RU2646223C2 - Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
RU2646223C2
RU2646223C2 RU2014134388A RU2014134388A RU2646223C2 RU 2646223 C2 RU2646223 C2 RU 2646223C2 RU 2014134388 A RU2014134388 A RU 2014134388A RU 2014134388 A RU2014134388 A RU 2014134388A RU 2646223 C2 RU2646223 C2 RU 2646223C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
dihydro
methyl
phenyl
carbonyl
Prior art date
Application number
RU2014134388A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014134388A (ru
Inventor
Тьерри Ле-Дигаре
Патрик Касара
Жером-Бенуа Старк
Жан-Мишель Анлен
Джеймс Эдуард Пол Дейвидсон
Джеймс Брук Марри
Кристофер Джон Грэм
Ицзень Чэнь
Оливье Женес
Джон Хикман
Стефан Депиль
Арно Ле-Тиран
Миклош Ниергеш
Гийом Де-Нантёй
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Верналис (Эр&Ди) Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье, Верналис (Эр&Ди) Лтд filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of RU2014134388A publication Critical patent/RU2014134388A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2646223C2 publication Critical patent/RU2646223C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру и диастереоизомеру, и к его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где X и Y - атом углерода или атом азота, при этом они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота; Het фрагмент группы
Figure 00000176
- необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее в дополнение к азоту 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, при этом азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R1 и R2 - (С1-С6)алкильная группа, или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, который может содержать в дополнение к атому азота, другой гетероатом, выбранный из кислорода, SO2 и NR, где R представляет собой (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкилсульфонильную группу, (C1-С6)полигалогеналкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R3 представляет собой (C1-С6)алкильную группу, (С2-С6)алкенильную группу, (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С3-С4)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу или гетероарильную группу; R4 представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или (С1-С6)алкильную группу; R5 представляет собой атом водорода; Ra, Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, (С1-С6)полигалогеналкильную группу, или трифторметоксигруппу, или заместители одной из пар (Ra,Rb), (Rb,Rc) или (Rc,Rd) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, при этом один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными; при этом "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу; "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую 5-10-членную группу, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из O, S и N; "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую 4-9-членную группу; причем алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой или метоксигруппой, (С3-С6)спиро, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида в соответствующих случаях), циано, NR'R'', (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой (C1-С6)алкильную группу; причем Het фрагмент группы
Figure 00000177
, определенной выше, может быть замещен группой, выбранной из гидрокси. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и применению соединения формулы (I). Технический результат - получены новые гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью белков семейства Bcl-2. 8 н. и 30 з.п. ф-лы, 3 табл., 166 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым индолизиновым соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают чрезвычайно ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.
Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является ключевым физиологическим процессом для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза.
Гибель клеток по типу апоптоза вызывает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимический феномен, такой как активация каспаз, которые вызывают повреждение ключевых структурных компонентов клетки, вызывая, таким образом, ее разборку и смерть. Регуляция процесса апотоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Cory S. и др., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
Дерегулирование апоптоза вовлечено в определенные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Hanahan D. и др., Cell 2000, 100, 57-70).
Антиапоптозные белки семейства Bcl-2 связаны с многочисленными патологиями. Задействование белков семейства Bcl-2 описано для многочисленных видов злокачественных новообразований, таких как рак ободочной кишки, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, фолликулярная лимфома, миелома, рак предстательной железы, и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптозных белков семейства Bcl-2 связана с онкогенезом, с устойчивостью к химиотерапии и с клиническим прогнозом пациентов, страдающих злокачественным новообразованием. Таким образом, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2.
Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет их применение при патологиях, в которые вовлечен дефект апоптоза, как, например, для лечения злокачественного новообразования и иммунопатологических и аутоиммунных заболеваний.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
Figure 00000001
в которой:
- X и Y представляют собой атом углерода или атом азота, при этом предполагается, что они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота,
- Het фрагмент группы
Figure 00000002
представляет собой необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5, 6 или 7 кольцевых членов, которое может содержать, в дополнение к азоту, представленному посредством X или Y, от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk, в которой Alk означает линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
- R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил, состоящий из 4-7 кольцевых членов, который может содержать, в дополнение к атому азота, другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы, SO2 и NR, где R представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкилсульфонильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу или группу -С(O)-O-Alk, в которой Alk означает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
- R3 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С2-С6)алкенильную группу, (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С4-С10)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу, где алкильная группа может быть линейной или разветвленной, арильную группу или гетероарильную группу,
- R4 представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
- R5 представляет собой атом водорода или атом галогена,
- Ra, Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, или трифторметоксигруппу, или заместители одной из пар (Ra, Rb), (Rb, Rc) или (Rc, Rd) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk, в которой Alk означает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, при этом также предполагается, что один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными,
при этом предполагается, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую 4-10 кольцевых членов,
причем алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С6)спиро, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -COOR', NR'R'', линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, (С1-С6)алкилсульфонила или галогена, при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
причем Het фрагмент группы
Figure 00000003
, определенной выше, может быть замещен группой, выбранной из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, гидрокси,
Figure 00000004
 и галогена, при этом предполагается, что
Figure 00000005
 и
Figure 00000006
 имеют те же определения, что и группы R' и R'', упомянутые выше,
к их энантиомерам и диастереоизомерам, и к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Группа:
Figure 00000007
предпочтительно представляет собой одну из следующих групп: 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин, необязательно замещенный посредством гидрокси, индолизин, 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин, трет-бутил 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат, 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин, 2,3-дигидро-1H-пирролизин, необязательно замещенный посредством гидрокси, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-а]азепин или пирроло[1,2-а]пиразин.
В предпочтительных соединениях согласно изобретению R1 и R2 каждый представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную посредством метокси, или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил, выбранный из следующих групп: морфолин, необязательно замещенный одним или несколькими линейным(-и) или разветвленным(-и) (С1-С6)алкилом(-ами), оксидоморфолин, тиоморфолин 1,1-диоксид, 1,4-оксазепан, 3-метоксипирролидин, 3,3-дифторпирролидин, 3-метоксиазетидин, 3-фторазетидин, оксопиперазин или пиперазин, где последние две группы замещены линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой, линейной или разветвленной (С1-С6)полигалогеналкильной группой или метилсульфонильной группой.
Предпочтительно Ra и Rd каждый представляет собой атом водорода и (Rb, Rc) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу, в которой один из атомов углерода необязательно дейтерирован, 1,4-диоксановую группу, 1,4-диоксепановую группу, или Ra, Rc и Rd каждый представляет собой атом водорода и Rb представляет собой галоген, метил, метокси, этокси, трифторметил или трифторметокси.
Предпочтительной группой R4 является 4-гидроксифенил, 3-фтор-4-гидроксифенил или 5-гидроксипиримидин.
В предпочтительных соединениях R3 представляет собой группу, выбранную из фенила, индола, индолина, 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, индана, 1H-индазола, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, пиримидина, циклобутилметила, циклопропилметила, 1H-пиразола, пиридина, пиридазина, причем эти группы необязательно имеют один или несколько заместителей, выбранных из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, циано и линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси.
Предпочтительные соединения изобретения перечислены ниже:
- N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
- 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
- N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-{2,2-дидейтерио-6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
- N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,
- N-(4-гидроксифенил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
- N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамид,
- N-[4-(гидрокси)фенил]-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
- N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1-индолизин карбоксамид,
- 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамид,
- 6-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамид,
- 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,
- N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[{(3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
- N-[4-(гидрокси)фенил]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
- 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
- N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамид,
- 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамид,
- 6-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамид,
- N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,
их энантиомеры и диастереоизомеры, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II):
Figure 00000008
в которой Ra, Rb, Rc и Rd принимают значения, определенные для формулы (I),
причем соединение формулы (II) подвергают реакции Хека, в водной или органической среде, в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (III):
Figure 00000009
в которой группы X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),
с получением соединения формулы (IV):
Figure 00000010
в которой Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),
альдегидную функцию соединения формулы (IV) окисляют до карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (V):
Figure 00000011
в которой Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),
соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (VI):
Figure 00000012
в которой R1, R2 и R5 принимают значения, определенные для формулы (I),
с получением соединения формулы (VII):
Figure 00000013
в которой Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R5, X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),
сложноэфирную функцию соединения формулы (VII) гидролизуют с получением карбоновой кислоты или соответствующего карбоксилата, которую(-ый) можно превратить в производное по кислотной группе, такое как ацилхлорид или соответствующий ангидрид, перед сочетанием с амином NHR3R4, где R3 и R4 имеют те же значения, что и для формулы (I), с получением соединения формулы (I),
соединение формулы (I) может быть очищено в соответствии с обычными методами разделения, превращено, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и необязательно разделено на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения,
при этом предполагается, что, в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены и впоследствии лишены защиты в соответствии с требованиями синтеза.
Более конкретно, когда одна из групп R3 или R4 амина NHR3R4 замещена гидроксильной функцией, последнюю можно заранее подвергнуть реакции защиты, перед сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (VII), или с ее соответствующим производным по кислотной группе, причем получающееся защищенное соединение формулы (I) впоследствии подвергают реакции снятия защиты и затем необязательно превращают в одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Соединения формул (II), (III), (VI) и амин NHR3R4 либо доступны для приобретения, либо могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием обычных химических реакций, описанных в литературе.
Фармакологическое исследование соединений настоящего изобретения показало, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность реактивировать процесс апоптоза в раковых клетках имеет большой терапевтический интерес для лечения злокачественных новообразований и иммунопатологических и аутоиммунных заболеваний.
Более конкретно, соединения в соответствии с изобретением будут полезны для лечения хемо- или радиорезистентных злокачественных новообразований, и при злокачественных заболеваниях крови и мелкоклеточном раке легкого.
Среди намеченных для лечения злокачественных заболеваний могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, рак мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкозы, рак ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластные лейкозы, фолликулярные лимфомы, меланомы, злокачественные заболевания крови, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легкого.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты особенно те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального, перлингвального, офтальмологического или респираторного введения, главным образом таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, капсулы, глоссеты, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, и питьевые или инъекционные ампулы.
Дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания, или каких-либо связанных лечений, и находится в диапазоне от 0.01 мг до 1 г в 24 часа за одно или несколько введений.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к ассоциации соединения формулы (I) с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеосом, ингибиторов киназ и антител, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип ассоциации, и к их применению для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественного новообразования.
Соединения настоящего изобретения также могут использоваться в ассоциации с радиотерапией для лечения злокачественного новообразования.
Следующие методики получения и примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его каким-либо образом.
Методика получения 1: 6-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А: 1-Формил-2-пиперидинкарбоновая кислота
К раствору 40 г рацемической смеси 2-пиперидинкарбоновой кислоты (0.310 ммоль) в 300 мл муравьиной кислоты при 0°С добавляют по каплям 200 мл (2.15 ммоль) уксусного ангидрида. Всю смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждают до 0°С, гидролизуют путем добавления 250 мл воды, и перемешивают в течение получаса при 0°С перед выполнением концентрирования досуха. Полученное таким образом масло переносят в 200 мл метанола и затем концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла с выходом 98%. Его используют непосредственно, без дополнительной очистки, на следующей стадии.
1H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 13.0 (m, 1Н ОН); 8.0-8.05 (2s, 1Н альдегид); 4.9-4.5 (2d, 1Н α of N и СООН); 4.1-2.6 (m, 2Н к α N); 2.2-1.2 (m, 6Н пиперидин).
ИК: ν: -ОН: 2000-3000 см-1 кислота; ν: >С=O 1703 см-1 широкая полоса.
Стадия В: Метил 5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизинкарбоксилат
К раствору 10 г карбоновой кислоты, полученной на стадии А, (63.6 ммоль) в 65 мл дихлорэтана последовательно добавляют 13.4 г тозилхлорида (70.4 ммоль), 11.5 мл метил 2-хлоракрилата (113.5 ммоль) и затем, по каплям, 17.8 мл N,N,N-триэтиламина (127.2 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 1.5 часов. Ее температуру затем доводят до температуры окружающей среды, и затем добавляют 5 мл метил 2-хлоракрилата (48.9 ммоль) и, по каплям, 9 мл N,N,N-триэтиламина (64 ммоль). Всю смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи.
