RU2531616C1 - Method of producing metronidazole - Google Patents

Method of producing metronidazole Download PDF

Info

Publication number
RU2531616C1
RU2531616C1 RU2013114131/04A RU2013114131A RU2531616C1 RU 2531616 C1 RU2531616 C1 RU 2531616C1 RU 2013114131/04 A RU2013114131/04 A RU 2013114131/04A RU 2013114131 A RU2013114131 A RU 2013114131A RU 2531616 C1 RU2531616 C1 RU 2531616C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
nitroimidazole
filtered
metronidazole
alkylation
Prior art date
Application number
RU2013114131/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2013114131A (en
Inventor
Наталья Юрьевна Селихова
Маргарита Викторовна Однокопылова
Виктор Сергеевич Мальков
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ)
Priority to RU2013114131/04A priority Critical patent/RU2531616C1/en
Publication of RU2013114131A publication Critical patent/RU2013114131A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2531616C1 publication Critical patent/RU2531616C1/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to organic chemistry and specifically to a method of producing metronidazole by alkylating 2-methyl-4(5)-nitroimidazole with ethylene chlorohydrin while heating in the presence of hydrochloric acid, removing excess alkylating agent at low pressure and filtering off unreacted 2-methyl-4(5)-nitroimidazole, after which the obtained solution is neutralised, cooled and filtered and the separated product is purified.
EFFECT: novel method of producing metronidazole, characterised by high output of the end product.
4 cl, 1 ex

Description

Изобретение относится к способу получения метронидазола, или 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола, который является основой для получения антимикробных и антипротозойных препаратов широкого спектра действия.The invention relates to a method for producing metronidazole, or 1- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole, which is the basis for the production of broad-spectrum antimicrobial and antiprotozoal drugs.

Основной известный способ синтеза метронидазола - реакция N-алкилирования 2-метил-4(5)-нитроимидазола по атому азота пиррольного типа. В качестве алкилирующего агента используют оксид этилена, этиленкарбонат и этиленхлоргидрин.The main known method for the synthesis of metronidazole is the N-alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole at the pyrrole type nitrogen atom. Ethylene oxide, ethylene carbonate and ethylene chlorohydrin are used as the alkylating agent.

Среди методов получения 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4(5)-нитроимидазола наиболее распространены методы с использованием оксида этилена. Например, известен метод получения из 2-метил-4(5)-нитроимидазола в присутствии оксида этилена и муравьиной кислоты, описанный в патенте [1]. Согласно этому методу, 2-метил-4(5)-нитроимидазол взаимодействует с оксидом этилена в концентрированной муравьиной кислоте, при температуре 40°C и перемешивании в течение 2,5 часов. Выход продукта 81,4%.Among the methods for producing 1- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-4 (5) -nitroimidazole, the most common methods using ethylene oxide. For example, a method for the preparation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole in the presence of ethylene oxide and formic acid is described, described in the patent [1]. According to this method, 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole is reacted with ethylene oxide in concentrated formic acid at a temperature of 40 ° C and stirring for 2.5 hours. The yield of 81.4%.

Недостатками способа являются: использование концентрированных кислот, многостадийность процесса выделения продукта.The disadvantages of the method are: the use of concentrated acids, a multi-stage process for the isolation of the product.

Также известен способ [2], по которому алкилирование оксидом этилена проводят в присутствии ангидрида муравьиной кислоты, уксусной и фосфорной кислот при 25°C. Продукт реакции выделяют при охлаждении до 0°C. Выход 85,5%.Also known is a method [2], in which alkylation with ethylene oxide is carried out in the presence of formic anhydride, acetic and phosphoric acids at 25 ° C. The reaction product is isolated by cooling to 0 ° C. The yield of 85.5%.

Недостатки способа - использование концентрированных кислот, необходимость постоянного охлаждения реакционной смеси.The disadvantages of the method are the use of concentrated acids, the need for constant cooling of the reaction mixture.

Известен метод получения метронидазола с использованием в качестве алкилирующего агента этиленхлоргидрина [3]: 2-метил-4(5)-нитроимидазол нагревают с этиленхлоргидрином и выдерживают при температуре 128-130°C в течение 18 часов. Затем хлоргидрин отделяют вакуумной дистилляцией при 30 мм рт.ст, смешивают кубовый остаток с водой и отфильтровывают, раствор подщелачивают путем добавления раствора гидроксида натрия. Затем проводят экстрагирование продукта хлороформом с последующей его отгонкой под вакуумом. Реакционную массу перекристаллизовывают из этилацетата в присутствии животного угля. Получают продукт кремового цвета с выходом 14%.A known method for producing metronidazole using as an alkylating agent ethylene chlorohydrin [3]: 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole is heated with ethylene chlorohydrin and kept at a temperature of 128-130 ° C for 18 hours. Then, chlorohydrin is separated by vacuum distillation at 30 mm Hg, the bottom residue is mixed with water and filtered, the solution is alkalinized by adding sodium hydroxide solution. Then the product is extracted with chloroform, followed by distillation under vacuum. The reaction mass is recrystallized from ethyl acetate in the presence of animal coal. A cream colored product is obtained with a yield of 14%.

Недостатками данного способа являются: высокая температура, многостадийность и трудоемкость процесса выделения целевого вещества, чрезвычайно низкий выход реакции.The disadvantages of this method are: high temperature, multi-stage and the complexity of the process of isolating the target substance, extremely low reaction yield.

Еще один метод с использованием этиленхлоргидрина [4] предполагает проведение реакции при температуре 125-127°C в течение 10,5 часов. Непрореагировавший этиленхлоргидрин отделяют вакуумной дистилляцией. Остаток смешивают с водой, кипятят в присутствии древесного угля и отфильтровывают. Раствор подщелачивают до pH=2 и отделяют непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол фильтрованием. Затем фильтрат при охлаждении подщелачивают до pH=10, отфильтровывают выпавший осадок и промывают небольшим количеством холодной воды и изопропилового спирта. Выход продукта 33,8%.Another method using ethylene chlorohydrin [4] involves the reaction at a temperature of 125-127 ° C for 10.5 hours. Unreacted ethylene chlorohydrin is separated by vacuum distillation. The residue is mixed with water, boiled in the presence of charcoal and filtered. The solution was alkalinized to pH = 2 and unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole was separated by filtration. Then, upon cooling, the filtrate was made alkaline to pH = 10, the precipitate formed was filtered off and washed with a small amount of cold water and isopropyl alcohol. The yield of 33.8%.

Недостатки способа: высокая температура реакции, низкий выход продукта.The disadvantages of the method: high reaction temperature, low yield.

Наиболее близким и принятым нами за прототип является способ, описанный в статье [5]: смесь 2-метил-4(5)-нитроимидазола и этиленхлоргидрина при нагревании выдерживают в течение 18-20 ч, избыток этиленхлоргидрина отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в горячей воде и отделяют непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол. Полученный раствор подщелачивают, охлаждают до 5°C и отфильтровывают. Получают продукт с выходом 40,3-49,7%.The closest and accepted as a prototype is the method described in article [5]: a mixture of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole and ethylene chlorohydrin is held for 18-20 hours when heated, the excess ethylene chlorohydrin is distilled off under vacuum, the residue is dissolved in hot water and separate unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole. The resulting solution was alkalinized, cooled to 5 ° C and filtered. Get the product with a yield of 40.3-49.7%.

К недостаткам способа относится низкий выход продукта.The disadvantages of the method include a low yield.

Задачей настоящего изобретения является повышение выхода целевого продукта путем подбора оптимальных условий синтеза и очистки метронидазола.The objective of the present invention is to increase the yield of the target product by selecting optimal conditions for the synthesis and purification of metronidazole.

Поставленная задача, как и в известном, в заявляемом способе получения метронидазола достигается путем алкилирования 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином при нагревании, избыток алкилирующего агента удаляют при пониженном давлении, а непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол отфильтровывают, после чего полученный раствор нейтрализуют, охлаждают и отфильтровывают.The task, as in the known, in the claimed method for producing metronidazole is achieved by alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole with ethylene chlorohydrin when heated, the excess alkylating agent is removed under reduced pressure, and unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole filtered, after which the resulting solution is neutralized, cooled and filtered.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что алкилирование 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином проводят в присутствии соляной кислоты, а выделенный продукт очищают.A feature of the proposed method is that the alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole with ethylene chloride is carried out in the presence of hydrochloric acid, and the isolated product is purified.

Кроме того, алкилирование 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином проводят при температуре 120-125°C в течение 16-22 ч.In addition, the alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole with ethylene chloride is carried out at a temperature of 120-125 ° C for 16-22 hours

При этом полученный раствор нейтрализуют подщелачиванием 25%-ным раствором аммиака до pH=10 с последующей выдержкой в течение 14-18 ч при 0-5°C.In this case, the resulting solution is neutralized by alkalization with a 25% solution of ammonia to pH = 10, followed by exposure for 14-18 hours at 0-5 ° C.

Кроме того, выделенный продукт очищают перекристаллизацией из воды в присутствии активированного угля.In addition, the isolated product is purified by recrystallization from water in the presence of activated carbon.

Проведение синтеза при 120-125°C обусловлено тем, что более высокие температуры синтеза приводят к вскипанию реакционной смеси и увеличению количества побочных продуктов, а меньшие - к снижению выхода целевого продукта.The synthesis at 120-125 ° C is due to the fact that higher synthesis temperatures lead to boiling of the reaction mixture and an increase in the number of by-products, and lower ones to a decrease in the yield of the target product.

Таким образом, использование заявляемых условий для синтеза метронидазола позволяет повысить выход целевого продукта до 75-80% и получать продукт с высокой степенью чистоты порядка 97-99%.Thus, the use of the claimed conditions for the synthesis of metronidazole can increase the yield of the target product to 75-80% and to obtain a product with a high degree of purity of the order of 97-99%.

Преимуществом данного способа является также возможность повторного использования непрореагировавших исходных веществ.An advantage of this method is also the possibility of reusing unreacted starting materials.

Способ поясняется следующим примером.The method is illustrated by the following example.

Пример.Example.

В круглодонную колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником помещают 8 г 2-метил-4(5)-нитроимидазола и 40 мл этиленхлоргидрина, подкисленного соляной кислотой до pH=1. Реакционную массу нагревают до 120-125°C и выдерживают при этой температуре в течение 18 часов. Избыток этиленхлоргидрина отгоняют при пониженном давлении. Вязкий бурый остаток растворяют в 20 мл горячей воды, охлаждают, отфильтровывают непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол, сушат. Фильтрат подщелачивают 30%-ным раствором гидроксида натрия до pH=10, охлаждают до 5°C и выдерживают при этой температуре в течение 15 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат. Полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество с температурой плавления 159-160°C. Для повышения качества продукта проводят перекристаллизацию из воды в присутствии активированного угля. Горячий раствор фильтруют, охлаждают до 2-5°C, выдерживают при этой температуре в течение 12 часов, осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой, сушат.In a round bottom flask with a stirrer, thermometer and reflux condenser, 8 g of 2-methyl-4 (5) nitroimidazole and 40 ml of ethylene chlorohydrin acidified with hydrochloric acid to pH = 1 are placed. The reaction mass is heated to 120-125 ° C and maintained at this temperature for 18 hours. Excess ethylene chloride is distilled off under reduced pressure. The viscous brown residue is dissolved in 20 ml of hot water, cooled, the unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole is filtered off and dried. The filtrate was made basic with a 30% sodium hydroxide solution to pH = 10, cooled to 5 ° C and held at this temperature for 15 hours. The precipitate formed is filtered off and dried. The resulting product is a crystalline substance with a melting point of 159-160 ° C. To improve the quality of the product, recrystallization from water is carried out in the presence of activated carbon. The hot solution is filtered, cooled to 2-5 ° C, maintained at this temperature for 12 hours, the precipitate is filtered off, washed with distilled water, and dried.

Полученный продукт представляет собой белый или слегка желтоватый кристаллический порошок. Выход метронидазола составляет 75-80%. Идентификацию полученного продукта осуществляют путем определения температуры плавления и анализа ПМР-спектров.The resulting product is a white or slightly yellow crystalline powder. The yield of metronidazole is 75-80%. Identification of the obtained product is carried out by determining the melting temperature and analysis of the PMR spectra.

Tпл=159-160°C; ПМР (DMSO): 2,455 (c, 3H, -CH3); 3.687 (д, 2H, -CH2); 4,353 (д, 2H, -CH2); 5,027 (c, 1H, -OH); 8,019 (c, 1H, -CH).Mp = 159-160 ° C; NMR (DMSO): 2.455 (s, 3H, -CH 3 ); 3.687 (d, 2H, -CH 2 ); 4.353 (d, 2H, -CH 2 ); 5.027 (s, 1H, -OH); 8.019 (s, 1H, -CH).

