RU2639869C2 - Гетероароматическое метильное производное циклического амина - Google Patents
Гетероароматическое метильное производное циклического амина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639869C2 RU2639869C2 RU2015101102A RU2015101102A RU2639869C2 RU 2639869 C2 RU2639869 C2 RU 2639869C2 RU 2015101102 A RU2015101102 A RU 2015101102A RU 2015101102 A RU2015101102 A RU 2015101102A RU 2639869 C2 RU2639869 C2 RU 2639869C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- methanone
- pyrazol
- phenyl
- triazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA), где Xи Xявляются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; Y означает любую структуру из следующей группы формул (а); n означает 1 или 2; Rозначает атом водорода, атом галогена или Cалкильную группу; Rозначает триазолильную группу или пиримидинильную группу; Rозначает атом водорода или атом галогена; и Rозначает атом водорода или Cалкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), где Xи Xявляются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; любой один из Yи Yозначает атом азота, а другой означает СН; n означает 1 или 2; Rозначает атом водорода, атом галогена или Cалкильную группу; Rозначает триазолильную группу или пиримидинильную группу; Rозначает атом водорода или атом галогена; и Rозначает атом водорода или Cалкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении рецепторов орексина OX1 и OX2. Технический результат – гетероароматическое метильное производное циклического амина, обладающее антагонистической активностью в отношении рецепторов орексина OX1 и OX2. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл., 85 пр.,
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему антагонистической активностью в отношении рецепторов орексина (OX), и его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству для лечения или профилактики таких заболеваний, как нарушение сна, депрессия, тревожное расстройство, паническое расстройство, шизофрения, лекарственная зависимость, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, расстройство пищевого поведения, головная боль, мигрень, боль, желудочно-кишечные заболевания, эпилепсия, воспаление, болезни иммунной системы, эндокринные заболевания или гипертония, включающему такое соединение или его соль в качестве активного ингредиента.
Уровень техники
Орексин является нейропептидом, сплайсированным из препроорексина, который специфически экспрессируется в латеральной гипоталамической области. К настоящему времени были идентифицированы OX-A, состоящий из 33 аминокислот, и OX-B, состоящий из 28 аминокислот, которые оба вовлечены в регуляцию режима сна-бодствования и в регуляцию питания.
Как OX-A, так и OX-B действуют на рецепторы OX. К настоящему времени было клонировано два подтипа рецепторов OX, OX1 и OX2, которые оба, как известно, представляют собой содержащие семь трансмембранных спиралей рецепторы, сопряженные с G белком, экспрессируемые в основном в головном мозге. Рецептор OX1 специфически сопряжен с Gq из подклассов белка G, тогда как рецептор OX2 сопряжен с Gq и Gi/o (см. непатентный документ 1 и непатентный документ 2). Подтипы рецептора OX селективно экспрессируются в головном мозге, и рецептор OX1 экспрессируется с высокой плотностью в locus coeruleus (голубом пятне), являющихся начальными ядрами (nuclei originis) норадренергических нейронов, тогда как рецептор OX2 экспрессируется с высокой плотностью в туберомамиллярном ядре, являющемся начальными ядрами гистаминергических нейронов (см. непатентные документы 3, 4 и 5). Экспрессия обоих рецепторов, OX1 и OX2, была обнаружена в ядре шва, являющемся начальными ядрами серотонинэргических нейронов, и в вентральной области покрышки, являющейся начальными ядрами допаминергических нейронов (см. непатентный документ 3). Орексинсодержащие нейроны проецируются в моноаминергическую нейронную систему у мозгового ствола и гипоталамуса и оказывают возбуждающие эффекты на эти нейроны, кроме того, экспрессия рецептора OX2 была обнаружена также в холинергических нейронах стволовой части мозга, ответственных за регуляцию быстрого сна, и оказывает воздействие на их ядерную активность (см. непатентный документ 3 и непатентный документ 4).
В последние годы исследование рецепторов OX1 и OX2 было сфокусировано на их роли в регуляции сна и бодрствования и изучалась полезность антагонистов рецепторов OX. Когда OX-A вводили крысам интрацереброваскулярно, наблюдалась повышенная спонтанная двигательная активность (см. непатентный документ 6 и непатентный документ 7), усиленное стереотипное поведение (см. непатентный документ 7), увеличение времени, затраченного на пробуждение (см. непатентный документ 6) и т.д. Снижению продолжительности быстрого сна (REM), вызванному введением OX-A, полностью противодействовала предварительная обработка антагонистом рецептора OX (см. непатентный документ 8). Кроме того, сообщалось, что в результате введения перорально доступного антагониста рецепторов OX1 и OX2 снижается двигательная активность, укорачивается латентный период сна и увеличивается продолжительность периода небыстрого сна и быстрого сна (см. непатентные документы 9 и 10). Патентный документ 1 раскрывает гетероароматическое циклическое производное в качестве соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении рецепторов OX, но не описывает соединения, имеющего скелет гетероароматического циклического метиламина, какой описан в настоящей заявке. Аналогично, соединения, например, имеющие различные структуры, описанные в непатентном документе 11, общеизвестны как антагонисты рецептора OX, но описываемые в настоящей заявке соединения, имеющие скелет гетероароматического циклического метиламина, не были описаны.
Список цитирования
Патентная литература
Патентный документ 1: WO 2003/002559
Непатентная литература
Непатентный документ 1: Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.
Непатентный документ 2: Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.
Непатентный документ 3: Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.
Непатентный документ 4: Trivedi JP et al., FEES Lett, 438, 71-75,1998.
Непатентный документ 5: Yamanaka Aet al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.
Непатентный документ 6: Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.
Непатентный документ 7: Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.
Непатентный документ 8: Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.
Непатентный документ 9: Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.
Непатентный документ 10: Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.
Непатентный документ 11: John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.
Сущность изобретения
Техническая проблема
Одной целью настоящего изобретения является поиск нового соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении рецепторов OX, и обеспечение лекарственного средства для лечения или профилактики таких заболеваний, как нарушение сна, депрессия, тревожное расстройство, паническое расстройство, шизофрения, лекарственная зависимость, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, расстройство пищевого поведения, головная боль, мигрень, боль, желудочно-кишечные болезни, эпилепсия, воспаление, болезни иммунной системы, эндокринные заболевания или гипертония. Более конкретно, целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения, проявляющего хорошие фармакокинетические свойства и безопасность в сочетании с хорошей антагонистической активностью в отношении рецепторов OX.
Решение проблемы
Авторы настоящего изобретения широко исследовали новые скелетные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении рецепторов орексина, и нашли, что некоторые гетероароматические метильные производные циклического амина, представленные следующими формулами, обладают хорошей антагонистической активностью в отношении рецепторов OX, в соответствии с чем настоящее изобретение было завершено.
Ниже настоящее изобретение описывается подробно. Объекты настоящего изобретения (называемые далее "соединением по настоящему изобретению") следующие.
(1) Соединение, представленное формулой (IA):
Формула I
где
X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу CH;
Y означает любую структуру из следующей группы формул (a):
Формула 2
n означает 1 или 2;
R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу;
R2 означает триазолильную группу, пиридильную группу или пиримидинильную группу;
R3 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу, где C1-6 алкильная группа необязательно может быть замещена 1-3 атомами галогена; и
R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль.
(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (1), где в вышеуказанной формуле (IA):
R2 является триазолильной группой или пиримидинильной группой, и
R3 является атомом галогена.
(3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (1) или (2), где в вышеуказанной формуле (IA) n равно 2.
(4) Соединение, представленное формулой (I):
Формула 3
где
X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу CH;
любой один из Y1 и Y2 означает атом азота, а другой означает CH;
n означает 1 или 2;
R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу;
R2 означает триазолильную группу, пиридильную группу или пиримидинильную группу;
R3 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу, где C1-6 алкильная группа необязательно может быть замещена 1-3 атомами галогена;
и
R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль.
(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (4), где в вышеуказанной формуле (I):
R2 является триазолильной группой или пиримидинильной группой, и
R3 является атомом галогена.
(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (4) или (5), где в вышеуказанной формуле (I) n равно 2.
(7) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (1), представляющее собой соединение или смесь двух или более или соединений, выбранных из следующих:
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S,5R)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
[(2S,4R)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S,4S)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(±)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[6-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-фтор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-[2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[5-(5-фторпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][6-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
[(2S,4S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазинан-3-ил}[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S*,5S*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(±)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон, и
(-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон.
(8) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов (1)-(7).
(9) Лекарственное средство для лечения или профилактики таких заболеваний, как нарушение сна, депрессия, тревожное расстройство, паническое расстройство, шизофрения, лекарственная зависимость, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, расстройство пищевого поведения, головная боль, мигрень, боль, желудочно-кишечные болезни, эпилепсия, воспаление, болезни иммунной системы, эндокринные заболевания или гипертония, содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов (1)-(7).
Выгодные эффекты изобретения
Обнаружено, что гетероароматическое метильное производное циклического амина согласно настоящему изобретению имеет сродство в отношении рецепторов OX и обладает антагонистической активностью в отношении стимуляции рецепторов физиологическим лигандом.
Описание вариантов осуществления
Термины, используемые в настоящем описании, означают следующее.
"Атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому иода.
"C1-6 алкильная группа" означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, примеры включают такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил и неогексил.
Термин "нарушение сна", используемый в настоящем описании, относится к расстройствам при нарушении засыпания, сна, фаз сна или пробуждения, включая бессонницу.
Далее, классификация бессонницы включает нарушение засыпания, активацию во время сна, пробуждение ранним утром и расстройства глубокого сна.
Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в настоящем описании, означает фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, и примеры подходящих для применения кислот включают соли с неорганической кислотой, такой как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота; и соли с органической кислой, такой как уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, глюконовая кислота, галактаровая кислота, глюкогептоновая кислота, гликолевая кислота, глутаминовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и нафталин-2-сульфоновая кислота. Превращение из свободного соединения в вышеуказанную соль можно осуществить обычным способом.
Ниже описаны предпочтительные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению.
Предпочтительны соединения, в которых R1 является атомом галогена или C1-6 алкильной группой, причем более предпочтительными являются соединения, в которых R1 является атомом фтора или метильной группой, и еще более предпочтительны соединения, в которых R1 является метильной группой.
Предпочтительны соединения, в которых R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу, причем более предпочтительны соединения, в которых R2 означает 1,2,3-триазол-2-ильную группу или пиримидин-2-ильную группу.
Предпочтительны соединения, в которых R3 является атомом галогена, причем более предпочтительны те, в которых R3 означает атом фтора или атом хлора, и еще более предпочтительны соединения, в которых R3 означает атом фтора.
Предпочтительны соединения, в которых R4 является атомом водорода или метильной группой.
Предпочтительны соединения, в которых n равно 2.
Кроме того, когда соединение по настоящему изобретению образует гидрат или сольват, они также включены в объем настоящего изобретения. Аналогично, фармацевтически приемлемые соли гидратов или сольватов соединения по настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения.
Соединение по настоящему изобретению охватывает все энантиомеры, диастереомеры, равновесные соединения, их смеси в любом отношении, рацемические соединения и т.п.
Соединение согласно настоящему изобретению включает также соединения, в которых по меньшей мере один атом водорода, атом углерода, атом азота, атом кислорода и атом галогена замещен радиоактивным изотопом или стабильным изотопом. Эти меченые соединения полезны для изучения метаболизма и фармакокинетики и для биологического анализа или т.п. в качестве лиганда рецептора или т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Их лекарственная форма может представлять собой таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пылевидные препараты, пастилки, мази, кремы, пластыри, эмульсии, суспензии, суппозитории, препараты для инъекций или т.п., любой из которых может быть получен рутинной фармацевтической методикой приготовления (например, способы, описанные в 15-ом издании Японской Фармакопеи, или т.п.). Эти лекарственные формы могут быть надлежащим образом выбраны в соответствии с симптомами пациента, возрастом, весом тела и целью лечения.
Эти фармацевтические препараты могут быть получены путем добавления фармакологически приемлемых носителей, более конкретно, эксципиентов (например, кристаллическая целлюлоза, крахмал, лактоза, маннит), связующих (например, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон), смазок (например, стеарат магния, тальк), разрыхлителей (например, кальций-карбоксиметилцеллюлоза) и различных других фармакологически приемлемых добавок, к композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально взрослому пациенту в единичной дозе от 0,001 до 500 мг один раз в день или разделенной на несколько приемов в день. Кроме того, дозировку можно подходящим образом увеличивать или уменьшать в зависимости типа заболевания, которое лечат, возраста пациента, веса тела, симптомов и т.п.
Ниже на схемах A и B показаны типичные способы получения соединения (I) по настоящему изобретению.
Следующие способы являются примерами способа получения соединений по настоящему изобретению, и настоящее изобретение ими не ограничено. Кроме того, в следующих примерах способа получения соединения могут образовывать соль, если не модифицировать реакцию.
Схема A
Формула 4
где X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 определены выше. A1 означает атом галогена, метансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу или трифторметансульфонилоксигруппу, n равно 1 или 2.
Стадия A-1: Соединение (3) может быть получено реакцией конденсации этилглиоксилата (1) и аминового соединения (2). Реакция на стадии A-1 может быть проведена в условиях, в которых основание реагирует с аминовым соединением или его гидрохлоридом в присутствии или в отсутствие дегидратирующего реагента, такого как молекулярное сито или безводный сульфат меди, в растворителе. Примеры оснований для применения в настоящей реакции включают органические амины, такие как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрокарбонат натрия, и ацетат, такой как ацетат натрия и ацетат калия. Примеры растворителя для применения в настоящей реакции включают простые эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, этилацетат, и смеси этих растворителей. Указанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 100°C.
Стадия A-2: Соединение (5) может быть получено реакцией конденсации соединения (3) и карбоновой кислоты (4). Реакция на стадии A-2 может быть проведена обычным способом амидирования карбоновой кислоты. Примеры включают способ, в котором карбоновую кислоту превращают в галогенангидрид карбоновой кислоты, такой как хлорангидрид карбоновой кислоты или бромангидрид карбоновой кислоты, и затем приводят в реакцию с соединением (3), и способом, в котором карбоновую кислоту приводят в реакцию с соединением (3) в присутствии дегидратирующей конденсирующей добавки. Все эти реакции можно проводить в присутствии или в отсутствие основания в растворителе. Примеры галогенирующего агента для применения в настоящей реакции могут включать тионилхлорид, оксалихлорид, оксихлорид фосфора или оксибромид фосфора. Равным образом, примеры подходящей для применения в настоящей реакции дегидратирующей конденсирующей добавки включают 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид-гидрохлорид (EDC-HC1), [O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат] (HATU), ангидрид пропанфосфорной кислоты, дициклогексилкарбодиимид (DDC), дифенилфосфорилазид (DPPA) и карбонилдиимидазол (CDI), при необходимости можно использовать активатор, такой как 1-гидроксибензотриазол или гидроксисукцинимид. Примеры растворителя для применения в настоящей реакции включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, этилацетат или смеси этих растворителей. Примеры оснований для применения в настоящей реакции включают органические амины, такие как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия. Вышеуказанная реакция обычно может быть проведена при температуре от 0°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 80°C.
Стадия A-3: Соединение (6) может быть получено реакцией восстановления сложного эфира соединения (5). Реакция на стадии A-3 может быть проведена в условиях, в которых соединение (5) реагирует с восстановителем, таким как гидрид лития-алюминия, гидрид диизобутилалюминия, борогидрид натрия или борогидрид лития, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, или в смеси этих растворителей. Указанная реакция может быть проведена при температуре от -80°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 25°C.
Стадия A-4: Соединение (7) может быть получено путем превращения гидроксигруппы соединения (6) в обычную уходящую группу. Примеры реакции на стадии A-4 включают хлорирование, бромирование, йодирование, метансульфонилоксилирование и п-толуолсульфонилоксилирование. Один пример реакции хлорирования включает способ, в котором уходящую группу получают, используя, например, метансульфонилхлорид или т.п., с последующим замещением атомом хлора. Кроме того, подходит способ, в котором используется тетрахлоридуглерода и трифенилфосфин, и способ, в котором используется тионилхлорид или оксихлорид фосфора. Во время этих операций можно добавить хлорид, такой как хлорид натрия или хлорид калия. Пример реакции бромирования включает способ, в котором используется, например, тетрабромид углерода и трифенилфосфин. Пример реакции йодирования включает способ, в котором используется, например, йод, трифенилфосфин и имидазол. Метансульфонилоксилирование и п-толуолсульфонилоксилирование можно осуществить, используя, например, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид или т.п. соответственно. Во время этих реакций можно добавить подходящее основание. Примеры основания для добавления включают органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, или неорганические основания, такие как карбонат калия. Примеры реакционных растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид и ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ацетонитрил, или смеси этих растворителей, причем реакции могут быть проведены в температурных условиях от примерно -80°C до примерно точки кипения такого растворителя.
Стадия A-5: Соединение (9) может быть получено реакцией соединения (7) и соединения (8). Реакция на стадии A-5 протекает в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонном полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид и ацетонитрил, галогенсодержащем растворителе, таком как дихлорметан и хлороформ, в диметилсульфоксиде, ацетонитриле, воде или в смеси этих растворителей, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия, гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, щелочного металла, такого как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, или органического основания, такого как низший алкоксид щелочно-земельного металла, в температурных условиях от примерно -80°C до примерно точки кипения такого растворителя.
Схема B
Формула 5
где X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 определены выше. R5 и R6 означают алкоксигруппу, и A2 означает атом галогена, метансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу или трифторметансульфонилоксигруппу.
Стадия B-1: Соединение (12) может быть получено реакцией соединения (10) и соединения (11). Реакция на стадии B-1 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-5.
Стадия B-2: Соединение (13) может быть получено из соединения (12). Реакция на стадии B-2 может быть проведена в условиях, в которых соединение (12) реагирует с кислотой, такой как соляная кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, в содержащим воду спиртовом растворителе, таком как водосодержащий метанол или водосодержащий этанол, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в галогенсодержащем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, кетоновом растворителе, таком как ацетон, в воде или в смеси таких растворителей. Данная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 80°C.
Стадия B-3: Соединение (15) может быть получено реакцией конденсации соединения (13) и соединения (14). Реакция на стадии B-3 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-1.
Стадия B-4: Соединение (16) может быть получено реакцией конденсации соединения (4) и соединения (15). Реакция на стадии B-4 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-2.
Схема C
Формула 6
где X1, X2, R1, R2, R3 и R4 определены выше. R5 и R6 означают алкоксигруппу.
Стадия C-1: Соединение (19) может быть получено реакцией амидоксимирования соединения (17). Реакция на стадии C-1 может быть проведена в условиях, в которых нитрильное соединение (17) реагирует с гидроксиламином (18) или его гидрохлоридом в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол. Указанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 100°C.
Стадия C-2: Соединение (21) может быть получено реакцией оксадиазольной циклизации соединения (19) и соединения (20). Реакция на стадии C-2 может быть проведена в условиях, в которых соединение (19) реагирует с карбоновой кислотой (20) и дегидратирующей конденсирующей добавкой, такой как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDC-HCl), дициклогексилкарбодиимид (DDC), карбонилдиимидазол (CDI), в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в апротонном полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в галогенсодержащем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, этилацетат, ацетонитрил, или в смеси таких растворителей. Указанная реакция проводится обычно при температуре от 0°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 90°C.
Стадия C-3: Соединение (22) может быть получено кислотным гидролизом соединения (21). Реакция на стадии C-3 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии B-2.
Стадия C-4: Соединение (23) может быть получено реакцией конденсации соединения (14) и соединения (22). Реакция на стадии C-4 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-1.
Стадия C-5: Соединение (24) может быть получено реакцией конденсации соединения (4) и соединения (23). Реакция на стадии C-5 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-2.
Схема D
Формула 7
где X1, X2, R1, R3 и R4 определены выше. R8 означает триазолильную группу, пиридильную группу или атом галогена, и A3 означает атом галогена.
Стадия D-1: Соединение (27) может быть получено нуклеофильной реакцией или реакцией сочетания соединения (25) и соединения (26). Реакция на стадии D-1 может быть проведена в соответствии с теми же условиями нуклеофильной реакции, что и на стадии A-5. Реакция сочетания может быть проведена обычным способом, в котором атом азота азольного соединения замещается ароматическим кольцом при использовании катализатора и лиганда в присутствии основания. Примеры включают способ, описанный в Synlett, 2003, 15, 2428-2439, или способ, соответствующий ему. Примеры катализатора для применения в настоящей реакции включают медный катализатор, такой как медь(0), йодид меди(I), хлорид меди(I) и оксид меди(I). Примеры лиганда для применения в настоящей реакции включают N,N'-диметилэтилендиамин, N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, 2-аминопиридин, 1,10-фенантролин и 2-гидроксибензальдегидоксим. Примеры основания для применения в настоящей реакции включают карбонат калия, фосфат калия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия, карбонат цезия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия, метоксид натрия и гидроксид тетрабутиламмония. Примеры растворителя для применения в настоящей реакции включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, воду или смеси этих растворителей. Вышеуказанная реакция может быть проведена обычно при температуре от 0°C до 150°C, предпочтительно от 25°C до 100°C.
Стадия D-2: Соединение (28) может быть получено реакцией окисления гидроксильной группы соединения (27). Реакция на стадии D-2 может быть проведена в условиях, в которых соединение (27) реагирует с гипервалентным соединением йода, таким как реактив Десса-Мартина или 2-иодоксибензойная кислота, хроматами, такими как хлорхромат пиридиния или дихромат пиридиния, или с окислителем, таким как тетрапропиламмония перрутенат или диоксид марганца, в галогенсодержащем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, или в апротонном полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид или ацетонитрил. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 150°C, предпочтительно от 25°C до 80°C.
Стадия D-3: Соединение (29) может быть получено реакцией конденсации соединения (14) и соединения (28). Реакция на стадии D-3 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-1.
Стадия D-4: Соединение (31) может быть получено реакцией конденсации соединения (29) и соединения (30). Реакция на стадии D-4 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-2.
Стадия D-5: Соединение (33) может быть получено реакцией сочетания соединения (31) и соединения (32). Реакция на стадии D-5 может быть получена в условиях реакции сочетания Стилле, когда реакция проводится с использованием органического соединения олова в апротонном полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, или в смеси таких растворителей. Всесторонний обзор по реакции сочетания Стилле можно найти, например, в Angew. Chem. Int. Ed., 43, 4704, (2004).
Схема E
Формула 8
где X1, X2, R1, R2, R3, R4 и A3 определены выше. R7 означает обычную защитную группу карбоновой кислоты, например группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, автор J.F.W. McOmie, и Protective Groups in Organic Synthesis, авторы T.W. Greene и P.G.M. Wuts, и означает, например, C1-6 алкильную группу и бензильную группу.
Стадия E-1: Соединение (34) может быть получено нуклеофильной реакцией или реакцией сочетания соединения (26) и соединения (33). Реакция на стадии E-1 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии D-1.
Стадия E-2: Соединение (35) может быть получено реакцией восстановления сложного эфира соединения (34). Реакция на стадии E-2 может быть проведена в условиях, в которых соединение (34) реагирует с восстановителем, таким как литий-алюминий гидрид, гидрид диизобутилалюминия, борогидрид натрия или борогидрид лития, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, или в смеси таких растворителей. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от -80°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 25°C.
Стадия E-3: Соединение (36) может быть получено реакцией окисления гидроксильной группы соединения (35). Реакция на стадии E-3 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии D-2.
Стадия E-4: Соединение (38) может быть получено реакцией Виттига соединения (36) и соединения (37). Реакция на стадии E-4 может быть проведена в условиях, в которых метоксиметилтрифенил фосфонийхлорид обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксикалий, натрийбис(триметилсилил)амид или литийбис(триметилсилил)амид в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, или в смеси таких растворителей с последующей реакцией с альдегидом. Вышеуказанные реакции могут быть проведены при температуре от 0°C до 120°C. Реакция может быть проведена в условиях, в которых полученный простой эфир енола гидролизуют, используя неорганическую кислоту, такую как соляная кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, органическую кислоту или кислоту Льюиса, такую как ацетат ртути. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 80°C.
Стадия E-5: Соединение (39) может быть получено реакцией конденсации соединения (14) и соединения (38). Реакция на стадии E-5 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-1.
Стадия E-6: Соединение (40) может быть получено реакцией конденсации соединения (4) и соединения (39). Реакция на стадии E-6 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-2.
Схема F
Формула 9
где X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 определены выше.
Стадия F-1: Соединение (9) может быть получено реакцией Мицунобу соединения (6) и соединения (8). Реакция на стадии F-1 может быть проведена в условиях, в которых соединения (6) и (8) реагируют с трифенилфосфин/диэтилазодикарбоксилатом (DEAD), цианометилентрибутилфосфораном (CMBP) или т.п., в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в галогенсодержащем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, или в смеси таких растворителей. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 80°C.
Схема G
Формула 10
где X1, X2, Y1, Y2, R1, R3 и R4 определены выше. A4 означает атом галогена.
Стадия G-1: Соединение (42) может быть получено реакцией конденсации соединения (15) и соединения (41). Реакция на стадии G-1 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии A-2.
Стадия G-2: Соединение (43) может быть получено реакцией сочетания соединения (32) и соединения (42). Реакция на стадии G-2 может быть проведена в соответствии с теми же реакционными условиями, что и на стадии D-5.
Схема H
Формула 11
где X1, R1, R2 и R4 определены выше.
Стадия H-1: Соединение (45) может быть получено путем разделения оптических изомеров соединения (44). Оптический изомер на стадии H-1 можно непосредственно выделить с помощью ВЭЖХ, снабженной хиральной колонкой на основе полисахаридного производного, хиральной колонкой на основе белка или т.п. Кроме того, примеры включают способы, которые используют ферментный способ или способ хемосинтеза и способ, в котором в реакцию проводят с агентом для оптического расщепления в целях отделения диастереомера и превращения в спирт. В способе, в котором используется ферментный способ, оптически активное вещество можно получить путем растворения соединения в растворителе и ацилирования спирта путем добавления липазы в присутствии кислого алкенильного эфира. Подходящей для применения липазой может быть липаза, выделенная из микроорганизмов или животных, примеры включают липазу из поджелудочной железы свиньи, и липазы, полученные из рода Candida, рода Pseudomonas и рода Aspergillus. Примеры кислого алкенильного эфира включают сложный эфир винилацетата, сложный эфир винилпропионата и сложный эфир винилгексаноата. Примеры реакционных растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, воду и смеси этих растворителей. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от 20°C до 50°C, предпочтительно от 25° до 35°C.
Со способом синтеза, который использует химический метод, оптически активное вещество можно получить путем асимметричной этерификации, используя асимметричный катализатор и агент этерификации. Примеры асимметричных катализаторов включают оптически активные комплексы бисоксазолин-медь. Примеры оптически активного бисоксазолинового катализатора включают (R,R)-2,2'-изопропилиден-бис(4-фенил-2-оксазолин) и (S,S)-2,6-бис(4-изопропил-2-оксазолин-2-ил)пиридин, примеры медного катализатора включают галогениды меди, такие как метансульфонат трифтормеди(II), хлорид меди(II) и бромид меди(II). Примеры агента этерификации включают бензоилхлорид и ацетилхлорид. Примеры реакционного растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, и смеси этих растворителей. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от -30°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 30°C.
Способом разделения диастереомеров оптически активное вещество можно получить путем реакции агента для оптического расщепления, содержащего хиральную карбоновую кислоту, такую как (S)-5-аллил-2-оксабицикло[3.3.0]окт-8-ен или (-)-O-ацетил-D-миндальная кислота, с соединением, выделения диастереомера дробной кристаллизацией или колоночной хроматографией с последующим отделением агента для оптического расщепления в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, или основания, такого как карбонат калия, фосфат калия или гидроксид калия. Вышеуказанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 0°C до 30°C.
Примеры
Ниже настоящее изобретение дополнительно описано более подробно на ссылочных примерах, примерах и тестовых примерах, но не ограничивается ими, и могут вноситься изменения, не выходящие за объем настоящего изобретения.
В ссылочных примерах и примерах ниже очистку методом колоночной хроматографии осуществляли с использованием картриджей SNAPCartridge KP-Sil от Biotage (краткое обозначение "KP-Sil"), SNAPCartridge HP-Sil от Biotage (краткое обозначение "HP-Sil") и SNAPCartridge KP-NH от Biotage (краткое обозначение "KP-NH"). Для операции доочистки в следующих ссылочных примерах и примерах использовали фазовый разделитель ISOLUTE от Biotage (кратко "фазовый разделитель ISOLUTE").
В ссылочных примерах и примерах ниже очистку методом тонкослойной хроматографии (PTLC) осуществляли, используя силикагель 60F254 (Merck KGaA).
В ссылочных примерах и примерах ниже очистку методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) осуществляли в следующих условиях. Однако для соединения, содержащего основную функциональную группу, и в случае, когда в данной операции использовалась трифторуксусная кислота, иногда можно проводить операцию нейтрализации или т.п., чтобы получить свободную форму.
Устройство: Trilution LC от Gilson
Колонка: SunFire prep C18 OBD 5,0 мкм 30×50 мм от Waters или YMC-Actus Triant 5,0 мкм 50×30 мм от YMC
Растворитель: жидкость A: вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты, жидкость B: ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты
Градиент: 0 мин (жидкость A/жидкость B = 90/10), 11 мин (жидкость A/жидкость B = 20/80), 12-13,5 мин (жидкость A/жидкость B = 5/95)
Скорость течения: 40 мл/мин
Метод детектирования: УФ 254 нм
В ссылочных примерах и примерах ниже масс-спектры высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) измеряли в следующих двух режимах.
Режим 1
Измерительный прибор: Agilent 2900 и Agilent 6150 от Agilent
Колонка: Acquity CSH C18 1,7 мкм 2,1×50 мм от Waters
Растворитель: жидкость A: вода, содержащая 0,1% муравьиной кислоты, жидкость B: ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиной кислоты
Градиент: 0 мин (жидкость A/жидкость B = 80/20), 1,2-1,4 мин (жидкость A/жидкость B = 1/99)
Скорость течения: 0,8 мл/мин
Метод детектирования: УФ 254 нм
Метод ионизации: метод ионизации электронным ударом (ESI: ионизация электрораспылением)
Режим 2
Измерительный прибор: LCMS-2010EV от SHIMADZU
Колонка: Shim-pack XR-ODS 2,2 мкм 2,0 мм вн. диаметр × 30 мм от SHIMADZU
Растворитель: жидкость A: вода, содержащая 0,1% муравьиной кислоты, жидкость B: ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиной кислоты
Градиент: 0 мин (жидкость A/жидкость B = 90/10), 1 мин (жидкость A/жидкость B = 60/40), 2 мин (жидкость A/жидкость B = 0/100), 2,5 мин (жидкость A/жидкость B = 0/100)
Скорость течения: 0,6 мл/мин
Метод детектирования: УФ 254 нм
Метод ионизации: метод ионизации электронным ударом (ESI: ионизация электрораспылением) и химическая ионизация при атмосферном давлении (APCI: Atmospheric Pressure Chemical Ionization)
В ссылочных примерах и примерах ниже масс-спектры (МС) измеряли в следующих условиях.
Прибор для МС-измерений: LCMS-2010EV от SHIMADZU или Platform LC от Micromass
В нижеследующих примерах анализ рацемических соединений проводили в одном из следующих 13 режимах.
Режим 1
Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent
Колонка: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 250 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/этанол=30/70
Режим 2
Измерительный прибор: Waters 2695 и 2998 от Waters
Колонка: CHIRALPAK IB (Daicel Corporation, 4,6 мм × 250 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/этанол=90/10
Режим 3
Измерительный прибор: Waters 2695 и 2998 от Waters
Колонка: CHIRALPAK IB (Daicel Corporation, 4,6 мм × 250 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/2-пропанол=30/70
Режим 4
Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent
Колонка: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/этанол=20/80
Режим 5
Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent
Колонка: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/этанол=50/50
Режим 6
Измерительный прибор: Waters 996 и 2795 от Waters
Колонка: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/2-пропанол=0/100
Режим 7
Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent
Колонка: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/этанол=70/30
Режим 8
Измерительный прибор: Waters 996 и 2795 от Waters
Колонка: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/2-пропанол=30/70
Режим 9
Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent
Колонка: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/этанол=30/70
Режим 10
Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent
Колонка: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/этанол=90/10
Режим 11
Измерительный прибор: Agilent 1100 от Agilent
Колонка: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/этанол=80/20
Режим 12
Измерительный прибор: Waters 996 и 2795 от Waters
Колонка: CHIRALPAK ID-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/2-пропанол=50/50
Режим 13
Измерительный прибор: Waters 996 и 2795 от Waters
Колонка: CHIRALPAK IA-3 (Daicel Corporation, 4,6 мм × 150 мм)
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Подвижная фаза: гексан/2-пропанол=20/80
В примерах ниже анализ методом оптического вращения осуществляли в следующих условиях.
Измерительный прибор: JASCO P-2300 от JASCO
В ссылочных примерах и примерах ниже в качестве генератора микроволн использовали Initiator (Biotage AB).
В ссылочных примерах и примерах ниже соединения обозначены в соответствии с программой ACD/Name (ACD/Labs 12,01, Advanced Chemistry Development Inc.).
В ссылочных примерах и примерах ниже следующие термины и реагенты имеют следующие значения.
Na2SO4 (безводный сульфат натрия), MgSO4 (безводный сульфат магния), Cs2CO3 (карбонат цезия), NaHCO3 (бикарбонат натрия), TFA (трифторуксусная кислота), THF (тетрагидрофуран), DMF (N,N-диметилформамид), NMP (N-метил-2-пирролидон), EtOAc (этилацетат), CHCl3 (хлороформ), HATU [O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат], DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), TEA (триэтиламин), MsCl (метансульфонилхлорид), NaBH4 (борогидрид натрия), LiBH4 (борогидрид лития).
Ссылочный пример 1: (±)-этил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат
Формула 12
К раствору этилглиоксилата (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (13,4 мл, 63,5 моль) в CHCl3 (260 мл) добавляли активированное молекулярное сито 4A (200 г) и 2-аминоэтанол (4,0 мл, 66,1 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 часа. Молекулярное сито 4A отфильтровывали через Celite® и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая бледно-желтое масло. К раствору 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (2,7 г, 13,2 ммоль) в CHCl3 (130 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (1,4 мл, 19,8 ммоль) и перемешивали 5 часов при 75°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем растворитель и избыток тионилхлорида отгоняли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в CHCl3 (100 мл) при охлаждении ледяной водой добавляли раствор TEA (3,7 мл, 26,4 ммоль) и бледно-желтого масла, полученного в реакции выше, в CHCl3 (30 мл), и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 3 часа. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 150 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100), получая указанное в заголовке соединение (3,6 г) (бледно-желтое масло).
МС (ESI/APCI двухпозиц.) m/z: 331 [M+H]+.
Ссылочный пример 2: (±)-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 13
К раствору (±)-этил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 1 (4,0 г, 12,1 ммоль), в MeOH (60 мл), постепенно при охлаждении ледяной водой добавляли NaBH4 (4,6 г, 121 ммоль) и перемешивали 1 час. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1 час. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония в реакционную смесь, которую затем экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 100 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100), получая указанное в заголовке соединение (3,6 г) (бесцветное масло).
МС (ESI/APCI двухпозиц.) m/z: 289 [M+H]+.
Ссылочный пример 3: (±)-этил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-карбоксилат
Формула 14
Используя этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (4,3 мл, 20,4 моль), 3-аминопропан-1-ол (1,6 мл, 20,4 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (1,0 г, 4,9 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая указанное в заголовке соединение (1,3 г) (бесцветная твердая субстанция).
МС (ESI положительный ион) m/z: 367 [M+Na]+.
Ссылочный пример 4: (±)-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 15
К раствору (±)-этил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 3 (0,50 г, 1,5 ммоль), в THF (5 мл), добавляли раствор LiBH4 в THF (0,97 мл, 2,9 ммоль) и перемешивали 2 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 25 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,34 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]+.
Ссылочный пример 5: Этил-(2RS,5S)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат
Формула 16
Используя этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (0,5 мл, 2,4 ммоль), (2S)-1-аминопропан-2-ол (0,18 мл, 2,4 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (0,20 г, 0,98 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г) (бесцветное масло).
МС (ESI/APCI двухпозиц.) m/z: 345 [M+H]+
Ссылочный пример 6: Этил-(2RS,5R)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат
Формула 17
Используя этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (0,50 мл, 2,4 ммоль), (2R)-1-аминопропан-2-ол (0,18 мл, 2,4 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (0,20 г, 0,98 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,14 г) (бесцветное масло).
МС (ESI/APCI двухпозиц.) m/z: 345 [M+H]+.
Ссылочный пример 7: [(2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 18
Используя этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (2,0 мл, 9,5 ммоль), (2R)-2-аминопропан-1-ол (0,73 мл, 9,5 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (1,0 г, 4,9 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая смесь диастереомеров этил-(2RS,4R)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилата. Полученную смесь диастереомеров очищали тонкослойной хроматографией (1 мм, гексан/EtOAc=66/34), получая этил-(2S,4R)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат (бесцветное масло). Используя полученное бесцветное масло в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 4, получая указанное в заголовке соединение (0,041 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]+
Ссылочный пример 8: [(2S,4S)-2-(гидроксиметил)-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 19
Используя этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (2,0 мл, 9,5 ммоль), (2S)-2-аминопропан-1-ол (0,73 мл, 9,5 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (1,0 г, 4,9 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая смесь диастереомеров этил-(2RS,4S)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилата. Полученную смесь диастереомеров очищали тонкослойной хроматографией (1 мм, гексан/EtOAc=66/34), получая этил-(2S,4S)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат (бесцветное масло). Используя полученное бесцветное масло в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 4, получая указанное в заголовке соединение (0,19 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]+.
Ссылочный пример 9: 5-фтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин
Формула 20
К раствору смеси 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (100,5 г, 0,36 моль), 2-бромо-5-фторпиридина (56,5 г, 0,33 моль) и Pd(PPh3)4 (38,0 г, 32,6 ммоль) в этаноле (300 мл) и толуоле (300 мл) добавляли 2M водный раствор Na2CO3 (0,49 л, 0,99 моль), полученную смесь кипятили с обратным холодильником 2 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к ней добавляли воду и EtOAc и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали, затем добавляли NH-силикагель (400 г) и полученную смесь перемешивали 15 часов. Смесь фильтровали через кислый силикагель (элюирование н-гексан:AcOEt=1:1→AcOEt) и растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (100 г) (бледно-желтое масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 248 [M+H]+.
Ссылочный пример 10: 5-фтор-2-(1H-пиразол-3-ил)пиридин
Формула 21
К раствору 5-фтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридина, полученного в ссылочном примере 9 (81,2 г, 0,33 моль), в метаноле (250 мл), добавляли 4M раствор HCl-EtOAc (0,25 л, 0,96 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем к остатку добавляли EtOAc (500 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником 1 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем охлаждали на льду, после чего отфильтровывали осадок и сушили, получая гидрохлорид (бесцветное твердое вещество) указанного в заголовке соединения. К полученному гидрохлориду добавляли воду (700 мл) и EtOAc (350 мл) и полученную смесь перемешивали 30 минут, после чего разделяли. Полученный органический слой трижды экстрагировали 1,2M соляной кислотой (100 мл). Водные слои соединяли и доводили pH до 12 водным раствором (8M) NaOH, затем органический слой экстрагировали CHCl3. Экстрагированный органический слой пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир (300 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником 2 часа. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, затем охлаждали на льду, после чего отфильтровывали осадок и сушили, получая указанное в заголовке соединение (44,9 г) (бледно-розовое твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 164 [M+H]+.
Ссылочный пример 11: 5-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин
Формула 22
К раствору трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (15,4 г, 52,5 ммоль) и 2-бромо-5-фторпиридина (8,4 г, 47,7 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (5,5 г, 4,77 ммоль) и 2M водный раствор Na2CO3 (71,6 мл, 0,14 моль), затем полученную смесь перемешивали при 100°C 3 часа и затем при комнатной температуре 72 часа. В реакционную смесь добавляли воду, после чего проводили экстракцию EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли небольшое количество EtOAc, и полученную смесь фильтровали и сушили, получая указанное в заголовке соединение (4,9 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 164 [M+H]+
Ссылочный пример 12: 2-[1-(2,2-диэтоксиэтил)-1H-пиразол-3-ил]-5-фторпиридин
Формула 23
К раствору 5-фтор-2-(1H-пиразол-3-ил)пиридина, полученного в ссылочном примере 10 (11,7 г, 58,6 ммоль) в DMF (195 мл), добавляли Cs2CO3 (57,3 г, 0,18 моль) и 2-бромо-1,1-диэтоксиэтан (11,5 мл, 76,2 ммоль) и перемешивали 18 часов при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к ней добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 50 г, гексан/EtOAc=88/12→35/65), получая указанное в заголовке соединение (8,2 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 280 [M+H]+.
Ссылочные примеры 13-15 получали по той же методике, что и ссылочный пример 12. Структурные формулы, названия и МС-данные полученных соединений приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| № ссылочного примера | Структурная формула | Наименование соединения | МС (ESI положительный ион) m/z |
| Ссылочный пример 13 |
 |
2-[1-(2,2-диэтоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-5-фторпиридин | 280 (M+H)+ |
| Ссылочный пример 14 |
 |
1-(2,2-диэтоксиэтил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол | 205 (M+H)+ |
| Ссылочный пример 15 |
 |
1-(2,2-диэтоксиэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-пиразол | 205 (M+H)+ |
Ссылочный пример 16: этил-(2S,4S)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)-5,1,3-оксазинан-2-карбоксилат
Формула 24
К раствору (3R)-3-аминобутановой кислоты (1,0 г, 9,7 ммоль) в THF (10 мл) при охлаждении на ледяной бане в течение 1 часа по каплям добавляли раствор боран-THF 0,9 моль/л (32,3 мл, 29,1 ммоль), полученную смесь перемешивали 20 минут при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 80°C и дополнительно перемешивали при нагревании 6 часов. К этому добавляли метанол при охлаждении на ледяной бане, реакционную смесь перемешивали 30 минут и затем концентрировали при пониженном давлении. Используя полученный (3R)-3-аминобутан-1-ол, этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (2,0 мл, 9,7 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (0,50 г, 2,5 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая смесь диастереомеров (бесцветное масло). Полученную смесь диастереомеров очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=90/10→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,37 г), представляющее собой низкополярное соединение (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 359 [M+H]+.
Ссылочный пример 17: [(2S,4S)-2-(гидроксиметил)-4-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 25
Используя этил-(2S,4S)-4-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)-1,3-оксазинан-2-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 16 (0,37 г, 1,0 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 2, получая указанное в заголовке соединение (0,068 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 317 [M+H]+.
Ссылочный пример 18: этил-(2RS,5RS)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-карбоксилат
Формула 26
Используя 3-амино-2-метилпропан-1-ол (0,10 г, 1,1 ммоль), этилглиоксилат (полимерный тип, 47% раствор в толуоле) (2,0 мл, 9,7 ммоль) и 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту (0,5 г, 2,5 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,13 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 359 [M+H]+
Ссылочный пример 19: N-гидрокси-3,3-диметоксипропанимидамид
Формула 27
К раствору гидроксиламина моногидрохлорида (3,2 г, 45,6 ммоль) в MeOH (70 мл) добавляли NaHCO3 (3,8 г, 45,6 ммоль) и перемешивали 30 минут при комнатной температуре, затем к этому по каплям добавляли раствор 3,3-диметоксипропаннитрила (5,0 г, 43,4 ммоль) в MeOH (30 мл). Реакционную смесь перемешивали 15 часов при 80°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры, чтобы отфильтровать полученную соль, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 100 г, CHCl3/MeOH=99/1→90/10), получая указанное в заголовке соединение (4,5 г) (бледно-желтое масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 171 [M+Na]+.
Ссылочный пример 20: 2-[3-(2,2-диметоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5-фторпиридин
Формула 28
Раствор N-гидрокси-3,3-диметоксипропанимидамида, полученный в ссылочном примере 19 (1,0 г, 6,8 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли к раствору 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 7,1 ммоль) и карбонилдиимидазола (1,3 г, 8,1 ммоль) в DMF (4 мл), который перемешивали 1 час при 40°C, и смесь перемешивали 30 минут. Реакционный раствор нагревали до 90°C и перемешивали 15 часов. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 25 г, гексан/EtOAc=75/25→0/100), получая указанное в заголовке соединение (1,2 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 254 [M+H]+.
Ссылочный пример 21: 3-(2,2-диметоксиэтил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол
Формула 29
Используя N-гидрокси-3,3-диметоксипропанимидамид, полученный в ссылочном примере 19 (1,0 г, 6,8 ммоль), и 4-фторбензойную кислоту (0,99 г, 7,1 ммоль) в качестве исходных материалов, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 20, получая указанное в заголовке соединение (1,4 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 253 [M+H]+.
Ссылочный пример 22: 2-[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этанол
Формула 30
К раствору 2-(1H-пиразол-4-ил)этанола (1,0 г, 8,9 ммоль) и 2,5-дифторпиридин (0,89 мл, 9,8 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) добавляли Cs2CO3 (9,7 г, 17,8 ммоль), полученную смесь перемешивали 3 часа при 80°C. Реакционную смесь охлаждали, затем в нее добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 25 г, гексан/EtOAc=90/10→30/70), получая указанное в заголовке соединение (0,63 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 208 [M+H]+.
Ссылочный пример 23: (±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)(2-йодо-5-метилфенил)метанон
Формула 31
К раствору 1-(2,2-диэтоксиэтил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразола, полученного в ссылочном примере 14 (0,16 г, 0,57 ммоль), в CHCl3 (3 мл), добавляли TFA (0,42 мл, 5,7 ммоль) и полученную смесь перемешивали 6 часов при 35°C. К этому дополнительно добавляли TFA (0,14 мл, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали 6 часов при 35°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к реакционной смеси добавляли водный раствор NaHCO3, после чего экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая бесцветное масло. К раствору полученного бесцветного масла в CHCl3 (3 мл) добавляли активированное молекулярное сито 4A (0,60 г) и 3-аминопропан-1-ол (0,044 мл, 0,57 ммоль) и полученную смесь перемешивали 24 часа при комнатной температуре. Молекулярное сито 4A отфильтровывали через Celite® и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая бледно-желтое масло. К раствору 2-йодо-5-метилбензоилхлорида (0,19 г, 0,69 ммоль) в CHCl3 (5 мл) при охлаждении ледяной водой добавляли раствор TEA (0,20 мл, 1,4 ммоль) и бледно-желтого масла, полученное в вышеуказанной реакции, в CHCl3 (2 мл), и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 15 часов. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 50 г, гексан/EtOAc=80/20→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,19 г) (светло-желтое масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 506 [M+H]+.
Ссылочный пример 24: (±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)(2-йодо-5-метилфенил)метанон
Формула 32
Используя 1-(2,2-диэтоксиэтил)-4-(4-фторфенил)-1H-пиразол, полученный в ссылочном примере 15 (1,0 г, 3,6 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 23, получая указанное в заголовке соединение (1,2 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 506 [M+H]+.
Ссылочный пример 25: (±)-(2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)(2-йодо-5-метилфенил)метанон
Формула 33
К раствору 2-[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этанола, полученного в ссылочном примере 22 (0,21 г, 1,0 ммоль), в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли 2-йодоксибензойную кислоту (0,50 г, 1,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 15 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая бесцветное масло. Используя полученное бесцветное масло в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 23, получая указанное в заголовке соединение (0,16 г) (бледно-желтое масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 507 [M+H]+.
Ссылочный пример 26: (±)-(5-фтор-2-йодофенил)(2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)метанон
Формула 34
Используя 2-[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этанол, полученный в ссылочном примере 22 (0,21 г, 1,0 ммоль), и 5-фтор-2-йодобензойную кислоту (0,16 г, 0,60 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 25, получая указанное в заголовке соединение (0,15 г) (бледно-желтое масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 511 [M+H]+.
Ссылочный пример 27: этил-1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат
Формула 35
К раствору этил-1H-пиразол-3-карбоксилата (25,0 г, 178,4 ммоль) и 2-бромо-5-фторпиридина (47,1 г, 267,6 ммоль) в DMF (300 мл) добавляли иодид меди(I) (8,5 г, 44,6 ммоль), добавляли рац-транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (28,1 мл, 178,4 ммоль) и Cs2CO3 (116,2 г, 356,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали 7 часов при 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к ней добавляли воду и EtOAc, после чего фильтровали через Celite®. Органический слой удаляли из фильтрата, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 50 г, гексан/EtOAc=70/30→0/100). Полученное твердое вещество перемешивали и промывали в смеси гексан/EtOAc=4/1 и отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (29,0 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 236 [M+H]+
Ссылочный пример 28: [1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]метанол
Формула 36
К раствору этил-1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 27 (10,0 г, 42,5 ммоль), в THF (50 мл), при охлаждении до -78°C добавляли диизобутилалюминий гидрид (раствор 1,01 моль/л в толуоле, 105,2 мл, 106,3 ммоль) и после добавления по каплям полученную смесь нагревали до 0°C и перемешивали 2 часа. К реакционной смеси при охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор тартрата калия-натрия (сегнетова соль), после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8,0 г) (бесцветное твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 194 [M+H]+
Ссылочный пример 29: 1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-карбальдегид
Формула 37
К суспензии [1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]метанола, полученного в ссылочном примере 28 (8,0 г, 34,0 ммоль), в CHCl3 (100 мл) добавляли 85% диоксид марганца (29,6 г, 0,34 моль), полученную смесь перемешивали 3 часа при 60°C. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, твердое вещество промывали CHCl3 и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (5,3 г) (светло-коричневое твердое вещество).
МС (ESI положительный ион) m/z: 192 [M+H]+
Ссылочный пример 30: [1-(5-Фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]ацетальдегид
Формула 38
К раствору метоксиметилтрифенилфосфония хлорида (5,4 г, 15,7 ммоль) в THF (50 мл) при охлаждении до -78°C добавляли н-бутиллитий (раствор 2,6 моль/л в гексане, 6,3 мл, 16,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали 30 минут. Реакционную смесь нагревали до 0°C, в нее добавляли раствор 1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-карбальдегида, полученного в ссылочном примере 29 (1,5 г, 7,9 ммоль), и гексаметилфосфорного триамида (0,5 мл) в THF (50 мл), полученную смесь перемешивали 3 часа, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали 15 часов. К реакционной смеси при охлаждении на ледяной бане добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор хлорида калия и перемешивали, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над MgSO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая коричневое масло. К полученному коричневому маслу добавляли водный раствор соляной кислоты (1,2 моль/л, 10 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали 2 часа. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, затем в нее добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 25 г, гексан/EtOAc=80/20→20/80), получая указанное в заголовке соединение (1,0 г) (светло-желтое масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 206 [M+H]+.
Ссылочный пример 31: [2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 39
К раствору (±)-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 4 (1,7 г, 5,7 ммоль), в толуоле (29 мл) добавляли пара-толуолсульфонат пиридиния (0,14 г, 0,57 моль) и (S)-5-аллил-2-оксабицикло[3.3.0]окт-8-ена (1,0 г, 6,9 ммоль) и перемешивали при температуре масляной бани 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 160 г, гексан/EtOAc=75/25→40/60), получая низкополярное соединение (0,89 г) из двух типов смесей диастереомеров (бесцветное твердое вещество). К раствору полученного бесцветного твердого диастереомера в MeOH (40 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,075 г, 0,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали 15 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, после чего экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=75/25→0/100), (KP-NH 10 г, гексан/EtOAc=75/25→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,58 г, энантиомерный избыток 94%) (бесцветное масло). Оптическую чистоту анализировали, исходя из вышеописанных режимов анализа рацемических соединений (режим 10, Rt1=10,2 мин, Rt2=11,6 мин), получая избыток соединения, имеющего короткое относительное время удержания (Rt1=10,2 мин).
МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]+.
Указанное в заголовке соединение альтернативно может быть синтезировано другим способом следующим образом.
К раствору (±)-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 4 (1,0 мг, 0,0033 ммоль), добавляли винилацетат (0,05 мл) и трет-бутилметиловый эфир (1 мл), липазу, выделенную из поджелудочной железы свиньи (9,5 мг, торговое название Липаза из поджелудочной железы свиней, тип II, производства SIGMA Chemical Company), и перемешивали со встряхиванием в пробирке с завинчивающейся крышкой при 35°C на 250 об/мин в течение 24 часов. Реакционный раствор фильтровали, используя EKICRODISK 13CR (производство Pall Corporation). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток анализировали методом ВЭЖХ в вышеуказанном режиме 10 анализа рацемических соединений и получали {3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-ил}метилацетат (54,5%, энантиомерный избыток 81,2%, соединения с более длительным временем удержания Rt1=7,3 мин, Rt2=8,9 мин были избыточными, бесцветное масло) и указанное в заголовке соединение (45,5%, энантиомерный избыток >99,9%, соединения с более коротким временем удержания Rt1=10,2 мин, Rt2=11,6 мин были избыточными, бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]+.
Указанное в заголовке соединение альтернативно может быть синтезировано другим способом следующим образом.
К раствору метансульфоната трифтормеди(II) (0,013 г, 0,040 ммоль) и (R,R)-2,2'-изопропилиденбис(4-фенил-2-оксазолина) (0,012 г, 0,040 ммоль) в THF (1,5 мл) добавляли (±)-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 4 (0,36 г, 1,2 ммоль), карбонат калия (0,16 г, 1,2 ммоль) и бензоилхлорид (0,069 г, 0,59 ммоль) и полученную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=75/25→0/100), получая метил-{3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-ил}бензоат (0,16 г, энантиомерный избыток 55%) (бесцветное масло). Оптическую чистоту анализировали, исходя из вышеописанных режимов анализа рацемических соединений (режим 10, Rt1=6,9 мин, Rt2=7,9 мин), получая избыток соединения, имеющего короткое относительное время удержания (Rt1=6,9 мин). К раствору полученного бесцветного масла (0,020 г, 0,049 ммоль) в MeOH (0,5 мл) добавляли карбонат калия (0,010 г, 0,074 ммоль) и полученную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=75/25→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,011 г, энантиомерный избыток 55%) (бесцветное масло). Оптическую чистоту анализировали на основе режимов анализа рацемических соединений, описанных выше (режим 10, Rt1=10,2 мин, Rt=11,6 мин), получая избыток соединения, имеющего короткое относительное время удержания (Rt1=10,2 мин).
МС (ESI положительный ион) m/z: 303 [M+H]+.
Ссылочный пример 32: [2-(хлорметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 40
К раствору [2-(гидроксиметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 31 (1,8 г, 5,8 ммоль, энантиомерный избыток 86,3%), и TEA (1,2 мл, 8,7 ммоль) в CHCl3 (30 мл) добавляли MsCl (0,54 мл, 7,0 ммоль) при охлаждении ледяной водой. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали 3 часа. В реакционную смесь добавляли воду, после чего экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100). К полученному остатку добавляли EtOAc (10 мл), полученную смесь перемешивали 30 минут при охлаждении на ледяной бане и твердую фазу отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (0,81 г, энантиомерный избыток 84,2%) (бесцветное твердое вещество). Оптическую чистоту анализировали на основе режимов анализа рацемических соединений, описанных выше (режим 12, Rt1=7,7 мин, Rt2=11,9 мин), получая соединение, содержащее избыток соединения, имеющего длинное относительное время удержания (Rt2=11,9 мин).
МС (ESI положительный ион) m/z: 321 [M+H]+.
Ссылочный пример 33: этил-(2RS,5SR)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-карбоксилат
Формула 41
К раствору этил-(2RS,5RS)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазинан-2-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 18 (2,1 г, 6,0 ммоль), в этаноле (60 мл), добавляли карбонат калия (7,4 г, 53,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали 7 часов при 75°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли воду и растворитель концентрировали при пониженном давлении, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 120 г, гексан/EtOAc=90/10→30/70), получая указанное в заголовке соединение (0,72 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 359 [M+H]+.
Ссылочный пример 34: [(2RS,5SR)-2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 42
Используя полученный в ссылочном примере 33 этил-(2RS,5SR)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)-1,3-оксазинан-2-карбоксилат (0,72 г, 2,0 ммоль) в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 2, получая указанное в заголовке соединение (0,59 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 317 [M+H]+.
Ссылочный пример 35: (2RS,5SR)-[2-(хлорметил)-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 43
Используя [(2RS,5SR)-2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 34 (0,59 г, 1,9 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 32, получая указанное в заголовке соединение (0,52 г) (бесцветное масло).
МС (ESI положительный ион) m/z: 335 [M+H]+.
Пример 1: (-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 44
К раствору [2-(гидроксиметил)-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 2 (1,7 г, 5,9 ммоль), и TEA(1,2 мл, 8,8 ммоль) в CHCl3 (30 мл) добавляли MsCl (0,55 мл, 7,1 ммоль) при охлаждении ледяной водой, и полученную смесь перемешивали 1 час. В реакционную смесь добавляли воду при охлаждении ледяной водой, после чего экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 50 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100), получая метил-{3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-ил}метансульфонат (бледно-желтое масло). К раствору полученного бледно-желтого масла в DMF (30 мл) добавляли 5-фтор-2-(1H-пиразол-3-ил)пиридин (1,3 г, 8,1 ммоль) и Cs2CO3 (4,8 г, 14,7 ммоль) и полученную смесь перемешивали 24 часа при температуре масляной бани 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 150 г, гексан/EtOAc=88/12→0/100), получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения (1,2 г) (бледно-желтое масло). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 1, Rt1=3,6 мин, Rt2=7,0 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,39 г) (бесцветное твердое вещество), имеющее короткое относительное время удержания (Rt1=3,6 мин).
ЖХ/МС: время удержания 0,90 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 434 [M+H]+.
[α]D 25=-71,0 (c=0,0994, CHCl3).
Примеры 2-4 получали по той же методике, что и в примере 1. Структурные формулы, наименования, данные ЖХ/МС и удельное оптическое вращение полученных соединений приведены в таблице 2.
Пример 5: (-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 45
Используя этил-(2RS,5S)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,3-оксазолидин-2-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 5 (0,11 г, 0,33 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 2, получая смесь диастереомеров [2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона (бесцветное масло). Полученную смесь диастереомеров очищали тонкослойной хроматографией (1 мм, гексан/EtOAc=50/50), получая [(2S,5S)-2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон (бесцветное масло). К раствору полученного [(2S,5S)-2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона (30,2 мг, 0,10 ммоль) и TEA (0,021 мл, 0,15 ммоль) в CHCl3 (0,8 мл) добавляли MsCl (0,011 мл, 0,15 ммоль) при охлаждении ледяной водой и полученную смесь перемешивали 1 час. В реакционную смесь добавляли воду при охлаждении ледяной водой, после чего экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка (0,5 мл) добавляли 5-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин (0,033 г, 0,20 ммоль) и Cs2CO3 (0,065 г, 0,20 ммоль). Полученную смесь приводили в реакцию в течение 1 часа при 120°C в условиях облучения микроволнами. Реакционную смесь охлаждали, в нее добавляли воду, после чего экстрагировали CHCl3, экстракт пропускали через фазовый разделитель ISOLUTE и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (0,020 г) (бесцветное масло).
ЖХ/МС: время удержания 0,92 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 448 [M+H]+.
[α]D 25=-80,4 (c=0,0828, CHCl3).
Примеры 6-10 получали по той же методике, что и в примере 5. Структурные формулы, наименования, данные ЖХ/МС и удельное оптическое вращение полученных соединений приведены в таблице 3.
Пример 11: (±)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[2-5(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 46
К раствору 2-[1-(2,2-диэтоксиэтил)-1H-пиразол-3-ил]-5-фторпиридина, полученного в ссылочном примере 12 (4,0 г, 14,3 ммоль), в CHCl3 (72 мл) добавляли TFA (6,4 мл, 85,9 ммоль) и полученную смесь перемешивали 6 часов при 35°C. К этому дополнительно добавляли TFA (6,4 мл, 85,9 ммоль) и смесь перемешивали 3 часа при 35°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в реакционную смесь добавляли водный раствор NaHCO3, после чего экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4 и затем влагопоглотитель отфильтровывали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая [3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]ацетальдегид (бесцветное масло). К раствору [3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]ацетальдегида в CHCl3 (36 мл) добавляли активированное молекулярное сито 4A (29 г) и 2-аминоэтанол (1,1 мл, 14,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали 48 часов при комнатной температуре. Молекулярное сито 4A отфильтровывали через Celite® и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая бесцветное масло. К раствору полученного бесцветного масла (0,10 г, 0,40 ммоль) и 2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты (76 мг, 0,40 ммоль) в DMF (0,4 мл) добавляли DIPEA (0,21 мл, 1,2 ммоль) и HATU (0,16 г, 0,48 ммоль) и полученную смесь перемешивали 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали методом ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (40,8 мг) (бесцветное твердое вещество).
ЖХ/МС: время удержания 0,83 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 420 [M+H]+.
Примеры 12-38 были получены по той же методике, что и в примере 11. Примеры 26-32 и примеры 34-38 оптически разделяли по той же методике, что и в примере 1. Структурные формулы, наименования, данные ЖХ/МС и удельное оптическое вращение полученных соединений приведены в таблицах с 4-1 по 4-4.
| Таблица 4-2 | ||||
| № примера | Структурная формула | Наименование соединения | МС (ESI положительный ион) m/z | ЖХ/МС: время удержания (мин) |
| Пример 19 |
 |
(±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-фтор-2-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон | 437 (M+H)+ | 1,01 |
| Пример 20 |
 |
(±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон | 444 (M+H)+ | 1,01 |
| Пример 21 |
 |
(±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон | 448 (M+H)+ | 0,99 |
| Пример 22 |
 |
(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон | 433 (M+H)+ | 1,00 |
| Пример 23 |
 |
(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[6-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон | 434 (M+H)+ | 0,90 |
| Пример 24 |
 |
(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон | 444 (M+H)+ | 0,97 |
| Пример 25 |
 |
(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон | 448 (M+H)+ | 0,96 |
| Пример 33 |
 |
(±)-(2-{[5-(5-фторпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон | 461 (M+H)+ | 0,79 |
Пример 39: [(2S,4S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазинан-3-ил}[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 47
К раствору [(2S,4S)-2-(гидроксиметил)-4-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 17 (0,070 г, 0,22 ммоль), в толуоле (1 мл) добавляли 5-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин, полученный в ссылочном примере 11 (0,040 г, 0,24 ммоль), и цианометилентрибутилфосфоран (0,087 мл, 0,33 ммоль), полученную смесь перемешивали при нагревании в течение 3 часов при 100°C. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (KP-NH 12 г, гексан/EtOAc=80/20→0/100) (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=80/20→0/100), получая указанное в заголовке соединение (0,11 г) (бесцветное масло).
ЖХ/МС: время удержания 0,96 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 462 [M+H]+.
Пример 40: (-)-[(2S*,5S*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 48
Используя этил-(2RS,5RS)-5-метил-3-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)-1,3-оксазинан-2-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 18 (0,13 г, 0,36 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 2, получая [(2RS,5RS)-2-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон (0,098 г) (бесцветное масло). Используя полученное бесцветное масло (0,098 г, 0,31 ммоль) и 5-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин, полученный в ссылочном примере 11 (0,056 г, 0,34 ммоль), в качестве исходных материалов, осуществляли ту же процедуру, что и в примере 39, получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения (0,11 г). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 7, Rt1=4,3 мин, Rt2=4,8 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,44 г), имеющее короткое относительное время удержания (Rt1=4,3 мин) (бесцветное масло).
ЖХ/МС: время удержания 0,94 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 462 [M+H]+.
[α]D 23=-44,1 (c=0,0704, CHCl3).
Пример 41: (-)-[2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил)-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон
Формула 49
К раствору (±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)(2-йодо-5-метилфенил)метанона, полученного в ссылочном примере 23 (0,19 г, 0,38 ммоль), и (трибутилстаннил)пиримидина (0,15 мл, 0,46 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,044 г, 0,04 ммоль), йодид меди (0,0070 г, 0,040 ммоль) и фторид цезия (0,12 г, 0,76 ммоль) и полученную смесь перемешивали при нагревании при 130°C в течение 0,5 часов в условиях облучения микроволнами. В реакционную смесь добавляли водный раствор фторида калия, после чего экстрагировали CHCl3. Органический слой промывали водным раствором фторида калия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над Na2SO4, влагопоглотитель отфильтровывали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 10 г, гексан/EtOAc=80/20→0/100) (KP-NH 12 г, гексан/EtOAc=80/20→0/100), получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения (0,099 г) (бесцветное масло). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 4, Rt1=3,9 мин, Rt2=13,7 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,036 г), имеющее короткое относительное время удержания (Rt1=3,9 мин) (бесцветное масло).
ЖХ/МС: время удержания 1,0 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 458 [M+H]+.
[α]D 23=-34,1 (c=0,0914, CHCl3).
Примеры 42-44 получали по той же методике, что и пример 41. Структурные формулы, наименования, данные ЖХ/МС и удельное оптическое вращение для примеров 42-44 приведены в таблице 5.
Пример 45: (-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 50
Используя [1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]ацетальдегид, полученный в ссылочном примере 30 (0,80 г, 3,9 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в примере 11, получая рацемическую смесь (0,063 г) (светло-желтое твердое вещество). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 9, Rt1=4,6 мин, Rt2=13,8 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,017 г) (бесцветное твердое вещество), имеющее короткое относительное время удержания (Rt1=4,6 мин).
ЖХ/МС: время удержания 1,0 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 434 [M+H]+.
[α]D 23=-104,0 (c=0,0566, CHCl3).
Пример 46: (-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 51
Используя 2-[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этанол, полученный в ссылочном примере 22 (0,30 г, 1,5 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 25, получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения (0,039 г) (бесцветное масло). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 2, Rt1=16,3 мин, Rt2=19,2 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,0076 г) (бесцветное твердое вещество), имеющее короткое относительное время удержания (Rt1=16,3 мин).
ЖХ/МС: время удержания 0,97 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 434 [M+H]+.
[α]D 23=-80,9 (c=0,0478, CHCl3).
Пример 47: (-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 52
Используя 2-[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этанол, полученный в ссылочном примере 22 (0,30 г, 1,5 ммоль), в качестве исходного материала, осуществляли ту же процедуру, что и в ссылочном примере 25, получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения (0,19 г) (бесцветное твердое вещество). Полученную рацемическую смесь разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 11, Rt1=9,9 мин, Rt2=11,5 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,0095 г) (бесцветное твердое вещество), имеющее короткое относительное время удержания (Rt1=9,9 мин).
ЖХ/МС: время удержания 0,97 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 448 [M+H]+.
[α]D 23=-21,4 (c=0,109, CHCl3).
Пример 48: (-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 53
К раствору 5-фтор-2-(1H-пиразол-3-ил)пиридина, полученного в ссылочном примере 10 (0,36 г, 2,2 ммоль), в DMF (9 мл), добавляли гидрид натрия (55%, 0,12 г, 2,7 ммоль), и полученную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. К этому по каплям добавляли раствор [2-(хлорметил)-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанона, полученного в ссылочном примере 32 (0,79 г, 2,5 ммоль, энантиомерный избыток 84,2%), в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 час при 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли воду, после чего экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, затем влагопоглотитель отфильтровывали и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (HP-Sil 40 г, гексан/EtOAc=70/30→0/100). К этому добавляли EtOH (10 мл), полученную смесь перемешивали 1 час при охлаждении на ледяной бане, затем отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (0,60 г, энантиомерный избыток >99,9%, стереометрия такая же, как в примере 3) (бесцветное твердое вещество). Оптическую чистоту анализировали, исходя из вышеописанных режимов анализа рацемических соединений (режим 9, Rt1=4,3 мин, Rt2=6,7 мин), получая избыток соединения, имеющего короткое относительное время удержания (Rt1=4,3 мин).
ЖХ/МС: время удержания 0,90 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 448 [M+H]+.
Пример 49: (-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон
Формула 54
Используя (2RS,5SR)-[2-(хлорметил)-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон, полученный в ссылочном примере 35 (0,52 г, 1,5 ммоль), и 5-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин, полученный в ссылочном примере 11 (0,23 г, 1,4 ммоль), осуществляли ту же процедуру, что и в примере 48, получая указанное в заголовке соединение (0,44 г). Полученную рацемическую смесь (0,070 г) разделяли, используя полупрепаративную колонку, исходя из описанных выше режимов анализа рацемических соединений (режим 13, Rt1=6,6 мин, Rt2=12,4 мин), получая указанное в заголовке соединение (0,030 г), имеющее короткое относительное время удержания (Rt1=6,6 мин) (бесцветное масло).
ЖХ/МС: время удержания 0,95 мин.
МС (ESI положительный ион) m/z: 462 [M+H]+.
[α]D 25=-14,1 (c=0,0870, CHCl3).
Тестовый пример (измерение антагонистической активности в отношении орексина)
Антагонистические активности тестируемых соединений в отношении рецептора орексина-1 (hOX1R) и рецептора орексина-2 (hOX2R) человека измеряли путем модификации способа, описанного в литературе (Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001). Клетки яичников китайского хомячка (CHO), эффективно экспрессирующие hOX1R и hOX2R, высевали в 96-луночный черный планшет с прозрачным дном (Nunc) с плотностью 20000 клеток на лунку и культивировали в среде Ham's F-12, содержащей 0,1 мМ MEM незаменимых аминокислот, 0,5 мг/мл G418, 10% фетальной бычьей сыворотки (все от Invitrogen) в течение 16 часов в условиях 37°C, 5% CO2. После удаления среды добавляли 100 мкл 0,5 мкм эфира Fluo-4AM (Dojin) в буфер для анализа (25 мМ HEPES (Dojin), уравновешенный солевой раствор Хенкса (Invitrogen), 0,1% бычий сывороточный альбумин, 2,5 мМ пробенецид, 200 мкг/мл амарант (все от Sigma-Aldrich), pH 7,4) и клетки инкубировали 60 минут при 37°C, 5% CO2. После удаления буфера для анализа, содержащего эфир Fluo-3AM, тестируемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде до концентрации 10 мМ и разбавляли буфером для анализа, которого добавляли 150 мкл, и инкубировали 30 минут.
Лиганд пептидной природы, в котором замещены 2 аминокислоты человеческого орексина-A (Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2; Peptide Institute, Inc.), разбавляли буфером для анализа, получая конечную концентрацию 300 нМ для hOX1R и 3 нМ для hOX2R, и добавляли 50 мкл раствора лиганда, чтобы инициировать реакцию. Реакцию анализировали на интенсивность флуоресценции каждой лунки каждую секунду в течение 3 минут, используя функциональную систему лекарственного скрининга (Functional Drug Screening System, FDSS; Hamamatsu Photonics K.K.), и антагонистическую активность определяли, используя максимальную интенсивность флуоресценции в качестве индикатора внутриклеточной концентрации Ca2+. Антагонистическую активность тестового соединения рассчитывали, принимая интенсивность флуоресценции лунок, в которые был добавлен только буфер для разбавления, за 100%, а интенсивность флуоресценции лунок, в которые добавляли буфер, не содержащий лиганда или соединения, за 0%, и концентрацию 50% ингибирования (величина IC50) определяли, исходя из интенсивности флуоресценции при добавлении нескольких концентраций соединений.
Значения IC50 для соединений по настоящему изобретению указаны в таблице 6.
| Таблица 6 | |||||
| № примера | Величина IC50 | № примера | Величина IC50 | ||
| OX1 (нМ) | OX2 (нМ) | OX1 (нМ) | OX2 (нМ) | ||
| 1 | 4,9 | 18,5 | 25 | 98,6 | 107,0 |
| 2 | 14,3 | 18,6 | 26 | 21,7 | 59,1 |
| 3 | 0,7 | 1,2 | 27 | 0,9 | 3,0 |
| 4 | 9,6 | 3,2 | 28 | 2,4 | 4,0 |
| 5 | 86,0 | 11,5 | 29 | 3,2 | 1,2 |
| 6 | 27,5 | 9,8 | 30 | 2,6 | 3,0 |
| 7 | 7,2 | 54,9 | 31 | 10,9 | 7,3 |
| 8 | 60,9 | 460,1 | 32 | 34,4 | 22,6 |
| 9 | 23,4 | 41,5 | 33 | 3593,0 | 4544,3 |
| 10 | 200,6 | 273,4 | 34 | 2,2 | 6,2 |
| 11 | 17,5 | 252,0 | 35 | 0,8 | 1,0 |
| 12 | 19,5 | 170,9 | 36 | 3,8 | 6,9 |
| 13 | 121,0 | 251,4 | 37 | 1,1 | 1,7 |
| 14 | 9,7 | 9,5 | 38 | 2,1 | 7,3 |
| 15 | 16,9 | 224,8 | 39 | 81,2 | 46,6 |
| 16 | 28,9 | 71,7 | 40 | 8,3 | 1,4 |
| 17 | 5,1 | 46,7 | 41 | 1,0 | 1,0 |
| 18 | 26,4 | 192,2 | 42 | 17,2 | 20,4 |
| 19 | 76,8 | 232,7 | 43 | 2,6 | 3,2 |
| 20 | 12,3 | 100,8 | 44 | 60,4 | 51,8 |
| 21 | 30,2 | 234,1 | 45 | 2,7 | 12,1 |
| 22 | 2,4 | 2,4 | 46 | 31,9 | 38,7 |
| 23 | 96,3 | 112,4 | 47 | 3,4 | 3,6 |
| 24 | 34,6 | 26,7 | 49 | 0,8 | 7,7 |
Промышленная применимость
Подтверждено, что соединения по настоящему изобретению имеют антагонистическую активность в отношении рецепторов OX. Таким образом, соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, регулируемых антагонистическими активностями в отношении рецепторов OX, таких как нарушение сна, депрессия, тревожное расстройство, паническое расстройство, шизофрения, лекарственная зависимость, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, расстройство пищевого поведения, головная боль, мигрень, боль, желудочно-кишечные болезни, эпилепсия, воспаление, болезни иммунной системы, эндокринные заболевания и гипертония.
Claims (72)
1. Соединение, представленное формулой (IA):
Формула 1
где
X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН;
Y означает любую структуру из следующей группы формул (а):
Формула 2
n означает 1 или 2;
R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу;
R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу;
R3 означает атом водорода или атом галогена; и
R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в вышеуказанной формуле (IA):
R2 является триазолильной группой или пиримидинильной группой, и
R3 является атомом галогена.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где в вышеуказанной формуле (IA) n равно 2.
4. Соединение, представленное формулой (I):
Формула 3
где
X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН;
любой один из Y1 и Y2 означает атом азота, а другой означает СН;
n означает 1 или 2;
R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу;
R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу;
R3 означает атом водорода или атом галогена; и
R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4, где в вышеуказанной формуле (I):
R2 является триазолильной группой или пиримидинильной группой, и
R3 является атомом галогена.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4 или 5, где в вышеуказанной формуле (I) n равно 2.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, представляющее собой соединение, выбранное из следующих:
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S,5R)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S,4R)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S,4S)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)фенил]метанон,
(±)-2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(±)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил)[6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2 -ил]метанон,
(-)-(2-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-(2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил)[6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
(-)-[2-{[3-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[5-(5-фторпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]метанон,
[(2S,4S)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазинан-3-ил}[5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S*,5S*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(±)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазолидин-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[2-{[1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон,
(-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазинан-3-ил][5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецепторов орексина OX1 и OX2, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-7.
9. Лекарственное средство для лечения или профилактики таких заболеваний, как нарушение сна, депрессия, тревожное расстройство, паническое расстройство, шизофрения, лекарственная зависимость, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, расстройство пищевого поведения, головная боль, мигрень, боль, желудочно-кишечные заболевания, эпилепсия, воспаление, болезни иммунной системы, эндокринные заболевания или гипертония, где заболевание связано с модулированием рецепторов орексина OX1 и OX2, содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-7.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012135277 | 2012-06-15 | ||
| JP2012-135277 | 2012-06-15 | ||
| PCT/JP2013/066322 WO2013187467A1 (ja) | 2012-06-15 | 2013-06-13 | ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015101102A RU2015101102A (ru) | 2016-08-10 |
| RU2639869C2 true RU2639869C2 (ru) | 2017-12-25 |
Family
ID=49758285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015101102A RU2639869C2 (ru) | 2012-06-15 | 2013-06-13 | Гетероароматическое метильное производное циклического амина |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9266870B2 (ru) |
| EP (1) | EP2862860B1 (ru) |
| JP (1) | JP5896319B2 (ru) |
| KR (1) | KR102098977B1 (ru) |
| CN (1) | CN104350053B (ru) |
| AU (1) | AU2013275210B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014031360B1 (ru) |
| CA (1) | CA2876253C (ru) |
| CY (1) | CY1118848T1 (ru) |
| DK (1) | DK2862860T3 (ru) |
| ES (1) | ES2613663T3 (ru) |
| HK (1) | HK1202540A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20161797T1 (ru) |
| HU (1) | HUE031538T2 (ru) |
| IL (1) | IL236140A (ru) |
| IN (1) | IN2014DN10490A (ru) |
| LT (1) | LT2862860T (ru) |
| ME (1) | ME02606B (ru) |
| MX (1) | MX355660B (ru) |
| MY (1) | MY171464A (ru) |
| NZ (1) | NZ702647A (ru) |
| PH (1) | PH12014502750B1 (ru) |
| PL (1) | PL2862860T3 (ru) |
| PT (1) | PT2862860T (ru) |
| RS (1) | RS55675B1 (ru) |
| RU (1) | RU2639869C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201408327XA (ru) |
| SI (1) | SI2862860T1 (ru) |
| TW (1) | TWI583683B (ru) |
| WO (1) | WO2013187467A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201409168B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3267B1 (ar) | 2009-10-23 | 2018-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | بيرولات [3، 4-سي] اوكتاهيدروبيرولو ثنائية الاستبدال كمعدلات لمستقبل اوريكسين |
| WO2015087853A1 (ja) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | 大正製薬株式会社 | オキサジナン化合物の結晶形及びその製造方法 |
| JP2017024990A (ja) * | 2013-12-13 | 2017-02-02 | 大正製薬株式会社 | オキサゾリジン及びオキサジナン誘導体 |
| CN104370755B (zh) * | 2014-08-18 | 2017-04-12 | 江西隆莱生物制药有限公司 | 一种光学活性的3‑氨基丁醇和3‑氨基丁酸的制备方法 |
| JP2018188364A (ja) * | 2015-10-02 | 2018-11-29 | 大正製薬株式会社 | 複素芳香環誘導体 |
| RS63296B1 (sr) | 2016-03-10 | 2022-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Metode lečenja depresije korišćenjem antagonista receptora oreksin-2 |
| CN108129426B (zh) * | 2016-12-01 | 2021-06-29 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种2,5-二氰基呋喃催化加氢合成2,5-二甲胺基呋喃的方法 |
| JOP20190156B1 (ar) * | 2016-12-23 | 2023-09-17 | Bayer Pharma AG | أميدات عطرية لحمض الكربوكسيليك بصفتها مضادات لمستقبلة البراديكينين b1 |
| US11198690B2 (en) | 2017-07-13 | 2021-12-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing (2S)-2-[(1H-pyrazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazinane derivative |
| CN110967321A (zh) * | 2018-09-29 | 2020-04-07 | 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 | 一种用于均一体系细胞荧光检测钙流方法 |
| US20230310652A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-10-05 | Neuway Pharma Gmbh | Vlp for the treatment of leukodystrophies |
| CN113336655A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-09-03 | 江西迪赛诺制药有限公司 | 一种(r)-3-氨基丁醇的制备方法 |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003002559A2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Piperidine compounds for use as orexin receptor antagonist |
| WO2008062878A1 (fr) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles |
| WO2008108991A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Merck & Co., Inc. | Bipyridine carboxamide orexin receptor antagonists |
| WO2009020642A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Merck & Co., Inc. | Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists |
| WO2010038200A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidine compounds as orexin receptor antagonists |
| WO2010044054A1 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phenethylamide derivatives and their heterocyclic analogues |
| WO2010048013A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists |
| WO2010051236A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
| WO2010051237A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists |
| RU2009147733A (ru) * | 2007-05-23 | 2011-06-27 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) | Пиридилпиперидновые антагонисты рецептора орексинов |
| WO2012081692A1 (ja) * | 2010-12-17 | 2012-06-21 | 大正製薬株式会社 | ピラゾール誘導体 |
| WO2012153729A1 (ja) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | 大正製薬株式会社 | ヘテロ芳香環誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7169744B2 (en) * | 2002-06-06 | 2007-01-30 | Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced solubility |
-
2013
- 2013-06-13 CN CN201380031372.4A patent/CN104350053B/zh active Active
- 2013-06-13 PL PL13804876T patent/PL2862860T3/pl unknown
- 2013-06-13 NZ NZ702647A patent/NZ702647A/en unknown
- 2013-06-13 CA CA2876253A patent/CA2876253C/en active Active
- 2013-06-13 RS RS20170123A patent/RS55675B1/sr unknown
- 2013-06-13 LT LTEP13804876.4T patent/LT2862860T/lt unknown
- 2013-06-13 KR KR1020147035124A patent/KR102098977B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-13 HU HUE13804876A patent/HUE031538T2/en unknown
- 2013-06-13 IN IN10490DEN2014 patent/IN2014DN10490A/en unknown
- 2013-06-13 WO PCT/JP2013/066322 patent/WO2013187467A1/ja active Application Filing
- 2013-06-13 BR BR112014031360-1A patent/BR112014031360B1/pt active IP Right Grant
- 2013-06-13 RU RU2015101102A patent/RU2639869C2/ru active
- 2013-06-13 AU AU2013275210A patent/AU2013275210B2/en active Active
- 2013-06-13 JP JP2014521401A patent/JP5896319B2/ja active Active
- 2013-06-13 MY MYPI2014703693A patent/MY171464A/en unknown
- 2013-06-13 PT PT138048764T patent/PT2862860T/pt unknown
- 2013-06-13 US US14/407,353 patent/US9266870B2/en active Active
- 2013-06-13 SG SG11201408327XA patent/SG11201408327XA/en unknown
- 2013-06-13 DK DK13804876.4T patent/DK2862860T3/en active
- 2013-06-13 ES ES13804876.4T patent/ES2613663T3/es active Active
- 2013-06-13 EP EP13804876.4A patent/EP2862860B1/en active Active
- 2013-06-13 SI SI201330457A patent/SI2862860T1/sl unknown
- 2013-06-13 MX MX2014015077A patent/MX355660B/es active IP Right Grant
- 2013-06-13 ME MEP-2017-34A patent/ME02606B/me unknown
- 2013-06-14 TW TW102121127A patent/TWI583683B/zh active
-
2014
- 2014-12-08 IL IL236140A patent/IL236140A/en active IP Right Grant
- 2014-12-09 PH PH12014502750A patent/PH12014502750B1/en unknown
- 2014-12-12 ZA ZA2014/09168A patent/ZA201409168B/en unknown
-
2015
- 2015-03-26 HK HK15103061.1A patent/HK1202540A1/xx unknown
-
2016
- 2016-12-27 HR HRP20161797TT patent/HRP20161797T1/hr unknown
-
2017
- 2017-03-08 CY CY20171100300T patent/CY1118848T1/el unknown
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003002559A2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Piperidine compounds for use as orexin receptor antagonist |
| WO2008062878A1 (fr) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles |
| WO2008108991A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Merck & Co., Inc. | Bipyridine carboxamide orexin receptor antagonists |
| RU2009147733A (ru) * | 2007-05-23 | 2011-06-27 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) | Пиридилпиперидновые антагонисты рецептора орексинов |
| WO2009020642A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Merck & Co., Inc. | Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists |
| WO2010038200A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidine compounds as orexin receptor antagonists |
| WO2010044054A1 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phenethylamide derivatives and their heterocyclic analogues |
| WO2010048013A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists |
| WO2010051236A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
| WO2010051237A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists |
| WO2012081692A1 (ja) * | 2010-12-17 | 2012-06-21 | 大正製薬株式会社 | ピラゾール誘導体 |
| WO2012153729A1 (ja) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | 大正製薬株式会社 | ヘテロ芳香環誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOHN GATFIELD DR et al.: "Orexin receptor antagonists: A new concept in CNS disorders?", CHEMMEDCHEM, 2010, vol.5, no.8, p.1197-1214. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2639869C2 (ru) | Гетероароматическое метильное производное циклического амина | |
| US11759462B2 (en) | Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors | |
| JP5619284B2 (ja) | ロイコトリエン産生のオキサジアゾール阻害薬 | |
| JP5930010B2 (ja) | ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体を含有する医薬 | |
| JPWO2013005755A1 (ja) | メチルピペリジン誘導体 | |
| EP2862855A1 (en) | Branched chain alkyl heteroaromatic ring derivative | |
| JPWO2014030743A1 (ja) | 複素環化合物 | |
| JP2008534558A (ja) | ピペリジン置換体 | |
| KR20110113758A (ko) | 축합 고리 화합물 및 그 용도 | |
| EP2708537A1 (en) | Heteroaromatic ring derivative | |
| JP2014141480A (ja) | メチルピペリジン誘導体を含有する医薬 | |
| JP6069771B2 (ja) | ロイコトリエン生成の阻害薬としてのフェニル−ｃ−オキサジアゾール誘導体併用療法 | |
| JP2015131802A (ja) | 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬 | |
| EP3619200A1 (en) | Heterocyclic p2x7 antagonists | |
| EA001084B1 (ru) | Прокинетические оксадиазолы | |
| TW201609718A (zh) | 唑啶以及噁嗪烷衍生物 | |
| WO2017057717A1 (ja) | 複素芳香環誘導体 |