Реакционную смесь впоследствии разбавляют метиленхлоридом, последовательно промывают 1 н. раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3, и затем насыщенным раствором NaCl до тех пор, пока не достигают нейтрального значения pH. Затем органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют досуха, и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент гептан/AcOEt). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1H-ЯМР: δ (400 МГц; CDCl3; 300K): 6.55-6.40 (d, 2Н тетрагидроиндолизин); 3.91 (t, 3Н сложный метиловый эфир); 3.78 (s, 3Н тетрагидроиндолизин); 3.08 (t, 2Н тетрагидроиндолизин); 1.95-1.85 (m, 4Н тетрагидроиндолизин)
ИК: ν: >C=O 1692 см-1 сложный эфир
Стадия С: Метил 3-(6-формил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизинкарбоксилат
К раствору 6.4 г сложного эфира, полученного на стадии В, (35.7 ммоль) в 12 мл N,N-диметилацетамида последовательно добавляют 12.3 г 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида (53.6 ммоль) и 7 г ацетата калия (71.4 ммоль), и всю смесь затем перемешивают под аргоном в течение 20 минут. Затем добавляют 1.3 г палладиевого катализатора PdCl2(PPh3)2 (1.8 ммоль). Реакционную смесь потом нагревают при 130ºС в течение одного часа перед добавлением к ней 139 мкл Н2О. Нагревание продолжают, поддерживая такую же температуру в течение ночи. Температуре смеси позволяют вернуться к температуре окружающей среды, и смесь затем разбавляют с помощью AcOEt. Добавляют животный уголь (2 г на г продукта), и всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа и затем фильтруют. Затем органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищают на силикагеле (градиент гептан/AcOEt). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н-ЯМР: δ: (400 МГц; дмсо-d6; 353K): 9.65 (s, 1Н, Н альдегид); 7.3-7.15 (2s, 2Н, Н ароматические); 6.45 (s, 1Н тетрагидроиндолизин); 6.20 (s, 2Н метилендиокси); 3.70 (s, 3Н сложный метиловый эфир); 3.5-4.0 (m, 2Н тетрагидроиндолизин); 3.05 (m, 2Н тетрагидроиндолизин); 1.85 (m, 4Н тетрагидроиндолизин)
ИК: ν: >С=O 1695 см-1 сложный эфир; ν: >С=O 1674 см-1
Стадия D: 6-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Получают раствор, содержащий 3.37 г соединения, полученного на стадии С, (10.3 ммоль) в 9.3 мл ацетона и 8.8 мл (80.24 ммоль) 2-метил-2-бутена, и раствор помещают на баню с температурой 0°C. К нему по каплям добавляют 9.3 мл водного раствора, содержащего смесь 3.3 г NaClO2 (36.05 ммоль) и 3.6 г Na2PO4 (25.75 ммоль). Всю смесь потом перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 часов. Реакционную смесь затем концентрируют для удаления ацетона. Полученное твердое вещество затем отфильтровывают, промывают водой и затем сушат в вакууме при 40°С в течение ночи. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества, которое используют впоследствии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 12.10 (m, 1Н, Н карбоновая кислота); 7.40-6.88 (2s, 2Н, Н ароматические); 6.20 (s, 1H, Н тетрагидроиндолизин); 6.18 (s, 2Н, Н метилендиокси); 3.70 (s, 3Н сложный метиловый эфир); 3.55 (t, 2Н тетрагидроиндолизин); 3.00 (t, 2Н тетрагидроиндолизин); 1.80 (m, 4Н, Н тетрагидроиндолизин)
ИК: ν: -ОН: 3000-2000 см-1 кислота; ν: >С=O 1686-1676 см-1 сложный эфир + кислота; ν: >С=С< 1608 см-1
Методика получения 2: 4-Бром-2-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2,4-дибромбензальдегид. Получают смесь двух региоизомеров, которую разделяют с помощью хроматографии.
Методика получения 3: 4-Хлор-2-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-хлорбензальдегид.
Методика получения 4: 4-Фтор-2-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-фторбензальдегид.
Методика получения 5: 8-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 8-бром-3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-карбальдегид.
Методика получения 6: 4-Метокси-2-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-метоксибензальдегид.
Методика получения 7: 7-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоновая кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид.
Методика получения 8: 4-Этокси-2-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-этоксибензальдегид.
Методика получения 9: 2,2-Дидейтерио-6-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия A: 2,2-Дидейтерио-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид
К раствору 30 г 3,4-дигидроксибензальдегида (217 ммоль) в 110 мл безводного ДМФА последовательно добавляют 114 г карбоната цезия (347 ммоль) и 22 мл дидейтерированного метиленхлорида (347 ммоль). Реакционную смесь потом перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. После отфильтровывания нерастворимой части на целите, остаточный фильтрат впоследствии гидролизуют путем добавления 200 мл воды и затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы затем объединяют, промывают насыщенным раствором LiCl и затем сушат над MgSO4. После концентрирования досуха, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt). Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
1H-ЯМР: δ: (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 9.8 (s, 1Н, Н альдегид); 7.4-6.95 (m, 3Н, Н ароматические)
ИК: ν: С=O альдегид: 1670 см-1
Стадия В: 6-Бром-2,2-дидейтерио-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид
К раствору 10 г соединения, полученного на стадии А, (65.7 ммоль) в 100 мл метанола, охлажденному до 0°С, добавляют по каплям 3.7 мл раствора брома (1.1 молярных эквивалентов) в 10 мл метанола. Всю смесь потом перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем переносят в воду. После перемешивания получающееся твердое вещество фильтруют и затем сушат.
1H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 10.2 (s, 1Н, Н альдегид); 7.4 (s, 1Н, Н ароматический); 7.05 (s, 1Н, Н ароматический)
ИК: ν: С=O альдегид: 1670 см-1; С=С ароматическая: 1611 см-1
Стадия С: 2,2-Дидейтерио-6-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному для стадий С и D методики получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 6-бром-2,2-дидейтерио-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 10: 2-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-4-(трифторметил)бензойная кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-(трифторметил)бензальдегид.
Методика получения 11: 2-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-4-(трифторметокси)бензойная кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-(трифторметокси)бензальдегид.
Методика получения 12: 2-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бромбензальдегид.
Методика получения 13: 6-[1-(Метоксикарбонил)-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия A: Бромид 1-(карбоксиметил)-1,2-дигидропиридиния
К раствору 16.2 мл пиридина (200 ммоль) в 120 мл этилацетата порциями добавляют 27.8 г (200 ммоль) бромуксусной кислоты. Всю смесь потом перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученный таким образом осадок отфильтровывают и затем промывают холодным этилацетатом. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде порошка, который непосредственно используют на следующей стадии.
1H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 9.15 (d, 2Н, Н ароматические, пиридин)); 8.7 (t, 1Н, Н ароматический); 8.25 (t, 2Н, Н ароматические); 5.65 (s, 2Н, Н СН2СООН)
ИК: ν: С=O: 1732 см-1; -ОН кислота: 2800 см-1
Стадия В: Метил 1-индолизинкарбоксилат
К суспензии 6.55 г соли пиридиния, полученной на стадии А, (30 ммоль) в 240 мл толуола последовательно добавляют 16.7 мл метилакрилата (150 ммоль), 4.2 мл триэтиламина (30 ммоль) и затем, порциями, 20.9 г MnO2 (240 ммоль). Всю смесь потом нагревают при 90°С в течение 3 часов. После охлаждения, реакционную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт затем выделяют путем очистки на силикагеле (градиент гептан/AcOEt: 0-10%) в виде масла, которое кристаллизуется при охлаждении.
1Н-ЯМР: δ (300 МГц; дмсо-d6; 300K): 8.5 (d, 1Н, Н индолизин); 8.05 (d, 1Н, Н индолизин); 7.6 (s, 1Н, Н индолизин); 7.15 (m, 2Н, Н индолизин); 6.85 (m, 1Н, Н индолизин); 4.25 (q, 2Н, -С(O)СН2СН3); 1.35 (t, 3Н, -С(O)СН2СН3)
ИК: ν: С=O сложный эфир: 1675 см-1; С=С ароматическая: 1634 см-1
Стадия С: 6-[1-(Метоксикарбонил)-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному для стадий С и D методики получения 1.
Методика получения 14: 4-Хлор-2-[1-(метоксикарбонил)-3-индолизинил]бензойная кислота
Метил 1-индолизинкарбоксилат получают в соответствии со способом, описанным на стадиях А и В методики получения 13. Указанный в заголовке продукт потом получают в соответствии с протоколом, описанным на стадиях С и D методики получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-хлорбензальдегид.
Методика получения 15: 7-[1-(Метоксикарбонил)-3-индолизинил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоновая кислота
Метил 1-индолизинкарбоксилат получают в соответствии со способом, описанным на стадиях А и В методики получения 13. Указанный в заголовке продукт потом получают в соответствии с протоколом, описанным на стадиях С и D методики получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид.
Методика получения 16: 4-Метокси-2-[1-(метоксикарбонил)-3-индолизинил]бензойная кислота
Метил 1-индолизинкарбоксилат получают в соответствии со способом, описанным на стадиях А и В методики получения 13. Указанный в заголовке продукт потом получают в соответствии с протоколом, описанным на стадиях С и D методики получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-метоксибензальдегид.
Методика получения 17: 6-[2-(трет-Бутоксикарбонил)-8-(метоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия А: 1-трет-Бутил 3-метил 4-формил-1,3-пиперазиндикарбоксилат
К раствору пентафторфенола в 520 мл безводного эфира при 0°С последовательно добавляют порциями 49 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (286 ммоль) и 12 мл муравьиной кислоты (312 ммоль). Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Потом добавляют смесь 32 г 1-трет-бутил 3-метил 1,3-пиперазиндикарбоксилата (130 ммоль) и 18 мл триэтиламина (130 ммоль) в растворе в 520 мл CH2Cl2. Всю смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гидролизуют 1 н. водным раствором HCl, и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Органические фазы потом объединяют и затем промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем насыщенным водным раствором NaCl до нейтральной среды. После сушки над MgSO4, фильтрования и концентрирования досуха, продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt: 0-30%). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
ИК: ν: С=O: 1674-1745 см-1
m/z (C12H20N2O5): 272.1 (М+); 295.121 (M+Na)+; 567.253 (2M+Na)+
Стадия В: 4-(трет-Бутоксикарбонил)-1-формил-2-пиперазинкарбоксилат лития
К раствору 28 г соединения, полученного на стадии А, (103 ммоль) в 515 мл диоксана добавляют 4.8 г LiOH (113 ммоль) в растворе в 100 мл Н2О. Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь потом концентрируют досуха и затем несколько раз упаривают совместно этилацетатом. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества и непосредственно используют для следующей стадии циклизации.
13С-ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 46 (s, С пиперазин); 42-38 (m, С пиперазин); 58-53 (s, С пиперазин); 28.5 (s, С tBu).
ИК: ν: С=O: 1650 см-1; 2800 см-1
Стадия С: 2-трет-Бутил 8-метил 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2,8(1Н)-дикарбоксилат
К суспензии 29 г соединения, полученного на стадии В, (103 ммоль) в 800 мл дихлорэтана последовательно добавляют 24 г тозилхлорида (124 ммоль), 12.6 мл метил 2-хлоракрилата (124 ммоль) и затем 35 мл триэтиламина (247 ммоль). Всю смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения, реакционную смесь разбавляют этилацетатом, и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl до нейтральной среды. После сушки над MgSO4, фильтрования и концентрирования досуха, указанный в заголовке продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt: 0-20%) в виде твердого вещества.
1Н-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 6.8-6.43 (m, 2Н, Н пиррол); 4.75-3.75 (m, 6Н, Н пиперазин)); 3.73 (s, 3Н, Н СООСН3); 1.48 (s, 9Н, Н tBu).
ИК: ν: С=O (сопряженный сложный эфир): 1712 см-1; С=O (карбамат): 1677 см-1
Стадия D: 6-[2-(трет-Бутоксикарбонил)-8-(метоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному для стадий С и D методики получения 1.
Методика получения 18: 6-[7-(Метоксикарбонил)-2,3-дигидро-1H-пирролизин-5-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 2-пиперидинкарбоновой кислоты, используемой на стадии А, на пролин.
Методика получения 19: 4-Хлор-2-[7-(метоксикарбонил)-2,3-дигидро-1H-пирролизин-5-ил]бензойная кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 2-пиперидинкарбоновой кислоты, используемой на стадии А, на пролин, тогда как 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид, используемый на стадии С, заменяют на 2-бром-4-хлорбензальдегид.
Методика получения 20: 4-Хлор-2-[8-(метоксикарбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-6-ил]бензойная кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 2-пиперидинкарбоновой кислоты на 3-морфолинкарбоновую кислоту, тогда как 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид, используемый на стадии С, заменяют на 2-бром-4-хлорбензальдегид.
Методика получения 21: 6-[8-(Метоксикарбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-6-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 2-пиперидинкарбоновой кислоты на 3-морфолинкарбоновую кислоту.
Методика получения 22: 4-Хлор-2-[1-(метоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-а]азепин-3-ил]бензойная кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 2-пиперидинкарбоновой кислоты на 2-азепанкарбоновую кислоту, тогда как 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид, используемый на стадии С, заменяют на 2-бром-4-хлорбензальдегид.
Методика получения 23: 6-[1-(Метоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-а]азепин-3-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 2-пиперидинкарбоновой кислоты на 2-азепанкарбоновую кислоту.
Методика получения 24: 4-Хлор-2-[3-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизинил]бензойная кислота
Стадия A: Метил 1-(4-бромбутил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
К суспензии 6.7 г (241.7 ммоль) NaH (60%) в 400 мл безводного ТГФ при 0°С добавляют 20 г (161.13 ммоль) метил 1Н-пиррол-2-карбоксилата (см. Tetrahedron 2008, 64, 7745). Всю смесь потом перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа. Затем, добавляют 95 мл 1,4-дибромбутана. После добавления, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов. Полученный осадок отфильтровывают и затем промывают с помощью ТГФ. Фильтрат потом концентрируют досуха. Соединение затем выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/этилацетат: 0-20%) в виде масла.
Элементный микроанализ:
Figure 00000014
ИК: ν: -С=O: 1700 см-1; ν: С-О-С: 1238 см-1
Стадия В: Метил 5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинкарбоксилат
Раствор 8 г (30.8 ммоль) бромированного производного, полученного на стадии А, в 700 мл ацетонитрила доводят до кипения в колбе с обратным холодильником. Добавляют раствор смеси 25 г азобисизобутиронитрила (151 ммоль) и 30 г Bu3SnH (100 ммоль) в 500 мл толуола. Всю смесь нагревают с обратным холодильником в течение 120 часов. Реакционную смесь потом концентрируют досуха. Соединение затем выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/этилацетат 5-10%) в виде масла.
1Н-ЯМР: δ (400 МГц; CDCl3; 300K): 6.90 (d, 1H, Н пиррол); 5.85 (d, 1H, Н пиррол); 4.30 (t, 2Н, СН2 индолизин); 3.80 (s 3Н, Me); 2.80 (t, 2Н, СН2 индолизин); 1.95 (m, 2Н, СН2 индолизин); 1.80 (m, 2Н, СН2 индолизин)
ИК: ν: -С=O: 1695 см-1
Стадия С: 4-Хлор-2-[3-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизинил]бензойная кислота
Методика соответствует протоколу, описанному для стадий С и D методики получения 1.
Методика получения 25: 2-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил]-4-метилбензойная кислота
Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-метилбензальдегид.
