RU2639445C2 - Лекарственное средство, содержащее рекомбинантные лектины омелы, для лечения злокачественной меланомы - Google Patents
Лекарственное средство, содержащее рекомбинантные лектины омелы, для лечения злокачественной меланомы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639445C2 RU2639445C2 RU2013149175A RU2013149175A RU2639445C2 RU 2639445 C2 RU2639445 C2 RU 2639445C2 RU 2013149175 A RU2013149175 A RU 2013149175A RU 2013149175 A RU2013149175 A RU 2013149175A RU 2639445 C2 RU2639445 C2 RU 2639445C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- treatment
- mistletoe lectin
- recombinant mistletoe
- drug according
- Prior art date
Links
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 title claims abstract description 52
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 title claims abstract description 52
- 241000221012 Viscum Species 0.000 title claims abstract description 52
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 title claims abstract description 46
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 title claims abstract description 46
- 239000002523 lectin Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 7
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 33
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 24
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 11
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 11
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 2
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 101000582927 Photorhabdus laumondii subsp. laumondii (strain DSM 15139 / CIP 105565 / TT01) Lectin A Proteins 0.000 description 1
- 108010020221 Phytolacca americana lectin B Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003443 anti-oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010022050 mistletoe lectin I Proteins 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009279 non-visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 108010038196 saccharide-binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/168—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Botany (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака кожи. Лекарственное средство содержит рекомбинантный лектин омелы, содержащий аминокислотные последовательности ID SEQ №1 и ID SEQ №4. Группа изобретений относится также к фармацевтической композиции. Использование данной группы изобретений позволяет использовать рекомбинантный лектин омелы для лечения рака кожи, повышая эффективность лечения, увеличивая выживаемость пациентов. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.
Description
2420-510887RU/032
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ РЕКОМБИНАНТНЫЕ ЛЕКТИНЫ ОМЕЛЫ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ МЕЛАНОМЫ
Изобретение относится к лекарственному средству и/или фармацевтической композиции для лечения метастатических опухолей, в частности злокачественной меланомы, главным образом IV стадии злокачественной меланомы, и к использованию указанного лекарственного средства, в частности использованию указанного лекарственного средства, в выборе популяций пациентов.
Злокачественная меланома (также именуемая как рак черной расы) является опухолью меланоцитов, меланинпродуцирующих клеток, в слое базальных клеток эпидермиса, быстро образующей метастазы на ранней стадии. Степень заболевания зависит от степени метастаза в региональные лимфатические узлы и в отдаленные участки тела. Злокачественная меланома крайне агрессивна и пагубна и является ответственной фактически за 80% всех смертельных случаев из-за опухолей кожи (Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. 2005. CA Cancer J Clin 55: 74-108). Случаи злокачественной меланомы растут с самой быстрой скоростью опухолей кожи, поражающих мужчин, и растут со второй самой быстрой скоростью опухолей кожи, поражающих женщин. Во всем мире каждый год насчитывают 160000 новых случаев и 41000 смертельных случаев (Parkin et al. 2005 (выше)).
Ожидалось, что в течение 2010 года в США будет наблюдаться 68000 новых случаев и 8700 смертельных случаев (SEER-Statistik, www.seer.cancer.gov), и 62000 новых случаев и 16600 смертельных случаев будет наблюдаться в Европе. В Австралии и Новой Зеландии ожидалось 10000 новых случаев и 1300 смертельных случаев (Parkin et al. 2005 (выше)). Ожидается, что семь самых значительных фармацевтических рынков в мире (США, Япония, Франция, Германия, Италия, Испания, Великобритания) будут наблюдать 138000 новых случаев в 2010 году и приблизительно 227000 новых случаев в 2019 году (Globocan 2002 <http://www-dep.iarc.fr/> [Accessed April 7, 2010], World Population Prospects 2008 <http://esa.un.org/unpp/> [Accessed April 7, 2010]).
Если злокачественная меланома диагностируется и лечится на ранней стадии, то пятилетняя выживаемость составляет 85%. Коэффициент выживаемости значительно падает после метастаза (близкие и отдаленные метастазы) меланомы. Перспективный анализ восьми клинических испытаний, проведенных Восточной объединенной онкологической группой США (ECOG) с 1362 пациентами, имеющими метастатическую злокачественную меланому, которых лечили комбинированной химиотерапией, дал среднее время выживания 6,4 месяцев и предположительную пятилетнюю выживаемость 6%. Важными параметрами для сокращенного времени выживания пациентов с метастатической меланомой являются неудовлетворительное общее состояние, висцеральные метастазы, количество пораженных органов и повышенная LDH (лактатдегидрогеназа) (Manola J, Atkins M, Ibrahim J, Kirkwood J. 2000 J Clin Oncol 18: 3782-93, Balch CM, Gershenwald JE, Soong S-J et al. 2009 J Clin Oncol 27(36): 6199-6206, Korn E L, Liu P-Y, Lee S J et al. 2008 J Clin Oncol 26(4): 527-534).
Метастатическая злокачественная меланома (так называемая стадия IV), как правило, является неизлечимой болезнью (Balch et al 2009 (выше)). Действующей стандартной терапией для лечения пациентов с IV стадией метастатической меланомы является декарбазин (DTIC) (Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M et al. 2005, German guidelines: Metastatic melanoma, www.ado-homepage.de). Декарбазин хорошо переносим, но предлагает мало преимуществ пациентам относительно частоты ответа и времени выживания. Основное применение декарбазина дает частоту ответа 5,3-23%, хотя его продолжительность коротка (Huncharek M, Caubet J F & McGarry R. 2001 Melanoma Res 11(1): 75-81, Serrone L, Zeuli M & Cognetti F 2000 J Exp Clin Res 19(1): 21-34). III фаза клинического испытания не дала дополнительного доказательства того, что декарбазин продлевает время выживания пациентов. Среднее время выживания после декарбазина в III фазе испытаний составляет приблизительно 7,5 месяцев (Chapman P B, Einhorn L H, Meyers M L et al. 1999 J Clin Oncol 17(9): 2745-2751, Middleton M R, Grab J J, Aaronson N et al. 2000 J Clin Oncol 18(1): 158-166, Atkins M B, Lotze M T, Dutcher J P et al. 1999 J Clin Oncol 17: 2105-2116, Falkson C I, Ibrahim J, Kirkwood J M et al. 1998 J Clin Oncol 16: 1743-1751, Avril M F, Aamdal S, Grob J J et al. 2004 J Clin Oncol 22: 1118-1125, Flaherty L E, Atkins M, Sosman J et al. 2001 J Clin Oncol 19: 3194-3202). Другие цитотоксические вещества, такие как темозоломид, имеющий частоту ответа (ORR) 13,5-21%, вещества карбоплатин, цисплатин и виндезин (ORR 12-26%) и паклитаксель и фотемустин (ORR 7,4-24,2%) демонстрируют активность у пациентов с метастатической меланомой. Клиническая эффективность этих терапий сопоставима с лечением декарбазином (Chapman et al. 1999 (выше), Middleton et al. 2000 (выше), Atkins et al. 1999 (выше)). Например, использование треосульфана, терапия второй линии после декарбазина, привело к среднему времени выживания 6,5 месяцев и коэффициенту однолетней выживаемости 33,9%, в сочетании с 15-18% серьезных гематологических побочных эффектов (Neuber K, Reinhold U, Deutschmann A et al 2003 Melanoma Res 13: 81-85).
Многие из этих веществ используются в комбинированной терапии (полихимиотерапии) с целью увеличения частоты ответа и продления времени выживания пациентов. Хотя полихимиотерапия увеличила частоту ответа, терапия не влияла на выживаемость (OS) по сравнению с основным использованием декарбазина (Agarwala S S, Glaspy J, O’Day S J et al. 2002 J Clin Oncol 20: 125-133, Eton O, Legha S S, Bedikian A Y et al. 2002 J Clin Oncol 20: 2045-2052, Falkson et al 1998 (выше), Avril et al. 2004 (выше)). Режим BHD (ORR: 12,7-30,4%) и режим DVP (ORR: 31,4-45%) являются двумя примерами полихимиотерапий.
В течение нескольких лет к пациентам с метастатической злокачественной меланомой, в дополнение к химиотерапии, применяли иммунотерапию с высокой дозой интерлейкина-2 (IL-2), одобренной для этой терапии. Сообщения о значительных клинических эффектах известны, хотя затронуты избранные группы пациентов (Danson S, Lorigan P, Arance A et al. 2003 J Clin Oncol 21: 2551-2557). Однако, частота ответа опухоли, которая достигалась (ORR: 16-21,5%), сопровождается обширной полиорганной токсичностью, а поэтому ограничивает использование IL-2. Подобные результаты получены при использовании высокой дозы и умеренной дозы интерферона-альфа (IFN-альфа). Лечение GM-CSF оказалось успешным только в небольших исследованиях и в клинических испытаниях ранней фазы.
Комбинация химиотерапевтических препаратов и цитокинов (полихимиоиммунотерапия) демонстрирует частично высокую частоту ответов (ORR) в сравнении с монотерапией, но время выживания не улучшается. Например, комбинация IL-2 и цисплатина демонстрировала высокую частоту ответа, 50%, имеющую короткую продолжительность, хотя сопровождалась сильными побочными эффектами (нежелательные эффекты). В сравнении с монотерапией декарбазином и комбинацией декарбазина, цисплатина, IFN-альфа и IL-2, различия между двумя методами лечения не наблюдались (Flaherty et al. 2001 (выше), Danson et al. 2003 (выше), Agarwala et al. 2002 (выше), Eton et al 2002 (выше), Falkson et al 1998 (выше)). Комбинация химиотерапии (цисплатин, винбластин, декарбазин), объединенная с длительным применением биотерапевтических агентов (интерлейкин-2, интерферон-альфа-2b и GM-CSF в различных режимах) привела к среднему времени выживания 14 месяцев у пациентов с метастатической злокачественной меланомой. Это продление общего времени выживания сопровождалось большим количеством гематологических и негематологических побочных эффектов, имеющих 3 степень CTC (степень градации по шкале критериев общей токсичности) и 4 степень CTC (O’Day S J, Atkins M B, Boasberg P et al. 2009 J Clin Oncol 27(36): 6207-6212).
Относительно метастатических опухолей результаты исследования ипилимумаба (BMS, Yervoy®), моноклонального антитела, которое обнаруживает CTLA-4 человека, успешны. Среднее время выживания пациентов с метастатической меланомой (стадия III и стадия IV), которые лечились ипилимумабом, значительно продлилось, в частности, до 10 месяцев по сравнению с 6,4 месяцами в контрольной группе (Hodi F S, O’Day S J, McDermott D F et al. 2010 N Engl J Med 363(8): 711-723). Это соответствует однолетней выживаемости, составляющей 45,6% в группе ипилимумаба, по сравнению с 25,3% в контрольной группе. При этом, как ожидалось, побочные эффекты, испытанные пациентами на ипилимумабе, были очень серьезными. 10-15% пациентов имели серьезные иммунологические побочные эффекты (3 и 4 степень CTC) с эффектами на коже и кишечнике (Hodi et al. 2010 (выше)).
Поэтому существует большая потребность в обеспечении препаратами, гарантирующими лучшее лечение или, по меньшей мере, значительное повышение продолжительности жизни популяции больных на стадии III или стадии IV с метастатическими опухолями, в частности, в случае неудачи стандартной терапии.
Экстракты омелы использовались в терапевтических целях в течение многих веков. Препараты омелы использовались с различным успехом в терапии рака в частности (Bocci V 1993 J Biol Regulators and Homeostatic Agents 7(1): 1-6; Gabius H-J, Gabius S, Joshi S S et al. 1993 Planta Med 60: 2-7; Gabius H-J & Gabius S 1994 PZ 139: 9-16; Ganguly C & Das S 1994 Chemotherapy 40: 272-278, Hajto T, Hostanska K, Gabius H-J 1989 Cancer Res 49: 4803-4808, Hajto T, Hostanska K, Frei K et al. 1990 Cancer Res. 50: 3322-3326). Было показано, что терапевтические эффекты относятся к так называемым лектинам омелы (вискумин, агглютинин омелы белой, VAA) в частности. Лектины омелы обладают цитотоксическим эффектом и вызывают неспецифическую иммуностимуляцию, положительные эффекты которой используют для лечения пациентов с опухолями. Различные исследования, включающие лектины омелы in vitro (Hajto et al., 1990 (выше); Mаnnel D N, Becker H, Gundt A et al. 1991 Cancer Immunol Immunother 33: 177-182; Beuth J, Ko K L, Tunggal L et al. 1993 Drug Res 43: 166-169) и in vivo (Hajto T 1986 Oncology 43 suppl 1: 51-65; Hajto et al., 1989 (выше), Beuth J, Ko H L, Gabius H-J et al. 1991 In Vivo 5: 29-32; Beuth J, Ko H L, Gabius H-J et al. 1992 J Clin Invest 70: 658-661), и клинические исследования (Beuth et al., 1992 (выше)) продемонстрировали повышенное выделение воспалительных цитокинов (TNF-альфа, IL-1, IL-6) и активацию клеточных компонентов иммунной системы (клетки TH, клетки NK).
Анализ экстракта омелы до сих пор заканчивался идентификацией трех лектинов омелы (ML-I, ML-II, ML-III) с различными молекулярными массами и сахаросвязанными специфичностями. Показано, что иммуностимулирующий эффект экстракта омелы относится к ML-I. Лектин ML-I состоит из двух A- и B-цепей (MLA и MLB, соответственно), все гликозилированы. А-цепь ответственна за ферментативную деактивацию рибосом (Endo Y, Tsurugi K & Franz H 1988 FEBS Lett 231: 378-380), в то время как B-цепь участвует в связывании углевода. Две цепи соединены вместе дисульфидными мостиками. Полученные мономеры лектина омелы могут связаться в димеры с образованием нековалентных связей.
Также можно получить биологически активный лектин омелы с использованием рекомбинантной технологии. EP 0751221 описывает выделение полипептидов лектина омелы в виде структурно-гомогенного вещества, причем, исходя из генетических последовательностей лектина омелы, рекомбинанта, получают одиночные цепи высокой чистоты (A-цепь, B-цепь), которые могут повторно связываться in vitro и тем самым давать рекомбинантный голопротеин лектина омелы, который является химически, ферментативно и структурно гомогенным белком, названным авискумином. Согласно EP 0751221 рекомбинантный полипептид лектина омелы является пригодным для терапевтического использования как голопротеин, подцепь и в форме субфрагмента и охвачен изобретением.
До настоящего времени рекомбинантные лектины омелы использовались в лечении опухолевых заболеваний в том числе. Однако, использование рекомбинантных лектинов омелы для лечения рака кожи, в частности злокачественной меланомы, также в форме метастатической опухоли, не описано в предшествующем уровне техники.
Неожиданно было показано, что время выживания опухолевых пациентов с метастатической меланомой (стадия III и IV), которые лечились рекомбинантными лектинами омелы, значительно продлевалось, и значительно увеличивался коэффициент однолетней выживаемости.
Проблема, решаемая настоящим изобретением, состоит в том, что обеспечивается лекарственное средство и фармацевтическая композиция, посредством которых метастатическая опухоль, предпочтительно рак кожи, в частности злокачественная меланома, могут эффективно лечиться у животных, млекопитающих и людей.
Проблема решена путем обеспечения лекарственного средства и фармацевтической композиции, отличающихся тем, что они содержат рекомбинантные лектины омелы для лечения метастатических опухолей, преимущественно рака кожи, в частности злокачественной меланомы, причем рекомбинантные лектины омелы имеют следующие аминокислотные последовательности:
Лекарственное средство согласно изобретению предпочтительно включает A-цепь лектина омелы (MLA) и B-цепь лектина омелы (MLB), отдельно или в комбинации в обоих случаях, а также в форме димеров (см., например, EP 0751221 или EP 1051495).
Рекомбинантный полипептид лектина омелы A-цепи лектина омелы включает следующие последовательности: SEQ ID № 1-3, включая их изоформы или их функциональный фрагмент.
Рекомбинантный полипептид лектина омелы B-цепи лектина омелы включает следующие последовательности: SEQ ID № 4-12, включая их изоформы или их функциональный фрагмент.
(называемые в полном объеме в дальнейшем как "рекомбинантные лектины омелы")
К тому же, рекомбинантный лектин омелы согласно изобретению является предпочтительным, гетеродимер, содержащий последовательности ID SEQ № 1 и ID SEQ № 4, см., например, EP 0751221 (так называемый Авискумин).
В контексте этого изобретения, выражение "функциональный фрагмент" обозначает фрагменты заявленных полипептидов, которые имеют ту же биологическую функцию, что и полипептид, представленный выше, содержащий определенную аминокислотную последовательность.
В этом контексте, выражение "та же биологическая функция" означает, например, что фрагменты или производные полипептидов вызывают те же сигналы в клетке, что и заявленные полипептиды. Примерами фрагментов являются пептидные домены, обладающие определенными функциями. "Та же биологическая функция" также включает цитотоксичность, иммуностимуляцию (природной и адаптивной иммунной системы), стимуляцию выделения цитокинов, антигенность, индукцию экспрессии или активации поверхностных маркеров, индукцию апоптоза или стимуляцию эндорфина.
В этом случае "биологическая активность рекомбинантного лектина омелы" относится к любой биологической активности из спектра всех биологических активностей рекомбинантного лектина омелы. Функцией этого типа является фармакологический эффект рекомбинантного лектина омелы, например.
Исследования мономеров ML-I дало 25 различных изоформ, которые возникают в результате разнообразных комбинаций различных A- и B-цепей и различных состояний гликолизации цепей.
Что касается настоящего изобретения, то полипептид лектина омелы или его фрагмент, который содержит вариации последовательностей различных цепей MLA и MLB, исходя из вышеизложенного, также рассматривается согласно изобретению для последовательностей SEQ ID № 1-12.
Лекарственное средство согласно изобретению предпочтительно содержит рекомбинантный полипептид лектина омелы, содержащий последовательности SEQ ID № 1-12 или их функциональные фрагменты или любую их комбинацию.
Кроме того, для рекомбинантных лектинов омелы согласно изобретению предпочтительным является использование в популяциях пациентов, которые не отвечают на стандартную терапию противоопухолевыми лекарственными средствами, или в популяциях пациентов, которые включают пациентов без лечебного эффекта или с неблагоприятным исходом лечения.
В силу вышесказанного, изобретение также касается пациентов или популяций пациентов без лечебного эффекта или с неблагоприятным исходом лечения, имеющих метастатические опухоли, особенно злокачественные меланомы и рак кожи, в частности, предпочтительно на стадиях III и IV, для которых стандартная противоопухолевая терапия безрезультативна.
Вследствие этого, изобретение касается выбора пациентов или популяции пациентов, которые после стартовой терапии опухолей, в частности злокачественных меланом и рака кожи, противоопухолевыми препаратами, как описано выше, с использованием злокачественной меланомы как примера, затем будут лечиться рекомбинантными лектинами омелы согласно изобретению. Следовательно, предпочтительно лечатся рекомбинантными лектинами омелы согласно изобретению те пациенты или популяции пациентов, у которых наступила запущенная или конечная стадия опухолевого заболевания, причем метастатическая (стадия III и IV), в частности, включая злокачественную меланому. В связи с этим, изобретение также касается комбинированной терапии пациента, например, для лечения злокачественной меланомы, отличающейся тем, что, во-первых, вводят первое противоопухолевое средство, такое как декарбазин, декарбазин в комбинации с интерфероном-альфа, декарбазин в комбинации с виндезином, треосульфан в комбинации с гемцитабином, иматиниб, после чего дополнительно вводят рекомбинантные лектины омелы согласно изобретению отдельно или в комбинации.
Особенно предпочтительно, лекарственное средство согласно изобретению пригодно для лечения злокачественных меланом на стадии III и IV, так как, неожиданно, может быть достигнуто значительное продление жизни отдельного пациента или соответствующей популяции пациентов.
Этот результат абсолютно неожидан, и эта специализированная область применения и преимущество не могут ожидаться от противоопухолевого лекарственного средства per se.
Таким образом, лекарственное средство касается нового антионкогенного препарата для лечения метастатических опухолей, в частности злокачественных меланом, предпочтительно на стадии III и IV.
В понимании этого изобретения "злокачественная меланома" относится к тому, что было изначально описано, причем стадии III и IV описывают формы злокачественной меланомы, которые представляют метастаз опухоли согласно изобретению (см., например, описание в Pschyrembel®, De Gruyter Verlag, Berlin).
Изобретение также касается лекарственного средства для лечения злокачественной меланомы, которое содержит рекомбинантный полипептид лектина меланомы, возможно вместе с фармацевтически совместимым носителем с образованием фармацевтической композиции. Примеры особенно пригодных фармацевтически совместимых носителей известны специалисту в области противоопухолевой медицины и содержат буферизованные растворы хлорида натрия, воду, inter alia, различные типы поверхностно-активных веществ, стерильные растворы и т.д. Лекарственные средства, содержащие такие носители, могут быть получены с использованием стандартных методов. Эти лекарственные средства могут вводиться человеку в подходящей дозировке. Введение может проходить локально, орально или парентерально, например, внутривенно, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, локально, интраназально, интрабронхиально или интрадермально, или через катетер в какую-то точку артерии. Тип дозирования определяется лечащим врачом в соответствии с клиническими факторами. Специалист в данной области техники знает, что тип дозирования зависит от различных факторов, таких как рост и вес тела, площадь поверхности, возраст, пол или общее состояние здоровья пациента, и от препарата, который будет применен, в частности, от продолжительности и типа введения, и от других лекарств, которые могут вводиться параллельно.
Фармацевтическая композиция, которая содержит рекомбинантные полипептиды омелы согласно изобретению, может вводиться локально или системно.
Фармацевтическую композицию используют согласно изобретению при лечении злокачественной меланомы.
Дозировка лектинов омелы согласно изобретению для введения человеку, составляющая 2-10 нг/кг (веса тела), оказалась благоприятной. Дозировка в диапазоне 3-7 нг/кг особенно благоприятна. Вводимое количество составляет преимущественно 5 нг/кг веса тела. Предпочтительная дозировка для человека, которая не зависит от веса тела, составляет 350 нг.
Лекарственное средство согласно изобретению применяют в течение, по меньшей мере, 8 недель с интервалами от 1 раза в день до 1 раза в неделю. Предпочтительно, лекарственное средство вводят от 2 до 3 раз в неделю, притом 2 раза в неделю особенно предпочтительны.
Таким образом, изобретение касается способа дозирования рекомбинантных лектинов омелы согласно изобретению или лекарственного средства, отличающегося тем, что дозировка составляет от 2 до 10 нг/кг (веса тела). В частности, изобретение касается способа дозирования рекомбинантных лектинов омелы согласно изобретению или лекарственного средства согласно изобретению, отличающегося тем, что дозировка составляет 200-500 нг, в частности 350 нг, и вводится пациенту, по меньшей мере, 1 раз в неделю. Пациент является предпочтительно пациентом, у которого наступила запущенная или конечная стадия опухолевого заболевания, причем метастатическая (стадия III и IV), в частности, включая злокачественную меланому.
Следующие примеры и фигуры приведены для объяснения изобретения, однако изобретение не ограничено этими примерами.
Примеры и фигуры:
Пример 1 композиции лекарственного средства
Раствор для инъекций: 1 мл ампула с 0,5 мл/1,0 мл инъекционного раствора
| Авискумин | 200-500 нг | |
| Дигидрат моногидрофосфата натрия | 2,8 мг | 5,6 мг |
| Дигидрат дигидрофосфата натрия | 0,078 мг | 0,155 мг |
| Хлорид натрия | 3,3 мг | 6,7 мг |
| Полиоксиэтиленовый эфир сорбита (полисорбат) | 0,1 мг | 0,1 мг |
| Глутаминовая кислота | 0,1 мг | 0,1 мг |
| Вода для инъекций | до 0,5 мл | до 1,0 мл |
Пример 2 композиции лекарственного средства
Порошок для получения раствора для инъекций, 2R стеклянный флакон с
| Авискумином | 200-500 нг |
| Трегалозой | 40,0 мг |
| Хлоридом натрия | 1,0 мг |
| Трис(гидроксиметил)аминометаном (TRIS) | 0,6 мг |
| Полиоксиэтиленовым эфиром сорбита (полисорбат) | 0,1 мг |
| Соляная кислота для регулирования значения pH, | |
для введения порошок растворяют в 0,5 мл или 1,0 мл воды для инъекций.
Клиническое исследование проводилось для изучения того, может ли рекомбинантный лектин омелы (авискумин, "rML" согласно EP 0751221) остановить развитие болезни у больных с IV стадией метастатической злокачественной меланомы после неудачи стандартной терапии или может ли быть продлено выживание пациента. Исследование включало 31 пациента. Хотя выживаемость без прогрессирования заболевания изменилась, неожиданно выживаемость пациентов значительно увеличилась. Среднее выживание пациентов составляло 11,0 месяцев, и коэффициент однолетней выживаемости составлял 45,0%. Продление времени выживания не зависело от числа премедикаций и не зависело от общего состояния (статус ECOG 0 или 1). Коэффициент однолетней выживаемости контрольной группы сравнения, исходя из расчета критериев пола, присутствия/отсутствия мозговых метастаз, типа метастаз (висцеральные/невисцеральные) и общего состояния (ECOG), согласно данным Korn et al. 2008 (выше), составляет 33,1%. Побочные эффекты, которые имели тяжесть >2 согласно критериям CTC, не встречались в течение лечения rML. Следовательно, использование rML очень хорошо переносилось.
| Таблица 1 Демографические данные |
||||
| Пациенты, n=31 | ||||
| Пол | n (%) | мужчины женщины |
16 (51,6) 15 (48,4) |
|
| ECOG | n (%) | 0 1 |
17 (54,8) 14 (45,2) |
|
| Возраст (года) Диапазон |
Средний SD Срединное значение |
65,32 13,53 67,00 20-86 |
||
| Вес (кг) |
Средний SD Срединное значение |
76,53 12,42 77,50 |
||
| Тип меланомы | n (%) | кожная слизистая неизвест. происхож. другие |
26 (83,9) 3 (9,7) 1 (3,2) 1 (3,2) |
|
| № метастатических узлов | n (%) | 1 2 3 4 |
13 (41,9) 13 (41,9) 4 (12,9) 1 (3,2) |
|
| LDH (U/L) при BL |
Средний SD Срединное значение |
262,71 89,17 245,00 |
||
| Повышение LDH | n (%) | да нет |
17 (54,8) 14 (45,2) |
|
| ECOG = Восточная кооперативная онкологическая группа, LDH = Лактатдегидрогеназа | ||||
Клиническое наблюдение 1:
Пациент, женщина, возраст: 78 лет, злокачественная меланома, стадия IV, ECOG: 1,
метастазы в лимфатические узлы и легкие,
2 премедикации декарбазином,
15 циклов (420 дней) терапии авискумином (rML) 350 нг, 2 раза в неделю,
стабилизация заболевания (отсутствие роста опухоли) в течение 433 дней,
время выживания: 453 дня.
Клиническое наблюдение 2:
Пациент, мужчина, возраст: 79 лет, злокачественная меланома, стадия IV, ECOG: 0,
многочисленные метастазы в печень и легкие,
5 премедикаций декарбазином, декарбазином в комбинации с интерфероном-альфа, декарбазином в комбинации с виндезином, треосульфаном в комбинации с гемцитабином, иматинибом,
4 цикла (112 дней) терапии авискумином (rML) 350 нг, 2 раза в неделю,
стабилизация заболевания (отсутствие роста опухоли) в течение 116 дней,
время выживания: 435 дней.
Описание фигур:
Фиг.1 описывает кривую выживаемости согласно методу Каплана-Мейера, которая была оценена с учетом данных исследования.
Claims (12)
1. Лекарственное средство, содержащее рекомбинантный лектин омелы, для лечения рака кожи, отличающееся тем, что рекомбинантный лектин омелы содержит аминокислотные последовательности ID SEQ №1 и ID SEQ №4.
2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что рак кожи является злокачественной меланомой.
3. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство выбрано для случаев, когда стандартная противоопухолевая терапия безрезультативна или с неблагоприятным исходом лечения.
4. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство выбрано для лечения III и IV стадий рака кожи, в частности злокачественной меланомы.
5. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство используют после первого стандартного лечения опухолей.
6. Лекарственное средство по п. 1 возможно в сочетании с фармацевтически совместимым носителем.
7. Лекарственное средство по п. 1, содержащее рекомбинантный лектин омелы для специфического лечения злокачественной меланомы у людей, отличающееся тем, что лекарственное средство используют в дозировке в диапазоне 3-7 нг рекомбинантного лектина омелы на килограмм веса тела.
8. Лекарственное средство по п. 7, отличающееся тем, что лекарственное средство используют в дозировке 5 нг рекомбинантного лектина омелы на килограмм веса тела.
9. Лекарственное средство по п. 1, содержащее рекомбинантный лектин омелы для специфического лечения злокачественной меланомы у людей, отличающееся тем, что дозировка рекомбинантного лектина омелы составляет 200-500 нг, независимо от веса тела.
10. Лекарственное средство по п. 9, отличающееся тем, что дозировка рекомбинантного лектина омелы составляет 350 нг, независимо от веса тела.
11. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят, по меньшей мере, один раз в неделю, предпочтительно два или три раза в неделю.
12. Фармацевтическая композиция для лечения рака кожи, содержащая лекарственное средство по одному из пп. 1-11 в комбинации с фармацевтически совместимым носителем или дополнительными неактивными компонентами и добавками.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11161400A EP2508195A1 (de) | 2011-04-06 | 2011-04-06 | Arzneimittel enthaltend rekombinante Mistellektine zur Behandlung des malignen Melanoms |
| EP11161400.4 | 2011-04-06 | ||
| PCT/EP2012/056479 WO2012136857A1 (de) | 2011-04-06 | 2012-04-10 | Arzneimittel enthaltend rekombinante mistellektine zur behandlung des malignen melanoms |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013149175A RU2013149175A (ru) | 2015-05-20 |
| RU2639445C2 true RU2639445C2 (ru) | 2017-12-21 |
Family
ID=44393740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013149175A RU2639445C2 (ru) | 2011-04-06 | 2012-04-10 | Лекарственное средство, содержащее рекомбинантные лектины омелы, для лечения злокачественной меланомы |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20140080764A1 (ru) |
| EP (2) | EP2508195A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012238523B2 (ru) |
| CA (1) | CA2832376C (ru) |
| DK (1) | DK2694090T3 (ru) |
| ES (1) | ES2722803T3 (ru) |
| PL (1) | PL2694090T3 (ru) |
| RU (1) | RU2639445C2 (ru) |
| TR (1) | TR201903484T4 (ru) |
| UA (1) | UA115307C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012136857A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021224724A1 (en) | 2020-05-07 | 2021-11-11 | Unichem Laboratories Ltd | Anti-cancer proteins |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3205348A1 (de) | 2016-02-15 | 2017-08-16 | Melema Pharma GmbH | Arzneimittel enthaltend rekombinante mistellektine zur behandlung von hirntumoren |
| US20220339241A1 (en) * | 2019-07-09 | 2022-10-27 | Unichem Laboratories Ltd | Stable formulations of recombinant proteins |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0751221A1 (de) * | 1995-06-26 | 1997-01-02 | MADAUS AG Köln | Rekombinantes Mistellektin (rML) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4221836A1 (de) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Gabius Hans Joachim Prof Dr | Das biochemisch aufgereinigte Mistel-Lektin (ML-1) als therapeutisch anwendbarer Immunmodulator |
| DE19752597A1 (de) * | 1997-11-27 | 1999-06-10 | Madaus Ag | Verwendung von Lektinzubereitungen bei der Bekämpfung von Harnblasenkarzinomen |
| DE19804210A1 (de) * | 1998-02-03 | 1999-08-12 | Biosyn Arzneimittel Gmbh | Rekombinante Mistellektine |
| ES2287353T3 (es) * | 2001-12-21 | 2007-12-16 | Viscum Ag | Procedimiento para la determinacion de la capacidad de respuesta de un individuo a la lectina de muerdago. |
-
2011
- 2011-04-06 EP EP11161400A patent/EP2508195A1/de not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-04-10 US US14/009,961 patent/US20140080764A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-10 AU AU2012238523A patent/AU2012238523B2/en active Active
- 2012-04-10 WO PCT/EP2012/056479 patent/WO2012136857A1/de active Application Filing
- 2012-04-10 RU RU2013149175A patent/RU2639445C2/ru active
- 2012-04-10 PL PL12720117T patent/PL2694090T3/pl unknown
- 2012-04-10 EP EP12720117.6A patent/EP2694090B1/de active Active
- 2012-04-10 CA CA2832376A patent/CA2832376C/en active Active
- 2012-04-10 DK DK12720117.6T patent/DK2694090T3/en active
- 2012-04-10 ES ES12720117T patent/ES2722803T3/es active Active
- 2012-04-10 TR TR2019/03484T patent/TR201903484T4/tr unknown
- 2012-10-04 UA UAA201312897A patent/UA115307C2/uk unknown
-
2016
- 2016-03-08 US US15/064,371 patent/US9981007B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-26 US US15/963,905 patent/US20180243366A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-07-30 US US17/389,858 patent/US20210379143A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0751221A1 (de) * | 1995-06-26 | 1997-01-02 | MADAUS AG Köln | Rekombinantes Mistellektin (rML) |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| THIES A. et al. Influence of mistletoe lectins and cytokines induced by them on cell proliferation of human melanoma cells in vitro //Toxicology. 2005 Feb 1; 207(1):105-16. * |
| THIES A. et al. Low-dose mistletoe lectin-I reduces melanoma growth and spread in a scid mouse xenograft model // Br J Cancer. 2008 Jan 15; 98(1): 106-112. * |
| THIES A. et al. Low-dose mistletoe lectin-I reduces melanoma growth and spread in a scid mouse xenograft model // Br J Cancer. 2008 Jan 15; 98(1): 106-112. THIES A. et al. Influence of mistletoe lectins and cytokines induced by them on cell proliferation of human melanoma cells in vitro //Toxicology. 2005 Feb 1; 207(1):105-16. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021224724A1 (en) | 2020-05-07 | 2021-11-11 | Unichem Laboratories Ltd | Anti-cancer proteins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2694090A1 (de) | 2014-02-12 |
| AU2012238523A1 (en) | 2013-10-24 |
| US20160175391A1 (en) | 2016-06-23 |
| AU2012238523B2 (en) | 2017-05-25 |
| WO2012136857A1 (de) | 2012-10-11 |
| US20180243366A1 (en) | 2018-08-30 |
| RU2013149175A (ru) | 2015-05-20 |
| ES2722803T3 (es) | 2019-08-16 |
| PL2694090T3 (pl) | 2019-08-30 |
| US20210379143A1 (en) | 2021-12-09 |
| CA2832376C (en) | 2020-03-24 |
| TR201903484T4 (tr) | 2019-04-22 |
| US20140080764A1 (en) | 2014-03-20 |
| UA115307C2 (uk) | 2017-10-25 |
| DK2694090T3 (en) | 2019-04-15 |
| EP2508195A1 (de) | 2012-10-10 |
| US9981007B2 (en) | 2018-05-29 |
| EP2694090B1 (de) | 2019-01-16 |
| CA2832376A1 (en) | 2012-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210379143A1 (en) | Drug containing recombinant mistletoe lectins for treating | |
| CA2138122C (en) | Pharmaceutical preparations for inhibiting tumours associated with prostate adenocarcinoma, stomach and breast cancer | |
| EP1958643B1 (en) | Stable formulations containing enhancing proportions of gamma- and alpha-interferons | |
| ES2653887T3 (es) | Procedimiento para aumentar el efecto inmunológico | |
| KR100195392B1 (ko) | 악성 종양세포의 전이 효소 및 종양 성장을 억제하기 위한 제약학적 제제 또는 시스템 및 그 사용방법 | |
| EP3065765B1 (en) | Use of il-22 dimers in manufacture of medicaments for treating pancreatitis | |
| KR20160089523A (ko) | 전립선 암 치료용 조성물 | |
| TWI657821B (zh) | 用於治療ｃ－ｍｅｔ相關性癌症的方法和組成物 | |
| WO2009075813A1 (en) | Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with antibodies against cytotoxic t lymphocyte-associated antigen 4 (ctla4) | |
| US10413586B2 (en) | Antiviral agent comprising recombinant mistletoe lectins | |
| JP2009539916A (ja) | ステージＩＶの悪性黒色腫の処置のための医薬品の製造のためのチモシンα１の使用 | |
| US20080300166A1 (en) | Treatment of Melanoma with Alpha Thymosin Peptides | |
| Balemans et al. | PEG‐IL‐2 therapy of advanced cancer in the guinea pig. Impact of the primary tumor and beneficial effect of cyclopphosphamide | |
| US20220249425A1 (en) | Methods for treating breast cancer | |
| CN105477628B (zh) | 抗癌组合物及其用途 | |
| US20210154265A1 (en) | Pharmaceutical composition, use and method for applying ganoderma microsporum immunomodulatory protein and keyhole limpet hemocyanin in carcinoma treatment | |
| CN105412916B (zh) | 治疗乳腺癌的组合物及其用途 | |
| KR20220071357A (ko) | 난소암 예방 또는 치료를 위한 복강 내 투여용 조성물 | |
| JP2688733B2 (ja) | 消化管粘膜障害の予防及び治療剤 | |
| JP3246670B2 (ja) | インターロイキン−２と５’−デオキシ−５−フルオロウリジンとを含有してなる抗癌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190123 |