RU2528025C1 - Method of obtaining dimetridazole - Google Patents
Method of obtaining dimetridazole Download PDFInfo
- Publication number
- RU2528025C1 RU2528025C1 RU2013114130/04A RU2013114130A RU2528025C1 RU 2528025 C1 RU2528025 C1 RU 2528025C1 RU 2013114130/04 A RU2013114130/04 A RU 2013114130/04A RU 2013114130 A RU2013114130 A RU 2013114130A RU 2528025 C1 RU2528025 C1 RU 2528025C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitroimidazole
- methyl
- formic acid
- reaction mixture
- hours
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения 1,2-диметил-4(5)-нитроимидазола, также называемого диметридазолом, и широко применяемого в ветеринарии и птицеводстве в качестве высокоактивного противомикробного, антибактериального, противопротозойного препарата широкого спектра действия.The invention relates to a method for producing 1,2-dimethyl-4 (5) -nitroimidazole, also called dimetridazole, and widely used in veterinary medicine and poultry farming as a highly active antimicrobial, antibacterial, antiprotozoal drug with a wide spectrum of action.
Известен способ получения 1,2-диметил-5-нитроимидазола путем алкилирования 2-метил-4(5)-нитроимидазола, где метилирующим агентом выступает диметилсульфат в присутствии муравьиной кислоты [1]. По этому способу диметридазол получают путем взаимодействия 225 частей 2-метил-4(5)-нитроимидазола и 250 частей диметилсульфата в присутствии 600 частей муравьиной кислоты 85% (мас.) в течение четырех часов с обратным холодильником при 80°C с последующей дистилляцией муравьиной кислоты в вакууме, нейтрализацией реакционной смеси до pH 1,8 водным раствором аммиака с последующим охлаждением до 0-5°C и отделением непрореагировавшего 2-метил-4(5)-нитроимидазола. Выделение диметридазола осуществляют при pH=10 водным раствором аммиака при температуре 10°C. Выход продукта реакции составляет 87%.A known method for producing 1,2-dimethyl-5-nitroimidazole by alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole, where dimethyl sulfate acts as a methylating agent in the presence of formic acid [1]. In this method, dimetridazole is prepared by reacting 225 parts of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole and 250 parts of dimethyl sulfate in the presence of 600 parts of formic acid 85% (wt.) For four hours under reflux at 80 ° C followed by distillation of formic acid in vacuum, neutralization of the reaction mixture to pH 1.8 with aqueous ammonia, followed by cooling to 0-5 ° C and separation of unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole. The isolation of dimetridazole is carried out at pH = 10 with an aqueous solution of ammonia at a temperature of 10 ° C. The reaction product yield is 87%.
Недостатками данного способа являются высокая продолжительность процесса, низкая чистота полученного продукта.The disadvantages of this method are the high duration of the process, low purity of the obtained product.
Также известен способ получения диметридазола, согласно которому алкилирование 127 частей 2-метил-4(5)-нитроимидазола диметилсульфатом проводят в 350 частях уксусной кислоты в течение 4 часов. Выход продукта 75,5% [2].A method for producing dimetridazole is also known, according to which the alkylation of 127 parts of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole with dimethyl sulfate is carried out in 350 parts of acetic acid for 4 hours. The product yield of 75.5% [2].
Недостатками данного способа являются низкий выход продукта, присутствие уксусной кислоты, которая раздражающе действует на слизистые, кожные покровы и органы дыхания.The disadvantages of this method are the low yield of the product, the presence of acetic acid, which is irritating to the mucous membranes, skin and respiratory system.
Существует способ получения диметридазола [3], где в реакцию вступают производные имидазола, имеющие в 1 положении группу, которая может быть легко удалена при гидролизе или алкоголизе, в органическом растворителе. Так, 1-ацетоксиметил-2-метил-5-нитроимидазол (0,02 моль) взаимодействует с диметилсульфатом (0,024 моль) при 80°C в среде ксилола в течение 2 часов. Затем добавляют 25 мл воды и процесс ведут еще 2,5 часа также при 80°C. При этом степень превращения сырья близка к 100%, а выход продукта составляет более 95%.There is a method for producing dimetridazole [3], where imidazole derivatives having a group in the 1 position that can be easily removed by hydrolysis or alcoholysis in an organic solvent enter the reaction. So, 1-acetoxymethyl-2-methyl-5-nitroimidazole (0.02 mol) interacts with dimethyl sulfate (0.024 mol) at 80 ° C in xylene for 2 hours. Then add 25 ml of water and the process is carried out for another 2.5 hours at 80 ° C. Moreover, the degree of conversion of raw materials is close to 100%, and the product yield is more than 95%.
Недостатками данного способа являются дороговизна и труднодоступность исходного сырья.The disadvantages of this method are the high cost and inaccessibility of the feedstock.
Известен способ получения диметридазола [4] образом: смесь 2-метил-4(5)-нитроимидазола и муравьиной кислоты при пониженном давлении 900 мбар нагревают до температуры 54-56°C, затем в течение 2 часов добавляют диметилсульфат. Реакционную смесь выдерживают в течение 30 минут. Затем при остаточном давлении 1,5 мбар в течение 8 час отгоняют муравьиную кислоту. При давлении 50 мбар и температуре 68°C смесь продолжают нагревать, после чего массу разбавляют водой, нейтрализуют 25% водным раствором аммиака до pH=1,25, отфильтровывают непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол. Маточный раствор нагревают до 70°C при давлении 1,5 мбар, затем в течение 20 мин реакционную смесь нейтрализуют водным раствором аммиака до pH=4,2 при температуре 92-93°C. Далее реакционную смесь постепенно охлаждают в течение 1 часа до 80°C, затем в течение 3 часов до 25°C. Полученный продукт промывают 25%-ным водным раствором аммиака, отфильтровывают и сушат. Выход продукта - 85% от теоретического. Чистота диметридазола 99,5%.A known method of producing dimetridazole [4] is as follows: a mixture of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole and formic acid is heated to a temperature of 54-56 ° C under reduced pressure of 900 mbar, then dimethyl sulfate is added over 2 hours. The reaction mixture was incubated for 30 minutes. Formic acid is then distilled off for 8 hours at a residual pressure of 1.5 mbar. At a pressure of 50 mbar and a temperature of 68 ° C, the mixture continued to be heated, after which the mass was diluted with water, neutralized with a 25% aqueous ammonia solution to pH = 1.25, and unreacted 2-methyl-4 (5) nitroimidazole was filtered off. The mother liquor is heated to 70 ° C at a pressure of 1.5 mbar, then the reaction mixture is neutralized for 20 minutes with aqueous ammonia to pH = 4.2 at a temperature of 92-93 ° C. Next, the reaction mixture is gradually cooled over 1 hour to 80 ° C, then for 3 hours to 25 ° C. The resulting product is washed with 25% aqueous ammonia, filtered and dried. The product yield is 85% of theoretical. The purity of dimethridazole is 99.5%.
Недостатками данного процесса являются длительность протекания синтеза, трудоемкость и многостадийность процесса выделения продукта.The disadvantages of this process are the duration of the synthesis, the complexity and multi-stage process of the selection of the product.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения диметридазола по [5], согласно которому смесь 2-метил-4(5)-нитроимидазола и 85% (мас.) муравьиной кислоты вакуумируют до 200 мбар, затем нагревают до 54°C, создают давление 15 мбар и дозируют диметилсульфат в течение двух часов. Затем выдерживают смесь в течение 15 мин, отгоняют муравьиную кислоту. Остаток растворяют в воде и нейтрализуют водным раствором аммиака (аммиачной водой) до pH=1,6-1,8, отфильтровывают непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол, реакционную смесь далее нейтрализуют до pH=10. Выход продукта - 63%.Closest to the proposed invention is a method for producing dimetridazole according to [5], according to which a mixture of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole and 85% (wt.) Formic acid is vacuumized to 200 mbar, then heated to 54 ° C, create pressure 15 mbar and dimethyl sulfate is dosed for two hours. Then the mixture is kept for 15 minutes, formic acid is distilled off. The residue is dissolved in water and neutralized with aqueous ammonia (ammonia water) to pH = 1.6-1.8, unreacted 2-methyl-4 (5) nitroimidazole is filtered off, the reaction mixture is further neutralized to pH = 10. The product yield is 63%.
Недостатком данного способа-прототипа является невысокий выход полученного продукта.The disadvantage of this prototype method is the low yield of the obtained product.
Новая техническая задача - повышение выхода и качества целевого продукта за счет определения оптимальных условий синтеза и выделения диметридазола из реакционной смеси.A new technical task is to increase the yield and quality of the target product by determining the optimal conditions for the synthesis and isolation of dimethridazole from the reaction mixture.
Для решения поставленной задачи, как и в известном, заявляемый способ получения 1,2-диметил-5-нитроимидазола заключается в реакции синтеза 2-метил-4(5)-нитроимидазола с диметилсульфатом в присутствии муравьиной кислоты при нагревании и под давлением, в дальнейшем удалении из реакционной смеси муравьиной кислоты и выделении целевого продукта.To solve this problem, as in the well-known, the claimed method for producing 1,2-dimethyl-5-nitroimidazole consists in the reaction of the synthesis of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole with dimethyl sulfate in the presence of formic acid under heating and under pressure, hereinafter removing formic acid from the reaction mixture and isolating the desired product.
Отличительная особенность способа заключается в том, что реагенты берут в соотношении 2-метил-4(5)-нитроимидазол/диметилсульфат/муравьиная кислота 1,0:1,03:4,97, при этом используют 2-метил-4(5)-нитроимидазол предварительно очищенный от примесей.A distinctive feature of the method is that the reagents are taken in the ratio of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole / dimethyl sulfate / formic acid 1.0: 1.03: 4.97, using 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole previously purified from impurities.
Кроме того, реакцию синтеза проводят при температуре 55-70°C и давлении 250-400 мбар в течение 0,5-1 час с последующим нагреванием реакционной смеси до температуры 65-75°C и давлении 160-200 мбар в течение 2-3 часов.In addition, the synthesis reaction is carried out at a temperature of 55-70 ° C and a pressure of 250-400 mbar for 0.5-1 hour, followed by heating the reaction mixture to a temperature of 65-75 ° C and a pressure of 160-200 mbar for 2-3 hours.
Кроме того, 2-метил-4(5)-нитроимидазол предварительно очищают от примесей перекристаллизацией.In addition, 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole is preliminarily purified from impurities by recrystallization.
При этом удаление из реакционной смеси муравьиной кислоты осуществляют вакуумной дистилляцией при остаточном давление 30-40 мбар и температуре паров 85-100°C в течение 2-3 часов.The removal of formic acid from the reaction mixture is carried out by vacuum distillation at a residual pressure of 30-40 mbar and a vapor temperature of 85-100 ° C for 2-3 hours.
Выделение целевого продукта производят путем растворения кубового остатка в воде и нейтрализации реакционной массы водным раствором аммиака (аммиачной водой) до pH=1-2, охлаждением реакционной массы до 0-5°C и последующей нейтрализацией ее до pH=9.The selection of the target product is carried out by dissolving the bottom residue in water and neutralizing the reaction mixture with an aqueous solution of ammonia (ammonia water) to pH = 1-2, cooling the reaction mixture to 0-5 ° C and then neutralizing it to pH = 9.
После выделения целевой продукт очищают от примесей путем перекристаллизации в воде с последующим охлаждением до 0-5°C, выдержкой в течение 10-14 часов, отделением и сушкой.After isolation, the target product is purified from impurities by recrystallization in water, followed by cooling to 0-5 ° C, holding for 10-14 hours, separation and drying.
Предварительная очистка перекристаллизацией 2-метил-4(5)-нитроимидазола способствует повышению выхода диметридазола.Preliminary purification by recrystallization of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole increases the yield of dimetridazole.
Следующим отличительным признаком является мольное соотношение исходных реагентов 2-метил-4(5)-нитроимидазол/диметилсульфат/муравьиная кислота 1,0:1,03:4,97.The next distinguishing feature is the molar ratio of the starting reagents 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole / dimethyl sulfate / formic acid 1.0: 1.03: 4.97.
Избыток диметилсульфата и муравьиной кислоты существенного положительного влияния на выход продукта не оказывает.Excess dimethyl sulfate and formic acid have no significant positive effect on the yield of the product.
Также данный способ выгодно отличается высоким выходом продукта реакции за счет более высокой температуры синтеза - 65-75°C, а также тщательной дистилляции муравьиной кислоты при температуре 85-100°C и давлении 30-40 мбар в течение 2-3 часов, что приводит к сокращению количества водного раствора аммиака, необходимого для нейтрализации реакционной массы. Оптимальное время выдержки реакционной смеси при температуре 72°C составляет 2,5 часа. Дальнейшее увеличение времени синтеза не способствует повышению выхода целевого продукта.Also, this method compares favorably with a high yield of the reaction product due to a higher synthesis temperature of 65-75 ° C, as well as careful distillation of formic acid at a temperature of 85-100 ° C and a pressure of 30-40 mbar for 2-3 hours, which leads to to reduce the amount of aqueous ammonia solution needed to neutralize the reaction mass. The optimal exposure time of the reaction mixture at a temperature of 72 ° C is 2.5 hours. A further increase in the synthesis time does not increase the yield of the target product.
Проведение синтеза при 72°C обусловлено тем, что более высокие температуры синтеза (80°C и выше) приводят к вскипанию реакционной смеси, а меньшие - 65°C и ниже - к снижению выхода целевого продукта.The synthesis at 72 ° C is due to the fact that higher synthesis temperatures (80 ° C and higher) lead to boiling of the reaction mixture, and lower temperatures of 65 ° C and lower to reduce the yield of the target product.
Выделение продукта производят путем растворения кубового остатка в воде и нейтрализации реакционной массы до pH=1-2 с последующим отделением небольшого количества непрореагировавшего 2-метил-4(5)-нитроимидазола, охлаждением раствора до 0-5°C и дальнейшей нейтрализацией раствора до pH=9 и выделением диметридазола. Полученный продукт очищают от примесей путем перекристаллизации в воде с последующим охлаждением до 0-5°C, выдержкой в течение 10-14 часов, отделением и сушкой продукта.Isolation of the product is carried out by dissolving the bottom residue in water and neutralizing the reaction mass to pH = 1-2, followed by separation of a small amount of unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole, cooling the solution to 0-5 ° C and then neutralizing the solution to pH = 9 and the release of dimetridazole. The resulting product is purified from impurities by recrystallization in water, followed by cooling to 0-5 ° C, holding for 10-14 hours, separation and drying of the product.
Таким образом, использование заявляемых условий для синтеза диметридазола позволяет повысить выход целевого продукта до 91%.Thus, the use of the claimed conditions for the synthesis of dimethridazole can increase the yield of the target product to 91%.
В дальнейшем способ поясняется примером.The method is further illustrated by an example.
ПРИМЕРEXAMPLE
Схема получения диметридазола.Scheme for the preparation of dimethridazole.
44,3 г 2-метил-4(5)-нитроимидазола суспендируют в смесь, состоящую из 80 мл 85%-ной муравьиной кислоты и 45 г диметилсульфата. Для гомогенизации смеси реакционную массу при перемешивании разогревают на масляной бане до 60°C, вакуумируют до остаточного давления 300 мбар и выдерживают в течение 30 мин. Далее повышают температуру до 72°C и выдерживают при непрерывном перемешивании под давлением 180 мбар в течение 2,5 часов. Избыток муравьиной кислоты отгоняют на ротационном испарителе при температуре 85°C и давлении 35 мбар в течение 1,5 часов. Целевой продукт выделяют из раствора в несколько стадий. Кубовой остаток растворяют в 100-120 г дистиллированной воды, нейтрализуют раствором аммиака до pH=2 при температуре 0°C. Выпавший белый осадок непрореагировавшего 2-метил-4(5)-нитроимидазола отфильтровывают, сушат. Маточный раствор доводят до pH=9, выпавший осадок диметридазола отфильтровывают, сушат на лиофильной сушке. Полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество светло-желтого цвета с температурой плавления 139°C. Дополнительную очистку продукта проводят перекристаллизацией из воды - соотношение диметридазол/вода составляет 1:7,5. Горячий раствор охлаждают до 2-5°C, выпавший осадок отфильтровывают и сушат на лиофильной сушке. Выход 1,2-диметил-5-нитроимидазола 91%.44.3 g of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole are suspended in a mixture of 80 ml of 85% formic acid and 45 g of dimethyl sulfate. To homogenize the mixture, the reaction mass with stirring is heated in an oil bath to 60 ° C, vacuum to a residual pressure of 300 mbar and incubated for 30 minutes. The temperature is then increased to 72 ° C and maintained under continuous stirring under a pressure of 180 mbar for 2.5 hours. The excess formic acid is distilled off on a rotary evaporator at a temperature of 85 ° C and a pressure of 35 mbar for 1.5 hours. The target product is isolated from the solution in several stages. The bottom residue is dissolved in 100-120 g of distilled water, neutralized with an ammonia solution to pH = 2 at a temperature of 0 ° C. The precipitated white precipitate of unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole is filtered off and dried. The mother liquor is adjusted to pH = 9, the precipitated dimetridazole precipitate is filtered off, dried by freeze drying. The resulting product is a light yellow crystalline solid with a melting point of 139 ° C. Additional purification of the product is carried out by recrystallization from water - the ratio of dimetridazole / water is 1: 7.5. The hot solution is cooled to 2-5 ° C, the precipitated precipitate is filtered off and dried on freeze drying. The yield of 1,2-dimethyl-5-nitroimidazole is 91%.
Идентификацию полученного продукта осуществляют путем определения температуры плавления и анализа ПМР-спектров.Identification of the obtained product is carried out by determining the melting temperature and analysis of the PMR spectra.
Тпл=139°C; ПМР(DMSO):2.088-2.501 (c, 3H, CH3), 8.183 (c, 1H, CH); Mp = 139 ° C; 1 H NMR (DMSO): 2.088-2.501 (s, 3H, CH 3 ), 8.183 (s, 1H, CH);
Источники информации, использованные при составлении описанияSources of information used in compiling the description
1. A. Frank, Н. Karn, Т. Dockner. Production of 1-alkyl-5-nitroimidazoles. Патент США №4021442. Заявл. 11.03.1975. Опубл. 03.05.1977.1. A. Frank, N. Karn, T. Dockner. Production of 1-alkyl-5-nitroimidazoles. U.S. Patent No. 4021442. Claim 03/11/1975. Publ. 05/03/1977.
2. A. Frank, Н. Karn, Т. Dockner. Verfahren zur Herstellung von 1-alkyl-5-nitroimidazolen. Патент Германия №2414280. Заявл. 25.03.1974. Опубл. 23.10.1975.2. A. Frank, N. Karn, T. Dockner. Verfahren zur Herstellung von 1-alkyl-5-nitroimidazolen. Germany patent No. 2414280. Claim 03/25/1974. Publ. 10/23/1975.
3. V. Massonneau, М. Mulhauser, С.Bonnamas, N. Rouy. Process for preparing 1-alkyl-5-nitroimidazoles. Патент США №4925949. Заявл. 13.01.1989. Опубл. 15.05.1990.3. V. Massonneau, M. Mulhauser, C. Bonnamas, N. Rouy. Process for preparing 1-alkyl-5-nitroimidazoles. U.S. Patent No. 4,925,949. Claim 01/13/1989. Publ. 05/15/1990.
4. Т. Dockner, A.Frank, G.Riewe, M.Wetzler. Verfahren zur Gewinnung von 1,2-dimethyl-5-nitroimidazol von hoher Reinheit. Патент Е.П.О. №0072919. Заявл. 16.07.1982. Опубл. 02.03.1983.4. T. Dockner, A.Frank, G. Riewe, M.Wetzler. Verfahren zur Gewinnung von 1,2-dimethyl-5-nitroimidazol von hoher Reinheit. Patent E.P.O. No. 0072919. Claim 07/16/1982. Publ. 03/02/1983.
5. W. Hauffe, P. Magnussen, T. Dockner. Verfahren zur Herstellung von 1,2-dimethyl-5-nitroimidazol. Патент Е.П.О. №0043922. Заявл. 15.06.1981. Опубл. 20.01.1982.5. W. Hauffe, P. Magnussen, T. Dockner. Verfahren zur Herstellung von 1,2-dimethyl-5-nitroimidazol. Patent E.P.O. No. 0043922. Claim 06/15/1981. Publ. 01/20/1982.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013114130/04A RU2528025C1 (en) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | Method of obtaining dimetridazole |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013114130/04A RU2528025C1 (en) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | Method of obtaining dimetridazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2528025C1 true RU2528025C1 (en) | 2014-09-10 |
Family
ID=51540215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013114130/04A RU2528025C1 (en) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | Method of obtaining dimetridazole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2528025C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108689941A (en) * | 2018-06-08 | 2018-10-23 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | A method of synthesis 1,2- dimethyl -5- nitroimidazoles |
| CN109289744A (en) * | 2018-11-30 | 2019-02-01 | 黄冈师范学院 | It is a kind of for improving metronidazole production method, device and the application of nitric acid utilization rate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021442A (en) * | 1974-03-25 | 1977-05-03 | Basf Aktiengesellschaft | Production of 1-alkyl-5-nitroimidazoles |
| SU1648249A3 (en) * | 1988-01-15 | 1991-05-07 | Рон-Пуленк Санте (Фирма) | Method for preparation of 1-methyl-5-nitroimidazoles |
-
2013
- 2013-03-29 RU RU2013114130/04A patent/RU2528025C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021442A (en) * | 1974-03-25 | 1977-05-03 | Basf Aktiengesellschaft | Production of 1-alkyl-5-nitroimidazoles |
| SU1648249A3 (en) * | 1988-01-15 | 1991-05-07 | Рон-Пуленк Санте (Фирма) | Method for preparation of 1-methyl-5-nitroimidazoles |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108689941A (en) * | 2018-06-08 | 2018-10-23 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | A method of synthesis 1,2- dimethyl -5- nitroimidazoles |
| CN108689941B (en) * | 2018-06-08 | 2023-05-16 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | Method for synthesizing 1, 2-dimethyl-5-nitroimidazole |
| CN109289744A (en) * | 2018-11-30 | 2019-02-01 | 黄冈师范学院 | It is a kind of for improving metronidazole production method, device and the application of nitric acid utilization rate |
| CN109289744B (en) * | 2018-11-30 | 2023-10-03 | 黄冈师范学院 | Metronidazole production method, device and application for improving nitric acid utilization rate |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW201609694A (en) | Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine | |
| JP7339946B2 (en) | Method for producing 2-(5-methoxyisochroman-1-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazole and hydrogen sulfate thereof | |
| KR100490220B1 (en) | Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts | |
| RU2528025C1 (en) | Method of obtaining dimetridazole | |
| EP2247572B1 (en) | A one-pot process for preparing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate | |
| KR20090119828A (en) | Novel method for producing 4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis-(2,6-piperazinedione) | |
| RU2531616C1 (en) | Method of producing metronidazole | |
| CN103664923A (en) | Preparation method for nifuratel | |
| CN113024489A (en) | Preparation method of oseltamivir synthesis process impurity | |
| RU2458050C2 (en) | Method for preparing methylulphate neostigmine and iodide neostigmine | |
| EP2419394A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| KR100743278B1 (en) | Process for the production of 9-cis retinoic acid | |
| RU2523125C1 (en) | Method of 2-methylimidazole nitration | |
| CN108358803B (en) | Deuterated glycine, hippuric acid-L-menthyl ester (2, 2-D)2) And a process for the synthesis of intermediates thereof | |
| SU535294A1 (en) | Method for producing 2,5-dichloro-4-alkyl mercaptophenols | |
| CZ266192A3 (en) | Process for preparing 2-(methylthio)-disodium barbiturate | |
| SU979344A1 (en) | Process for producing 4-methyl-5-beta-hydroethyl thiazole | |
| CN108659004B (en) | Preparation method of oxiracetam isomer | |
| RU2192413C1 (en) | Method of synthesis of 1-(2-chloroethyl)-3-cyclo-hexyl-1-nitrosourea | |
| US2358072A (en) | Preparation of phe | |
| KR20110094751A (en) | An improved process for preparing telmisartan | |
| EP3404019B1 (en) | Process for the preparation of high purity miglustat | |
| KR20090010546A (en) | Method and intermediates for the preparation of gabapentin | |
| RU2476428C1 (en) | Method of producing 5-amino-3-aminomethyl-1,2,4-triazole dihydrochloride | |
| RU2043993C1 (en) | Method for production of hexahydrate of trisodium phosphonoformiate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |