RU2458932C2 - N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат - Google Patents
N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2458932C2 RU2458932C2 RU93056196/04A RU93056196A RU2458932C2 RU 2458932 C2 RU2458932 C2 RU 2458932C2 RU 93056196/04 A RU93056196/04 A RU 93056196/04A RU 93056196 A RU93056196 A RU 93056196A RU 2458932 C2 RU2458932 C2 RU 2458932C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- deoxy
- cytidine
- fluoro
- fluorocytidine
- hydroxycarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Описываются новые N-оксикарбонилзамещенные 5′-деокси-5-фторцитидины общей формулы I
в которой R1 представляет насыщенный нормальный или разветвленный углеводородный радикал, в котором число атомов углерода в самой длинной прямой цепи составляет три-семь, или радикал формулы -(CH2)n-Y, где n=0-4; если Y представляет циклогексил, или n=2-4, если Y представляет фенил; R2 представляет атом водорода. Соединения обладают прекрасными фармакокинетическими свойствами при лечении опухолей с высоким уровнем безопасности. Описывается противоопухолевой препарат на основе соединений формулы I. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 7 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к производным N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидина и к содержащим их фармацевтическим препаратам для лечения опухолей.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидина общей формулы (I):
в которой R1 представляет насыщенный или ненасыщенный, нормальный или разветвленный углеводородный радикал /в котором число атомов углерода в самой длинной нормальной цепи находится в интервале три-семь/ или радикал формулы -(CH2)n-Y /где n=0-4, если Y представляет циклогексил, или n=2-4, если Y представляет низшую алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода или фенил/ и R2 представляет атом водорода или легко гидролизуемый в физиологических условиях радикал,
а также гидратам или сольватам соединений общей формулы (I) и к содержащему их фармацевтическому препарату, характеризующемуся прекрасными фармакокинетическими свойствами при лечении опухолей с высоким уровнем безопасности.
Известно, что многие предшественники 5-фторурацила (5-ФУ) применимы в качестве противоопухолевых средств, но в целом эффективность их биоконверсии все еще остается недостаточной при лечении страдающих опухолями больных, и являются причиной желудочной токсичности и иммуносупрессорной токсичности, и такая токсичность в основном и ограничивает их дозировки.
В патенте США 4966891 раскрыты предшественники 5-ФУ, улучшенные с точки зрения вышеупомянутых эффективности биоконверсии и токсичности. Под действием ациламидаз эти предшественники превращаются в 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ), а под действием цитидиндезаминазы - в 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР) и затем под действием пиримидиннуклеотидной фосфорилазы - в 5-ФУ (in vivo), который преимущественно локализуется в печени, тонкой кишке и тканях опухоли. В ходе интенсивных исследований фармакокинетических показателей предшественников 5-ФУ, в частности производных N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидина, создатели настоящего изобретения обнаружили, что определенные специфичные предшественники под действием изофермента ациламидазы, преимущественно обнаруживаемого в печени, но не в других органах человека, селективно превращаются в 5′-ДФЦТ и характеризуются лучшими фармакокинетическими показателями, чем другие испытанные соединения. Дальнейшие исследования, основанные на указанном открытии, позволили создателям настоящего изобретения выяснить, что особые производные N4-(замещенные оксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидина (далее N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ) вышеприведенной общей формулы (I) отличаются улучшенными фармакокинетическими показателями селективности на обезьянах, а именно в 4-7 раз более высокой максимальной концентрацией (Смакс) 5′-ДФУР и в 4 раза большей площадью под кривой (ППК) в крови по сравнению с другими соединениями, и меньшей кишечной токсичностью, в результате чего и возникло настоящее изобретение.
Соответствующие радикалы в общей формуле (I), определенной выше, более подробно разъясняются ниже.
Расшифровка R1
R1 представляет насыщенный или ненасыщенный, нормальный или разветвленный углеводородный радикал /в котором число атомов углерода в самой длинной прямой цепи находится в интервале три-семь/ или радикал формулы -(CH2)n-Y /где n=0-4, если Y представляет циклогексил, или n=2-4, если Y представляет низшую алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода или фенил/.
Вышеприведенное определение: "насыщенный или ненасыщенный, нормальный или разветвленный углеводородный радикал /в котором число атомов углерода в самой длинной нормальной цепи находится в интервале три-семь/" предпочтительно относится к н-пропилу, 1-изопропил-2-метилпропилу, 1,1,2-триметилпропилу, н-бутилу, изобутилу, 2-этилбутилу, 3,3-диметилбутилу, н-пентилу, изопентилу, неопентилу, 2-пропилпентилу, н-гексилу, 2-этилгексилу, н-гептилу, аллилу, 2-бутен-1-илу, 3-бутен-1-илу, 3-пентен-1-илу, 4-пентен-1-илу, 3-гексен-1-илу, 4-гексен-1-илу и т.п.
Выражение: "радикал формулы -(СН2)n-Y /где n=2-4, если Y представляет низшую алкоксигруппу с 1-4 атомами или фенил, или n=0-4, если Y представляет циклогексил/" предпочтительно означает циклогексил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, 3-циклогексилпропил, 4-циклогексилбутил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-пропоксиэтил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 4-метоксибутил, 4-этоксибутил, фенэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил и т.п.
В наиболее рекомендуемом варианте соединений настоящего изобретения R1 представляет н-пропил, н-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 3,3-диметилбутил, н-гексил, 2-этилбутил, фенэтил и циклогексилметил.
Расшифровка R2
R2 представляет атом водорода или радикал, легко гидролизуемый в физиологических условиях.
Приведенное выше выражение "радикал, легко гидролизуемый в физиологических условиях" предпочтительно означает ацетил, пропионил, бензоил, толуоил, β-аланил, валил и т.п.
Рекомендуемые N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ настоящего изобретения включают:
5′-дезокси-6-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидин,
N4-(бутоксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-(пентилоксикарбонил)цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-(гексилоксикарбонил)цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-(изопентилоксикарбонил)цитидин,
5′-дезокси-6-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-/(1,1,2-триметилпропокси)карбонил/-цитидин,
5′-дезокси-N4-/(3,3-диметилбутокси)карбонил/-5-фторцитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-/(1-изопропил-2-метилпропокси)карбонил/цитидин,
5′-дезокси-N4-/(2-этилбутокси)карбонил/-5-фторцитидин,
N4-/(циклогексилметокси)карбонил/-5′-дезокси-5-фторцитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-/(2-фенилэтокси)карбонил/цитидин,
2′,3′-ди-О-ацетил-5′-дезокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидин,
2′,3′-ди-О-ацетил-N4-(бутоксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидин,
2′,3′-ди-О-бензоил-N4-(бутоксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидин,
2′,3′-ди-O-ацетил-5′-дезокси-5-фтор-N4-(пентилоксикарбонил)цитидин,
2′,3′-ди-О-ацетил-5′-дезокси-5-фтор-N4-(изопентилоксикарбонил)цитидин,
2′,3′-ди-O-ацетил-5′-дезокси-5-фтор-N4-(гексилоксикарбонил)цитидин,
2′,3′-ди-О-ацетил-5′-дезокси-N4-/(2-этилбутил)оксикарбонил/-5-фторцитидин,
2′,3′-ди-О-ацетил-N4-/(циклогексилметокси)карбонил/-5′-дезокси-5-фторцитидин,
2′,3′-ди-О-ацетил-5′-дезокси-5-фтор-N4-/(2-фенилэтокси)-карбонил/цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-(изобутоксикарбонил)цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-/(2-пропилпентил)оксикарбонил/цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-/(2-этилгексил)оксикарбонил/цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-(гептилоксикарбонил)цитидин),
N4-/(2-циклогексилэтокси)карбонил/-5′-дезокси-5-фторцитидин,
N4-/(3-циклогексилпропил)оксикарбонид/-5′-дезокси-5-фторцитидин,
N4-(циклогексилоксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-/(3-фенилпропил)оксикарбонил/цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-/(2-метоксиэтокси)карбонил/цитидин,
а также их гидраты или сольваты и т.п.
