RU2478633C2 - Производные 1,2,4-триазин-3,5-диона для лечения нарушений, реагирующих на модулирование рецептора допамина d3 - Google Patents
Производные 1,2,4-триазин-3,5-диона для лечения нарушений, реагирующих на модулирование рецептора допамина d3 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2478633C2 RU2478633C2 RU2010122337/04A RU2010122337A RU2478633C2 RU 2478633 C2 RU2478633 C2 RU 2478633C2 RU 2010122337/04 A RU2010122337/04 A RU 2010122337/04A RU 2010122337 A RU2010122337 A RU 2010122337A RU 2478633 C2 RU2478633 C2 RU 2478633C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- butyl
- alkyl
- tert
- compound according
- dione
- Prior art date
Links
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical class O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 title 1
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 50
- -1 2-tert-butyl-6-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- GXLJFEGBNIQJNN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-tert-butyl-6-cyclobutylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound N=1C(C(C)(C)C)=NC(C2CCC2)=CC=1N(CC1)CCN1CCCCN1N=CC(=O)NC1=O GXLJFEGBNIQJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPSRBKSHRMPNOX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-tert-butyl-6-propylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(CCC)=CC(N2CCN(CCCCN3C(NC(=O)C=N3)=O)CC2)=N1 JPSRBKSHRMPNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- BWENMFWUHUBMSK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(N2CCN(CCCCN3C(NC(=O)C=N3)=O)CC2)=N1 BWENMFWUHUBMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBHIMBYUVKMBEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]butyl]-4-methyl-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=NN1CCCCN1CCN(C=2N=C(N=C(C=2)C(F)(F)F)C(C)(C)C)CC1 QBHIMBYUVKMBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- NVNXXZKANJPBDY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]butyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCN3C(NC(=O)C=N3)=O)CC2)=C1 NVNXXZKANJPBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 43
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- SVALBOPDZQEZBO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutyl)-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound ClCCCCN1N=CC(=O)NC1=O SVALBOPDZQEZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- UAEMSIMZLHHDBP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutyl)-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound CC1=NN(CCCCCl)C(=O)NC1=O UAEMSIMZLHHDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 4
- 102000018658 Myotonin-Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNKWEXSUCTYYAC-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-piperazin-1-yl-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCNCC2)=C1 LNKWEXSUCTYYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTAKRXXDPHBOAH-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-piperazin-1-yl-6-propylpyrimidine Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(CCC)=CC(N2CCNCC2)=N1 BTAKRXXDPHBOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- HCKMONAVUWHQOT-JTQLQIEISA-N n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-2-iodo-6-methoxy-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(I)C(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC HCKMONAVUWHQOT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNMOUFWORYTNCL-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[(3-trimethylsilyloxy-1,2,4-triazin-5-yl)oxy]silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CN=NC(O[Si](C)(C)C)=N1 MNMOUFWORYTNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006420 1-fluorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(F)* 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- BXAUDGINNUGUHE-UHFFFAOYSA-N 2,4-ditert-butyl-6-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(N2CCNCC2)=N1 BXAUDGINNUGUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJHCEXZDGHYAM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(N2CCN(CCCCN3C(NC(=O)C=N3)=O)CC2)=N1 FJJHCEXZDGHYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICWDZXYSQNKLO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-tert-butyl-6-(difluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]butyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(C(F)F)=CC(N2CCN(CCCCN3C(NC(=O)C=N3)=O)CC2)=N1 QICWDZXYSQNKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexane Chemical compound CCCCC(C)C GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LFMXFLATDVKFQB-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-(difluoromethyl)-6-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(C(F)F)=CC(N2CCNCC2)=N1 LFMXFLATDVKFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEZAFGAGCGHTA-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-cyclobutyl-6-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound N=1C(C(C)(C)C)=NC(C2CCC2)=CC=1N1CCNCC1 AMEZAFGAGCGHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CBQYFXRCWSZCQW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=NC=N1 CBQYFXRCWSZCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- XZWMZFQOHTWGQE-UHFFFAOYSA-N 6-azathymine Chemical compound CC1=NNC(=O)NC1=O XZWMZFQOHTWGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032538 Depersonalisation Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001916 Hypochondriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000004356 Hysteria Diseases 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical class [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-UHFFFAOYSA-N SCH 23390 Chemical class C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003028 Stuttering Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid group Chemical class C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methane Chemical compound C.ClCCl YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002635 muscarinergic effect Effects 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical class [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- WFMAXSXEHMITKR-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[(6-methyl-3-trimethylsilyloxy-1,2,4-triazin-5-yl)oxy]silane Chemical compound CC1=NN=C(O[Si](C)(C)C)N=C1O[Si](C)(C)C WFMAXSXEHMITKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Описываются новые производные 1,2,4-триазин-3,5-диона общей формулы (I)
где А- насыщенная углеводородная цепь с длиной цепи от 4 до 6 атомов;
R1 и R2 независимо водород или С1-С3-алкил;
R3 - разветвленный С4-С6-алкила или С3-С6-циклоалкил;
R4 - С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил или фторированный С1-С3-алкил, их физиологически приемлемые соли и N-оксиды, и фармацевтическая композиция, их содержащая. Новые соединения обладают активностью в отношении рецептора допамина D3 и могут быть использованы при лечении заболеваний центральной нервной системы. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 8 пр., 1 табл.
Description
Уровень техники изобретения
Данное изобретение относится к новым производным 1,2,4-триазин-3,5-диона, в частности, к соединениям формулы I, как описано здесь. Соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и применимы, в частности, для лечения расстройств, которые реагируют на модулирование рецептора допамина D3.
Помимо всего, нервные клетки получают информацию путем рецепторов, связанных с G-белками. Большое число веществ оказывает свое действие через указанные рецепторы. Одним из них является допамин. Существуют подтвержденные сведения относительно присутствия допамина и его физиологической функции в качестве нейротрансмиттера. Нарушения в системе допаминергического трансмиттера приводит к расстройствам центральной нервной системы, которые включают, например, шизофрению, депрессию и болезнь Паркинсона. Указанные расстройства, как и другие, лечат лекарственными препаратами, которые взаимодействуют с рецепторами допамина.
Вплоть до 1990 года фармакологически были четко определены два подтипа рецептора допамина, названные рецепторами D1 и D2. Недавно был найден третий подтип, а именно рецептор D3, который, по-видимому, опосредует некоторые эффекты антипсихотических средств и средств против паркинсонизма (J.C. Schwartz et al. "The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antypsychotics" в Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, New York 1992, страницы 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12:495-514; J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90:231-59,"The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"). С этого времени рецепторы допамина были разделены на две группы. С одной стороны, существует группа D2, состоящая из рецепторов D2, D3 и D4, и, с другой стороны, группа D1, состоящая из рецепторов D1 и D5.
В то время как рецепторы D1 и D2 широко распространены, рецепторы D3, по-видимому, экспрессированы региоселективно. Таким образом, указанные рецепторы преимущественно находятся в лимбической системе и областях защиты мезолимбической допаминовой системы, особенно в прилежащем ядре, а также в других областях, таких как миндалина. Вследствие сравнительно региоселективной экспрессии рецепторы D3 рассматривают как мишень, имеющую очень мало побочных эффектов и предполагают, что хотя селективный лиганд D3 обладает свойствами известных антипсихотических средств, он не имеет опосредованных рецептором допамина D2 побочных неврологических эффектов (P. Sokoloff et al., Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1):224 (1992), "Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor"; P. Sokoloff et al., Nature, 347:146 (1990), "Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics").