Источники информацииInformation sources

1. Donker Т.; Frank A.; Karn Н. Verfahren zur Gewinnung von hochreinem 1(2-Hydroxiethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Патент ЕР 0150407, МКИ C07B 233/94. - Заявл. 15.12.84; опубл. 11.05.88.1. Donker T .; Frank A .; Karn N. Verfahren zur Gewinnung von hochreinem 1 (2-Hydroxiethyl) -2-methyl-5-nitroimidazol. Patent EP 0150407, MKI C07B 233/94. - Declared. 12/15/84; publ. 05/11/88.

2. Frank A.; Karn H.; Spaening H. Production of l-Hydroxyalkyl-5-nitroimidazoles. Патент GB 1481349, МКИ C07D 233/94. - Заявл. 30.11.73; опубл. 29.11.74.2. Frank A .; Karn H .; Spaening H. Production of l-Hydroxyalkyl-5-nitroimidazoles. Patent GB 1481349, MKI C07D 233/94. - Declared. 11/30/73; publ. 11/29/74.

3. Jacob R.M.; Ablon-sur-Seine; Regnier G.L. Certain nitro imidazolealkanols and acyl derivatives and process. Патент US 2944061, МКИ C07B 233/94. - Заявл. 08.01.59; опубл. 05.07.60.3. Jacob R.M .; Ablon-sur-Seine; Regnier G.L. Certain nitro imidazolealkanols and acyl derivatives and process. US patent 2944061, MKI C07B 233/94. - Declared. 01/08/59; publ. 07/05/60.

4. Kloza J. Verfahren zur Herstellung von l-(b-Hydoxyathyl)-2-alkyl-5-nitroimidazolen. Патент DE 2001432, МКИ C07D 233/94.- Заявл. 08.01.70; опубл. 15.07.71.4. Kloza J. Verfahren zur Herstellung von l- (b-Hydoxyathyl) -2-alkyl-5-nitroimidazolen. Patent DE 2001432, MKI C07D 233 / 94.- Applic. 01/08/70; publ. 07/15/71.

5. Kochergin P.M.; Tsyganova A.M.; Blinova L.S.; Shlikhunova V.S. l-(b-Hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole (Metronidazole) and other derivaties of 2-methylimisazole // Khimiya geterotsiklicheskikh soedinenii. - 1965. - T.1, Вып.6. - 875-878.5. Kochergin P.M .; Tsyganova A.M .; Blinova L.S .; Shlikhunova V.S. l- (b-Hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole (Metronidazole) and other derivaties of 2-methylimisazole // Khimiya geterotsiklicheskikh soedinenii. - 1965. - T.1, Issue 6. - 875-878.

Claims (4)

1. Способ получения метронидазола путем алкилирования 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином при нагревании, избыток алкилирующего агента удаляют при пониженном давлении, а непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол отфильтровывают, после чего полученный раствор нейтрализуют, охлаждают и отфильтровывают, отличающийся тем, что алкилирование 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином проводят в присутствии соляной кислоты, а выделенный продукт очищают.1. The method of producing metronidazole by alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole with ethylene chlorohydrin when heated, the excess alkylating agent is removed under reduced pressure, and unreacted 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole is filtered off, after which the resulting solution is neutralized, cooled and filtered, characterized in that the alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole with ethylene chloride is carried out in the presence of hydrochloric acid, and the isolated product is purified. 2. Способ по п.1, в котором алкилирование 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином проводят при температуре 120-125°C в течение 16-22 ч.2. The method according to claim 1, in which the alkylation of 2-methyl-4 (5) -nitroimidazole with ethylene chloride is carried out at a temperature of 120-125 ° C for 16-22 hours 3. Способ по п.1, в котором полученный раствор нейтрализуют подщелачиванием 25%-ным раствором аммиака до pH=10 с последующей выдержкой в течение 14-18 ч при 0-5°C.3. The method according to claim 1, in which the resulting solution is neutralized by alkalization with a 25% solution of ammonia to pH = 10, followed by exposure for 14-18 hours at 0-5 ° C. 4. Способ по п.1, в котором выделенный продукт очищают перекристаллизацией из воды в присутствии активированного угля. 4. The method according to claim 1, in which the isolated product is purified by recrystallization from water in the presence of activated carbon.
RU2013114131/04A 2013-03-29 2013-03-29 Method of producing metronidazole RU2531616C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013114131/04A RU2531616C1 (en) 2013-03-29 2013-03-29 Method of producing metronidazole

