RU2582965C9 - Фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2582965C9 RU2582965C9 RU2014115437/15A RU2014115437A RU2582965C9 RU 2582965 C9 RU2582965 C9 RU 2582965C9 RU 2014115437/15 A RU2014115437/15 A RU 2014115437/15A RU 2014115437 A RU2014115437 A RU 2014115437A RU 2582965 C9 RU2582965 C9 RU 2582965C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- endometriosis
- protein
- treatment
- inhibin
- immunospecificity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
- A61K35/54—Ovaries; Ova; Ovules; Embryos; Foetal cells; Germ cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтическим композициям из сырья животного происхождения и может быть использовано для лечения и реабилитации различных видов эндометриоза и некоторых онкологических заболеваний. Фармацевтическую композицию для лечения эндометриоза получают из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота, из которой выделяют сывороточный альбумин и белок семейства TGF-β, имеющий иммуноспецифичность ингибина βА, и добавляют соль NaCl при следующем соотношении компонентов, мас. %: белок семейства TGF-β, имеющий иммуноспецифичность ингибина βА: 0,0000015-0,3%; сывороточный альбумин: 3-5%; соль NaCl: остальное. Использование заявленного изобретения обеспечивает повышение эффективности лечения эндометриоза за счет значительного уменьшения или полного отсутствия рецидивов после курса лечения, отсутствия значимых побочных эффектов, нормализации гормонального статуса.
Description
Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям и технологиям их получения из сырья животного происхождения и может быть использована для лечения и реабилитации различных видов эндометриоза и некоторых онкологических заболеваний.
В настоящее время в медицинской практике для лечения эндометриоза наиболее широко используется консервативный метод, включающий подавление клинически активного процесса эндометриоза введением гормонального препарата (см. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. (Эндометриоз: клинические и теоретические аспекты. - М.: Медицина, 1996. - С.206).
Общими недостатками традиционно используемых методов являются слабо выраженная эффективность гормональных препаратов у больных со средней и тяжелой формой эндометриоза, развитие рецидивов через короткое время после проведенного курса лечения, необходимость длительного применения препарата, что приводит к нежелательным осложнениям, а также недостаточная результативность, связанная со склонностью эндометриоза к развитию рецидивов, ведущих к увеличению частоты и обширности хирургических вмешательств без гарантии полного излечения.
Известна фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза или бесплодия или для повышения способности к воспроизведению потомства, включающая терапевтически эффективное количество β-адренергического агониста и фармацевтически приемлемый биоадгезивный носитель, в которой β-адренергическим агонистом является тербуталин, а биоадгезивный носитель включает сшитый водонерастворимый, но набухающий в воде полимер поликарбоновой кислоты, при этом концентрация тербуталина находится в интервале от менее чем 0,1 до около 0,4 вес.%, а в качестве полимера используют поликарбофил. Композиция, в которой β-адренергическим агонистом является тербуталин, предназначена для введения в дозировке от около 0,5 до 2,5 г и доставляет от менее чем 1 до около 8 мг тербуталина (см. патент РФ №2310474, кл. A61K 45/00, 2007 г.).
В результате анализа известного препарата необходимо отметить, что он не является препаратом прямого действия и все его эффекты опосредованы. Он имеет слабо выраженную эффективность у больных со средней и тяжелой формой эндометриоза, требует длительного применения препарата, что приводит к нежелательным осложнениям, свойственным всем адреномиметикам. Наиболее часто встречающиеся осложнения - это тахикардия и тремор. Иногда - гипергликемия, возбуждение ЦНС, снижение артериального давления.
Известен способ лечения эндометриоза матки, включающий подавление клинически активного процесса эндометриоза введением гормонального препарата, причем параллельно с гормональным препаратом больным дополнительно вводят препарат животного происхождения «Скваакан», внутримышечно ежедневно по 2,0 мл в течение 75 дней с семидневным перерывом через каждые 30 дней, а в качестве гормонального препарата используют, например, дюфастон (см. патент РФ №2211700, кл. A61K 35/60, 2003 г.).
Данный способ позволит повысить степень подавления распространенности и роста очагов эндометриоза, сократить сроки лечения, сделать его более безопасным для больных эндометриозом матки, т.к. активируется противоопухолевый клеточный иммунитет, повышается антибактериальная активность нейтрофилов и фагоцитарная активность макрофагов.