Гетероциклические соединения, обладающие сродством к рецептору допамина D3, ранее неоднократно описаны, например, в патентах WO 96/02246, WO 96/02519, WO 96/02520, WO 99/02503, WO 2004/080981, WO 2004/108706, WO 2005/118558, WO 2005/118571 и WO 2006/015842. Указанные соединения обладают высоким сродством к рецептору допамина D3 и поэтому предполагается, что они подходят для лечения заболеваний центральной нервной системы. К сожалению, их селективность по отношению к рецептору D3 не всегда удовлетворительна. Более того, некоторые из указанных соединений имеют неблагоприятную характеристику DMPK (DMPK: стабильность метаболизма и фармакокинетики), в частности, в смысле микросомальной стабильности и периода полувыведения in vivo или плохой биологической доступности. Следовательно, в настоящее время существует необходимость в создании новых соединений, которые обладают улучшенной селективностью по отношению к рецепторам D3 и улучшенной фармакологической характеристикой, такой как благоприятная характеристика DMPK и/или высокая биологическая доступность.
В патенте US 5977106 описаны производные 1,2,4-триазин-3,5-диона, которые являются лигандами по отношению к серотонинергическому рецептору 5НТ1.
Сущность изобретения
В настоящее время обнаружено, что некоторые производные 1,2,4-триазин-3,5-диона проявляют, в удивительной и неожиданной степени, высокоселективное связывание с рецептором допамина D3, также как и благоприятную характеристику DMPK, в частности в смысле метаболической стабильности (определенной, например, по микросомальной стабильности и/или периоду полураспада in vivo). Указанные соединения представляют собой (соединения) общей формулы I, их фармацевтически приемлемые соли, их таутомеры и N-оксиды.
в которой
А представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь длиной от 4 до 6 атомов углерода, причем углеводородная цепь не замещена или замещена 1, 2 или 3 метильными группами;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С3-алкила и фторированного С1-С3-алкила;
R2 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, С1-С3-алкил, С1-С3-алкоксигруппу, фторированный С1-С3-алкил или фторированную С1-С3-алкоксигруппу;
R3 выбран из группы, состоящей из разветвленного С4-С6-алкила и С3-С6-циклоалкила и
R4 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, фторированный С1-С3-алкил и фторированный С3-С6-циклоалкил.
Таким образом, данное изобретение относится к производным 1,2,4-триазин-3,5-диона общей формулы I, также как к их физиологически приемлемым солям, к таутомерам I и их физиологически приемлемым солям, к N-оксидам соединений I и к их физиологически приемлемым солям.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают по меньшей мере одно активное соединение, выбранное из производных 1,2,4-триазин-3,5-диона формулы I, их физиологически приемлемых солей, таутомеров I, физиологически приемлемых солей соединений формулы I и их N-оксидов, соответственно, вместе с физиологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Данное изобретение также относится к способу лечения нарушений, которые реагируют на воздействие антагонистов рецептора допамина D3 или агонистов допамина D3, указанный способ предусматривает введение эффективного количества по меньшей мере одного активного соединения, выбранного из производных 1,2,4-триазин-3,5-диона формулы I, их физиологически приемлемых солей, таутомеров I, физиологически приемлемых солей соединений формулы I и их N-оксидов нуждающемуся в этом субъекту.
Подробное описание изобретения
Заболевания, которые реагируют на воздействие антагонистов или агонистов рецептора допамина D3, включают расстройства и заболевания центральной нервной системы, в частности, аффективные расстройства, невротические расстройства, расстройства, вызванные стрессом, и соматические расстройства и психозы, и особенно шизофрению, депрессию, биполярное расстройство, злоупотребление веществами (называемое также злоупотреблением лекарственными средствами), деменцию, клиническую депрессию, страхи, аутизм, дефицит внимания с или без гиперактивности и изменение личности. Кроме того, опосредованные D3 заболевания могут включать расстройства функции почек, в частности, расстройства деятельности почек, вызванные диабетом, таким как сахарный диабет, называемый также диабетической нефропатией (см. патент WO 00/67847).
Согласно изобретению одно или более соединений общей формулы I, имеющие указанные выше значения, могут быть использованы для лечения указанных выше симптомов. Если соединения формулы I содержат один или более центров асимметрии, можно использовать смеси энантиомеров, в частности, рацемические смеси, смеси диастереомеров и смеси таутомеров; однако предпочтительны соответствующие по существу чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры.
Кроме того, можно использовать физиологически приемлемые соли соединений формулы I, особенно аддитивные соли с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, органические сульфокислоты, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, например, С1-С4-алкилсульфокислоты, такие как метансульфокислота, циклоалифатические сульфокислоты, такие как S-(+)-10-камфорсульфокислоты и ароматические сульфокислоты, такие как бензолсульфокислота и толуолсульфокислота, ди- и трикарбоновые кислоты и гидроксикарбоновые кислоты, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, такие как щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, слизевая кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, гликолевая кислота и адипиновая кислота, также как и цис- и транс-коричные кислоты, фуранкарбоновая кислота и бензойная кислота. Другие приемлемые кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in Drug Research], том 10, страницы 224 ff., Birkhaeuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Физиологически приемлемые соли соединений формулы I могут быть представлены в виде моно-, бис-, трис- и тетракис-солей, то есть они могут содержать 1, 2, 3 или 4 молекулы вышеупомянутой кислоты на молекулу (соединения) формулы I. Молекулы кислоты могут присутствовать в форме кислоты или в виде ее аниона.
Как использовано здесь, С1-С3-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, н-пропил и изопропил.
Как использовано здесь, С1-С6-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил (1,1-диметилэтил), н-пентил, 2-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, 2-гексил, 2-метилпентил и т.д.
Как использовано здесь, фторированный С1-С3-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, в которой по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода заменены на атомы фтора. Примерами таких групп являются фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 1-метил-2-фторэтил, 1-метил-2,2-дифторэтил, 1-метил-2,2,2-трифторэтил и 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил.
Как использовано здесь, С1-С3-алкоксигруппа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, которая связана с остатком молекулы через атом кислорода. Примерами такой группы являются метокси и этоксигруппы.
Как использовано здесь, фторированная С1-С3-алкоксигруппа представляет собой С1-С3-алкоксигруппу, как определено выше, в которой по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода заменены на атомы фтора. Примерами такой группы являются фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппы.
Как использовано здесь, С3-С6-циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода в цикле, примерами которого является циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Как использовано здесь, фторированный С3-С6-циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода в цикле, как определено выше, причем по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода заменены на атомы фтора. Примерами таких групп являются 1-фторциклопропил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 1-фторциклобутил, 2-фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 3-фторциклобутил, 2,3-дифторциклобутил, 3,3-дифторциклобутил и т.д.
Насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с длиной цепи от 4 до 6 включает 1,4-, 1,5- и 1,6-алкандиил, такие как бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и гексан-1,6-диил, также как и 1,4-, 1,5- и 1,6-алкендиил, такие как бут-2-ен-1,4-диил, пент-2-ен-1,5-диил, гекс-2-ен-1,6-диил и гекс-3-ен-1,6-диил, в которых ненасыщенная углеводородная цепь с длиной цепи от 4 до 6 может быть незамещена или замещена 1, 2 или 3 метильными группами, так, как в 1-метилбутан-1,4-дииле, 1-метилпентан-1,5-дииле, 1-метилгексан-1,6-дииле, 1,1-диметилбутан-1,4-дииле, 1,1-диметилпентан-1,5-дииле, 1,1-диметилгексан-1,6-дииле, 2-метилбутан-1,4-дииле, 2-метилпентан-1,5-дииле, 3-метилпентан-1,5-дииле, 2-метилгексан-1,6-дииле, 3-метилгексан-1,6-дииле, 2,2-диметилбутан-1,4-дииле, 2-метилбут-2-ен-1,4-дииле, 2-метилпент-2-ен-1,5-дииле, 2-метилпент-3-ен-1,5-дииле и т.д.
Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых А выбран из группы, состоящей из (СН2)4, СН2-СН2-СН(СН)3-СН2, СН2-СН(СН3)-СН2-СН2, цис-СН2СН=СН-СН2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-СН=С(СН3)-СН2, цис-СН2-С(СН3)=СН-СН2 и транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, в частности, (СН2)4.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R1 представляет собой водород.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, фторированного С1-алкила, фтора или хлора. В частном варианте осуществления изобретения R2 представляет собой водород. В другом частном варианте осуществления изобретения R2 представляет собой метил.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R3 представляет собой разветвленный С4-С6-алкил, в частности, трет-бутил.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R4 представляет собой фторированный С1-С2-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, в частности, фторированный С1-алкил, более предпочтительно трифторметил.
Среди соединений данного изобретения большее предпочтение отдают таким, в которых в формуле I по меньшей мере два, в частности, по меньшей мере 3 и особенно по меньшей мере 4 переменных А, R1, R2, R3, R4 имеют значения, указанные как предпочтительные значения.
Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых переменные А, R1, R2, R3, R4 имеют следующие значения:
А представляет собой (СН2)4, СН2-СН2-СН(СН)3-СН2, СН2-СН(СН3)-СН2-СН2, цис-СН2-СН=СН-СН2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-СН=С(СН3)-СН2, цис-СН2-С(СН3)=СН-СН2, транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, в частности, (СН2)4.
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, метил, этил, фторированный С1-алкил, фтор или хлор, в частности, водород или метил;
R3 представляет собой разветвленный С4-С6-алкил, в частности, трет-бутил;
R4 представляет собой фторированный С1-С2-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, предпочтительно фторированный С1-алкил, в частности, трифторметил.
Среди соединений данного изобретения большее предпочтение отдают таким, в которых в формуле I переменные А, R1, R2, R3, R4 имеют следующие значения:
А представляет собой (СН2)4, СН2-СН2-СН(СН)3-СН2, СН2-СН(СН3)-СН2-СН2, цис-СН2-СН=СН-СН2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-СН=С(СН3)-СН2, цис-СН2-С(СН3)=СН-СН2, транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, в частности, (СН2)4.
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой разветвленный С4-С6-алкил, в частности, трет-бутил;
R4 представляет собой фторированный С1-С2-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, предпочтительно фторированный С1-С2-алкил, в частности, трифторметил.
Среди соединений данного изобретения большее предпочтение также отдают таким, в которых в формуле I переменные А, R1, R2, R3, R4 имеют следующие значения:
А представляет собой (СН2)4, СН2-СН2-СН(СН)3-СН2, СН2-СН(СН3)-СН2-СН2, цис-СН2-СН=СН-СН2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-СН=С(СН3)-СН2, цис-СН2-С(СН3)=СН-СН2, транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, в частности, (СН2)4.
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой разветвленный С4-С6-алкил, в частности, трет-бутил;
R4 представляет собой фторированный С1-С2-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, предпочтительно фторированный С1-С2-алкил, в частности, трифторметил.
Среди соединений данного изобретения, кроме того, большее предпочтение отдают таким, в которых в формуле I переменные А, R1, R2, R3, R4 имеют следующие значения:
А представляет собой (СН2)4;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, метил, этил, фторированный С1-алкил, фтор или хлор, в частности, водород или метил;
R3 представляет собой разветвленный С4-С6-алкил, в частности, трет-бутил;
R4 представляет собой фторированный С1-С2-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, предпочтительно фторированный С1-алкил, в частности, трифторметил.
Среди соединений данного изобретения, кроме того, большее предпочтение отдают таким, у которых в формуле I переменные А, R1, R2, R3, R4 имеют следующие значения:
А представляет собой (СН2)4, СН2-СН2-СН(СН3)-СН2, СН2-СН(СН3)-СН2-СН2, цис-СН2-СН=СН-СН2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-СН=С(СН3)-СН2, цис-СН2-С(СН3)=СН-СН2, транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, в частности, (СН2)4;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, метил, этил, фторированный С1-алкил, фтор или хлор, в частности, водород или метил;
R3 представляет собой трет-бутил;
R4 представляет собой фторированный С1-С2-алкил, н-пропил, н-бутил или циклобутил, трет-бутил, предпочтительно фторированный С1-алкил, в частности, трифторметил.
Среди соединений данного изобретения, кроме того, большее предпочтение отдают таким, у которых в формуле I переменные А, R1, R2, R3, R4 имеют следующие значения:
А представляет собой (СН2)4, СН2-СН2-СН(СН3)-СН2, СН2СН(СН3)-СН2-СН2, цис-СН2-СН=СН-СН2, транс-СН2-СН=СН-СН2, цис-СН2-СН=С(СН3)-СН2, транс-СН2-СН=С(СН3)-СН2, цис-СН2-С(СН3)=СН-СН2, транс-СН2-С(СН3)=СН-СН2, в частности, (СН2)4;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, метил, этил, фторированный С1-алкил, фтор или хлор, в частности, водород или метил;
R3 представляет собой разветвленный С4-С6-алкил, в частности, трет-бутил;
R4 представляет собой фторированный С1-алкил, в частности, трифторметил.
Среди соединений данного изобретения, кроме того, большее предпочтение отдают таким, у которых в формуле I переменные А, R1, R2, R3, R4 имеют следующие значения:
А представляет собой (СН2)4;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород или метил, в частности, водород;
R3 представляет собой разветвленный С4-С6-алкил, в частности, трет-бутил; и
R4 представляет собой фторированный С1-С2-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, предпочтительно фторированный С1-алкил, в частности, трифторметил.
Примеры соединений согласно данному изобретению включают
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион
2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион
гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона
гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион
и их фармакологически приемлемые соли и их таутомеры.
Соединения I согласно изобретению получают аналогично способам, известным из литературы. Важный подход к соединениям согласно изобретению дает взаимодействие 2-замещенных производных 1,2,4-триазин-3,4-диона II с производным 4-пиперазин-1-илпиримидина III, как показано на схеме 1.
Схема 1:
На схеме 1 R1, R2, R3, R4 и А имеют указанные выше значения. L представляет собой уходящую группу, которая может быть замещена нуклеофильно. Примерами подходящих уходящих групп, которые могут быть нуклеофильно замещены, являются хлор, бром или йод, алкил- и арилсульфонаты, такие как мезилат, тозилат. Условия реакции, необходимые для взаимодействия, соответствуют условиям реакции, обычным для нуклеофильного замещения. Условия реакции аналогичны описанным в патентах WO 2004/080981 и WO 2005/118558, и могут быть взяты оттуда или из рабочих примеров данной заявки.
Соединения формулы II, в которой R1 представляет собой водород, может быть получены взаимодействием защищенного производного 3,5-бис-гидрокси-1,2,4-триазина формулы IV с соединением L'-A-L, в котором А как определено выше, а L и L' представляют собой уходящие группы, которые могут быть замещены нуклеофильно.
Схема 2:
На схеме 2 R2 и А имеют указанные выше значения. Примерами приемлемых уходящих групп, которые могут быть нуклеофильно замещены, являются уходящие группы, упомянутые в схеме 1. L и L' предпочтительно отличаются друг от друга и различны по реакционной способности. Например, L' представляет собой бром или йод, а L представляет собой хлор. PG представляет собой ОН-защитную группу, которая может быть отщеплена путем гидролиза, например, триалкилсилил, такую как триметилсилил, или С2-С4-алкилдиметилсилил.
Условия реакции, необходимые для взаимодействия, согласно стадии 1 схемы 2, соответствуют условиям реакции, обычным для нуклеофильного замещения. Условия реакции аналогичны описанным в патентах WO 2004/080981 и WO 2005/118558, и могут быть взяты оттуда или из рабочих примеров данной заявки. Гидролиз может быть легко произведен взаимодействием реакционной смеси, полученной при взаимодействии соединения IV с соединением L'-A-L, c водой. При этом получают соединение формулы II, в котором R1 представляет собой водород. Соединение II может быть введено во взаимодействие с алкилирующим агентом для введения радикала R1, отличающегося от водорода.
В качестве альтернативы соединения II могут быть получены по способу, описанному в патенте US 5977106.
Соединения формулы III хорошо известны, например, из патентов WO 99/02503, WO 2004/080981, WO 2004/108706, WO 2005/118558, WO 2005/118571 и WO 2006/015842 или могут быть получены описанными в них способами.
Соединения формулы IV известны, например, из (i) Tann et al., J. Org. Chem. (1985), 3644-3647, (ii) Singh et al., Synthesis (1990), 520-522, или могут быть получены, исходя из соответствующего 1,2,4-триазин-3,5-диона, используя обычные способы О-защиты, как описано, например, в P.J. Kocienski, "Protection Groups", 2-e изд. Georg Thieme Verlag Stuttgart 2000, стр. с 28 по 41 и в процитированной там литературе.
N-оксиды соединений формулы I могут быть получены обработкой соединения I формулы окислителем, в частности, неорганическим или органическим пероксидом или гидропероксидом, таким как пероксид водорода, или перкарбоновыми кислотами, такими как перуксусная кислота, пербензойная кислота или м-хлорпербензойная кислота.
Если не указано иначе, вышеуказанные взаимодействия проводят в растворителе при температурах от комнатной температуры до температуры кипения использованного растворителя. В качестве альтернативы энергия активации, которая требуется для взаимодействия, может быть введена в реакционную смесь с использованием микроволн, что-нибудь до величины, в частности, в случае взаимодействий, катализируемых переходными металлами (в отношении взаимодействий с использованием микроволн см. Tetrahedron 2001, 57, c. 9199 ff. c. 9225 ff, а также обычным способом "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002).
Примерами растворителей, которые могут быть использованы, являются простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, диметоксиэтан и ацетонитрил, ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол, кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, галогеноуглеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан и дихлорэтан, сложные эфиры, такие как этилацетат и метилбутират, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или пропионовая кислота, и спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и бутанол.
При желании возможно присутствие основания для нейтрализации протонов, которые высвобождаются (в процессе) взаимодействия. Подходящие основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, алкоголяты, такие как метилат натрия или этилат натрия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, металлоорганические соединения, такие как производные бутиллития или производные алкилмагния, и органические азотистые основания, такие как триэтиламин или пиридин. Последние соединения могут в то же время служить в качестве растворителей.
Неочищенный продукт выделяют обычным способом, таким как, например, фильтрование, отгонка растворителя или экстрагирование из реакционной смеси и т.д. Полученные соединения могут быть очищены обычным способом, таким как, например, перекристаллизация из растворителя, хроматографирование или превращение в аддитивную соль с кислотой.
Аддитивные соли с кислотами получают обычным способом смешением свободного основания с соответствующей кислотой, в случае целесообразности в растворе в органическом растворителе, таком как, например, низший спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, простой эфир, такой как простой метил-трет-бутиловый эфир или простой диизопропиловый эфир, кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон, или сложный эфир, такой как этилацетат. Например, свободное основание формулы I и подходящие количества соответствующей кислоты, такие как от 1 до 4 молей на моль (соединения) формулы I, растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно в низшем спирте, таком как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол. При необходимости для растворения твердых веществ может быть применено нагревание. Для осаждения соли могут быть прибавлены растворители (антирастворители), в которых аддитивная соль I с кислотой нерастворима. Подходящие антирастворители включают С1-С4-алкиловые эфиры С1-С4-алифатических кислот, такие как этилацетат, алифатические и циклоалифатические углеводороды, такие как гексан, циклогексан, гептан и т.д., простые ди-С1-С4-алкиловые эфиры, такие как простой метил-трет-бутиловый эфир или простой диизопропиловый эфир. Часть или весь антирастворитель могут быть прибавлены к горячему раствору соли; полученный раствор охлаждают; остаток антирастворителя затем прибавляют до достижения концентрации соли в маточном растворе примерно 10 мг/л или меньше.
Соединения формулы I согласно изобретению неожиданно являются высокоселективными лигандами рецептора допамина D3. Вследствие их низкого сродства с другими рецепторами, такими как рецепторы D1, рецепторы D4, α1-адренергический и/или α2-адренергические рецепторы, мускаринергические рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в частности, рецепторы допамина D2, можно ожидать, что эти соединения дают меньшие побочные эффекты, чем классические нейролептики, которые представляют собой антагонисты рецептора D2.
Высокое сродство соединений согласно изобретению с рецепторами D3 отражено в очень низких значениях Ki in vitro, как правило менее 100 нМ (нмол/л), предпочтительно менее 50 нМ, в частности, менее 10 нМ. При изучении связывания рецептора для определения сродства связывания рецепторов D3 может быть использовано, например, вытеснение [125I]-йодосульприда.
Селективность соединений изобретения для рецептора D2 относительно рецептора D3, выраженная как Ki(D2)/Ki(D3) составляет, как правило по меньшей мере 20, предпочтительно по меньшей мере 50. При проведении исследования связывания с рецепторами D1, D2 и D4 может быть использовано, например, замещение [3H]SCH23390, [125I]йодосульприда или [125I]спиперона.
Вследствие характера их связывания соединения могут быть использованы для лечения заболеваний и нарушений, которые поддаются лечению лигандами допамина D3, то есть можно предполагать, что они эффективны для лечения указанных медицинских расстройств или заболеваний, при которых осуществление воздействия на (модулирование) рецепторы допамина D3 приводит к улучшению клинической картины или к излечиванию заболевания. Примерами указанных заболеваний являются заболевания центральной нервной системы.
Под заболеваниями или расстройствами центральной нервной системы понимают расстройства, которые затрагивают спинной мозг, в частности, головной мозг. В рамках изобретения термин "расстройства" означает нарушения и/или аномалии, которые, как правило, считают патологическими состояниями или функциями и которые могут проявлять себя в форме конкретных признаков, симптомов и/или дисфункций.
Поскольку лечение согласно изобретению может быть направлено на индивидуальные расстройства, то есть на аномальные или патологические состояния, оно также возможно для различных аномалий, которые могут быть причинно связаны друг с другом, объединены в картины или симптомы, которые могут лечиться в соответствии с изобретением.
Расстройства, которые могут лечиться в соответствии с изобретением, представляют собой, в частности, психические и неврологические расстройства. Указанные расстройства включают, в частности, органические расстройства, включая симптоматические расстройства, такие как психозы типа острой экзогенной реакции или сопутствующие психозы, вызванные органическими или экзогенными причинами, такие как, например, связанные с метаболическими расстройствами, инфекциями и эндокринопатологиями; эндогенные психозы, такие как шизофрения и шизофренические и бредовые расстройства; аффективные расстройства, такие как депрессия, крупные депрессивные расстройства, мании и/или маниакально-депрессивные состояния; смешанные формы вышеописанных расстройств; невротические и соматоформные расстройства, а также расстройства, связанные со стрессом; диссоциативные расстройства, такие как потеря сознания, помутнение сознания, раздвоение сознания и личностные расстройства; аутизм; расстройства внимания и засыпания/пробуждения, такие как расстройства поведения и эмоциональные расстройства, источник которых лежит в детстве и молодости, как, например, гиперактивность у детей, умственные недостаточности, такие как расстройства внимания (дефицит внимания с или без гиперактивности), расстройства памяти и познавательные расстройства, такие как сниженная обучаемость и память (сниженная познавательная функция), деменция, нарколепсия и расстройства сна, такие как синдром усталых ног; расстройства развития; состояния страха; делириозный синдром; сексуальные расстройства, такие как импотенция у мужчин; расстройства питания, такие как анорексия и булимия; наркомания; биполярные расстройства и другие неспецифические психические расстройства.
Расстройства, которые можно лечить в соответствии с изобретением, также включают болезнь Паркинсона и эпилепсию и, в частности, связанные с ними аффективные расстройства.
Излечимы также расстройства привыкания (злоупотребление веществами), то есть психические нарушения и расстройства поведения, которые вызваны злоупотреблением психотропными веществами, такими как лекарственные препараты или наркотики, а также другие зависимости, такие как игромания и/или нарушения контроля над импульсами, не классифицированные в другом месте. Примеры веществ, вызывающих зависимость, включают опиоиды, такие как морфин, героин и кодеин; кокаин; никотин; алкоголь; вещества, которые взаимодействуют с GABA комплексами хлоридных каналов; седативные, гипнотические (вещества) и транквилизаторы, такие как, например, бензодиазепины; LSD; каннабиноиды, психомоторные стимуляторы, такие как 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин (экстази); амфетамин и амфетаминоподобные вещества, такие как метилфенидат; и другие стимуляторы, включая кофеин. Веществами, вызывающими зависимость, которые, в частности, принимают во внимание, являются опиоиды, кокаин, амфетамин или амфетаминоподобные вещества, никотин и алкоголь.
С точки зрения лечения расстройств привыкания предпочтение отдают, в частности, таким соединениям согласно изобретению формулы I, которые сами не оказывают психотропного действия. Это также можно наблюдать в пробах на крысах, которые после введения соединений, которые могут быть использованы в соответствии с изобретением, уменьшают самостоятельное потребление психотропных веществ, например, кокаина.
В соответствии с другим аспектом данного изобретения соединения согласно изобретению подходят для лечения расстройств, причины которых могут по меньшей мере частично быть приписаны аномальной активности рецепторов допамина D3.
В соответствии с другим аспектом данного изобретения лечение направляют, в частности, на те заболевания, которые поддаются выгодному консервативному лечению путем связывания предпочтительно экзогенно введенных связывающих компонентов (лигандов) рецепторов допамина D3.
Заболевания, которые можно лечить соединениями согласно изобретению, часто характеризуются прогрессирующим развитием, то есть описанные выше состояния меняются со временем; как правило, увеличивается тяжесть и состояния могут сочетаться друг с другом или могут добавляться другие состояния в дополнение к уже существующим.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения большого числа признаков, симптомов и/или дисфункций, которые связаны с заболеваниями центральной нервной системы и, в частности, вышеупомянутых состояний. Указанные признаки, симптомы и/или дисфункции включают, например, отрыв от реальности, отсутствие адекватной самооценки и возможности следовать обычным социальным нормам или жизненным требованиям, изменения темперамента, изменения индивидуальных потребностей, таких как голод, сон, жажда и т.д., и настроения, нарушение способности наблюдать и комбинировать, личностные изменения, в частности, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушение эго, отвлекаемость, амбивалентность, аутизм, деперсонализация и ложное восприятие, бредовые идеи, монотонная речь нараспев, отсутствие синкинезии, семенящая походка, скованные положения тела и конечностей, тремор, бедная мимика, монотонная речь, депрессии, апатия, нарушенная спонтанность и способность принятия решений, бедность ассоциаций, тревожность, нервное возбуждение, заикание, социальная фобия, паническое расстройство, абстинентный синдром, маниакальные синдромы, состояния возбуждения и дезориентации, дисфория, дискинетические расстройства и тиковые нарушения, такие как хорея Хантингтона и синдром Жилль де ла Туретта, синдромы вертиго, такие как периферическое позиционное, вращательное и колебательное вертиго, меланхолия, истерия, ипохондрия и подобные.
В рамках изобретения лечение предусматривает также превентивное лечение (профилактику), в частности, профилактику рецидива или профилактику стадии, также как и лечение острых и хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Лечение может быть симптоматическим, как, например, для подавления симптомов. Оно может быть эффективным в течение короткого периода, может быть ориентировано на среднее время или может быть долговременным лечением, таким как, например, поддерживающая терапия.
Неожиданно при введении соединений изобретения могут быть достигнуты их высокие уровни в мозге, свыше 1000 нг/г, в частности, свыше 3000 нг/г (определено на крысах как значение Cmax). Таким образом, соединения данного изобретения проявляют лучшую биологическую доступность.
Поэтому соединения согласно данному изобретению преимущественно применимы для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности, для лечения аффективных расстройств, невротических нарушений, стрессовых расстройств и соматических нарушений и психозов, в частности, для лечения шизофрении и биполярных расстройств.
Вследствие их высокой селективности по отношению к рецептору D3 соединения I согласно изобретению подходят также для лечения нарушений функции почек, в частности, нарушений функции почек, вызванных диабетом (см. патент WO 00/67847), и, особенно диабетической нефропатии.
Дополнительно соединения данного изобретения могут проявлять другие фармакологические и/или токсикологические свойства, что делает их особенно подходящими для разработки в качестве фармацевтически активных веществ. Например, можно было предполагать, что соединения формулы I, обладающие низким сродством с рецептором HERG, имеют уменьшенную вероятность индуцирования QT-пролонгации (в отношении предсказания риска сердечной аритмии). (Относительно обсуждения QT-пролонгации см., например, А. Cavalli et al., J. Med. Chem. 2002, 45:3844-3853 и процитированную там литературу; проба HERG коммерчески доступна из GENION Forschungsgesellschaft mbH, Гамбург, Германия).
В контексте лечения применение согласно изобретению описанных соединений определяет способ. В указанном способе эффективное количество одного или более соединений, как правило в виде готовой препаративной формы, составленной в соответствии с фармацевтической и ветеринарной практикой, вводят индивидууму, который должен быть вылечен, предпочтительно млекопитающему, в частности, человеку, продуктивному животному или домашнему животному. Показано ли такого рода лечение и в какой форме оно должно иметь место, зависит от индивидуального случая и медицинской оценки субъекта (диагноза), при которой учитывают наличие признаков, симптомов и/или дисфункций, риски развития конкретных признаков, симптомов и/или дисфункций и другие факторы.
Как правило, лечение эффективно при единичном или повторяющемся ежедневном введении, если целесообразно вместе или, в качестве альтернативы, с другими активными соединениями или препаратами, содержащими активные соединения, так, чтобы суточная доза составляла предпочтительно от примерно 0,01 до 1000 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 1000 мг/кг массы тела в случае перорального введения или от примерно 0,01 до 100 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в случае парентерального введения индивидууму, который должен быть излечен.
Изобретение также относится к получению фармацевтических композиций для лечения индивидуумов, предпочтительно млекопитающих и, в частности, человека, сельскохозяйственных животных или домашних животных. Такие соединения обычно вводят в форме фармацевтических композиций, которые содержат фармацевтически приемлемый наполнитель вместе с по меньшей мере одним соединением согласно изобретению и, если целесообразно, другими активными соединениями. Указанные композиции могут, например, вводиться перорально, ректально, трансдермально, подкожно, внутривенно, внутримышечно или назально.
Примерами подходящих фармацевтических готовых препаративных форм являются твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки (в частности, таблетки с пленочным покрытием), лепешки, пакет-саше, крахмальные капсулы, таблетки, покрытые сахаром, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы; суппозитории или вагинальные лекарственные формы; полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри; а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии (в частности, эмульсии масло-в-воде), суспензии, такие как лосьоны, препараты для инъекций, препараты для инфузий и глазные капли и ушные капли. Для введения ингибиторов согласно изобретению могут быть также использованы имплантированные выделяющие устройства. В дополнение (к указанным) можно использовать липосомы или микросферы.
При изготовлении композиций соединения согласно изобретению обычно смешивают или разбавляют наполнителем. Наполнители могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими веществами, которые служат наполнителями, носителями или средой для активного соединения.
Подходяшие наполнители приведены в специальных медицинских монографиях. Кроме того, готовые препаративные формы могут содержать фармацевтически приемлемые носители или обычные вспомогательные вещества, такие как вещества, придающие скользкость; увлажнители; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты; антиоксиданты; антираздражители; хелатообразователи; покрывные вспомогательные вещества; стабилизаторы эмульсий; пленкообразователи, гелеобразователи; агенты, маскирующие запах; корректоры вкуса; смолы; гидроколлоиды; растворители; солюбилизаторы; нейтрализаторы; ускорители диффузии; пигменты; четвертичные соединения аммония; жировые и сверхжировые агенты; сырье для мазей, кремов или масел; силиконовые производные; вспомогательные распространяющие вещества; стабилизаторы; стерилизаторы; основы суппозиториев; вспомогательные вещества для таблеток, такие как связующие, наполнители, придающие скользкость, дезинтеграторы или покрытия; пропелланты; красители; осушители; вещества, делающие материал непрозрачным; загустители; воски; пластификаторы и белые вазелиновые масла. Готовые препаративные формы в этом отношении основаны на специальных знаниях, как описано, например, в Fieder, H.P., Lexikon der Hilfstoffe füer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields), 4е издание, Aulendorf; ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
Следующие примеры служат для разъяснения изобретения без его ограничения.
Соединения были охарактеризованы либо протонным ЯМР в d6-диметилсульфоксиде или d-хлороформе при 400 МГц или 500 МГц на приборе ЯМР (Bruker AVANCE), либо масс-спектрометрией, обычно записанной как ВЭЖХ-МС в фиксированном градиенте на С18-веществе (способ ионизации электрораспылением (ESI)), либо температурой плавления.
Свойства спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) отнесены к химическим сдвигам (δ), выраженным в частях на миллион (ppm). Относительная площадь сдвигов в спектрах 1Н ЯМР соответствует числу атомов водорода для конкретного функционального типа в молекуле. Природа сдвига в отношении мультиплетности показана как синглет (s), уширенный синглет (s.br.), дублет (d), уширенный дублет (d br.), триплет (t), уширенный триплет (t br.), квартет (q), квинтет (quint.) и мультиплет (m).
Примеры получения
I. Получение промежуточных соединений II
Пример получения 1: 3,5-бис-триметилсиланилокси-[1,2,4]триазин
1,7 мл триметилхлорсилана (13,27 ммоль) прибавляли при перемешивании к смеси 15 г (133 ммоль) 2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 74,7 мл гексаметилендисилазана (358 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником и избыток реагентов удаляли в высоком вакууме. Образующееся белое твердое вещество сразу использовали на следующей стадии.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ[ppm] 7,35 (с, 1H), 0,05 (с, 18H).
Пример получения 2: 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-дион
22,1 г 3,5-бис-триметилсиланилокси-[1,2,4]триазина (86 ммоль) растворяли в 150 мл дихлорэтана с последующим прибавлением 14,7 г 1-бром-4-хлорбутана (86 ммоль) и 0,218 г йода (0,858 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 ч при комнатной температуре. Затем прибавляли 300 мл метанола и смесь перемешивали еще в течение 10 минут. Растворители упаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Водную фазу несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и органическую фазу упаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя (смесь) дихлорметана-метанола (0-10%), и получали 13,4 г желаемого продукта.
ESI-MS: 204,1 [M+H]+
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ[ppm] 9,7 (ушир.с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н).
Пример получения 3: 2-(4-хлорбутил)-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-дион
2-(4-хлорбутил-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-дион синтезировали, как описано для синтеза 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона, исходя из 6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона, который превращали в 6-метил-3,5-бис-триметилсиланилокси-[1,2,4]триазин по способу, описанному в рабочем примере 1, и после этого вводили во взаимодействие с 1-бром-4-хлорбутаном согласно рабочему примеру 2.
ESI-MS: 218,1 [M+H]+
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ[ppm] 9,7 (ушир.с, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,9 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н).
II. Получение соединений I
Пример 1
Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона
13,4 г 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона (65,8 ммоль) и 18,97 г 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-трифторметилпиримидина (65,8 ммоль) растворяли в 400 мл диметилформамида. После прибавления 33,9 г бромида натрия (329 ммоль) и 115 мл N,N-диизопропилэтиламина (658 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток растирали с 400 мл этилацетата и полученный раствор фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остающийся маслянистый остаток обрабатывали 100 мл простого диэтилового эфира, фильтровали и фильтрат снова упаривали досуха. Неочищенный продукт трижды очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат-метанол 0-100%; дихлорметан-метанол 0-5%; дихлорметан-метанол 0-2%) и получали свободное основание указанного в заголовке соединения. Указанный продукт превращали в его хлористоводородную соль обработкой HCl/простым диэтиловым эфиром (выход 2,56 г).
ESI-MS: 456,3 [M+H]+
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ[ppm] 12,15 (ушир.с, 1Н), 11,7 (ушир.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 4,65 (ушир.м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,45-3,65 (м, 4Н), 3,03-3,15 (м, 4Н), 1,8 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 1,3 (с, 9Н).
Пример 2
Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-дифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона
Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-дифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона получали из 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-дифторметилпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1, используя в качестве растворителя N-метилпирролидин.
ESI-MS: 438,2 [M+H]+
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ[ppm] 12,15 (ушир.с, 1Н), 9,6 (ушир.с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 6,75 (т, 1Н, CHF2), 3,0-4,7 (несколько м, 12Н), 1,7 (м, 4Н), 1,3 (с, 9Н).
Пример 3
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион получали из 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-пропилпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1.
ESI-MS: 430,3 [M+H]+
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ[ppm] 7,45 (с, 1Н), 6,1 (с, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 2,55 (м, 6Н), 2,45 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 1,3 (с, 9Н), 0,95 (т, 3Н).
Пример 4
Трифторацетат 2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион получали из 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2,6-ди-трет-бутил-4-пиперазин-1-илпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1. Соль трифторацетат получали после лиофилизации вещества, полученного очисткой ВЭЖХ 0,1%-ной трифторуксусной кислотой.
ESI-MS: 444,4 [M+H]+
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ[ppm] 12,15 (ушир.с, 1Н), 9,9 (ушир.с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 6,6 (с, 1Н) 4,6 (м, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 3,3-3,7 (м, 2Н), 3,1-3,3 (несколько м, 4Н), 3,05 (м, 2Н), 1,7 (м, 4Н), 1,3 (с, 9Н), 1,25 (с, 9Н).
Пример 5
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион получали из 2-(4-хлорбутил)-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-циклобутилпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1.
ESI-MS: 442,3 [M+H]+
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 Гц): δ[ppm] 7,35 (с, 1Н), 6,1 (с, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 3,4 (м, 1Н), 2,55 (м, 4Н), 2,45 (м, 2Н), 2,3 (м, 4Н), 2,0 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н), 1,8 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 1,35 (с,9Н).
Пример 6
Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона
Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона получали из 2-(4-хлорбутил)-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-трифторметилпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1.
ESI-MS: 470,2 [M+H]+
Пример 7
Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона
Гидрохлорид 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона получали из 2-(4-хлорбутил)-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона и 2-трет-бутил-4-пиперазин-1-ил-6-пропилпиримидина аналогично способу, описанному в примере 1.
ESI-MS: 444,3 [M+H]+
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Гц): δ[ppm] 7,1 (с, 1Н), 5,0 (ушир.с, 1Н), 4,45 (ушир.с, 1Н), 3,7-3,9 (м, 6Н), 3,6 (м, 2Н), 3,1 (м, 4Н), 2,8 (м, 2Н), 2,1 (с, 3Н), 1,8 (м, 2Н), 1,7 (м, 4Н), 1,4 (с, 9Н), 0,95 (т, 3Н).
Пример 8
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметиллпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-метил-2H-[1,2,4]триазин-3,5-дион
36 мг гидрида натрия обрабатывали н-пентаном, декантировали и прибавляли по каплям 5 мл N,N-диметилформамида (ДМФА). Раствор охлаждали до 0-5°С и медленно прибавляли раствор гидрохлорида 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2H-[1,2,4]триазин-3,5-диона (0,407 ммоль) в 5 мл ДМФА. Через 2 ч прибавляли 0,058 г йодметана (0,407 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и медленно прибавляли 25 мл ледяной воды. Реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в этилацетате и органический слой несколько раз промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель упаривали. Хроматография на силикагеле (Chromatobond NP, дихлорметан-метан 0-10% в качестве элюента) и препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой давали 9,02 г указанного в заголовке соединения.
ESI-MS: 470,3 [M+H]+
III. Примеры галеновых форм введения
А) Таблетки
Таблетки следующего состава прессуют на таблеточном прессе обычным способом:
40 мг вещества из примера 1
120 мг кукурузного крахмала
13,5 мг желатина
45 мг лактозы
2,25 мг Aerosil® (химически чистая кремневая кислота в виде субмикроскопический дисперсии)
6,75 мг картофельного крахмала (в виде 6%-й пасты)
В) Таблетки, покрытые сахаром
20 мг вещества из примера 1
60 мг композиции ядра
70 мг сахарообразующей композиции
Композиция ядра состоит из 9 частей кукурузного крахмала, 3 частей лактозы и 1 части сополимера винилпирролидон/винилацетат, 60:40. Сахарообразующая композиция состоит из 5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части талька. Таблетки, покрытые сахаром, приготовленные указанным способом, затем снабжают покрытием, устойчивым к желудочному соку.
IV. Биологические испытания
1. Изучение связывания рецептора
Вещество, которое должно быть испытано, растворяли либо в смеси метанол/Cremophor® (BASF SE), либо в диметилсульфоксиде и затем разбавляли водой до желаемой концентрации.
Вещество, которое должно быть испытано, растворяли либо в смеси метанол/Cremophor® (BASF SE), либо в диметилсульфоксиде и затем разбавляли водой до желаемой концентрации.
а) Рецептор допамина D3:
Испытуемая смесь (0,250 мл) состояла из мембран, произведенных из ~106 клеток НЕК-293, постоянно обладающих экспримированными рецепторами допамина D3 человека, 0,1 нМ [125I]-йодсульприда и инкубационного буферного раствора (полное связывание) или, дополнительно, испытуемого вещества (кривая ингибирования) или 1 мкМ спиперона (неспецифическое связывание). Каждую испытуемую смесь составляли в трех экземплярах.
Инкубационный буферный раствор содержал 50 мМ tris (трис(гидроксиметил)аминометан), 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2 и 0,1% альбумина бычьей сыворотки, 10 мкМ хинолона и 0,1% аскорбиновой кислоты (свежий, получаемый ежедневно). Буферный раствор доводили до рН 7,4 (при помощи) HCl.
b) Рецептор допамина D2L:
Испытуемая смесь (1 мл) состояла из мембран, произведенных из ~106 клеток НЕК-293, постоянно обладающих экспримированными рецепторами допамина D2L человека (длинная изоформа) и 0,1 нМ [125I]-йодспиперона и инкубационного буферного раствора (полное связывание) или, дополнительно, испытуемого вещества (кривая ингибирования) или 1 мкМ галоперидола (неспецифическое связывание). Каждую испытуемую смесь составляли в трех экземплярах.
Инкубационный буферный раствор содержал 50 мМ tris (трис(гидроксиметил)аминометан), 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2 и 0,1% альбумина бычьей сыворотки. Буферный раствор доводили до рН 7,4 (при помощи) HCl.
c) Измерение и анализ:
После инкубирования при 25°С в течение 60 минут испытуемые смеси фильтровали через стекловолокнистый фильтр Whatman GF/B в вакууме, используя устройство, собирающее клетки. Фильтры переносили в сцинцилляционный виол, используя систему перемещения фильтра. После прибавления 4 мл Ultima Gold® (Packard) образцы встряхивали в течение одного часа и подсчитывали радиоактивность в Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 или 2200СА). Значения cpm переводили в dpm, используя стандартные серии гашения и программу, принадлежащую инструменту.
Кривые ингибирования анализировали методом анализа итеративной нелинейной регрессии, используя систему статистического анализа (SAS), которая подобна программе "LIGAND", описанной Munson и Rodbard.
В указанных пробах соединения согласно изобретению проявляют очень хорошее сродство с рецептором D3 (<100 нМ, часто <50 нМ, в частности, <10 нМ) и селективно связываются с рецептором D3.
Результаты испытаний связывания приведены в таблице.
Ki(D3): +++ <10 нМ, ++ <50 нМ, + <100 нМ
Ki(D2L)/Ki(D3): +++ >50, ++ >20, + >10
Пример | Ki(D3) [нМ] | Селективность в сравнении с D2L* |
1 | +++ | ++ |
2 | +++ | ++ |
3 | +++ | +++ |
4 | +++ | ++ |
5 | +++ | ++ |
6 | +++ | ++ |
7 | +++ | ++ |
*Ki(D2L)/Ki(D3) |
2. Определение концентрации соединений в плазме и мозге после дозирования соединений животным
В указанном испытании использовали мужские особи крыс Sprague-Dawley (от 2 до 4 на эксперимент). Животных заставляли голодать в течение ночи перед дозированием и в период испытания действия лекарственного средства, но давали воду по желанию.
Каждая крыса получала перорально дозу 10 мг/кг (5 мл/кг) через желудочный зонд. Через 0,5, 3 и 8 часов после введения лекарства трех животных подвергали глубокой анестезии, используя изофуран и эвтаназии путем извлечения крови (сердечная пункция) под глубокой изофурановой анестезией. От каждой крысы собирали образцы крови EDTA и ткани мозга. После отбора образцы быстро помещали в ледяную баню и в течение 2 часов после отбора образца кровь центрифугировали при примерно 4°С. Полученные образцы мозга и плазмы помещали в прозрачные стеклянные пробирки и сохраняли в холодильнике до анализа.
Образцы плазмы испытывали на исходное соединение, используя соответствующие способы жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. Результаты для соединений I приведены в таблице 2 и иллюстрируют высокие концентрации мозга, достижимые с соединениями изобретения.
3. Определение стабильности метаболизма.
Стабильность метаболизма соединений изобретения определяли в следующем испытании, анализируя период полувыведения микросом. Испытуемые вещества инкубировали в концентрации 0,5 мкм следующим образом:
0,5 мкм испытуемого вещества предварительно инкубировали с микросомами печени различных видов (0,25 мг белка/мл) в 0,05М калий-фосфатном буферном растворе с рН 7,4 в пластинах для микротитрования при 37°С в течение 5 мин. Взаимодействие начинали прибавлением NADPH (1 мг/мл). Аликвоты отбирали через 0, 5, 10, 15, 20 и 30 мин и останавливали взаимодействие таким же объемом ацетонитрила и охлаждением. Остаточную концентрацию испытуемого соединения определяли анализом жидкостной хроматографией - масс-спектрометрией. Подлинные значения клиренса подсчитывали, используя константу скорости элиминирования испытуемого соединения.
Claims (24)
1. Производные 1,2,4-триазин-3,5-диона формулы I
где А представляет собой насыщенную углеводородную цепь с длиной цепи
от 4 до 6 атомов углерода;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С3-алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С3-алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из разветвленного С4-С6-алкила и С3-С6-циклоалкила, и
R4 представляет собой С1-С6-алкил, С3-Сб-циклоалкил и фторированный С1-С3-алкил;
физиологически приемлемые соли указанных соединений и их таутомеры.
где А представляет собой насыщенную углеводородную цепь с длиной цепи
от 4 до 6 атомов углерода;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С3-алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С3-алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из разветвленного С4-С6-алкила и С3-С6-циклоалкила, и
R4 представляет собой С1-С6-алкил, С3-Сб-циклоалкил и фторированный С1-С3-алкил;
физиологически приемлемые соли указанных соединений и их таутомеры.
2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой водород.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила или этила.
4. Соединение по п.1 или 2, в котором R2 представляет собой водород.
5. Соединение по п.1 или 2, в котором R2 представляет собой метил.
6. Соединение по п.1 или 2, в котором А выбран из группы, состоящей из (СН2)4, СН2-СН2-СН(СН3)-СН2 и СН2-СН(СН3)-СН2-СН2.
7. Соединение по п.6, в котором А представляет собой (СН2)4.
8. Соединение по п.1 или 2, в котором R3 представляет собой разветвленный С4-С6-алкил.
9. Соединение по п.6, в котором R3 представляет собой трет-бутил.
10. Соединение по п.1 или 2, в котором R4 представляет собой фторированный С1-С2-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил.
11. Соединение по п.10, в котором R4 представляет собой трифторметил.
12. Соединение по п.1 или 2, в котором А представляет собой (СН2)4;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород или метил;
R3 представляет собой разветвленный С4-С6-алкил; и
R4 представляет собой фторированный С1-С2-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил.
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород или метил;
R3 представляет собой разветвленный С4-С6-алкил; и
R4 представляет собой фторированный С1-С2-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил.
13. Соединение по п.12, в котором R2 представляет собой водород.
14. Соединение по п.12, в котором R3 представляет собой трет-бутил.
15. Соединение по п.12, в котором R4 представляет собой трифторметил.
16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
гидрохлорида 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
гидрохлорида 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
и их фармакологически приемлемых солей и их таутомеров.
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2,6-ди-трет-бутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-циклобутилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
гидрохлорида 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
гидрохлорида 2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-пропилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
2-{4-[4-(2-трет-бутил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-метил-2Н-[1,2,4]триазин-3,5-диона
и их фармакологически приемлемых солей и их таутомеров.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью и селективностью в отношении рецептора допамина D3, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-16, необязательно вместе с по меньшей мере одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
18. Соединение по п.1 или 2, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства для лечения внутреннего заболевания, поддающегося лечению лигандом рецептора допамина D3.
19. Соединение по любому из пп.1-16, предназначенное для лечения внутреннего заболевания, поддающегося лечению лигандом рецептора допамина D3.
20. Соединение по п.18, в котором внутреннее заболевание представляет собой заболевание центральной нервной системы.
21. Соединение по п.18, в котором внутреннее заболевание представляет собой шизофрению.
22. Соединение по п.18, в котором внутреннее заболевание представляет собой биполярное расстройство.
23. Соединение по п.18, в котором внутреннее заболевание представляет собой привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств.
24. Соединение по п.18, в котором внутреннее заболевание представляет собой диабетическую нефропатию.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07119927 | 2007-11-02 | ||
EP07119927.7 | 2007-11-02 | ||
PCT/EP2008/064795 WO2009056625A1 (en) | 2007-11-02 | 2008-10-31 | 1,2,4,-triazin-3,5-dione compounds for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010122337A RU2010122337A (ru) | 2011-12-10 |
RU2478633C2 true RU2478633C2 (ru) | 2013-04-10 |
Family
ID=40210491
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010122337/04A RU2478633C2 (ru) | 2007-11-02 | 2008-10-31 | Производные 1,2,4-триазин-3,5-диона для лечения нарушений, реагирующих на модулирование рецептора допамина d3 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8492540B2 (ru) |
EP (1) | EP2217593B1 (ru) |
JP (1) | JP5559694B2 (ru) |
KR (1) | KR20100094491A (ru) |
CN (1) | CN101932574B (ru) |
AR (1) | AR069150A1 (ru) |
AT (1) | ATE556069T1 (ru) |
AU (1) | AU2008320814B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0818726A2 (ru) |
CA (1) | CA2704533C (ru) |
CL (1) | CL2008003253A1 (ru) |
CO (1) | CO6280473A2 (ru) |
CR (1) | CR11410A (ru) |
DO (1) | DOP2010000126A (ru) |
EC (1) | ECSP10010227A (ru) |
ES (1) | ES2386691T3 (ru) |
HK (1) | HK1146628A1 (ru) |
IL (1) | IL205468A0 (ru) |
MX (1) | MX2010004830A (ru) |
MY (1) | MY154066A (ru) |
NZ (1) | NZ585051A (ru) |
PA (1) | PA8802101A1 (ru) |
PE (1) | PE20090950A1 (ru) |
RU (1) | RU2478633C2 (ru) |
TW (1) | TWI463984B (ru) |
UA (1) | UA99634C2 (ru) |
UY (1) | UY31448A1 (ru) |
WO (1) | WO2009056625A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201003593B (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9505753B2 (en) | 2012-08-08 | 2016-11-29 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
US9376396B2 (en) | 2012-10-22 | 2016-06-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor |
UY35420A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Abbvie Inc | Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3 |
AR095264A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Abbvie Deutschland | Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3 |
KR102643833B1 (ko) | 2022-06-30 | 2024-03-06 | 현대제철 주식회사 | 이강종 연연주시 강종 예측 정합성 증대 방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1484330B1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-10-26 | Abbott GmbH & Co. KG | Triazole compouds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor |
RU2010102478A (ru) * | 2007-06-28 | 2011-08-10 | Интэрвэт Интэрнэшнл Б.Ф. (NL) | Замещенные пиперазины как антагонисты св1 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4425143A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
DE4425144A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
FR2727682A1 (fr) | 1994-12-02 | 1996-06-07 | Pf Medicament | Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament |
DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
FR2769913B1 (fr) * | 1997-10-16 | 2000-03-10 | Pf Medicament | Nouveaux derives cyclohexaniques difonctionnalises en 1, 4, leur preparation et leur application therapeutique humaine |
DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
DE102004027359A1 (de) * | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung |
DE102004027358A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
ATE452134T1 (de) * | 2004-08-09 | 2010-01-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Zur behandlung von auf eine modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechende erkrankungen geeignete 4-piperazinylpyrimidinverbindungen |
CA2588457A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
DE102004061593A1 (de) * | 2004-12-21 | 2006-06-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
-
2008
- 2008-10-29 PA PA20088802101A patent/PA8802101A1/es unknown
- 2008-10-30 CL CL2008003253A patent/CL2008003253A1/es unknown
- 2008-10-30 TW TW097141858A patent/TWI463984B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-10-31 MY MYPI2010001969A patent/MY154066A/en unknown
- 2008-10-31 UY UY31448A patent/UY31448A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-31 AT AT08844723T patent/ATE556069T1/de active
- 2008-10-31 ES ES08844723T patent/ES2386691T3/es active Active
- 2008-10-31 CN CN200880124247.7A patent/CN101932574B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-31 CA CA2704533A patent/CA2704533C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-31 JP JP2010531532A patent/JP5559694B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-31 WO PCT/EP2008/064795 patent/WO2009056625A1/en active Application Filing
- 2008-10-31 MX MX2010004830A patent/MX2010004830A/es active IP Right Grant
- 2008-10-31 AR ARP080104789A patent/AR069150A1/es unknown
- 2008-10-31 EP EP08844723A patent/EP2217593B1/en active Active
- 2008-10-31 NZ NZ585051A patent/NZ585051A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-10-31 RU RU2010122337/04A patent/RU2478633C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-10-31 US US12/740,714 patent/US8492540B2/en active Active
- 2008-10-31 AU AU2008320814A patent/AU2008320814B2/en not_active Ceased
- 2008-10-31 BR BRPI0818726 patent/BRPI0818726A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-10-31 KR KR1020107011975A patent/KR20100094491A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-10-31 UA UAA201006793A patent/UA99634C2/ru unknown
- 2008-10-31 PE PE2008001865A patent/PE20090950A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-29 DO DO2010000126A patent/DOP2010000126A/es unknown
- 2010-04-29 IL IL205468A patent/IL205468A0/en unknown
- 2010-05-03 CR CR11410A patent/CR11410A/es unknown
- 2010-05-20 ZA ZA2010/03593A patent/ZA201003593B/en unknown
- 2010-06-01 EC EC2010010227A patent/ECSP10010227A/es unknown
- 2010-06-01 CO CO10065792A patent/CO6280473A2/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-25 HK HK11100717.9A patent/HK1146628A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1484330B1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-10-26 | Abbott GmbH & Co. KG | Triazole compouds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor |
RU2010102478A (ru) * | 2007-06-28 | 2011-08-10 | Интэрвэт Интэрнэшнл Б.Ф. (NL) | Замещенные пиперазины как антагонисты св1 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20120095015A1 (en) | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor | |
RU2478633C2 (ru) | Производные 1,2,4-триазин-3,5-диона для лечения нарушений, реагирующих на модулирование рецептора допамина d3 | |
US6919342B2 (en) | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor | |
EP1484330B1 (en) | Triazole compouds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor | |
EP2203426B1 (en) | Benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20141128 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20160504 Effective date: 20160429 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171101 |