RU2531616C1 - Method of producing metronidazole - Google Patents
Method of producing metronidazole Download PDFInfo
- Publication number
- RU2531616C1 RU2531616C1 RU2013114131/04A RU2013114131A RU2531616C1 RU 2531616 C1 RU2531616 C1 RU 2531616C1 RU 2013114131/04 A RU2013114131/04 A RU 2013114131/04A RU 2013114131 A RU2013114131 A RU 2013114131A RU 2531616 C1 RU2531616 C1 RU 2531616C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- nitroimidazole
- filtered
- metronidazole
- alkylation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения метронидазола, или 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола, который является основой для получения антимикробных и антипротозойных препаратов широкого спектра действия.The invention relates to a method for producing metronidazole, or 1- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole, which is the basis for the production of broad-spectrum antimicrobial and antiprotozoal drugs.
Основной известный способ синтеза метронидазола - реакция N-алкилирования 2-метил-4(5)-нитроимидазола по атому азота пиррольного типа. В качестве алкилирующего агента используют оксид этилена, этиленкарбонат и этиленхлоргидрин.The main known method for the synthesis of metronidazole is the N-alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole at the pyrrole type nitrogen atom. Ethylene oxide, ethylene carbonate and ethylene chlorohydrin are used as the alkylating agent.
Среди методов получения 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4(5)-нитроимидазола наиболее распространены методы с использованием оксида этилена. Например, известен метод получения из 2-метил-4(5)-нитроимидазола в присутствии оксида этилена и муравьиной кислоты, описанный в патенте [1]. Согласно этому методу, 2-метил-4(5)-нитроимидазол взаимодействует с оксидом этилена в концентрированной муравьиной кислоте, при температуре 40°C и перемешивании в течение 2,5 часов. Выход продукта 81,4%.Among the methods for producing 1- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-4 (5) -nitroimidazole, the most common methods using ethylene oxide. For example, a method for the preparation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole in the presence of ethylene oxide and formic acid is described, described in the patent [1]. According to this method, 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole is reacted with ethylene oxide in concentrated formic acid at a temperature of 40 ° C and stirring for 2.5 hours. The yield of 81.4%.
Недостатками способа являются: использование концентрированных кислот, многостадийность процесса выделения продукта.The disadvantages of the method are: the use of concentrated acids, a multi-stage process for the isolation of the product.
Также известен способ [2], по которому алкилирование оксидом этилена проводят в присутствии ангидрида муравьиной кислоты, уксусной и фосфорной кислот при 25°C. Продукт реакции выделяют при охлаждении до 0°C. Выход 85,5%.Also known is a method [2], in which alkylation with ethylene oxide is carried out in the presence of formic anhydride, acetic and phosphoric acids at 25 ° C. The reaction product is isolated by cooling to 0 ° C. The yield of 85.5%.
Недостатки способа - использование концентрированных кислот, необходимость постоянного охлаждения реакционной смеси.The disadvantages of the method are the use of concentrated acids, the need for constant cooling of the reaction mixture.
Известен метод получения метронидазола с использованием в качестве алкилирующего агента этиленхлоргидрина [3]: 2-метил-4(5)-нитроимидазол нагревают с этиленхлоргидрином и выдерживают при температуре 128-130°C в течение 18 часов. Затем хлоргидрин отделяют вакуумной дистилляцией при 30 мм рт.ст, смешивают кубовый остаток с водой и отфильтровывают, раствор подщелачивают путем добавления раствора гидроксида натрия. Затем проводят экстрагирование продукта хлороформом с последующей его отгонкой под вакуумом. Реакционную массу перекристаллизовывают из этилацетата в присутствии животного угля. Получают продукт кремового цвета с выходом 14%.A known method for producing metronidazole using as an alkylating agent ethylene chlorohydrin [3]: 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole is heated with ethylene chlorohydrin and kept at a temperature of 128-130 ° C for 18 hours. Then, chlorohydrin is separated by vacuum distillation at 30 mm Hg, the bottom residue is mixed with water and filtered, the solution is alkalinized by adding sodium hydroxide solution. Then the product is extracted with chloroform, followed by distillation under vacuum. The reaction mass is recrystallized from ethyl acetate in the presence of animal coal. A cream colored product is obtained with a yield of 14%.
