JPWO2013005755A1 - メチルピペリジン誘導体 - Google Patents

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彩 二村
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大 野沢
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裕子 荒木
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Abstract

式（ＩＡ）で示される化合物又はその医薬上許容される塩は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用に基づいた、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防に有用である。

Description

本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。
オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。
ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られている。また、特許文献１〜３には、置換ピペリジン誘導体が開示されているが、本願記載のピペリジン環にベンゾオキサゾール環が直接結合している化合物についての開示はない。
ＷＯ２００８／１４７５１８号公報 ＷＯ２０１０／０４８０１０号公報 ＷＯ２０１０／０４８０１２号公報
Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003. Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006. Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001. Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998. Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002. Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999. Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000. Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003. Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007. Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010. John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.
本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。
本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のメチルピペリジン誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（ＩＡ）
Figure 2013005755
 （式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2は、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ3及びＲ4は、同一に又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す。）
で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（２）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ3が、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｒ4が、水素原子、又はハロゲン原子である（１）に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（３）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基（該ピリミジニル基は、ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基で置換されてもよい）である（１）又は（２）いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（４）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基である（１）〜（３）いずれか１つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（５）上記式（ＩＡ）において、
Ｙが、式ＣＨであり、
Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である（１）〜（４）いずれか１つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（６）上記式（ＩＡ）において、
Ｘが、窒素原子であり、
Ｒ4が、水素原子である（１）〜（５）いずれか１つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（７）上記式（ＩＡ）が、式（ＩＩＡ）
Figure 2013005755
 で表わされる（１）〜（６）いずれか１つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（８）式（Ｉ）
Figure 2013005755
 （式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す。）
で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（９）上記式（Ｉ）において、
Ｘが、窒素原子であり、
Ｒ1が、水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
Ｒ3が、ハロゲン原子である（８）に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（１０）上記式（Ｉ）が、式（ＩＩ）
Figure 2013005755
 で表わされる（８）又は（９）いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（１１）上記（１）〜（１０）いずれか１つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（１２）上記（１）〜（１０）いずれか１つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧等の疾患の治療又は予防薬。
本発明のメチルピペリジン誘導体は、ＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。
本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
「ヘテロアリール」とは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一又は異なる１個以上の複素原子と１〜５個の炭素原子からなる５員又は６員のヘテロアリールを意味し、例えばピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル基等を挙げることができる。
本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｙは、式ＣＨである化合物が好ましい。
Ｘは、窒素原子である化合物が好ましい。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子（ただし、ヨウ素原子を除く）、又はＣ1-6アルキル基である化合物が好ましく、ここでハロゲン原子はフッ素原子である化合物がより好ましく、Ｃ1-6アルキル基はメチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ２は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である化合物が好ましく、１，２，３−トリアゾール−２−イル基、又はピリミジン−２−イル基である化合物がより好ましい。
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）である化合物が好ましく、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は１〜３個のフッ素原子で置換されている）である化合物がより好ましく、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基である化合物がさらに好ましく、フッ素原子、又は塩素原子である化合物が特に好ましい。
Ｒ４は、水素原子、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子、又はフッ素原子である化合物がより好ましい。
本発明化合物中の好ましい化合物の例として、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、及び
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
が挙げられる。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、フッ素原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
本発明の化合物における望ましいプロファイルとしては、薬効が優れていること、体内動態が優れていること（経口吸収性が良い等）、物性が優れていること、低毒性であること、等が挙げられる。
本発明の化合物（ＩＡ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ〜Cに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームA
Figure 2013005755
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。Ｐはヒドロキシ基の一般的な保護基、例えばJ． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis等に記載されている基を示し、例えばトリエチルシリル基等を示す。）
工程Ａ−１：化合物（２）は、化合物（１）のエステルの加水分解反応により得ることができる。工程Ａ−１における反応は、塩基として水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を用い、基質の溶解度増加または反応温度調節のために、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等を混合溶媒として使用することもできる。本反応は、０℃〜還流温度の条件下にて行うことができる。
工程Ａ−２：化合物（４）は、化合物（２）と化合物（３）との縮合反応により得ることができる。工程Ａ−２の縮合反応には、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、ＤＭＴ−ＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート］、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は０℃〜還流温度で行うことができる。
工程Ａ−３：化合物（５）は、化合物（４）から閉環反応により得ることができる。工程Ａ−３における反応は、無溶媒下、若しくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ポリリン酸、酢酸、トリフェニルホスフィン/ＤＥＡＤ(ジエチルアゾジカルボキシラート)、トリフェニルホスフィン/ヘキサクロロエタン等を使用し、０℃〜還流温度条件下で行うことができる。
工程Ａ−４：化合物（６）は、化合物（５）を、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸と反応させることにより得ることができる。工程Ａ−４における反応に関する包括的概観は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry、及びT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesisに見出され得る。
工程Ａ−５：化合物（８）は、化合物（６）と化合物（７）との縮合反応により得ることができる。工程Ａ−５の縮合反応は、工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＢ
Figure 2013005755
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。）
工程Ｂ−１：化合物（１０）は、化合物（９）と化合物（７）との縮合反応より得ることができる。工程Ｂ−１の縮合反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−２：化合物（１１）は、化合物（１０）のエステルの加水分解反応により得ることができる。工程Ｂ−２の反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。又は塩酸、硫酸等の鉱酸の水溶液を用いた酸加水分解によっても得ることができる。溶媒はメタノール、エタノール、１，４‐ジオキサン等を混合溶媒として使用することができる。本反応は、０℃〜還流温度の条件下にて行うことができる。