Из вышеперечисленных соединений особенно рекомендуются следующие N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ настоящего изобретения:
5′-дезокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-(изопентилоксикарбонил)цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-(гексилоксикарбонил)цитидин,
5′-дезокси-N4-/(2-этилбутил)оксикарбонид/-5-фторцитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-/(3,3-диметилбутокси)карбонил/цитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-/(2-фенилэтокси)карбонил/цитидин,
N4-/(циклогексилметокси)карбонил/-5′-дезокси-5-фторцитидин, особенно
N4-(бутоксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидин,
5′-дезокси-5-фтор-N4-(пентилоксикарбонил)цитидин,
а также их гидраты или сольваты и т.п.
N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ общей формулы (I), а также их гидраты или сольфаты могут быть получены реакцией соединения общей формулы (II):
в которой R4 представляет радикал для защиты гидроксигруппы, такой как: ацетил, бензоил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.п.,
с соединением общей формулы (III):
в которой R1 принимает вышеуказанные значения,
с последующим, если необходимо, удалением защитного радикала.
Соединения вышеприведенной общей формулы (II) могут быть получены 2′,3′-ди-O-ацилированием или -силилированием 5′-дезокси-5-фторцитидина /J.Med. Chem., 22, 1330 (1979)/ по методике, приведенной в патенте США 4966891, или прямым соединением 5-фторцитозина с 1,2,3-три-O-ацетил-5-дезоксифуранозой по методике, аналогичной методике, приведенной в литературе /Synthesis, 748 (1981)/.
Реакция соединения вышеприведенной общей формулы (II) с соединением вышеприведенной общей формулы (III) может быть проведена в растворителе, таком как: пиридин, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, хлороформ, дихлорметан и т.п., в присутствии акцептора кислоты, такого как: триэтиламин, пиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино) пиридин, лутидин и т.п. Реакция может быть проведена в температурном интервале 0-30°С.
Защитный радикал может быть, если необходимо, удален по окончании реакции по известным специалисту методикам /Защитные группы в органическом синтезе, Джон Вили и сыновья, Нью-Йорк, Can. J. Chem., 49, 493 (1971) и патент США 4966891/, напр., щелочным или кислотным гидролизом.
Соединения вышеприведенной формулы (I) могут существовать как в несольватированном, так и в сольватированом виде, в том числе в гидратированной форме. Гидратация может быть осуществлена в ходе процесса приготовления или же может произойти постепенно вследствие гигроскопичных свойств первоначально безводного продукта. Сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как этанол, могут быть получены, например, в ходе кристаллизации.
Производные N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ общей формулы (I), также как сольваты или гидраты соединений общей формулы (I), полученные способом изобретения, проявляют активность по отношению к ксенотрансплантатам рака ободочной кишки человека CXF280 и рака желудка GXF97, карциномы 26 ободочной кишки мышей, легочной карциномы Льюиса мышей и т.п. на мышах в очень широком интервале дозировок как перорально, так и парентерально, вследствие чего применимы в качестве противоопухолевых средств. Под действием изофермента ациламидазы эти соединения успешно превращаются в 5′-ДФЦТ, под действием цитидиндезаминазы - в 5′-ДФУР и затем под действием пиридиннуклеозидной фосфорилазы превращаются в активный метаболит 5-ФУ.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим препаратам, в частности препаратам для лечения опухолей, содержащим соединения вышеприведенной общей формулы (I),
N4-(Замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ настоящего изобретения могут быть введены пероральным путем или непероральным путем человеку различными обычными методами введения. Кроме того, N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ настоящего изобретения используют в чистом виде или вводят в состав с совместимыми фармацевтическими носителями. Такой носитель может представлять собой органический или неорганический инертный материал, пригодный для энтерального, чрескожного или парентерального введения, такой как: вода, желатин, гумиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли или петролатум. Фармацевтический препарат может быть приготовлен в твердом виде (напр., в таблетках, драже, таблетках с желудочным покрытием, гранул, свеч, капсул или желудочных капсул), в полужидком виде (напр., в виде мазей) или в жидкой форме (напр., в виде растворов, суспензий или эмульсий). Фармацевтический препарат может быть стерилизован и/или может содержать дополнительные вспомогательные добавки, такие как: стабилизаторы, консерванты, осадители, эмульгаторы, улучшающие вкус добавки, соли для изменения осмотического давления или действующие в качестве буфера вещества. Фармацевтический препарат может быть получен обычным путем.
N4-(Замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ настоящего изобретения могут быть использованы по отдельности или в виде смеси двух или более различных N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ, при этом количество N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ составляет 0,1-99,5%, предпочтительно 0,5-95% в пересчете на массу фармацевтического препарата.
Фармацевтический препарат настоящего изобретения может быть приготовлен в сочетании с другими обычными противоопухолевыми средствами.
Подверженность действию ациламидазы N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ настоящего изобретения и их фармакокинетические показатели приведены ниже.
1. Подверженность действию ациламидаз обезьяны и человека
N4-(Замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ настоящего изобретения инкубируют 60 мин при 37°С с сырыми экстрактами печени обезьяны и человека в присутствии в качестве ингибитора цитидиндезаминазы тетрагидроуридина (0,4 Мм). Затем в качестве продукта с помощью ВЭЖХ выделяют 5′-ДФЦТ и подверженность к действию фермента подсчитывают по количеству продукта. Как видно из Таблицы 1, соединения настоящего изобретения в высшей степени подвержены действию ациламидазы печени человека, что предполагает их эффективное биопревращение в 5′-ДФЦТ в человеке.
Таблица 1. | ||
Подверженность действию ациламидазы в печени человека и обезьяны | ||
Соединение | Активность ациламидазы (ммоль/мг белка/ч) | |
(Пример №) | Печень обезьяны | Печень человека |
11 | 20 | 71 |
12 | 29 | 190 |
13 | 47 | 220 |
14 | 32 | 74 |
15 | 23 | 210 |
16 | 33 | 210 |
17 | 22 | 160 |
20 | 19 | 320 |
21 | 26 | 82 |
22 | 43 | 110 |
24 | 18 | 64 |
25 | <13 | 160 |
26 | 20 | 560 |
27 | 59 | 110 |
28 | 25 | 52 |
29 | 22 | 50 |
2. Фармакокинетические показатели на обезьянах
Соединения настоящего изобретения вводят перорально группе из 2-5 циномолгичных обезьян (3-4 кг). Через различное время после введения отбирают плазму на определение в крови концентрации непревращенных молекул и их активного метаболита (5′-ДФУР).
С помощью ВЭЖХ из плазмы выделяют метаболиты и подсчитывают их концентрацию. Как видно из Таблицы 2, соединения настоящего изобретения характеризуются высоким уровнем Смакс и ППК активного метаболита 5′-ДФУР в плазме. Полученные результаты показывают, что соединения настоящего изобретения могут быть эффективно использованы для лечения различных опухолей человека.
Таблица 2. | ||
Фармакокинетические показатели на обезьянах | ||
5′-ДФУР в плазме | ||
Соединение (Пример №) | Смакс (Мкг/мл) | ППК (мкг·ч/мл) |
10 | 1,44 | 2,03 |
11 | 1,57 | 2,06 |
12 | 2,10 | 2,90 |
13 | 1,50 | 1,96 |
14 | 1,80 | 2,40 |
15 | 2,60 | 2,89 |
16 | 1,40 | 2,52 |
17 | 1,65 | 2,66 |
28 | 1,00 | 1,40 |
29 | 2,00 | 2,09 |
Противоопухолевая активность соединений изобретения показана ниже.
3. Противоопухолевые испытания на ксенотрансплантате СХF280 рака ободочной кишки человека
Опухоль СХF280 (размером 2×2 мм) имплантируют подкожно мышам линии BALB/с nu/nu (21-22 г) в день 0. Когда размер опухоли достигает 100 мм3 (примерно на 14-й день), мышам ежедневно в течение 3 недель перорально вводят соединения настоящего изобретения. В один из дней после последнего введения подсчитывают объем опухоли.
Таблица 3. | |||
Противоопухолевое действие фторированных пиримидинов на мышей линии BALB/с nu/nu, несущих карциному СХF280 ободочной кишки человека | |||
Соединение (Пример №) | Доза х 21 (ммоль/кг/день) | Ингибирование роста, % | Характер фекалий* |
Опыт 1 | |||
Носитель | - | Н | |
12 | 0,13 | 68 | |
0,3 | 69 | ||
0,67 | 86 | ||
1,0 | 86 | ||
1,5 | 96 | Н | |
13 | 0,13 | 59 | |
0,3 | 66 | ||
0,67 | 79 | ||
1,0 | 91 | ||
1,5 | 94 | Н | |
24 | 0,13 | 37 | |
0,3 | 64 | ||
0,67 | 75 | ||
1,0 | 83 | ||
1,5 | 89 | Н | |
Ссылочное соед. | |||
5-ФУ | 0,089 | 28 | Н |
0,13 | 59 | Н | |
0,2 | 79 | П |
Соединение (Пример №) | Доза х 21 (ммоль/кг/день) | Ингибирование роста, % | Характер фекалий* |
Опыт 2 | |||
Носитель | - | Н | |
10 | 0,13 | 39 | |
0,3 | 56 | ||
0,67 | 75 | ||
1,5 | 86 | ||
2,25 | 93 | Н | |
11 | 0,13 | 46 | |
0,3 | 72 | ||
0,67 | 84 | ||
1,5 | 95 | ||
2,25 | 100 | Н | |
14 | 0,13 | 68 | |
0,3 | 68 | ||
0,67 | 85 | ||
1,5 | 94 | Н | |
2,25 | 100 | Н | |
27 | 0,13 | 26 | |
0,3 | 72 | ||
0,67 | 84 | ||
1,5 | 94 | Н | |
2,25 | 103 | Н | |
Ссылочное соед. | |||
5-ФУ | 0,089 | НЭ | Н |
0,13 | 20 | Н | |
0,2 | 58 | П | |
НЭ - не эффективно. | |||
* Характер фекалий (Н - нормальные фекалии, П - понос). |
Приведенный в Таблице 3 процент ингибирования роста опухоли подсчитывают по формуле:
% ингибирования = {1-(Т-V0)/(C-V0)}×100, где V0 - объем опухоли перед началом лечения, Т - объем опухолей в подвергаемой лечению группе, С - объем опухоли из контрольной группы.
Как видно из Таблицы 3, соединения настоящего изобретения характеризуются безопасным введением, не вызывают при этом кишечной токсичности и гораздо более эффективны, чем 5-ФУ.
4. Противоопухолевая активность и активность против общего истощения по отношению к карциноме 26 ободочной кишки мышей
Противоопухолевую активность представительного соединения (пример 13) настоящего изобретения определяют следующим образом. Мышам (CDF1) подкожно инокулируют карциному 26 ободочной кишки (106 клеток) в день 0. Через 21 день, когда зверьки находятся в состоянии общего истощения, им ежедневно 7 раз дают испытуемое соединение. В день после последнего введения определяют прирост массы опухоли, прирост массы остова, массу жировой ткани, концентрацию глюкозы и острого фазового реагента ИКБ (иммуносупрессивного кислотного белка) в сыворотке. Как видно из Таблицы 4, мыши, получавшие носитель, были ненормальны с точки зрения общего истощения, характеризующегося такими параметрами, как: масса жировой ткани, содержание в сыворотке глюкозы и ИКБ, в то время как лечение соединением примера 13 подавляет рост опухоли и ведет к улучшению параметров общего истощения.
Таблица 4. | |||||||
Улучшение вызванного опухолью общего истощения фторированными пиримидинами у мышей, несущих аденокарциному 26 ободочной кишки | |||||||
Соед. (пр. №) | Доза х 7 (ммоль/кг) (мкг/мл) |
Изменение массы опухоли (г) | Изменение массы опухоли (г) | Масса жировой ткани (мг) | Глюкоза сыворотки (мг/дл) | ИКБ сыворотки | |
Носитель | 1,65 | -1,5 | 11 | 91 | 1167 | ||
13 | 0,125 | 1,24 | 1,6* | 22* | 118* | 1195 | |
0,25 | 0,91* | 3,4* | 42* | 120* | 1020 | ||
0,5 | 0,79* | 4,2* | 63* | 147* | 805* | ||
1 | 0,006 | 5,6* | 85* | 127* | 795* | ||
*R<0,05 относительно соответствующей величины для группы, получавшей носитель. |
Токсичность (ЛД50) представительных соединений (примеры 13, 14 и 17) настоящего изобретения выявлялась при пероральном введении ежедневно в течение 21 дня на мышах. Характерные значения ЛД50, полученные в таких опытах, составляют более 500 мг/кг/день.
Суточная дозировка больному N4-(замещенный оксикарбонил)-5′-ДФЦТ настоящего изобретения может меняться в зависимости от массы и состояния больного, но, как правило, находится в интервале 0,5-500 мг на 1 кг массы, предпочтительно 2-200 мг. Следует отметить, что для соединений настоящего изобретения можно ожидать в 3-5 раз более высокой активности при лечении человека по сравнению с соединениями, раскрытыми в патенте США 4966891, если эту активность рассматривать с точки зрения Смакс и ППК для 5′-ДФУР после перорального введения соединений настоящего изобретения обезьяне. По той же причине можно ожидать, что соединения настоящего изобретения покажут достаточную активность при дозировках, в 3-5 раз более низких по сравнению с дозировками соединений указанного патента США. Настоящим изобретением может быть получен фармацевтический препарат с высоким уровнем безопасности.
Нижеследующие примеры предназначены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, но ни в коей мере для ограничения его объема.
Ссылочный пример. Получение исходных соединений
Получение 2′,3′-ди-О-ацетил-5′-дезокси-5-фторцитидина
(а) Из 5′-дезокси-5-фторцитидина
В сухом пиридине (1,3 мл) растворяют 5′-дезокси-5-фторцитидин (50 мг). К раствору при перемешивании при 0°С добавляют уксусный ангидрид (39 мл). Реакционную смесь перемешивают 3 часа при 0°С. После удаления при пониженном давлении растворителя остаток распределяют между этилацетатом и охлажденной льдом водой. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан-метанол (9:1) и после перекристаллизации из изопропанола получают 37 мг 2′,3′-ди-O-ацетил-5′-дезокси-5-фторцитидина, т.пл. 191,5-193°С, ББА-МС m/z 330 (МН+).
(б) Из 5-фторцитозина и 1,2,3-три-O-ацетил-5-дезокси-β-D-рибофуранозы
Раствор иодида натрия (3,6 г) и хлорметилсилана (794 мл) в сухом ацетонитриле (15 мл) перемешивают молекулярными ситами 4А (200 мг) при 0°С в течение 5 минут (при перемешивании осаждается бесцветный хлорид натрия). Добавляют 1,2,3-три-О-ацетил-5-дезокси-β-D-рибофуранозу (2,0 г) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. Затем добавляют при 0°С свежеприготовленный из 5-фторцитозина (1,12 г) раствор триметилсилилованного 5-фторцитозина в сухом ацетонитриле (5 мл) и продолжают перемешивание в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток распределяют между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют смесью CH2Cl2/MeOH (10:1). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси CH2Cl2/MeOH (10:1) с последующей рекристаллизацией из изопропанола с получением 1,24 г 2′,3′-ди-О-ацетил-5′-дезокси-5-фторцитидина.
Пример 1
Получение 2′,3′-ди-О-ацетил-5′-дезокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)-цитидина
К раствору 2′,3′-ди-О-ацетил-5′-дезокси-5-фторцитидина (2 г) в CH2Cl2 (15 мл) и сухом пиридине при перемешивании и охлаждении в бане со льдом по каплям добавляют n-пропилхлорформат (957 мл). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре смесь испаряют досуха при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют.
Испарением фильтрата получают 2′,3′-ди-O-ацетил-5′-дезокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидин (2,5 г). Е1-МС m/z 415 (М+). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,37 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,63 (2H, секс, J=7,3 Гц), 4,06-4,14 (3Н, м), 5,11 (1Н, т, J=6,3 Гц), 5,47 (1Н, дв.д, J=4,6 и 6,3 Гц), 5,81 (1Н, д, J=4,6 Гц), 8,31 (1H, ш. с), 10,63 (1H, ш. с).
Нижеприведенные соединения получены по методике, аналогичной методике примера 1 (R1 и R2 принимают значения, указанные для общей формулы (I)). Соединение примера 9 получено из известного 2′,3′-ди-O-бензоил-5′-дезокси-5-фторцитидина (патент США 4966891) по методике, аналогичной методике примера 1.
Пример № | R1 | R2 | 1Н-ЯМР (в растворителе 1 или 2) | ББА-МС (m/z) |
2 | н-бутил | ацетил | δ(1): 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,36 (5Н, м), 1,59 (2Н, м), 2,05 (3Н, с), 2,07 (3Н, с), 4,12 (3Н, м), 5,11 (1Н, ш. т), 5,47 (1Н, ш. т), 5,81 (1Н, д, J=4,3 Гц), 8,34 (1Н, ш. с), 10,6 (1Н, ш. с) | 430 (MH+) |
3 | н-пентил | ацетил | δ(1): 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (5Н, м), 1,36 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,61 (1Н, м), 2,06 (3Н, с), 2,07 (3Н, с), 4,07-4,14 (3Н, м), 5,11 (1Н, т, J=6,3 Гц), 5,47 (1Н, дв. д, J=6,3 и 4,6 Гц), 5,8 (1Н, д, J=4,6 Гц), 8,28 (1Н, ш. с), 10,63 (1Н, ш. с) | 444 (МН+) |
4 | н-гексил | ацетил | δ(1): 0,87 (3Н, т, J=6,9 Гц), 1,3 (6Н, м), 1,36 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,59 (2Н, м), 2,06 (3Н, с), 2,07 (3Н, с), 4,07-4,14 (3Н, м), 5,11 (1Н, т, J=6,3 Гц), 5,45 (1Н, дв. д, J=6,3 и 4,6 Гц), 5,8 (1Н, д, J=4.6 Гц), 8.28 (1Н, ш. с), 10.63 (1Н, ш. с) | 458 (МН+) |
ЯМР: растворитель 1 - ДМСО-d6, растворитель 2 - CDCl3 |
Пример № | R1 | R2 | 1Н-ЯМР (в растворителе 1 или 2) | ББА-МС (m/z) |
5 | изопентил | ацетил | δ(1): 0,9 (6Н, д, J=6,9 Гц), 1,36 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,51 (2Н, к, J=6,9 Гц), 1,68 (1Н, м), 2,06 (3Н, с), 2,07 (3Н, с), 4,09-4,2 (3Н, м), 5,11 (1Н, т, J=6,3 Гц), 5,46 (1Н, дв. д, J=6,3 и 4,3 Гц), 5,8 (1Н, д, J=4,3 Гц), 8,28 (1Н, ш. с), 10,63 (1Н, ш. с) | 444 (МН+) |
6 | 2-этилбутил | ацетил | δ(1): 0,87 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,23-1,45 (7Н, м), 1,51 (1Н, м), 2,06 (3Н, с), 2,07 (3Н, с), 4,04 (2Н, ш. д), 4,12 (1Н, т, J=6,3 Гц), 5,11 (1Н, т, J=6,3 Гц), 5,46 (1Н, дв. д, J=6,3 и 4 Гц), 5,81 (д, J=4,6 Гц), 8,32 (1Н, ш. с), 10,61 (1Н, ш. с) | 458 (МН+) |
7 | циклогек- силметил |
ацетил | δ(1): 1 (2Н, м), 1,11-1,29 (4Н, м), 1,36 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,57-1,77 (5Н, м), 2,06 (3Н, с), 2,07 (3Н, с), 3,92 (2Н, ш. с), 4,12 (1Н, м), 5,11 (1Н, т, J=6,3 Гц), 5,46 (1Н, дв. д, J=6,3 и 4 Гц), 5,81 (1Н, д, J=4 Гц), 8,33 (1Н, ш. с), 10.67 (1Н, ш. с) | 470 (МН+) |
ЯМР: растворитель 1- ДМСО-d6, растворитель 2 - CDCl3 |
Пример № | R1 | R2 | 1H-ЯМР (в растворителе 1 или 2) | ББА-МС (m/z) |
8 | фенэтил | ацетил | δ(1): 1,36 (3Н, д, J=6,3 Гц), 2,06 (3Н, с), 2,07 (3Н, с), 2,94 (2Н, т, J=6,8 Гц), 4,12 (1Н, м), 4,32 (2Н, ш. т), 5,11 (1Н, т, J=6,3 Гц), 5,46 (1Н, дв. д. J=6,3 и 4,3 Гц), 5,81 (1Н, д, J=4,3 Гц), 7,16-7,37 (5Н, м), 8,32 (1Н, ш. с), 10,67 (1Н, ш. с) | 478 (МН+) |
9 | н-бутил | бензоил | δ(2): 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,42 (2Н, м), 1,58 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,68 (2Н, м), 4,16 (2Н, ш. с), 4,52 (1Н, дв. к, J=5,8 и 6,3 Гц), 5,4 (1Н, т, J=5,8 Гц), 5,65 (1Н, дв. д, J=4,6 и 5,8 Гц), 6,16 (1Н, д, J=4,6 Гц), 7,35-7,98 (11Н, м), 11,9 (1Н, ш. с) | 554 (МН+) |
ЯМР: растворитель 1 - ДМСО-d6, растворитель 2 - CDCl3 |
Пример 10
Получение 5′-дезокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидина
К раствору 2′,3′-ди-O-ацетил-5′-дезокси-5-фтор-N4-пропоксикарбонил)цитидина (2,5 г) в CH2Cl2 1(7 мл) при перемешивании и охлаждении в бане со льдом по каплям прибавляют 1 н. NaOH (17 мл). После перемешивания 1 ч при 0°С к смеси добавляют МеОН (0,9 мл). Добавлением концентрированной HCl в реакционной смеси устанавливают рН 6 и слои разделяют. Водный слой экстрагируют смесью растворителей CH2Cl2-MeOH (95:5) (40 мл × 10). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Раствор испаряют и кристаллизацией из этилацетата получают 5′-дезокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидин (1,6 г, выход 79,8%). т.пл. 125-126,5°С. Е1-МС m/z 331 (M+).
Нижеприведенные соединения получены по методике, аналогичной методике примера 10 (R1 и R2 принимают значения, указанные для общей формулы (I)).
Пр. № | R1 | R2 | Т.пл. °С | Р-ритель перекристал. | ББА-МС (m/z) |
11 | н-бутил | Н | 119-120 | AcOEt | 346 (MH+) |
12 | н-пентил | Н | 110-121 | AcOEt E1 | 359 (M+) |
13 | н-гексил | Н | 114-116 | AcOEt E1 | 373 (M+) |
14 | изопентил | Н | 119-120 | AcOEt | 360 (MH+) |
15 | 2-этилбутил | Н | аморфно* | 374 (MH+) | |
16 | циклогексилметил | Н | 126-127 | AcOEt | 386 (МН+) |
17 | фенэтил | Н | 144-145 | AcOEt-MeOH | 394 (МН+) |
18 | аллил | Н | 118,5-120 | AcOEt | 330 (MH+) |
* 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) примера 15 δ: 0,87 (6Н, т, J=7 Гц), 1,25-1,45 (7Н, м), 1,53 (1Н, м), 3,68 (1Н, к, J=6 Гц), 3,89 (1Н, ш. т, J=6 Гц), 4,02 (2Н, д, J=6 Гц), 4,1 (1Н, м), 5,05 (1Н, д, J=6 Гц), 5,4 (1Н, д, J=6 Гц), 5,67 (1Н, д, J=3 Гц), 8 (1Н, ш. с), 10,55 и 11,6 (всего 1Н, ш. с каждый).
Пример 19
Получение N4-(циклогексилоксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидина
В 20 мл сухого пиридина растворяют 5′-дезокси-5-фторцитидин (2,5 г), к раствору по каплям при 0°С добавляют триметилсилилхлорид (3,4 мл) и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Одной порцией при 0°С к реакционной смеси добавляют циклогексилхлорформат. После перемешивания смеси 1 час при комнатной температуре пиридин испаряют при пониженном давлении. Остаток затем распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 и эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют лимонную кислоту (2 г) и метанол (50 мл). Смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в смеси CH2Cl2-MeOH (95:5) и нейтрализуют водным раствором NaOH. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси CH2Cl2-MeOH (20:1) и после перекристаллизации из этилацетата получают N4-(циклогексилоксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидин (3,47 г, выход 92%), т.пл. 134-136°С. ББА-МС m/z 372 (МН+).
Нижеприведенные соединения получены по методике, аналогичной методике примера 19 (R1 и R2 принимают значения, указанные для общей формулы (I)).
Пр. № | R1 | R2 | Т.пл. (°С) | Р-ритель перектастал. | ББА-МС m/z |
20 | 2-циклогексилэтил | Н | 128-129,5 | AcOEt | 400 (МН+) |
21 | 3-циклогексилпропил | Н | аморфно* | 414 (MH+) | |
22 | 3-фенилпропил | Н | 120-121 | AcOEt | 408 (MH+) |
23 | 2-метоксиэтил | Н | аморфно** | 348 (MH+) | |
24 | изобутил | Н | 132-134 | AcOEt | 346 (MH+) |
25 | 2-пропилэтил | Н | 116-118 | AcOEt | 402 (MH+) |
26 | 2-этилгексил | Н | аморфно*** | 402 (MH+) | |
27 | н-гептил | Н | 115,5-117,5 | AcOEt | 388 (MH+) |
* 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) для примера 21 δ: 0,78-0,93 (2H, м), 1,15-1,27 (6Н, м), 1,31 (3Н, д, J=7 Гц), 1,59-1,75 (7Н, м), 3,68 (1Н, к, J=6 Гц), 3,89 (1Н, ш. т, J=6 Гц), 4,01-4,14 (3H, м), 5,04 (1Н, д, J=6 Гц), 5,4 (1Н, д, J=6 Гц), 5,67 (1Н, д, J=2 Гц), 8 (1Н, ш. с), 10,03 и 10,53 (всего 1Н, ш. с каждый).
** 1H-ЯМР (ДМСО-d6) для примера 23 δ: 1,31 (3Н, д, J=5,9 Гц), 3,28 (3Н, с), 3,56 (2Н, ш. т), 3,69 (1Н, т, J=6 Гц), 3,89 (1Н, м), 4,06 (1Н, м), 4,22 (2Н, ш. т), 5,05 (1Н, д, J=6 Гц), 5,4 (1Н, ш. с), 5,67 (1Н, д, J=3 Гц), 8,06 (1Н, ш. с), 10,65 (1Н, ш. с).
*** 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) для примера 26 δ: 0,85-0,88 (6Н, м), 1,27-1,38 (11Н, м), 1,57 (1Н, ш. д, J=6 Гц), 3,68 (1Н, к, J=6 Гц), 3,89-4,02 (4Н, м), 5,05 (1Н, ш. с), 5,41 (1Н, ш. с), 5,67 (1Н, д, J=3 Гц), 8,06 (1Н, ш. с), 10,52 (1Н, ш. с).
Пример 28
Получение 5′-дезокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)-цитидина
В 15 мл сухого дихлорметана растворяют 5′-дезокси-2′,3′-ди-O-ацетил-5-фторцитидин (1,5 г) и сухой пиридин (0,74 мл). К полученной смеси при 0°С по каплям прибавляют толуольный раствор неопентилхлорформата (3 экв.) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток распределяют между эфиром и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрированием при пониженном давлении получают сырой 2′,3′-ди-O-ацетил-5′-дезокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)цитидин в виде бледно-желтого масла. Сырой продукт растворяют в этаноле (15 мл) и охлаждают в бане со льдом. При температуре ниже 1,5°С по каплям прибавляют 1 н. водный раствор гидроокиси натрия. По окончании прибавления реакционную смесь нейтрализуют при 0°С конц. соляной кислотой. Раствор концентрируют при пониженном давлении и концентрат распределяют между водой и смесью растворителей CH2Cl2-MeOH (95:5). Водный слой вновь экстрагируют десять раз смесью CH2Cl2-MeOH (95:5) по 20 мл каждый раз. Все органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой остатка хроматографией на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси CH2Cl2-MeOH (20:1) в виде аморфного порошка 1,37 г (выход 84%) 5′-дезокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)-цитидина. ББА-МС m/z 360 (МН+). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,93 (9Н, с), 1,31 (3Н, д, J=6,3 Гц), 3,68 (1Н, к, J=5,9 Гц), 3,81 (2Н, ш. с), 3,87-3,92 (1Н, м), 4,04-4,09 (1Н, м), 5,05 (1Н, д, J=5,9 Гц), 5,41 (1Н, ш. д, J=5,3 Гц), 5,67 (1Н, дв. д, J=1,3 и 3,6 Гц), 8,04 (1Н, ш. с), 10,53 (~1Н, ш. с).
Пример 29
5′-Дезокси-N4-/(3,3-диметилбутоксикарбонил/-5-фторцитидин
Заглавное соединение получено по методике, аналогичной методике примера 28, за исключением того, что в качестве ацилирующего средства используют 3,3-диметилбутилхлорформат, аморфный порошок (выход 71%). ББА-МС m/z 374 (МН+). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,93 (9Н, с), 1,31 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,55 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,68 (1Н, к, J=5,9 Гц), 3,84-3,93 (1Н, м), 4,03-4,09 (1Н, м), 4,15 (2Н, т, J=7,3 Гц), 5,05 (1Н, д, J=5,9 Гц), 5,4 (1Н, ш. д, J=5,3 Гц), 5,67 (1Н, дв. д, J=1,3 и 4 Гц), 8 (1Н, ш. с), 10,53 (~1Н, ш. с).
Нижеследующие примеры иллюстрируют фармацевтические препараты, содержащие соединение настоящего изобретения.
Пример А
Замкнутые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит нижеперечисленные компоненты, получают известными методами.
N4-(Бутоксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидин | 100 мг |
Зерновой крахмал | 20 мг |
Двуокись титана | 385 мг |
Стеарат магния | 5 мг |
Пленка | 20 мг |
ПЭГ 6000 | 3 мг |
Тальк | 10 мг |
543 мг |
Пример В
Таблетки, каждая из которых содержит нижеперечисленные компоненты, получают известными методами.
N4-(Бутоксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидин | 100 мг |
Лактоза | 25 мг |
Зерновой крахмал | 20,2 мг |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 4 мг |
Стеарат магния | 0,8 мг |
Пленка | 10 мг |
ПЭГ 6000 | 1,5 мг |
Тальк | 4.5 мг |
166 мг |
Пример С
Сухие парентеральные дозировочные формы приготовляют известными методами.
(1) В общей сложности 5 г N4-(бутоксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидина растворяют в 75 мл дистиллированной воды, раствор подвергают бактериологическому фильтрованию и затем в асептических условиях разливают по сосудикам. Затем раствор сушат вымораживанием с получением в каждом сосудике по 500 мг стерильного сухого твердого вещества,
(2) Чистый N4-(бутоксикарбонил)-5′-дезокси-5-фторцитидин в количестве 500 мг на сосудик или ампулу герметизируют в сосуде и стерилизуют нагреванием.
Указанные сухие дозировочные формы перед употреблением восстанавливают добавлением приемлемого стерильного водного растворителя, такого как: вода для инъекций или изотонического раствора хлорида натрия, или 5%-ной декстрозы для парентерального введения.
Claims (6)
1. N-оксикарбонилзамещенные 5′-деокси-5-фторцитидины общей формулы I
в которой R1 представляет насыщенный нормальный или разветвленный углеводородный радикал, в котором число атомов углерода в самой длинной прямой цепи составляет три-семь, или радикал формулы -(CH2)n-Y, где n=0-4; если Y представляет циклогексил, или n=2-4, если Y представляет фенил;
R2 представляет атом водорода.
в которой R1 представляет насыщенный нормальный или разветвленный углеводородный радикал, в котором число атомов углерода в самой длинной прямой цепи составляет три-семь, или радикал формулы -(CH2)n-Y, где n=0-4; если Y представляет циклогексил, или n=2-4, если Y представляет фенил;
R2 представляет атом водорода.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R1 выбирают из группы, включающей: н-пропил, н-бутил, изобутил, 2-этилбутил, 3,3-диметилбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, циклогексил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, 3-циклогексилпропил, фенэтил, 4-фенилбутил.
3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что выбраны из группы, включающей:
5′-деокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-(гексилоксикарбонил)цитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-(изопентилоксикарбонил)цитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)цитидин,
5′-деокси-N4[(3,3-диметилбутокси)карбонил]-5-фторцитидин,
5′-деокси-N4[(2-этилбутил)оксикарбонил]-5-фторцитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-[(2-фенилэтокси)карбонил]цитидин,
5′-деокси-N4-[(2-этилгексил)оксикарбонил]-5-фторцитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-(гептилоксикарбонил)цитидин,
N4-[(2-циклогексилэтокси)карбонил]-5′-деокси-5-фторцитидин,
N4-[(3-циклогексилпропил)оксикарбонил]-5′-деокси-5-фторцитидин,
N4-(циклогексилоксикарбонил)-5′-деокси-5-фторцитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-[(3-фенилпропил)оксикарбонил]цитидин,
5′- деокси-5-фтор-N4-[(2-метоксиэтокси)карбонил]цитидин,
особенно
N4-(бутоксикарбонил)-5′-деокси-5-фторцитидин и
5′-деокси-5-фтор-N4-(пентилоксикарбонил)цитидин.
5′-деокси-5-фтор-N4-(пропоксикарбонил)цитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-(гексилоксикарбонил)цитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-(изопентилоксикарбонил)цитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-(неопентилоксикарбонил)цитидин,
5′-деокси-N4[(3,3-диметилбутокси)карбонил]-5-фторцитидин,
5′-деокси-N4[(2-этилбутил)оксикарбонил]-5-фторцитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-[(2-фенилэтокси)карбонил]цитидин,
5′-деокси-N4-[(2-этилгексил)оксикарбонил]-5-фторцитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-(гептилоксикарбонил)цитидин,
N4-[(2-циклогексилэтокси)карбонил]-5′-деокси-5-фторцитидин,
N4-[(3-циклогексилпропил)оксикарбонил]-5′-деокси-5-фторцитидин,
N4-(циклогексилоксикарбонил)-5′-деокси-5-фторцитидин,
5′-деокси-5-фтор-N4-[(3-фенилпропил)оксикарбонил]цитидин,
5′- деокси-5-фтор-N4-[(2-метоксиэтокси)карбонил]цитидин,
особенно
N4-(бутоксикарбонил)-5′-деокси-5-фторцитидин и
5′-деокси-5-фтор-N4-(пентилоксикарбонил)цитидин.
4. Соединения по пп.1, 2 или 3, обладающие противоопухолевой активностью.
5. Соединение по пп.1-3 или 4, представляющее собой 5′-деокси-5-фтор-N4-(пентилоксикарбонил)цитидин с противоопухолевой активностью.
6. Фармацевтический препарат, обладающий противоопухолевым действием, содержащий активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что в качестве активного компонента он содержит соединение общей формулы I по п.1, или гидрат, или сольват этого соединения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP92121538 | 1992-12-18 | ||
EP92121538.0 | 1992-12-18 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012134029/04A Division RU2493162C1 (ru) | 1992-12-18 | 1993-12-16 | N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93056196A RU93056196A (ru) | 1997-03-27 |
RU2135511C1 RU2135511C1 (ru) | 1999-08-27 |
RU2458932C2 true RU2458932C2 (ru) | 2012-08-20 |
Family
ID=8210304
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012134029/04A RU2493162C1 (ru) | 1992-12-18 | 1993-12-16 | N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат |
RU93056196/04A RU2458932C2 (ru) | 1992-12-18 | 1993-12-16 | N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012134029/04A RU2493162C1 (ru) | 1992-12-18 | 1993-12-16 | N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5472949A (ru) |
EP (1) | EP0602454B1 (ru) |
JP (1) | JP2501297B2 (ru) |
KR (1) | KR100347218B1 (ru) |
CN (1) | CN1035617C (ru) |
AT (1) | ATE137244T1 (ru) |
AU (1) | AU671491B2 (ru) |
BG (1) | BG61485B1 (ru) |
BR (1) | BR9305089A (ru) |
CA (1) | CA2103324C (ru) |
CZ (1) | CZ284788B6 (ru) |
DE (1) | DE69302360T2 (ru) |
DK (1) | DK0602454T3 (ru) |
EE (1) | EE03086B1 (ru) |
ES (1) | ES2086856T3 (ru) |
FI (1) | FI112365B (ru) |
GE (1) | GEP20074251B (ru) |
GR (1) | GR3020286T3 (ru) |
HK (1) | HK1005875A1 (ru) |
HR (1) | HRP931430B1 (ru) |
HU (2) | HU218291B (ru) |
IL (1) | IL108000A0 (ru) |
IS (1) | IS4108A (ru) |
LT (1) | LT3115B (ru) |
LV (1) | LV10625B (ru) |
MY (1) | MY109282A (ru) |
NO (1) | NO300066B1 (ru) |
NZ (1) | NZ250414A (ru) |
PH (1) | PH30168A (ru) |
PL (1) | PL174100B1 (ru) |
RO (1) | RO112619B1 (ru) |
RU (2) | RU2493162C1 (ru) |
SA (1) | SA93140409B1 (ru) |
SI (1) | SI9300648B (ru) |
SK (1) | SK281403B6 (ru) |
SV (1) | SV1993000080A (ru) |
TW (1) | TW372239B (ru) |
UA (1) | UA39158C2 (ru) |
UY (1) | UY23697A1 (ru) |
YU (1) | YU49411B (ru) |
ZA (1) | ZA939293B (ru) |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
EE200100187A (et) * | 1998-09-25 | 2002-08-15 | Warner-Lambert Company | Vähi kemoteraapia atsetüüldinaliiniga kombinatsioonis gemtsitabiini, kapetsitabiini või tsisplatiiniga |
US20070122481A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-05-31 | Elan Corporation Plc | Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer |
US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
ES2273841T3 (es) * | 2000-02-28 | 2007-05-16 | Pfizer Enterprises Sarl | Combinacion sinergica para el tratamiento de cancer colorrectal. |
AU2001246863A1 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-23 | Sayuri Yamada | Curcumin compositions |
KR100730768B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2007-06-21 | 코오롱생명과학 주식회사 | 5'-데옥시-n-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 |
KR100631754B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2006-10-09 | 주식회사 코오롱 | N-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 |
GB0113374D0 (en) * | 2001-06-04 | 2001-07-25 | Jerram Clare | Washing line umbrella |
WO2003057217A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-07-17 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
EP1562601A1 (en) * | 2002-11-15 | 2005-08-17 | Warner-Lambert Company LLC | Combination chemotherapy comprising a mek inhibitor and capecitabine for treating cancer |
EP1631278A4 (en) * | 2003-05-20 | 2006-09-20 | Aronex Pharmaceuticals Inc | COMBINED CHEMOTHERAPY COMPRISING CAPECITABINE AND A COMPLEX BASED ON LIPOSOMIC PLATINUM |
ATE406897T1 (de) * | 2003-11-13 | 2008-09-15 | Pharma Mar Sau | Kombination von et-743 mit 5-fluorouracil pro- drugs zur behandlung von krebs |
DE602004015331D1 (de) * | 2003-12-22 | 2008-09-04 | Hoffmann La Roche | Verfahren für fluorcytidinderivate |
MX2007009317A (es) | 2005-02-03 | 2008-01-30 | Gen Hospital Corp | Metodo para tratar cancer resistente a gefitinib. |
WO2006103187A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of capecitabine |
SG164368A1 (en) | 2005-07-18 | 2010-09-29 | Bipar Sciences Inc | Treatment of cancer |
ES2384267T3 (es) | 2005-07-21 | 2012-07-03 | Nuvo Research Ag | Soluciones de clorito estabilizadas en combinación con fluoropirimidinas para el tratamiento del cáncer |
KR101354828B1 (ko) | 2005-11-04 | 2014-02-18 | 와이어쓰 엘엘씨 | mTOR 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 HKI-272의항신생물성 조합 |
PL2343299T3 (pl) | 2005-12-13 | 2016-09-30 | Podstawione heteroarylem pirolo[2,3-b]pirydyny i pirolo[2,3-b]pirymidyny jako inhibitory kinazy Janusowej | |
US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
CN100425617C (zh) * | 2006-10-31 | 2008-10-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法 |
ITMI20070435A1 (it) | 2007-03-05 | 2008-09-06 | Innovate Biotechnology Srl | 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi |
WO2008131062A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing capecitabine |
EP2164856A1 (en) * | 2007-06-01 | 2010-03-24 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
JP5475653B2 (ja) | 2007-06-13 | 2014-04-16 | インサイト・コーポレイション | JANUSキナーゼ阻害剤(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロパンニトリルの塩 |
US7842675B2 (en) * | 2007-09-15 | 2010-11-30 | Protia, Llc | Deuterium-enriched capecitabine |
WO2009042064A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
KR20090122955A (ko) * | 2008-01-03 | 2009-12-01 | 플러스 케미칼스, 에스.에이. | 카페시타빈의 제조 방법 |
US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
ES2531322T3 (es) | 2008-06-17 | 2015-03-13 | Wyeth Llc | Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina |
PL2326329T3 (pl) | 2008-08-04 | 2017-07-31 | Wyeth Llc | Przeciwnowotworowe połączenia 4-anilino-3-cyjanochinolin i kapecytabiny |
WO2010065586A2 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of capecitabine |
WO2010063080A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
RU2011139363A (ru) | 2009-04-06 | 2013-05-20 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | Схема лечения рака молочной железы с использованием нератиниба |
FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
KR20120030447A (ko) | 2009-05-22 | 2012-03-28 | 인사이트 코포레이션 | Jak 저해물질로서 3-[4-(7h-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1h-피라졸-1-일]옥탄- 또는 헵탄-니트릴 |
EP2456778A4 (en) * | 2009-07-23 | 2013-05-29 | Scinopharm Taiwan Ltd | PROCESS FOR PRODUCING FLUOROCYTIDINE DERIVATIVES |
WO2011067588A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Generics [Uk] Limited | Cyclic sulphinyl esters of cytidine |
WO2011104540A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | One step process for the preparation of capecitabine |
KR20220015492A (ko) | 2010-03-10 | 2022-02-08 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Jak1 저해제로서의 피페리딘4일 아제티딘 유도체 |
HUE040107T2 (hu) | 2010-03-12 | 2019-02-28 | Genzyme Corp | Kombinációs terápia mellrák kezelésére |
SI2574168T1 (sl) | 2010-05-21 | 2016-07-29 | Incyte Holdings Corporation | Topična formulacija zaviralca jak |
CN102260309B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-10-22 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
KR20140019300A (ko) | 2010-11-19 | 2014-02-14 | 인사이트 코포레이션 | Jak 억제제로서 사이클로부틸 치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘 유도체 |
CN102558262A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
EA201490042A1 (ru) | 2011-06-20 | 2014-10-30 | Инсайт Корпорейшн | Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak |
CN102266303A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-12-07 | 程雪翔 | 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
CN102516338B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-02 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法 |
TWI560195B (en) * | 2012-01-13 | 2016-12-01 | Pharmaessentia Corp | Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds |
CA3178452A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-22 | Incyte Holdings Corporation | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
SG10201707259PA (en) | 2013-03-06 | 2017-10-30 | Incyte Corp | Processes and intermediates for making a jak inhibitor |
TWI822248B (zh) | 2013-08-07 | 2023-11-11 | 美商英塞特控股公司 | Jak1抑制劑之持續釋放劑型 |
WO2015026818A1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
EP2883959A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-17 | Plasmia Biotech, S.L. | Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues |
CN103897006A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-07-02 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种卡培他滨异构体的制备方法 |
EP3151864B1 (en) | 2014-06-09 | 2020-08-05 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c and radiotherapy |
CN104530164A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种卡培他滨的合成工艺 |
KR20160117060A (ko) | 2015-03-31 | 2016-10-10 | 이승주 | 유아용 탁자 |
CN105646625B (zh) * | 2015-12-29 | 2019-06-11 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种卡培他滨的制备方法 |
WO2018129533A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Shuttle Pharmaceuticals, Llc | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
TR201702500A2 (tr) * | 2017-02-20 | 2017-07-21 | Anadolu Ueniversitesi | Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi |
US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
US11407723B2 (en) | 2018-01-09 | 2022-08-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
CN111801339A (zh) * | 2018-01-19 | 2020-10-20 | 纽科利制药公司 | 5-氟尿嘧啶化合物 |
US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
EP3746429B1 (en) | 2018-01-30 | 2022-03-09 | Incyte Corporation | Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one) |
SG11202009441PA (en) | 2018-03-30 | 2020-10-29 | Incyte Corp | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
US20220087975A1 (en) | 2019-01-11 | 2022-03-24 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture |
WO2021216427A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide prodrug compounds |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2023177894A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Ideaya Biosciences, Inc. | Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent |
EP4382093A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-12 | a Fine House S.A. | Oral suspensions comprising capecitabine |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4340729A (en) * | 1979-06-12 | 1982-07-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluorouridine |
EP0184365B1 (en) * | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
-
1993
- 1993-11-12 AU AU50690/93A patent/AU671491B2/en not_active Expired
- 1993-11-15 TW TW082109533A patent/TW372239B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 CA CA002103324A patent/CA2103324C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-23 HR HR92121538.0A patent/HRP931430B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 EP EP93119349A patent/EP0602454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DK DK93119349.4T patent/DK0602454T3/da active
- 1993-12-01 AT AT93119349T patent/ATE137244T1/de active
- 1993-12-01 DE DE69302360T patent/DE69302360T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 ES ES93119349T patent/ES2086856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-07 SA SA93140409A patent/SA93140409B1/ar unknown
- 1993-12-10 SI SI9300648A patent/SI9300648B/sl unknown
- 1993-12-10 NZ NZ250414A patent/NZ250414A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 ZA ZA939293A patent/ZA939293B/xx unknown
- 1993-12-10 HU HU9303525A patent/HU218291B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-13 IL IL10800093A patent/IL108000A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 CZ CZ932731A patent/CZ284788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 US US08/167,392 patent/US5472949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-14 FI FI935616A patent/FI112365B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 RO RO93-01706A patent/RO112619B1/ro unknown
- 1993-12-15 YU YU77993A patent/YU49411B/sh unknown
- 1993-12-15 PH PH47455A patent/PH30168A/en unknown
- 1993-12-16 RU RU2012134029/04A patent/RU2493162C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 MY MYPI93002726A patent/MY109282A/en unknown
- 1993-12-16 BR BR9305089A patent/BR9305089A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-16 KR KR1019930027962A patent/KR100347218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 RU RU93056196/04A patent/RU2458932C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-16 BG BG98304A patent/BG61485B1/bg unknown
- 1993-12-16 JP JP5342812A patent/JP2501297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-17 SK SK1444-93A patent/SK281403B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 NO NO934671A patent/NO300066B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 UA UA93004687A patent/UA39158C2/ru unknown
- 1993-12-17 UY UY23697A patent/UY23697A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 LV LVP-93-1347A patent/LV10625B/en unknown
- 1993-12-17 IS IS4108A patent/IS4108A/is unknown
- 1993-12-17 LT LTIP1627A patent/LT3115B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 CN CN93112838A patent/CN1035617C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 SV SV1993000080A patent/SV1993000080A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 PL PL93301541A patent/PL174100B1/pl unknown
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400154A patent/EE03086B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00255P patent/HU211965A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-19 GR GR960401668T patent/GR3020286T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-05 HK HK98105008A patent/HK1005875A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-17 GE GEAP20069525A patent/GEP20074251B/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4340729A (en) * | 1979-06-12 | 1982-07-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluorouridine |
EP0184365B1 (en) * | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - M.: Медицина, 1987, ч.1, с.571. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2458932C2 (ru) | N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат | |
FI89804B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5'-deoxi-5-fluorcytidinderivat | |
KR890003426B1 (ko) | 뉴클레오시드 및 이의 제조방법 | |
EP0693077B1 (en) | Antiviral compounds | |
BRPI1100050A2 (pt) | "sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina". | |
US4681933A (en) | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents | |
US4841039A (en) | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents | |
JPH10507772A (ja) | L−リボフラノシルヌクレオシド | |
EA007178B1 (ru) | Производные beta-d-нуклеозида в качестве лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита c у хозяина | |
RU2395517C2 (ru) | Новый пиримидиновый нуклеозид или его соль | |
US6211166B1 (en) | 5′-deoxy-cytidine derivative administration to treat solid tumors | |
RU2441876C2 (ru) | Производное 3'-этинилцитидина | |
EP0788507B1 (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
US5283331A (en) | 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof | |
EP0303269A2 (en) | 2'-Deoxy-5-fluorouridine derivatives, process for preparing the same and the use thereof | |
JPH03173896A (ja) | 新規オキセタノシン誘導体、その塩およびその用途 | |
JPS6345644B2 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MF4A | Cancelling an invention patent | ||
ND4A | Extension of patent duration |
Extension date: 20140514 |
|
HE4A | Change of address of a patent owner |