Методика получения 26: 4-Фтор-2-[8-(метоксикарбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-6-ил]бензойная кислота
Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 2-пиперидинкарбоновой кислоты на 3-морфолинкарбоновую кислоту, тогда как 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид, используемый на стадии С, заменяют на 2-бром-4-фторбензальдегид.
Методика получения 27: 4-Фтор-2-[1'-(метоксикарбонил)-5',6'-дигидро-8'Н-спиро[1,3-диоксолан-2,7'-индолизин]-3'-ил]бензойная кислота
Стадия А: Метил 8-формил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
24 г метил 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-9-карбоксилата (111 ммоль) растворяют в 80 мл этилацетата и 80 мл дихлорметана. Добавляют 26 г (4-нитрофенил)формиата (155 ммоль), и всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа. Реакционную смесь упаривают досуха и переносят в этилацетат. Органическую фазу впоследствии последовательно промывают 1 н. раствором NaOH, водой, и затем насыщенным раствором NH4Cl до тех пор, пока не будет достигнуто нейтральное значение pH. Ее впоследствии сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное таким образом масло очищают с помощью флэш-хроматографии (градиент гептан/этилацетат). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 8.15 (s, 1Н, СНО); 5.0-4.75 (m, 1Н, Н третичный); 4.3-3.7 (m, 5Н, 4Н этилендиокси + 1Н алифатический пиперидин); 3.70 (s, 3Н, Me); 3.4-2.9 (2m, 1Н, Н алифатический пиперидин); 2.3-1.75 (m, 2Н, Н алифатический пиперидин); 1.7-1.5 (m, 2Н, Н алифатический пиперидин)
Стадия В: 8-Формил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-карбоновая кислота
15.25 г соединения, полученного на стадии А, (62.7 ммоль) растворяют в 160 мл диоксана. По каплям добавляют раствор 125 мл 1М KOH, и всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа. К смеси потом добавляют 125 мл 1М HCl, и соединение экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде порошка.
1Н-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K) 13.5-12 (m, 1H, ОН); 8.1+8.0 (2s, 1H, СНО); 4.9+4.6 (2m, 1Н, Н третичный); 4.0-3.8 (m, 4Н, этилендиокси); 4.2+3.7 (2ms, 1Н, Н алифатический пиперидин); 3.4+2.9 (2m, 1Н, Н алифатический пиперидин); 2.4-1.5 (m, 4Н, Н алифатический пиперидин)
ИК: ν: ОН: 3500-2000 см-1; -С=O (кислота + альдегид): 1731+1655 см-1
Стадия С: Метил 5',6'-дигидро-8'Н-спиро[1,3-диоксолан-2,7'-индолизин]-1'-карбоксилат
К раствору 13.5 г (62.7 ммоль) кислоты, полученной на стадии В, в 380 мл дихлорэтана последовательно добавляют 39.5 мл (238.4 ммоль) триэтиламина и затем, при помощи шпателя, 12.5 г (65.6 ммоль) пара-толуолсульфонилхлорида и 23.7 мл (238.4 ммоль) метилхлоракрилата. Всю смесь перемешивают при 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь потом фильтруют через целит. Фильтрат потом промывают насыщенным раствором NaHCO3 и затем насыщенным раствором NH4Cl. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное таким образом масло очищают с помощью флэш-хроматографии (градиент гептан/этилацетат). Продукт получают в виде твердого вещества.
1Н-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K) 6.70 (d, 1H пиррол); 6.40 (d, 1Н пиррол); 4.05 (t, 2Н, Н алифатический пиперидин); 4.00 (m, 4Н, этилендиокси); 3.70 (s, 3Н, метил); 3.15 (s, 2Н, Н алифатический пиперидин); 2.05 (t, 2Н, Н алифатический пиперидин)
ИК: ν: -C=O (сложный эфир): 1689 см-1
Стадия D: Метил 3'-(5-фтор-2-формилфенил)-5',6'-дигидро-8'Н-спиро[1,3-диоксолан-2,7'-индолизин]-1'-карбоксилат
Методика соответствует способу стадии С методики получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида на 2-бром-4-фторбензальдегид.
Стадия Е: 4-Фтор-2-[1'-(метоксикарбонил)-5',6'-дигидро-8'Н-спиро[1,3-диоксолан-2,7'-индолизин]-3'-ил]бензойная кислота
Методика соответствует способу стадии D методики получения 1.
Методика получения 28: 4-Фтор-2-[(2R)-2-гидрокси-7-(метоксикарбонил)-2,3-дигидро-1H-пирролизин-5-ил]бензойная кислота
Стадия А: Метил (4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-L-пролинат
Защиту спиртовой функции метил (4R)-4-гидрокси-1-пролината с помощью трет-бутилдиметилсилильной группы осуществляют в соответствии с протоколом, описанным в документе WO 2012040242.
Стадия В: Метил (4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1-формил-L-пролинат
13.7 г (52.8 ммоль) соединения стадии А растворяют в 100 мл ацетонитрила. К раствору добавляют 13.2 г (79.3 ммоль) (4-нитрофенил)формиата и 39 мл (238 ммоль) диизопропилэтиламина. Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Реакционную смесь упаривают досуха и переносят в этилацетат. Органическую фазу впоследствии последовательно промывают 1 н. раствором NaOH, водой, и затем насыщенным раствором NH4Cl до нейтральной среды. Ее впоследствии сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное таким образом масло очищают с помощью флэш-хроматографии (градиент: дихлорметан/аммиачный метанол). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 8.15 и 8.12 (s, 1Н формил); 4.62 и 4.25 (t, 1Н, Н альфа сложный эфир); 4.40 (m, 1Н, SiOCH,); 3.65 и 3.6 (s, 3Н, ОМе); 3.5 и 3.3 (m, 2Н, 2Н пролин); 2.12 и 1.95 (m, 2Н, 2Н пролин); 0.8 (s, 9Н, SitBu); 0.05 (s, 6Н, SiMe2).
ИК: ν: С=O сложный эфир: 1749 см-1; С=O формил: 1659 см-1
Стадия С: (2S,4R)-4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-1-формилпирролидин-2-карбоксилат лития
Соединение стадии В (26.2 г; 91.1 ммоль) растворяют в 450 мл диоксана. Добавляют раствор гидроксида лития (4.2 г; 100 ммоль) в воде (90 мл). Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 часов. Реакционную смесь упаривают досуха и используют как таковую на следующей стадии.
Стадия D: Метил (2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-7-карбоксилат
К раствору 22.4 г (80.2 ммоль) карбоксилата лития, полученного на стадии D, в 640 мл дихлорэтана последовательно добавляют 27 мл (192 ммоль) триэтиламина и затем, порциями, 18 г (96 ммоль) хлорангидрида пара-толуолсульфоновой кислоты и 9.7 мл (96.2 ммоль) метилхлоракрилата. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов и затем охлаждают и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и затем соляным раствором, прежде чем подвергнуть сушке над MgSO4. После фильтрования и концентрирования смеси, полученное масло очищают с помощью флэш-хроматографии (градиент: гептан/этилацетат). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 6.7 (d, 1H, Н пиррол); 6.4 (d, 1Н, Н пиррол); 5.0 (m, 1Н, SiOCH,); 4.2-3.75 (АВх, 2Н, 2Н дигидропирролизин); 3.3+2.8 (АВх, 2Н, 2Н дигидропирролизин); 3.70 (s, 3Н, CO2CH3); 0.9 (s, 9Н, tBu); 0.10 (АВх, 6Н, SiMe2)
ИК: ν: -С=O (сложный эфир): 1701 см-1; SiCH3: 1249 см-1; Si-O: 1118-1090 см-1; Si-C: 835-777 см-1
Стадия Е: Метил (2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-5-(5-фтор-2-формилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-7-карбоксилат
Методика соответствует способу стадии С методики получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида на 2-бром-4-фторбензальдегид.
Стадия F: 2-[(2R)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-7-(метоксикарбонил)-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-ил]-4-фторбензойная кислота
Методика соответствует способу стадии D методики получения 1.
Методика получения 29: 4-Фтор-2-[(2S)-2-гидрокси-7-(метоксикарбонил)-2,3-дигидро-1H-пирролизин-5-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 28, с заменой метил (4R)-4-гидрокси-L-пролината, используемого на стадии А, на метил (4S)-4-гидрокси-L-пролинат.
Методика получения 30: 4-Фтор-2-[7-гидрокси-1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-3-ил]бензойная кислота
Методика соответствует методике получения 27, с заменой 2-бром-4-фторбензальдегида, используемого на стадии D, на 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.
Методика получения 31: 6-[8-(Метоксикарбонил)пирроло[1,2-а]пиразин-6-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Стадия A: Метил пирроло[1,2-а]пиразин-8-карбоксилат
К раствору 10 г (65.7 ммоль) метил пиразин-2-илацетата в 263 мл безводного ацетона (4 мл/ммоль) последовательно добавляют 5.7 г бромида лития (65.7 ммоль), 22.1 г бикарбоната натрия (263 ммоль) и затем 9.4 мл хлорацетальдегида (50%-ного раствора в воде) (72.6 ммоль). Всю смесь потом нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь потом концентрируют досуха и затем переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют досуха. Получают масло, которое очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент CH2Cl2/этилацетат). После концентрирования, указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
1H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 9.36 (m, 1Н, Н пиразин); 8.50 (dd, 1Н, Н пиразин)); 7.8 (m, 2Н, 1Н пиразин, 1Н пиррол); 7.31 (m, 1Н, Н пиррол). 3.88 (s, 3Н, ОСН3)
ИК: ν: -С=O (сопряженный сложный эфир): 1686 см-1
Стадия В: 6-[8-(Метоксикарбонил)пирроло[1,2-а]пиразин-6-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота
Методика соответствует способам стадий С и D методики получения 1.
Методика получения 32: 4-Фтор-2-[1-(метоксикарбонил)-3-индолизинил] бензойная кислота
Метил 1-индолизинкарбоксилат получают в соответствии со способом, описанным на стадиях А и В методики получения 13. Указанный в заголовке продукт потом получают в соответствии с протоколом, описанным на стадиях С и D методики получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-фторбензальдегид.
Методика получения 1': (3S)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Стадия А: Бензил (3S)-3-(4-морфолинилкарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолин карбоксилат
К раствору 5 г (3S)-2-[(бензилокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты (16 ммоль) в 160 мл дихлорметана добавляют 1.5 мл морфолина (17.6 ммоль) и затем 9 мл N,N,N-триэтиламина (64 ммоль), 3.3 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (EDC) (19.2 ммоль) и 2.6 г гидроксибензотриазола (НОВТ) (19.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем выливают в раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу потом сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким образом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол). Продукт получают в виде пены.
1Н-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 353K): 7.30 (m, 5Н бензил); 7.15 (m, 4Н, ароматические); 5.2-5.0 (m, 3Н, 2Н бензил, 1Н дигидроизохинолин); 4.75-4.5 (2d, 2Н дигидроизохинолин); 3.55-3.3 (m, 8Н морфолин); 3.15-2.9 (2dd, 2Н дигидроизохинолин)
ИК: ν: >С=O: 1694; 1650 см-1
Стадия В: Бензил (3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолин карбоксилат
К раствору 5.3 г продукта, полученного на стадии А, (13.9 ммоль) в 278 мл тетрагидрофурана добавляют 14 мл BH3Me2S (27.8 ммоль) при температуре окружающей среды. Всю смесь нагревают в течение 4 часов при 80°С. Температуре позволяют вернуться к температуре окружающей среды, и затем добавляют 7 мл (14 ммоль) BH3Me2S. Реакционную смесь вновь нагревают при 80°С в течение 2 часов. Тетрагидрофуран потом упаривают, и затем медленно добавляют метанол и затем 5.6 мл 5 н. соляной кислоты (27.8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем при 80°С в течение одного часа. К реакционной смеси потом добавляют насыщенный раствор NaHCO3 при 0°С до тех пор, пока не будет достигнуто значение pH 8, и затем осуществляют экстрагирование этилацетатом. Органическую фазу потом сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 353K): 7.43-7.30 (неразрешенный пик, 5Н бензил); 7.19 (m, 4Н, ароматические); 5.16 (m, 2Н, 2Н бензил); 4.79-4.29 (d, 2Н дигидроизохинолин); 4.58 (m, 1Н дигидроизохинолин); 3.50 (m, 4Н морфолин); 3.02-2.80 (dd, 2Н дигидроизохинолин); 2.42-2.28 (неразрешенный пик, 5Н, 4Н морфолин, 1Н морфолин); 2.15 (dd, 1Н морфолин)
ИК: ν: >СН: 2810 см-1; ν: >С=O: 1694 см-1; ν: >С-O-С<: 1114 см-1; ν: >СН-Ar: 751; 697 см-1
Стадия С: (3S)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
К раствору 4.9 г соединения стадии В (13.4 ммоль) в 67 мл этанола добавляют 0.980 г дигидроксида палладия (20 масс. %) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь помещают под давление водорода 1.2 бар при температуре окружающей среды на 4 часа. Ее впоследствии пропускают через фильтр Whatman, и затем палладий несколько раз промывают этанолом. Фильтрат упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.12-7.0 (неразрешенный пик, 4Н, ароматические); 3.92 (s, 2Н тетрагидроизохинолин); 3.60 (t, 4Н морфолин); 2.98 (m, 1Н тетрагидроизохинолин); 2.68 (dd, 1Н тетрагидроизохинолин); 2.5-2.3 (неразрешенный пик, 8Н, 1Н тетрагидроизохинолин, 6Н морфолин, 1Н NH)
ИК: ν: >NH: 3322 см-1; ν: >С-O-С<: 1115 см-1; ν: >СН-Ar: 742 см-1
Методика получения 2': (3R)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой (3S)-2-[(бензилокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты, используемой на стадии А, на (3R)-2-[(бензилокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновую кислоту.
Методика получения 3': (3S)-3-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1-метилпиперазин.
Методика получения 4': (3S)-3-(1,4-Оксазепан-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1,4-оксазепан.
Методика получения 5': (3S)-3-{[(3R)-3-Метилморфолинил]метил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на (3R)-3-метилморфолин.
Методика получения 6': (3S)-3-{[(3S)-3-Метилморфолинил]метил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на (3S)-3-метилморфолин.
Методика получения 7': (3S)-3-{[(3S,5S)-3,5-Диметилморфолинил]метил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на (3S,5S)-3,5-диметилморфолин.
Методика получения 8': N,N-Диметил[(3S)-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинил]метанамин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на N,N-диметиламин.
Методика получения 9': (3S)-3-{[4-(2-Метоксиэтил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1-(2-метоксиэтил)пиперазин.
Методика получения 10': 1-Метил-4-[(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]пиперазин-2-он
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1-метилпиперазин-2-он.
Методика получения 11': 2-Метокси-N-метил-N-[(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]этанамин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 2-метокси-N-метилэтанамин.
Методика получения 12': N-Этил-2-метокси-N-[(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]этанамин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на N-этил-2-метоксиэтанамин.
Методика получения 13': (3S)-3-{[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1-(метилсульфонил)пиперазин.
Методика получения 14': (3S)-3-{[4-(2,2,2-Трифторэтил)пиперазин-1-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин.
Методика получения 15': (3S)-3-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1,1-диоксидтиоморфолина.
Методика получения 16': (3S)-3-[(3-Метоксипирролидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 3-метоксипирролидин.
Методика получения 17': (3S)-3-[(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 3,3-дифторпирролидин.
Методика получения 18': (3S)-3-[(3-Метоксиазетидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 3-метоксиазетидин.
Методика получения 19': (3S)-3-[(3-Фторазетидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Методика соответствует методике получения 1', с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 3-фторазетидин.
Методика получения 1'': 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-N-фениланилин
К раствору 12 г 4-анилинофенола (64.7 ммоль) в 200 мл ацетонитрила добавляют при температуре окружающей среды 6.7 г имидазола (97.05 ммоль) и 11.7 г трет-бутил(хлор)диметилсилана (77.64 ммоль). Всю смесь перемешивают при 70°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу потом сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким образом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/дихлорметан). Указанный в заголовке продукт получают в виде порошка.
1H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.84 (s, 1Н NH); 7.17 (t, 2Н анилин); 6.98 (d, 2Н фенокси); 6.94 (d, 2Н анилин); 6.76 (d, 2Н фенокси); 6.72 (t, 1Н анилин); 0.95 (s, 9Н трет-бутил); 0.15 (s, 6Н диметил)
ИК: ν: >NH: 3403 см-1; >Ar: 1597 см-1
Амины NHR3R4, где R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой арильную или гетероарильную группу, получают в соответствии с известными методиками, описанными в литературе (Surry D.S и др., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. и др., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). Реакция защиты гидроксильной функции 4-анилинофенола, описанная в методике получения 1'' может использоваться для различных вторичных аминов NHR3R4 (как определено выше), содержащих одну или несколько гидроксильных функций, когда они являются коммерчески доступными. Альтернативно, вторичные амины, содержащие по меньшей мере один гидрокси заместитель, могут быть синтезированы непосредственно в защищенной форме, то есть исходя из реагентов, чья гидроксильной функция была защищена заранее. Среди защитных групп, трет-бутилсилилокси и бензилокси являются особенно предпочтительными.
Среди аминов NHR3R4, содержащих гидроксильный заместитель, которые используют для синтеза соединений согласно изобретению, могут быть упомянуты: 4-(4-толуидино)фенол, 4-(4-хлоранилино)фенол, 4-(3-фтор-4-метиланилино)фенол, 4-[4-(трифторметокси)анилино]фенол, 4-[4-гидроксианилино]фенол, {4-[(1-метил-1H-индол-6-ил)амино]фенил}метанол, 4-(2,3-дигидро-1H-индол-6-иламино)фенол, 4-[(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)амино]фенол, 4-[(1-метил-1H-индол-6-ил)амино]фенол, 4-[(1-метил-1H-индол-6-ил)амино]циклогексанол, 4-[(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинил)амино]фенол, 4-[(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-ил)амино]фенол, 4-[4-(диэтиламино)анилино]фенол, 4-(2,3-дигидро-1H-инден-5-иламино)фенол, 4-[(1-метил-1H-индазол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1'-метил-1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-индол]-5'-ил)амино]фенол, 4-[(1,3,3-триметил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[4-метокси-3-(трифторметил)анилино]фенол, 4-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)анилино]фенол, 2-фтор-4-[(1-метил-1Н-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1-этил-1H-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1-изопропил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)амино]фенол, 4-(бутиламино)фенол, 3-[(1-метил-1H-индол-5-ил)амино]-1-пропанол, 4-[(1-метил-1H-индол-5-ил)амино]-1-бутанол, 4-[(3-фтор-4-метилфенил)амино]фенол, 4-[(3-хлор-4-метилфенил)амино]фенол, 4-[(4-фторфенил)амино]фенол, 4-[(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)амино]фенол, 4-[(4-фторфенил)амино]фенол, 4-[(2-фторфенил)амино]фенол, 4-[(3-фторфенил)амино]фенол, 4-[(2,4-дифторфенил)амино]фенол, 4-[(3,4-дифторфенил)амино]фенол, 3-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-[(3-метоксифенил)амино]фенол, 4-[(3,5-дифторфенил)амино]фенол, 4-[(3-метилфенил)амино]фенол, 4-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-[(3-хлорфенил)амино]фенол, 4-(пиримидин-2-иламино)фенол, 4-[(циклобутилметил)амино]фенол, 2-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]амино}фенол, 4-[(циклопропилметил)амино]фенол, 4-{[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]амино}фенол, 4-(бут-2-ин-1-иламино)фенол, 4-(пиразин-2-иламино)фенол, 4-(пиридин-2-иламино)фенол, 4-(пиридазин-3-иламино)фенол, 4-(пиримидин-5-иламино)фенол, 4-(пиридин-3-иламино)фенол, 4-[(3,5-дифтор-4-метоксифенил)амино]фенол, 4-(пиридин-4-иламино)фенол, 4-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]фенол, 2-(фениламино)пиримидин-5-ол, 5-[(4-гидроксифенил)амино]-2-метоксибензонитрил, 4-{[3-(трифторметил)фенил]амино}фенол.
Гидроксильную(-ые) функция(-и) вторичных аминов, перечисленных выше, защищают заранее с помощью подходящих защитных групп перед сочетанием с производным соединения формулы (VII) по кислотной группе, как определено в предшествующем общем способе.
Пример 1: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Стадия А: Метил 3-{6-[((3S)-3-(4-Морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизинкарбоксилат
К раствору 2 г соединения методики получения 1 в 20 мл дихлорметана добавляют при температуре окружающей среды 5.5 мл N,N,N-триэтиламина (6.96 ммоль), 2.12 г соединения методики получения 1' (6.96 ммоль), и затем 0.94 г гидроксибензотриазола (НОВТ) и 1.34 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (EDC) (6.96 ммоль). Реакционную смесь потом перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, и затем выливают в раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу потом сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким образом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент гептан/AcOEt). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н-ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.2-6.9 (m, 4Н, Н ароматические); 7.04-7.03-7.00 (m, 1Н, Н ароматический); 6.85 (m, 1Н, Н ароматический); 6.35-6.26-6.06 (m, 1Н, Н тетрагидроиндолизин); 6.15-6.12 (m, 2Н, Н метилендиокси); 5.06-4.84 (m, 1Н, Н дигидроизохинолин); 4.86-4.17 (m, 2Н, Н дигидроизохинолин); 3.65-3.6-3.55 (m, 3Н, Н сложный метиловый эфир); 3.43-4.26 (m, 2Н, Н тетрагидроиндолизин); 3.58-3.5 (m, 4Н, Н морфолин); 2.37-3.05 (m, 4Н, 2Н дигидроизохинолин, 2Н тетрагидроиндолизин); 1.68-2.56 (m, 4Н, Н морфолин); 1.4-2.0 (m, 4Н, Н тетрагидроиндолизин)
ИК: ν: >С=O 1695 см-1 сложный эфир; ν: >С=O 1625 см-1 амид; ν: >С-O-С< 1214-1176-1115 см-1; >СН-Ar 772-744 см-1
Стадия В: 3-[6-[(3S)-3-(Морфолинометил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизинкарбоксилат лития
К раствору 4.6 г соединения стадии А (8.26 ммоль) в 24 мл диоксана добавляют раствор гидроксида лития (675 мг, 16.1 ммоль). Всю смесь помещают в микроволновую печь при мощности 140 Вт при 100°С на 2.5 часа. Реакционную смесь потом фильтруют и сушат. Полученное таким образом твердое вещество сушат при 40°С в горячем шкафу в присутствии Р2О5.
1Н-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 353K): 6.7-7.15 (неразрешенный пик, 6Н, Н ароматические); 6.21 (s, 1Н, Н ароматический); 6.03 (s, 2Н, Н метилендиокси); 4.0-5.0 (неразрешенный пик, 3Н дигидроизохинолин); 3.4-3.6 (неразрешенный пик, 3Н тетрагидроиндолизин, 3Н морфолин); 2.5-3.1 (неразрешенный пик, 4Н, 2Н тетрагидроиндолизин, 2Н морфолин); 1.5-2.4 (неразрешенный пик, 10Н морфолин)
ИК: ν: >C=O 1567 широкий см-1 ацетат; ν: 1236 см-1
Стадия С: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид
К раствору 2.6 г соединения стадии В (4.73 ммоль) в 47 мл дихлорметана по каплям добавляют 1.2 мл оксалилхлорида при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 11 часов, и затем несколько раз упаривают совместно с дихлорметаном. Полученный таким образом продукт суспендируют в 37 мл дихлорметана и затем добавляют к раствору 2.1 г соединения, полученного в методике получения 1'', (7.1 ммоль) в 10 мл дихлорметана в присутствии 0.6 мл пиридина (7.1 ммоль). Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол). Указанный в заголовке продукт получают в виде пены.
1Н-ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 6.9-7.3 (9Н, ароматические); 6.88 (2Н, ароматические); 6.72-6.87 (2Н, ароматические); 6.64 (2Н, ароматические); 6.13 (2Н метилендиокси); 5.05-4.74 (1Н дигидроизохинолин); 4.25-4.13 (2Н дигидроизохинолин); 3.44-3.7 (4Н морфолин); 3.62-3.52 (2Н тетрагидроиндолизин); 3.0-2.6 (4Н, 2Н тетрагидроиндолизин, 2Н дигидроизохинолин); 2.54-1.94 (6Н морфолин); 1.91-1.53 (4Н тетрагидроиндолизин); 0.92 (9Н трет-бутил); 0.17 (6Н диметил)
ИК: ν: >C=O: 1632 см-1; ν: >С-O-С<: 1237 см-1; ν: -Si-O-C-: 1035 см-1; -Si-C-: 910 см-1; >СН-Ar: 806 см-1
Стадия D: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
К раствору 1.9 г соединения, полученного на стадии С, (2.3 ммоль) в 4 мл метанола добавляют 0.646 г (11.5 ммоль) гидроксида калия, растворенного в 8 мл метанола. Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь впоследствии разбавляют в дихлорметане и последовательно промывают 1 н. раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и затем насыщенным раствором NaCl до тех пор, пока не будет достигнуто нейтральное значение pH. Органическую фазу потом сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный таким образом сырой продукт очищают на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол). Твердое вещество потом растворяют в дихлорметане, и добавляют 2 мл 1 н. эфирного хлорида водорода. Всю смесь перемешивают в течение одного часа и затем упаривают досуха. Полученный таким образом гидрохлорид растворяют в смеси вода/ацетонитрил до завершения растворения, и затем лиофилизируют.
Элементный микроанализ:
Figure 00000015
Удельное вращение:
Figure 00000016
 (с=9 мг/мл, МеОН)
Пример 2: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(4-метилфенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(4-метилфенил)анилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000017
Пример 3: Гидрохлорид N-(4-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(4-хлорфенил)анилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000018
Удельное вращение:
Figure 00000019
 (с=2.5 мг/мл, МеОН)
Пример 4: Гидрохлорид N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(3-фтор-4-метил фенил)анилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C44H43FN4O6
[М+Н]+ рассчитано: 743.3245
[М+Н]+ найдено: 743.3250
Удельное вращение:
Figure 00000020
 (с=2.5 мг/мл, МеОН)
Пример 5: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-[4-(трифторметокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(4-трифторметоксифенил)анилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000021
Пример 6: Гидрохлорид N,N-бис(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)анилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000022
Удельное вращение:
Figure 00000023
 (с=6 мг/мл, МеОН)
Пример 7: Гидрохлорид N-[4-(гидроксиметил)фенил]-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)фенил]-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000024
Пример 8: Бис(гидрохлорид) N-(2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-N-[4-(гидрокси)фенил]-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-индолинамин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000025
Удельное вращение:
Figure 00000026
 (с=3.5 мг/мл, МеОН)
Пример 9: Гидрохлорид N-[4-(гидрокси)фенил]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-5-индолинамин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C46H47N5O6
[М+Н]+ рассчитано: 766.3605
[М+Н]+ найдено: 766.3601
Пример 10: Гидрохлорид N-[4-(гидрокси)фенил]-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ: (теория для 1.1 HCl)
Figure 00000027
Удельное вращение:
Figure 00000028
 (с=7 мг/мл, МеОН)
Пример 11: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3R)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 2'.
Элементный микроанализ:
Figure 00000029
Удельное вращение:
Figure 00000030
 (с=9 мг/мл, МеОН)
Пример 12: Гидрохлорид N-(4-гидроксициклогексил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C46H51N5O6
[М+Н]+ рассчитано: 770.3918
[М+Н]+ найдено: 770.3928
Пример 13: Бис(гидрохлорид) N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 3', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000031
Удельное вращение:
Figure 00000032
 (с=6 мг/мл, МеОН)
Пример 14: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(1,4-оксазепан-4-илметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 4', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000033
Пример 15: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-{[(3R)-3-метилморфолинил]метил}-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 5', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000034
Пример 16: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-{[(3S)-3-метилморфолинил]метил}-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 6', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000035
Пример 17: Гидрохлорид 3-{6-[((3S)-3-{[(3S,5S)-3,5-диметилморфолинил]метил}-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 7', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000036
Пример 18: Гидрохлорид 3-{5-бром-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 2, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C45H44 79BrN5O4
[М+Н]+ рассчитано: 798.2655
[М+Н]+ найдено: 798.2626
Пример 19: Гидрохлорид 3-{5-бром-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 2, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-5-индолинамин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C45H46 79BrN5O4
[М+Н]+ рассчитано: 800.2811
[М+Н]+ найдено: 800.2791
Пример 20: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3.
Элементный микроанализ:
Figure 00000037
Удельное вращение:
Figure 00000038
 (с=6 мг/мл, МеОН)
Пример 21: Бис(гидрохлорид) 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-индолинамин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C44H44 35ClN5O4
[М+Н]+ рассчитано: 742.3160
[М+Н]+ найдено: 742.3120
Пример 22: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000039
Удельное вращение:
Figure 00000040
 (с=7 мг/мл, МеОН)
Пример 23: Бис(гидрохлорид) 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-5-индолинамин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000041
Figure 00000042
Удельное вращение:
Figure 00000043
 (с=6 мг/мл, МеОН)
Пример 24: Гидрохлорид 3-{5-фтор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 4, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000044
Удельное вращение:
Figure 00000045
 (с=5 мг/мл, МеОН)
Пример 25: Гидрохлорид 3-{5-фтор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 4.
Элементный микроанализ:
Figure 00000046
Пример 26: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинамин.
Элементный микроанализ: (теория для 1.5 HCl)
Figure 00000047
Пример 27: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-амин.
Элементный микроанализ: (теория для 1.1 HCl)
Figure 00000048
Пример 28: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-[4-(диэтиламино)фенил]-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N1-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-N4,N4-диэтил-1,4-бензолдиамин.
Элементный микроанализ: (теория для 1.6 HCl)
Figure 00000049
Пример 29: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-инданамин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000050
Пример 30: Бис(гидрохлорид) 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединений методик получения 1 и 1', используемых на стадии А, на соответствующие соединения методик получения 3 и 3', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C46H47 35ClN6O3
[М+Н]+ рассчитано: 767.3476
[М+Н]+ найдено: 767.3476
Пример 31: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-{8-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 5.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C45H46N4O6
[М+Н]+ рассчитано: 739.3496
[М+Н]+ найдено: 739.3479
Пример 32: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{8-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 5, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000051
Пример 33: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-{5-метокси-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 6, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(A-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000052
Удельное вращение:
Figure 00000053
 (с=6 мг/мл, МеОН)
Пример 34: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 7.
Элементный микроанализ:
Figure 00000054
Удельное вращение:
Figure 00000055
 (с=6 мг/мл, МеОН)
Пример 35: N-(4-Гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 7, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин, при этом предполагается, что полученный таким образом продукт не подвергают стадии образования соли в присутствии эфирного хлороводорода.
Элементный микроанализ:
Figure 00000056
Удельное вращение:
Figure 00000057
 (с=7 мг/мл, МеОН)
Пример 36: Гидрохлорид 3-{5-этокси-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 8, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000058
Пример 37: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{2,2-дидейтерио-6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 9, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C46H43N5O6D2
[М+Н]+ рассчитано: 766.3573
[М+Н]+ найдено: 766.3533
Удельное вращение:
Figure 00000059
 (с=3.5 мг/мл, МеОН)
Пример 38: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-{2,2-дидейтерио-6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Стадия A: N-(4-Гидроксифенил)-3-{2,2-дидейтерио-6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 9, при этом предполагается, что стадию образования соли в присутствии эфирного хлороводорода осуществляют только на дальнейшей стадии В.
Стадия В: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-{2,2-дидейтерио-6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Полученный продукт на стадии А растворяют в дихлорметане, и добавляют 2 мл 1 н. эфирного хлороводорода. Всю смесь перемешивают в течение одного часа, и затем упаривают досуха. Полученный таким образом гидрохлорид растворяют в смеси вода/ацетонитрил до завершения растворения, и затем лиофилизируют.
Элементный микроанализ:
Figure 00000060
Пример 39: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 7, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индазол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000061
Удельное вращение:
Figure 00000062
 (с=5 мг/мл, МеОН)
Пример 40: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 7, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинамин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000063
Пример 41: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-ил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 7, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C47H49N5O7
[М+Н]+ рассчитано: 796.3710
[М+Н]+ найдено: 796.3687
Пример 42: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индазол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000064
Пример 43: Гидрохлорид 1-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 24, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000065
Пример 44: Гидрохлорид 3-{5-фтор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 4, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индазол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000066
Пример 45: 3-{5-Хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1'-метил-1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-индол]-5,-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-(1'-метил-1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-индол]-5'-ил)амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000067
Пример 46: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(1,4-оксазепан-4-илметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединений методик получения 1 и 1', используемых на стадии А, на соответствующие соединения методик получения 3 и 4', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000068
Удельное вращение:
Figure 00000069
 (с=4 мг/мл, МеОН)
Пример 47: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-[2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-5-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 10, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000070
Пример 48: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-[2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)карбонил]-5-(трифторметокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 11, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000071
Пример 49: 3-{5-Хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1,3,3-триметил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,3,3-триметил-5-индолинамин, при этом предполагается, что полученный таким образом продукт не подвергают стадии образования соли в присутствии эфирного хлороводорода.
Элементный микроанализ:
Figure 00000072
Пример 50: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-{2,2-дидейтерио-6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 9, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индазол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000073
Пример 51: Гидрохлорид N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3-{2,2-дидейтерио-6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 9, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-фтор-4-метиланилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000074
Пример 52: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединений методик получения 1 и 1', используемых на стадии А, на соответствующие соединения методик получения 3 и 8', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H42 35ClN5O3
[М+Н]+ рассчитано: 712.3054
[М+Н]+ найдено: 712.3060
Удельное вращение:
Figure 00000075
 (с=6 мг/мл, МеОН)
Пример 53: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-4-метокси-3-(трифторметил)анилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000076
Figure 00000077
Пример 54: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)анилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000078
Пример 55: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(3-фтор-4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-фторфенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000079
Пример 56: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)карбонил]фенил}-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 12, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил] окси }фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000080
Пример 57: Бис(гидрохлорид) N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединений методик получения 1 и 1', используемых на стадии А, на соответствующие соединения методик получения 13 и 3', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000081
Удельное вращение:
Figure 00000082
 (с=6 мг/мл, МеОН)
Пример 58: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 13.
Элементный микроанализ:
Figure 00000083
Удельное вращение:
Figure 00000084
 (с=6 мг/мл, МеОН)
Пример 59: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 13, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000085
Удельное вращение:
Figure 00000086
 (с=5 мг/мл, МеОН)
Пример 60: Гидрохлорид N-(1-этил-1H-индол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 13, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-этил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000087
Пример 61: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 13, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-5-индолинамин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C46H43N5O6
[М+Н]+ рассчитано: 762.3292
[М+Н]+ найдено: 762.3284
Пример 62: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-изопропил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 13, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-изопропил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ: (теория для 1.3 HCl)
Figure 00000088
Пример 63: Гидрохлорид N-(1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 13, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-этил-5-индолинамин.
Элементный микроанализ: (теория для 1.3 HCl)
Figure 00000089
Пример 64: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-изопропил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 13, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-изопропил-5-индолинамин.
Элементный микроанализ: (теория для 1.3 HCl)
Figure 00000090
Пример 65: Бис(гидрохлорид) 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединений методик получения 1 и 1', используемых на стадии А, на соответствующие соединения методик получения 14 и 3', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ: (теория для 1.9 HCl)
Figure 00000091
Пример 66: Бис(гидрохлорид) 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 14, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-5-индолинамин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000092
Удельное вращение:
Figure 00000093
 (с=3.5 мг/мл, МеОН)
Пример 67: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 14, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000094
Удельное вращение:
Figure 00000095
 (с=3.5 мг/мл, МеОН)
Пример 68: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-фторфенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 14, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-фторфенил)-1-метил-1H-индол-5-амин, при этом предполагается, что стадия D затем ограничивается стадией образования гидрохлорида.
Элементный микроанализ:
Figure 00000096
Пример 69: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 15, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-{4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинамин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C48H47N5O6
[М+Н]+ рассчитано: 790.3605
[М+Н]+ найдено: 790.3591
Пример 70: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 15, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000097
Пример 71: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-{5-метокси-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 16, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C46H43N5O5
[М+Н]+ рассчитано: 746.3342
[М+Н]+ найдено: 746.3348
Пример 72: Трет-бутил 8-{[4-гидрокси(1-метил-1H-индол-5-ил)анилино]карбонил}-6-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 17, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин, при этом предполагается, что полученный таким образом продукт не подвергают стадии образования соли в присутствии эфирного хлороводорода.
Элементный микроанализ:
Figure 00000098
Figure 00000099
Пример 73: трет-Бутил 8-{[4-гидрокси(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)анилино]карбонил}-6-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 17, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-5-индолинамин, при этом предполагается, что полученный таким образом продукт не подвергают стадии образования соли в присутствии эфирного хлороводорода.
Элементный микроанализ:
Figure 00000100
Пример 74: Бис(гидрохлорид) N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-6-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 17, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин, при этом предполагается, что полученный таким образом продукт не подвергают стадии образования соли в присутствии эфирного хлороводорода, как описано в примере 1, стадия D. С полученного таким образом соединения снимают защиту в присутствии 10 эквивалентов трифторуксусной кислоты в дихлорметане (10 мл/ммоль) при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем, продукт выделяют путем концентрирования реакционной смеси досуха. Его в заключение подвергают стадии образования соли в присутствии эфирного хлороводорода.
Элементный микроанализ: (теория для 1.9 HCl)
Figure 00000101
Пример 75: Трис(гидрохлорид) N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-6-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 17, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-5-индолинамин, при этом предполагается, что полученный таким образом продукт не подвергают стадии образования соли в присутствии эфирного хлороводорода, как описано в примере 1, стадия D. С полученного таким образом соединения снимают защиту в присутствии 10 эквивалентов трифторуксусной кислоты в дихлорметане (10 мл/ммоль) при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем, продукт выделяют путем концентрирования реакционной смеси досуха. Его в заключение подвергают стадии образования соли в присутствии эфирного хлороводорода.
Элементный микроанализ:
Figure 00000102
Пример 76: Бис(гидрохлорид) N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5-{6-[((3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-2,3-дигидро-1H-пирролизин-7-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединений методик получения 1 и 1', используемых на стадии А, на соответствующие соединения методик получения 18 и 3', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C46H46N6O5
[М+Н]+ рассчитано: 763.3608
[М+Н]+ найдено: 763.3594
Пример 77: Бис(гидрохлорид) 5-{5-хлор-2-[((3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-пирролизин-7-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединений методик получения 1 и 1', используемых на стадии А, на соответствующие соединения методик получения 19 и 3', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ: (теория для 1.9 HCl)
Figure 00000103
Пример 78: Гидрохлорид 6-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 20.
Элементный микроанализ:
Figure 00000104
Пример 79: Бис(гидрохлорид) 6-{5-хлор-2-{((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 20, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-индолинамин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000105
Пример 80: N-(4-Гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-6-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамид
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 21, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин, при этом предполагается, что полученный таким образом продукт не подвергают стадии образования соли в присутствии эфирного хлороводорода.
Элементный микроанализ:
Figure 00000106
Пример 81: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-6-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 21, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-5-индолинамин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000107
Пример 82: Гидрохлорид 6-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 20, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-фтор-4-метиланилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000108
Удельное вращение:
Figure 00000109
 (с=6 мг/мл, МеОН)
Пример 83: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-6-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-а]азепин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 22, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C46H46 35ClN5O4
[М+Н]+ рассчитано: 768.3317
[М+Н]+ найдено: 768.3254
Пример 84: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-6-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-а]азепин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 23, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000110
Удельное вращение:
Figure 00000111
 (с=8 мг/мл, МеОН)
Пример 85: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(3-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-тиофенамин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000112
Пример 86: Гидрохлорид 6-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 20, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C44H42 35ClN5O5
[М+Н]+ рассчитано: 756.2953
[М+Н]+ найдено: 756.2936
Пример 87: Гидрохлорид N-бутил-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-бутил-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси} анилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000113
Пример 88: Гидрохлорид N-бутил-N-(3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизинил)метил]-1-бутанамина
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N,N-дибутиламин, при этом предполагается, что стадия D затем ограничивается стадией образования гидрохлорида.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C39H50N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 655.3859
[М+Н]+ найдено: 655.3826
Пример 89: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(3-гидроксипропил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000114
Пример 90: Гидрохлорид 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксибутил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бутил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000115
Пример 91: Гидрохлорид N-(3-фтор-4-метилфенил)-3-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 4, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-фтор-4-метиланилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000116
Пример 92: Гидрохлорид N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-6-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 21, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-фтор-4-метиланилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000117
Пример 93: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3R)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединений методик получения 1 и 1', используемых на стадии А, на соединения методик получения 3 и 2', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000118
Пример 94: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индазол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000119
Пример 95: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-(5-метил-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 25, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000120
Пример 96: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-пирролизин-7-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 18, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000121
Пример 97: Гидрохлорид N-(3-хлор-4-метилфенил)-3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-хлор-4-метиланилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000122
Пример 98: Гидрохлорид N-(3-фтор-4-метилфенил)-6-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 26, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-фтор-4-метиланилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H40F2N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 719.3045
[М+Н]+ найдено: 719.3030
Пример 99: Гидрохлорид 6-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 26, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(4-фторфенил)анилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H38F2N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 705.2889
[М+Н]+ найдено: 705.2882
Пример 100: Гидрохлорид 3-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-7-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Стадия А: Метил 3'-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-5',6'-дигидро-8'Н-спиро[1,3-диоксолан-2,7'-индолизин]-1'-карбоксилат
Методика соответствует способу стадии А примера 1, с заменой соединения методики получения 1 на соединение методики получения 27.
Стадия В: Метил 3-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-7-(проп-2-ен-1-илокси)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксилат
Методика соответствует способу стадий В, С и D примера 113.
Стадия С: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-фенил-7-(проп-2-ен-1-илокси)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует способам стадий В и С примера 1.
Стадия D: N-(4-{трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-фенил-7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Впоследствии осуществляют реакцию снятия защиты - аллильной группы в присутствии 1,3-диметилпиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-триона (также называемого диметилбарбитуратом) и тетракис(трифенилфосфин)палладия в смеси метанола и дихлорметана.
Стадия Е: Гидрохлорид 3-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-7-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Снятие защиты - трет-бутилсилилоксигруппы, осуществляют в соответствии со способом стадии D примера 1.
Элементный микроанализ:
Figure 00000123
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H42FN4O5
[М+Н]+ рассчитано: 701.3139
[М+Н]+ найдено: 701.3134
Пример 101: Гидрохлорид 6-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 20, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индазол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000124
Пример 102: Гидрохлорид (2R)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-2-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-7-карбоксамида
Стадия А: Метил (2R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-7-карбоксилат
Методика соответствует способу стадии А примера 1, с заменой соединения методики получения 1 на соединение методики получения 28.
Стадия В: Метил (2R)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пирролизин-7-карбоксилат
К раствору соединения стадии А (1 г; 1.54 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют 1 М раствор фторида тетрабутиламмония (1.7 мл; 1.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при температуре окружающей среды, и затем ТГФ упаривают и заменяют на этилацетат. Органическую фазу промывают водой и затем соляным раствором, прежде чем подвергнуть сушке над MgSO4, затем фильтруют и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт (830 мг) используют как таковой на следующей стадии.
1H-ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K) 7.55-6.9 (m, 7Н, Н ароматические); 6.55-6.35 (m, 1Н, Н ароматический, дигидропирролизин); 5.5-5.3 (m, 1Н спирт); 5.25-4.6 (m, 1Н, Н третичный, тетрагидроизохинолин); 5.0-4.2 (m, 2Н, Н алифатические, тетрагидроизохинолин); 4.95-4.62 (m, 1Н, НСОН); 3.7-3.6 (sl, 3Н, ОМе); 3.6-3.2. (m, 2Н, 2Н, Н алифатические, дигидропирролизин); 3.7-3.5 (m, 4Н, Н морфолин); 3.0-2.4 (m, 2Н, Н алифатические, тетрагидроизохинолин); 2.6-1.96 (m, 4Н, Н морфолин); 2.6-1.96 (m, 2Н, Н алифатические, дигидропирролизин)
Стадия С: Метил (2R)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-2-(проп-2-ен-1-илокси)-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-7-карбоксилат
К суспензии 62 мг (1.54 ммоль) гидрида натрия в 8 мл безводного ТГФ, охлажденной до 0°С, добавляют раствор соединения стадии В (820 мг; 1.54 ммоль) в ТГФ (6 мл). Суспензию перемешивают в течение 15 минут при 0°С. Потом по каплям добавляют 0.15 мл (1.69 ммоль) аллилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при температуре окружающей среды, и затем гидролизуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное таким образом масло очищают с помощью флэш-хроматографии (градиент: дихлорметан/аммиачный метанол) с получением указанного в заголовке продукта в твердой форме.
1H-ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.5-6.8 (m, 7Н, Н ароматические); 6.55-6.3 (m, 1Н, Н ароматический, дигидропирролизин); 5.9 (s, 1Н, Н аллил); 5.3-5.2 (m, 2Н, Н аллил); 5.2-5.0 (m, 1Н, Н третичный, тетрагидроизохинолин); 5.0-4.2 (m, 2Н, Н алифатические, тетрагидроиндолизин); 4.7-4.42 (m, 1Н, НСО аллил); 4.6-3.85 (m, 2Н, Н алифатические, дигидропирролизин); 4.6-3.85 (m, 2Н, СН2, аллильные); 3.7-3.5 (m, 3Н, ОМе); 3.65-3.5 (m, 4Н морфолин); 3.3-2.4 (m, 4Н морфолин и Н алифатический, дигидропирролидин); 2.4-1.7 (m, 6Н морфолин и CH2N)
Стадия D: (2R)-N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-фенил-2-(проп-2-ен-1-илокси)-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-7-карбоксамид
Методика соответствует способам стадий В и С примера 1.
Стадия Е: (2R)-N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-2-гидрокси-N-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-7-карбоксамид
Затем осуществляют реакцию снятия защиты - аллильной группы в присутствии 1,3-диметилпиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-триона (также называемого диметилбарбитуратом) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (Synlett, 2007, 21, с. 3136).
Стадия F: Гидрохлорид (2R)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-2-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-7-карбоксамида
Снятие защиты - трет-бутилсилилоксигруппы осуществляют в соответствии со способом стадии D примера 1.
Элементный микроанализ:
Figure 00000125
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41FH39N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 687.2983
[М+Н]+ найдено: 687.2958
Пример 103: 3-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C44ClH44N6O4
[М+Н]+ рассчитано: 755.3113
[М+Н]+ найдено: 755.3088
Пример 104: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-(5-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 6, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индазол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000126
Пример 105: Бис(гидрохлорид) N-(4-гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 9'.
Элементный микроанализ:
Figure 00000127
Пример 106: Гидрохлорид (2S)-5-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-2-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-7-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 102 с заменой соединения методики получения 28, используемого на стадии А, на соединение методики получения 29.
Элементный микроанализ:
Figure 00000128
Пример 107: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединений методик получения 1 и 1', используемых на стадии А, на соответствующие соединения методик получения 3 и 10', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000129
Пример 108: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединений методик получения 1 и 1', используемых на стадии А, на соответствующие соединения методик получения 3 и 11', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000130
Пример 109: N-(4-Гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-[(4-оксидоморфолин-4-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
К раствору соединения примера 1, взятого в виде свободного основания, в 10 мл CH2Cl2 порциями добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (0.242 мг; 1.4 ммоль). Всю смесь потом перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь потом концентрируют досуха, и затем остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой (градиент: ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота). После концентрирования получают указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества.
Элементный микроанализ:
Figure 00000131
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H42N4O7
[М+Н]+ рассчитано: 727.3132
[М+Н]+ найдено: 727.3110
Пример 110: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-{[этил(2-метоксиэтил)амино]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединений методик получения 1 и 1', используемых на стадии А, на соответствующие соединения методик получения 3 и 12', и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-индол-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000132
Пример 111: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(4-фторфенил)анилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H40ClN4O4
[М+Н]+ рассчитано: 719.2722
[М+Н]+ найдено: 719.2806
Пример 112: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-(5-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 6.
Элементный микроанализ:
Figure 00000133
Пример 113: Гидрохлорид 7-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Стадия A: Метил 3'-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5',6'-дигидро-8'Н-спиро[1,3-диоксолан-2,7'-индолизин]-1'-карбоксилат
Методика соответствует способу стадии А примера 1, с заменой соединения методики получения 1 на соединение методики получения 30.
Стадия В: Метил 3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксилат
2.75 г соединения стадии А (4.47 ммоль) в растворе в 75 мл ТГФ перемешивают в присутствии 37 мл 1 М HCl с обратным холодильником в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляют 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Потом добавляют 4 г NaHCO3 (4.7 ммоль) в виде порошка до тех пор, пока не достигают основного значения pH. Соединение экстрагируют этилацетатом, и органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н-ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.9-7.2 (m, 4Н, Н ароматические); 7.02 (m, 1Н, Н ароматический); 6.88 (m, 1Н, Н ароматический); 6.44-5.87 (m, 1Н, Н ароматический, тетрагидроиндолизин); 6.17 (d, 2Н, СН2 метилендиокси); 5.07/4.85/3.79 (m, 1H, H третичный, тетрагидроизохинолин); 4.88/4.27/4.24 (m, 2H, H алифатические, тетрагидроизохинолин); 4.22-3.43 (m, 4H, H алифатические, тетрагидроиндолизин); 3.59-3.49 (m, 4H, H алифатические, морфолин); 3.75-3.52 (s, 3Н, Me); 2.93-2.49 (m, 2H, H алифатические, тетрагидроиндолизин); 2.75-2.28 (m, 2H, H алифатические, тетрагидроиндолизин); 2.68-1.68 (m, 6H, H алифатические, морфолин + СН2)
Стадия С: Метил 7-гидрокси-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксилат
К раствору 2.55 г соединения, полученного на стадии В, (4.47 ммоль) в 30 мл метанола порциями добавляют 558 мг (14.75 ммоль) борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при температуре окружающей среды. Потом добавляют 50 мл 1М HCl, и метанол упаривают. Водную фазу потом нейтрализуют с помощью NaHCO3 и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу последовательно промывают с помощью Н2О, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное таким образом масло очищают с помощью флэш-хроматографии (градиент дихлорметан/этанол-аммиак). Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
1H-ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.22-6.97 (m, 4Н, Н ароматические, тетрагидроизохинолин); 7.05 (s, 1Н, Н ароматический); 6.89 (s, 1Н, Н ароматический); 6.37/6.3/6.07 (m, 1Н, Н ароматический, тетрагидроиндолизин); 6.16 (d, 2Н, СН2 метилендиокси); 5.09 (m, 1Н, Н третичный, тетрагидроизохинолин); 4.87-4.21 (m, 2Н, Н алифатические, тетрагидроиндолизин); 4.20-3.67 (m, 2Н, Н алифатические, тетрагидроиндолизин); 4.10-3.86 (m, 1Н, Н третичный, тетрагидроиндолизин); 3.69-3.58 (s, 3Н, Me); 3.69-3.52 (m, 4Н, Н алифатические, морфолин); 2.96+2.43 (m, 2Н, Н алифатические, тетрагидроизохинолин); 2.55-2.0 (m, 6Н, Н алифатические, морфолин + СН2); 2.4-1.5 (m, 4Н, Н алифатические, тетрагидроиндолизин)
ИК: ОН: 3239 см-1; -С=O (сложный эфир): 1696 см-1; -С=O (амид): 1624 см-1; С-С-ОН (вторичный спирт): 1034 см-1
Стадия D: Метил 3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-(проп-2-ен-1-илокси)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксилат
К суспензии 331 мг (8.26 ммоль) гидрида натрия в 15 мл безводного ТГФ, охлажденной до 0°С, добавляют 2.37 г (4.13 ммоль) соединения, полученного на стадии С. Суспензию перемешивают в течение 15 минут при 0°С, и затем медленно (в течение 15 минут) добавляют раствор 790 мкл (9.1 ммоль) аллилбромида в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 0°С и затем в течение 15 часов при температуре окружающей среды. Раствор гидролизуют насыщенным водным раствором NH4Cl. Соединение экстрагируют этилацетатом; органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное таким образом масло очищают с помощью флэш-хроматографии (градиент циклогексан/этилацетат). Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
1H-ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 7.2-6.9 (m, 4Н, Н ароматические, тетрагидроизохинолин); 7.2-6.8 (m, 2Н, Н ароматические); 6.4-6.0 (m, 1Н, Н ароматический, тетрагидроиндолизин); 6.10 (d, 2Н, СН2 метилендиокси); 5.9 (m, 1Н, аллил); 5.35-5.10 (m, 2Н, аллил); 5.1+4.75 (m, 1Н, Н третичный тетрагидроизохинолин); 4.15-3.9 (m, 2Н, СН2 аллил); 3.9-3.6 (m, 1Н, Н третичный, тетрагидроиндолизин); 4.1-3.4 (m, 4Н, Н алифатические, морфолин); 4.9-3.4 (m, 4Н, 2Н алифатические, тетрагидроиндолизин + 2Н алифатические, тетрагидроизохинолин); 3.8-3.6 (s, 3Н, Me); 2.55-1.6 (m, 6Н, Н алифатические, морфолин + СН2); 3.3-1.5 (m, 6Н, 4Н алифатические, тетрагидроиндолизин + 2Н алифатические, тетрагидроизохинолин)
Стадия Е: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-7-(проп-2-ен-1-илокси)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует способам стадий В и С примера 1.
Стадия F: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-7-гидрокси-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Затем осуществляют реакцию снятия защиты - аллильной группы в присутствии 1,3-диметилпиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона (также называемого диметилбарбитуратом) и тетракис(трифенилфосфин)палладия в смеси метанола и дихлорметана.
Стадия G: Гидрохлорид 7-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Снятие защиты - силилоксигруппы осуществляют в соответствии со способом стадии D примера 1.
Элементный микроанализ:
Figure 00000134
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H43N4O7
[М+Н]+ рассчитано: 727.3132
[М+Н]+ найдено: 727.3121
Пример 114: Гидрохлорид N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3-(5-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 6, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-фтор-4-метиланилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000135
Пример 115: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(2-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(2-фторфенил)анилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H40ClN4O4
[М+Н]+ рассчитано: 719.2722
[М+Н]+ найдено: 719.2802
Пример 116: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(3-фторфенил)анилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H40ClN4O4
[М+Н]+ рассчитано: 719.2722
[М+Н]+ найдено: 719.2819
Пример 117: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2,4-дифторанилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H39ClF2N4O4
[М+Н]+ рассчитано: 737.2628
[М+Н]+ найдено: 737.2660
Пример 118: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3,4-дифторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3,4-дифторанилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000136
Пример 119: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3-цианофенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 3-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]бензонитрил.
Элементный микроанализ:
Figure 00000137
Пример 120: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-6-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 31.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H37N5O6
[М+Н]+ рассчитано: 708.2822
[М+Н]+ найдено: 708.2788
Пример 121: Гидрохлорид N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-6-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)пирроло[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 31, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(3-фторфенил)анилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H36FN5O6
[М+Н]+ рассчитано: 726.2728
[М+Н]+ найдено: 726.2723
Пример 122: Гидрохлорид N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(3-фторфенил)анилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H41FN4O6
[М+Н]+ рассчитано: 729.3088
[М+Н]+ найдено: 729.3068
Пример 123: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(метилсульфонил)шшеразин-1-ил]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 13'.
Элементный микроанализ:
Figure 00000138
Figure 00000139
Пример 124: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(3-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-метоксианилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000140
Пример 125: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3,5-дифторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3,5-дифторанилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000141
Пример 126: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(3-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-метиланилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000142
Пример 127: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 14'.
Элементный микроанализ:
Figure 00000143
Пример 128: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-[(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 10'.
Элементный микроанализ:
Figure 00000144
Пример 129: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-цианофенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]бензонитрил.
Элементный микроанализ:
Figure 00000145
Пример 130: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N,N-дифенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-фениланилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H40Cl2N4O4
[М+Н]+ рассчитано: 735.2427
[М+Н]+ найдено: 735.2524
Пример 131: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-хлоранилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000146
Пример 132: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(пиримидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиримидин-2-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000147
Пример 133: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(циклобутилметил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(циклобутилметил)анилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000148
Пример 134: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(2-цианофенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 2-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]бензонитрил.
Элементный микроанализ:
Figure 00000149
Пример 135: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000150
Пример 136: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(циклопропилметил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(циклопропилметил)анилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000151
Пример 137: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-пиразол-3-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000152
Пример 138: Гидрохлорид N-(бут-2-ин-1-ил)-3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-N-(бут-2-ин-1-ил)анилин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000153
Пример 139: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(пиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиридин-2-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000154
Пример 140: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(пиридазин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиридазин-3-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C42H39ClN6O4
[М+Н]+ рассчитано: 703.2721
[М+Н]+ найдено: 703.2783
Пример 141: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(пиримидин-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиримидин-5-амин.
Элементный микроанализ:
Figure 00000155
Пример 142: Бис(гидрохлорид) 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиридин-3-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H40ClN5O4
[М+Н]+ рассчитано: 702.2769
[М+Н]+ найдено: 702.2858
Пример 143: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3,5-дифтор-4-метоксианилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H41ClF2N4O5
[М+Н]+ рассчитано: 767.2734
[М+Н]+ найдено: 767.2804
Пример 144: Бис(гидрохлорид) 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(пиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиридин-4-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H40ClN5O4
[М+Н]+ рассчитано: 702.2842
[М+Н]+ найдено: 702.2842
Пример 145: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-фтор-4-метоксианилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H42ClFN4O5
[М+Н]+ рассчитано: 749.2828
[М+Н]+ найдено: 749.2878
Пример 146: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 11'.
Элементный микроанализ:
Figure 00000156
Пример 147: Гидрохлорид 3-(6-{[(3S)-3-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 15'.
Элементный микроанализ:
Figure 00000157
Пример 148: Трифторацетат N-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Стадия А: N-[5-(Бензилокси)пиримидин-2-ил]-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-3,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует стадиям А, В и С способа примера 1, с заменой соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 5-(бензилокси)-N-фенилпиримидин-2-амин.
Стадия В: Трифторацетат N-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Соединение стадии А (150 мг; 0.2 ммоль) растворяют в 8 мл метанола, и добавляют 30 мг Pd/C (10 масс. % палладия). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1.2 бар) в течение 15 часов и затем фильтруют через фильтр Whatman, концентрируют в вакууме и очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой (градиент: ацетонитрил/вода в присутствии трифторуксусной кислоты). Целевой продукт получают в виде трифторацетатной соли.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H40N6O6
[М+Н]+ рассчитано: 713.3082
[М+Н]+ найдено: 713.3080
Пример 149: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-метоксипирролидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 16'.
Элементный микроанализ:
Figure 00000158
Пример 150: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(3-циано-4-метоксифенил)-N-(4-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-2-метоксибензонитрил.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C44H42ClN5O5
[М+Н]+ рассчитано: 756.2874
[М+Н]+ найдено: 756.2917
Пример 151: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-(5-метокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 6, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C41H44N6O5
[М+Н]+ рассчитано: 701.3446
[М+Н]+ найдено: 701.3446
Пример 152: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-[3-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 3, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-(трифторметил)анилин.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H40ClF3N4O4
[М+Н]+ рассчитано: 769.2690
[М+Н]+ найдено: 769.2718
Пример 153: Гидрохлорид 3-(6-{[(3S)-3-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 17'.
Элементный микроанализ:
Figure 00000159
Пример 154: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(7-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 7, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амин.
Пример 155: Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-3-(7-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N-(пиримидин-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 7, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиримидин-5-амин.
Пример 156: N-(4-Гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 18'.
Элементный микроанализ:
Figure 00000160
Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI+):
Эмпирическая формула: C43H42N4O6
[М+Н]+ рассчитано: 711.3177
[М+Н]+ найдено: 711.3178
Пример 157: Гидрохлорид 3-(6-{[(3S)-3-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой соединения методики получения 1', используемого на стадии А, на соединение методики получения 19'.
Пример 158: Гидрохлорид 3-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 4, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амин.
Пример 159: Гидрохлорид 3-(5-фтор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)индолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 32, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амин.
Пример 160: Гидрохлорид 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)индолизин-1-карбоксамида
Методика соответствует способу примера 1, с заменой, с одной стороны, соединения методики получения 1, используемого на стадии А, на соединение методики получения 14, и, с другой стороны, соединения методики получения 1'', используемого на стадии С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-амин.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ПРИМЕР А: Ингибирование Bcl-2 с применением методики поляризации флуоресценции
Исследования с применением поляризации флуоресценции осуществляют на микропланшетах (384 луночных). Белок Bcl-2 в конечной концентрации 2.50×10-8 М смешивают с флуоресцентным пептидом (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY) в конечной концентрации 1.00×10-8 М в буферном растворе (Hepes 10 нМ, NaCl 150 нМ, Tween20 0.05%, pH 7.4), в присутствии или отсутствии возрастающих концентраций исследуемых соединений. После инкубирования в течение 2 часов, измеряют поляризацию флуоресценции.
Результаты выражены в IC50 (концентрация соединения, которая ингибирует поляризацию флуоресценции на 50%) и приведены в таблице 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения ингибируют взаимодействие между белком Bcl-2 и флуоресцентным пептидом, описанным выше.
ПРИМЕР В: In vitro цитотоксичность
Исследования на цитотоксичность осуществляют на линии клеток лейкозной опухоли RS4;11.
Клетки распределяют на микропланшетах и подвергают воздействию исследуемых соединений в течение 48 часов. Жизнеспособность клеток затем определяют количественно путем колориметрического анализа, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Результаты выражены в IC50 (концентрация соединения, которая ингибирует жизнеспособность клеток на 50%) и приведены в таблице 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения являются цитотоксичными.
Figure 00000161
Figure 00000162
ПРИМЕР С: Индукция активности каспазы in vivo
Способность соединений настоящего изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток RS4;11.
1×107 клеток RS4;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм SCID). Через 25-30 дней после трансплантации, животные перорально получают лечение различными соединениями. Через шестнадцать часов после введения, опухолевые массы извлекают и лизируют, и в опухолевых лизатах измеряют активность каспазы 3.
Ферментативное измерение осуществляют путем анализа появления флуоригенного продукта расщепления (DEVD-азная активность, Promega). Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между двумя активностями каспазы: активности у мышей, получающих лечение, деленной на активность у контрольных мышей.
Полученные результаты приведены в таблице 2 и показывают, что соединения настоящего изобретения способны индуцировать апоптоз in vivo в опухолевых клетках RS4;11.
Figure 00000163
ПРИМЕР D: Количественное определение расщепленной формы каспазы 3 in vivo
Способность соединений настоящего изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток RS4;11.
1×107 клеток RS4;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм SCID). Через 25-30 дней после трансплантации, животные перорально получают лечение различными соединениями. После лечения, опухолевые массы извлекают и лизируют, и количественно определяют расщепленную (активированную) форму каспазы 3 в опухолевых лизатах.
Количественное определение осуществляют с использованием исследования "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform", которое предназначено для проведения специфического анализа на расщепленную форму каспазы 3. Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между количеством расщепленной каспазы 3 у мышей, получающих лечение, и количеством расщепленной каспазы 3 у контрольных мышей.
Полученные результаты приведены в таблице 3 и показывают, что соединения настоящего изобретения способны индуцировать апоптоз in vivo в опухолевых клетках RS4;11.
Figure 00000164
ПРИМЕР Е: Антиопухолевая активность in vivo
Антиопухолевую активность соединений настоящего изобретения оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток RS4;11.
1×107 клеток RS4;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм SCID). Через 25-30 дней после трансплантации, когда масса опухоли достигнет приблизительно 150 мм, мышей лечат пероральным путем различными соединениями в двух различных режимах (ежедневное введение в течение пяти дней в неделю в течение двух недель, или два введения в неделю в течение двух недель). Массу опухоли измеряют дважды в неделю с начала лечения.
Соединения настоящего изобретения при введении пероральным путем обладают антиопухолевой активностью в модели RS4;11 лейкоза (острый лимфобластный лейкоз) со значением ΔТ/С (квалификационный параметр активности продукта, который определяется как отношение: объем опухоли в группе, получающей лечение/объем опухоли в контрольной группе, не получающей лечение) в диапазоне от -15 до -56% в отношении регрессии опухоли. Полученные результаты, следовательно, показывают, что соединения настоящего изобретения способны индуцировать значительную регрессию опухолей в течение периода лечения.
ПРИМЕР F: Фармацевтическая композиция: Таблетки
1000 таблеток, содержащих соединение,
выбранное из примеров 1-160 в дозе 5 мг 5 г
Пшеничный крахмал 20 г
Маисовый крахмал 20 г
Лактоза 30 г
Стеарат магния 2 г
Кремнезем 1 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г

Claims (104)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000165
в которой:
Figure 00000166
X и Y представляют собой атом углерода или атом азота, при этом предполагается, что они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота,
Figure 00000166
Het фрагмент группы
Figure 00000167
представляет собой необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5, 6 или 7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к азоту, представленному посредством X или Y, от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk, в которой Alk означает линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
Figure 00000166
R1 и R2 независимо друг от друга представляют линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил, состоящий из 4-7 кольцевых членов, который может содержать в дополнение к атому азота другой гетероатом, выбранный из кислорода, SO2 и NR, где R представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкилсульфонильную группу, линейную или разветвленную (C1-С6)полигалогеналкильную группу или группу -С(O)-O-Alk, в которой Alk означает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Figure 00000166
R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, (С2-С6)алкенильную группу, (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С3-С4)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу, где алкильная группа может быть линейной или разветвленной, арильную группу или гетероарильную группу,
Figure 00000166
R4 представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Figure 00000166
R5 представляет собой атом водорода,
Figure 00000166
Ra, Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, или трифторметоксигруппу, или заместители одной из пар (Ra,Rb), (Rb,Rc) или (Rc,Rd) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными,
при этом предполагается, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую 4-9 кольцевых членов,
причем алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой или метоксигруппой, (С3-С6)спиро, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида в соответствующих случаях), циано, NR'R'', линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
причем Het фрагмент группы
Figure 00000168
, определенной выше, может быть замещен группой, выбранной из гидрокси,
его энантиомеры и диастереоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, в которой группа
Figure 00000169
представляет собой одну из следующих групп: 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин, необязательно замещенный посредством гидрокси, индолизин, 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин, трет-бутил 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат, 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин, 2,3-дигидро-1H-пирролизин, необязательно замещенный посредством гидрокси, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-а]азепин или пирроло[1,2-a]пиразин.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, где R1 и R2 каждый представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную посредством метокси, или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил, выбранный из следующих групп: морфолин, необязательно замещенный одним или несколькими линейным(-и) или разветвленным(-и) (С1-С6)алкилом(-ами), оксидоморфолин, тиоморфолин 1,1-диоксид, 1,4-оксазепан, 3-метоксипирролидин, 3,3-дифторпирролидин, 3-метоксиазетидин, 3-фторазетидин, оксопиперазин или пиперазин, где последние две группы замещены линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой, линейной или разветвленной (С1-С6)полигалогеналкильной группой или метилсульфонильной группой.
4. Соединение формулы (I) по п. 1, где Ra и Rd каждый представляет собой атом водорода, и (Rb,Rc) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу, в которой один из атомов углерода необязательно дейтерирован, 1,4-диоксановую группу, 1,4-диоксепановую группу, или Ra, Rc и Rd каждый представляет собой атом водорода и Rb представляет собой галоген, метил, метокси, этокси, трифторметил или трифторметокси.
5. Соединение формулы (I) по п. 1, где R4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу, 3-фтор-4-гидроксифенильную группу или 5-гидроксипиримидиновую группу.
6. Соединение формулы (I) по п. 1, где R3 представляет собой группу, выбранную из фенила, индола, индолина, 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина, индана, 1H-индазола, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, пиримидина, циклобутилметила, циклопропилметила, 1H-пиразола, пиридина, пиридазина, причем эти группы необязательно имеют один или несколько заместителей, выбранных из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, циано и линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси.
7. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из следующей группы:
-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-{2,2-дидейтерио-6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,
-N-(4-гидроксифенил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамид,
-N-[4-(гидрокси)фенил]-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинил метил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1-индолизин карбоксамид,
-3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамид,
-6-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамид,
-3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,
-N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-N-[4-(гидрокси)фенил]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамид,
-3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамид,
-6-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамид,
-N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,
их энантиомеры и диастереоизомеры, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
8. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из следующей группы:
-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-{2,2-дидейтерио-6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,
-N-(4-гидроксифенил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамид,
-N-[4-(гидрокси)фенил]-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,
-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1-индолизин карбоксамид,
-3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамид,
-6-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамид,
-3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,
их энантиомеры и диастереоизомеры, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
9. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид.
10. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид.
11. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-{2,2-дидейтерио-6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид.
12. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид.
13. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой N-(4-гидроксифенил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид.
14. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамид.
15. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой N-[4-(гидрокси)фенил]-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид.
16. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1-индолизин карбоксамид.
17. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамид.
18. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой 6-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4] оксазин-8-карбоксамид.
19. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид.
20. Соединение формулы (I) по пп. 7-19, где его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой представляет собой гидрохлоридную соль.
21. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)
Figure 00000170
в которой Ra, Rb, Rc и Rd принимают значения, определенные для формулы (I),
причем соединение формулы (II) подвергают реакции Хека, в водной или органической среде, в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (III)
Figure 00000171
в которой группы X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),
с получением соединения формулы (IV)
Figure 00000172
в которой Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),
альдегидную группу соединения формулы (IV) окисляют до карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (V)
Figure 00000173
в которой Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),
соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (VI)
Figure 00000174
в которой R1, R2 и R5 принимают значения, определенные для формулы (I), с получением соединения формулы (VII)
Figure 00000175
в которой Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R5, X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),
сложноэфирную группу соединения формулы (VII) гидролизуют с получением карбоновой кислоты или соответствующего карбоксилата, которую(-ый) необязательно превращают в ацилхлорид или соответствующий ангидрид перед сочетанием с амином NHR3R4, где R3 и R4 имеют те же значения, что и для формулы (I), с получением соединения формулы (I).
22. Способ по п. 21 получения соединения формулы (I), в которой одна из групп R3 и R4 замещена гидроксильной группой, отличающийся тем, что амин NHR3R4 заранее подвергают реакции защиты гидроксильной группы перед сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (VII), или с ее соответствующим производным по кислотной группе, причем получающееся защищенное соединение формулы (I) впоследствии подвергают реакции снятия защиты и затем необязательно превращают в одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
23. Способ по п. 21 получения соединения формулы (I), где соединение формулы (I) впоследствии очищают в соответствии с обычными методами разделения, или превращают в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения.
24. Способ по п. 21 получения соединения формулы (I), где гидрокси- и аминогруппы исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза защищают и впоследствии лишают защиты в соответствии с требованиями синтеза.
25. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью белков семейства Bcl-2, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-19 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25 для применения в качестве проапоптотических агентов.
27. Фармацевтическая композиция по п. 25 для применения для лечения злокачественных новообразований и иммунопатологических и аутоиммунных заболеваний.
28. Фармацевтическая композиция по п. 25 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, фолликулярных лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
29. Применение фармацевтической композиции по п. 25 для изготовления лекарственных средств для применения в качестве проапоптотических агентов.
30. Применение по п. 29 для лечения злокачественных новообразований и иммунопатологических и аутоиммунных заболеваний.
31. Применение по п. 29 для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, фолликулярных лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
32. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-19 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, фолликулярных лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
33. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-19 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой для изготовления лекарственных средств для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, фолликулярных лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
34. Фармацевтическая комбинация соединения формулы (I) по любому из пп. 1-19 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеосом, ингибиторов киназ и антител.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п. 34 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
36. Фармацевтическая комбинация по п. 34 для применения для лечения злокачественных новообразований.
37. Применение фармацевтической комбинации по п. 34 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных новообразований.
38. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-19 для применения в комбинации с радиотерапией для лечения злокачественных новообразований.
RU2014134388A 2012-01-24 2013-01-23 Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их RU2646223C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1200193 2012-01-24
FR1200193A FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2012-01-24 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2013/050136 WO2013110890A1 (fr) 2012-01-24 2013-01-23 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014134388A RU2014134388A (ru) 2016-03-27
RU2646223C2 true RU2646223C2 (ru) 2018-03-02

Family

ID=47714428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014134388A RU2646223C2 (ru) 2012-01-24 2013-01-23 Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (50)

Country Link
US (3) US9120791B2 (ru)
EP (1) EP2807159B1 (ru)
JP (1) JP5978317B2 (ru)
KR (1) KR101946911B1 (ru)
CN (1) CN104144930B (ru)
AP (1) AP4028A (ru)
AR (1) AR089774A1 (ru)
AU (1) AU2013213474B2 (ru)
BR (1) BR112014018165B1 (ru)
CA (1) CA2861160C (ru)
CL (1) CL2014001829A1 (ru)
CR (1) CR20140311A (ru)
CU (1) CU20140089A7 (ru)
CY (1) CY1118547T1 (ru)
DK (1) DK2807159T3 (ru)
DO (1) DOP2014000156A (ru)
EA (1) EA026641B1 (ru)
EC (1) ECSP14008606A (ru)
ES (1) ES2616679T3 (ru)
FR (1) FR2986002B1 (ru)
GE (1) GEP201606540B (ru)
GT (1) GT201400142A (ru)
HK (2) HK1201527A1 (ru)
HR (1) HRP20170153T1 (ru)
HU (1) HUE031895T2 (ru)
IL (1) IL233663B (ru)
JO (1) JO3195B1 (ru)
LT (1) LT2807159T (ru)
MA (1) MA35903B1 (ru)
MD (1) MD4490C1 (ru)
ME (1) ME02601B (ru)
MX (1) MX351206B (ru)
MY (1) MY172811A (ru)
NI (1) NI201400081A (ru)
NZ (1) NZ626942A (ru)
PE (1) PE20141405A1 (ru)
PH (1) PH12014501488A1 (ru)
PL (1) PL2807159T3 (ru)
PT (1) PT2807159T (ru)
RS (1) RS55739B1 (ru)
RU (1) RU2646223C2 (ru)
SA (1) SA113340219B1 (ru)
SG (1) SG11201403748RA (ru)
SI (1) SI2807159T1 (ru)
TN (1) TN2014000283A1 (ru)
TW (1) TWI476198B (ru)
UA (1) UA112215C2 (ru)
UY (1) UY34578A (ru)
WO (1) WO2013110890A1 (ru)
ZA (1) ZA201405101B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2693629C2 (ru) * 2013-07-23 2019-07-03 Ле Лаборатуар Сервье Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
RU2786361C2 (ru) * 2018-09-04 2022-12-20 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Способ получения ингибиторов jak и их промежуточных соединений

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008975A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008978A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016190847A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
FR3037959B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2017013271A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Les Laboratoires Servier Combination of an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase delta and a bcl-2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
UY37316A (es) 2016-07-07 2018-01-31 Servier Lab Dispersión sólida farmacéutica de un inhibidor de bcl-2, composiciones farmacéuticas de ésta, y usos para el tratamiento de cáncer
TWI759316B (zh) 2016-07-22 2022-04-01 法商施維雅藥廠 Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2019008126A1 (en) 2017-07-06 2019-01-10 Les Laboratoires Servier NOVEL CRYSTALLINE FORM OF BCL-2 INHIBITOR, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
BR112020001299A2 (pt) 2017-07-27 2020-07-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. derivados de piperazina heteroarila, método de preparação dos mesmos e uso dos mesmos em medicina
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2019134970A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
AU2019221672A1 (en) * 2018-02-16 2020-09-03 Abbvie Inc. Selective BCL-2 inhibitors in combination with an anti-PD- 1 or an anti-PD-L1 antibody for the treatment of cancers
JP2022532335A (ja) 2019-05-14 2022-07-14 レ ラボラトワール セルヴィエ ＧＬＹ１０１ＶＡＬ突然変異を有するＢＣＬ－２媒介性ガンの処置に使用するためのＢｃｌ－２阻害剤
US20230081720A1 (en) 2019-05-20 2023-03-16 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
JP2023553808A (ja) 2020-11-24 2023-12-26 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
CA3206906A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Andras Herner Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
WO2022192703A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Eil Therapeutics, Inc. Compounds having tetrahydroindolizine-1-carboxamide as bcl-2 inhibitors
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007983B1 (ru) * 2001-09-19 2007-02-27 Авентис Фарма С.А. Индолизины в качестве ингибиторов киназных белков

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932590A (en) * 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2484209C (en) 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
BRPI0514504A (pt) 2004-08-20 2008-06-10 Univ Michigan pequenas moléculas inibidoras de membros da famìlia bcl-2 anti-apoptóticos e os usos das mesmas
MX2009011211A (es) * 2007-04-16 2009-10-30 Abbott Lab Indoles sustituidos en la posicion 7 inhibidores de mci-1.
CA2707445A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Biota Scientific Management Pty Ltd Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
WO2009073845A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Linde North America, Inc. Methods for monitoring hydrogen fueling systems
EP2252617A1 (en) * 2008-02-13 2010-11-24 CGI Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
WO2012040242A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
CN103732589B (zh) * 2011-05-25 2016-03-30 百时美施贵宝公司 可用作抗细胞凋亡bcl抑制剂的取代的磺酰胺
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007983B1 (ru) * 2001-09-19 2007-02-27 Авентис Фарма С.А. Индолизины в качестве ингибиторов киназных белков

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
John Porter и др. Atropisomeric small molecule Bcl-2 ligands: Determination of bioactive conformation. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(6), 2009, с. 1767-1772. *
John Porter и др. Tetrahydroisoquinoline amide substituted phenyl pyrazoles as selective Bcl-2 inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(1), 2009, с. 230-233. *
John Porter и др. Tetrahydroisoquinoline amide substituted phenyl pyrazoles as selective Bcl-2 inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(1), 2009, с. 230-233. John Porter и др. Atropisomeric small molecule Bcl-2 ligands: Determination of bioactive conformation. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(6), 2009, с. 1767-1772. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2693629C2 (ru) * 2013-07-23 2019-07-03 Ле Лаборатуар Сервье Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
RU2786361C2 (ru) * 2018-09-04 2022-12-20 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Способ получения ингибиторов jak и их промежуточных соединений

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015506368A (ja) 2015-03-02
PE20141405A1 (es) 2014-10-20
AP2014007882A0 (en) 2014-08-31
BR112014018165A8 (pt) 2017-07-11
TN2014000283A1 (fr) 2015-09-30
TWI476198B (zh) 2015-03-11
EA026641B1 (ru) 2017-04-28
IL233663A0 (en) 2014-08-31
JO3195B1 (ar) 2018-03-08
AU2013213474A1 (en) 2014-07-24
LT2807159T (lt) 2017-01-10
ZA201405101B (en) 2015-12-23
AP4028A (en) 2017-02-04
CN104144930A (zh) 2014-11-12
IL233663B (en) 2018-04-30
MA35903B1 (fr) 2014-12-01
NI201400081A (es) 2014-10-24
US20170151251A1 (en) 2017-06-01
KR101946911B1 (ko) 2019-02-12
PH12014501488B1 (en) 2014-09-22
KR20140129052A (ko) 2014-11-06
GT201400142A (es) 2015-11-24
EP2807159A1 (fr) 2014-12-03
NZ626942A (en) 2016-07-29
WO2013110890A1 (fr) 2013-08-01
AU2013213474B2 (en) 2017-06-08
TW201335157A (zh) 2013-09-01
HK1201527A1 (en) 2015-09-04
AR089774A1 (es) 2014-09-17
PH12014501488A1 (en) 2014-09-22
ECSP14008606A (es) 2015-07-31
US9603854B2 (en) 2017-03-28
HRP20170153T1 (hr) 2017-03-24
CN104144930B (zh) 2017-02-22
RS55739B1 (sr) 2017-07-31
SI2807159T1 (sl) 2017-03-31
ES2616679T3 (es) 2017-06-14
SG11201403748RA (en) 2014-10-30
DK2807159T3 (en) 2017-02-27
US10258626B2 (en) 2019-04-16
EA201400833A1 (ru) 2014-12-30
ME02601B (me) 2017-06-20
PT2807159T (pt) 2017-01-05
CL2014001829A1 (es) 2015-01-02
US20150051189A1 (en) 2015-02-19
DOP2014000156A (es) 2014-10-15
HK1203507A1 (en) 2015-10-30
MD4490C1 (ru) 2018-01-31
HUE031895T2 (hu) 2017-08-28
GEP201606540B (en) 2016-09-12
FR2986002A1 (fr) 2013-07-26
CY1118547T1 (el) 2017-07-12
EP2807159B1 (fr) 2016-11-23
FR2986002B1 (fr) 2014-02-21
PL2807159T3 (pl) 2017-04-28
MD4490B1 (ru) 2017-06-30
MX351206B (es) 2017-10-05
US20150313911A1 (en) 2015-11-05
RU2014134388A (ru) 2016-03-27
UY34578A (es) 2013-09-02
UA112215C2 (uk) 2016-08-10
US9120791B2 (en) 2015-09-01
BR112014018165B1 (pt) 2020-11-17
MX2014008913A (es) 2015-01-19
BR112014018165A2 (ru) 2017-06-20
MD20140084A2 (ru) 2014-12-31
MY172811A (en) 2019-12-12
CU20140089A7 (es) 2014-11-27
SA113340219B1 (ar) 2015-10-14
JP5978317B2 (ja) 2016-08-24
CR20140311A (es) 2014-10-07
CA2861160C (en) 2016-08-09
CA2861160A1 (en) 2013-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2646223C2 (ru) Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
US10414754B2 (en) Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP5121716B2 (ja) ピリジン誘導体および精神異常の処置におけるそれらの使用
KR101961500B1 (ko) 세린/트레오닌 키나제 억제제
BR102014017950A2 (pt) compostos de pirrol, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos
JP2009507801A5 (ru)
OA16963A (fr) Nouveaux dérivés d&#39;indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner