WO2012153729A1 - ヘテロ芳香環誘導体 - Google Patents

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WO2012153729A1
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mmol
ethyl
reaction
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亮 鈴木
彩 二村
正人 阿部
修平 柏
信隆 服部
大 野沢
裕之 太田
裕子 荒木
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大正製薬株式会社
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an orexin (OX) receptor antagonistic action and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sleep disorders, depressions, anxiety disorders, panic disorders, schizophrenia, drug dependence containing them as active ingredients
  • OX orexin
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as infectious diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, eating disorders, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, and hypertension.
  • Orexin is a neuropeptide spliced from preproorexin that is specifically expressed in the lateral hypothalamic area. So far, OX-A consisting of 33 amino acids and OX-B consisting of 28 amino acids have been identified, both of which are deeply involved in the regulation of sleep / wake patterns and the regulation of food intake. .
  • OX-A and OX-B act on the OX receptor.
  • the OX receptor has been previously cloned into two subtypes of OX1 and OX2 receptors, both of which are known to be 7-transmembrane G protein-coupled receptors that are mainly expressed in the brain. .
  • the OX1 receptor is specifically conjugated to Gq in the G protein subclass, while the OX2 receptor is conjugated to Gq and Gi / o (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • the tissue distribution varies depending on the subtype of the OX receptor.
  • the OX1 receptor has a high density in the locus coeruleus, the origin of noradrenergic nerves, and the OX2 receptor in the nodule papillary nucleus, the origin of histamine neurons. (See Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4 and Non-Patent Document 5). Expression of both the OX1 receptor and the OX2 receptor is observed in the raphe nucleus which is the origin nucleus of the serotonin nerve and the ventral tegmental area which is the origin nucleus of the dopamine nerve (see Non-Patent Document 3). Orexin neurons project to the brain stem and the monoamine nervous system in the hypothalamus and have an excitatory effect on those nerves.
  • OX2 receptors are also seen in the acetylcholine neurons of the brain stem involved in REM sleep control. It also affects the activity of these nerve nuclei (see Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4).
  • Non-Patent Document 10 As OX receptor antagonistic compounds, for example, compounds having various structures described in Non-Patent Document 11 as a review are known.
  • the object of the present invention is to find a novel compound having an OX receptor antagonistic action, sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, feeding
  • the object is to provide a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as disorders, pain, gastrointestinal diseases, epilepsy, inflammation, immune-related diseases, endocrine-related diseases, or hypertension. More specifically, it is to provide a novel compound exhibiting excellent pharmacokinetics and safety as well as excellent OX receptor antagonism.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group 1), C 3 -6 cycloalkyl group or a 4-6 membered cyclic ether group
  • Substituent group 1 is a group consisting of a halogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, and a C 1-6 alkoxy group
  • R 3 represents a triazolyl group, a pyridyl group, or a pyrimidinyl group; The triazolyl group, pyridyl group and pyrimidinyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 al
  • R 4 is a halogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom or a halogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group 1)
  • Substituent group 1 is a group consisting of a halogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, and a C 1-6 alkoxy group
  • R 3 represents a triazolyl group, a pyridyl group, or a pyrimidinyl group; The triazolyl group, pyridyl group and pyrimidinyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group
  • X is a nitrogen atom
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a triazolyl group or a pyrimidinyl group
  • a pharmaceutical composition comprising the heteroaromatic ring derivative according to any one of (1) to (5) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and (7) the above (1) Sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, integration characterized by containing the heteroaromatic ring derivative according to any one of (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • diseases such as ataxia, drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders,
  • heteroaromatic ring derivative of the present invention exhibits affinity for the OX receptor and antagonizes the stimulation of the receptor by a physiological ligand.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, neohexyl group and the like can be mentioned.
  • the “C 3-6 cycloalkyl group” is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group.
  • the “4-6 membered cyclic ether group” is oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl group.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec -Butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy group and the like can be mentioned.
  • “pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid used includes sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, or Salt with inorganic acid such as nitric acid, or acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, malonic acid, mandelic acid, gluconic acid, galactaric acid, glucoheptonic acid, Examples include salts with organic acids such as glycolic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, or naphthalene-2-sulfonic acid. Conversion from the educt to the salt can be performed by conventional methods.
  • a compound in which X is a nitrogen atom is preferable.
  • Y is preferably a compound of any one of the following formula group (IIa).
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom other than iodine, or a C 1-6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a methyl group.
  • R 2 is preferably a compound having a C 1-6 alkyl group, more preferably a compound having a methyl group or an ethyl group.
  • R 3 is preferably a compound which is a triazolyl group or a pyrimidinyl group, more preferably a 1,2,3-triazol-2-yl group or a pyrimidin-2-yl group.
  • R 4 is preferably a halogen atom compound, more preferably a compound other than iodine, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and most preferably a fluorine atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, and more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • Examples of preferred compounds in the compounds of the present invention include N-ethyl-N- ⁇ 2- [1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] ethyl ⁇ -5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazole -2-yl) benzamide, N- ⁇ 2- [1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] ethyl ⁇ -N, 5-dimethyl-2- (2H-1,2,3-triazole-2 -Yl) benzamide, N-ethyl-N- ⁇ 2- [1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] ethyl ⁇ -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl Benzamide, N-ethyl-N- ⁇ 2- [1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyra
  • the compounds of the present invention include all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, racemates and the like.
  • the compounds according to the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms and fluorine atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful for metabolic and pharmacokinetic studies, biological ligands, etc. as receptor ligands.
  • the compound according to the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, skin patches, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc., all of which are conventional formulations It can be manufactured by technology (for example, the method prescribed in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia). These dosage forms can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age, weight, and purpose of treatment.
  • These formulations are pharmaceutically acceptable carriers for the compositions containing the compounds of the invention, ie excipients (eg crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol), binders (eg hydroxypropylcellulose).
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient at a dosage of 0.001 to 500 mg once or several times a day.
  • the dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.
  • a 1 and A 2 represent a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, and other symbols are as defined above.
  • Step A-1 The compound (3) can be obtained by a condensation reaction of the compound (1) and the compound (2).
  • the reaction in Step A-1 can be carried out by a general method for amidation of carboxylic acid. Examples thereof include a method of reacting a carboxylic acid with an amine after introducing the carboxylic acid to a carboxylic acid halide such as carboxylic acid chloride or carboxylic acid bromide, and a method of reacting the carboxylic acid with an amine in the presence of a dehydrating condensing agent. All of these reactions can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base.
  • Examples of the halogenating agent used in this reaction include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride and phosphorus oxybromide.
  • Examples of the dehydrating condensing agent used in this reaction include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, propanephosphonic acid anhydride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphonyl azide, carbonyldiimidazole and the like.
  • Activating agents such as 1-hydroxybenzotriazole and hydroxysuccinimide can be used as necessary.
  • Solvents used in this reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and toluene.
  • An aromatic hydrocarbon solvent, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Examples of the base used in this reaction include organic amines such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate. This reaction can be carried out usually at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 80 ° C.
  • Step A-2 Compound (5) can be obtained by a coupling reaction of compound (3) and compound (4).
  • the reaction in Step A-2 can be performed by a general method in which an aromatic ring is substituted with a nitrogen atom of an azole compound using a catalyst and a ligand in the presence of a base.
  • the catalyst used in this reaction include copper catalysts such as copper (0), copper (I) iodide, copper (I) chloride, and copper (I) oxide.
  • Examples of the ligand used in this reaction include N, N′-dimethylethylenediamine, N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, 2-aminopyridine, 1,10-phenanthroline, 2-hydroxybenzaldehyde oxime, and the like. Is mentioned.
  • Examples of the base used in this reaction include potassium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, tert-butoxypotassium, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, sodium methoxide, tetrabutylammonium hydroxide and the like.
  • Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, dichloromethane , Halogen solvents such as chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, water, or a mixed solvent thereof.
  • This reaction can be carried out usually at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 100 ° C.
  • Step A-3 The compound (Ia) of the present invention can be obtained by an alkylation reaction of the compound (5).
  • the reaction in Step A-3 can be carried out by a general amide alkylation method.
  • Bases used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, metal lower alkoxides such as sodium ethoxide and tert-butoxypotassium, and organic such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • a base is a general amide alkylation method.
  • Bases used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, metal lower alkoxides such as sodium ethoxide and tert-butoxypotassium, and organic such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, dichloromethane , Halogen solvents such as chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, water, or a mixed solvent thereof.
  • This reaction can be carried out usually at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • R 5 is a common protecting group for carboxylic acids, such as J.F.W.McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry., And T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective. (Indicates a group described in Groups in Organic Synthesis. Etc., for example, a C 1-6 alkyl group, a benzyl group, etc. Other symbols are as defined above.)
  • the compound (Ib) of the present invention can be produced by the method shown in Scheme B.
  • Step B-1 The compound (8) can be obtained by a coupling reaction of the compound (7) and the compound (4).
  • the reaction in step B-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in step A-2.
  • Step B-2 Compound (9) can be obtained by hydrolysis reaction or hydrogenolysis reaction of compound (8).
  • the reaction in step B-2 is described in J. Am. F. W. OMcOmie, Protective Groups Organic Chemistry. W. Greene and P. G. M. It can be carried out under the reaction conditions described in Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis.
  • hydrolysis using a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • hydrocracking in the presence of a hydrogen source using a metal catalyst such as palladium or platinum Etc.
  • Examples of the solvent used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, water, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C.
  • Step B-3 The compound (10) can be obtained by an Arundt-Icetell type carbon increase reaction of the compound (9).
  • the carboxylic acid was first converted to a carboxylic acid chloride by treatment with thionyl chloride, oxalyl chloride or the like in a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform or an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene.
  • ⁇ -diazomethylketone by treatment with diazomethane or trimethylsilyldiazomethane in an ether solvent such as acetonitrile or tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, and finally an ether system such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane.
  • ether solvent such as acetonitrile or tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • an ether system such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane.
  • the reaction can be carried out under the condition of reacting with silver oxide, silver acetate or the like in a mixed solvent of a solvent and water.
  • Step B-4 The compound (12) can be obtained by a condensation reaction of the compound (10) and the compound (11).
  • the reaction in Step B-4 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step B-5 Compound (13) can be obtained by the reduction reaction of the amide of compound (12).
  • the reaction in Step B-5 is carried out by using an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, or a mixed solvent thereof, lithium aluminum hydride.
  • Step B-6 The compound (Ib) of the present invention can be obtained by a condensation reaction of the compound (13) and the compound (2).
  • the reaction in Step B-6 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step C-1 The compound (8) can be obtained by a coupling reaction of the compound (7) and the compound (4).
  • the reaction in step C-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in step A-2.
  • Step C-2 Compound (14) can be obtained by the reduction reaction of the ester of Compound (8).
  • the reaction in Step C-2 is performed in an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, or a mixed solvent thereof, lithium aluminum hydride,
  • the reaction can be carried out under conditions for reaction with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride and the like. This reaction can be carried out at ⁇ 80 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • Step C-3 The compound (15) can be obtained by oxidation reaction of the hydroxyl group of the compound (14).
  • the reaction in Step C-3 is carried out in a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform, dimethyl sulfoxide or acetonitrile, a desvalent reagent, a hypervalent iodine compound such as 2-iodoxybenzoic acid, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, etc.
  • the reaction can be carried out under the condition of reacting with an oxidizing agent such as chromate, tetrapropylammonium perruthenate, manganese dioxide. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 80 ° C.
  • Step C-4 Compound (17) can be obtained by Horner-Wadsworth-Emmons reaction of compound (15).
  • the phosphonic acid ester (16) is dissolved in an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or a mixed solvent thereof, sodium hydride, potassium hydride.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or a mixed solvent thereof
  • sodium hydride potassium hydride.
  • Tert-butoxypotassium sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide and the like, followed by reaction with an aldehyde. This reaction can be carried out at 0 ° C to 120 ° C.
  • Step C-5 Compound (18) can be obtained by reduction reaction of double bond of compound (17).
  • the reaction in Step C-5 is hydrogenated in the presence of a metal catalyst such as palladium or platinum in an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, ethyl acetate or a mixed solvent thereof.
  • a metal catalyst such as palladium or platinum
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, ethyl acetate or a mixed solvent thereof.
  • This reaction can be carried out at 25 ° C to 80 ° C.
  • Step C-6 Compound (19) can be obtained by hydrolysis of compound (18).
  • the reaction in Step C-6 can be performed according to the same reaction conditions as in Step B-2.
  • Step C-7 Compound (20) can be obtained from compound (19) by a reaction via Curtius rearrangement.
  • carboxylic acid is first treated with diphenylphosphoric acid azide in an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, and further converted to isocyanate by heating, and then methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, benzyl It can be carried out under the condition of reacting with alcohol or the like.
  • Step C-8 Compound (21) can be obtained by alkylation reaction of compound (20). The reaction in Step C-8 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step C-9 Compound (13) can be obtained by deprotection of compound (21).
  • the reaction in Step C-9 is carried out in an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, water or a mixed solvent thereof, hydrochloric acid, trifluoro
  • the treatment can be carried out under conditions of treatment with acetic acid or the like. This reaction can be carried out at 0 ° C to 80 ° C.
  • Step C-10 The compound (Ib) of the present invention can be obtained by a condensation reaction of the compound (13) and the compound (2).
  • the reaction in Step C-10 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step D-1 The compound (23) can be obtained by a condensation reaction of the compound (22) and the compound (2).
  • the reaction in Step D-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step D-2 The compound (24) can be obtained by deacetalization reaction of the compound (23).
  • the reaction in Step D-2 is carried out by using an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, acetone, water or a mixed solvent thereof, hydrochloric acid,
  • the reaction can be carried out under the condition of reacting with an acid such as trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid. This reaction can be carried out at 0 ° C to 80 ° C.
  • Step D-3 Compound (26) can be obtained by the condensation reaction of compound (24) and hydroxylamine (25).
  • the reaction in Step D-3 can be carried out under the condition of reacting with hydroxylamine or its hydrochloride in a solvent in the presence or absence of a base.
  • the base used in this reaction include organic amines such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and sodium bicarbonate, and acetates such as sodium acetate and potassium acetate.
  • the solvent used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, water, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C.
  • Step D-4 The compound (29) can be obtained by a isoxazole cyclization reaction after the halogenation reaction of the compound (26).
  • the oxime form is first converted into an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, an etheric solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, dichloromethane,
  • a halogenated imide compound (27) such as N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide in a halogenated solvent such as chloroform, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, water or acetonitrile
  • the reaction can be carried out in an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane in the presence of a base such as triethylamine or sodium hydroxide under the conditions for reacting with the alky
  • Step D-5 The compound (Ic) of the present invention can be obtained by an alkylation reaction of the compound (29).
  • the reaction in Step D-5 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step E-1 Compound (31) can be obtained by the condensation reaction of compound (30) and hydroxylamine (25). The reaction in Step E-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step D-3.
  • Step E-2 The compound (33) can be obtained by a isoxazole cyclization reaction after the halogenation reaction of the compound (31). The reaction in Step E-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step D-4.
  • Step E-3 Compound (34) can be obtained by deprotection of compound (33).
  • the reaction in Step E-3 is hydrazine monohydration in an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, water or a mixed solvent thereof. It can carry out on the conditions made to react with a thing. This reaction can be carried out at 25 ° C to 100 ° C.
  • Step E-4 The compound (35) can be obtained by a condensation reaction of the compound (34) and the compound (2).
  • the reaction in Step E-4 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step E-5 The compound (Id) of the present invention can be obtained by an alkylation reaction of the compound (35).
  • the reaction in Step E-5 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step F-1 The compound (37) can be obtained by a condensation reaction of the compound (36) and the compound (2).
  • the reaction in Step F-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step F-2 The compound (39) can be obtained by an oxadiazole cyclization reaction after an amide oximation reaction of the compound (37).
  • the nitrile (37) is first converted into an amide oxime by treatment with an alcohol solvent such as methanol or ethanol, hydroxylamine (25) or a hydrochloride thereof, and then tetrahydrofuran or 1,4- Ether solvents such as dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, ethyl acetate, acetonitrile, or a mixed solvent thereof Among them, the reaction can be carried out under the conditions of reacting with a dehydrating condensing agent such as carboxylic acid (38) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydroch
  • Step G-1 The compound (41) can be obtained by a condensation reaction of the compound (40) and the compound (2). The reaction in Step G-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step G-2 The compound (42) can be obtained by a coupling reaction of the compound (41) and the compound (4). The reaction in Step G-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-2.
  • Step G-3 The compound (If) of the present invention can be obtained by an alkylation reaction of the compound (42). The reaction in Step G-3 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Scheme H The compound (If) of the present invention can be obtained by an alkylation reaction of the compound (42). The reaction in Step G-3 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step H-1 Compound (43) can be obtained by deprotection of Compound (20). The reaction in Step H-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step C-9.
  • Step H-2 The compound (45) can be obtained by a condensation reaction of the compound (43) and the compound (44). The reaction in Step H-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step H-3 The compound (Ig) of the present invention can be obtained by an alkylation reaction of the compound (45). The reaction in Step H-3 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step I-1 Compound (47) can be obtained by Horner-Wadsworth-Emmons reaction of compound (46). The reaction in Step I-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step C-4.
  • Step I-2 The compound (48) can be obtained by the reduction reaction of the double bond of the compound (47). The reaction in Step I-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step C-5.
  • Step I-3 Compound (49) can be obtained by hydrolysis of compound (48). The reaction in step I-3 can be carried out according to the same reaction conditions as in step B-2.
  • Step I-4 Compound (50) can be obtained from compound (49) by a reaction via Curtius rearrangement. The reaction in Step I-4 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step C-7.
  • Step I-5 Compound (51) can be obtained by deprotection of Compound (50). The reaction in Step I-5 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step C-9.
  • Step I-6 Compound (52) can be obtained by the condensation reaction of compound (51) and compound (44). The reaction in Step I-6 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step I-7 Compound (53) can be obtained by alkylation reaction of compound (52). The reaction in Step I-7 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step I-8 Compound (54) can be obtained by deprotection of Compound (53).
  • Step I-8 The reaction in Step I-8 is carried out in an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, water or a mixed solvent thereof, hydrochloric acid, trifluoro
  • the treatment can be carried out under conditions of treatment with acetic acid or the like. In addition, this reaction can be performed at 0 ° C. to 100 ° C.
  • Step I-9 The compound (IH) of the present invention can be obtained by a coupling reaction of the compound (54) and the compound (55).
  • the reaction in Step I-9 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-2.
  • Step J-1 The compound (56) can be obtained by a condensation reaction of the compound (36) and the compound (44). The reaction in Step J-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step J-2 The compound (58) can be obtained by an oxadiazole cyclization reaction after an amide oximation reaction of the compound (56). The reaction in Step J-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step F-2.
  • Step J-3 The compound (II) of the present invention can be obtained by the alkylation reaction of the compound (58). The reaction in Step J-3 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-3.
  • Step K-1 The compound (60) can be obtained by the alkylation reaction of the compound (59). The reaction in step K-1 can be carried out according to the same reaction conditions as in step A-3.
  • Step K-2 Compound (61) can be obtained by oxadiazole cyclization after amide oximation of compound (60). The reaction in step K-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in step F-2.
  • Step K-3 Compound (62) can be obtained by deprotection of compound (61). The reaction in Step K-3 can be carried out according to the same reaction conditions as in deprotection under the acidic conditions in Step C-9.
  • Step K-4 The compound (II) of the present invention can be obtained by the condensation reaction of the compound (62) and the compound (44). The reaction in Step K-4 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.
  • Step L-1 Compound (61) can be obtained by oxadiazole cyclization reaction after amide oximation reaction of compound (60).
  • the nitrile body (60) is first converted into an amide oxime by treatment with an alcohol solvent such as methanol or ethanol, hydroxylamine (25) or a hydrochloride thereof, and then N, N-dimethylformamide.
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol, hydroxylamine (25) or a hydrochloride thereof
  • N, N-dimethylformamide In a non-protic polar solvent such as p-toluenesulfonic acid monohydrate and zinc chloride in the presence of benzonitrile (63). This reaction can be carried out at 80 ° C. to 120 ° C.
  • KP-Sil when purified using column chromatography is “Biotage SNAPPartridge KP-Sil”, “HP-Sil” is Biotage SNAPPartridge HP-Sil, “KP-Sil”.
  • Biotage SNAP Cartridge KP-NH was used.
  • Biotage's ISOLUTE Phase Separator was used for “ISOLUTE Phase Separator” in the post-processing operations of the following Reference Examples and Examples.
  • LCMS liquid chromatography mass spectrum
  • MS measuring instrument SHIMADZU LCMS-2010EV or micromass Platform LC
  • Ethyl-2- (diethoxyphosphoryl) acetate (0.163 mL, 0.816 mmol) was added to a THF suspension (1.3 mL) of 60% NaH (0.033 g, 0.82 mmol) under ice-cooling. For 5 minutes.
  • To a suspension of 1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-3-carbaldehyde (0.130 g, 0.680 mmol) obtained in Reference Example 13 in THF (1.3 mL) was added the above.
  • the mixture and THF (0.65 mL) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • N-[(3E) -3- (hydroxyimino) propyl] -5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzamide (0.45 g, obtained in Reference Example 20 1.6 mmol) in DMF (5 mL) was added N-chlorosuccinimide (0.24 g, 1.8 mmol) in an ice bath, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 15 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a DMF solution (0.3 mL) of the obtained residue was stirred at 40 ° C. for 1 hour, and 5-fluoropyridine-2-carboxylic acid (0.12 g, 0.82 mmol) and carbonyldiimidazole (0.15 g, 0.8%). 94 mmol) in DMF (0.5 mL).
  • the reaction solution was heated to 90 ° C. and stirred for 15 hours.
  • Water was added to the reaction mixture and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Examples 34 to 37 were obtained in the same manner as Reference Example 33.
  • Table 1 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • Reference examples 43 and 44 were obtained in the same manner as in reference example 42.
  • Table 2 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • Reference Examples 46 and 47 were obtained in the same manner as Reference Example 45.
  • Table 3 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • Reference Examples 49 and 50 were obtained in the same manner as Reference Example 48.
  • Table 4 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • Reference Examples 53 to 56 were obtained in the same manner as Reference Example 52.
  • Table 5 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • a 50% aqueous hydroxylamine solution (2.0 mL) was added to an ethanol solution (20 mL) of tert-butyl (2-cyanoethyl) ethylcarbamate (4.70 g, 23.7 mmol) obtained in Reference Example 57 at 90 ° C. Stir for 5 hours. After allowing to cool at room temperature, the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure. Saturated aqueous sodium chloride solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform, passed through a phase separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 60 was obtained in the same manner as Reference Example 59.
  • Table 6 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • Reference Examples 62 and 63 were obtained in the same manner as Reference Example 61.
  • Table 7 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.
  • N-ethyl-2- [1- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] ethanamine hydrochloride (0.028 g, 0.10 mmol) obtained in Reference Example 18 in CHCl 3
  • Et 3 N (0.017 mL, 0.12 mmol)
  • 5-fluoro-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (0.032 g,. 15 mmol)
  • HOBt ⁇ H 2 O 0.19 g, 0.12 mmol
  • EDC ⁇ HCl 0.024 g, 0.12 mmol
  • Examples 18 to 21 were obtained in the same manner as in Example 17.
  • Table 8 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 23 to 30 were obtained in the same manner as in Example 22.
  • Table 9 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 32 to 37 were obtained in the same manner as in Example 31.
  • Table 10 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Examples 39 to 46 were obtained in the same manner as in Example 38.
  • Table 11 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.
  • Test example (measurement of orexin antagonistic activity)
  • the antagonistic activity of test compounds against human orexin type 1 receptor (hOX1R) and orexin type 2 receptor (hOX2R) was described in the literature (Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001). The method was modified. Chinese hamster ovary (CHO) cells in which hOX1R and hOX2R are forcibly expressed were seeded in each well of a 96-well Black clear bottom plate (Nunc) at 20,000 cells, 0.1 mM MEM non-essential amino acids, 0.
  • CHO Chinese hamster ovary
  • the cells were cultured in Ham's F-12 medium (Invitrogen) containing 5 mg / mL G418, 10% fetal calf serum for 16 hours under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • an assay buffer containing 25 ⁇ M Fluo-4AM ester (Dojin) (25 mM HEPES (Dojin), Hanks' balanced salt solution (Invitrogen), 0.1% bovine serum albumin, 2.5 mM probenecid, 100 ⁇ L of 200 ⁇ g / mL Amaranth (above Sigma-Aldrich), pH 7.4) was added and incubated for 60 minutes at 37 ° C., 5% CO 2 .
  • test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide to 10 mM, diluted with assay buffer, 150 ⁇ L was added, and the mixture was incubated for 30 minutes.
  • Peptide substituted with 2 amino acids of human orexin-A ligand (Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu -Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2 (Peptide Institute) is a final concentration of 300 pM for hOX1R and hOX2R Each was diluted with an assay buffer so as to be 3 nM, and 50 ⁇ L of this ligand solution was added to initiate the reaction.
  • the fluorescence value of each well was measured for 3 minutes every second using a Functional Drug Screening System (FDSS; manufactured by Hamamatsu Photonics), and the antagonistic activity was determined using the maximum fluorescence value as an indicator of intracellular Ca 2+ concentration.
  • the antagonistic activity of the test compound was calculated by setting the fluorescence value of the well to which only the dilution buffer was added to 100% and the fluorescence value of the well to which the buffer solution containing no ligand and compound was added to 0%.
  • the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) was determined from the fluorescence value upon addition.
  • the IC 50 values of the compounds of the present invention are shown in Table 12.
  • the compound of the present invention was shown to have an OX receptor antagonistic action. Therefore, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disease modulated by OX receptor antagonism, such as sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, Huntington's chorea, eating disorders, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension and the like.
  • OX receptor antagonism such as sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, Huntington's chorea, eating disorders, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension and the like.

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Abstract

　式（ＩＡ）で示される化合物又はその医薬上許容される塩は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用に基づいた、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防に有用である。

Description

ヘテロ芳香環誘導体
　本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。
　オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ－Ａ及び２８個のアミノ酸からなるＯＸ－Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。
　ＯＸ－Ａ及びＯＸ－Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１及びＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑ及びＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
　ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
　近年、ＯＸ１及びＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ－Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ－Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１及びＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠量及びＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９及び非特許文献１０参照）。
　ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られている。
Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003. Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006. Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001. Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998. Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002. Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999. Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000. Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003. Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007. Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010. John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.
　本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。
　本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のヘテロ芳香環誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、
（１）式（ＩＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは下記式群（ＩＩ）のいずれかを示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（ここで、該Ｃ1-6アルキル基は、置換基群１から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４－６員の環状エーテル基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
Ｒ3は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
該トリアゾリル基、ピリジル基及びピリミジニル基は、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す）
で表されるヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（２）Ｒ4が、ハロゲン原子であり、
Ｒ5が、水素原子又はハロゲン原子である（１）に記載のヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（３）式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは下記式群（ＩＩ）のいずれかを示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、置換基群１から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４－６員の環状エーテル基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
Ｒ3は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
該トリアゾリル基、ピリジル基及びピリミジニル基は、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）
で表されるヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（４）Ｘが、窒素原子であり、
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル基であり、
Ｒ3が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
Ｒ4が、ハロゲン原子である（１）～（３）のいずれか１つに記載のヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（５）Ｒ2が、メチル基、又はエチル基である（１）～（４）のいずれか１つに記載のヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（６）上記（１）～（５）のいずれか１つに記載のヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び
（７）上記（１）～（５）のいずれか１つに記載のヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧等の疾患の治療又は予防薬である。
　本発明のヘテロ芳香環誘導体は、ＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。
　本明細書において用いる用語は、以下の意味を有する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
　「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基である。
　「４－６員の環状エーテル基」とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基である。
　「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、１－エチルプロポキシ、ｎ－ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
　本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、又は硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、又はナフタレン－２－スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
　本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
　Ｘは、窒素原子である化合物が好ましい。
　Ｙは、下記式群（ＩＩａ）のいずれかである化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　Ｒ1は、水素原子、ヨウ素以外のハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である化合物がより好ましい。
　Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基又はエチル基である化合物がより好ましい。
　Ｒ3は、トリアゾリル基又はピリミジニル基である化合物が好ましく、１，２，３－トリアゾール－２－イル基又はピリミジン－２－イル基がより好ましい。
　Ｒ4は、ハロゲン原子である化合物が好ましく、ヨウ素以外の化合物がより好ましく、フッ素原子又は塩素原子である化合物がさらに好ましく、フッ素原子である化合物が最も好ましい。
　Ｒ5は、水素原子又はハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子又はフッ素原子である化合物がより好ましい。
　本発明化合物中の好ましい化合物の例として、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－５－フルオロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－２－フルオロ－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－２－フルオロ－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－６－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－Ｎ－（２－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝エチル）ベンズアミド、
Ｎ－｛２－［１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ－エチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛２－［１－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛２－［１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－｛２－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－｛２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、及び、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド、
が挙げられる。
　なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
　本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
　本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、フッ素原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
　本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
　これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
　本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１～５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）及び（ＩＡ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ～Ｌに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成しても良い。
スキームＡ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ａ1及びＡ2は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、その他の記号は前記と同義である。）
工程Ａ－１：化合物（３）は、化合物（１）と化合物（２）の縮合反応により得ることができる。工程Ａ－１における反応は一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施できる。例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下、アミンと反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられるハロゲン化剤として、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン又はオキシ臭化リン等を挙げることができる。また、本反応で用いられる脱水縮合剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。本反応は通常０℃～１５０℃、好ましくは２５℃～８０℃で行うことができる。
工程Ａ－２：化合物（５）は、化合物（３）と化合物（４）のカップリング反応により得ることができる。工程Ａ－２における反応は塩基の存在下、触媒及びリガンドを用いてアゾール化合物の窒素原子への芳香環置換を行う一般的方法により実施できる。例えば、Synlett, 2003, 15, 2428-2439.に記載の方法又はそれに準じた方法が挙げられる。本反応で用いられる触媒としては、銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）等の銅触媒が挙げられる。本反応で用いられるリガンドとしては、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、２－アミノピリジン、１，１０－フェナンスロリン、２－ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃～１５０℃、好ましくは２５℃～１００℃で行うことができる。
工程Ａ－３：本発明化合物（Ｉ‐ａ）は、化合物（５）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ａ－３における反応は一般的なアミドのアルキル化の方法により実施できる。本反応で用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等の金属低級アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃で行うことができる。
スキームＢ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ5はカルボン酸の一般的な保護基、例えばJ． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.等に記載されている基を示し、例えばＣ1-6アルキル基、ベンジル基等を示す。その他の記号は前記と同義である。）
　本発明化合物（Ｉ‐ｂ）はスキームＢに示す方法で製造することができる。
工程Ｂ－１：化合物（８）は、化合物（７）と化合物（４）のカップリング反応により得ることができる。工程Ｂ－１における反応は工程Ａ－２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ－２：化合物（９）は、化合物（８）の加水分解反応、又は水素化分解反応により得ることができる。工程Ｂ－２における反応は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.等に記載されている反応条件により実施できる。例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いて加水分解する方法、又はパラジウムや白金等の金属触媒を用い水素源存在下、水素化分解する方法等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃～１００℃で行うことができる。
工程Ｂ－３：化合物（１０）は、化合物（９）のアルント‐アイステルト型増炭反応により得ることができる。工程Ｂ－３における反応は最初にカルボン酸をジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩化チオニル、塩化オキサリル等で処理することでカルボン酸塩化物に変換した後、アセトニトリル又はテトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒中、ジアゾメタンやトリメチルシリルジアゾメタン等で処理することでα－ジアゾメチルケトン体に変換、最後にテトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒中、酸化銀や酢酸銀等と反応させる条件で実施できる。
工程Ｂ－４：化合物（１２）は、化合物（１０）と化合物（１１）の縮合反応により得ることができる。工程Ｂ－４における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｂ－５：化合物（１３）は、化合物（１２）のアミドの還元反応により得ることができる。工程Ｂ－５における反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃～１５０℃で行うことができる。
工程Ｂ－６：本発明化合物（Ｉ‐ｂ）は、化合物（１３）と化合物（２）の縮合反応により得ることができる。工程Ｂ－６における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＣ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ6及びＲ7はＣ1-6アルコキシ基を示し、Ｒ8はＣ1-6アルキル基又はベンジル基を示し、その他の記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ‐ｂ）は別法としてスキームＣに示す方法でも製造することができる。
工程Ｃ－１：化合物（８）は、化合物（７）と化合物（４）のカップリング反応により得ることができる。工程Ｃ－１における反応は工程Ａ－２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｃ－２：化合物（１４）は、化合物（８）のエステルの還元反応により得ることができる。工程Ｃ－２における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と反応させる条件で実施できる。本反応は－８０℃～１５０℃、好ましくは０℃～２５℃で行うことができる。
工程Ｃ－３：化合物（１５）は、化合物（１４）の水酸基の酸化反応により得ることができる。工程Ｃ－３における反応はジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル中、デスマーチン試薬、２－ヨードキシ安息香酸等の超原子価ヨウ素化合物、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸塩、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、二酸化マンガン等の酸化剤と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃～１５０℃、好ましくは２５℃～８０℃で行うことができる。
工程Ｃ－４：化合物（１７）は、化合物（１５）のホーナー‐ワズワース‐エモンズ反応により得ることができる。工程Ｃ－４における反応はホスホン酸エステル（１６）をテトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理した後、アルデヒドと反応させる条件で実施できる。本反応は０℃～１２０℃で行うことができる。
工程Ｃ－５：化合物（１８）は、化合物（１７）の二重結合の還元反応により得ることができる。工程Ｃ－５における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル又はそれらの混合溶媒中、パラジウムや白金等の金属触媒存在下で水素添加する条件で実施できる。本反応は２５℃～８０℃で行うことができる。
工程Ｃ－６：化合物（１９）は、化合物（１８）の加水分解反応により得ることができる。工程Ｃ－６における反応は工程Ｂ－２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｃ－７：化合物（２０）は、化合物（１９）からクルチウス転位を経由した反応により得ることができる。工程Ｃ－７における反応は最初にカルボン酸をトルエン等芳香族炭化水素系溶媒中、ジフェニルリン酸アジドで処理、さらに加熱することでイソシアネートに変換した後、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ベンジルアルコール等と反応させる条件で実施できる。
工程Ｃ－８：化合物（２１）は、化合物（２０）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｃ－８における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｃ－９：化合物（１３）は、化合物（２１）の脱保護により得ることができる。工程Ｃ－９における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等で処理する条件で実施できる。本反応は０℃～８０℃で行うことができる。又は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、水又はそれらの混合溶媒中、パラジウムや白金等の金属触媒を用い水素源存在下、水素化分解する条件で実施できる。本反応は０℃～１００℃で行うことができる。
工程Ｃ－１０：本発明化合物（Ｉ‐ｂ）は、化合物（１３）と化合物（２）の縮合反応により得ることができる。工程Ｃ－１０における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＤ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ａ3はハロゲン原子を示し、その他の記号は前記を同義である。）
工程Ｄ－１：化合物（２３）は、化合物（２２）と化合物（２）の縮合反応により得ることができる。工程Ｄ－１における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｄ－２：化合物（２４）は、化合物（２３）の脱アセタール化反応により得ることができる。工程Ｄ－２における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトン、水又はそれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の酸と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃～８０℃で行うことができる。
工程Ｄ－３：化合物（２６）は、化合物（２４）とヒドロキシルアミン（２５）の縮合反応により得ることができる。工程Ｄ－３における反応は塩基存在下又は非存在下溶媒中、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩と反応させる条件で実施できる。本反応で用いられる塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃～１００℃で行うことができる。
工程Ｄ－４：化合物（２９）は、化合物（２６）のハロゲン化反応の後、イソオキサゾール環化反応により得ることができる。工程Ｄ－４における反応は最初にオキシム体をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はアセトニトリル中、Ｎ－ブロモスクシンイミド又はＮ－クロロスクシンイミド等のハロゲン化イミド化合物（２７）で処理することでハロゲン化した後、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒中、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、アルキニル化合物（２８）と反応させる条件で実施できる。
工程Ｄ－５：本発明化合物（Ｉ‐ｃ）は、化合物（２９）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｄ－５における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＥ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｅ－１：化合物（３１）は、化合物（３０）とヒドロキシルアミン（２５）の縮合反応により得ることができる。工程Ｅ－１における反応は工程Ｄ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｅ－２：化合物（３３）は、化合物（３１）のハロゲン化反応の後、イソオキサゾール環化反応により得ることができる。工程Ｅ－２における反応は工程Ｄ－４と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｅ－３：化合物（３４）は、化合物（３３）の脱保護により得ることができる。工程Ｅ－３における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、水またはそれらの混合溶媒中、ヒドラジン一水和物と反応させる条件で実施できる。本反応は２５℃～１００℃で行うことができる。
工程Ｅ－４：化合物（３５）は、化合物（３４）と化合物（２）の縮合反応により得ることができる。工程Ｅ－４における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｅ－５：本発明化合物（Ｉ‐ｄ）は、化合物（３５）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｅ－５における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＦ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｆ－１：化合物（３７）は、化合物（３６）と化合物（２）の縮合反応により得ることができる。工程Ｆ－１における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｆ－２：化合物（３９）は、化合物（３７）のアミドオキシム化反応の後、オキサジアゾール環化反応により得ることができる。工程Ｆ－２における反応は最初にニトリル体（３７）をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ヒドロキシルアミン（２５）又はその塩酸塩で処理することでアミドオキシム化した後、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、又はそれらの混合溶媒中、カルボン酸（３８）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤と反応させる条件で実施できる。
工程Ｆ－３：本発明化合物（Ｉ‐ｅ）は、化合物（３９）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｆ－３における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＧ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｇ－１：化合物（４１）は、化合物（４０）と化合物（２）の縮合反応により得ることができる。工程Ｇ－１における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｇ－２：化合物（４２）は、化合物（４１）と化合物（４）のカップリング反応により得ることができる。工程Ｇ－２における反応は工程Ａ－２と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｇ－３：本発明化合物（Ｉ‐ｆ）は、化合物（４２）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｇ－３における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｈ－１：化合物（４３）は、化合物（２０）の脱保護により得ることができる。工程Ｈ－１における反応は工程Ｃ－９と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｈ－２：化合物（４５）は、化合物（４３）と化合物（４４）の縮合反応により得ることができる。工程Ｈ－２における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｈ－３：本発明化合物（Ｉ‐ｇ）は、化合物（４５）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｈ－３における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＩ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｉ－１：化合物（４７）は、化合物（４６）のホーナー‐ワズワース‐エモンズ反応により得ることができる。工程Ｉ－１における反応は工程Ｃ－４と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｉ－２：化合物（４８）は、化合物（４７）の二重結合の還元反応により得ることができる。工程Ｉ－２における反応は工程Ｃ－５と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｉ－３：化合物（４９）は、化合物（４８）の加水分解反応により得ることができる。工程Ｉ－３における反応は工程Ｂ－２と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｉ－４：化合物（５０）は、化合物（４９）からクルチウス転位を経由した反応により得ることができる。工程Ｉ－４における反応は工程Ｃ－７と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｉ－５：化合物（５１）は、化合物（５０）の脱保護により得ることができる。工程Ｉ－５における反応は工程Ｃ－９と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｉ－６：化合物（５２）は、化合物（５１）と化合物（４４）の縮合反応により得ることができる。工程Ｉ－６における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｉ－７：化合物（５３）は、化合物（５２）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｉ－７における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｉ－８：化合物（５４）は、化合物（５３）の脱保護により得ることができる。工程Ｉ－８における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等で処理する条件で実施できる。また、本反応は０℃～１００℃で行うことができる。
工程Ｉ－９：本発明化合物（Ｉ‐Ｈ）は、化合物（５４）と化合物（５５）のカップリング反応により得ることができる。工程Ｉ－９における反応は工程Ａ－２と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＪ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｊ－１：化合物（５６）は、化合物（３６）と化合物（４４）の縮合反応により得ることができる。工程Ｊ－１における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｊ－２：化合物（５８）は、化合物（５６）のアミドオキシム化反応の後、オキサジアゾール環化反応により得ることができる。工程Ｊ－２における反応は工程Ｆ－２と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｊ－３：本発明化合物（Ｉ‐Ｉ）は化合物（５８）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｊ－３における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＫ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ‐Ｉ）は別法としてスキームＫに示す方法でも製造することができる。
工程Ｋ－１：化合物（６０）は化合物（５９）のアルキル化反応により得ることができる。工程Ｋ－１における反応は工程Ａ－３と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｋ－２：化合物（６１）は化合物（６０）のアミドオキシム化反応の後、オキサジアゾール環化反応により得ることができる。工程Ｋ－２における反応は工程Ｆ－２と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｋ－３：化合物（６２）は化合物（６１）の脱保護反応により得ることができる。工程Ｋ－３における反応は工程Ｃ－９の酸性条件での脱保護と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｋ－４：本発明化合物（Ｉ‐Ｉ）は化合物（６２）と化合物（４４）の縮合反応により得ることができる。工程Ｋ－４における反応は工程Ａ－１と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＬ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、記号は前記と同義である。）
化合物（６１）は別法としてスキームＬに示す方法でも製造することができる。
工程Ｌ－１：化合物（６１）は化合物（６０）のアミドオキシム化反応の後、オキサジアゾール環化反応により得ることができる。工程Ｌ－１における反応は最初にニトリル体（６０）をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ヒドロキシルアミン（２５）又はその塩酸塩で処理することでアミドオキシム化した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物、塩化亜鉛存在下、ベンゾニトリル（６３）と反応させる条件で実施できる。本反応は８０℃～１２０℃で行うことができる。
　以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ、「ＨＰ－Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ、「ＫＰ－ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨを使用した。
　以下の参考例及び実施例の後処理操作の際の「ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。
　以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の２種類の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
条件１
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂　Ｃａｐｃｅｌｌ　Ｐａｋ　Ｃ１８　ＭＧII　５μｍ　２０ｘ１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
条件２
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社　ＴｒｉｌｕｔｉｏｎＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＳｕｎＦｉｒｅ　ｐｒｅｐ　Ｃ１８　ＯＢＤ　５．０μｍ　３０ｘ５０ｍｍ　又はＹＭＣ社　ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｎｔ　Ｃ１８　５．０μｍ　３０ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２～１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
　以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の３種類の条件のいずれかにより測定した。
条件１
測定機械：ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８　２．５μｍ　４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
条件２
測定機械：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社　ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ
カラム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社　Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　２．２μｍ　２．０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、２分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、２．５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）及び大気圧化学イオン法（ＡＰＣＩ：Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
条件３
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　Ａｃｑｕｉｔｙ　ＣＳＨ　Ｃ１８　１．７μｍ　２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２～１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
　以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社　ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ
　以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ　（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１２．０１，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
　Ｎａ2ＳＯ4（無水硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＮＨ4Ｃｌ（塩化アンモニウム）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物）、ＥＤＣ・ＨＣｌ［１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・一塩酸塩］、ＨＡＴＵ［Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート］、ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、ＭｅＩ（ヨウ化メチル）、ＥｔＩ（ヨウ化エチル）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＨＣｌ（塩化水素）、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＭｎＯ2（二酸化マンガン）。
参考例１　５－メチル－Ｎ－[２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル]－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタンアミン　二塩酸塩（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＥｔ3Ｎ（０．４５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で加え撹拌した。反応溶液に、５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．３６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．３７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ　２８ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９７／３）にて精製することにより表題化合物（０．４３ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 297 [M+H]+
参考例２　Ｎ－[２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル]－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタンアミン　二塩酸塩（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１と同様の手法により、表題化合物（０．３４ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 283 [M+H]+
参考例３　Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　参考例１で得られた５－メチル－Ｎ－[２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル]－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－フルオロピリジン（０．３１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）にヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．９９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物にｂｒｉｎｅを加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０～０／１００～ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝８０／２０）にて精製した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中で撹拌洗浄後、濾取し、表題化合物（０．１４ｇ）を得た（褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 392 [M+H]+
参考例４　Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　参考例２で得られたＮ－[２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル]－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－フルオロピリジン（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例３と同様の手法により、表題化合物（０．０５３ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 378 [M+H]+
参考例５　エチル－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート（１８．３ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－フルオロピリジン（１６．１ｍＬ、１５６．４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例３と同様の手法により、表題化合物（２１．１ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 236 [M+H]+
参考例６　１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　参考例５で得られたエチル－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート（１０．４ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（５２ｍＬ）混合溶液にＮａＯＨ（３．５２ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。室温で放冷後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液を加え、析出した固体をろ取、洗浄、乾燥することにより、表題化合物（５．９６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 206 [M-H]-
参考例７　［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　参考例６で得られた１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２．７９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（５６ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２．３ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５滴）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２８ｍＬ）、ＣＨ3ＣＮ（２８ｍＬ）に溶かし、氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタン（２ｍｏｌ／Ｌ　ジエチルエーテル溶液、１３．４ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温した後、１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を１，４－ジオキサン（４２ｍＬ）、水（４２ｍＬ）に溶かし、酢酸銀（０．６７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１１時間攪拌した。室温で放冷後、セライト（登録商標）ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、水層のみを取り出した。得られた水層に１ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液を加え、ＣＨＣｌ3で抽出、減圧下溶媒を留去し、乾燥することにより表題化合物（０．８４ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 220 [M-H]-
参考例８　Ｎ－エチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　参考例７で得られた［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］酢酸（０．３９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１と同様の手法により、表題化合物（０．２６ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 249 [M+H]+
参考例９　Ｎ－メチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　参考例７で得られた［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］酢酸（０．４２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、１．９ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１と同様の手法により、表題化合物（０．２７ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
参考例１０　Ｎ－エチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　参考例８で得られたＮ－エチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アセトアミド（１．１３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．４ｍＬ）溶液にボランテトラヒドロフラン錯体（１．０６ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、８．７ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。その後、２ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液を加え、７０℃で１時間攪拌した。室温で放冷後、クロロホルムとＨＣｌ水溶液を加え、水層のみを取り出した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＨＰＬＣにて精製（条件１）することにより表題化合物（０．２７ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
参考例１１　Ｎ－メチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　参考例９で得られたＮ－メチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アセトアミド（１．０４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（０．１３ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 221 [M+H]+
参考例１２　［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　参考例５で得られたエチル－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート（１４．９ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）にＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０２ｍｏｌ／Ｌ　ｈｅｘａｎｅ溶液、１３７ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、氷冷下１．５時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液（４５ｍＬ）を氷冷下加え、同温で２５分撹拌した。ＴＨＦ及びｈｅｘａｎｅを減圧下留去し、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）、ＣＨＣｌ3（１５０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）を氷冷下加え、同温で２０分、室温で５０分撹拌した。混合物に２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）及び酒石酸カリウムナトリウム（ロッシェル塩）（３９．３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２０分撹拌した。有機層と水層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（１５０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で抽出した。水層にロッシェル塩（３９．３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、ＣＨＣｌ3（１５０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　３４０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９５／５）で精製し、表題化合物（１１．６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI/APCI pos.) m/z : 194 [M+H]+
参考例１３　１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　参考例１２で得られた［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メタノール（０．７６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3懸濁液（１５ｍＬ）に８５％　ＭｎＯ2（６．０４ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で１．５時間、油浴温度５０℃で４５分撹拌した。反応混合物に８５％　ＭｎＯ2（１０．１ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ3（７．６ｍＬ）を加え、室温で４５分撹拌した。反応混合物に８５％　ＭｎＯ2（４．０２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ3（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、固体をＣＨＣｌ3で洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＣＨＣｌ3＝１００／０～２０／８０、ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～８０／２０）で精製し、表題化合物（０．１３３ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 192 [M+H]+
参考例１４　（Ｅ）－エチル－３－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アクリラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　６０％　ＮａＨ（０．０３３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１．３ｍＬ）にエチル－２－（ジエトキシホスホリル）アセタート（０．１６３ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、同温で５分撹拌した。参考例１３で得られた１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（０．１３０ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１．３ｍＬ）に上記の混合物及びＴＨＦ（０．６５ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（０．６５ｍＬ）、水（２．６ｍＬ）及びＣＨＣｌ3（３．３ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層をＣＨＣｌ3で２回抽出し、有機層を合わせ、ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０）で精製し、表題化合物（０．１７７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 262 [M+H]+
参考例１５　３－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例１４で得られた（Ｅ）－エチル－３－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アクリラート（０．１７７ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）及び５％　Ｐｄ／Ｃ（０．１４４ｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液（３．５ｍＬ）を、水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、固体をＥｔＯＨ、ＣＨＣｌ3及びＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１／１で順次洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のＥｔＯＨ懸濁液（３．４ｍＬ）に水（０．６５０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ水溶液（０．６５０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＨを減圧下留去後、水（３．４ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（３．４ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、水層に水（０．９８ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液（０．９８ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ3（３．４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（３．４ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝２／１で洗浄し、減圧下濃縮することにより、表題化合物（０．１４１ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI/APCI pos.) m/z : 258 [M+Na]+
参考例１６　ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　参考例１５で得られた３－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン酸（０．１４１ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール懸濁液（２．８ｍＬ）にジフェニルホスホリルアジド（０．１５５ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流させた。反応混合物を室温まで放冷し、ＣＨＣｌ3（８．５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１．４ｍＬ）、水（４．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（２．８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）、次いでＣＨＣｌ3（２．８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～９７／３、ＫＰ－ＮＨ　１１ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～９０／１０、ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～８０／２０）で精製し、表題化合物（０．０８８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI/APCI pos.) m/z : 329 [M+Na]+
参考例１７　ｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　参考例１６で得られたｔｅｒｔ－ブチル｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバマート（０．０８８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．８ｍＬ）に６０％　ＮａＨ（０．０１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（０．０２８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に６０％　ＮａＨ（０．０１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（０．０２８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（０．８８ｍＬ）、水（０．８８ｍＬ）及びＣＨＣｌ3（１．８ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層をＣＨＣｌ3（１．８ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ、ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～８５／１５）で精製し、表題化合物（０．０６９ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI/APCI pos.) m/z : 335 [M+H]+
参考例１８　Ｎ－エチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　参考例１７で得られたｔｅｒｔ－ブチル　エチル｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバマート（０．０６９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（０．６９ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ－ＥｔＯＡｃ溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（０．０５６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI/APCI pos.) m/z : 235 [M+H]+
参考例１９　Ｎ－（３，３－ジエトキシプロピル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　３，３－ジエトキシプロパン－１－アミン（０．９６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）及び５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１８ｍＬ）にＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－Ｓｉｌ　２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５～０／１００）にて精製することにより表題化合物（１．６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 333 [M+H]+
参考例２０　Ｎ－［（３Ｅ）－３－（ヒドロキシイミノ）プロピル］－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　参考例１９で得られたＮ－（３，３－ジエトキシプロピル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ3水溶液を加えｐＨを中性に調節し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣の９５％のＥｔＯＨ水溶液（７．５ｍＬ）に酢酸ナトリウム（０．３１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下２時間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中で撹拌洗浄後、濾取し、表題化合物（０．４５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 274 [M+H]+
参考例２１　Ｎ－｛２－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　参考例２０で得られたＮ－［（３Ｅ）－３－（ヒドロキシイミノ）プロピル］－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＮ－クロロスクシンイミド（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を氷浴下加え、室温まで昇温して１５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のＴＨＦ溶液（３．３ｍＬ）に氷浴下、２－エチニル－５－フルオロピリジン（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を滴下した。Ｅｔ3Ｎ（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して１５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ＣＨＣｌ3を用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　５０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９９／１～９５／５）にて精製した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中で撹拌洗浄後、濾取し、表題化合物（０．２７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 393 [M+H]+
参考例２２　（Ｅ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシメタンイミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　５－フルオロピリジン－２－カルバルデヒド（０．１０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の９５％のＥｔＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）に氷冷下、酢酸ナトリウム（０．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０８５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ　１１ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５～０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．０５４ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 141 [M+H]+
参考例２３　２－｛２－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］エチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　参考例２２で得られた（Ｅ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシメタンイミン（０．２９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２－（ブタ－３－イン－１－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２１と同様の手法により、表題化合物（０．１５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+
参考例２４　２－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　参考例２３で得られた２－｛２－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］エチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．２ｍＬ）にヒドラジン一水和物（０．０４３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、９０℃で２時間撹拌した。室温で放冷後、析出した固体をろ別、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（０．０９４ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 208 [M+H]+
参考例２５　Ｎ－｛２－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　参考例２４で得られた２－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］エタンアミン（０．４６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．６１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１９と同様の手法により、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 393 [M+H]+
参考例２６　Ｎ－（２－シアノエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　３－アミノプロパンニトリル（０．２０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）及び５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．６１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１９と同様の手法により、表題化合物（０．６１ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 256 [M+H]+
参考例２７　Ｎ－｛２－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例２６で得られたＮ－（２－シアノエチル）－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（０．８ｍL）に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．０５７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。室温に放冷して５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．０５７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を追加し、再度９０℃で１時間撹拌した。室温で放冷後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ溶液（０．３ｍL）を、４０℃で１時間撹拌した５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（０．１２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（０．１５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍL）に加えた。反応液を９０℃に昇温し、１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ　２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５～０／１００）にて精製し、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 394 [M+H]+
参考例２８　Ｎ－[２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル]－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタンアミン 二塩酸塩（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ　２８ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０～８０／２０）にて精製し、表題化合物（０．１８ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 297 [M+H]+
参考例２９　Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　参考例２８で得られたＮ－[２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル]－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．１８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－フルオロピリジン（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例３と同様の手法により、表題化合物（０．１３ｇ）を得た（褐色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 392 [M+H]+
参考例３０　ｔｅｒｔ－ブチル　メチル｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　参考例１６で得られたｔｅｒｔ－ブチル｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバマート（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を原料にして、ＭｅＩ（０．０７３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１７と同様の手法により表題化合物（０．３１ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 321 [M+H]+
参考例３１　２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルエタンアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例３０で得られたｔｅｒｔ－ブチル　メチル｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバマート（０．３１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１８と同様の手法により表題化合物（０．２ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 221 [M+H]+
参考例３２　２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　参考例１６で得られたｔｅｒｔ－ブチル｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバマート（０．４６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１８と同様の手法により表題化合物（０．３４ｇ）を得た（黄褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 207 [M+H]+
参考例３３　４－フルオロ－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例３２で得られた２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン・二塩酸塩のフリー体（０．０３５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０３９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０４９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え終夜撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）で精製し、表題化合物（０．０４８ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 396 [M+H]+
参考例３４～３７を参考例３３と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
参考例３８　（２Ｅ）－３－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパ－２－エン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　２－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（３．９６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１４と同様の手法により表題化合物（５．１５ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+
参考例３９　３－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例３８で得られた（２Ｅ）－３－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパ－２－エン酸エチル（３．３７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１５と同様の手法により表題化合物（２．８５ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 247 [M+Na]+
参考例４０　ベンジル｛２－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　参考例３９で得られた３－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン酸（２．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１．３６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１６と同様の手法により表題化合物（０．６０ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 352 [M+Na]+
参考例４１　２－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例４０で得られたベンジル｛２－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバマート（０．６０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液に１０％　Ｐｄ／Ｃ（５５％ｗａｔｅｒ）（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、水素置換後、室温にて１時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過で不溶物を除いた後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（０．４１ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 196 [M+H]+
参考例４２　Ｎ－｛２－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　参考例４１で得られた２－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン（０．３５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．３４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１と同様の手法により表題化合物（０．４７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 367 [M+H]+
参考例４３、４４を参考例４２と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
参考例４５　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　参考例４２で得られたＮ－｛２－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．４７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（０．１３ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１７と同様の手法により表題化合物（０．３７ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 395 [M+H]+
参考例４６、４７を参考例４５と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
参考例４８　Ｎ－エチル－Ｎ－［２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　参考例４５で得られたＮ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．３７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（０．１１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜撹拌した。４ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（０．２３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を追加し、室温にて１時間半撹拌した。さらに４ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（０．２３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、油浴（５０℃）にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨＣｌ3で抽出した。減圧下溶媒留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　ＫＰ－ＮＨ　２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５～０／１００）にて精製し、表題化合物（０．２４ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 311 [M+H]+
参考例４９、５０を参考例４８と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
参考例５１　Ｎ－（２－シアノエチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　３－アミノプロパンニトリル（０．２２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）及び２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．６０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１９と同様の手法により、表題化合物（０．５６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 242 [M+H]+
参考例５２　Ｎ－｛２－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　参考例５１で得られたＮ－（２－シアノエチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．５６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２７と同様の手法により、表題化合物（０．２２ｇ）を得た。（淡黄色油状物）
MS (ESI pos.) m/z : 380 [M+H]+
　参考例５３～５６を参考例５２と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
参考例５７　ｔｅｒｔ－ブチル（２－シアノエチル）エチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　ｔｅｒｔ－ブチル（２－シアノエチル）カルバマート（７．２９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（５．１ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）を原料にして参考例１７と同様の手法により、表題化合物（４．７０ｇ）を得た。（淡黄色油状物）
MS (ESI pos.) m/z : 199 [M+H]+
参考例５８　ｔｅｒｔ－ブチル エチル｛２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　参考例５７で得られたｔｅｒｔ－ブチル（２－シアノエチル）エチルカルバマート（４．７０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．０ｍＬ）を加え、９０℃で５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出後、フェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄後、濾取、減圧加熱乾燥することでｔｅｒｔ－ブチル［３－アミノ－３－（ヒドロキシイミノ）プロピル］エチルカルバマート（４．６０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル［３－アミノ－３－（ヒドロキシイミノ）プロピル］エチルカルバマート（１．５０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を原料にして参考例２７と同様の手法により、表題化合物（１．４５ｇ）を得た。（無色油状物）
MS (ESI pos.) m/z : 336 [M+H]+
参考例５９　ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝エチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例５８で得られたｔｅｒｔ－ブチル［３－アミノ－３－（ヒドロキシイミノ）プロピル］エチルカルバマート（１．５０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に３，４－ベンゾニトリル（０．９０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（０．４４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物（０．６２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～２０／８０）にて精製し、表題化合物（０．２２ｇ）を得た。（淡黄色油状物）
MS (ESI pos.) m/z : 376 [M+Na]+
　参考例６０を参考例５９と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
参考例６１　２－［５－（３，４－ジフルオロフェニル) －１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－エチルエタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　参考例５９で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝エチルカルバマート（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、フェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒を留去することで表題化合物（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得た。（淡黄色油状物）
MS (ESI pos.) m/z : 254 [M+H]+
　参考例６２、６３を参考例６１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
実施例１　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　参考例３で得られたＮ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．２ｍＬ）に６０％　ＮａＨ（０．０１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液にＥｔＩ（０．０３２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～０／１００）にて精製した。得られた固体をＥｔ2Ｏ中で撹拌洗浄後、濾取し、表題化合物（０．１１ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　5.70 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 420 [M+H]+
実施例２　Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　参考例３で得られたＮ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．０１０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物（０．０４４ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　5.39 min. （条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+
実施例３　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例４で得られたＮ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物（０．０４３ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　5.41 min. （条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+
実施例４　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　参考例１０で得られたＮ－エチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン（０．０２２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）に２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．０２２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０～０／１００、ＫＰ－ＮＨ　１１ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）にて精製、Ｅｔ2Ｏ中攪拌洗浄することにより表題化合物（０．０１３ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　5.54 min. （条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+
実施例５　Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　参考例１１で得られたＮ－メチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン（０．０６２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例４と同様の手法により、表題化合物（０．０１４ｇ）を得た（黄色油状物）。
LCMS retention time　5.50 min. （条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+
実施例６　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　参考例１０で得られたＮ－エチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン（０．０６３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）安息香酸（０．３７１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例４と同様の手法により、表題化合物（０．０６１ｇ）を得た（淡橙色固体）。
LCMS retention time　1.83 min. （条件２）
MS (ESI/APCI pos.) m/z : 431 [M+H]+
実施例７　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－５－フルオロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　参考例１８で得られたＮ－エチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン塩酸塩（０．０２８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3溶液（１．０ｍＬ）にＥｔ3Ｎ（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０３２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．０１９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０２４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物にＥｔ3Ｎ（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０３２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．０１９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０２４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液（１．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）及びＣＨＣｌ3を加え、有機層と水層を分離した。水層をＣＨＣｌ3で２回抽出し、有機層を合わせ、ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ　１１ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～７５／２５）で精製し、表題化合物（０．０３３ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　1.83 min. （条件２）
MS (ESI/APCI pos.) m/z : 424 [M+H]+
実施例８　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例１８で得られたＮ－エチル－２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エタンアミン塩酸塩（０．０２８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０３１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例７と同様の手法により、表題化合物（０．０３０ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　1.88 min. （条件２）
MS (ESI/APCI pos.) m/z : 420 [M+H]+
実施例９　Ｎ－｛２－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ，５－ジメチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　参考例２１で得られたＮ－｛２－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．０１４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物（０．０３９ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　5.11 min. （条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 407 [M+H]+
実施例１０　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　参考例２１で得られたＮ－｛２－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（０．０１８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物（０．０６０ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　5.42 min. （条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 421 [M+H]+
実施例１１　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　参考例２５で得られたＮ－｛２－［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物（０．０３２ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　5.56 min. （条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 421 [M+H]+
実施例１２　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例２７で得られたＮ－｛２－［５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物（０．０２７ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　5.19 min. （条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 422 [M+H]+
実施例１３　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　参考例２９で得られたＮ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（０．０２８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物（０．１２ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　3.56 min. （条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 420 [M+H]+
実施例１４　Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　参考例３１で得られた２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルエタンアミン　塩酸塩（０．０８０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０６５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例７と同様の手法により、表題化合物（０．０７５ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　1.74 min. （条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 392 [M+H]+
実施例１５　５－フルオロ－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　参考例３１で得られた２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルエタンアミン　塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０４４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例７と同様の手法により、表題化合物（０．０５５ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　1.79 min. （条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 410 [M+H]+
実施例１６　５－クロロ－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　参考例３１で得られた２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルエタンアミン　塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）５－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０４８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例７と同様の手法により、表題化合物（０．０７０ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　1.82 min. （条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 426 [M+H]+
実施例１７　Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　参考例３３で得られた４－フルオロ－Ｎ－｛２－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル)ベンズアミド（０．０４８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に６０％　ＮａＨ（０．００６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。そこにＥｔＩ（０．０１１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ　２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２～０／１００）で精製した。得られた固体をＥｔ2Ｏで撹拌しながら洗浄した後、濾取し、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time　1.04 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 424 [M+H]+
実施例１８～２１を実施例１７と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
実施例２２　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　参考例４８で得られたＮ－エチル－Ｎ－［２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に１－ブロモ－４－フルオロベンゼン（０．０４２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０２６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。１－ブロモ－４－フルオロベンゼン（０．０４２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ‘－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０２６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を追加し、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにて精製（条件２）後、さらにＰＬＣ（ＮＨシリカ　０．７５ｍｍ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）にて精製した。得られた油状物質を凍結乾燥し、表題化合物（０．０２８ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time　 1.01 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 405 [M+H]+
　実施例２３～３０を実施例２２と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
 実施例３１　Ｎ－｛２－［５－（４－フルオロフェニル）１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　参考例５３で得られたＮ－｛２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド（０．０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．１８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物（０．０８ｇ）を得た。（無色非晶質）
LCMS retention time　 0.95 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 393 [M+H]+
実施例３２～３７を実施例３１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
実施例３８　Ｎ－エチル－Ｎ－｛２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］エチル｝－５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　参考例６２で得られた２－［５－（４－フルオロフェニル) －１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－エチルエタンアミン（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（０．０４３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例７と同様の手法により、表題化合物（０．０２２ｇ）を得た。（無色固体）
LCMS retention time　 1.07 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 421 [M+H]+
実施例３９～４６を実施例３８と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
試験例　（オレキシン拮抗活性の測定）
　試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍプレート(Ｎｕｎｃ)の各ウェルに２０，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ　ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８、１０％ 牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ ＣＯ2の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ　Ｆｌｕｏ－４ＡＭ　エステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ　ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％　牛血清アルブミン、２．５ｍＭ プロベネシド、２００μｇ／ｍＬ　Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ ＣＯ2にインキュベートした。Ｆｌｕｏ－４ＡＭ　エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
　リガンドであるヒトオレキシン-Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ-Ｐｒｏ-Ｌｅｕ-Ｐｒｏ-Ａｓｐ-Ａｌａ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｇｌｎ-Ｌｙｓ-Ｔｈｒ-Ａｌａ-Ｓｅｒ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ｔｙｒ-Ｇｌｕ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｈｉｓ-Ｇｌｙ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ａｓｎ-Ｈｉｓ-Ａｌａ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ｉｌｅ-Ｌｅｕ-Ｔｈｒ-Ｌｅｕ-ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度３００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては３ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ２＋濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。
本発明化合物のＩＣ50値を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
　本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。

Claims (7)

  1. 　式（ＩＡ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
    　Ｙは下記式群（ＩＩ）のいずれかを示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    　Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（ここで、該Ｃ1-6アルキル基は、置換基群１から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４－６員の環状エーテル基を示し、
    　置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
    　Ｒ3は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
    該トリアゾリル基、ピリジル基及びピリミジニル基は、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
    　Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す）
    で表されるヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  2. 　Ｒ4が、ハロゲン原子であり、
    　Ｒ5が、水素原子又はハロゲン原子である請求項１に記載のヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  3. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    　Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
    　Ｙは下記式群（ＩＩ）のいずれかを示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    　Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（ここで、該Ｃ1-6アルキル基は、置換基群１から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４－６員の環状エーテル基を示し、
    　置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
    　Ｒ3は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
    該トリアゾリル基、ピリジル基及びピリミジニル基は、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
    　Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）
    で表されるヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  4. 　Ｘが、窒素原子であり、
    　Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル基であり、
    　Ｒ3が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
    　Ｒ4が、ハロゲン原子である請求項１～３のいずれか１項に記載のヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  5. 　Ｒ2が、メチル基、又はエチル基である請求項１～４のいずれか１項に記載のヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載のヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  7. 　請求項１～５のいずれか１項に記載のヘテロ芳香環誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。
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