Недостатками данного способа являются: высокая температура, многостадийность и трудоемкость процесса выделения целевого вещества, чрезвычайно низкий выход реакции.The disadvantages of this method are: high temperature, multi-stage and the complexity of the process of isolating the target substance, extremely low reaction yield.
Еще один метод с использованием этиленхлоргидрина [4] предполагает проведение реакции при температуре 125-127°C в течение 10,5 часов. Непрореагировавший этиленхлоргидрин отделяют вакуумной дистилляцией. Остаток смешивают с водой, кипятят в присутствии древесного угля и отфильтровывают. Раствор подщелачивают до pH=2 и отделяют непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол фильтрованием. Затем фильтрат при охлаждении подщелачивают до pH=10, отфильтровывают выпавший осадок и промывают небольшим количеством холодной воды и изопропилового спирта. Выход продукта 33,8%.Another method using ethylene chlorohydrin [4] involves the reaction at a temperature of 125-127 ° C for 10.5 hours. Unreacted ethylene chlorohydrin is separated by vacuum distillation. The residue is mixed with water, boiled in the presence of charcoal and filtered. The solution was alkalinized to pH = 2 and unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole was separated by filtration. Then, upon cooling, the filtrate was made alkaline to pH = 10, the precipitate formed was filtered off and washed with a small amount of cold water and isopropyl alcohol. The yield of 33.8%.
Недостатки способа: высокая температура реакции, низкий выход продукта.The disadvantages of the method: high reaction temperature, low yield.
Наиболее близким и принятым нами за прототип является способ, описанный в статье [5]: смесь 2-метил-4(5)-нитроимидазола и этиленхлоргидрина при нагревании выдерживают в течение 18-20 ч, избыток этиленхлоргидрина отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в горячей воде и отделяют непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол. Полученный раствор подщелачивают, охлаждают до 5°C и отфильтровывают. Получают продукт с выходом 40,3-49,7%.The closest and accepted as a prototype is the method described in article [5]: a mixture of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole and ethylene chlorohydrin is held for 18-20 hours when heated, the excess ethylene chlorohydrin is distilled off under vacuum, the residue is dissolved in hot water and separate unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole. The resulting solution was alkalinized, cooled to 5 ° C and filtered. Get the product with a yield of 40.3-49.7%.
К недостаткам способа относится низкий выход продукта.The disadvantages of the method include a low yield.
Задачей настоящего изобретения является повышение выхода целевого продукта путем подбора оптимальных условий синтеза и очистки метронидазола.The objective of the present invention is to increase the yield of the target product by selecting optimal conditions for the synthesis and purification of metronidazole.
Поставленная задача, как и в известном, в заявляемом способе получения метронидазола достигается путем алкилирования 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином при нагревании, избыток алкилирующего агента удаляют при пониженном давлении, а непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол отфильтровывают, после чего полученный раствор нейтрализуют, охлаждают и отфильтровывают.The task, as in the known, in the claimed method for producing metronidazole is achieved by alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole with ethylene chlorohydrin when heated, the excess alkylating agent is removed under reduced pressure, and unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole filtered, after which the resulting solution is neutralized, cooled and filtered.
Особенность заявляемого способа заключается в том, что алкилирование 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином проводят в присутствии соляной кислоты, а выделенный продукт очищают.A feature of the proposed method is that the alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole with ethylene chloride is carried out in the presence of hydrochloric acid, and the isolated product is purified.