Препарат «Скваакан», используемый для лечения, получают следующим образом. Первоначально осуществляют гомогенизацию сырья, его центрифугирование с последующей мембранной фильтрацией, причем в качестве сырья используют печень акулы катран, печень после гомогенизации обезжиривают путем холодного отстоя при 1-5°C в течение 20-24 ч, затем обезжиренный гомогенат направляют на термическую и химическую коагуляцию белков при pH 1,0-6,0, отстаивают при комнатной температуре в течение 5-6 ч с получением стабилизированного экстракта, который после центрифугирования и мембранной фильтрации ампулируют и автоклавируют (см. патент РФ №2336884, кл. A61K 35/407, 2008 г.). Препарат «Скваакан» является высокоактивным биоорганическим препаратом из стабилизированного экстракта клеток печени катрана, обладающим многоплановой биологической активностью: антитоксическими, антиметастатическими, иммуностимулирующими свойствами. Имеет длительный срок хранения (три года).
В результате анализа препарата «Скваакан» можно сделать вывод, что ни одна из перечисленных его активностей не является специфичной в отношении эндометриоза, а иммуностимулирующий эффект можно отнести к противопоказаниям, т.к. эндометриоз имеет аутоиммунную компоненту (то есть существует опасность стимулирования заболевания). Кроме того, эффективность препарата «Скваакан» недостаточна для использования его при лечении эндометриоза в качестве самостоятельного лекарственного средства. Так же необходимо отметить, что препарат «Скваакан», полученный вышеописанным способом, содержит в своем составе много биологически активных веществ, количественное соотношение которых не контролируется. Качество сырья, а это печень катрана, будет зависеть от ареала обитания, от сезона вылова рыбы, от ее возраста и состояния. Все эти факторы приводят к нестабильности лекарственных свойств препарата от партии к партии.
Техническим результатом заявленной группы изобретений является повышение эффективности лечения эндометриоза за счет значительного уменьшения или полного отсутствия рецидивов после курса лечения, отсутствия значимых побочных эффектов, нормализации гормонального статуса.
Указанный технический результат обеспечивается тем, что фармацевтическая композиция получена из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота и содержит соль NaCl, сывороточный альбумин и белок семейства TGF-β, трансформирующий ростовой фактор, имеющий иммуноспецифичность ингибина βА, при следующем соотношении их компонентов, мас.%:
- белок семейства TGF-β, имеющий иммуноспецифичность ингибина βА: 0,0000015-0,3%;
- сывороточный альбумин: 3-5%;
- соль NaCl: остальное.
Для реализации способа получения фармацевтической композиции, отбирают фолликулярную жидкость крупного рогатого скота, охлаждают ее и после охлаждения центрифугируют, получая супернатант, смешивают его с охлажденным ацетоном, отстаивают полученную смесь, после чего ее лиофильно высушивают и очищают повторным центрифугированием, получая лиофилизированный продукт, который растворяют в буфере, полученную взвесь центрифугируют при 8000-10000 об/мин в течение 15-30 мин для получения супернатанта, который разделяют ионообменной хроматографией на DEAE-Сефарозе, собирают элюат, выходящий при концентрации NaCl в элюирующем растворе с 0,11 М по 0,19 М, который диализуют против воды не менее 8 часов, после чего в диализате определяют концентрацию белка по методу Брэдфорда, добавляют NaCl из расчета 9 мг соли на 0,3 мг белка, проводят стерилизующую фильтрацию, разливают во флаконы в количестве 0,3 мг белка и 9 мг соли на флакон и лиофильно высушивают.
Использование в качестве сырья для получения композиции фолликулярной жидкости, выделенной из фолликулов яичников крупного рогатого скота, является весьма существенным, так как: во-первых - обеспечивает наличие доступного источника, а во-вторых, как показали исследования, использование в виде сырья фолликулярной жидкости других видов животных не позволяет получить продукт с необходимым количеством активных компонентов. Как показали эксперименты, использование для получения фолликулярного белкового препарата, например, фолликулярной жидкости свиней (патент США №5102867) не позволяет осуществить получение композиции заданного белкового состава.
Охлаждение жидкости перед первичным центрифугированием позволяет сохранить белки в нативном состоянии и увеличить их выход.
