoside stokinases and back again, the remark able journey of a versatilenitrogenheterocycle. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27 (18), 4238-4246. DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.07.0733. Ott G.R., Favor D.A. Pyrrolotriazines: From C-nucleoside stokinases and back again, the remarkably able journey of a versatilenitrogenheterocycle. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27(18), 4238-4246. DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.07.073
4. Kouznetsov V.V. COVID-19 treatment: Much research and testing, but far, few magic bullets against SARS-CoV-2 coronavirus. European Journal of Medicinal Chemistry. 2020, 203, 112647. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.1126474. Kouznetsov V.V. COVID-19 treatment: Much research and testing, but far, few magic bullets against SARS-CoV-2 coronavirus. European Journal of Medicinal Chemistry. 2020, 203, 112647. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112647
5. Li Q., Groaz E., Rocha-Pereira J., Neyts J., Herdewijn P. Anti-norovirus activity of C7-modified 4-amino-pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazine C-nucleosides. European Journal of Medicinal Chemistry. 2020, 195, 112198. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.1121985. Li Q., Groaz E., Rocha-Pereira J., Neyts J., Herdewijn P. Anti-norovirus activity of C7-modified 4-amino-pyrrolo[2,1-ƒ][1,2,4] triazine C-nucleosides. European Journal of Medicinal Chemistry. 2020, 195, 112198. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112198
6. Clarke M.O., Mackman R., Byun D., Hui H., Barauskas O., Birkus G., Chun B.-K., Doerffler E., Feng J., Karki K., Lee G., Perron M., Siegel D., Swaminathan S., Lee W. Discovery of β-d-2'-deoxy-2'-α-fluoro-4'-α-cyano-5-aza-7,9-dideaza adenosine as a potent nucleoside inhibitor of respiratory syncytial virus with excellent selectivity over mitochondrial RNA and DNA polymerases. J Med. Chem. Lett. 2015, 25, 2484-2487. DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.04.0736. Clarke M.O., Mackman R., Byun D., Hui H., Barauskas O., Birkus G., Chun B.-K., Doerffler E., Feng J., Karki K., Lee G., Perron M ., Siegel D., Swaminathan S., Lee W. Discovery of β-d-2'-deoxy-2'-α-fluoro-4'-α-cyano-5-aza-7,9-dideaza adenosine as a potent nucleoside inhibitor of respiratory syncytial virus with excellent selectivity over mitochondrial RNA and DNA polymerases. J Med. Chem. Lett. 2015, 25, 2484-2487. DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.04.073
7. Mackman R.L., Parrish J.P., Ray A.S., Theodore D.A. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections. 2012; PCT Int. Appl. WO 2012012776.7. Mackman R.L., Parrish J.P., Ray A.S., Theodore D.A. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections. 2012; PCT Int. Appl. WO2012012776.
8. Lalezari I., Shafiee A., Yalpani M. Selective synthesis of 5- or 6-phenyl-3-alkylarnino-as-triazines. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 8, 689-691. DOI: 10.1002/jhet.55700804308. Lalezari I., Shafiee A., Yalpani M. Selective synthesis of 5- or 6-phenyl-3-alkylarnino-as-triazines. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 8, 689-691. DOI: 10.1002/jhet.5570080430
9. Tang D., Wang J., Wu P., Guo X., Li J.-H., Yang S., Chen B.-H. Synthesis of 1,2,4-triazine derivatives via [4+2] domino annulation reactions in one pot. RSC Advances, 2016, 6 (15), 12514-12518. DOI: 10.1039/c5ra26638f9. Tang D., Wang J., Wu P., Guo X., Li J.-H., Yang S., Chen B.-H. Synthesis of 1,2,4-triazine derivatives via [4+2] domino annulation reactions in one pot. RSC Advances, 2016, 6(15), 12514-12518. DOI: 10.1039/c5ra26638f
Claims (7)
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2790376C1 true RU2790376C1 (en) | 2023-02-17 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012012776A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
RU2455304C1 (en) * | 2011-04-14 | 2012-07-10 | Учреждение Российской академии наук Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН | 6-(2'-AMINO-2'-CARBOXYETHYLTHIO)-2-METHYLTHIO-4-PIVALOYLOXY-METHYL-1,2,4-TRIAZOLO[5,1-c] 1,2,4-TRIAZIN-7(4H)-ONE |
RU2651754C1 (en) * | 2016-11-25 | 2018-04-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Application of aliphatic imino-derivatives of campfor as effective inhibitors of reproduction of influenza virus strain a/california/07/09 (h1n1) pdm09 and a/puerto rico/8/34 (h1n1) |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012012776A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
RU2455304C1 (en) * | 2011-04-14 | 2012-07-10 | Учреждение Российской академии наук Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН | 6-(2'-AMINO-2'-CARBOXYETHYLTHIO)-2-METHYLTHIO-4-PIVALOYLOXY-METHYL-1,2,4-TRIAZOLO[5,1-c] 1,2,4-TRIAZIN-7(4H)-ONE |
RU2651754C1 (en) * | 2016-11-25 | 2018-04-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Application of aliphatic imino-derivatives of campfor as effective inhibitors of reproduction of influenza virus strain a/california/07/09 (h1n1) pdm09 and a/puerto rico/8/34 (h1n1) |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Rusinov V. L. et al. "Synthesis and antiviral activity of nucleoside analogs based on 1,2,4-triazolo[3,2-c][1,2,4]triazin-7-ones", Russian Chemical Bulletin, 2010, Vol. 59, No. 1, P. 136-143. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3980400A1 (en) | Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections | |
JP5649614B2 (en) | Organic compounds | |
DK172617B1 (en) | New medical application of nucleosides | |
JP2018533611A (en) | 2-Substituted quinazoline compounds containing substituted heterocyclic groups and methods of using the same | |
JP2020521740A (en) | Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS | |
US8871790B2 (en) | Heterocyclic modulators of lipid synthesis | |
MX2013002871A (en) | 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment. | |
US9359351B2 (en) | Cap/endo dual inhibitors and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease | |
KR102254315B1 (en) | Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives | |
ZA200400925B (en) | Novel virus proliferation inhibition/virucidal method and novel pyradine nucleotide/pyradine nucleoside analogue | |
US4681933A (en) | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents | |
JP2015509983A (en) | 2'-substituted carbnucleoside analogues for antiviral treatment | |
JP2023512039A (en) | Compounds and uses thereof | |
CN111655261A (en) | Acyclic CXCR4 inhibitors and uses thereof | |
WO2021155320A1 (en) | Compounds and uses thereof | |
JP2019520387A (en) | Compounds for reducing the amount of uric acid and their use | |
WO1996033171A1 (en) | 1h-pyrrol-1-yl and 1h-indol-1-yl aryl sulphones, processes for their preparation and use for the therapy of hiv-1 infections | |
JP2024506904A (en) | Inhibitors of cGAS activity as therapeutic agents | |
CN109790123B (en) | Novel capsid protein assembly inhibitors | |
CN115836079A (en) | Nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside derivatives and their use in the treatment of viral infections and respiratory complications, particularly caused by influenza or coronavirus | |
RU2790376C1 (en) | DIMETHYL 7-METHYL-2-(PYRROLIDINE-1-yl)-4-PHENYLPYRROLO[2,1-ƒ][1,2,4]TRIAZINE-5,6-DICARBOXYLATE AND DIMETHYL 7-METHYL-2-(4-R1-PHENYL)-4-(4-R2-PHENYL)PYRROLO[2,1-ƒ][1,2,4]TRIAZINE-5,6-DICARBOXYLATES EXHIBITING ANTIVIRAL ACTIVITY | |
ES2230171T3 (en) | 3,4-DIHIDRO- (1H) QUINAZOLIN-2-ONA COMPOUNDS AS CSBP / P38 QUINASA INHIBITORS. | |
US20170081331A1 (en) | Pyrazolopyrazines and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease | |
CN112592345A (en) | Triazole pyrazine compound and application thereof | |
RU2500400C2 (en) | Using purine derivatives for preparing drug preparation |