Кроме того, алкилирование 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином проводят при температуре 120-125°C в течение 16-22 ч.In addition, the alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole with ethylene chloride is carried out at a temperature of 120-125 ° C for 16-22 hours
При этом полученный раствор нейтрализуют подщелачиванием 25%-ным раствором аммиака до pH=10 с последующей выдержкой в течение 14-18 ч при 0-5°C.In this case, the resulting solution is neutralized by alkalization with a 25% solution of ammonia to pH = 10, followed by exposure for 14-18 hours at 0-5 ° C.
Кроме того, выделенный продукт очищают перекристаллизацией из воды в присутствии активированного угля.In addition, the isolated product is purified by recrystallization from water in the presence of activated carbon.
Проведение синтеза при 120-125°C обусловлено тем, что более высокие температуры синтеза приводят к вскипанию реакционной смеси и увеличению количества побочных продуктов, а меньшие - к снижению выхода целевого продукта.The synthesis at 120-125 ° C is due to the fact that higher synthesis temperatures lead to boiling of the reaction mixture and an increase in the number of by-products, and lower ones to a decrease in the yield of the target product.
Таким образом, использование заявляемых условий для синтеза метронидазола позволяет повысить выход целевого продукта до 75-80% и получать продукт с высокой степенью чистоты порядка 97-99%.Thus, the use of the claimed conditions for the synthesis of metronidazole can increase the yield of the target product to 75-80% and to obtain a product with a high degree of purity of the order of 97-99%.
Преимуществом данного способа является также возможность повторного использования непрореагировавших исходных веществ.An advantage of this method is also the possibility of reusing unreacted starting materials.
Способ поясняется следующим примером.The method is illustrated by the following example.
Пример.Example.
В круглодонную колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником помещают 8 г 2-метил-4(5)-нитроимидазола и 40 мл этиленхлоргидрина, подкисленного соляной кислотой до pH=1. Реакционную массу нагревают до 120-125°C и выдерживают при этой температуре в течение 18 часов. Избыток этиленхлоргидрина отгоняют при пониженном давлении. Вязкий бурый остаток растворяют в 20 мл горячей воды, охлаждают, отфильтровывают непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол, сушат. Фильтрат подщелачивают 30%-ным раствором гидроксида натрия до pH=10, охлаждают до 5°C и выдерживают при этой температуре в течение 15 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат. Полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество с температурой плавления 159-160°C. Для повышения качества продукта проводят перекристаллизацию из воды в присутствии активированного угля. Горячий раствор фильтруют, охлаждают до 2-5°C, выдерживают при этой температуре в течение 12 часов, осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой, сушат.In a round bottom flask with a stirrer, thermometer and reflux condenser, 8 g of 2-methyl-4 (5) nitroimidazole and 40 ml of ethylene chlorohydrin acidified with hydrochloric acid to pH = 1 are placed. The reaction mass is heated to 120-125 ° C and maintained at this temperature for 18 hours. Excess ethylene chloride is distilled off under reduced pressure. The viscous brown residue is dissolved in 20 ml of hot water, cooled, the unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole is filtered off and dried. The filtrate was made basic with a 30% sodium hydroxide solution to pH = 10, cooled to 5 ° C and held at this temperature for 15 hours. The precipitate formed is filtered off and dried. The resulting product is a crystalline substance with a melting point of 159-160 ° C. To improve the quality of the product, recrystallization from water is carried out in the presence of activated carbon. The hot solution is filtered, cooled to 2-5 ° C, maintained at this temperature for 12 hours, the precipitate is filtered off, washed with distilled water, and dried.
Полученный продукт представляет собой белый или слегка желтоватый кристаллический порошок. Выход метронидазола составляет 75-80%. Идентификацию полученного продукта осуществляют путем определения температуры плавления и анализа ПМР-спектров.The resulting product is a white or slightly yellow crystalline powder. The yield of metronidazole is 75-80%. Identification of the obtained product is carried out by determining the melting temperature and analysis of the PMR spectra.
Tпл=159-160°C; ПМР (DMSO): 2,455 (c, 3H, -CH3); 3.687 (д, 2H, -CH2); 4,353 (д, 2H, -CH2); 5,027 (c, 1H, -OH); 8,019 (c, 1H, -CH).Mp = 159-160 ° C; NMR (DMSO): 2.455 (s, 3H, -CH 3 ); 3.687 (d, 2H, -CH 2 ); 4.353 (d, 2H, -CH 2 ); 5.027 (s, 1H, -OH); 8.019 (s, 1H, -CH).
Источники информацииInformation sources
1. Donker Т.; Frank A.; Karn Н. Verfahren zur Gewinnung von hochreinem 1(2-Hydroxiethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Патент ЕР 0150407, МКИ C07B 233/94. - Заявл. 15.12.84; опубл. 11.05.88.1. Donker T .; Frank A .; Karn N. Verfahren zur Gewinnung von hochreinem 1 (2-Hydroxiethyl) -2-methyl-5-nitroimidazol. Patent EP 0150407, MKI C07B 233/94. - Declared. 12/15/84; publ. 05/11/88.
2. Frank A.; Karn H.; Spaening H. Production of l-Hydroxyalkyl-5-nitroimidazoles. Патент GB 1481349, МКИ C07D 233/94. - Заявл. 30.11.73; опубл. 29.11.74.2. Frank A .; Karn H .; Spaening H. Production of l-Hydroxyalkyl-5-nitroimidazoles. Patent GB 1481349, MKI C07D 233/94. - Declared. 11/30/73; publ. 11/29/74.
3. Jacob R.M.; Ablon-sur-Seine; Regnier G.L. Certain nitro imidazolealkanols and acyl derivatives and process. Патент US 2944061, МКИ C07B 233/94. - Заявл. 08.01.59; опубл. 05.07.60.3. Jacob R.M .; Ablon-sur-Seine; Regnier G.L. Certain nitro imidazolealkanols and acyl derivatives and process. US patent 2944061, MKI C07B 233/94. - Declared. 01/08/59; publ. 07/05/60.
4. Kloza J. Verfahren zur Herstellung von l-(b-Hydoxyathyl)-2-alkyl-5-nitroimidazolen. Патент DE 2001432, МКИ C07D 233/94.- Заявл. 08.01.70; опубл. 15.07.71.4. Kloza J. Verfahren zur Herstellung von l- (b-Hydoxyathyl) -2-alkyl-5-nitroimidazolen. Patent DE 2001432, MKI C07D 233 / 94.- Applic. 01/08/70; publ. 07/15/71.
5. Kochergin P.M.; Tsyganova A.M.; Blinova L.S.; Shlikhunova V.S. l-(b-Hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole (Metronidazole) and other derivaties of 2-methylimisazole // Khimiya geterotsiklicheskikh soedinenii. - 1965. - T.1, Вып.6. - 875-878.5. Kochergin P.M .; Tsyganova A.M .; Blinova L.S .; Shlikhunova V.S. l- (b-Hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole (Metronidazole) and other derivaties of 2-methylimisazole // Khimiya geterotsiklicheskikh soedinenii. - 1965. - T.1, Issue 6. - 875-878.
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013114131/04A RU2531616C1 (en) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | Method of producing metronidazole |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013114131/04A RU2531616C1 (en) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | Method of producing metronidazole |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013114131A RU2013114131A (en) | 2014-10-10 |
RU2531616C1 true RU2531616C1 (en) | 2014-10-27 |
Family
ID=53379739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013114131/04A RU2531616C1 (en) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | Method of producing metronidazole |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2531616C1 (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105001087A (en) * | 2015-07-10 | 2015-10-28 | 黄冈银河阿迪药业有限公司 | Method and apparatus for producing formic esters by comprehensively utilizing metronidazole hydroxylation synthesis wastewater |
CN108276340A (en) * | 2018-03-23 | 2018-07-13 | 兰亚朝 | Produce the synthetic method of metronidazole API |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114573511A (en) * | 2022-03-16 | 2022-06-03 | 安徽贝克制药股份有限公司 | Continuous synthesis method of metronidazole |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2001432A1 (en) * | 1970-01-08 | 1971-07-15 | Klosa Josef Dipl Chem Dr Rer N | 1-(2-hydroxyethyl)-2-alkyl-5-nitroimida- - zoles prepn |
SU1657060A3 (en) * | 1988-01-15 | 1991-06-15 | Рон-Пуленк Санте (Фирма) | Method for obtaining 1-oxyalkyl-5-nitroimidazoles |
-
2013
- 2013-03-29 RU RU2013114131/04A patent/RU2531616C1/en active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2001432A1 (en) * | 1970-01-08 | 1971-07-15 | Klosa Josef Dipl Chem Dr Rer N | 1-(2-hydroxyethyl)-2-alkyl-5-nitroimida- - zoles prepn |
SU1657060A3 (en) * | 1988-01-15 | 1991-06-15 | Рон-Пуленк Санте (Фирма) | Method for obtaining 1-oxyalkyl-5-nitroimidazoles |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HE Hao-Ming: "Improved preparation of metronidazole", Chinese Journal of Pharmaceuticals, 1989, 20(8), pp.337-338 . * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105001087A (en) * | 2015-07-10 | 2015-10-28 | 黄冈银河阿迪药业有限公司 | Method and apparatus for producing formic esters by comprehensively utilizing metronidazole hydroxylation synthesis wastewater |
CN108276340A (en) * | 2018-03-23 | 2018-07-13 | 兰亚朝 | Produce the synthetic method of metronidazole API |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2013114131A (en) | 2014-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3341541A (en) | Processes and intermediates for pyrimidine derivatives | |
US5247102A (en) | Process for the preparation of substituted isoflavone derivative | |
TW201609694A (en) | Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine | |
RU2531616C1 (en) | Method of producing metronidazole | |
SU500758A3 (en) | The method of obtaining derivatives of tetrazole | |
KR20090119828A (en) | Novel method for producing 4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis-(2,6-piperazinedione) | |
RU2528025C1 (en) | Method of obtaining dimetridazole | |
JP2008101014A (en) | Method for production of 2-oxindole derivative | |
US10487062B1 (en) | Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline | |
KR20040072665A (en) | Process for the preparation of [1,4,5]-oxadiazepine derivatives | |
SU1468409A3 (en) | Method of producing dl-beta-arylamino acids | |
US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
RU2744470C1 (en) | Method for producing isothiobarbamine | |
EP0578849B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates | |
RU2523125C1 (en) | Method of 2-methylimidazole nitration | |
NO152298B (en) | PROCESS FOR PREPARING 6,7-DIMETOXY-4-AMINO-2- (4- (FUROYL) -1-PIPERAZINYL) -KINAZOLINE HYDROCHLORIDE | |
US2641597A (en) | Furans and method of production | |
US3311641A (en) | Hydrohalides of novel cyclohepta[b]-pyrrole derivatives and a process for preparing the same as well as intermediates and process for their preparations | |
JP4245490B2 (en) | 2- (Dichlorophenyl) -4-phenylimidazole compound | |
US4071684A (en) | Process for producing 3-substituted 1,2,4-triazines | |
SU446506A1 (en) | Method for preparing 4-aminoquinazoline derivatives | |
SU1836365A3 (en) | Method for obtaining n-(1-piperazinyl)butylglutarimidines | |
Kavina et al. | 1-Carbamoylhydantoins. New Aspects of Reactivity | |
SU1340584A3 (en) | Method of producing n-/4-/2-(5-methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl/-benzosulfonyl/-n-cyclohexyl-urea | |
US2696488A (en) | 2, 4, 6-tris-(1-piperidyl)-5-benzylpyrimidine and process of preparing same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |