JP2015506368A - 新規なインドリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
・X及びYは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらが同時に2つの炭素原子又は2つの窒素原子を表すことができないことが理解され、
・基:
のHet部分は、X又はYで表される窒素の他に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3のヘテロ原子を含有してもよい5、6又は7の環員から構成される、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族環を表し、当該窒素は水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又は−C(O)−O−Alk基(ここで、Alkは直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基である)で表される基により置換されていてもよいことが理解され、
・R1及びR2は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と共に、4〜7の環員から構成されるヘテロシクロアルキル〔これは、窒素原子の他、酸素、硫黄、SO2及びNR(ここで、Rは、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル基又は−C(O)−O−Alk基(ここで、Alkは、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基である)を表す)から選択される、その他のヘテロ原子を含有してもよい〕を形成し、
・R3は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C4−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(ここで、アルキル基は、直鎖若しくは分岐であってもよい)、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
・R4は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
・R5は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
・Ra、Rb、Rc及びRdは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基を表すか、又は(Ra、Rb)、(Rb、Rc)若しくは(Rc、Rd)の組み合わせの1つの置換基は、それらを担持する炭素原子と共に、5〜7の環員から構成される環(これは、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3のヘテロ原子を含有してもよい)を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又は−C(O)−O−Alk基(ここで、Alkは、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基である)で表される基により置換されていてもよいことが理解され、また上記で定義した環の1以上の炭素原子は重水素化されていてもよいことが理解され、
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
− 「ヘテロアリール」は、5〜10の環員から構成され、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式基のいずれかを意味し、
− 「シクロアルキル」は、4〜10の環員を含有する単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基のいずれかを意味すること
が理解され、
そのように定義されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、場合により置換された直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、(C3−C6)スピロ、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合には、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−COOR’、NR’R''、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル又はハロゲンから選択される1〜3の基により置換されることが可能であり、R’及びR''は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すことが理解され、
上記に定義された基:
のHet部分は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、NR1’R1''及びハロゲンから選択される基により置換されることが可能であり、R1’及びR1''は上述した基R’及びR''に比べて同じ定義を有することが理解される]の化合物、その鏡像異性体及びジアスレテオ異性体、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基にとの付加塩に関する。
が以下の基:場合によりヒドロキシで置換された5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン、インドリジン、1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、tert−ブチル 3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキシレート、3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン、場合によりヒドロキシで置換された2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]アゼピン又はピロロ[1,2−a]ピラジンの1つを有利に表す。
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・3−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)モルホリニルメチル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル}カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・3−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−1−インドリジン カルボキサミド、
・3−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1−インドリジン カルボキサミド、
・6−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
・N−(3−フルオロフェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−{[(3S)−3−(4−モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
(式中、Ra、Rb、Rc及びRdは、式(I)の定義と同様である)
の化合物し、
式(II)の化合物は、水性又は有機溶媒中で、パラジウム触媒、塩基、ホスフィン及び式(III):
(式中、基X、Y及びHetは、式(I)の定義と同様である)
の化合物の存在下、ヘック反応に付され、
式(IV):
(式中、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y及びHetは、式(I)の定義と同様である)
の化合物が得られ、
式(IV)の化合物のアルデヒド官能基は、カルボン酸に酸化され式(V):
(式中、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y及びHetは、式(I)の定義と同様である)
の化合物を形成し、
式(V)の化合物は、次いで、式(VI):
(式中、R1、R2及びR5は、式(I)の定義と同様である)
の化合物とペプチドカップリングに付され、式(VII):
(式中、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R5、X、Y及びHetは、式(I)の定義と同様である)
の化合物を生成し、
式(VII)の化合物のエステル官能基は、加水分解されカルボン酸又は相当するカルボキシレートを生成し、これらは、アミンNHR3R4(ここで、R3及びR4は、式(I)と同様の意味を持つ)と結合させ、式(I)の化合物を生成する前に、塩化アシル又は相当する無水物などの酸誘導体に変換されてもよく、
式(I)の化合物は、従来の分離技術により精製されてもよく、必要に応じて薬学的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩に変換され、かつ場合により従来の分離技術によりその異性体に分離され、
上述した工程の過程の間に適切に考慮された任意の時点で、出発試薬又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノなど)は、その合成により求められるように保護されかつその後脱保護されることができることが理解されることを特徴とする方法に関する。
0℃で、2−ピペリジンカルボン酸のラセミ混合物40g(0.310mmol)のギ酸300mL中の溶液に、無水酢酸200mL(2.15mmol)を滴下して加えた。次いで、全体を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、水250mLの添加により加水分解し、0℃で半時間撹拌後、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をメタノール200mLに溶解し、次いで濃縮乾固した。表題生成物を98%の収率で油状の形態で得た。これは、さらに精製することなく、次の工程のために直接使用した。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):13.0(m,1H OH);8.0−8.05(2s,1H アルデヒド);4.9−4.5(2d,1H N及びCOOHのα);4.1−2.6(m,2H to Nのα);2.2−1.2(m,6H ピペリジン)
IR:ν:−OH:2000−3000cm-1 酸;ν:>C=O 1703cm-1 ブロードバンド
工程Aで得られたカルボン酸10g(63.6mmol)のジクロロエタン65mL中の溶液に、塩化トシル13.4g(70.4mmol)、2−クロロアクリル酸メチル11.5mL(113.5mmol)を連続して加え、次いでN,N,N−トリエチルアミン17.8mL(127.2mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を1.5時間還流した。次いで、それを周囲温度にし、次いで、2−クロロアクリル酸メチル5mL(48.9mmol)及び、滴下によりN,N,N−トリエチルアミン9mL(64mmol)を加えた。全体を還流下で一晩加熱した。
その後、反応混合物を塩化メチレンで希釈して、中性のpHが得られるまで連続して1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液及び次いで飽和NaCl溶液で洗浄した。次いで有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲル(ヘプタン/AcOEt グラジエント)で、クロマトグラフィーにより精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;CDCl3;300°K):6.55−6.40(d,2H,テトラヒドロインドリジン);3.91(t,3H メチルエステル);3.78(s,3H テトラヒドロインドリジン);3.08(t,2H,テトラヒドロインドリジン);1.95−1.85(m,4H,テトラヒドロインドリジン)
IR:ν:>C=O 1692cm-1エステル
工程Bで得られたエステル6.4g(35.7mL)のN,N−ジメチルアセトアミド12mL中の溶液に、6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒド12.3g(53.6mmol)及び酢酸カリウム7g(71.4mmol)を連続して加え、次いで全体を20分間アルゴン下で撹拌した。次いで、パラジウム触媒PdCl2(PPh3)21.3g(1.8mmol)を加えた。その後、反応混合物を130℃で1時間加熱後、そこにH2O139μLを加えた。同じ温度で一晩加熱を維持した。混合物を周囲温度に戻し、次いでAcOEtで希釈した。動物性の活性炭(生成物のg当たり2g)を加え、全体を1時間周囲温度で撹拌し、次いで濾過した。次いで有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル(ヘプタン/AcOEt グラジエント)で精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
1H−NMR:δ:(400MHz;dmso−d6;353°K):9.65(s,1H,Hアルデヒド);7.3−7.15(2s,2H,H 芳香族);6.45(s,1H テトラヒドロインドリジン);6.20(s,2H メチレンジオキシ);3.70(s,3H メチルエステル);3.5−4.0(m,2H テトラヒドロインドリジン);3.05(m,2H テトラヒドロインドリジン);1.85(m,4H テトラヒドロインドリジン)
IR:ν:>C=O 1695cm-1 エステル;ν:>C=O 1674cm-1
アセトン9.3mL及び2−メチル−2−ブテン8.8mL(80.24mmol)中で、工程Cで得られた化合物3.37g(10.3mmol)を含む溶液を調製し、溶液を0℃で放置した。それにNaClO23.3g(36.05mmol)及びNa2PO43.6g(25.75mmol)の混合物を含む水溶液9.3mLを滴下して加えた。その後、全体を周囲温度で7時間撹拌した。次いで、反応混合物をアセトン除去のために濃縮した。次いで得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで40℃で一晩真空乾燥した。表題生成物を油状の形態で得たが、その後、更に精製することなく使用した。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):12.10(m,1H,H カルボン酸);7.40−6.88(2s,2H,H 芳香族);6.20(s,1H,H テトラヒドロインドリジン);6.18(s,SH,H メチレンジオキシ);3.70(s,3H,メチルエステル);3.55(t,2H テトラヒドロインドリジン);3.00(t、2H テトラヒドロインドリジン);1.80(m,4H,H テトラヒドロインドリジン)
IR:ν:−OH:3000−2000cm-1 酸;ν:>C=O 1686−1676cm-1エステル+酸;ν:>C=C< 1608cm-1
手順は、調製例1の方法と同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2,4−ジブロモベンズアルデヒドに置き換えた。2つの位置異性体の混合物が得られ、これらはクロマトグラフィーで分離した。
手順は、調製例1の方法と同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1の方法と同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボバルデヒドを2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1の方法と同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルバルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1の方法と同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1の方法と同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルバルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1の方法と同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−エトキシベンズアルデヒドに置き換えた。
3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド30g(217mmol)の無水のDMF110mL中の溶液に、炭酸セシウム114g(347mmol)及びジジュウテリオ化した塩化メチレン22mL(347mmol)を加えた。その後、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。不溶部分をセライトで濾過除去した後、その後、残りの濾液を水200mLを加えることにより加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相をまとめて、飽和LiCl溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。濃縮乾固した後、残渣をシリカゲル(石油エーテル/AcOEt グラジエント)でクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物を固体の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):9.8(s,1H,H アルデヒド);7.4−6.95(m,3H,H 芳香族)
IR:ν:C=O アルデヒド 1670cm-1
工程Aで得られた化合物10g(65.7mmol)の0℃に冷却したメタノール100mL中の溶液に、臭素(1.1モル当量)のメタノール10mL中の溶液3.7mLを滴下して加えた。その後、全体を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで水中に加えた。撹拌後、その後得られた固体を濾過し、次いで乾燥した。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):10.2(s,1H,Hアルデヒド);7.4(s,1H, H 芳香族);7.05(s,1H,H 芳香族)
IR:ν:C=O アルデヒド:1670cm-1;C=C 芳香族:1611cm-1
手順は、調製例1の工程C及びDで述べたプロトコルと同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを6−ブロモ−2,2−ジジュウテリオ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1で述べたプロトコルと同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1で述べたプロトコルと同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1で述べたプロトコルと同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモベンズアルデヒドに置き換えた。
ピリジン16.2mL(200mmol)の酢酸エチル120mL中の溶液に、ブロモ酢酸27.8g(200mmol)を分割して加えた。その後、全体を周囲温度で一晩撹拌した。このようにして得られた沈殿物を濾過により除去し、次いで冷たい酢酸エチルで洗浄した。乾燥後、表題生成物が粉末の形態で得られ、これを直接次の工程に使用した。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):9.15(d,2H,H 芳香族ピリジン);8.7(t,1H,H 芳香族);8.25(t,2H,H 芳香族);5.65(s、2H,H CH2COOH)
IR:ν:C=O:1732cm-1;−OH 酸:2800cm-1
工程Aで得られたピリジニウム塩6.55g(30mmol)のトルエン240mL中の懸濁液に、連続して酢酸メチル16.7mL(150mmol)、トリエチルアミン4.2mL(30mmol)及び次いで、分割してMnO220.9g(240mmol)を加えた。その後、全体を90℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物をセライトケークで濾過し、濃縮乾固した。次いで、表題生成物をシリカゲル(へプタン/AcOEt グラジエント:0−10%)で精製により油状の形態で単離し、これは冷却時結晶化した。
1H−NMR:δ(300MHz;dmso−d6;300°K):8.5(d,1H,H インドリジン);8.05(d,1H,H インドリジン);7.6(s,1H,H インドリジン);7.15(m,2H,H インドリジン);6.85(m,1H,H インドリジン);4.25(q,2H,−C(O)CH2CH3);1.35(t,3H,−C(O)CH2CH3)
IR:ν:C=O エステル:1675cm-1;C=C 芳香族:1634cm-1
手順は、調製例1の工程C及びDで述べたプロトコルと同様である。
調製例13の工程A及びBで述べた方法によりメチル 1−インドリジンカルボキシレートを形成した。その後、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドに置き換えて、調製例1の工程C及びDで述べたプロトコルにより表題生成物を得た。
調製例13の工程A及びBで述べた方法によりメチル 1−インドリジンカルボキシレートを形成した。その後、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルバルデヒドに置き換えて、調製例1の工程C及びDで述べたプロトコルにより表題生成物を得た。
調製例13の工程A及びBで述べた方法によりメチル 1−インドリジンカルボキシレートを形成した。その後、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒドに置き換えて、調製例1の工程C及びDで述べたプロトコルにより表題生成物を得た。
0℃で、ペンタフルオロフェノールの無水エーテル520mL中の溶液に、連続して1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド49g(286mmol)を分割して、そしてギ酸12mL(312mmol)を加えた。全体を周囲温度で2時間撹拌した。その後、1−tert−ブチル 3−メチル 1,3−ピペラジンジカルボキシレート32g(130mmol)及びトリエチルアミン18mL(130mmol)の混合物のCH2Cl2520mL中の溶液を加えた。全体を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で加水分解し、CH2Cl2で抽出した。その後、有機相をまとめ、次いで飽和NaHCO3水溶液で、次いで飽和NaCl水溶液で中性になるまで洗浄した。MgSO4で乾燥し、濾過及び濃縮乾固後、生成物をシリカゲル(石油エーテル/AcOEt グラジエント:0−30%)でクロマトグラフィーにより単離した。表題生成物を油状の形態で得た。
IR:ν:C=O:1674−1745cm-1
m/z(C12H20N2O5):272.1(M+);295.121(M+Na)+;567.253(2M+Na)+
工程Aで得られた化合物28g(103mmol)のジオキサン515mL中の溶液に、LiOH4.8g(113mmol)のH2O100mL中の溶液を加えた。全体を周囲温度で4時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮乾固、次いで酢酸エチルで数回共蒸発させた。表題化合物を固体の形態で得て、次の環化工程に直接使用した。
13H−NMR:δ(500MHz;dmso−d6;300°K):46(s,C ピペリジン);42−38(m,C ピペリジン);58−53(s,C ピペリジン);28.5(s,C tBu)
IR:ν:C=O:1650cm-1;2800cm-1
工程Bで得られた化合物29g(103mmol)のジクロロエタン800mL中の懸濁液に、連続して塩化トシル24g(124mmol)、2−クロロアクリル酸メチル12.6mL(124mmol)、次いでトリエチルアミン35mL(247mmol)を加えた。全体を還流下2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和NaCl溶液で中性になるまで洗浄した。MgSO4で乾燥し、濾過及び濃縮乾固後、表題化合物をシリカゲル(石油エーテル/AcOEt グラジエント:0−20%)で固体の形態で単離した。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):6.8−6.43(m,2H,H ピロール);4.75−3.75(m,6H、H ピペラジン);3.73(s,3H,H COOCH3);1.48(s,9H H tBu)
IR:ν:C=O(共役エステル):1712cm-1;C=O(カルバメート):1677cm-1
手順は、調製例1の工程C及びDで述べたプロトコルと同様である。
手順は、調製例1で述べたプロトコルと同様であり、工程Aで使用した2−ピペリジンカルボン酸をピロリンに置き換えた。
手順は、調製例1で述べたプロトコルと同様であり、工程Aで使用した2−ピペリジンカルボン酸をピロリンに、一方では、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1で述べたプロトコルと同様であり、2−ピペリジンカルボン酸を3−モルホリンカルボン酸に、一方では、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1で述べたプロトコルと同様であり、2−ピペリジンカルボン酸を3−モルホリンカルボン酸に置き換えた。
手順は、調製例1で述べたプロトコルと同様であり、2−ピペリジンカルボン酸を2−アゼパンカルボン酸に、一方では、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1で述べたプロトコルと同様であり、2−ピペリジンカルボン酸を2−アゼパンカルボン酸に置き換えた。
0℃で、NaH(60%)6.7g(241.7mmol)の無水THF400mL中の懸濁液に、メチル 1H−ピロール−2−カルボキシレート20g(161.13mmol)を加えた(Tetrahedron 2008, 64, 7745を参照)。その後、全体を周囲温度で1時間撹拌した。次いで、1,4−ジブロモブタン95mLを加えた。添加後、反応混合物を還流下で12時間加熱した。得られた沈殿物を濾過除去し、次いでTHFで洗浄した。その後、濾液を濃縮乾固した。次いで、その化合物をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル グラジエント:0−20%)でクロマトグラフィーにより油状の形態で単離した。
元素微量分析:
%C %H %N %Br
計算値 46.17 5.42 5.38 30.72
実測値 46.76 5.56 5.29 30.77
IR:ν:−C=O:1700cm-1;ν:C−O−C:1238cm-1
工程Aで得られた臭素化された誘導体8g(30.8mmol)のアセトニトリル700mL中の溶液を還流した。それに、アゾビスイソブチロニトリル25g(151mmol)及びBu3SnH30g(100mmol)の混合物のトルエン500mL溶液を加えた。全体を120時間還流した。その後、反応混合物を濃縮乾固した。次いで、その化合物をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル グラジエント:5−10%)でクロマトグラフィーにより油状の形態で単離した。
1H−NMR:δ(400MHz;CDCl3;300°K):6.90(d,1H,H ピロール);5.85(d,1H,H ピロール);4.30(t,2H,CH2 インドリジン);3.80(s,3H,Me);2.80(t,2H,CH2 インドリジン);1.95(m,2H,CH2 インドリジン);1.80(m,2H,CH2 インドリジン)
IR:ν:−C=O:1695cm-1
手順は、調製例1の工程C及びDで述べたプロトコルと同様である。
手順は、調製例1の方法と同様であり、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1で述べたプロトコルと同様であり、2−ピペリジンカルボン酸を3−モルホリンカルボン酸に、一方では、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドに置き換えた。
メチル 1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−9−カルボキシレート24g(111mmol)を酢酸エチル80mL及びジクロロメタン80mLに溶解した。それに、ギ酸(4−ニトロフェニル)26g(155mmol)を加え、全体を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル中へ加えた。その後、有機相を連続して1N NaOH溶液、水、次いで飽和NH4Cl溶液でpHが中性になるまで洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル グラジエント)で精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):8.15(s,1H,CHO);5.0−4.75(m,1H,H ターシャリー);4.3−3.7(m,5H,4H エチレンジオキシ+1H 脂肪族ピペリジン);3.70(s,3H Me);3.4−2.9(2m,1H,H 脂肪族ピペリジン);2.3−1.75(m,2H,H 脂肪族ピペリジン);1.7−1.5(m,2H,H 脂肪族ピペリジン)
ジオキサン160mL中に、工程Aで得られた化合物15.25g(62.7mmol)を溶解した。1M KOH125mLの溶液を滴下して加え、全体を周囲温度で1時間撹拌した。その後、1M HCl125mLを加え、上記化合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物を紛体の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):13.5−12(m,1H,OH);8.1+8.0(2s,1H,CHO);4.9+4.6(2m,1H,H ターシャリー);4.0−3.8(m,4H,エチレンジオキシ);4.2+3.7(2ms,1H,H 脂肪族ピペリジン);3.4+2.9(2m,1H,H 脂肪族ピペリジン);2.4−1.5(m,4H,H 脂肪族ピペリジン)
IR:ν:OH:3500−2000cm-1;−C=O(酸+アルデヒド):1731+1655cm-1
工程Bで得られた酸13.5g(62.7mmol)のジクロロエタン380mL中の溶液に、連続してトリエチルアミン39.5mL(238.4mmol)、次いでスパチュラでパラ−トルエンスルホニルクロライド12.5g(65.6mmol)及びクロロアクリル酸メチル23.7mL(238.4mmol)を加えた。全体を80℃で18時間撹拌した。その後、反応混合物をセライトで濾過した。その後、濾液を飽和NaHCO3溶液で、次いで、飽和NH4Cl溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル グラジエント)で精製した。表題生成物を固体の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):6.70(d,1H,ピロール);6.40(d,1H,ピロール);4.05(t,2H,H 脂肪族ピペリジン);4.00(m,4H,エチレンジオキシ);3.70(s,3H,メチル);3.15(s,2H,H 脂肪族ピペリジン);2.05(t,2H,H 脂肪族ピペリジン)
IR:−C=O(エステル):1689cm-1
手順は、調製例1の工程Cの方法と同様であり、6−ブロモ−1,3−ベンゾオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1の工程Dの方法と同様である。
tert−ブチルジメチルシリル基によるメチル (4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリネートのアルコール官能基の保護は、文献WO212040242に述べられたプロトコルにより行った。
アセトニトリル100mL中に、工程Aの化合物13.7g(52.8mmol)を溶解した。そこに、ギ酸(4−ニトロフェニル)13.2g(79.3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン39mL(238mmol)を加えた。全体を周囲温度で6時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチルに加えた。その後、有機相を連続して1N NaOH溶液、水、次いで飽和NH4Cl溶液で中性になるまで洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン/アンモニア性メタノール)で精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):8.15及び8.12(s,1H,ホルミル);4.62及び4.25(t,1H,H アルファーエステル);4.40(m,1H,SiOCH);3.65及び3.6(s,3H,OMe);3.5及び3.3(m,2H,2H プロリン);2.12及び1.95(m,2H,2H プロリン);0.8(s,9H,SitBu);0.05(s,6H,SiMe2)
IR:ν:C=O エステル:1749cm-1;C=O ホルミル:1659cm-1
ジオキサン450mL中に、工程Bの化合物(26.2g;91.1mmol)を溶解した。水酸化リチウム(4.2g;100mmol)の水90mL中の溶液を加えた。全体を周囲温度で7時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次の工程のためにそのまま使用した。
工程Dで得られたカルボン酸リチウム22.4g(80.2mmol)のジクロロエタン640mL中の溶液に、連続してトリエチルアミン27mL(192mmol)、次いで分割して、パラ−トルエンスルホン酸クロライド18g(96mmol)及びクロロ酢酸メチル9.7mL(96.2mmol)を加えた。反応混合物を還流下18時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、次いでかん水で洗浄した後、MgSO4下で乾燥した。混合物を濾過、濃縮した後、得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント:へプタン/酢酸エチル)で精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):6.7(d,1H,H ピロール);6.4(d,1H,H ピロール);5.0(m,1H,SiOCH);4.2−3.75(ABx,2H,2H ジヒドロピロリジン);3.3+2.8(ABx,2H,2H ジヒドロピロリジン);3.70(s,3H,CO2CH3);0.9(s,9H,tBu);0.10(ABx,6H,SiMe2)
IR:ν:−C=O(エステル):1701cm-1;SiCH3:1249cm-1;Si−O:1118−1090cm-1;Si−C:835−777cm-1
手順は、調製例1の工程Cの方法と同様であり、6−ブロモ−1,3−ベンゾオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドに置き換えた。
手順は、調製例1の工程Dの方法と同様である。
手順は、調製例28の方法と同様であり、工程Aで使用したメチル (4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリネートをメチル (4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリネートに置き換えた。
手順は、調製例27の方法と同様であり、工程Dで使用した2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドを6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドに置き換えた。
メチル ピラジン−2−イルアセテート10g(65.7mmol)の無水アセトン263mL中の溶液に、連続して、臭化リチウム5.7g(65.7mmol)、炭酸水素ナトリウム22.1g(263mmol)、次いでクロロアセトアルデヒド(50%水溶液)9.4mL(72.6mmol)を加えた。その後、全体を還流下で一晩加熱した。その後、反応混合物を濃縮乾固させ、次いで酢酸エチルに加えた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固した。油状物が得られ、それをシリカゲル(CH2Cl2/酢酸エチル グラジエント)でクロマトグラフィーにより精製した。濃縮後、表題生成物を固体の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):9.36(m,1H,Hピラジン);8.50(dd,1H,H ピラジン);7.8(m,2H,1H ピラジン,1H ピロール);7.31(m,1H,H ピロール);3.88(s,3H,OCH3)
IR:ν:−C=O(共役 エステル):1686cm-1
手順は、調製例1の工程C及びDの方法と同様である。
メチル 1−インドリジンカルボキシレートは、調製例13の工程A及びBで述べた方法により形成した。その後、表題化合物を調製例1の工程C及びDで述べたプロトコルにより、工程Cで使用した6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドに置き換えて得た。
(3S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸5g(16mmol)のジクロロメタン160mL中の溶液に、モルホリン1.5mL(17.6mmol)、次いでN,N,N−トリエチルアミン9mL(64mmol)、エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)3.3g(19.2mmol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)2.6g(19.2mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで塩化アンモニウムの溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、蒸発乾固した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール グラジエント)でクロマトグラフィーにより精製した。生成物を泡状の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;353°K):7.30(m,5H ベンジル);7.15(m,4H 芳香族);5.2−5.0(m,3H,2H ベンジル,1H ジヒドロイソキノリン);4.75−4.5(2d,2H ジヒドロイソキノリン);3.55−3.3(m,8H モルホリン);3.15−2.9(2dd,2H ジヒドロイソキノリン)
IR:ν:>C=O:1694;1650cm-1
工程Aで得られた生成物5.3g(13.9mmol)のテトラヒドロフラン278mL中の溶液に、周囲温度でBH3Me2S14mL(27.8mmol)を加えた。全体を80℃で4時間加熱した。周囲温度に戻っても差し支えなく、次いで、BH3Me2S7mL(14mmol)を加えた。反応混合物を再び80℃で2時間加熱した。その後、テトラヒドロフランを蒸発留去し、次いで、ゆっくりとメタノール、次いで5N塩酸5.6mL(27.8mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩、次いで80℃で1時間撹拌した。その後、pHが8になるまで、0℃で飽和NaHCO3溶液を反応混合物に加え、次いで、酢酸エチルで抽出した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過し、蒸発乾固した。表題生成物を油状の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;353°K):7.43−7.30(未解析ピーク,5H ベンジル);7.19(m,4H 芳香族);5.16(m,2H,2H ベンジル);4.79−4.29(d,2H ジヒドロイソキノリン);4.58(m,1H ジヒドロイソキノリン);3.50(m,4H モルホリン);3.02−2.80(dd,2H ジヒドロイソキノリン);2.42−2.28(未解析ピーク,5H,4H モルホリン,1H モルホリン);2.15(dd,1H モルホリン)
IR:ν:>CH:2810cm-1;ν:>C=O:1694cm-1;ν:>C−O−C<:1114cm-1;ν:>CH−Ar:751;697cm-1
工程Bで得られた化合物4.9g(13.4mmol)のエタノール67mL中の溶液に、周囲温度で水酸化パラジウム(20容量%)0.980gを加えた。反応混合物を周囲温度で4時間、1.2barの水素下に置いた。その後、ワットマン濾紙を通し、次いで、パラジウムをエタノールで数回すすいだ。濾液を蒸発乾固した。表題生成物を油状の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):7.12−7.0(未解析ピーク,4H 芳香族);3.92(s,2H テトラヒドロイソキノリン);3.60(t,4H モルホリン);2.98(m,1H テトラヒドロイソキノリン);2.68(dd,1H テトラヒドロイソキノリン);2.5−2.3(未解析ピーク,8H,1H テトラヒドロイソキノリン,6H モルホリン,1H NH)
IR:ν:>NH:3322cm-1;ν:>C−O−C<:1115cm-1;ν:>CH−Ar:742cm-1
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用した(3S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸を(3R)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸に置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを1−メチル−ピペラジンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを1,4−オキサゼパンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを(3R)−3−メチルモルホリンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを(3S)−3−メチルモルホリンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを(3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンをN,N−ジメチルアミンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを1−(2−メトキシエチル)ピペラジンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを1−メチルピペラジン−2−オンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを2−メトキシ−N−メチルエタナミンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンをN−エチル−2−メトキシエタナミンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを1−(メチルスルホニル)ピペラジンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンをチオモルホリン1,1−ジオキシドに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを3−メトキシピロリジンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを3,3−ジフルオロピロリジンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを3−メトキシアゼチジンに置き換えた。
手順は、調製例1’の方法と同様であり、工程Aで使用したモルホリンを3−フルオロアゼチジンに置き換えた。
4−アミノフェノール12g(64.7mmol)のアセトニトリル200mL中の溶液に、イミダゾール6.7g(97.05mmol)及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン11.7g(77.64mmol)を周囲温度で加えた。全体を70℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、蒸発乾固した。次いで、このようにして得られた粗生成物をシリカゲル(石油エーテル/ジクロロメタン グラジエント)でクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物を紛体の形態で得た。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;300°K):7.84(s,1H NH);7.17(t,2H アニリン);6.98(d,2H フェノキシ);6.94(d,2H アニリン);6.76(d,2H フェノキシ);6.72(t,1H アニリン);0.95(s,9H tert−ブチル);0.15(s,6H ジメチル)
IR:ν:>NH:3403cm-1;>Ar:1597cm-1
調製例1の化合物2gのジクロロメタン20mL中の溶液に、N,N,N−トリメチルアミン5.5mL(6.96mmol)、調製例1’の化合物2.12g(6.96mmol)、次いで、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)0.94g及び1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)1.34g(6.96mmol)を周囲温度で加えた。その後、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで塩化アンモニウムの溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、蒸発乾固した。次いで、このようにして得られた粗生成物をシリカゲル(ヘプタン/AcOEt グラジエント)でクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
1H−NMR:δ(500MHz;dmso−d6;300°K):7.2−6.9(m,4H 芳香族);7.04−7.03−7.00(m,1H,H 芳香族);6.85(m,1H,H 芳香族);6.35−6.26−6.06(m,1H,H テトラヒドロインドリジン);6.15−6.12(m,2H,H メチレンジオキシ);5.06−4.84(m,1H,H ジヒドロイソキノリン);4.86−4.17(m,2H,H ジヒドロイソキノリン);3.65−3.6−3.55(m,3H,H メチルエステル);3.43−4.26(m,2H,H テトラヒドロインドリジン);3.58−3.5(m,4H,H モルホリン);2.37−3.05(m,4H,2H ジヒドロイソキノリン,2H テトラヒドロインドリジン);1.68−2.56(m,4H,H モルホリン);1.4−2.0(m,4H,H テトラヒドロインドリジン)
IR:ν:>C=O 1695cm-1 エステル;ν:>C=O 1625cm-1 アミド;ν:>C−O−C< 1214−1176−1115cm-1;>CH−Ar 772−744cm-1
工程Aの化合物4.6g(8.26mmol)のジオキサン24mL中の溶液に、水酸化リチウム(675mg、16.1mmol)の溶液を加えた。全体を、140Wの電子レンジ内に100℃で2.5時間の間置いた。その後、反応混合物を濾過し、乾燥した。このようにして得られた固体をP2O5の存在下、ホットキャビネット内で40℃で乾燥した。
1H−NMR:δ(400MHz;dmso−d6;353°K):6.7−7.15(未解析ピーク,6H,H 芳香族);6.21(s,1H,H 芳香族);6.03(s,2H,H メチレンジオキシ);4.0−5.0(未解析ピーク,3H ジヒドロイソキノリン);3.4−3.6(未解析ピーク,3H テトラヒドロインドリジン,3H モルホリン);2.5−3.1(未解析ピーク,4H,2H テトラヒドロインドリジン,2H モルホリン);1.5−2.4(未解析ピーク,10H モルホリン)
IR:ν:>C=O 1567ブロードcm-1 アセテート;ν:1236cm-1
工程Bの化合物2.6g(4.73mmol)のジクロロメタン47mL中の溶液に、塩化オキサリル1.2mLを0℃で滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で11時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで数回共蒸発した。このようにして得られた生成物をジクロロメタン37mLに懸濁させ、次いで、ピリジン0.6mL(7.1mmol)の存在下、調製例1''で得られた化合物2.1g(7.1mmol)のジクロロメタン10mL溶液に加えた。全体を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール グラジエント)でクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を泡状の形態で得た。
1H−NMR:δ(500MHz;dmso−d6;300°K):6.9−7.3(9H 芳香族);6.88(2H 芳香族);6.72−6.87(2H 芳香族);6.64(2H 芳香族);6.13(2H メチレンジオキシ);5.05−4.74(1H ジヒドロイソキノリン);4.25−4.13(2H ジヒドロイソキノリン);3.44−3.7(4H モルホリン);3.62−3.52(2H テトラヒドロインドリジン);3.0−2.6(4H,2H テトラヒドロインドリジン,2H ジヒドロイソキノリン);2.54−1.94(6H モルホリン);1.91−1.53(4H テトラヒドロインドリジン):0.92(9H tert−ブチル);0.17(6H ジメチル)
IR:ν:>C=O:1632cm-1 ;ν:>C−O−C<:1237cm-1;ν:−Si−O−C−:1035cm-1;−Si−C−:910cm-1;>CH−Ar:806cm-1
工程Cで得られた化合物1.9g(2.3mmol)のメタノール4mL中の溶液に、8mLのメタノールに溶解した水酸化カリウム0.646g(11.5mmol)を加えた。全体を周囲温度で30分間撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンで希釈して、連続して、1N塩酸溶液、飽和NaHCO3溶液、次いで飽和NaCl溶液でpHが中性になるまで洗浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール グラジエント)で精製した。その後、その固体をジクロロメタンに溶解し、1Nエーテル性塩酸2mLを加えた。全体を1時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。このようにして得られた塩酸塩を、完全に溶解するまで水/アセトニトリル混合物に溶解し、次いで、凍結乾燥した。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.11 5.8 7.5 4.74
実測値 68.95 5.46 7.51 4.48
旋光度:(α)D 20=+50.8°(c=9mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(4−メチルフェニル)アニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 69.42 5.96 7.36 4.66 4.66
実測値 69.19 5.76 7.19 4.62 4.48
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(4−クロロフェニル)アニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 66.07 5.42 7.17 9.07 4.54
実測値 65.74 5.14 7.08 9.02 4.48
旋光度:(α)D 20=+80.9°(c=2.5mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C44H43FN4O6
[M+H]+ 計算値:743.3245
[M+H]+ 実測値:743.3250
旋光度:(α)D 20=+40.7°(c=2.5mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)アニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 63.57 5.09 6.74 4.26
実測値 63.38 4.95 6.88 4.23
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)アニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.66 5.68 7.34 4.64
実測値 67.11 5.49 7.31 4.74
旋光度:(α)D 20=+50.8°(c=6mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.32 5.94 8.6 4.35
実測値 69.63 5.75 8.59 4.13
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−5−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl
計算値 65.53 5.74 8.49 8.60
実測値 65.47 5.69 8.43 7.82
旋光度:(α)D 20=+40.9°(c=3.5mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−5−インドリナミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C46H47N5O6
[M+H]+ 計算値:766.3605
[M+H]+ 実測値:766.3601
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:(1.1HClに対する理論値)
%C %H %N %Cl−
計算値 68.72 5.78 8.71 4.85
実測値 68.39 5.55 8.66 4.33
旋光度:(α)D 20=+37.6°(c=7mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例2’の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.11 5.80 7.50 4.74
実測値 68.89 5.23 7.41 4.62
旋光度:(α)D 20=−45.1°(c=9mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C46H51N5O6
[M+H]+ 計算値:770.3918
[M+H]+ 実測値:770.3928
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例3’の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 66.43 5.93 9.89 8.34 8.34
実測値 66.36 5.79 9.83 8.11 7.67
旋光度:(α)D 20=+60.1°(c=6mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例4’の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 69.32 5.94 8.60 4.35 4.35
実測値 69.24 5.56 8.52 4.47 4.44
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例5’の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.32 5.94 8.60 4.35
実測値 69.10 5.68 8.52 4.29
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例6’の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.32 5.94 8.60 4.35
実測値 68.97 5.55 8.44 3.73
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例7’の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.59 6.08 8.45 4.28
実測値 69.29 5.52 8.46 4.09
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例2の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C45H44 79BrN5O4
[M+H]+ 計算値:798.2655
[M+H]+ 実測値:798.2626
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例2の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−5−インドリナミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C45H46 79BrN5O4
[M+H]+ 計算値:800.2811
[M+H]+ 実測値:800.2791
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.38 5.74 7.59 4.81
実測値 67.89 5.71 7.72 4.68
旋光度:(α)D 20=+53.7°(c=6mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−5−インドリナミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C44H44 35ClN5O4
[M+H]+ 計算値:742.3160
[M+H]+ 実測値:742.3120
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.04 5.72 8.82 4.91
実測値 67.84 5.46 8.64 5.21
旋光度:(α)D 20=+55.9°(c=7mg/mL,MeOH
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−5−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 65.18 5.83 8.45 12.83 8.55
実測値 65.75 5.45 8.39 11.71 7.54
旋光度:(α)D 20=+56.6°(c=6mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例4の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.80 5.86 9.04 4.58
実測値 69.57 5.62 8.76 4.47
旋光度:(α)D 20=+55.0°(c=5mg/mL,MeOH
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例4の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.94 5.87 7.77 4.92
実測値 69.70 5.32 7.72 4.80
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリナミンに置き換えた。
元素微量分析:(1.5HClに対する理論値)
%C %H %N %Cl−
計算値 66.97 6.05 8.49 6.45
実測値 66.80 5.55 8.32 6.23
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−7−アミンに置き換えた。
元素微量分析:(1.1HClに対する理論値)
%C %H %N %Cl−
計算値 66.53 5.84 8.62 4.80
実測値 66.59 5.39 8.47 4.80
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−N4,N4−ジエチル−1,4−ベンゼンジアミンに置き換えた。
元素微量分析:(1.6HClに対する理論値)
%C %H %N %Cl−
計算値 66.51 6.26 8.43 6.83
実測値 66.71 5.58 8.39 7.08
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−5−インダナミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.49 5.96 7.20 4.56
実測値 69.47 5.43 7.21 4.21
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1及び1’の化合物を調製例3及び3’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C46H47 35ClN6O3
[M+H]+ 計算値:767.3476
[M+H]+ 実測値:767.3476
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例5化合物に置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C45H46N4O6
[M+H]+ 計算値:739.3496
[M+H]+ 実測値:739.3479
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例5の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.59 6.08 8.45 4.78
実測値 69.23 5.46 8.41 4.16
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例6の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 70.26 6.15 8.91 4.51
実測値 69.78 5.36 8.90 4.29
旋光度:(α)D 20=+42.1°(c=6mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例7の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.42 5.96 7.36 4.66
実測値 69.39 5.56 7.30 4.49
旋光度:(α)D 20=+34.5°(c=6mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例7の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換え、このようにして得られた生成物はエーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 72.57 6.09 9.00
実測値 73.11 5.70 8.95
旋光度:(α)D 20=+88.2°(c=7mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例8の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl
計算値 70.53 6.30 8.75 4.43
実測値 70.77 5.59 8.66 4.22
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例9の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C46H43N5O6D2
[M+H]+ 計算値:766.3573
[M+H]+ 実測値:766.3533
旋光度:(α)D 20=+35.5°(c=3.5mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例9の化合物に置き換え、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程が次の工程Bでのみ行われることが理解される。
工程Aで得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、1Nエーテル性塩化水素2mLを加えた。全体を1時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。このようにして得られた塩酸塩を完全に溶解するまで水/アセトニトリル混合物に溶解し、次いで、凍結乾燥した。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 68.93 5.80 7.48 4.73 4.73
実測値 68.45 5.49 7.57 4.63 4.54
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例7の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.76 5.81 10.31 4.35
実測値 67.82 5.25 9.87 4.18
旋光度:(α)D 20=+42.6°(c=5mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例7の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリナミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 66.51 6.16 8.08 8.18 8.18
実測値 66.85 5.88 8.04 6.47 6.25
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例7の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−7−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C47H49N5O7
[M+H]+ 計算値:796.3710
[M+H]+ 実測値:796.3687
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 66.75 5.60 10.61 8.96 4.48
実測値 66.63 5.06 10.42 8.83 4.46
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例24の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl
計算値 68.35 5.74 8.86 8.97
実測値 68.29 5.21 8.76 9.04
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例4の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.16 5.72 10.84 4.57
実測値 67.93 5.01 10.89 4.24
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−(1’−メチル−1’,2’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−5’−イル)アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 72.15 6.18 8.95
実測値 71.86 5.76 8.85
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1及び1’の化合物を調製例3及び4’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 68.65 5.89 8.70
実測値 68.33 5.45 8.54
旋光度:(α)D 20=+13.6°(c=4mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例10の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.02 5.50 8.50 4.30
実測値 67.01 5.11 8.47 4.21
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例11の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 65.75 5.40 8.33 4.22 4.22
実測値 65.78 5.00 8.35 4.33 4.50
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1,3,3−トリメチル−5−インドリナミンに置き換え、このようにして得られた生成物は、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 71.97 6.42 8.93
実測値 71.87 6.22 8.94
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例9の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.28 5.66 10.46 4.41
実測値 66.77 5.07 10.25 3.92
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例9の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−フルオロ−4−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.64 5.69 7.17 4.54
実測値 67.08 5.18 7.04 4.28
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1及び1’の化合物を調製例3及び8’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H42 35ClN5O3
[M+H]+ 計算値:712.3054
[M+H]+ 実測値:712.3060
旋光度:(α)D 20=+35.8°(c=6mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 63.23 5.19 6.70 4.24
実測値 63.08 4.68 6.79 3.92
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−4−(メチルスルファニル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 62.04 5.09 6.58 3.76 4.16
実測値 62.10 4.90 6.61 3.37 3.99
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フルオロフェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 66.83 5.48 8.66 4.38
実測値 66.84 4.92 8.68 3.63
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例12の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 71.48 5.63 9.31 4.71
実測値 71.74 5.25 9.24 4.38
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1及び1’の化合物を調製例13及び3’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 66.74 5.48 9.94 8.38
実測値 66.69 5.25 9.80 8.03
旋光度:(α)D 20=+113.2°(c=6mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例13の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.49 5.29 7.54 4.77
実測値 69.41 5.00 7.61 4.45
旋光度:(α)D 20=+111.4°(c=6mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例13の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.38 5.32 8.79 4.45
実測値 68.95 5.12 8.57 3.92
旋光度:(α)D 20=+116.8°(c=5mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例13の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−エチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.66 5.47 8.64 4.38
実測値 69.81 5.13 8.64 4.30
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例13の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−5−インドリナミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C46H43N5O6
[M+H]+ 計算値:762.3292
[M+H]+ 実測値:762.3284
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例13の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−イソプロピル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:(1.3HClに対する理論値)
%C %H %N %Cl−
計算値 69.94 5.62 8.50 4.30
実測値 69.66 5.50 8.42 4.28
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例13の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−エチル−5−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析:(1.3HClに対する理論値)
%C %H %N %Cl−
計算値 68.57 5.67 8.51 5.60
実測値 68.11 5.23 8.36 5.65
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例13の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−イソプロピル−5−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析:(1.3HClに対する理論値)
%C %H %N %Cl−
計算値 68.85 5.81 8.36 5.50
実測値 68.58 5.68 8.49 5.10
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1及び1’の化合物を調製例14及び3’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:(1.9HClに対する理論値)
%C %H %N %Cl−
計算値 66.36 5.44 10.09 8.09
実測値 66.35 5.38 9.86 7.70
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例14の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−5−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl
計算値 65.50 5.37 8.49 12.89
実測値 66.02 4.91 8.50 12.11
旋光度:(α)D 20=+142.2°(c=3.5mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例14の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.70 5.25 8.90 4.51
実測値 68.43 4.88 8.83 4.13
旋光度:(α)D 20=+133.3°(c=3.5mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例14の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換え、工程Dは次いで塩酸塩形成の工程を制限されることが理解される。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.53 5.11 8.88 4.49
実測値 68.48 4.71 9.09 4.28
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例15の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−キノリナミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C48H47N5O6
[M+H]+ 計算値:790.3605
[M+H]+ 実測値:790.3591
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例15の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 69.66 5.47 8.64 4.38 4.38
実測値 69.45 4.68 8.56 4.64 4.21
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例16の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C46H43N5O5
[M+H]+ 計算値:746.3342
[M+H]+ 実測値:746.3348
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例17の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換え、このようにして得られた生成物はエーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 69.43 6.06 9.72
実測値 69.41 5.84 9.68
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例17の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−5−インドリナミンに置き換え、このようにして得られた生成物はエーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 69.27 6.28 9.69
実測値 69.20 6.11 9.77
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例17の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換え、このようにして得られた生成物は、実施例1、工程Dで述べたように、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。このようにして得られた化合物を、ジクロロメタン(10mL/mmol)中で、10当量のトリフルオロ酢酸の存在下、周囲温度で一晩脱保護した。次いで、生成物はその後反応混合物を濃縮乾固することにより単離した。最後に、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付した。
元素微量分析:(1.9HClに対する理論値)
%C %H %N %Cl−
計算値 64.80 5.55 10.08 8.08
実測値 64.48 5.41 9.85 7.84
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例17の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−5−インドリナミンに置き換え、このようにして得られた生成物は、実施例1、工程Dで述べたように、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。このようにして得られた化合物を、ジクロロメタン(10mL/mmol)中で、10当量のトリフルオロ酢酸の存在下、周囲温度で一晩脱保護した。次いで、生成物はその後反応混合物を濃縮乾固することにより単離した。最後に、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付した。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 61.68 5.64 9.59 12.14
実測値 61.65 5.35 9.45 11.72
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1及び1’の化合物を調製例18及び3’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C46H46N6O5
[M+H]+ 計算値:763.3608
[M+H]+ 実測値:763.3594
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1及び1’の化合物を調製例19及び3’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:(1.9HClに対する理論値)
%C %H %N %Cl−
計算値 65.70 5.75 10.22 8.19
実測値 65.46 5.55 10.68 7.65
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例20の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 66.57 5.45 7.57 4.79
実測値 66.22 5.23 7.53 4.57
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例20の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−5−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 63.20 5.43 8.57 8.68
実測値 62.64 5.19 8.39 8.03
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例21の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換え、このようにして得られた生成物は、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 70.57 5.66 9.14
実測値 69.99 5.53 9.04
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例21の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−5−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.20 5.76 8.71 4.41
実測値 66.67 5.60 8.66 5.10
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例20の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−フルオロ−4−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 65.37 5.35 7.26 9.19 4.59
実測値 65.49 4.67 7.45 9.18 4.40
旋光度:(α)D 20=+35.0°(c=6mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例22の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C46H46 35ClN5O4
[M+H]+ 計算値:768.3317
[M+H]+ 実測値:768.3254
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例23の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.32 5.94 8.60 4.35
実測値 69.42 5.52 8.74 4.05
旋光度:(α)D 20=+86.6°(c=8mg/mL,MeOH)
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−チオフェンアミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 64.60 5.42 7.53 4.31 4.77
実測値 64.67 5.05 7.37 3.90 4.19
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例20の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C44H42 35ClN5O5
[M+H]+ 計算値:756.2953
[M+H]+ 実測値:756.2936
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−ブチル−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.71 6.51 7.70 4.87
実測値 67.48 6.30 7.74 5.01
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN,N−ジブチルアミンに置き換え、次いで、工程Dは、塩酸塩形成の工程に制限されないことが理解される。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C39H50N4O5
[M+H]+ 計算値:655.3859
[M+H]+ 実測値:655.3826
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 66.66 6.26 9.25 9.37 4.68
実測値 66.51 5.87 9.25 9.12 4.21
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.01 6.41 9.09 4.60
実測値 66.93 5.88 9.23 4.30
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例4の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−フルオロ―4−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.56 5.75 7.44 4.71
実測値 68.57 5.23 7.53 4.74
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例21の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−フルオロ―4−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 66.11 5.42 7.17 4.54
実測値 66.02 4.92 7.13 4.26
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1及び1’の化合物を調製例3及び2’の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 68.35 5.74 8.86 8.97 4.48
実測値 68.27 5.14 8.92 8.70 4.08
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.45 5.66 10.49 4.42
実測値 67.40 5.19 10.40 4.11
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例25の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 71.72 6.28 9.09 4.60
実測値 71.17 5.66 8.85 4.47
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例18の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.74 5.64 8.91 4.51
実測値 68.41 4.96 8.84 4.31
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−クロロ−4−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 65.69 5.51 7.13 4.51
実測値 65.58 5.03 7.05 4.25
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例26の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−フルオロ−4−メチルアニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H40F2N4O5
[M+H]+ 計算値:719.3045
[M+H]+ 実測値:719.3030
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例26の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(4−フルオロフェニル)アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H38F2N4O5
[M+H]+ 計算値:705.2889
[M+H]+ 実測値:705.2882
手順は、実施例1の工程Aの方法と同様であり、調製例1の化合物を調製例27の化合物に置き換えた。
手順は、実施例113の工程B、C及びDの方法と同様である。
手順は、実施例1の工程B及びCの方法と同様である。
その後、メタノール及びジクロロメタンの混合物中、1,3−ジメチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(またジメチルバルビツレートとも呼ばれる)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、アリル基の脱保護反応を行った。
tert−ブチルシリルオキシ基の脱保護は、実施例1の工程Dの方法により行った。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 71.98 5.90 7.99
実測値 71.18 5.98 7.18
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H42FN4O5
[M+H]+ 計算値:701.3139
[M+H]+ 実測値:701.3134
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例20の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 65.07 5.33 10.59
実測値 65.54 4.86 10.57
手順は、実施例1の工程Aの方法と同様であり、調製例1の化合物を調製例28の化合物に置き換えた。
工程Aの化合物(1g;1.54mmol)のTHF(8mL)溶液に、1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(1.7mL;1.7mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで、上記THFを留去し酢酸エチルで置き換えた。有機相を水、次いでかん水で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた粗生成物(830mg)を次工程でそのまま使用した。
1H−NMR:δ(500MHz;dmso−d6;300°K):7.55−6.9(m,7H,H 芳香族);6.55−6.35(m,1H,H 芳香族 ジヒドロピロリジン);5.5−5.3(m,1H,アルコール);5.25−4.6(m,1H,H ターシャリー テトラヒドロイソキノリン);5.0−4.2(m,2H,H 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン);4.95−4.62(m,1H,HCOH);3.7−3.6(sl,3H,OMe);3.6−3.2(m,2H,2H,H 脂肪族 ジヒドロピロリジン);3.7−3.5(m,4H,H モルホリン);3.0−2.4(m,2H,H 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン);2.6−1.96(m,4H,H モルホリン);2.6−1.96(m,2H,H 脂肪族 ジヒドロピロリジン)
水素化ナトリウム62mg(1.54mmol)の0℃に冷却した無水THF8mL中の懸濁液に、工程Bの化合物(820mg;1.54mmol)のTHF(6mL)溶液を加えた。その懸濁液を0℃で15分間撹拌した。その後、臭化アリル0.15mL(1.69mmol)を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン/アンモニア性メタノール)で精製し、固体の形態で表題生成物を得た。
1H−NMR:δ(500MHz;dmso−d6;300°K):7.5−6.8(m,7H,H 芳香族);6.55−6.3(m,1H,H 芳香族 ジヒドロピロリジン);5.9(s,1H,H アリル);5.3−5.2(m,2H,H アリル);5.2−5.0(m,1H,H ターシャリー テトラヒドロイソキノリン);5.0−4.2(m,2H, H 脂肪族 テトラヒドロインドリジン);4.7−4.42(m,1H,HCOアリル);4.6−3.85(m,2H,H 脂肪族 ジヒドロピロリジン);4.6−3.85(m,2H,CH2 アリル);3.7−3.5(m,3H,OMe);3.65−3.5(m,4H,モルホリン);3.3−2.4(m,4H,モルホリン及びH 脂肪族 ジヒドロピロリジン);2.4−1.7(m,6H,モルホリン及びCH2N)
手順は、実施例1の工程B及びCの方法と同様である。
次いで、1,3−ジメチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(またジメチルバルビツレートとも呼ばれる)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、アリル基の脱保護反応を行った(Synlett,2007,21.p.3136)。
tert−ブチルシリルオキシ基の脱保護は、実施例1の工程Dの方法により行った。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.09 5.57 7.75 4.90
実測値 67.73 5.10 7.54 4.84
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41FH39N4O5
[M+H]+ 計算値:687.2983
[M+H]+ 実測値:687.2958
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C44ClH44N6O4
[M+H]+ 計算値:755.3113
[M+H]+ 実測値:755.3088
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例6の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.65 6.02 10.67 4.50
実測値 67.91 5.52 10.53 4.08
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例9’の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 65.71 6.11 8.33
実測値 66.57 6.16 8.44
手順は、実施例102の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例28の化合物を調製例29の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.09 5.57 7.75 4.90
実測値 68.16 5.13 7.74 4.97
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1及び1’の化合物を調製例3及び10’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl %Cl−
計算値 67.56 5.67 10.28 8.67 4.34
実測値 67.31 5.14 10.18 8.27 3.76
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1及び1’の化合物を調製例3及び11’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.18 5.98 8.83 4.47
実測値 68.30 5.61 8.78 4.46
遊離塩基の形をとった実施例1の化合物のCH2Cl210mL中の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(0.242mg;1.4mmol)を分割して加えた。その後、全体を周囲温度で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮乾固し、次いで残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)で精製した。濃縮後、表題生成物を固体の形態で得た。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 71.06 5.82 7.71
実測値 70.59 5.36 7.69
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H42N4O7
[M+H]+ 計算値:727.3132
[M+H]+ 実測値:727.3110
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1及び1’の化合物を調製例3及び12’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.48 6.12 8.68 4.39
実測値 68.40 5.78 8.61 4.23
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(4−フルオロフェニル)アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H40ClN4O4
[M+H]+ 計算値:719.2722
[M+H]+ 実測値:719.2806
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例6の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 70.43 6.19 7.64 4.83
実測値 70.17 5.79 7.60 4.69
手順は、実施例1の工程Aの方法と同様であり、調製例1の化合物を調製例30の化合物に置き換えた。
THF75mL溶液中で、工程Aの化合物2.75g(4.47mmol)を、1MのHCl37mLの存在下、還流下で15時間撹拌した。水100mL及び酢酸エチル100mLを反応混合物に加えた。その後、塩基性のpHになるまで、NaHCO34g(4.7mmol)を紛体の形態で加えた。その化合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物を油状の形態で得た。
1H−NMR:δ(500MHz;dmso−d6;300°K):7.9−7.2(m,4H,H 芳香族);7.02(m,1H,H 芳香族);6.88(m,1H,H 芳香族);6.44−5.87(m,1H,H 芳香族 テトラヒドロインドリジン);6.17(d,2H,CH2 メチレンジオキシ);5.07/4.85/3.79(m,1H,H ターシャリー テトラヒドロイソキノリン);4.88/4.27/4.24(m,2H,H 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン);4.22−3.43(m,4H,H 脂肪族 テトラヒドロインドリジン);3.59−3.49(m,4H,H 脂肪族 モルホリン);3.75−3.52(s,3H,Me);2.93−2.49(m,2H,H 脂肪族 テトラヒドロインドリジン);2.75−2.28(m,2H,H 脂肪族 テトラヒドロインドリジン);2.68−1.68(m,6H,H 脂肪族 モルホリン+CH2)
工程Bで得られた化合物2.55g(4.47mmol)のメタノール30mL中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム558mg(14.75mmol)を分割して加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。その後、1MのHCl50mLを加え、メタノールを留去した。その後、水相をNaHCO3で中和し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、連続して、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール−アンモニア グラジエント)で精製した。表題生成物を固体の形態で得た。
1H−NMR:δ(500MHz;dmso−d6;300°K):7.22−6.97(m,4H,H 芳香族 テトラヒドロイソキノリン);7.05(s,1H,H 芳香族);6.89(s,1H,H 芳香族);6.37/6.3/6.07(m,1H,H 芳香族 テトラヒドロインドリジン);6.16(d,2H,CH2 メチレンジオキシ);5.09(m,1H,H ターシャリー テトラヒドロイソキノリン);4.87−4.21(m,2H,H 脂肪族 テトラヒドロインドリジン);4.20−3.67(m,2H,H 脂肪族 テトラヒドロインドリジン);4.10−3.86(m,1H,H ターシャリー テトラヒドロインドリジン);3.69−3.58(s,3H,Me);3.69−3.52(m,4H,H 脂肪族 モルホリン);2.96+2.43(m,2H,H 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン);2.55−2.0(m,6H,H 脂肪族 モルホリン+CH2);2.4−1.5(m,4H,H 脂肪族 テトラヒドロインドリジン)
IR:OH:3239cm-1 ;−C=O(エステル):1696cm-1;−C=O(アミド):1624cm-1;C−C−OH(第二級アルコール):1034cm-1
水素化ナトリウム331mg(8.26mmol)の0℃に冷却した無水THF15mL中の懸濁液に、工程Cで得られた化合物2.37g(4.13mmol)を加えた。懸濁液を0℃で15分間撹拌し、次いで、臭化アリル790μL(9.1mmol)のTHF10mL中の溶液をゆっくり(15分間かけて)加えた。反応混合物を0℃で1時間、次いで、周囲温度で15時間撹拌した。その溶液を飽和NH4Cl水溶液で加水分解した。生成物を酢酸エチルで抽出した;有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル グラジエント)で精製した。表題生成物を固体の形態で得た。
1H−NMR:δ(500MHz;dmso−d6;300°K):7.2−6.9(m,4H,H 芳香族 テトラヒドロイソキノリン);7.2−6.8(m,2H H 芳香族);6.4−6.0(m,1H,H 芳香族 テトラヒドロインドリジン);6.10(d,2H,CH2 メチレンジオキシ);5.9(m,1H,アリル);5.35−5.10(m,2H,アリル);5.1+4.75(m,1H,H ターシャリー テトラヒドロイソキノリン);4.15−3.9(m,2H,CH2 アリル);3.9−3.6(m,1H,H ターシャリー テトラヒドロインドリジン);4.1−3.4(m,4H,H 脂肪族 モルホリン);4.9−3.4(m,4H,2H 脂肪族 テトラヒドロインドリジン + 2H 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン);3.8−3.6(s,3H,Me);2.55−1.6(m,6H,H 脂肪族 モルホリン + CH2);3.3−1.5(m,6H,4H 脂肪族 テトラヒドロインドリジン + 2H 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン)
手順は、実施例1の工程B及びCの方法と同様である。
その後、メタノール及びジクロロメタンの混合物中、1,3−ジメチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(またジメチルバルビツレートとも呼ばれる)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、アリル基の脱保護反応を行った。
シリルオキシ基の脱保護を、実施例1の工程Dの方法により行った。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.66 5.68 7.34 4.64
実測値 67.02 5.27 7.36 4.61
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H43N4O7
[M+H]+ 計算値:727.3132
[M+H]+ 実測値:727.3121
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例6の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フルオロ−4−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.05 6.06 7.32 4.63
実測値 68.90 5.56 7.33 4.41
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(2−フルオロフェニル)アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H40ClN4O4
[M+H]+ 計算値:719.2722
[M+H]+ 実測値:719.2802
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(3−フルオロフェニル)アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H40ClN4O4
[M+H]+ 計算値:719.2722
[M+H]+ 実測値:719.2819
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−2,4−ジフルオロアニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H39ClF2N4O4
[M+H]+ 計算値:737.2628
[M+H]+ 実測値:737.2660
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3,4−ジフルオロアニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 65.20 5.21 7.24 4.58
実測値 65.26 5.01 6.90 4.57
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を3−[(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)アミノ]ベンゾニトリルに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.71 5.42 9.18 4.65
実測値 67.00 5.20 8.89 4.54
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例31の化合物に置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H37N5O6
[M+H]+ 計算値:708.2822
[M+H]+ 実測値:708.2788
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例31の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(3−フルオロフェニル)アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H36FN5O6
[M+H]+ 計算値:726.2728
[M+H]+ 実測値:726.2723
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(3−フルオロフェニル)アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H41FN4O6
[M+H]+ 計算値:729.3088
[M+H]+ 実測値:729.3068
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1’の化合物を工程13’の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %S %Cl−
計算値 64.11 5.62 8.50 3.89 4.30
実測値 64.19 5.07 8.52 3.87 4.02
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−メトキシアニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.27 5.78 7.30 4.62
実測値 67.54 5.35 7.32 4.62
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3,5−ジフルオロアニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 65.20 5.21 7.24 4.58
実測値 65.85 4.93 7.04 4.76
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.70 5.90 7.45 4.72
実測値 68.94 5.72 7.21 4.84
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例14’の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 65.25 5.48 8.45 4.28
実測値 64.91 5.23 8.37 4.96
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例10’の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.25 5.73 9.04 4.58
実測値 68.04 5.09 8.82 4.64
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−[(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)アミノ]ベンゾニトリルに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 67.71 5.42 9.18
実測値 68.17 5.15 8.71
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−フェニルアニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H40Cl2N4O4
[M+H]+ 計算値:735.2427
[M+H]+ 実測値:735.2524
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−クロロアニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 65.33 5.35 7.26 4.59
実測値 64.08 5.29 6.92 4.59
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリミジン−2−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 64.95 5.45 11.36
実測値 64.62 5.07 10.92
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(シクロブチルメチル)アニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.16 6.39 7.76 3.93
実測値 68.69 5.93 7.45 3.81
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を2−[(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)アミノ]ベンゾニトリルに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 67.71 5.42 9.18
実測値 67.34 4.95 8.73
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 64.77 5.71 11.33 4.78
実測値 64.62 5.33 10.71 4.10
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(シクロプロピルメチル)アニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 67.13 6.20 7.83 4.95
実測値 67.58 5.79 7.36 4.16
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 64.77 5.71 11.33 4.78
実測値 64.20 5.47 10.78 5.27
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(ブト−2−イン−1−イル)アニリンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 64.95 5.45 11.36 4.79
実測値 65.53 5.19 10.88 5.38
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン−2−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 66.66 5.59 9.48
実測値 67.12 5.37 9.11
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリダジン−3−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C42H39ClN6O4
[M+H]+ 計算値:703.2721
[M+H]+ 実測値:703.2783
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリミジン−5−アミンに置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.32 5.59 11.95 5.04
実測値 68.05 5.52 11.83 5.50
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン−3−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H40ClN5O4
[M+H]+ 計算値:702.2769
[M+H]+ 実測値:702.2858
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3,5−ジフルオロ−4−メトキシアニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H41ClF2N4O5
[M+H]+ 計算値:767.2734
[M+H]+ 実測値:767.2804
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン−4−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H40ClN5O4
[M+H]+ 計算値:702.2842
[M+H]+ 実測値:702.2842
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−フルオロ−4−メトキシアニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H42ClFN4O5
[M+H]+ 計算値:749.2828
[M+H]+ 実測値:749.2878
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例11’の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 68.93 6.05 7.48 4.73
実測値 68.84 5.85 7.56 4.60
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例15’の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %S %Cl−
計算値 64.94 5.45 7.04 4.03 4.46
実測値 65.27 5.13 7.14 3.90 4.30
手順は、実施例1の方法の工程A、B及びCと同様であり、工程Cで使用した調製例1''の化合物を5−(ベンジルオキシ)−N−フェニルピリミジン−2−アミンに置き換えた。
工程Aの化合物(150mg;0.2mmol)をメタノール8mLに溶解し、Pd/C30mg(パラジウム10容量%)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下(1.2bar)で15時間撹拌し、次いで、ワットマン濾紙で濾過し、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(グラジエント:トリフルオロ酢酸の存在下、アセトニトリル/水)で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H40N6O6
[M+H]+ 計算値:713.3082
[M+H]+ 実測値:713.3080
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例16’の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl−
計算値 69.42 5.96 7.36 4.66
実測値 70.19 5.48 7.22 4.53
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物を5−[(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)アミノ]−2−メトキシベンゾニトリルに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C44H42ClN5O5
[M+H]+ 計算値:756.2874
[M+H]+ 実測値:756.2917
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例6の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C41H44N6O5
[M+H]+ 計算値:701.3446
[M+H]+ 実測値:701.3446
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例3の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H40ClF3N4O4
[M+H]+ 計算値:769.2690
[M+H]+ 実測値:769.2718
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例17’の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 67.31 5.39 7.30
実測値 68.07 5.60 7.23
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例7の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンに置き換えた。
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例7の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリミジン−5−アミンに置き換えた。
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例18’の化合物に置き換えた。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 72.66 5.96 7.88
実測値 72.32 5.51 7.96
高分解能質量分析(ESI+):
実験式:C43H42N4O6
[M+H]+ 計算値:711.3177
[M+H]+ 実測値:711.3178
手順は、実施例1の方法と同様であり、工程Aで使用した調製例1’の化合物を調製例19’の化合物に置き換えた。
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例4の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンに置き換えた。
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例32の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンに置き換えた。
手順は、実施例1の方法と同様であり、一方では、工程Aで使用した調製例1の化合物を調製例14の化合物に、他方では、工程Cで使用した調製例1''の化合物をN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンに置き換えた。
蛍光偏光試験をマイクロプレート(384ウェル)で行った。試験化合物の濃度増加の存在下又は非存在下で、Bcl−2タンパク質を、2.50×10−8Mの最終濃度で、緩衝液(Hepes 10mM、NaCl 150mM、Tween20 0.05%、pH 7.4)中、最終濃度1.00×10−8Mで、蛍光性ペプチド(フルオレセイン-REIGAQLRRMADDLNAQY)と混合した。2時間のインキュベーション後、蛍光偏光を測定した。結果は、IC50(50%で蛍光偏光を阻害する化合物の濃度)で表し、以下の表1に提示した。
結果は、本発明の化合物が、Bcl−2タンパク質及び前述の蛍光性ペプチドとの相互作用を阻害することを示している。
細胞毒性研究を、RS4;11白血病腫瘍株で行った。細胞はマイクロプレート上に分配し、48時間試験化合物にさらした。細胞生存率は、次いで比色分析、ミクロカルチャー テトラゾリウム アッセイ(Cancer Res.,1987,47,939-942)により定量化した。結果は、IC50(50%で蛍光偏光を阻害する化合物の濃度)で表し、以下の表1に提示した。
結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示している。
本発明の化合物がカスパーゼ3を活性化する能力を、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価した。1×107RS4;11細胞は、免疫抑制マウス(SCID系統)に皮下移植した。移植の25〜30日後に、動物を、様々な化合物で経口的に処置した。処置の16時間後、腫瘍塊を回収し、溶解させ、カスパーゼ3活性を腫瘍溶解物中で測定した。この酵素的測定は、蛍光発生切断生成物(DEVDase活性、Promega社)の出現を分析することによって行った。2つのカスパーゼ活性の間の比(対照マウスに対する活性で割った処置したマウスに対する活性)に対応する活性化係数の形で表した。
得られた結果を表2に提示し、本発明の化合物が、インビボでRS4;11腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することができることを示した。
本発明の化合物がカスパーゼ3を活性化する能力を、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価した。1×107RS4;11細胞は、免疫抑制マウス(SCID系統)に皮下移植した。移植の25〜30日後に、動物を、様々な化合物で経口的に処置した。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解し、カスパーゼ3の切断(活性化)形態は、腫瘍溶解物中で定量化した。定量化は、具体的にカスパーゼ3の切断形態を分析する「メソスケールディスカバリー(MSD)ELISAプラットフォーム」試験を用いて行った。それは、対照マウスにおける切断カスパーゼ3の量で処置したマウスの切断カスパーゼ3の量を割った比に対応する活性化係数の形で表した。
得られた結果を表3に提示し、本発明の化合物が、インビボでRS4;11腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することができることを示した。
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価した。1×107RS4;11細胞は、免疫抑制マウス(SCID系統)に皮下移植した。移植の25〜30日後に、腫瘍塊が約150mm3に達したとき、マウスを2つの異なるレジーム内で様々な化合物で経口で処置した(2週間、週に5日毎日処置、又は、2週間、週に二度処置)。腫瘍塊は、処置の開始から2週間ごとに測定した。
本発明の化合物は、経口経路によって、RS4;11白血病モデル(急性リンパ芽球性白血病)において、ΔT/C((処置群の腫瘍容積)/(無処置対照群の腫瘍容積)の比として定義された、生成物の活性の能力パラメータ)で、腫瘍の退縮に関して、−15〜−56%の範囲の抗腫瘍活性を有する。よって、得られた結果は、本発明の化合物が処置期間中に重大な腫瘍退縮を誘導することができることを示す。
実施例1〜160から選択される化合物5mgの用量を含有する錠剤1000錠 5g
小麦デンプン 20g
トウモロコシデンプン 20g
乳糖 30g
ステアリン酸マグネシウム 2g
シリカ 1g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
Claims (24)
- 式(I):
[式中、
・X及びYは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらが同時に2つの炭素原子又は2つの窒素原子を表すことができないことが理解され、
・基:
のHet部分は、X又はYで表される窒素の他に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3のヘテロ原子を含有してもよい5、6又は7の環員から構成される、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族環を表し、当該窒素は水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又は−C(O)−O−Alk基(ここで、Alkは直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基である)で表される基により置換されていてもよいことが理解され、
・R1及びR2は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と共に、4〜7の環員から構成されるヘテロシクロアルキル〔これは、窒素原子の他、酸素、硫黄、SO2及びNR(ここで、Rは、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルスルホニル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル基又は−C(O)−O−Alk基(ここで、Alkは、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基である)を表す)から選択される、その他のヘテロ原子を含有してもよい〕を形成し、
・R3は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C4−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(ここで、アルキル基は、直鎖若しくは分岐であってもよい)、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
・R4は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
・R5は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
・Ra、Rb、Rc及びRdは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基を表すか、又は(Ra、Rb)、(Rb、Rc)若しくは(Rc、Rd)の組み合わせの1つの置換基は、それらを担持する炭素原子と共に、5〜7の環員から構成される環(これは、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3のヘテロ原子を含有してもよい)を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基又は−C(O)−O−Alk基(ここで、Alkは、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基である)で表される基により置換されていてもよいことが理解され、また上記で定義した環の1以上の炭素原子は重水素化されていてもよいことが理解され、
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
− 「ヘテロアリール」は、5〜10の環員から構成され、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式基のいずれかを意味し、
− 「シクロアルキル」は、4〜10の環員を含有する単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基のいずれかを意味すること、
が理解され、
そのように定義されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、場合により置換された直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、(C3−C6)スピロ、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合には、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−COOR’、NR’R''、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル又はハロゲンから選択される1〜3の基により置換されることが可能であり、R’及びR''は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すことが理解され、
上記に定義された基:
のHet部分は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、NR1’R1''及びハロゲンから選択される基により置換されることが可能であり、R1’及びR1''は上述した基R’及びR''に比べて同じ定義を有することが理解される]の化合物、その鏡像異性体及びジアスレテオ異性体、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。 - R1及びR2が、それぞれ、場合によりメトキシで置換されたアルキル基を表すか、又はR1及びR2が、それらを担持する窒素原子と共に、以下の基:場合により1以上の直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキルで置換されたモルホリン、オキシドモルホリン、チオモルホリン 1,1−ジオキシド、1,4−オキサゼパン、3−メトキシピロリジン、3,3−ジフルオロピロリジン、3−メトキシアゼチジン、3−フルオロアゼチジン、オキソピペラジン又はピペラジン(ここで、最後の2つの基は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル基又はメチルスルホニル基で置換されている)から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Ra及びRdが、それぞれ、水素原子を表し、かつ、(Rb、Rc)が、それらを担持する炭素原子と共に、炭素原子の1つが場合により重水素化された1,3−ジオキソラン基、1,4−ジオキサン基、1,4−ジオキセパン基を形成するか、又はRa、Rc及びRdが、それぞれ、水素原子を表し、かつRbが、ハロゲン、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R4が、4−ヒドロキシフェニル基、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル基又は5−ヒドロキシピリミジン基を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R3が、フェニル、インドール、インドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン、インダン、1H−インダゾール、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、ピリミジン、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、1H−ピラゾール、ピリジン、ピリダジンから選択される基を表し、それらの基が場合によりハロゲン、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、シアノ及び直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基を有する、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 以下の群:
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・3−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3−{2,2−ジジュウテリオ−6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3−(6−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{7−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−{6−[((3S)−3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−[4−(ヒドロキシ)フェニル]−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−1−インドリジン カルボキサミド、
・3−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−インドリジン カルボキサミド、
・6−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
・3−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド、
・N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−[4−(ヒドロキシ)フェニル]−N−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・3−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−1−インドリジン カルボキサミド、
・3−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1−インドリジン カルボキサミド、
・6−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド,
・N−(3−フルオロフェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(6−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド、
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。 - 以下の群:
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・3−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3−{2,2−ジジュウテリオ−6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3−(6−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{7−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−{6−[((3S)−3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−(4−(ヒドロキシ)フェニル)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジン カルボキサミド、
・N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−1−インドリジン カルボキサミド、
・3−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−インドリジン カルボキサミド、
・6−{5−クロロ−2−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]フェニル}−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
・3−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−カルボキサミド、
から選択される、請求項1に記載の式(I)化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物の調製方法であって、出発物質として式(II):
(式中、Ra、Rb、Rc及びRdは、式(I)の定義と同様である)
の化合物を使用し、
式(II)の化合物は、水性又は有機溶媒中で、パラジウム触媒、塩基、ホスフィン及び式(III):
(式中、基X、Y及びHetは、式(I)の定義と同様である)
の化合物の存在下、ヘック反応に付され、
式(IV):
(式中、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y及びHetは、式(I)の定義と同様である)
の化合物が得られ、
式(IV)の化合物のアルデヒド官能基は、カルボン酸に酸化され式(V):
(式中、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y及びHetは、式(I)の定義と同様である)
の化合物を形成し、
式(V)の化合物は、次いで、式(VI):
(式中、R1、R2及びR5は、式(I)の定義と同様である)
の化合物とペプチドカップリングに付され、式(VII):
(式中、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R5、X、Y及びHetは、式(I)の定義と同様である)
の化合物を生成し、
式(VII)の化合物のエステル官能基は、加水分解されカルボン酸又は相当するカルボキシレートを生成し、これらは、アミンNHR3R4(ここで、R3及びR4は、式(I)と同様の意味を持つ)と結合させ、式(I)の化合物を生成する前に、塩化アシル又は相当する無水物などの酸誘導体に変換されてもよく、
式(I)の化合物は、従来の分離技術により精製されてもよく、必要に応じて薬学的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩に変換され、かつ場合により従来の分離技術によりその異性体に分離され、
上述した工程の過程の間に適切に考慮された任意の時点で、出発試薬又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノなど)は、その合成により求められるように保護されかつその後脱保護されることができることが理解される、
ことを特徴とする方法。 - 基R3及びR4の1つがヒドロキシ官能基で置換された式(I)の化合物の調製のための請求項9に記載の方法であって、上記アミンNHR3R4が、式(VII)の化合物から形成されるカルボン酸、又は、相当するその酸誘導体と結合するよりも前に、予めヒドロキシ官能基の保護反応に付され、得られた式(I)の保護化合物が、その後脱保護反応を経て、次いで、場合により薬学的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩の1つに変換されることを特徴とする、方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容できる酸若しくは塩基との付加塩を、1以上の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- アポトーシス促進剤として使用するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 癌並びに免疫及び自己免疫疾患の処置に使用するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 膀胱、脳、***及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌並びに小細胞肺癌の処置に使用するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における請求項11に記載の医薬組成物の使用。
- 癌並びに免疫及び自己免疫疾患の処置に使用するための医薬の製造における請求項11に記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、***及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌並びに小細胞肺癌の処置に使用するための医薬の製造における請求項11に記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、***及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌並びに小細胞肺癌の処置に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる酸若しくは塩基との付加塩。
- 膀胱、脳、***及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌並びに小細胞肺癌の処理に使用するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる酸若しくは塩基との付加塩の使用。
- 遺伝毒性剤、有糸***毒、抗代謝剤、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤と、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物との組合せ。
- 1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた、請求項20に記載の組合せを含む医薬組成物。
- 癌の処置に使用するための請求項20に記載の組合せ。
- 癌の処置に使用するための医薬の製造における請求項20に記載の組合せの使用。
- 癌の処置における放射線療法に関連して使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
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