工程Ｂ−３：化合物（１２）は、化合物（１１）と化合物（３’）との縮合反応により得ることができる。工程Ｂ−３の縮合反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−４：化合物（１３）は、化合物（１２）の閉環反応により得ることができる。工程Ｂ−４における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＣ
Figure 2013005755
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。）
工程Ｃ−１：化合物（１４）は、化合物（２）と化合物（３’）との環化反応により得ることができる。工程Ｃ−１における反応は、酸触媒としてEaton試薬を用い、80〜120℃の条件下にて行うことができる。
工程Ｃ−２：化合物（１５）は、化合物（１４）と化合物（７）との縮合反応より得ることができる。工程Ｃ−２の縮合反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ、「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ−Ｓｉｌ、「ＫＰ−ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＮＨを使用した。
以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社 ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂 Ｃａｐｃｅｌｐａｋ Ｃ１８ ＭＧII ５μｍ ２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の４種類の条件のいずれかにより測定した。
・条件１
測定機械：ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社 Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ２．５μｍ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
・条件２
測定機械：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社 ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
カラム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社 Ｓｈｉｍｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ ２．２μｍ ２．０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、２分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、２．５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）及び大気圧化学イオン法（ＡＰＣＩ：Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
・条件３
測定機械：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社 ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
カラム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社 Ｓｈｉｍｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ ２．２μｍ ２．０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）及び大気圧化学イオン法（ＡＰＣＩ：Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
・条件４
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
以下の実施例において、ラセミ体の分割は以下の3種類の条件のいずれかにより実施した。
・条件１
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学工業）、２０ｍｍ×２５０ｍｍ
移動相：ヘキサン／エタノール＝４０／６０（ｖ／ｖ）
流速：５.０ｍＬ／ｍｉｎ
・条件２
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学工業）、２０ｍｍ×２５０ｍｍ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０（ｖ／ｖ）〜０／１００（ｖ／ｖ）
流速：５.０ｍＬ／ｍｉｎ
・条件３
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（ダイセル化学工業）、１０ｃｍ×２５ｃｍ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０（ｖ／ｖ）
流速：１４２ｍＬ／ｍｉｎ．
以下の実施例において、キラル分析は以下条件により実施した。
・条件Ａ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝５０／５０
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社 Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
Ｎａ２ＳＯ４（無水硫酸ナトリウム）、ＭｇＳＯ４（無水硫酸マグネシウム）、Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（水酸化リチウム・一水和物）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物）、ＥＤＣ・ＨＣｌ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・一塩酸塩］、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート］、ＤＭＴ−ＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＭｅＩ（ヨウ化メチル）、ＥｔＩ（ヨウ化エチル）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート）、ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＨＣｌ（塩化水素）、Ｈ２Ｏ（水）、ＰＰＡ（ポリリン酸）、ＰＴＬＣ（分取薄層クロマトグラフィー）。
参考例１ （３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2013005755
（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（１６．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４９７ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１２４ｍＬ）混合溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．７４ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏを加えＥｔ２Ｏで抽出後、水層に２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去し、表題化合物（１２．７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI neg.) m/z : 242 [M-H]-
参考例２ ｔｅｒｔ−ブチル （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2013005755
４−クロロ−２−アミノフェノール（２５４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び参考例１で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（３３１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１８ｍＬ）にＤＭＴ−ＭＭ（５２１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え室温で３日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製することにより表題化合物（３３１ｍｇ）を得た（褐色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 369 [M+H]+
参考例３ ｔｅｒｔ−ブチル （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2013005755
ｔｅｒｔ−ブチル （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３１７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８．６ｍＬ）にピリジン（１．３９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．６２６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。さらに反応溶液にピリジン（１．３９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．６２６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物にＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（１５８ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 351 [M+H]+
参考例４ ５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2013005755
ｔｅｒｔ−ブチル （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１６０．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４．６ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（２．３ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（１０８ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+
参考例５ ｔｅｒｔ−ブチル （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2013005755
参考例１で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（８１０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−アミノフェノール（１．１ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により、表題化合物（７９９ｍｇ）を得た（褐色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 431 [M+H]+
参考例６ ｔｅｒｔ−ブチル （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2013005755
参考例５で得られたｔｅｒｔ−ブチル （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（７６３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（６．６８ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（３．０２ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌを用いて、参考例２と同様の手法により、表題化合物（３２９ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 335 [M+H]+
参考例７ ５−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2013005755
参考例６で得られたｔｅｒｔ−ブチル （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート （３２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（４．７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４と同様の手法により、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
参考例８ メチル （３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキシラート
Figure 2013005755
（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（４．６４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（６．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２９５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（２０．６ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １００ｇ、Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（２．８３ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 297 [M+H]+
参考例９ （３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2013005755
参考例８で得られたメチル （３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキシラート（３２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４９７ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（５７．０ｍＬ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（１．４１ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 329 [M+H]+
参考例１０ （３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 2013005755
参考例９で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−アミノフェノール（１５７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同様の手法により、表題化合物（１１８ｍｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 454 [M+H]+
参考例１１ （３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 2013005755
４−フルオロ−２−アミノフェノール（８５．２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及び参考例９で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）にＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１０９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製した（６７ｍｇ）。得られた化合物の一部（２６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（０．６ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）を加え１００℃で一晩撹拌した。室温に放冷後Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃの後、ＫＰ−ＮＨ １１ｇ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にて精製することにより表題化合物（１８ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 438 [M+H]+
参考例１２ ５−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2013005755
４−フルオロ−２−アミノフェノール（５７５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、参考例１で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＰＰＡ（２．５ｇ）の混合物を１８０℃で３０分間撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製した（６７２ｍｇ）。得られた化合物の一部（６０８ｍｇ）のＣＨＣｌ３溶液（１３ｍＬ）にＴＥＡ（０．７０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え５０℃で１．５時間撹拌した。室温に放冷後２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製した（３３３ｍｇ）。得られた化合物（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５．０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（５．０ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（１９６ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
参考例１３ ６−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール 塩酸塩
Figure 2013005755
４−フルオロ−２−アミノフェノール（５７５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、参考例１で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＰＰＡ（２．５ｇ）の混合物を１８０℃で３０分間撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製した（５６０ｍｇ）。得られた化合物の全量（５６０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＴＥＡ（０．３７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．５７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間、５０℃で１時間撹拌した。室温に放冷後２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製した（４６４ｍｇ）。得られた化合物の全量（４６４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５．６ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（７．０ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。生じた固体をろ取し、表題化合物（３４３ｍｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
参考例１４ （３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
Figure 2013005755
（３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（８０．０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件３）で分割し、２つのピーク（保持時間：２８．５ｍｉｎ、 ３５．８ｍｉｎ）を分離した。このうち相対保持時間が長い化合物（保持時間：３５．８ｍｉｎ）として表題化合物（３４．９ｇ）を得た（無色油状物）。得られた表題化合物は参考例１、１６、２４、３２及び実施例１と同様の手法を用いて［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノンへと導き、Ｘ線結晶構造解析によってその絶対立体構造を決定した。
MS (ESI pos.) m/z : ２４４ [M+H]+
参考例１５ （３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2013005755
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（５．９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４６ｍＬ）混合溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏを加えＥｔ２Ｏで抽出後、水層に２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去し、表題化合物（５．４１ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI neg.) m/z : 242 [M-H]-
参考例１６ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2013005755
５−トリフルオロメチル−２−トリエチルシリルオキシアニリン（３９５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及び参考例１５で得られた（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）にＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２２５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液にＨ２Ｏを加え、Ｅｔ２Ｏを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、室温にてＴＢＡＦ（１．０ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １００ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製することにより表題化合物（５６２ｍｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 425 [M+Na]+
以下の参考例１７〜２３を参考例１６と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表１に示す。
Figure 2013005755
参考例２４ ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2013005755
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（４９４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（７１０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に氷浴下ＤＥＡＤ（２．２ｍｏｌ／Ｌ、１．２３ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下、濃縮後ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（２４４ｍｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 385 [M+H]+
以下の参考例２５〜３１を参考例２４と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表２に示す。
Figure 2013005755
参考例３２ ２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール 塩酸塩
Figure 2013005755
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２４４ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（６．３ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（６．３ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（１９５ｍｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 285 [M+H]+
以下の参考例３３〜３９を参考例３２と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表３に示す。
Figure 2013005755
参考例４０ ５，７−ジフルオロ−２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2013005755
 ４、６−ジフルオロ−２−アミノフェノール（６６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、参考例１で得られた（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）及びＥａｔｏｎ試薬（０．６６７ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下８０℃で６０分間撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＣＨＣｌ３を用いて抽出した。得られた残渣をＰＴＬＣ（ＮＨ シリカ ０．９５ｍｍ×１、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（５６ｍｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : ２５３ [M+H]+
以下の参考例４１〜４３を参考例４０と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＭＳデータを表４に示す。
Figure 2013005755
参考例４４ （３Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 2013005755
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチルから導かれた（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン塩酸塩（１４３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８〜１０と同様の手法により、表題化合物（５０ｍｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : ４５５ [M+H]+
参考例４５ メチル （３Ｒ，６Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−６−メチルピペリジン−３−カルボキシラート
Figure 2013005755
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチルから導かれた（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（４１．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（５４．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０２．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＣＨＣｌ３を用いて抽出し、有機層を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ 、Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（７３．０ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : ３４７ [M+H]+
参考例４６ （３Ｒ，６Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2013005755
参考例４５で得られたメチル （３Ｒ，６Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−６−メチルピペリジン−３−カルボキシラート（７３．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（２．１ｍＬ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 333 [M+H]+
参考例４７ （３Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−６−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 2013005755
参考例４６で得られた（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸 （０．２１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン塩酸塩（４１．８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例４４と同様の手法により、表題化合物（２５．５ｍｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+
参考例４８ ５−クロロ−２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2013005755
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（５．３４ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１６、２４、３２と同様の手法により順次反応を行い、表題化合物（２．４９ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+
実施例１ ［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
Figure 2013005755
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．２２８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（６６．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド（１．７ｍｏｌ／Ｌ ＥｔＯＡｃ溶液、０．９３ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物のラセミ混合物（１６３ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件２）で分割し、２つのピーク（前記の分析条件における保持時間：５．６７ｍｉｎ、 ８．５８ｍｉｎ）を分割した。このうち相対保持時間が長い化合物（保持時間：８．５８ｍｉｎ）として表題化合物を得た（無色固体）。得られた表題化合物は、参考例１４で導いて、絶対立体構造を決定した［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノンと、前記キラル分析（条件Ａ）における保持時間が一致したことから、その絶対立体構造を確認した。
LCMS retention time 3.80 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 437 [M+H]+
実施例２ ［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
Figure 2013005755
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（８２．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（３４ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time 4.28 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 440 [M+H]+
実施例３ ［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
Figure 2013005755
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３２．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（４９．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（３７ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time 4.12 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 422 [M+H]+
実施例４ ［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
Figure 2013005755
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（９８．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（８４．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（５８ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件２）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time 3.52 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 448 [M+H]+
実施例５ ［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
Figure 2013005755
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（９４．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（８４ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time 4.20 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 447 [M+H]+
実施例６ ［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
Figure 2013005755
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（８７．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（６６ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time 4.19 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 451 [M+H]+
実施例７ ［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
Figure 2013005755
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（７９．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（８３ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time 3.98 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 433 [M+H]+
実施例８ ［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
Figure 2013005755
５−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（９６．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（５５ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time 3.93 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 431 [M+H]+
実施例９ ［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
Figure 2013005755
参考例１０で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（６５ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time 4.32 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 436 [M+H]+
実施例１０ ［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
Figure 2013005755
参考例１１で得られた（３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（６５ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件１）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time 4.05 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 420 [M+H]+
実施例１１ ［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
Figure 2013005755
５−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（９６．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物（５５ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件２）分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time 3.38 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 421 [M+H]+
実施例１２ ［（２Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
Figure 2013005755
６−フルオロ−２−［（３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール 塩酸塩（８８．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（７３．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７４．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ・ＨＣｌ（９３．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し表題化合物のラセミ混合物（３２ｍｇ）を得た（無色固体）。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件（条件２）で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time 3.36 min.（条件３）
MS (ESI pos.) m/z : 421 [M+H]+
実施例１３ ［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
Figure 2013005755
５−クロロ−２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（１９ｍｇ、０・０８０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（３４．７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びプロパンホスホニックアシッドアンハイドライド（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ、ＥｔＯＡｃ溶液、１４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で９時間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＣＨＣｌ３を用いて抽出した。反応混合物を減圧下、濃縮後ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（４．９ｍｇ）を得た（黄色固体）。
LCMS retention time 1.16 min.（条件４）
MS (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+
以下実施例１４〜７０を実施例１３と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表５−１〜５−１０に示す。
Figure 2013005755
Figure 2013005755
Figure 2013005755
Figure 2013005755
Figure 2013005755
Figure 2013005755
Figure 2013005755
Figure 2013005755
Figure 2013005755
Figure 2013005755
実施例７１ ［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
Figure 2013005755
（３Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃ２Ｃｌ６（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（２ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。減圧下、濃縮後ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time 1.03 min.（条件４）
MS (ESI pos.) m/z : 437(M+H)+
実施例７２ ［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル］［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン
Figure 2013005755
 （３Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−６−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（２１．４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（２６．９１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）に氷浴下ＤＥＡＤ（２．２ｍｏｌ／Ｌ、０．０５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。さらにＰＰｈ３（２６．９１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（２．２ｍｏｌ／Ｌ、０．０５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を追加し５０℃で２時間攪拌した。減圧下、濃縮後ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（５．２ｍｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time 1.01 min.（条件４）
MS (ESI pos.) m/z : 463 (M+Na)+
試験例１ （オレキシン拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン1型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯ
Ｘ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍプレート(Ｎｕｎｃ)の各ウェルに２０，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８、１０％ 牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ ＣＯ２の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ エステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％ 牛血清アルブミン、２．５ｍＭ プロベネシド、２００μｇ／ｍｌ Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ ＣＯ２にインキュベートした。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン-Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ-Ｐｒｏ-Ｌｅｕ-Ｐｒｏ-Ａｓｐ-Ａｌａ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｇｌｎ-Ｌｙｓ-Ｔｈｒ-Ａｌａ-Ｓｅｒ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ｔｙｒ-Ｇｌｕ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｈｉｓ-Ｇｌｙ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ａｓｎ-Ｈｉｓ-Ａｌａ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ｉｌｅ-Ｌｅｕ-Ｔｈｒ-Ｌｅｕ-ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度３００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては３ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ２＋濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。
本発明化合物のＩＣ50値を表６に示す。
Figure 2013005755
試験例２（代謝安定性試験）
被験化合物のヒト肝ミクロソーム（Ｍｓ）における安定性試験は以下の方法に従って行った。
被験化合物を、ＮＡＤＰＨ 生成系（０．１６ｍＭ ＮＡＤＰ＋、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）存在下、ヒト肝ミクロソーム画分（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ／Ｈ６３０Ｂ／ｌｏｔ．０８１０４７２）とともに０．１Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でインキュベートした（３７℃，１５分間）。被験化合物、肝Ｍｓタンパクの終濃度は，それぞれ１μＭ及び０．２５ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬとした。インキュベート後の反応混液は、２倍容量のＤＭＳＯを添加、攪拌したのち２１５０ｘｇで遠心分離した（４℃，１０分間）。得られた上清は、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）システムによる分析に供した。定量下限は、０．１μＭであった。その結果、実施例１の化合物の代謝率は２７．８％であった。
本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。

Claims (12)

  1. 式（ＩＡ）
    Figure 2013005755
     （式中、
    Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
    Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
    Ｒ2は、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基で置換されてもよい）を示し、
    Ｒ3及びＲ4は、同一に又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す。）
    で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  2. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｒ3が、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
    Ｒ4が、水素原子、又はハロゲン原子である請求項１に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  3. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基（該ピリミジニル基は、ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基で置換されてもよい）である請求項１又は２いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  4. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基である請求項１〜３いずれか１項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  5. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｙが、式ＣＨであり、
    Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である請求項１〜４いずれか１項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  6. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｘが、窒素原子であり、
    Ｒ4が、水素原子である請求項１〜５いずれか１項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  7. 上記式（ＩＡ）が、式（ＩＩＡ）
    Figure 2013005755
     で表わされる請求項１〜６いずれか１項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  8. 式（Ｉ）
    Figure 2013005755
     （式中、
    Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ2は、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、
    Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す。）
    で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  9. 上記式（Ｉ）において、
    Ｘが、窒素原子であり、
    Ｒ1が、水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
    Ｒ2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
    Ｒ3が、ハロゲン原子である請求項８に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  10. 上記式（Ｉ）が、式（ＩＩ）
    Figure 2013005755
     で表わされる請求項８又は９いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  11. 請求項１〜１０いずれか１項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  12. 請求項１〜１０いずれか１項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。
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