RU2449785C2 - Мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, и способ ее получения - Google Patents

Мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2449785C2
RU2449785C2 RU2010130427/15A RU2010130427A RU2449785C2 RU 2449785 C2 RU2449785 C2 RU 2449785C2 RU 2010130427/15 A RU2010130427/15 A RU 2010130427/15A RU 2010130427 A RU2010130427 A RU 2010130427A RU 2449785 C2 RU2449785 C2 RU 2449785C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
block copolymer
taxane
block
amphiphilic block
Prior art date
Application number
RU2010130427/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010130427A (ru
Inventor
Са-Вон ЛИ (KR)
Са-Вон ЛИ
Мин-Хё СЕО (KR)
Мин-Хё СЕО
Original Assignee
Самъянг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Самъянг Корпорейшн filed Critical Самъянг Корпорейшн
Publication of RU2010130427A publication Critical patent/RU2010130427A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2449785C2 publication Critical patent/RU2449785C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/04—Oxygen-containing compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3322—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3324—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof cyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/04—Oxygen-containing compounds
    • C08K5/15—Heterocyclic compounds having oxygen in the ring
    • C08K5/151—Heterocyclic compounds having oxygen in the ring having one oxygen atom in the ring
    • C08K5/1525—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2203/00—Applications
    • C08L2203/02—Applications for biomedical use
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
    • C08L2205/05—Polymer mixtures characterised by other features containing polymer components which can react with one another
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)

Abstract

Мицеллярная композиция амфифильного блоксополимера содержит таксан, амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофильный блок (А) и гидрофобный блок (В), и агент для регулирования осмоляльности. Амфифильный блок-сополимер является блоксополимером А-В, А-В-А или В-А-В типа. Гидрофильный блок (А) имеет среднечисленную молекулярную массу 500-20000 дальтон, а гидрофобный блок (В) имеет среднечисленную молекулярную массу 500-20000 дальтон. Амфифильный блок-сополимер содержит 40-70 мас.% гидрофильного блока (А) от массы сополимера. Гидроксильные концевые группы гидрофобного блока (В) могут быть защищены жирнокислотными группами. Агент для регулирования осмоляльности представляет собой неорганическую соль. Также описан способ получения данной композиции. Композиция обладает хорошей стабильностью, что позволяет предотвращать быстрое высвобождение лекарственного средства таксана и может улучшить требуемое фармакологическое действие. Способ позволяет осуществлять высоко эффективное получение композиции. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 4 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Примеры вариантов осуществления настоящего изобретения относятся к мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера, содержащей таксан, и к способу ее получения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Подмикронные системы доставки лекарственных средств с использованием биоразлагаемых полимеров изучали применительно к целям внутривенного введения лекарственных средств. Недавно сообщалось о том, что наносистемы и мицеллярно-полимерные системы с использованием биоразлагаемых полимеров являются полезными технологическими системами, позволяющими изменять распределение лекарственного средства in vivo для снижения нежелательных побочных эффектов и обеспечивать улучшенную эффективность. Кроме того, поскольку такие системы позволяют осуществлять адресную доставку лекарственных средств, они могут обеспечивать контролируемое высвобождение лекарственного средства в целевых органах, тканях или клетках. Фактически известно, что такие системы обладают хорошей совместимостью с жидкими компонентами организма, а также улучшают растворимость труднорастворимого лекарственного средства и его биодоступность.
Недавно сообщалось о способе получения блок-сополимерных мицелл путем химического привязывания лекарственного препарата к блок-сополимеру, содержащему гидрофильный и гидрофобный сегменты. Блок-сополимер представляет собой диблок-сополимер A-B типа, полученный реакцией полимеризации из гидрофильного сегмента (A) и гидрофобного сегмента (B). В упомянутом выше блок-сополимере в качестве гидрофильного сегмента (A) используют полиэтиленоксид, а в качестве гидрофобного сегмента (B) - полиаминокислоту или гидрофобную группу, связанную с полиаминокислотой. Внутри сердцевины полимерных мицелл, образованных из блок-сополимера, могут быть физически заключены такие лекарственные препараты, как адриамицин или индометацин, вследствие чего блок-сополимерные мицеллы могут быть использованы в качестве систем доставки лекарственных средств. Однако полимерные мицеллы, образованные из блок-сополимера, являются причиной ряда проблем в случае применений in vivo, поскольку они не могут гидролизоваться in vivo, а разлагаются только под действием ферментов, при этом имеют низкую биосовместимость и вызывают иммунные реакции, или тому подобное.
Вследствие этого было предпринято много попыток усовершенствования систем доставки лекарственных средств типа ядро-оболочка, обладающих улучшенными биоразлагаемостью и биосовместимостью.
Например, специалистам в данной области известны диблок- или мультиблок-сополимеры, содержащие полиалкиленгликоль в качестве гидрофильного полимера и полимолочную кислоту в качестве гидрофобного полимера. В частности, к концевым группам таких диблок- или мультиблок-сополимеров присоединяют производные акриловой кислоты с образованием сополимеров. Полученные в результате полимеры подвергают сшиванию для стабилизации полимерных мицелл. Однако способы получения таких диблок- или мультиблок-сополимеров сталкиваются со сложностями при введении сшивателей в гидрофобные сегменты диблок- или триблок-сополимеров A-B или A-B-A типа для образования стабильных структур через посредство сшивания. Кроме того, сшиватели, используемые в упомянутых выше способах, могут быть небезопасными для организма человека. К тому же сшитые полимеры не могут разлагаться in vivo и вследствие этого не могут использоваться для применений in vivo.
Согласно другому примеру в качестве способа получения мицеллярной композиции полимера известны так называемые процессы с испарением растворителей. Процесс с испарением растворителей может применяться как крупномасштабный процесс, с помощью которого производные таксана, плохо растворимые в воде, могут быть помещены внутрь мицелл амфифильного блок-сополимера. Однако применение процесса с испарением растворителей лимитируется выбором растворителя, поскольку растворитель должен быть органическим растворителем, в котором могут растворяться как таксан, так и полимер, при этом растворитель должен иметь такую низкую точку кипения, чтобы его можно было удалить выпариванием. При этом органический растворитель должен быть фармацевтически приемлемым растворителем, остатки которого не будут оказывать отрицательного воздействия на организм человека. Кроме того, процесс с испарением растворителей также по существу включает в себя стадию подвергания реагентов воздействию высокой температуры в течение длительного времени, что может привести к таким проблемам, как разрушение фармацевтически активных ингредиентов либо снижение фармакологического действия.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
В силу вышесказанного с целью решения указанных выше проблем, связанных с соответствующей областью техники, предложена мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, обладающая улучшенной стабильностью.
Также предложен способ получения мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера, содержащей таксан, с помощью упрощенных стадий в течение короткого промежутка времени.
Техническое решение
Согласно одному из аспектов предложена мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, включающая в себя таксан, амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофильный блок и гидрофобный блок, и агент для регулирования осмоляльности.
Согласно другому аспекту предложен способ получения мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера, содержащей таксан, включающий в себя: (a) растворение таксана и амфифильного блок-сополимера в органическом растворителе и (b) добавление туда водного раствора, содержащего агент для регулирования осмоляльности, с образованием полимерных мицелл.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, согласно одному из вариантов осуществления, раскрытому здесь, обладает хорошей стабильностью, вследствие чего может препятствовать быстрому высвобождению лекарственного средства. Кроме того, способ получения композиции согласно другому варианту осуществления, раскрытому здесь, отменяет необходимость использования отдельной стадии удаления органического растворителя, тем самым максимально увеличивая требуемое фармакологическое действие и уменьшая количество стадий и время получения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Далее следует подробное описание со ссылкой на некоторые примеры осуществления мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера, содержащей таксан, и способа ее получения, проиллюстрированные прилагаемыми графическими материалами, приведенными ниже исключительно в качестве иллюстрации и, следовательно, не являющимися ограничительными, где:
Фиг.1 представляет собой спектр ЯМР 1Н диблок-сополимера [mPEG-PLA], полученного в соответствии с Подготовительным примером 1; и
Фиг.2 представляет собой спектр ЯМР 1Н диблок-сополимера [mPEG-PLGA], полученного в соответствии с Подготовительным примером 2.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее будет сделана подробная ссылка на различные варианты осуществления, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми графическими материалами и описаны ниже. Поскольку изобретение будет описано в отношении примеров вариантов осуществления, следует понимать, что настоящее описание не предназначено для того, чтобы быть ограничительным.
Мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, согласно одному из вариантов осуществления, раскрытому здесь, может включать в себя таксан, амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофильный блок и гидрофобный блок, и агент для регулирования осмоляльности. Мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, обладает хорошими биоразлагаемостью и биосовместимостью и обеспечивает полимерно-мицеллярную структуру, имеющую относительно улучшенную стабильность.
В композиции согласно одному из вариантов осуществления, раскрытому здесь, таксан может присутствовать в количестве 0,1-30 мас.%, а амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофильный блок и гидрофобный блок, может присутствовать в количестве 20-98 мас.% от общей массы сухой мицеллярной композиции. Кроме того, агент для регулирования осмоляльности может присутствовать в количестве 0,1-50 мас.% от общей массы сухой композиции.
Таксан может быть в безводной или гидратированной форме, либо в аморфном или кристаллическом состоянии. Кроме того, таксан может быть растительного происхождения либо получен с помощью полусинтеза или культивирования растительной клетки. Согласно одному из вариантов осуществления таксан может присутствовать в композиции в количестве 0,1-30 мас.%, предпочтительно 0,5-15 мас.% и более предпочтительно 1-7 мас.% от общей массы сухой композиции.
Согласно одному из вариантов осуществления, таксан включает в себя паклитаксел, доцетаксел, 7-эпипаклитаксел, t-ацетилпаклитаксел, 10-дезацетилпаклитакселил, 10-дезацетил-7-эпипаклитаксел, 7-ксилозилпаклитаксел, 10-дезацетил-7-глутарилпаклитаксел, 7-N,N-диметилглицилпаклитаксел, 7-L-аланилпаклитаксел или их смесь. В частности, могут быть использованы паклитаксел или доцетаксел.
Согласно одному из вариантов осуществления амфифильный блок-сополимер может содержать гидрофильный блок (A) и гидрофобный блок (B), связанные друг с другом в форме A-B, A-B-A или B-A-B структуры. Кроме того, амфифильный блок-сополимер в водном растворе может образовывать полимерные мицеллы типа ядро-оболочка, где гидрофобный блок образует ядро, а гидрофильный блок - оболочку.
Согласно одному из вариантов осуществления, гидрофильный блок (A) амфифильного блок-сополимера может быть полиэтиленгликолем (PEG) или монометоксиполиэтиленгликолем (mPEG). В частности, он может быть mPEG. Гидрофильный блок (A) может иметь среднечисленную молекулярную массу 500-20000 дальтон, предпочтительно 1000-5000 дальтон и более предпочтительно 1000-2500 дальтон.
Гидрофобный блок (B) амфифильного блок-сополимера может быть нерастворимым в воде биоразлагаемым полимером. Согласно одному из вариантов осуществления гидрофобный блок (B) может быть полимолочной кислотой (PLA) или сополимером молочной и гликолевой кислот (PLGA). Согласно другому варианту осуществления гидрофобный блок (B) может иметь среднечисленную молекулярную массу 500-20000 дальтон, предпочтительно 1000-5000 дальтон и более предпочтительно 1000-2500 дальтон. Гидроксильные концевые группы гидрофобного блока (B) могут быть защищены жирнокислотными группами, частные примеры жирнокислотных групп включают ацетаты, пропионаты, бутираты, стеараты, пальмитаты и тому подобное. Амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофильный блок (A) и гидрофобный блок (B), может присутствовать в композиции в количестве 20-98 мас.%, предпочтительно, 65-98 мас.%, и более предпочтительно, 80-98 мас.% от общей массы сухой композиции.
Согласно другому варианту осуществления гидрофильный блок (A) и гидрофобный блок (B) могут присутствовать в амфифильном блок-сополимере в таком соотношении, что сополимер будет содержать 40-70 мас.%, предпочтительно 50-60 мас.% гидрофильного блока (A) от массы сополимера. Если доля гидрофильного блока (A) составляет менее 40%, полимер будет иметь нежелательно низкую растворимость в воде, что приведет к сложностям с образованием мицелл. С другой стороны, если доля гидрофильного блока (A) составляет более 70%, полимер становится слишком гидрофильным для образования стабильных полимерных мицелл, и вследствие этого композицию нельзя будет использовать в качестве композиции для растворения таксана.
Агент для регулирования осмоляльности действует для улучшения стабильности мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера, содержащей таксан. В частности, агент для регулирования осмоляльности существенно улучшает стабильность композиции в виде водного раствора. Один из возможных механизмов действия агента для регулирования осмоляльности такой, как указано далее.
Степень капсулирования лекарства внутри полимерной мицеллярной структуры пропорциональна доле ядер, образующихся из гидрофобного блока полимера в водном растворе. Кроме того, стабильность полимерных мицелл зависит от динамического равновесного состояния, образуемого мицеллами в водном растворе, то есть от константы равновесия между мицеллярным и одномерным состояниями полимера, растворенными в воде.
Хотя внутри полимерной мицеллярной структуры может быть заключено значительное количество труднорастворимого лекарственного средства, при капсулировании лекарственного средства гидрофильные блоки полимерных мицелл могут быть окружены большим количеством молекул воды, и, таким образом, взаимодействие между молекулами воды и гидрофильными блоками может ослаблять гидрофобное взаимодействие между гидрофобными блоками мицелл, тем самым дестабилизируя динамическое равновесное состояние мицелл. Добавление агента для регулирования осмоляльности приводит к возникновению силы электростатического притяжения между агентом для регулирования осмоляльности и водой, приводя к отрыву молекул воды от гидрофильных блоков полимерных мицелл. В результате гидрофобное взаимодействие между гидрофобными блоками, которые в противном случае могут слабо взаимодействовать, несколько возрастает, вследствие чего могут образовываться стабильные мицеллярные структуры. При этом агент для регулирования осмоляльности не удаляется во время получения композиции согласно одному из вариантов осуществления, раскрытому здесь, а остается в готовой композиции. Благодаря стабилизирующему эффекту, полученному с помощью агента для регулирования осмоляльности, мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, обладает хорошей стабильностью.
Агент для регулирования осмоляльности является фармацевтически приемлемым и может быть выбран из любых агентов для регулирования осмоляльности, при условии, что он не вызывает гемолиза при контакте с кровью. Согласно одному из вариантов осуществления агент для регулирования осмоляльности может быть электролитом, предпочтительно неорганической солью. Агент для регулирования осмоляльности предпочтительно может быть по меньшей мере одним агентом, выбранным из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида кальция, сульфата натрия и хлорида магния. В частности, агент для регулирования осмоляльности может быть хлоридом натрия или хлоридом кальция. В особенности, он может быть хлоридом натрия. Согласно другому варианту осуществления агент для регулирования осмоляльности может присутствовать в композиции в количестве 0,1-50 мас.%, предпочтительно 0,5-20 мас.% и более предпочтительно 1-10 мас.% от общей массы сухой композиции.
Согласно другому аспекту предложена лиофилизированная композиция, включающая в себя мицеллярную композицию амфифильного блок-сополимера, содержащую таксан.
Лиофилизированная композиция может также включать в себя добавку для облегчения лиофилизации. Согласно одному из вариантов осуществления добавка для облегчения лиофилизации может быть по меньшей мере одной добавкой, выбранной из группы, состоящей из лактозы, маннита, сорбита и сахарозы. Добавку для облегчения лиофилизации добавляют для сохранения лиофилизированной композиции формы. Кроме того, добавка для облегчения лиофилизации служит для облегчения гомогенизации мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера в течение короткого времени при восстановлении влагосодержания лиофилизированной композиция. Согласно другому варианту осуществления добавка для облегчения лиофилизации может быть использована в количестве 1-90 мас.% и, в частности, 10-60 мас.% от общей массы сухой лиофилизированной композиции.
Согласно одному из вариантов осуществления при восстановлении влагосодержания в водном растворе лиофилизированная композиция может содержать 0,1-15 мас.% таксана от общей массы сухой композиции. Кроме того, при восстановлении влагосодержания амфифильный блок-сополимер может присутствовать в концентрации 10-150 мг/мл, агент для регулирования осмоляльности может присутствовать в концентрации 5-30 мг/мл (в особенности 10-20 мг/мл), а добавка для облегчения лиофилизации может присутствовать в концентрации 1-100 мг/мл. Согласно другому варианту осуществления в водном растворе лиофилизированная композиция может иметь контролируемую степень дисперсности мицелл в диапазоне 1-400 нм и, в частности, 5-200 нм, в зависимости от молекулярной массы сополимера.
Согласно одному из вариантов осуществления мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, может быть приготовлена в форме водного раствора, порошка или таблеток. Согласно другому варианту осуществления композиция может быть композицией в виде раствора для инъекций. Например, композиция может быть восстановлена дистиллированной водой для инъекции, 0,9% физиологическим раствором, 5% водным раствором декстрозы и тому подобным. В восстановленной композиции по меньшей мере 95% таксана стабильно в течение 12 часов или более без осаждения.
Согласно еще одному аспекту предложен способ получения мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера, содержащей таксан.
Согласно еще одному варианту осуществления, раскрытому здесь, способ получения мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера, содержащей таксан, может включать в себя:
(a) растворение таксана и амфифильного блок-сополимера в органическом растворителе и
(b) добавление водного раствора, содержащего агент для регулирования осмоляльности, с образованием полимерных мицелл.
Согласно другому варианту осуществления после стадии (b) способ может также включать:
(c) введение в полимерные мицеллы добавки для облегчения лиофилизации и
(d) осуществление лиофилизации.
Если таксан инкапсулирован с помощью мицеллярной композиции с использованием органического растворителя с использованием процесса с испарением растворителей, в мицеллярной композиции, содержащей таксан, может происходить быстрое осаждение лекарственного средства после восстановления композиции в воде для инъекций и оставления ее при комнатной температуре. Это связано с тем, что в композиции остается органический растворитель, использовавшийся в процессе с испарением растворителей.
Вследствие этого согласно одному из вариантов осуществления способа, раскрытому здесь, осаждение лекарственного средства может быть предотвращено за счет использования агента для регулирования осмоляльности и сведения к минимуму количества органического растворителя. Для того чтобы свести к минимуму количество органического растворителя, остающегося в конечной композиции, композицию следует сушить при высокой температуре, 60°С или выше, при пониженном давлении в течение 12 часов. Однако такие условия сушки - пониженное давление, высокая температура - могут привести к разрушению лекарственного средства. Вследствие этого в способе получения мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера, содержащей таксан, согласно еще одному варианту осуществления, раскрытому здесь, используется минимальное количество органического растворителя для того, чтобы конечная композиция могла быть напрямую подвергнута лиофилизации, что в то же время позволяет избежать необходимости проведения отдельной стадии удаления органического растворителя.
Мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, включающая в себя агент для регулирования осмоляльности и использующая минимальное количество органического растворителя, согласно еще одному варианту осуществления, раскрытому здесь, может обеспечить лиофилизированную композицию, в которой не происходит осаждения таксана в течение 12 часов или более при восстановлении композиции в раствор для инъекций.
Согласно одному из вариантов осуществления органический растворитель на стадии (a) может включать в себя по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из ацетона, этанола, метанола, этилацетата, ацетонитрила, метиленхлорида, хлороформа, уксусной кислоты и диоксана. Органический растворитель может быть использован в количестве 0,5-30 мас.%, предпочтительно 0,5-15 мас.% и более предпочтительно 1-10 мас.% от массы получающейся мицеллярной композиции. Если органический растворитель используют в количестве менее 0,5 мас.%, могут возникнуть сложности с растворением лекарственного средства. С другой стороны, когда органический растворитель используют в количестве, превышающем 30 мас.%, при восстановлении влагосодержания лиофилизированной композиции может происходить осаждение лекарственного средства.
На стадии (b) осмоляльность водного раствора, содержащего агент для регулирования осмоляльности, может быть доведена до 30-15000 мосмоль/кг, предпочтительно 100-5000 мосмоль/кг и более предпочтительно 200-2500 мосмоль/кг. Если осмоляльность водного раствора составляет менее 30 мосмоль/кг, в процессе получения композиции может происходить осаждение лекарственного средства. С другой стороны, когда осмоляльность превышает 15000 мосмоль/кг, в полимере может происходить разделение фаз. Согласно одному из примеров осуществления агент для регулирования осмоляльности может быть по меньшей мере одним агентом, выбранным из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида кальция, сульфата натрия и хлорида магния. Кроме того, агент для регулирования осмоляльности может быть использован в количестве 0,1-50 мас.% от общей массы сухой мицеллярной композиции. Стадия (b) может проводиться при температуре 25°C или ниже.
Согласно одному из вариантов осуществления способ получения мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера, содержащей таксан, может также включать в себя стерилизацию водного мицеллярного раствора полимера, полученного со стадии (c), с помощью стерилизующего фильтра перед проведением стадии (d) лиофилизации.
Согласно еще одному варианту осуществления, раскрытому здесь, мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, может вводиться перорально или парентерально в форме водного раствора или порошка. Парентеральное введение включает в себя внутрисосудистое, внутримышечное, подкожное, внутрибрюшинное, назальное, ректальное, офтальмологическое, пульмональное или другое введение. Пероральное введение включает в себя введение в форме таблеток или капсул либо в виде водного раствора как такового.
Кроме того, лиофилизированная композиция согласно еще одному варианту осуществления, раскрытому здесь, приводит к незначительному изменению концентрации доцетаксела в восстановленной композиции с течением времени. Однако, если не добавлен агент для регулирования осмоляльности, концентрация доцетаксела снижается по истечении часа.
Следующие примеры не следует рассматривать как ограничительные.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Подготовительный пример 1: Синтез блок-сополимера монометоксиполиэтиленгликоля-полилактида (mPEG-PLA) (A-B типа)
Сначала 5,0 г монометоксиполиэтиленгликоля (среднечисленная молекулярная масса: 2000 дальтон) помещали в двугорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл и нагревали при температуре 130°C при пониженном давлении (1 мм рт.ст.) в течение 3-4 часов для удаления из него воды. Затем колбу продували газообразным азотом и с помощью шприца добавляли октоат олова (Sn(Oct)2) в качестве катализатора реакции в количестве 0,1 мас.% (10,13 мг, 25 ммоль) от массы D- и L-лактидов. После перемешивания реакционной массы в течение 30 минут ее выдерживали при пониженном давлении (1 мм рт.ст.) при температуре 130°C в течение 1 часа для удаления растворителя (толуола), в котором был растворен катализатор. Затем добавляли 10,13 г очищенного лактида и полученную смесь нагревали при температуре 130°C в течение 18 часов. После нагревания полученный полимер растворяли в хлористом метилене и выливали в диэтиловый эфир для осаждения полимера. Полученный полимер сушили в вакуум-сушильном шкафу в течение 48 часов.
Сополимер монометоксилполиэтиленгликоля-полилактида (mPEG-PLA) имеет среднечисленную молекулярную массу 2000-1765 дальтон. Анализ сополимера методом ЯМР 1H показал, что сополимер является диблок-сополимером A-B типа (см. Фиг.1).
Пример 2
Подготовительный пример 2: Синтез блок-сополимера монометоксиполиэтиленгликоля-сополимера молочной и гликолевой кислот (mPEG-PLGA) (A-B типа)
Блок-сополимер получали реакцией монометоксиполиэтиленгликоля (среднечисленная молекулярная масса: 5000 дальтон), лактида и гликолида в присутствии октоата олова в качестве катализатора при температуре 120°C в течение 12 часов так же, как в случае Подготовительного примера 1.
Сополимер, монометоксиполиэтиленгликоль-сополимер молочной и гликолевой кислот (mPEG-PLGA), имел среднечисленную молекулярную массу 5000-4000 дальтон и являлся сополимером А-В типа. Анализ сополимера методом ЯМР 1Н показал, что сополимер является диблок-сополимером A-B типа (см. Фиг.2).
Пример 1
Пример 1: Получение мицеллярной композиции блок-сополимера mPEG-PLA, содержащей хлорид натрия и доцетаксел
Сначала 760 мг амфифильного блок-сополимера, mPEG-PLA (среднечисленная молекулярная масса: 2000-1765 дальтон), полученного в соответствии с Подготовительным примером 1, полностью растворяли в 0,2 мл этанола при температуре 60°C и получали прозрачный этанольный раствор, содержащий сополимер. Этанольный раствор охлаждали до температуры 25°C и добавляли в него 20 мг доцетаксела, полученный раствор перемешивали до полного растворения доцетаксела.
Затем в отдельных емкостях готовили водные растворы, содержащие 0,9 мас.% и 1,8 мас.% хлорида натрия и имеющие осмоляльность 300 мосмоль/кг и 600 мосмоль/кг. Осмоляльность измеряли с помощью коммерчески доступного осмометра (Gonotech GmbH, OSMOMAT030). Каждый из водных растворов добавляли в этанольный раствор, содержащий сополимер, в количестве 4 мл и полученную смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 10 минут с образованием водного мицеллярного раствора полимера.
Затем в каждом растворе растворяли 100 мг D-маннита и полученный раствор фильтровали через фильтр с размером пор 200 нм для удаления нерастворившегося доцетаксела, после чего лиофилизировали.
Лиофилизированную композицию подвергали жидкостной хроматографии, как описано ниже, для определения содержания доцетаксела. Кроме того, методом динамического рассеяния света (DLS) измеряли размер частиц. Результаты 5 представлены в следующей Таблице 1.
Таблица 1
mPEG-PLA (мг) Доцетаксел (мг) NaCl (мг) (осмоляльность (мосмоль/кг)) Содержание доцетаксела (мас.%) Размер частиц (нм)
760 20 36 (300) 99,9 18
760 20 72 (600) 99,8 19
Жидкостная хроматография
1) Колонка: колонка из нержавеющей стали длиной 250 мм и внутренним диаметром 4,6 мм, набитая частицами с пентафторфенильным покрытием, имеющими диаметр частицы 5 мкм и диаметр пор 300 Ǻ.
2) Подвижная фаза: ацетонитрил: метанол: вода = 26:32:420.
3) Расход газа: 1,5 мл/мин.
4) Нагрузка: 20 мкл.
5) Детектор: абсорбционный УФ спектрометр (длина волны измерения: 232 нм).
Пример 2
Пример 2: Получение мицеллярной композиции блок-сополимера mPEG-PLA, содержащей хлорид кальция и паклитаксел
Сначала 100 мг амфифильного блок-сополимера, mPEG-PLA (среднечисленная молекулярная масса: 2000-1765 дальтон), полученного в соответствии с Подготовительным примером 1, полностью растворяли в 0,1 мл этанола при температуре 60°C и получали прозрачный этанольный раствор, содержащий сополимер. Этанольный раствор охлаждали до температуры 25°C и добавляли в него 20 мг паклитаксела, полученный раствор перемешивали до полного растворения паклитаксела.
Далее в отдельных емкостях готовили водные растворы, содержащие 0,9 мас.% и 1,8 мас.% хлорида кальция и имеющие осмоляльность 230 мосмоль/кг и 460 мосмоль/кг. Каждый из водных растворов добавляли в этанольный раствор, содержащий сополимер, в количестве 4 мл и полученную смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 10 минут с образованием водного мицеллярного раствора полимера.
Далее в каждом растворе растворяли 39 мг D-маннита и полученный раствор фильтровали через фильтр с размером пор 200 нм для удаления нерастворившегося паклитаксела и сушили лиофилизацией.
Лиофилизированную композицию подвергали жидкостной хроматографии, как описано в Примере 1, для определения содержания паклитаксела. Кроме того, методом DLS определяли размер частиц. Результаты представлены в следующей Таблице 2.
Таблица 2
mPEG-PLA (мг) Паклитаксел (мг) CaCl2 (мг) (осмоляльность (мосмоль/кг)) Содержание паклитаксела (мас.%) Размер частиц (нм)
100 20 36(300) 99,5 24
100 20 72(460) 99,8 24
Пример 3
Пример 3: Получение мицеллярной композиции блок-сополимера mPEG-PLGA, содержащей хлорид натрия и доцетаксел
Сначала 760 мг амфифильного блок-сополимера, mPEG-PLGA (среднечисленная молекулярная масса: 5,000-4,000 дальтон), полученного в соответствии с Подготовительным примером 2, полностью растворяли в 0,2 мл ацетона при температуре 50°C и получали прозрачный ацетоновый раствор, содержащий сополимер. Ацетоновый раствор охлаждали до температуры 25°C и добавляли в него 40 мг доцетаксела, полученный раствор перемешивали до полного растворения доцетаксела.
Далее в ацетоновый раствор, содержащий сополимер, а также содержащий лекарственное средство, добавляли 8 мл водного раствора, содержащего 0,9 мас.% хлорида натрия и имеющего осмоляльность 300 мосмоль/кг, и полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 20 минут до образования гомогенного раствора. После образования гомогенного раствора в нем растворяли 200 мг D-маннита и получали прозрачный водный мицеллярный раствор полимера. И, наконец, водный мицеллярный раствор полимера фильтровали через фильтр с размером пор 200 нм для удаления нерастворившегося доцетаксела, после чего лиофилизировали.
Лиофилизированную композицию подвергали жидкостной хроматографии, как описано в Примере 1, для определения содержания доцетаксела. Кроме того, методом DLS определяли размер частиц.
Содержание доцетаксела: 101,3 мас.%.
Размер частиц: 35 нм.
Пример 4
Пример 4: Получение мицеллярной композиции блок-сополимера mPEG-PLGA, содержащей хлорид кальция и паклитаксел
Сначала 100 мг амфифильного блок-сополимера, mPEG-PLGA (среднечисленная молекулярная масса: 5,000-4,000 дальтон), полученного в соответствии с Подготовительным примером 2, полностью растворяли в 0,2 мл ацетона при температуре 50°C и получали прозрачный ацетоновый раствор, содержащий сополимер. Ацетоновый раствор охлаждали до температуры 25°C и добавляли в него 40 мг паклитаксела, полученный раствор перемешивали до полного растворения паклитаксела.
Затем в ацетоновый раствор, содержащий сополимер, а также содержащий лекарственное средство, добавляли 8 мл водного раствора, содержащего 0,9 мас.% хлорида кальция и имеющего осмоляльность 230 мосмоль/кг, и полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 20 минут до образования гомогенного раствора. После образования гомогенного раствора в нем растворяли 53 мг D-маннита и получали прозрачный водный мицеллярный раствор полимера. И, наконец, водный мицеллярный раствор полимера фильтровали через фильтр с размером пор 200 нм для удаления нерастворившегося паклитаксела и сушили лиофилизацией.
Лиофилизированную композицию подвергали анализу методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) для определения содержания доцетаксела. Кроме того, методом DLS определяли размер частиц.
Содержание доцетаксела: 101,1 мас.%.
Размер частиц: 35 нм.
Сравнительный пример 1
Получение мицеллярной композиции блок-сополимера mPEG-PLA, не содержащей неорганической соли
Сначала 760 мг амфифильного блок-сополимера, mPEG-PLA (среднечисленная молекулярная масса: 2,000-1,765 дальтон), полученного в соответствии с Подготовительным примером 1, полностью растворяли в 0,2 мл этанола при температуре 60°C и получали прозрачный этанольный раствор, содержащий сополимер. Этанольный раствор охлаждали до температуры 25°C и добавляли в него 20 мг доцетаксела, полученный раствор перемешивали до полного растворения доцетаксела.
Затем в этанольный раствор, содержащий сополимер, добавляли 4 мл дистиллированной воды для инъекций (осмоляльность: 0 мосмоль/кг) и полученную смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 10 минут до образования гомогенного раствора. После образования гомогенного раствора в нем растворяли 100 мг D-маннита и получали прозрачный водный мицеллярный раствор полимера. И, наконец, водный мицеллярный раствор полимера фильтровали через фильтр с размером пор 200 нм для удаления нерастворившегося доцетаксела, после чего лиофилизировали.
Лиофилизированную композицию подвергали анализу методом HPLC для определения содержания доцетаксела. Кроме того, методом DLS определяли размер частиц.
Содержание доцетаксела: 100,3 мас.%.
Размер частиц: 18 нм.
Экспериментальный пример 1
Испытание на стабильность
Мицеллярные композиции полимера, содержащие хлорид натрия, в соответствии с Примером 1 сравнивали с мицеллярной композицией полимера, не содержащей неорганической соли, в соответствии со Сравнительным примером 1 в отношении стабильности водного раствора при температуре 37°C.
Каждую из лиофилизированных композиций в соответствии с Примером 1 и Сравнительным примером 1 разбавляли дистиллированной водой для инъекции до получения концентрации доцетаксела 1 мг/мл. Каждый из разбавленных растворов оставляли при температуре 37°C и измеряли концентрацию доцетаксела, содержащегося в каждой мицеллярной структуре, с течением времени. Результаты представлены в следующей Таблице 3.
Таблица 3
  mPEG-PLA (мг) Доцетаксел (мг) NaCl (мг) (осмоляльность (мосмоль/кг)) Исходная концентрация доцетаксела (мг/мл) Концентрация доцетаксела через 12 часов (мг/мл)
Сравнит, пример 1 760 20 0 (0) 1,0 0,41
Пример 1 760 20 36 (300) 1.0 0,95
760 20 72 (600) 1,0 0,99
Как можно видеть из результатов Таблицы 3, композиции в соответствии с Примером 1 не приводят к осаждению доцетаксела даже спустя 12 часов, тогда как композиция в соответствии со Сравнительным примером 1 по истечении 12 часов имела содержание осадившегося доцетаксела 59%. Из приведенных выше результатов можно видеть, что добавление хлорида натрия может увеличить удерживание доцетаксела в мицеллярной композиции по меньшей мере в два раза. Кроме того, также можно видеть, что более высокое соотношение количества неорганической соли и количества амфифильного блок-сополимера обеспечивает мицеллярную композицию с более высокой стабильностью.
Приведено подробное описание со ссылкой на примерные варианты осуществления. Однако специалистам очевидно, что в этих вариантах осуществления могут быть сделаны изменения без отклонения от принципов и сущности мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера, содержащей таксан, и способа ее получения, объем которых определен в прилагаемой формуле изобретения и ее эквивалентах.

Claims (13)

1. Мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, включающая в себя таксан, амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофильный блок (А) и гидрофобный блок (В) и агент для регулирования осмоляльности, где содержание таксана составляет 0,1-30 мас.%, амфифильного блок-сополимера - 20-98 мас.% и агента для регулирования осмоляльности - 0,1-50 мас.% от общей массы сухой композиции, где
амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофильный блок (А) и гидрофобный блок (В), является блок-сополимером А-В, А-В-А или В-А-В типа,
гидрофильный блок (А) имеет среднечисленную молекулярную массу 500-20000 дальтон, а гидрофобный блок (В) имеет среднечисленную молекулярную массу 500-20000 дальтон,
амфифильный блок-сополимер содержит 40-70 мас.% гидрофильного блока (А) от массы сополимера,
гидроксильные концевые группы гидрофобного блока (В) могут быть защищены жирнокислотными группами, и
агент для регулирования осмоляльности представляет собой неорганическую соль.
2. Композиция по п.1, где таксан представляет собой паклитаксел, доцетаксел, 7-эпипаклитаксел, t-ацетилпаклитаксел, 10-дезацетилпаклитаксел, 10-дезацетил-7-эпипаклитаксел, 7-ксилозилпаклитаксел, 10-дезацетил-7-глутарилпаклитаксел, 7-N,N-диметилглицилпаклитаксел, 7-L-аланилпаклитаксел или их смесь.
3. Композиция по п.1, где гидрофильный блок (А) представляет собой полиэтиленгликоль или монометоксиполиэтиленгликоль, а гидрофобный блок (В) представляет собой полимолочную кислоту или сополимер полимолочной кислоты и гликолевой кислоты.
4. Композиция по п.1, где неорганическая соль является одной или несколькими солями, выбранными из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида кальция, сульфата натрия и хлорида магния.
5. Композиция по п.1, где мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера является лиофилизированной композицией, также содержащей добавку для облегчения лиофилизации.
6. Композиция по п.5, где лиофилизированная композиция характеризуется тем, что по меньшей мере 95% таксана стабильно в течение 12 ч без осаждения при восстановлении композиции дистиллированной водой для инъекций, 0,9%-ным физиологическим раствором или 5%-ным водным раствором декстрозы.
7. Композиция по п.5, где добавка для облегчения лиофилизации содержится в количестве 1-90 мас.% от общей массы сухой лиофилизированной композиции.
8. Композиция по п.5, где добавка для облегчения лиофилизации является одной или несколькими добавками, выбранными из группы, состоящей из лактозы, маннита, сорбита и сахарозы.
9. Способ получения мицеллярной композиции амфифильного блок-сополимера, содержащей таксан, включающий:
- растворение таксана и амфифильного блок-сополимера в органическом растворителе с получением раствора полимера; и
- добавление водного раствора, содержащего агент для регулирования осмоляльности, в раствор полимера с образованием полимерных мицелл, причем мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера содержит таксан в количестве 0,1-30 мас.%, амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофильный блок (А) и гидрофобный блок (В) - в количестве 20-98 мас.% и агент для регулирования осмоляльности
- в количестве 0,1-50 мас.% от общей массы сухой композиции, где амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофильный блок (А) и гидрофобный блок (В), является блок-сополимером А-В, А-В-А или В-А-В типа,
гидрофильный блок (А) имеет среднечисленную молекулярную массу 500-20000 дальтон, а гидрофобный блок (В) имеет среднечисленную молекулярную массу 500-20000 дальтон,
амфифильный блок-сополимер содержит 40-70 мас.% гидрофильного блока (А) от массы сополимера,
- осуществление лиофилизации.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что органический растворитель является одним или несколькими растворителями, выбранными из группы, состоящей из ацетона, этанола, метанола, этилацетата, ацетонитрила, метиленхлорида, хлороформа, уксусной кислоты и диоксана.
12. Способ по п.9, отличающийся тем, что органический растворитель используют в количестве 0,5-30 мас.% от массы мицеллярной композиции.
13. Способ по п.9, отличающийся тем, что водный раствор имеет осмоляльность 30-15000 мосмоль/кг.
14. Способ по п.9, отличающийся тем, что агент для регулирования осмоляльности является одним или несколькими агентами, выбранными из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида кальция, сульфата натрия и хлорида магния.
RU2010130427/15A 2007-12-31 2008-10-13 Мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, и способ ее получения RU2449785C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2007-0141181 2007-12-31
KR20070141181 2007-12-31
KR1020080098521A KR101024742B1 (ko) 2007-12-31 2008-10-08 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법
KR10-2008-0098521 2008-10-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010130427A RU2010130427A (ru) 2012-02-10
RU2449785C2 true RU2449785C2 (ru) 2012-05-10

Family

ID=41331066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010130427/15A RU2449785C2 (ru) 2007-12-31 2008-10-13 Мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, и способ ее получения

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100286075A1 (ru)
JP (2) JP2011509322A (ru)
KR (1) KR101024742B1 (ru)
CN (2) CN101910274B (ru)
AU (1) AU2008344184B2 (ru)
BR (1) BRPI0821616B8 (ru)
CA (1) CA2709993C (ru)
RU (1) RU2449785C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA029146B1 (ru) * 2014-11-11 2018-02-28 Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Вакцин И Сывороток Им. И.И. Мечникова" (Фгбну "Ниивс Им. И.И. Мечникова") Способ получения катионных амфифильных блок-сополимеров n,n-диметиламиноэтилметакрилата для доставки нуклеиновых кислот в живые клетки

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011006537A (es) * 2008-12-26 2011-07-20 Samyang Corp Metodo de preparacion de una composicion de nanoparticulas micelares polimericas que contienen un farmaco probremente soluble en agua.
KR101224004B1 (ko) * 2009-12-29 2013-01-22 주식회사 삼양바이오팜 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
EP2712611A1 (en) 2012-09-27 2014-04-02 B. Braun Melsungen AG Stabilized aqueous compositions of neuromuscular blocking agents
CN103772686B (zh) 2012-10-26 2015-01-07 苏州雷纳药物研发有限公司 一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法、以及该共聚物与抗肿瘤药物形成的胶束载药***
CN103768013A (zh) * 2014-01-17 2014-05-07 丽珠医药集团股份有限公司 以精制两亲性嵌段共聚物为载体的紫杉醇聚合物胶束
CN104758256B (zh) * 2014-02-14 2016-05-04 苏州海特比奥生物技术有限公司 一种多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂及其制备方法
CN104511021A (zh) * 2014-05-10 2015-04-15 上海珀理玫化学科技有限公司 一种不含赋形剂的紫杉醇冻干粉制剂及其制备方法
CN107106496B (zh) 2014-12-30 2020-09-15 株式会社三养生物制药 聚合物纳米粒子冷冻干燥物及其制备方法
CN104856974A (zh) * 2015-05-15 2015-08-26 海南圣欣医药科技有限公司 一种难溶性抗肿瘤药物胶束制剂及其制法
KR101787447B1 (ko) * 2015-07-28 2017-10-19 주식회사 삼양바이오팜 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법
KR101748191B1 (ko) * 2015-07-28 2017-06-19 주식회사 삼양바이오팜 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법
KR101787453B1 (ko) * 2015-07-28 2017-10-19 주식회사 삼양바이오팜 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법
KR101787451B1 (ko) * 2015-07-28 2017-10-19 주식회사 삼양바이오팜 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법
US20170028068A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Pharmaceutical composition with improved storage stability and method for preparing the same
WO2018008986A1 (ko) * 2016-07-06 2018-01-11 주식회사 삼양바이오팜 수난용성 약물을 포함하는 고분자 미셀 제제의 시험관 내 방출시험 및 평가 방법
US10973773B2 (en) 2016-09-13 2021-04-13 Tiziana Life Sciences Plc Dactinomycin compositions and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia
KR101964222B1 (ko) * 2016-12-14 2019-04-01 주식회사 삼양바이오팜 미셀 안정성이 향상된 양친성 블록 공중합체 조성물 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN107625730B (zh) * 2017-09-21 2019-09-17 上海凯茂生物医药有限公司 制备极窄范围的8至35nm粒径的含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物的方法
CN107998405B (zh) * 2017-12-14 2019-05-07 江西本草天工科技有限责任公司 包含难溶性药物的no供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用
US20190231689A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Amphiphilic Block Copolymer Composition With Enhanced Micelle Stability
KR102072419B1 (ko) * 2018-04-19 2020-02-03 중앙대학교 산학협력단 항암제 봉입 마이셀 제제 조성물
CN111286204B (zh) * 2020-03-12 2021-08-20 复旦大学 一种遇含水溶剂快速溶解或分散的高分子复合物及其制备方法和应用
EP4374885A1 (en) * 2021-07-21 2024-05-29 Samyang Holdings Corporation Powder formulation for tissue repair, preparation method therefor, and injectable composition for tissue repair, comprising same
KR102640099B1 (ko) * 2022-11-17 2024-02-23 주식회사 삼양홀딩스 조직 수복용 분말 제형 및 이를 포함하는 조직 수복용 주사제 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6610317B2 (en) * 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0180334B1 (ko) * 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
US6468782B1 (en) * 1996-12-05 2002-10-22 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby
JP2001523480A (ja) * 1997-11-20 2001-11-27 バイカル インコーポレイテッド サイトカイン発現ポリヌクレオチドおよびそれらの組成物を用いた癌の処置
US20050049359A1 (en) * 1998-10-23 2005-03-03 Keipert Peter E. Amelioration of ischemic damage using synthetic oxygen carriers
BR0010794A (pt) * 1999-05-24 2002-06-04 Sonus Pharma Inc Emulsão-veìculo para drogas com fraca solubilidade
CA2371836C (en) * 1999-05-27 2006-01-31 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
KR100360827B1 (ko) * 1999-08-14 2002-11-18 주식회사 삼양사 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법
US20050158271A1 (en) * 2000-10-11 2005-07-21 Lee Sang C. Pharmaceutical applications of hydrotropic polymer micelles
KR100446101B1 (ko) * 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
TWI246524B (en) * 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
WO2002087563A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions
JP3615721B2 (ja) * 2001-07-13 2005-02-02 ナノキャリア株式会社 薬物含有高分子ミセルの製造方法
JP4063510B2 (ja) * 2001-07-13 2008-03-19 ナノキャリア株式会社 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤
JP3955846B2 (ja) * 2001-10-18 2007-08-08 サムヤン コーポレイション 安定性を向上した高分子ミセル組成物
JP2003342168A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
US20040197408A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-07 Angiotech International Ag Amino acids in micelle preparation
WO2005033198A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-14 Coloplast A/S A composition useful as an adhesive and use of such a composition
CN100471886C (zh) * 2003-10-10 2009-03-25 株式会社三养社 两亲嵌段共聚物以及包含它的用于给药的聚合组合物
EP1670838B1 (en) * 2003-10-10 2015-12-09 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
JP2008531523A (ja) * 2005-02-24 2008-08-14 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト Ｖｉｉ因子ポリペプチド製剤を安定化する化合物
AU2005234696B2 (en) * 2005-11-18 2012-02-16 Phanos Technologies, Inc. Fluorescent membrane intercalating probes and methods for their use
AU2006326442B2 (en) 2005-12-13 2012-03-01 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Chemoprotective methods and compositions
US20080095847A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Thierry Glauser Stimulus-release carrier, methods of manufacture and methods of treatment

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6610317B2 (en) * 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA029146B1 (ru) * 2014-11-11 2018-02-28 Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Вакцин И Сывороток Им. И.И. Мечникова" (Фгбну "Ниивс Им. И.И. Мечникова") Способ получения катионных амфифильных блок-сополимеров n,n-диметиламиноэтилметакрилата для доставки нуклеиновых кислот в живые клетки

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0821616B1 (pt) 2020-10-06
JP2015034172A (ja) 2015-02-19
AU2008344184B2 (en) 2012-02-02
JP5981514B2 (ja) 2016-08-31
JP2011509322A (ja) 2011-03-24
BRPI0821616A2 (pt) 2015-06-16
CA2709993C (en) 2013-07-23
KR101024742B1 (ko) 2011-03-24
BRPI0821616B8 (pt) 2021-05-25
CA2709993A1 (en) 2009-07-09
CN101910274A (zh) 2010-12-08
AU2008344184A1 (en) 2009-07-09
CN104098780A (zh) 2014-10-15
RU2010130427A (ru) 2012-02-10
US20100286075A1 (en) 2010-11-11
CN101910274B (zh) 2014-07-30
KR20090073970A (ko) 2009-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2449785C2 (ru) Мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, и способ ее получения
WO2009084801A1 (en) Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same
EP2201935B1 (en) Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same
US9795562B2 (en) Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug
CA2889518C (en) An amphiphilic block copolymer, the preparation method thereof, and a micellar drug-loaded system formed by said copolymer and an anti-tumor drug
US20030180363A1 (en) Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer
EP1448710B1 (en) Ph responsive biodegradable polylactic acid derivatives forming polymeric micelles and uses thereof for poorly water soluble drug delivery
CN101422615A (zh) 一种冬凌草甲素聚合物胶束给药制剂及制备方法
KR100773078B1 (ko) 결정성이 높은 난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀형약물 조성물
CA2634830A1 (en) Degradable polymeric microsphere composition
US10172867B2 (en) Afobazole nanoparticles formulation for enhanced therapeutics
CN108383999B (zh) 聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物及其制备方法和应用
US20150290130A1 (en) Preparation method of polymeric micelles composition containing a poorly water-soluble drug
KR102539414B1 (ko) 저분자량의 양친성 블록 공중합체를 포함하는 나노입자의 제조 방법
CN114246831A (zh) 一种注射用紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂
CN118043036A (zh) 包含他克莫司的药物制剂、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130326

PD4A Correction of name of patent owner
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20210811