RU2458050C2 - Method for preparing methylulphate neostigmine and iodide neostigmine - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to chemistry and pharmaceutics, namely an improved method for preparing iodide or methylsulphate neostigmine which can find application as drugs. The method involves preparing sodium 3-dimethylaminophenolate, enabling its reaction with dimethylcarbamoyl acid chloride and reaction of prepared 3-((dimethylcarbomoyloxy)phenyl)-dimethylamine with an alkylating agent (iodomethane or dimethylsulphate). The method is characterised by the fact that target compounds are prepared by the reaction of 3-dimethylaminophenol with 2.0-2.5 molar excess of sodium metal in the toluene medium in boiling, addition of 1.5 molar excess of dimethylcarbamoyl acid chloride, washing out of the toluene filtrate with a sodium alkali solution and water, evaporation of a solvent and keeping of 3-((dimethylcarbomoyloxy)phenyl)-dimethylamine with the relevant alkylating agent for 24 hours in the absolute diethyl ester medium.

EFFECT: method enhancing the 3-dimethylaminophenol conversion, as well as providing higher yield and purity of the end product.

3 ex

Description

Изобретение относится к области синтеза лекарственных соединений, а именно к способу получения неостигмина метилсульфата (йодида) следующей структурной формулы:The invention relates to the field of synthesis of drug compounds, and in particular to a method for producing neostigmine methyl sulfate (iodide) of the following structural formula:

где Х^-=I^- - неостигмина йодид;

- неостигмина метилсульфат.where X ^- = I ^- - neostigmine iodide;

- Neostigmine methyl sulfate.

Соединения с приведенной выше формулой используются в терапевтической практике в качестве лекарственных средств для лечения миастении, при параличах, атрофии зрительного нерва, невритах и других заболеваниях.Compounds with the above formula are used in therapeutic practice as drugs for the treatment of myasthenia gravis, paralysis, optic atrophy, neuritis and other diseases.

Известен следующий способ синтеза неостигмина метилсульфата (йодида) [1]. В результате реакции ацилирования исходного диметиламинофенола фосгеном образуется соответствующий карбонилхлорид, который, в свою очередь, в результате взаимодействия с диметиламином преобразуется доThe following method is known for the synthesis of neostigmine methyl sulfate (iodide) [1]. As a result of the acylation reaction of the initial dimethylaminophenol with phosgene, the corresponding carbonyl chloride is formed, which, in turn, is converted to dimethylamine to

3-диметиламинофенилдиметилуретана. Целевой неостигмин метилсульфат (йодид) получают взаимодействием 3-диметиламинофенилдиметилуретана с диметилсульфатом или йодистым метилом соответственно. Общая схема процесса представлена на схеме 1:3-dimethylaminophenyl dimethylurethane. The desired neostigmine methyl sulfate (iodide) is prepared by reacting 3-dimethylaminophenyl dimethylurethane with dimethyl sulfate or methyl iodide, respectively. The general scheme of the process is presented in scheme 1:

где Х^-=I^- - неостигмина йодид;

- неостигмина метилсульфат.where X ^- = I ^- - neostigmine iodide;

- Neostigmine methyl sulfate.

Недостатком данного способа является использование в качестве реагента фосгена - опасного, высокотоксичного вещества.The disadvantage of this method is the use of phosgene as a reagent - a dangerous, highly toxic substance.

Также известен двухстадийный способ получения замещенных аналогов неостигмина [2]. На первой стадии путем взаимодействия 3-диметиламинофенола, гидрооксида калия и хлорангидрида метилфенилкарбомаиловой кислоты в среде спирта получают соответствующий эфир метилфенилкарбомаиловой кислоты (схема 2). На второй стадии получают непосредственно целевой неостигмин метилсульфат (йодид) в среде ацетона на холоду по схеме 3.Also known is a two-stage method for producing substituted analogues of neostigmine [2]. At the first stage, by the interaction of 3-dimethylaminophenol, potassium hydroxide and methyl phenyl carbomoylic acid chloride in an alcohol medium, the corresponding methyl phenyl carbomoylic acid ester is obtained (Scheme 2). In the second stage, the target neostigmine methyl sulfate (iodide) is directly obtained in the cold acetone environment according to Scheme 3.

где Х^-=I^- - неостигмина йодид,

- неостигмина метилсульфат.where X ^- = I ^- - neostigmine iodide,

- Neostigmine methyl sulfate.

К недостаткам описанного способа можно отнести наличие трудоемких операций по горячему фильтрованию, дистилляции при пониженном давлении и перекристаллизации прекурсоров и целевого соединения. Кроме того, данный метод характеризуется низкой конверсией 3-диметиламинофенола и, как следствие, низким (до 47%) выходом конечного продукта.The disadvantages of the described method include the presence of laborious operations for hot filtration, distillation under reduced pressure and recrystallization of precursors and the target compound. In addition, this method is characterized by a low conversion of 3-dimethylaminophenol and, as a result, a low (up to 47%) yield of the final product.

Другой известный метод получения неостигмина метилсульфата (йодида) заключается во взаимодействии 3-диметиламинофенола с хлорангидридом диметилкарбомаиловой кислоты без использования растворителя при перемешивании и температуре реакционной смеси 120°С, с последующей перегонкой полученного 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламина при пониженном давлении. Далее, алкилированием 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламина получают соответствующие неостигмин метилсульфат (йодид) (схема 4) [3].Another known method for the production of neostigmine methyl sulfate (iodide) is the interaction of 3-dimethylaminophenol with dimethylcarbomoyl acid chloride without using a solvent with stirring and a temperature of the reaction mixture of 120 ° C, followed by distillation of the obtained 3 - ((dimethylcarbomoyloxy) phenyl) dimethylamine under reduced pressure. Further, by alkylation of 3 - ((dimethylcarbomoyloxy) phenyl) dimethylamine, the corresponding neostigmine methyl sulfate (iodide) is obtained (Scheme 4) [3].

где Х^-=I^- - неостигмина йодид;

- неостигмина метилсульфат.where X ^- = I ^- - neostigmine iodide;

- Neostigmine methyl sulfate.

Недостатками приведенного способа являются: трудоемкая операция по дистилляции при пониженном давлении и низкая конверсия 3-диметиламинофенола, что приводит к низкому (до 55%) выходу конечного продукта.The disadvantages of the above method are: the laborious operation of distillation under reduced pressure and the low conversion of 3-dimethylaminophenol, which leads to a low (up to 55%) yield of the final product.

Наиболее близким к настоящему изобретению является способ получения неостигмина метилсульфата (йодида), который заключается во взаимодействии исходного 3-диметиламинофенола с эквимольным количеством гидроксида калия и ацилировании полученного диметиламинофенолята калия хлорангидридом диметилкарбомаиловой кислоты в среде бензола с последующим алкилированием с образованием целевого неостигмина метилсульфата (йодида) (схема 5) [2].Closest to the present invention is a method for producing neostigmine methyl sulfate (iodide), which consists in reacting the starting 3-dimethylaminophenol with an equimolar amount of potassium hydroxide and acylating the resulting potassium dimethylaminophenolate with dimethylcarbomoyl acid chloride with benzene followed by alkylation with the formation of the desired methyl iodide Scheme 5) [2].

где X^-=I^- - неостигмина йодид,

- неостигмина метилсульфат.where X ^- = I ^- - neostigmine iodide,

- Neostigmine methyl sulfate.

Недостатками данного способа являются: необходимость проведения дистилляции при пониженном давлении и перекристаллизации, а также низкая конверсия исходного 3-диметиламинофенола и низкий (до 40%) выход целевого неостигмина метилсульфата (йодида).The disadvantages of this method are: the need for distillation under reduced pressure and recrystallization, as well as low conversion of the starting 3-dimethylaminophenol and low (up to 40%) yield of the target neostigmine methyl sulfate (iodide).

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения неостигмина метилсульфата (йодида) с увеличенным выходом и чистотой целевого продукта и уменьшенным количеством промежуточных стадий.The objective of the present invention is to develop a method for producing neostigmine methyl sulfate (iodide) with an increased yield and purity of the target product and a reduced number of intermediate stages.

Технический результат, достигаемый в заявленном изобретении, заключается в увеличении конверсии промежуточных 3-диметиламинофенола и соответствующего фенолята до 100%, а также в исключении операций вакуумной перегонки и перекристаллизации 3-((диметилкарбомоил-окси)фенил)-диметиламина, что и приводит к увеличению выхода целевого неостигмина метилсульфата (йодида) до 88% и 84% соответственно.The technical result achieved in the claimed invention is to increase the conversion of intermediate 3-dimethylaminophenol and the corresponding phenolate to 100%, as well as to exclude the operations of vacuum distillation and recrystallization of 3 - ((dimethylcarbomoyloxy) phenyl) dimethylamine, which leads to an increase the yield of the target neostigmine methyl sulfate (iodide) to 88% and 84%, respectively.

Поставленная задача решается путем подбора оптимальных условий синтеза неостигмина метилсульфата (йодида).The problem is solved by selecting optimal conditions for the synthesis of neostigmine methyl sulfate (iodide).

Особенностью предлагаемого метода является использование 2,0-2,5-кратного мольного избытка металлического натрия и 1,5-кратного мольного избытка хлорангидрида диметилкарбомаиловой кислоты для достижения полной конверсии 3-диметиламинофенола и соответствующего фенолята, а также использование диэтилового эфира в качестве реакционной среды на стадии алкилирования для удаления из зоны реакции целевого продукта.A feature of the proposed method is the use of a 2.0-2.5-fold molar excess of sodium metal and a 1.5-fold molar excess of dimethylcarbomoyloic acid chloride to achieve complete conversion of 3-dimethylaminophenol and the corresponding phenolate, as well as the use of diethyl ether as a reaction medium for alkylation steps to remove the desired product from the reaction zone.

Пример 1. Синтез 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламинаExample 1. Synthesis of 3 - ((dimethylcarbomoyloxy) phenyl) dimethylamine

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 0,5 л, снабженную обратным холодильником и механической мешалкой, загружают 50 мл безводного толуола и 4,5 г (0,19 моль) металлического натрия, нагревают и после расплава натрия включают перемешивающее устройство. В колбу небольшими порциями загружают раствор 10,0 г (0,076 моль) 3-диметиламинофенола в 100 мл безводного толуола. Перемешивают 30 мин и охлаждают реакционную массу до комнатной температуры. Из капельной воронки загружают 12,2 г (0,114 моль) хлорангидрида диметилкарбомаиловой кислоты. Продолжают перемешивание до исчезновения осадка 3-диметиламинофенолята натрия. Окончание реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. После окончания реакции нагрев и перемешивание отводят, охлаждают реакционную массу и фильтруют от остатков металлического натрия. Фильтрат последовательно промывают 100 мл 2% (мас.) раствора гидроксида натрия и 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют путем отгонки растворителя при пониженном давлении. Выход 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламина до 92%. Чистота и строение полученного соединения подтверждены методами ВЭЖХ, ЯМР- и масс-спектроскопии.A 0.5 L three-necked round-bottom flask equipped with a reflux condenser and a mechanical stirrer was charged with 50 ml of anhydrous toluene and 4.5 g (0.19 mol) of sodium metal, heated, and after mixing with sodium, a stirrer was turned on. A solution of 10.0 g (0.076 mol) of 3-dimethylaminophenol in 100 ml of anhydrous toluene is charged in small portions into the flask. Stirred for 30 minutes and cooled the reaction mass to room temperature. 12.2 g (0.114 mol) of dimethylcarbomoyloic acid chloride are charged from a dropping funnel. Stirring is continued until the precipitate of sodium 3-dimethylaminophenolate disappears. The end of the reaction is controlled by thin layer chromatography. After the reaction, the heating and stirring is removed, the reaction mass is cooled and filtered from residual sodium metal. The filtrate is washed successively with 100 ml of a 2% (wt.) Sodium hydroxide solution and 100 ml of water, dried over sodium sulfate, and then concentrated by distillation of the solvent under reduced pressure. Yield of 3 - ((dimethylcarbomoyloxy) phenyl) dimethylamine up to 92%. The purity and structure of the obtained compound were confirmed by HPLC, NMR and mass spectroscopy.

Пример 2. Синтез неостигмина метилсульфатаExample 2. The synthesis of neostigmine methyl sulfate

14,4 г (0,069 моль) 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламина растворяют в 70 мл безводного диэтилового эфира. К полученному раствору в инертной атмосфере приливают при перемешивании раствор 13,4 г (0,104 моль) диметилсульфата в 30 мл диэтилового эфира, выдерживают 24 часа. В инертной атмосфере отфильтровывают выпавший белый кристаллический осадок, промывают диэтиловым эфиром и просушивают при пониженном давлении и температуре 50°С. Выход целевого продукта 84% в пересчете на исходный 3-диметиламинофенол. Чистота и строение полученного соединения подтверждены методами ВЭЖХ, ЯМР- и масс-спектроскопии.14.4 g (0.069 mol) of 3 - ((dimethylcarbomoyloxy) phenyl) dimethylamine are dissolved in 70 ml of anhydrous diethyl ether. To the resulting solution in an inert atmosphere, a solution of 13.4 g (0.104 mol) of dimethyl sulfate in 30 ml of diethyl ether is poured with stirring, incubated for 24 hours. In an inert atmosphere, the precipitated white crystalline precipitate is filtered off, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure and a temperature of 50 ° C. The yield of the target product is 84% in terms of the starting 3-dimethylaminophenol. The purity and structure of the obtained compound were confirmed by HPLC, NMR and mass spectroscopy.

Пример 3. Синтез неостигмина йодидаExample 3. Synthesis of neostigmine iodide

3,0 г (0,014 моль) 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламина растворяют в 45 мл диэтилового эфира. К полученному эфирному раствору приливают при перемешивании 1,5-кратный мольный избыток йодистого метила (0,021 моль, 3 г), выдерживают 24 часа. В инертной атмосфере отфильтровывают выпавший белый кристаллический осадок, промывают диэтиловым эфиром и просушивают при пониженном давлении и температуре 50°С. Выход целевого продукта 88% в пересчете на исходный 3-диметиламинофенол. Чистота и строение полученного соединения подтверждены методами ВЭЖХ, ЯМР- и масс-спектроскопии.3.0 g (0.014 mol) of 3 - ((dimethylcarbomoyloxy) phenyl) dimethylamine are dissolved in 45 ml of diethyl ether. To the resulting ether solution, a 1.5-fold molar excess of methyl iodide (0.021 mol, 3 g) is poured with stirring, incubated for 24 hours. In an inert atmosphere, the precipitated white crystalline precipitate is filtered off, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure and a temperature of 50 ° C. The yield of the target product 88% in terms of the original 3-dimethylaminophenol. The purity and structure of the obtained compound were confirmed by HPLC, NMR and mass spectroscopy.

Таким образом, использование 2,0-2,5-кратного мольного избытка металлического натрия и 1,5-кратного мольного избытка хлорангидрида диметилкарбомаиловой кислоты для достижения полной конверсии 3-диметиламинофенола и соответствующего фенолята, а также использование диэтилового эфира в качестве реакционной среды на стадии алкилирования для удаления из зоны реакции целевого продукта приводят к увеличению выхода и чистоты целевого продукта.Thus, the use of a 2.0-2.5-fold molar excess of sodium metal and a 1.5-fold molar excess of dimethylcarbomoyloic acid chloride to achieve complete conversion of 3-dimethylaminophenol and the corresponding phenolate, as well as the use of diethyl ether as a reaction medium in the step alkylations to remove the target product from the reaction zone lead to an increase in the yield and purity of the target product.

ЛитератураLiterature

1. A.A.Al-Badr, M.Tariq Neostigmine. // Analytical profiles of drug substances. - 1987. - Volume 16. - P.421.1. A.A. Al-Badr, M. Tariq Neostigmine. // Analytical profiles of drug substances. - 1987. - Volume 16. - P.421.

2. Пат. США №1905990 (04/1933). / John A.Aeschlimann, Basel (Schweiz). Disubstituted carbamic acid esters of phenols containing a basic constituent.2. Pat. US No. 1905990 (04/1933). / John A. Aeschlimann, Basel (Schweiz). Disubstituted carbamic acid esters of phenols containing a basic constituent.

3. Пат. СН 208883 А (06/1940). / F.H.OFFMANN-LA ROCHE & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz). Verfahren zur Darstellung des Dimethylcarbaminsaureesters des m-Dimethylaminophenols.3. Pat. CH 208883 A (06/1940). / F.H.OFFMANN-LA ROCHE & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz). Verfahren zur Darstellung des Dimethylcarbaminsaureesters des m-Dimethylaminophenols.

Claims (1)

Способ получения йодида или метилсульфата неостигмина, включающий получение 3-диметиламинофенолята натрия, последующее его взаимодействие с хлорангидридом диметилкарбомаиловой кислоты и взаимодействие полученного 3-((диметилкарбомаилокси)фенил)-диметиламина с соответствующим алкилирующим агентом (йодметан, диметилсульфат), отличающийся тем, что целевое соединение получают взаимодействием 3-диметиламинофенола с 2,0-2,5-кратным мольным избытком металлического натрия в среде толуола при кипении, добавлением 1,5-кратного мольного избытка хлорангидрида диметилкарбомаиловой кислоты, промыванием толуольного фильтрата раствором натриевой щелочи и водой, упариванием растворителя и выдерживанием 3-((диметилкарбомаилокси)фенил)-диметиламина с соответствующим алкилирующим агентом в течение 24 ч в среде абсолютного диэтилового эфира. A method for producing neostigmine iodide or methyl sulfate, including the preparation of sodium 3-dimethylaminophenolate, its subsequent interaction with dimethylcarbomoyloic acid chloride and the interaction of the obtained 3 - ((dimethylcarbomoyloxy) phenyl) dimethylamine with an appropriate alkylating agent (iodomethane, dimethyl sulfate, which is the target compound) obtained by reacting 3-dimethylaminophenol with a 2.0-2.5-fold molar excess of sodium metal in toluene at boiling, adding a 1.5-fold molar excess lorangidrida dimetilkarbomailovoy acid, washing with toluene the filtrate sodium hydroxide solution and water, evaporating the solvent and leaving 3 - ((dimetilkarbomailoksi) phenyl) -dimethyl-amine with an appropriate alkylating agent for 24 hours in an environment of absolute diethyl ether.