Центрифугирование (первичное и повторное) обеспечивает очистку растворимых белков от остатков клеток.
Проведение осаждения в охлажденном ацетоне позволяет очистить препарат от небелковых компонентов.
Ионообменная хроматография на DEAE-Сефарозе приводит к получению фолликулярного белкового препарата определенного состава, состоящего из белка семейства TGF-β, имеющего иммуноспецифичность ингибина βА и бычьего сывороточного альбумина.
Термин «ингибин βА» является общеупотребимым. В литературе также встречается его тождественное обозначение - ингибин А.
Лиофилизация фолликулярного белкового препарата, имеющего в своем составе NaCl в качестве стабилизирующего агента, позволяет хранить препарат достаточно длительное время.
Необходимо отметить, и это подтверждено экспериментально, что заявленный технический результат может быть достигнут только при безусловном выполнении всех действий, отраженных в материалах заявки при строгом соблюдении заявленной их последовательности и режимов, а также количественного соотношения компонентов препарата. Таким образом, признаки, изложенные в формуле изобретения, и последовательность их выполнения являются существенными.
Способ получения фармацевтической композиции осуществляют в несколько этапов.
Первоначально отбирают из яичников фолликулярную жидкость крупного рогатого скота. Отобранную жидкость центрифугируют при 8000-10000 g для получения супернатанта. Полученный в результате центрифугирования супернатант сливают в чистую емкость и охлаждают до 4-8°C для увеличения количества осажденного белка. Затем к супернатанту добавляют ацетон (градации ОСЧ), охлажденный до -18°C в соотношении от 1/1 до 2/3 по объему, перемешивают и центрифугируют 15-25 мин при 8000-10000 g (центрифуга Eppendorf 5804) для получения осадка. Супернатант отбрасывают. Осадок переносят в емкость, охлаждают до -18°C и сушат на лиофильной сушке (VirTis benchtop SLC) до его полного высушивания. В результате получают лиофилизированный продукт в виде гранулированного порошка от белого до темно-желтого цвета, плохо растворимого в воде.
На следующем этапе лиофилизированный продукт растворяют в буфере pH 7,2 при постоянном помешивании в течение 15-30 мин. Полученную взвесь центрифугируют при 8000-10000 об/мин в течение 15-30 мин для получения супернатанта. Полученный супернатант сливают и наносят на колонку с DEAE-Сефарозой. Время набивания колонки 6-8 часов. Уравновешивают колонку буфером 12-24 часа до pH 7-7,2.
Дальнейшее выделение белкового препарата можно производить двумя путями, получая один и тот же результат:
1. Наносят на колонку супернатант, полученный из 3 г лиофилизированной фолликулярной жидкости, и прогоняют 180 мл буфера. С помощью хроматографической системы (BioRad BioLogic LP с УФ-детектором с длиной волны λ=280 нм) подают 112 мл 0,11 М раствора NaCl (приблизительно 2,6 объема колонки). Затем подают 120 мл 0,11-0,19 М раствора NaCl в буфере и одновременно начинают собирать элюат в емкость. После этого подают на колонку 40 мл 2М раствора NaCl для удаления с колонки остатков нанесенных веществ. Собранный элюат замораживают в морозилке (Sanyo MDF-436) при -18°C-35°C, затем лиофильно высушивают.
2. Наносят на колонку супернатант, полученный из 3 г лиофилизированной фолликулярной жидкости, и элюируют градиентом NaCl от 0 до 1 М в буфере pH 7,05-7,20 на хроматографической системе (например, BioRad). Отбирают элюат, смываемый концентрациями соли 0,11-0,19 М NaCl. Контроль по самописцу. Собранный элюат замораживают в морозилке (Sanyo MDF-436) при -18°C-35°C, затем лиофильно высушивают.
В результате использования процесса 1 или процесса 2 получают один и тот же элюат, поэтому целесообразность использования одного или другого процесса определяется приборной базой и технологическими условиями.
В результате описанных манипуляций получают белковый препарат с буфером - легкий, воздушный порошок белого цвета
Для удаления из полученного препарата примесного буфера следующим этапом осуществляют диализ белкового препарата с буфером, для чего:
- растворяют его в дистиллированной воде;
- проводят диализ через мембрану (ROTH) с объемом исключения 14 кДа против 2 литров дистиллированной воды со сменой дистиллята по схеме:
- диализ 3 часа (2 литра дистиллята);
- смена дистиллята;
- диализ 3 часа (2 литра дистиллята);
- смена дистиллята;
- диализ 2 часа (2 литра дистиллята).
Процесс осуществляют при температуре 4-8°C.
Получают диализат. Мембрану надрезают и сливают раствор в стеклянный стакан, определяют количество общего белка в растворе, добавляют NaCl из расчета 9 мг соли на 0,3 мг белка, проводят стерилизующую фильтрацию, разливают во флаконы в количестве 0,3 мг белка и 9 мг соли на флакон и лиофильно высушивают.
Количественное содержание указанных в формуле изобретения компонентов контролируют общеизвестным иммунно-ферментным анализом, а активность белкового препарата контролируют стандартным методом определения биологической активности на культуре клеток VERO.
В результате реализации данного способа получают фолликулярный белковый препарат, содержащий NaCl, сывороточный альбумин и белок семейства TGF-β, имеющий иммуноспецифичность ингибина βА, при следующем соотношении их компонентов, мас.%:
- белок семейства TGF-β, имеющий иммуноспецифичность ингибина βА: 0,0000015-0,3%;
- сывороточный альбумин: 3-5%;
- соль NaCl: остальное.
Процесс получения композиции будет более понятен из приведенного примера. Первоначально отбирают фолликулярную жидкость крупного рогатого скота, для чего яичники в зоне фолликулярных пузырьков протирают 96% спиртом, затем прокалывают одноразовым стерильным шприцем и фолликулярную жидкость отбирают 10 мл в ополоснутую спиртом центрифужную пробирку, емкостью не менее 20 мл. Центрифугируют фолликулярную жидкость 25 мин при 8000 g (центрифуга Eppendorf 5804). Полученный супернатант сливают в чистую емкость и охлаждают до 6°C. Затем к супернатанту добавляют ацетон (градации ОСЧ), охлажденный до -18°C в соотношении 1/1 по объему, перемешивают и центрифугируют 15 мин при 8000 g (центрифуга Eppendorf 5804). Супернатант отбрасывают. Осадок переносят в емкость, охлаждают до -18°C и сушат на лиофильной сушке (VirTis benchtop SLC) до его полного высушивания.
Далее 1,3 г лиофилизированной фолликулярной жидкости растворяют в 40 мл буфера pH 7,2 в стеклянной колбе емкостью 50 мл с помощью ультразвуковой мешалки УЗМ 001 (Польша) при постоянном помешивании в течение 30 мин. Полученную взвесь центрифугируют на центрифуге Eppendorf 5804 при 8000 об/мин в течение 30 мин. Супернатант (прибл. 8 мл) сливают и наносят на колонку (кат. №57407-08-6 DFF100, Sigma, Diethylaminoethyl Sepharose с DEAE-Сефарозой. Колонка: стекло, размеры 1,5*30 см, рабочий объем колонки - 42 мл. Время набивания колонки 6 часов. Время уравновешивания колонки буфером - 12 часов до pH 7,2). Затем наносят на колонку супернатант, полученный из 1,3 г лиофилизированной фолликулярной жидкости, и промывают колонку 180 мл буфера. С помощью хроматографической системы (BioRad BioLogic LP с УФ-детектором с длиной волны λ=280 нм) подают 112 мл 0,11 М раствора NaCl (приблизительно 2,6 объема колонки). Затем подают 120 мл 0,19 М раствора NaCl в буфере и одновременно начинают собирать элюат в емкость (получают 120 мл раствора). После этого подают на колонку 40 мл 2 М раствора NaCl для удаления с колонки остатков нанесенных веществ. Собранный элюат замораживают в морозилке (Sanyo MDF-436) при -35°C, затем лиофильно высушивают (VirTis benchtop SLC).
Далее осуществляют диализ полученного лиофилизата, для чего:
- растворяют 0,26 г белка в 10 мл дистиллированной воды;
- подвергают диализу через мембрану (ROTH) с объемом исключения 14 кДа против 2 литров дистиллированной воды со сменой дистиллята по схеме:
- диализ 3 часа (2 литра дистиллята);
- смена дистиллята;
- диализ 3 часа (2 литра дистиллята);
- смена дистиллята;
- диализ 2 часа (2 литра дистиллята).
Процесс осуществляют при температуре 6°C.
Получают диализат в количестве 12 мл. Мембрану надрезают и сливают раствор в стеклянный стакан 50 мл. Определяют концентрацию белка по методу Брэдфорда, добавляют NaCl из расчета 9 мг соли на 0,3 мг белка, проводят стерилизующую фильтрацию, разливают во флаконы в количестве 0,3 мг белка и 9 мг соли на флакон и лиофильно высушивают.
Количественное содержание указанных в формуле изобретения компонентов контролируют иммунно-ферментным анализом, а активность белкового препарата контролируют методом определения биологической активности на культуре клеток VERO.
В результате получают 8,06 г фолликулярного белкового препарата, содержащего:
- NaCl 7,8 г;
- бычий сывороточный альбумин 0,254813 г;
- белок семейства TGF-β, имеющий иммуноспецифичность ингибина βА 0,000013 г;
- примеси 0,005174 г, которые не оказывают существенного влияния на достижение указанного технического результата.
Необходимо отметить, что указанный технический результат обеспечивается только в пределах указанных в формуле изобретения значений компонентов фолликулярного белкового препарата.
При меньших значениях белка семейства TGF-β, имеющего иммуноспецифичность ингибина βА, препарат утрачивает свою активность, при больших значениях возрастает риск возникновения патологических эффектов. Наличие сывороточного альбумина обуславливает стабильность ингибинов в белковом препарате.
Данный препарат был проверен на крысиной модели эндометриоза. Введение внутрибрюшинно препарата в дозе 40 мкг на животное ежедневно по одной дозе в течение 10 дней крысам с хирургически индуцированным эндометриозом привело к уменьшению объема имплантов у крыс в 7,9 раз.
Полученный данным способом и с вышеописанным составом препарат применялся при лечении эндометриоза у женщин.
Примеры
Лечение проводилось препаратом (дозировкой 0,3 мг) следующего состава:
- NaCl 9 мг;
- бычий сывороточный альбумин 0,299 мг;
- белок семейства TGF-β, имеющий иммуноспецифичность ингибина βА 0,000013 мг.
Схема терапии:
- первый месяц - 10 инъекций по 0,3 мг с пятого дня месячного цикла каждый день;
- второй месяц - 10 инъекций по 0,3 мг с пятого дня месячного цикла каждый день;
- третий месяц - 10 инъекций по 0,3 мг с пятого дня месячного цикла каждый день.
Пациентка У., 27 л. Клинический диагноз: эндометриоз матки, диффузная форма, поставлен в 2008 г. Жалобы на обильные, болезненные менструации.
До начала лечения клинико-биохимические показатели: анализ мочи, клинический анализ крови, биохимия, коагулограмма, онкомаркеры - в пределах нормы. Гормоны крови: эстрадиол 0,618 нмоль/л, прогестерон 7,6 нмоль/л. УЗИ органов м/таза: эндометриоз матки. Морфологическое заключение: активный аденомиоз.
На фоне лечения положительная динамика: болей нет, менструации умеренные. Клинико-биохимические показатели в пределах нормы. В гормональном анализе крови отмечено увеличение уровня эстрадиола до 0,72 нмоль/л, снижение уровня прогестерона до 3,97 нмоль/л. УЗИ органов м/таза: положительная динамика. Морфологическое заключение: эндометриоз не обнаружен (положительная динамика).
Пациентка С., 39 л. Клинический диагноз: эндометриоз матки, очаговая форма, поставлен в 2002 г. Жалобы на обильные, болезненные менструации.
До начала лечения клинико-биохимические показатели: анализ мочи, биохимия, коагулограмма, онкомаркеры - в пределах нормы. Клинический анализ крови: Нв - 110 г/л. Онкомаркеры СА 125 - 47,6 (норма - менее 35 Ед/мл). Гормоны крови: эстрадиол 0,56 нмоль/л, прогестерон 1,8 нмоль/л. УЗИ органов м/таза: эндометриоз матки. Морфологическое заключение: аденомиоз умеренной активности.
На фоне лечения отмечена положительная динамика: уменьшился болевой и синдром гиперполименореи. Клинико-морфологические показатели в пределах нормы. Клинический анализ крови: Нв - 102 г/л. В гормональном анализе крови отмечено увеличение уровня эстрадиола до 0,8 нмоль/л, снижение уровня прогестерона до 0,2 нмоль/л. УЗИ органов м/таза: положительная динамика. Морфологические исследования: аденомиоз слабой активности (положительная динамика).
Пациентка К., 33 г. Клинический диагноз: Эндометриоз матки, диффузная форма, поставлен в 2000 г. Жалобы на обильные менструации. Менструальный цикл нерегулярный.
До начала лечения клинико-биохимические показатели: анализ мочи, клинический анализ крови, биохимия, коагулограмма, онкомаркеры - в пределах нормы. Гормоны крови: эстрадиол - 0,538 нмоль/л, прогестерон - 3,7 нмоль/л. УЗИ органов м/таза: эндометриоз матки. Морфологическое заключение: аденомиоз слабой активности.
На фоне лечения отмечена положительная динамика: уменьшился синдром гиперполименореи. Клинико-биохимические показатели в пределах нормы. В гормональном анализе крови отмечено снижение эстрадиола до 0,218 нмоль/л, повышение прогестерона до 36,7 нмоль/л. УЗИ органов м/таза - положительная динамика. Морфологическое исследование: аденомиоз не выявлен (положительная динамика).
Побочных эффектов в процессе лечения у пациенток не наблюдалось.
Применение препарата пациентками, страдающими эндометриозом, привело:
к исчезновению гиперполименореи - в 8% случаев и ее снижении - в 92% случаев;
к исчезновению альгодисменореи - в 36% случаев и ее снижении - в 64% случаев.
При оценке степени тяжести заболевания - к исчезновению симптомов в 32% случаев и снижению тяжести заболевания - в 68% случаев.
Исходя из заключений комплексного морфологического (гистологического и иммуноморфологического) исследования положительный эффект терапии выявлен в 80% случаев, а в остальных случаях выявлена тенденция к снижению активности очагов аденомиоза.
Препарат также может быть использован для лечения некоторых онкологических заболеваний и в ветеринарии.
Claims (1)
- Фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза, включающая выделенные из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота сывороточный альбумин и белок семейства TGF-β, имеющий иммуноспецифичность ингибина βА, а также соль NaCl при следующем соотношении их компонентов, мас. %:
- белок семейства TGF-β, имеющий иммуноспецифичность ингибина βА: 0,0000015-0,3%;
- сывороточный альбумин: 3-5%;
- соль NaCl: остальное.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014115437/15A RU2582965C9 (ru) | 2014-04-18 | 2014-04-18 | Фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза и способ ее получения |
| EA201500227A EA032297B1 (ru) | 2014-04-18 | 2015-02-26 | Фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза |
| PCT/RU2015/000249 WO2015160284A1 (ru) | 2014-04-18 | 2015-04-16 | Фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014115437/15A RU2582965C9 (ru) | 2014-04-18 | 2014-04-18 | Фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза и способ ее получения |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014115437A RU2014115437A (ru) | 2015-10-27 |
| RU2582965C2 RU2582965C2 (ru) | 2016-04-27 |
| RU2582965C9 true RU2582965C9 (ru) | 2016-09-27 |
Family
ID=54324358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014115437/15A RU2582965C9 (ru) | 2014-04-18 | 2014-04-18 | Фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза и способ ее получения |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA032297B1 (ru) |
| RU (1) | RU2582965C9 (ru) |
| WO (1) | WO2015160284A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2660587C1 (ru) * | 2017-09-19 | 2018-07-06 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (ИБР РАН) | Белково-пептидный комплекс, повышающий жизнеспособность фолликулов в яичниках млекопитающих |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2201241C2 (ru) * | 2001-06-06 | 2003-03-27 | Закрытое акционерное общество "СКАЙ ЛТД" | Способ очистки белка семейства трансформирующих ростовых факторов, полученного из фолликулярной жидкости |
| EA200501217A1 (ru) * | 2005-07-27 | 2007-02-27 | Закрытое Акционерное Общество "Скай Лтд." | Способ очистки белка семейства трансформирующих ростовых факторов |
| RU2388819C2 (ru) * | 2008-06-25 | 2010-05-10 | Федеральное государственное учреждение науки Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии (ФГУН ГНЦ ПМБ) | Способ получения пероксидазы хрена |
-
2014
- 2014-04-18 RU RU2014115437/15A patent/RU2582965C9/ru active
-
2015
- 2015-02-26 EA EA201500227A patent/EA032297B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-04-16 WO PCT/RU2015/000249 patent/WO2015160284A1/ru active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2201241C2 (ru) * | 2001-06-06 | 2003-03-27 | Закрытое акционерное общество "СКАЙ ЛТД" | Способ очистки белка семейства трансформирующих ростовых факторов, полученного из фолликулярной жидкости |
| EA200501217A1 (ru) * | 2005-07-27 | 2007-02-27 | Закрытое Акционерное Общество "Скай Лтд." | Способ очистки белка семейства трансформирующих ростовых факторов |
| RU2388819C2 (ru) * | 2008-06-25 | 2010-05-10 | Федеральное государственное учреждение науки Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии (ФГУН ГНЦ ПМБ) | Способ получения пероксидазы хрена |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| В.В. СОВА, М.И. КУСАЙКИН. Выделение и очистка белков, Методическое пособие по курсу "Химия и биохимия белков и ферментов", Владивосток, 2006, стр.10-11. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201500227A1 (ru) | 2015-11-30 |
| WO2015160284A1 (ru) | 2015-10-22 |
| RU2582965C2 (ru) | 2016-04-27 |
| RU2014115437A (ru) | 2015-10-27 |
| EA201500227A9 (ru) | 2016-08-31 |
| EA032297B1 (ru) | 2019-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Garcia-Velasco et al. | Elevated soluble Fas ligand levels may suggest a role for apoptosis in women with endometriosis | |
| CN107266551B (zh) | 一种mg53突变体及其制备方法和应用 | |
| CN110724203B (zh) | 一种促进tfeb核转位的短肽及基于其的线性短肽和其减轻脑缺血损伤的应用 | |
| CN102325789A (zh) | 用于治疗痤疮和其它病症的内脂素治疗药物 | |
| WO2021244010A1 (zh) | 热休克因子2结合蛋白在肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤中的应用 | |
| BR112020013033A2 (pt) | composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, e, método para tratamento de uma doença inflamatória. | |
| JP2021533820A (ja) | 細胞増殖と組織修復の促進方法及び組成物 | |
| Li et al. | Over-expression of TRPC6 via CRISPR based synergistic activation mediator in BMSCs ameliorates brain injury in a rat model of cerebral ischemia/reperfusion | |
| RU2582965C9 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения эндометриоза и способ ее получения | |
| JPH03503530A (ja) | ヒト腫瘍治療薬およびその製造方法 | |
| US20230021803A1 (en) | Placental tissue particulate compositions and methods of use | |
| WO2016018761A1 (en) | Mesenchymal stem cells expressing biomarkers that predict the effectiveness of the mesenchymal stem cells for treating diseases and disorders | |
| AU2013236975B2 (en) | Peptides for management of lactation | |
| US4888172A (en) | Pharmaceutical for treating tumors and methods for making it | |
| KR20020000143A (ko) | 외상의 치료 | |
| RU2400241C1 (ru) | Способ получения плацентарного лечебного препарата | |
| CN110711244B (zh) | 一种神经导向因子Sema在制备治疗骨关节炎搽剂中的应用 | |
| EA039314B1 (ru) | Фармацевтически приемлемые соли полипептидов и их применение | |
| TWI600432B (zh) | 利用胜肽來治療與血管新生相關之疾病 | |
| RU2591819C2 (ru) | Способ получения фолликулярного белкового препарата и препарат, полученный данным способом | |
| CN112142856B (zh) | 一种用于改善脑卒中兴奋性毒性损伤的特异性降解ndrg2靶向肽及其应用 | |
| RU2717674C1 (ru) | Лекарственное средство, усиливающее оксигенацию тканей при диабетической стопе, и способ его применения | |
| CN117720664A (zh) | 一种人工拟肽二聚体及其制备方法与在制备抗痛风性关节炎药物中的应用 | |
| CN110833549B (zh) | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗慢性***的用途 | |
| CN107802632B (zh) | 一种治疗风湿、类风湿关节炎的中药有效成分组合物及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| TH4A | Reissue of patent specification |