CN101422615A - 一种冬凌草甲素聚合物胶束给药制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,提供一种冬凌草甲素聚合物胶束给药制剂及制备方法。所述的聚合物为两亲嵌段共聚物,亲水段为聚乙二醇单甲醚,疏水段选自可生物降解的聚(D、L-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己内酯、聚十六烷基氰基丙烯酸酯或他们的混合物。该聚合物药物胶束中药物以物理形式包封于上述一种或两种聚合物中或通过化学反应与聚合物共价结合后再制备成胶束。制备的胶束是以水分散液或冻干粉状态存在。该冬凌草甲素纳米聚合物胶束,胶束粒径分布范围为5-500nm,载药量为0.01-40%。本发明制备的冬凌草甲素聚合物胶束延长了药物体内循环时间,AUC0-∞值为普通注射液的2.19倍,使药物更容易富集在肿瘤部位,提高了疗效,降低了毒性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种冬凌草甲素聚合物胶束给药制剂及其制备方法,具体地说是将冬凌草甲素直接物理包封于合成的两亲性嵌段共聚物中,或将冬凌草甲素与合成的两亲性嵌段共聚物进一步进行共价键合成两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药,然后再制备成胶束。
背景技术
冬凌草甲素(oridonin)是从唇形科(Labtea)香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烯二萜类(ent-kau-rene-diterpenoid)天然有机化合物,该成分具有较强的抗肿瘤活性,对多种移植性肿瘤有效,临床上主要用于肝癌、食管癌、胰腺癌等的治疗。冬凌草甲素水溶性不好,满足不了直接配成水溶液用于注射的需求,为了配成水溶液需要加入吐温-80等表面活性剂,但该类成分静脉注射容易产生溶血,在发达国家已经禁用。为了解决这一问题,有人将其制成环糊精包合物、乳剂和脂质体等制剂,解决了一定问题,但也存在很多不足。本发明将其制备成生物可降解聚合物胶束水溶液或冻干粉,极大的提高了他的水溶性和载药量,并且对人体无刺激性,无溶血产生,并且具有很好的靶向性,提高了药物疗效,降低了毒性。
聚合物胶束系指一类由两亲性嵌段共聚物组成的胶束,该两亲共聚物由疏水片段和亲水片段组成,并且亲水片段体积一般大于疏水片段,可在水中自发排列成核壳型结构,疏水片段形成胶束内核,亲水片段形成胶束外壳。药剂学用于增溶难溶药物的低分子表面活性剂不是增溶效果不理想,就是具有较大毒性。例如用于增溶紫杉醇和环孢霉素A的聚氧乙烯蓖麻油EL可以引起过敏性反应、高脂血症、神经毒性以及P-糖蛋白逆转等副反应。作为一种新型的载体,聚合物胶束基本克服了以上缺点,且载药范围广、结构稳定、具有优良的组织渗透性,体内滞留时间长,能使药物有效地到达靶点。而且它具有较低的CMC,在体循环中较为稳定。基于以上优点,在过去的数年聚合物胶束得到了广泛的研究。其中可生物降解聚合物胶束由于具有可在体内降解排出体外,在体内不产生蓄积作用的优点,成为近年研究的热点,其在疏水性抗癌药当中的应用更是得到广泛研究。用生物可降解两亲性嵌段共聚物物理包载药物是一种物理方式制备聚合物胶束的方法,最近另一种聚合物胶束制剂形式—聚合物键合药胶束的制备和研究受到大家的极大关注。“聚合物键合药胶束”即是将药物通过共价键结合到两亲性嵌段共聚物聚合物高分子上,然后在制备成胶束。注射入体内后,在生理条件下药物从高分子聚合物上解离下来,发挥治疗或诊断的作用。药物与高分子聚合物键合后改善了药物的亲水性,在高分子聚合物保护下药物可以免受生理环境中酶和免疫***的攻击,达到缓释和长效的目的。采用两亲性嵌段共聚物键合药自组装成聚合物胶束,药物处于胶束的内核,由于与共聚物共价结合,因此比较稳定,相对物理包载的胶束,药物不易从胶束内核中扩散逸出。因此这种胶束既具有传统物理包载胶束的优点,又避免了因动力学上的不稳定而造成的突释,从而提高了药物的疗效降低了毒性。聚合物胶束键合药的研究已经有报道的有阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇等。
发明内容
本发明的目的是提供一种冬凌草甲素聚合物胶束给药制剂及制备方法,并且该聚合物胶束包括两种形式,一种是冬凌草甲素以物理形式包封于聚合物中制备成胶束,另一种是冬凌草甲素通过共价键合到高分子聚合物中形成两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药,再制备成胶束。
本发明所述聚合物是指两亲性嵌段共聚物,其中亲水段为聚乙二醇单甲醚(mPEG),疏水段选自可生物降解的十六烷酸、聚(D、L-乳酸)(PDLLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(丙交酯、乙交酯)(PLGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚(丙交酯、ε-己内酯)(PCLA)、聚(丙交酯、乙交酯、ε-己内酯)(PCLGA)或他们的混合物。其中所述疏水嵌段为丙交酯与乙交酯的共聚物,丙交酯与乙交酯的质量百分比为99:1~1:99;所述疏水嵌段为丙交酯与ε-己内酯的共聚物,丙交酯与ε-己内酯的质量百分比为99:1~1:99;所述疏水嵌段为丙交酯、乙交酯与ε-己内酯的三元共聚物,丙交酯、乙交酯与ε-己内酯的质量百分比为98~50:1~49:1~49。其中冬凌草甲素占药物和聚合物总重量的0.01-40%;所述两亲性嵌段共聚物的分子量为500-100000,其中亲水性嵌段数均分子量为200-50000,疏水性嵌段数均分子量为50-50000;亲水嵌段总量占共聚物总重量的10-98%;
制备的冬凌草甲素聚合物胶束,其中两亲性嵌段共聚物选自可生物降解的聚乙二醇单甲醚—十六烷酸、聚乙二醇单甲醚—聚(D、L-乳酸)(mPEG-PDLLA)、聚乙二醇单甲醚—聚(L-乳酸)(mPEG-PLLA)、聚乙二醇单甲醚—聚(丙交酯、乙交酯)(mPEG-PLGA)、聚乙二醇单甲醚—聚已内酯(mPEG-PCL)、聚乙二醇单甲醚—聚(丙交酯、ε-己内酯)(mPEG-PCLA)和聚乙二醇单甲醚—聚(丙交酯、乙交酯、ε-己内酯)(mPEG-PCLGA)中的一种或多种。其中优选mPEG-PDLLA、mPEG-PLLA和mPEG-PLGA。其中聚乙二醇单甲醚(mPEG)分子量分布为200-30000,优选1000-5000,并特别优选2000和5000。
本发明提供了两种两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药胶束的制备方法,其步骤和条件如下:
方法1:
步骤(1):制备聚乙二醇单甲醚与各种脂肪族环酯的嵌段共聚物
在聚乙二醇单甲醚、催化剂存在下,与脂肪族环酯单体进行开环聚合反应。脂肪族环酯单体是指丙交酯、ε-己内酯、丙交酯和乙交酯的混合物、丙交酯和ε-己内酯的混合物、丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元混合物。丙交酯与乙交酯的单体混合物中,丙交酯与乙交酯的质量百分比为99:1~1:99;丙交酯与ε-已内酯的混合物中,丙交酯与ε-己内酯的质量百分比为99:1~1:99;丙交酯、乙交酯与ε-已内酯的三元混合物中,丙交酯、乙交酯与ε-己内酯的质量百分比为98~50:1~49:1~49。催化剂为辛酸亚锡,用量为聚合单体质量的0.01-1%,聚合温度110~180℃,聚合时间为3-24小时;
步骤(2):将聚乙二醇单甲醚与脂肪族聚酯嵌段共聚物的端羟基转变为端羧基
将步骤(1)合成的嵌段共聚物在催化剂吡啶、三乙胺或4-N,N-二甲氨基吡啶存在下,在无水二氯甲烷或1、4-二氧六环溶液中,与酸酐在0~25℃下进行酯化反应,催化剂用量为嵌段共聚物端羟基摩尔质量的0.05~2倍,酸酐用量为嵌段共聚物端羟基摩尔质量的1~3倍,反应时间24~48h,将嵌段共聚物的端羟基转变为端羧基。
步骤(3):将聚乙二醇单甲醚与脂肪族聚酯嵌段共聚物的端羧基与冬凌草甲素羟基反应,制备两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药
在催化剂4-N,N-二甲氨基吡啶和缩合剂二环己基碳二亚胺存在下,在二氯甲烷、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺溶液中进行反应,反应温度0~25℃,反应时间12-48h,其中,4-N,N-二甲氨基吡啶的摩尔用量为嵌段共聚物端羧基的0.05~2倍,二环己基碳二亚胺的摩尔用量为嵌段共聚物端羧基的1~3倍,冬凌草甲素的摩尔用量是嵌段共聚物端羧基的1~2倍,反应得到两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药。
方法2:
步骤(1):制备聚乙二醇单甲醚与各种脂肪族环酯的嵌段共聚物
在聚乙二醇单甲醚、催化剂存在下,与脂肪族环酯单体进行开环聚合反应。脂肪族环酯单体是指丙交酯、ε-已内酯、丙交酯和乙交酯的混合物、丙交酯和ε-己内酯的混合物、丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元混合物。丙交酯与乙交酯的单体混合物中,丙交酯与乙交酯的质量百分比为99:1~1:99;丙交酯与ε-己内酯的混合物中,丙交酯与ε-己内酯的质量百分比为99:1~1:99;丙交酯、乙交酯与ε-己内酯的三元混合物中,丙交酯、乙交酯与ε-已内酯的质量百分比为98~50:1~49:1~49。催化剂为辛酸亚锡,用量为聚合单体质量的0.01-1%,聚合温度110~180℃,聚合时间为3-24小时;
步骤(2):冬凌草甲素含羧基衍生物的制备
将冬凌草甲素在催化剂吡啶、三乙胺或4-N,N-二甲氨基吡啶存在下,在无水三氯甲烷或1、4-二氧六环溶液中,与酸酐在0~25℃下进行酯化反应,催化剂用量为冬凌草甲素摩尔质量的0.05-2倍,酸酐用量为嵌段共聚物端羟基摩尔质量的1~2倍,反应时间24~48h,得到含羧基的冬凌草甲素衍生物。
步骤(3):将步骤(1)合成的两亲性嵌段共聚物与含羧基的冬凌草甲素衍生物进行共价键合,制备两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药
在催化剂4-N,N-二甲氨基吡啶和缩合剂二环己基碳二亚胺存在下,在二氯甲烷、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺溶液中进行反应,反应温度0~25℃,反应时间12-48h,其中,4-N,N-二甲氨基吡啶的摩尔用量为含羧基的冬凌草甲素衍生物的0.05~2倍,二环己基碳二亚胺的摩尔用量为含羧基的冬凌草甲素衍生物的1~3倍,嵌段共聚物的摩尔用量是含羧基的冬凌草甲素衍生物的0.5~1倍,反应得到两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药。
本发明的冬凌草甲素聚合物胶束制剂的制备,其步骤如下:
方法1:共溶剂挥发法
(1)、制备聚合物胶束水溶液,首先用有机溶剂丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或他们的混合物溶解两亲性嵌段共聚物和冬凌草甲素或者两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药,然后搅拌下缓慢加入到水相中,室温敞口搅拌挥干或室温减压挥干有机溶剂,得胶束水溶液。
(2)将胶束水溶液经5000-20000r/min离心分离5-30分钟,除去大的聚集粒子,得清液过滤即得。
(3)离心后过滤清液也可直接经冷冻干燥制成冻干粉,或加入一定的冻干保护剂如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、右旋糖酐等中的一种或几种再经冷冻干燥制成冻干粉。冻干保护剂用量为制剂总量的5-30%。
方法2:透析法
(1)制备聚合物胶束水溶液,首先用有机溶剂丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或他们的混合物溶解两亲性嵌段共聚物和冬凌草甲素或者两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药,然后搅拌下缓慢加入到水相中,得胶束分散液,将该分散液放入一定截留分子量的半透膜透析袋中,透析袋外面加入大量的水,透析24-48h除去有机溶剂和小分子游离药物,得透析液。
(2)将透析后胶束水溶液经5000-20000r/min离心分离5-30分钟,除去大的聚集粒子,得清液过滤即得。
(3)离心后过滤清液也可直接经冷冻干燥制成冻干粉,或加入一定的冻干保护剂如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、右旋糖酐等中的一种或几种再经冷冻干燥制成冻干粉。冻干保护剂用量为制剂总量的5-30%。
本发明制备的冬凌草甲素聚合物胶束延长了药物体内循环时间,使药物更容易富集在肿瘤部位,提高了疗效,降低了毒性。
附图说明:
图1:冬凌草甲素结构式
图2:mPEG-PDLLA8000冬凌草甲素聚合物胶束体外释放曲线
图3:冬凌草甲素普通注射液及聚合物胶束溶液大鼠体内药代动力学研究■——■冬凌草甲素普通注射液;◆——◆冬凌草甲素嵌段共聚物胶束
具体实施方式
实施例1:两亲性嵌段共聚物mPEG-PDLLA的制备
(1)将2.5g D,L-丙交酯与4g聚乙二醇单甲醚(分子量5000)加入到装有磁力搅拌子的三颈瓶中,油浴加热到140℃熔融(减压真空)后,加入质量百分比为0.05%的辛酸亚锡催化剂,反应8h,停止反应,冷却到室温,产物用10ml二氯甲烷或氯仿溶解,用200ml冷***沉淀,过滤,30℃真空干燥24-48小时,得产品mPEG-PDLLA,通过核磁谱计算出PDLLA嵌段分子量为3000。得分子量为8000的mPEG-PDLLA8000
(2)将4.5g D,L-丙交酯与4g聚乙二醇单甲醚(分子量5000)加入到装有磁力搅拌子的三颈瓶中,油浴加热到140℃熔融(减压真空)后,加入质量百分比为0.05%的辛酸亚锡催化剂,反应10h,停止反应,冷却到室温,产物用10ml二氯甲烷或氯仿溶解,用200ml冷***沉淀,过滤,30℃真空干燥24-48小时,得产品mPEG-PDLLA,通过核磁谱计算出PDLLA嵌段分子量为5000。得分子量为10000的mPEG-PDLLA10000
(3)将9g D,L-丙交酯与4g聚乙二醇单甲醚(分子量5000)加入到装有磁力搅拌子的三颈瓶中,油浴加热到140℃熔融(减压真空)后,加入质量百分比为0.05%的辛酸亚锡催化剂,升温至160℃,继续反应10h,停止反应,冷却到室温,产物用15ml二氯甲烷或氯仿溶解,用300ml冷***沉淀,过滤,30℃真空干燥24-48小时,得产品mPEG-PDLLA,通过核磁谱计算出PDLLA嵌段分子量为10000。得分子量为15000的mPEG-PDLLA15000
实施例2:两亲性嵌段共聚物mPEG-PLLA的制备
将4.5g L-丙交酯与4g聚乙二醇单甲醚(分子量5000)加入到装有磁力搅拌子的三颈瓶中,油浴加热到140℃熔融(减压真空)后,加入质量百分比为0.05%的辛酸亚锡催化剂,反应10h,停止反应,冷却到室温,产物用10ml二氯甲烷或氯仿溶解,用200ml冷***沉淀,过滤,30℃真空干燥24-48小时,得产品mPEG-PLLA,通过核磁谱计算出PLLA嵌段分子量为5000。得分子量为10000的mPEG-PLLA10000
实施例3:两亲性嵌段共聚物mPEG-PLGA的制备
(1)将4.5g D,L-丙交酯和乙交酯混合物(LA/GA=50/50)与4g聚乙二醇单甲醚(分子量5000)加入到装有磁力搅拌子的三颈瓶中,油浴加热到140℃熔融(减压真空)后,加入质量百分比为0.05%的辛酸亚锡催化剂,反应10h,停止反应,冷却到室温,产物用10ml二氯甲烷或氯仿溶解,用200ml冷***沉淀,过滤,30℃真空干燥24-48小时,得产品mPEG-PLGA,通过核磁谱计算出PLGA嵌段分子量为5000。得分子量为10000的mPEG-PLGA10000(50/50)
(2)将4.5g D,L-丙交酯和乙交酯混合物(LA/GA=75/25)与4g聚乙二醇单甲醚(分子量5000)加入到装有磁力搅拌子的三颈瓶中,油浴加热到140℃熔融(减压真空)后,加入质量百分比为0.05%的辛酸亚锡催化剂,反应10h,停止反应,冷却到室温,产物用10ml二氯甲烷或氯仿溶解,用200ml冷***沉淀,过滤,30℃真空干燥24-48小时,得产品mPEG-PLGA,通过核磁谱计算出PLGA嵌段分子量为5000。得分子量为10000的mPEG-PLGA10000(75/25)
实施例4:两亲性嵌段共聚物mPEG-PDLLA的制备
(1)将2.5g D,L-丙交酯与4g聚乙二醇单甲醚(分子量2000)加入到装有磁力搅拌子的三颈瓶中,油浴加热到140℃熔融(减压真空)后,加入质量百分比为0.05%的辛酸亚锡催化剂,反应8h,停止反应,冷却到室温,产物用10ml二氯甲烷或氯仿溶解,用200ml冷***沉淀,过滤,30℃真空干燥24-48小时,得产品mPEG-PDLLA,通过核磁谱计算出PDLLA嵌段分子量为1250。得分子量为3250的mPEG-PDLLA3250
(2)将4g D,L-丙交酯与4g聚乙二醇单甲醚(分子量2000)加入到装有磁力搅拌子的三颈瓶中,油浴加热到140℃熔融(减压真空)后,加入质量百分比为0.05%的辛酸亚锡催化剂,反应10h,停止反应,冷却到室温,产物用10ml二氯甲烷或氯仿溶解,用200ml冷***沉淀,过滤,30℃真空干燥24-48小时,得产品mPEG-PDLLA,通过核磁谱计算出PDLLA嵌段分子量为2000。得分子量为4000的mPEG-PDLLA4000
实施例5
称取mPEG-PDLLA8000100mg溶于2ml丙酮溶液中,放置,待聚合物溶解完全后,将10mg冬凌草甲素溶于聚合物丙酮溶液中,作为油相。磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液减压旋转蒸发除去丙酮,温度控制在30℃以下,所得混悬液10000r/min离心15min,取上清液即得胶束溶液,加入0.2g海藻糖溶解,经0.22μm微孔滤膜过滤,经冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。胶束平均粒径为139nm。
实施例6
称取mPEG-PDLLA8000150mg溶于2ml丙酮溶液中,放置,待聚合物溶解完全后,将20mg冬凌草甲素溶于聚合物丙酮溶液中,作为油相。磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液减压旋转蒸发除去丙酮,温度控制在30℃以下,所得混悬液10000r/min离心15min,取上清液即得胶束溶液。加入0.1g甘露糖和0.05g蔗糖溶解,经0.22μm微孔滤膜过滤,经冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。胶束平均粒径为144nm。
实施例7
称取mPEG-PDLLA15000200mg溶于2ml二甲基甲酰胺溶液中,放置,待聚合物溶胀完全后,将40mg冬凌草甲素溶于聚合物二甲基甲酰胺溶液中,作为油相。磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液加入截留分子量为10000的透析袋中,透析袋外用2-4L双蒸水透析12h,取透析袋内溶液即得胶束溶液,加入0.2g甘露糖溶解,经0.22μm微孔滤膜过滤,经冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。胶束平均粒径为187nm。
实施例8
称取mPEG-PLLA10000200mg溶于2ml四氢呋喃溶液中,放置,待聚合物溶解完全后,将30mg冬凌草甲素溶于聚合物四氢呋喃溶液中,作为油相。磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液减压旋转蒸发除去四氢呋喃,温度控制在30℃以下,所得混悬液10000r/min离心15min,取上清液即得胶束溶液,加入0.3g葡萄糖溶解,经0.22μm微孔滤膜过滤,经冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。胶束平均粒径为167nm。
实施例9
称取mPEG-PLLA10000200mg和蛋磷脂20mg溶于3ml丙酮溶液中,放置,待聚合物溶解完全后,将50mg冬凌草甲素溶于聚合物丙酮溶液中,作为油相。磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液减压旋转蒸发除去丙酮,温度控制在30℃以下,所得混悬液10000r/min离心15min,取上清液即得胶束溶液,加入0.3g葡萄糖溶解,经0.22μm微孔滤膜过滤,经冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。胶束平均粒径为167nm。
实施例10
称取mPEG-PLGA10000(75/25)200mg和大豆磷脂25mg溶于3ml丙酮溶液中,放置,待聚合物溶解完全后,将50mg冬凌草甲素溶于聚合物丙酮溶液中,作为油相。磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液减压旋转蒸发除去丙酮,温度控制在50℃以下,所得混悬液10000r/min离心15min,取上清液即得胶束溶液,加入0.2g甘露糖和0.1g蔗糖溶解,再经0.22μm微孔滤膜过滤,经冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。胶束平均粒径为154nm。
实施例11
称取mPEG-PDLLA4000100mg溶于2ml丙酮溶液中,放置,待聚合物溶解完全后,将10mg冬凌草甲素溶于聚合物丙酮溶液中,作为油相。磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液减压旋转蒸发除去丙酮,温度控制在30℃以下,所得混悬液10000r/min离心15min,取上清液即得胶束溶液,0.1g甘露糖和0.05g蔗糖溶解,经0.22μm微孔滤膜过滤,经冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。胶束平均粒径为118nm。
实施例12:将两亲性嵌段共聚物端羟基转化为端羧基
(1)称取1.6g mPEG-PDLLA8000溶于20ml无水1、4-二氧六环溶液中,0℃下依次加入0.04g丁二酸酐、0.02gDMAP、0.1mlTEA。室温搅拌反应24h,过滤,滤液用300ml冷***沉降,过滤,沉淀30℃真空干燥24h,得mPEG-PDLLA8000-COOH。
(2)称取0.65g mPEG-PDLLA3250溶于20ml无水1、4-二氧六环溶液中,0℃下依次加入0.04g丁二酸酐、0.02gDMAP、0.1mlTEA。室温搅拌反应24h,过滤,滤液用200ml冷***沉降,过滤,沉淀30℃真空干燥24h,得mPEG-PDLLA3250-COOH。
(3)称取0.8g mPEG-PDLLA3250溶于20ml无水1、4-二氧六环溶液中,0℃下依次加入0.04g丁二酸酐、0.02gDMAP、0.1mlTEA。室温搅拌反应24h,过滤,滤液用200ml冷***沉降,过滤,沉淀30℃真空干燥24h,得mPEG-PDLLA3250-COOH。
(4)称取2g mPEG-PLGA10000(75/25)溶于20ml无水1、4-二氧六环溶液中,0℃下依次加入0.04g丁二酸酐、0.02gDMAP、0.1mlTEA。室温搅拌反应24h,过滤,滤液用300ml冷***沉降,过滤,沉淀30℃真空干燥24h,得mPEG-PLGA10000(75/25)-COOH。
实施例13:制备两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药
(1)称取mPEG-PDLLA8000-COOH1g,溶于20ml无水二氯甲烷中,聚合物溶解后,冰浴冷却到0℃,加入60mg冬凌草甲素、25mgDCC、15mgDMAP,0℃反应24h,滤掉生成的沉淀,滤液用0.1mol/l稀盐酸溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,大量***沉淀,真空干燥即得键合药。载药量为4.3%。
(2)称取mPEG-PDLLA3250-COOH0.325g,溶于20ml无水二氯甲烷中,聚合物溶解后,冰浴冷却到0℃,加入45mg冬凌草甲素、21mgDCC、10mgDMAP,0℃反应24h,滤掉生成的沉淀,滤液用0.1mol/l稀盐酸溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,大量***沉淀,真空干燥即得键合药。载药量为10.5%。
(3)称取mPEG-PDLLA4000-COOH0.4g,溶于20ml无水二氯甲烷中,聚合物溶解后,冰浴冷却到0℃,加入45mg冬凌草甲素、21mgDCC、10mgDMAP,0℃反应36h,滤掉生成的沉淀,滤液用0.1mol/l稀盐酸溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,大量***沉淀,真空干燥即得键合药。载药量为8.3%。
(4)称取mPEG-PLGA10000-COOHlg,溶于20ml无水二氯甲烷中,聚合物溶解后,冰浴冷却到0℃,加入45mg冬凌草甲素、21mgDCC、10mgDMAP,0℃反应24h,滤掉生成的沉淀,滤液用0.1mol/l稀盐酸溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,大量***沉淀,真空干燥即得键合药。载药量为3.5%。
实施例14:两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药胶束冻干粉制备方法一:
(1)取100mg mPEG-PDLLA8000—冬凌草甲素键合药,溶于2ml丙酮溶液中,放置,待聚合物溶解完全后,磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液减压旋转蒸发除去丙酮,温度控制在30℃以下,所得混悬液10000r/min离心15min,取上清液即得胶束溶液,加入甘露糖0.2g,经0.22μm微孔滤膜过滤,滤液冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。测得粒径为156nm。
(2)取100mg mPEG-PDLLA3250—冬凌草甲素键合药,溶于2ml丙酮溶液中,放置,待聚合物溶解完全后,磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液减压旋转蒸发除去丙酮,温度控制在30℃以下,所得混悬液10000r/min离心15min,取上清液即得胶束溶液,加入甘露糖0.1g和蔗糖0.1g,经0.22μm微孔滤膜过滤,滤液冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。测得粒径为113nm。
(3)取100mg mPEG-PDLLA4000—冬凌草甲素键合药,溶于2ml丙酮溶液中,放置,待聚合物溶解完全后,磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液减压旋转蒸发除去丙酮,温度控制在30℃以下,所得混悬液10000r/min离心15min,取上清液即得胶束溶液,加入甘露糖0.1g和蔗糖0.1g,经0.22μm微孔滤膜过滤,滤液冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。测得粒径为126nm。
(4)取100mg mPEG-PLGA10000—冬凌草甲素键合药,溶于2ml丙酮溶液中,放置,待聚合物溶解完全后,磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液减压旋转蒸发除去丙酮,温度控制在30℃以下,所得混悬液10000r/min离心15min,取上清液即得胶束溶液,加入海藻糖0.2g,经0.22μm微孔滤膜过滤,滤液冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。测得粒径为178nm。
方法二:
(1)取冬凌草甲素0.364g,溶于20ml无水1、4-二氧六环溶液中,聚合物溶解后,冰浴冷却到0℃,依次加入丁二酸酐0.2g、0.1gDMAP,室温反应24h,滤掉生成的沉淀,滤液浓缩后用200ml冷***沉降,过滤,沉淀40℃真空干燥24h,冬凌草甲素—COOH。
(2)取mPEG-PDLLA40000.4g,溶于20ml无水二氯甲烷中,聚合物溶解后,冰浴冷却到0℃,加入40mg冬凌草甲素—COOH、25mgDCC、15mgDMAP,0℃反应24h,滤掉生成的沉淀,滤液用0.1mol/l稀盐酸溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,大量***沉淀,真空干燥即得键合药。
(3)取100mg mPEG-PDLLA4000—冬凌草甲素键合药,溶于2ml丙酮溶液中,放置,待聚合物溶解完全后,磁力搅拌下,缓慢加入到10ml水相中,继续搅拌平衡2h。所得溶液减压旋转蒸发除去丙酮,温度控制在30℃以下,所得混悬液10000r/min离心15min,取上清液即得胶束溶液,加入甘露糖0.1g和蔗糖0.1g,经0.22μm微孔滤膜过滤,滤液冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉。测得粒径为122nm。
实施例15:取10只健康Wistar大鼠,随机分成2组,每组5只。实验前禁食一夜,分别尾静脉给予冬凌草甲素普通注射液和实施例7制得的胶束溶液,给药剂量为20mg/kg。在给药后0.0167、0.0833、0.167、0.333、0.5、1、2、4、8、12、24h从大鼠眼眶取血0.5ml于2%肝素抗凝的1.5ml干燥离心管中,5000r/min离心5min,取0.1ml血浆处理并进行HPLC测定药物浓度,应用3P87程序进行数据处理,计算药动参数。结果见表1、2。
表1 冬凌草甲素注射液药代动力学参数
表2 冬凌草甲素嵌段共聚物胶束药代动力学参数
从表1、2对比可以看出冬凌草甲素普通注射液的药动参数为t1/2π=0.158h,t1/2α=1.179h,t1/2β=8.404h,AUC0-∞=7.686(mg/L)·h,MRT0-∞=9.261h。冬凌草甲素嵌段共聚物胶束的药动参数为t1/2π=0.095h,t1/2α=3.097h,t1/2β=48.68h,AUC0-∞=16.75(mg/L)·h,MRT0-∞=17.37h。分析结果说明冬凌草甲素嵌段共聚物胶束在大鼠体内的药动学行为,具有明显得缓释效应,AUC0-∞值为注射液的2.19倍,提高了冬凌草甲素的生物利用度。
Claims (10)
1、一种冬凌草甲素聚合物胶束,其特征在于:该胶束是由冬凌草甲素以物理形式包封于一种或两种聚合物中或通过化学反应与聚合物共价结合形成两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药后形成的,其中冬凌草甲素占总重量的0.01-40%,所述聚合物是指两亲性嵌段共聚物或与磷脂的混合物。
2、根据权利要求1所述的冬凌草甲素聚合物胶束,其特征在于:其中磷脂选自大豆磷脂、蛋磷脂、饱和大豆磷脂、饱和蛋磷脂中的一种或几种,两亲性嵌段共聚物选自可生物降解的聚乙二醇单甲醚—十六烷酸、聚乙二醇单甲醚—聚(D、L-乳酸)、聚乙二醇单甲醚—聚(L-乳酸)、聚乙二醇单甲醚—聚(丙交酯、乙交酯)、聚乙二醇单甲醚—聚已内酯、聚乙二醇单甲醚—聚(丙交酯、ε-己内酯)和聚乙二醇单甲醚—聚(丙交酯、乙交酯、ε-己内酯)中的一种或多种。
3、根据权利要求1所述的冬凌草甲素聚合物胶束,其特征在于:所述的两亲性嵌段共聚物的亲水段为聚乙二醇单甲醚,疏水段选自可生物降解的聚十六烷基氰基丙烯酸酯、聚(D、L-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯、乙交酯)、聚ε-己内酯、聚(丙交酯、ε-己内酯)、聚(丙交酯、乙交酯、ε-己内酯)或他们的混合物;其中所述聚(丙交酯、乙交酯)中,丙交酯与乙交酯的质量百分比为99:1~1:99;聚(丙交酯、ε-己内酯)中丙交酯与ε-己内酯的质量百分比为99:1~1:99;聚(丙交酯、乙交酯、ε-己内酯)中,丙交酯、乙交酯与ε-己内酯的质量百分比为98~50:1~49:1~49;所述两亲性嵌段共聚物的分子量为500-100000,其中亲水性嵌段数均分子量为200-50000,疏水性嵌段数均分子量为50-50000;其中亲水嵌段总量占共聚物总重量的10-98%。
4、根据权利要求1所述的冬凌草甲素聚合物胶束,其中两亲性嵌段共聚物的亲水段为聚乙二醇单甲醚,其分子量分布为200-30000。
5、一种如权利要求1所述的冬凌草甲素聚合物胶束的制备方法,其特征在于,其步骤如下:
(1):制备聚乙二醇单甲醚与各种脂肪族环酯的嵌段共聚物
在聚乙二醇单甲醚、催化剂存在下,与脂肪族环酯单体进行开环聚合反应,催化剂为辛酸亚锡,用量为聚合单体质量的0.01-1%,聚合温度110~180℃,聚合时间为3-24小时;
(2):将聚乙二醇单甲醚与脂肪族聚酯嵌段共聚物的端羟基转变为端羧基;
将(1)合成的嵌段共聚物在催化剂吡啶、三乙胺(TEA)或4-N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下,在无水二氯甲烷或1、4-二氧六环溶液中,与酸酐在0~25℃下进行酯化反应,催化剂用量为嵌段共聚物端羟基摩尔质量的0.05~2倍,酸酐用量为嵌段共聚物端羟基摩尔质量的1~3倍,反应时间24~48h,将嵌段共聚物的端羟基转变为端羧基;
(3):将聚乙二醇单甲醚与脂肪族聚酯嵌段共聚物的端羧基与冬凌草甲素羟基反应,制备两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药
在催化剂4-N,N-二甲氨基吡啶和缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)存在下,在二氯甲烷、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺溶液中进行反应,反应温度0~25℃,反应时间12-48h,其中,4-N,N-二甲氨基吡啶的摩尔用量为嵌段共聚物端羧基的0.05~2倍,二环己基碳二亚胺的摩尔用量为嵌段共聚物端羧基的1~3倍,冬凌草甲素的摩尔用量是嵌段共聚物端羧基的1~2倍,反应得到两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药。
6、一种如权利要求1所述的冬凌草甲素聚合物胶束的制备方法,其特征在于:其制备方法如下:
(1):制备聚乙二醇单甲醚与各种脂肪族环酯的嵌段共聚物
在聚乙二醇单甲醚、催化剂存在下,与脂肪族环酯单体进行开环聚合反应,催化剂为辛酸亚锡,用量为聚合单体质量的0.01-1%,聚合温度110~180℃,聚合时间为3-24小时;
(2):冬凌草甲素含羧基衍生物的制备
将冬凌草甲素在催化剂吡啶、三乙胺或4-N,N-二甲氨基吡啶存在下,在无水三氯甲烷或1、4-二氧六环溶液中,与酸酐在0~25℃下进行酯化反应,催化剂用量为冬凌草甲素摩尔质量的0.05-2倍,酸酐用量为嵌段共聚物端羟基摩尔质量的1~2倍,反应时间24~48h,得到含羧基的冬凌草甲素衍生物;
(3):将(1)合成的两亲性嵌段共聚物与含羧基的冬凌草甲素衍生物进行共价键合,制备两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药
在催化剂4-N,N-二甲氨基吡啶和缩合剂二环己基碳二亚胺存在下,在二氯甲烷、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺溶液中进行反应,反应温度0~25℃,反应时间12-48h,其中,4-N,N-二甲氨基吡啶的摩尔用量为含羧基的冬凌草甲素衍生物的0.05~2倍,二环己基碳二亚胺的摩尔用量为含羧基的冬凌草甲素衍生物的1~3倍,嵌段共聚物的摩尔用量是含羧基的冬凌草甲素衍生物的0.5~1倍,反应得到两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药。
7、根据权利要求5或6所述的冬凌草甲素聚合物胶束的制备方法,其特征在于:所述的脂肪族环酯单体是指丙交酯、ε-己内酯、丙交酯和乙交酯的混合物、丙交酯和ε-己内酯的混合物、丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元混合物;丙交酯与乙交酯的单体混合物中,丙交酯与乙交酯的质量百分比为99:1~1:99;丙交酯与ε-己内酯的混合物中,丙交酯与ε-己内酯的质量百分比为99:1~1:99;丙交酯、乙交酯与ε-己内酯的三元混合物中,丙交酯、乙交酯与ε-己内酯的质量百分比为98~50:1~49:1~49;用于合成的酸酐是指乙酸酐、丁二酸酐或马来酸酐中的一种。
8、根据权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物—冬凌草甲素键合药,包括聚乙二醇单甲醚—聚(D、L-乳酸)—冬凌草甲素键合药、聚乙二醇单甲醚—聚(L-乳酸)—冬凌草甲素键合药、聚乙二醇单甲醚—聚(丙交酯、乙交酯)—冬凌草甲素键合药、聚乙二醇单甲醚—聚(丙交酯、ε-己内酯)—冬凌草甲素键合药、聚乙二醇单甲醚—聚已内酯—冬凌草甲素键合药、聚乙二醇单甲醚—聚(丙交酯、乙交酯、ε-己内酯)—冬凌草甲素键合药,其键合部位在冬凌草甲素的1位或14位羟基。
9、冬凌草甲素聚合物胶束给药制剂的制备方法,其特征在于:采用共溶剂挥发法或透析法,共溶剂挥发法是将两亲性嵌段共聚物和冬凌草甲素溶于与水混溶的有机溶剂中,搅拌下加入水相中,室温放置、减压旋转蒸发除去有机溶剂,即得;透析法与共溶剂挥发法相似,只是采用透析袋通过外水相除去有机溶剂的方法;以上方法所得的纳米分散液,经0.22μm滤膜过滤即得,冬凌草甲素聚合物胶束制剂存在胶束含量在40%以下的水分散液中,粒径在5-500nm范围,也可经冷冻干燥得冬凌草甲素聚合物胶束冻干粉,该冻干粉可自分散于水中,形成粒径分布在5-500nm范围的聚合物胶束水分散液。
10、根据权利要求9冬凌草甲素聚合物胶束给药制剂的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂是指氯仿、二氯甲烷、丙酮、无水乙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、叔丁醇;水相可以是双蒸水或磷酸盐缓冲液;制备冻干粉时,可以加入冻干支持剂,可以是蔗糖、甘露醇、葡萄糖、乳糖、海藻糖、右旋糖酐中的一种或两种以上混合物,加入比例为制剂总量的5~30%。
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Cited By (10)
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CN101919907A (zh) * | 2010-07-15 | 2010-12-22 | 西北大学 | 丹参提取物纳米颗粒及其制备方法 |
CN102327199A (zh) * | 2010-07-13 | 2012-01-25 | 熊津豪威株式会社 | 包含具有双壳结构的纳米结构体的化妆品成分 |
CN101708154B (zh) * | 2009-12-25 | 2012-07-04 | 中国人民解放军第三军医大学 | 冬凌草甲素胶束制剂及其制备方法 |
CN103483353A (zh) * | 2012-06-13 | 2014-01-01 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物的纳米粒及制备方法 |
CN104761710A (zh) * | 2014-02-14 | 2015-07-08 | 苏州海特比奥生物技术有限公司 | 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法 |
CN105250225A (zh) * | 2015-05-26 | 2016-01-20 | 苏州海特比奥生物技术有限公司 | 一种康普瑞汀纳米聚合物胶束冻干制剂及其制备方法 |
CN105688225A (zh) * | 2014-11-27 | 2016-06-22 | 黑龙江鑫达企业集团有限公司 | 一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法 |
CN107698747A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-02-16 | 山东省药学科学院 | 一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物及其制备方法和用途 |
CN112472686A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-03-12 | 中国药科大学 | 一种peg-pla-sn38连接物的脂质纳米粒及其制备方法 |
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Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101708154B (zh) * | 2009-12-25 | 2012-07-04 | 中国人民解放军第三军医大学 | 冬凌草甲素胶束制剂及其制备方法 |
CN102327199A (zh) * | 2010-07-13 | 2012-01-25 | 熊津豪威株式会社 | 包含具有双壳结构的纳米结构体的化妆品成分 |
CN101919907A (zh) * | 2010-07-15 | 2010-12-22 | 西北大学 | 丹参提取物纳米颗粒及其制备方法 |
CN103483353A (zh) * | 2012-06-13 | 2014-01-01 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物的纳米粒及制备方法 |
CN103483353B (zh) * | 2012-06-13 | 2016-02-24 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物的纳米粒及制备方法 |
CN104761710A (zh) * | 2014-02-14 | 2015-07-08 | 苏州海特比奥生物技术有限公司 | 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法 |
CN105688225A (zh) * | 2014-11-27 | 2016-06-22 | 黑龙江鑫达企业集团有限公司 | 一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法 |
CN105250225A (zh) * | 2015-05-26 | 2016-01-20 | 苏州海特比奥生物技术有限公司 | 一种康普瑞汀纳米聚合物胶束冻干制剂及其制备方法 |
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