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013114131/04A RU2531616C1 (en) 2013-03-29 2013-03-29 Method of producing metronidazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013114131A RU2013114131A (en) 2014-10-10
RU2531616C1 true RU2531616C1 (en) 2014-10-27

Family

ID=53379739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013114131/04A RU2531616C1 (en) 2013-03-29 2013-03-29 Method of producing metronidazole

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2531616C1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105001087A (en) * 2015-07-10 2015-10-28 黄冈银河阿迪药业有限公司 Method and apparatus for producing formic esters by comprehensively utilizing metronidazole hydroxylation synthesis wastewater
CN108276340A (en) * 2018-03-23 2018-07-13 兰亚朝 Produce the synthetic method of metronidazole API

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114573511A (en) * 2022-03-16 2022-06-03 安徽贝克制药股份有限公司 Continuous synthesis method of metronidazole

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2001432A1 (en) * 1970-01-08 1971-07-15 Klosa Josef Dipl Chem Dr Rer N 1-(2-hydroxyethyl)-2-alkyl-5-nitroimida- - zoles prepn
SU1657060A3 (en) * 1988-01-15 1991-06-15 Рон-Пуленк Санте (Фирма) Method for obtaining 1-oxyalkyl-5-nitroimidazoles

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2001432A1 (en) * 1970-01-08 1971-07-15 Klosa Josef Dipl Chem Dr Rer N 1-(2-hydroxyethyl)-2-alkyl-5-nitroimida- - zoles prepn
SU1657060A3 (en) * 1988-01-15 1991-06-15 Рон-Пуленк Санте (Фирма) Method for obtaining 1-oxyalkyl-5-nitroimidazoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HE Hao-Ming: "Improved preparation of metronidazole", Chinese Journal of Pharmaceuticals, 1989, 20(8), pp.337-338 . *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105001087A (en) * 2015-07-10 2015-10-28 黄冈银河阿迪药业有限公司 Method and apparatus for producing formic esters by comprehensively utilizing metronidazole hydroxylation synthesis wastewater
CN108276340A (en) * 2018-03-23 2018-07-13 兰亚朝 Produce the synthetic method of metronidazole API

Also Published As

Publication number Publication date
RU2013114131A (en) 2014-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3341541A (en) Processes and intermediates for pyrimidine derivatives
US5247102A (en) Process for the preparation of substituted isoflavone derivative
TW201609694A (en) Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
RU2531616C1 (en) Method of producing metronidazole
SU500758A3 (en) The method of obtaining derivatives of tetrazole
KR20090119828A (en) Novel method for producing 4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis-(2,6-piperazinedione)
RU2528025C1 (en) Method of obtaining dimetridazole
JP2008101014A (en) Method for production of 2-oxindole derivative
US10487062B1 (en) Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline
KR20040072665A (en) Process for the preparation of [1,4,5]-oxadiazepine derivatives
SU1468409A3 (en) Method of producing dl-beta-arylamino acids
US3461131A (en) Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives
RU2744470C1 (en) Method for producing isothiobarbamine
EP0578849B1 (en) Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates
RU2523125C1 (en) Method of 2-methylimidazole nitration
NO152298B (en) PROCESS FOR PREPARING 6,7-DIMETOXY-4-AMINO-2- (4- (FUROYL) -1-PIPERAZINYL) -KINAZOLINE HYDROCHLORIDE
US2641597A (en) Furans and method of production
US3311641A (en) Hydrohalides of novel cyclohepta[b]-pyrrole derivatives and a process for preparing the same as well as intermediates and process for their preparations
JP4245490B2 (en) 2- (Dichlorophenyl) -4-phenylimidazole compound
US4071684A (en) Process for producing 3-substituted 1,2,4-triazines
SU446506A1 (en) Method for preparing 4-aminoquinazoline derivatives
SU1836365A3 (en) Method for obtaining n-(1-piperazinyl)butylglutarimidines
Kavina et al. 1-Carbamoylhydantoins. New Aspects of Reactivity
SU1340584A3 (en) Method of producing n-/4-/2-(5-methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl/-benzosulfonyl/-n-cyclohexyl-urea
US2696488A (en) 2, 4, 6-tris-(1-piperidyl)-5-benzylpyrimidine and process of preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant