RU2432155C2 - Составы антагониста vegf, подходящие для интравитреального введения - Google Patents

Составы антагониста vegf, подходящие для интравитреального введения Download PDF

Info

Publication number
RU2432155C2
RU2432155C2 RU2009101226/15A RU2009101226A RU2432155C2 RU 2432155 C2 RU2432155 C2 RU 2432155C2 RU 2009101226/15 A RU2009101226/15 A RU 2009101226/15A RU 2009101226 A RU2009101226 A RU 2009101226A RU 2432155 C2 RU2432155 C2 RU 2432155C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
approximately
vegf
polysorbate
vegf antagonist
antagonist
Prior art date
Application number
RU2009101226/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2432155C3 (ru
RU2009101226A (ru
Inventor
Эрик ФЕРФАЙН (US)
Эрик ФЕРФАЙН
Дэниел ДИКС (US)
Дэниел Дикс
Кеннет С. ГРЭХЕМ (US)
Кеннет С. ГРЭХЕМ
Келли ФРАЙ (US)
Келли ФРАЙ
Original Assignee
Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38834013&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2432155(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2009101226A publication Critical patent/RU2009101226A/ru
Publication of RU2432155C2 publication Critical patent/RU2432155C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2432155C3 publication Critical patent/RU2432155C3/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4705—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Глазные составы белка слияния (VEGF)-специфического антагониста фактора роста эндотелия сосудов подходят для интравитреального введения в глаз. Глазной состав включает стабильный жидкий состав и способный к лиофилизации состав. Глазной состав содержит антагонист белка имеет аминокислоты 27-457 последовательности SEQ ID NO:4, органический растворитель, средство, обеспечивающее тоничность, буфер в виде фосфата натрия, и, дополнительно, стабилизатор. Изобретение обеспечивает стабильность глазного состава. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 8 табл.

Description

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, подходящим для интравитреального введения, содержащим средства, способные ингибировать фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и к способам получения и применения таких составов. Изобретение включает жидкие фармацевтические составы, имеющие увеличенную стабильность, а также составы, которые могут быть лиофилизованы и ресуспендированы для интравитреального введения.
Определение родственного уровня техники
Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) является почти повсеместной при раке у человека, что согласуется с его ролью как ключевого медиатора неоваскуляризации опухоли. Блокада функции VEGF, путем связывания с молекулой или ее рецептором VEGFR-2, ингибирует рост имплантированных опухолевых клеток во множестве различных моделей ксенотрансплантата (см., например, Gerber et al. (2000) Cancer Res. 60:6253-6258). Был описан растворимый антагонист VEGF-специфического белка слияния, называемый "ловушкой VEGF" (Kim et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11399-404; Holash et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11393-8).
Известны глазные составы, см., например, патенты США 7033604 и 6777429. Глазной состав антитела VEGF описан в патенте США 6676941.
Лиофилизация (сушка при температуре ниже нуля градусов в контролируемых условиях) обычно используется для длительного хранения белков. Лиофилизованный белок в высушенном сублимацией состоянии в основном устойчив к разложению, агрегации, окислению и другим дегенеративным процессам (см., например, патент США 6436897).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к стабильным составам белка слияния VEGF-специфического антагониста. Изобретение относится к фармацевтически приемлемым составам, которые содержат антагонист VEGF типа «ловушки» с фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к жидким и лиофилизованным составам.
В первом аспекте изобретение относится к стабильному жидкому глазному составу белка слияния VEGF-специфического антагониста, содержащему белок слияния, который включает компонент рецептора, состоящий по существу из подобного иммуноглобулину (Ig) домена 2 первого рецептора VEGF и домена Ig 3 второго рецептора VEGF, и мультимеризующий компонент (также называемый "ловушкой VEGF"). В определенном варианте белка слияния VEGF-специфического антагониста, первый рецептор VEGF представляет собой Flt1 и второй рецептор VEGF представляет собой Flk1 или Flt4. В более конкретном варианте осуществления белок слияния имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:4. Предпочтительно, антагонист VEGF представляет собой димер, включающий два белка слияния SEQ ID NO:4.
В одном аспекте изобретение относится к стабильному жидкому глазному составу, содержащему 1-100 мг/мл белка слияния VEGF-специфического антагониста, 0,01-5% одного или более органических сорастворителей, 30-150 мМ одного или более средств, обеспечивающих тоничность, 5-40 мМ буферизующего средства и, в случае необходимости, 1,0-7,5% стабилизатора, рН приблизительно 5,8-7,0.
В одном или более частных вариантах осуществления органический сорастворитель может представлять собой полисорбат, например полисорбат 20 или полисорбат 80, полиэтиленгликоль (ПЭГ), например ПЭГ 3350, или пропиленгликоль, или их комбинацию; средство, обеспечивающее тоничность, может быть, например, хлоридом натрия или хлоридом калия; стабилизатор может быть сахарозой, сорбитом, глицерином, трегалозой или маннитом; и буферизующее средство может быть, например, фосфатным буфером. В частном варианте осуществления фосфатный буфер представляет собой фосфат натрия.
В различных вариантах осуществления органический сорастворитель представляет собой полисорбат и/или ПЭГ, стабилизатор представляет собой сахарозу, буферизующее средство является фосфатным буфером, и средство, обеспечивающее тоничность, представляет собой хлорид натрия.
Более конкретно, стабильный жидкий глазной состав включает приблизительно 40-50 мг/мл антагониста VEGF (SEQ ID NO:4), приблизительно 10 мМ фосфатного буфера, 0,01-3% полисорбата и/или ПЭГ, 40-135 мМ хлорида натрия и, в случае необходимости, 5,0% сахарозы, рН приблизительно 6,2-6,3.
В частном предпочтительном варианте осуществления стабильный жидкий глазной состав включает приблизительно 50 мг/мл антагониста VEGF (SEQ ID NO:4), 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 50 мМ хлорида натрия, 0,1% полисорбата и 5% сахарозы, рН приблизительно 6,2-6,3.
В частном предпочтительном варианте осуществления стабильный жидкий глазной состав включает приблизительно 50 мг/мл антагониста VEGF (SEQ ID NO:4), 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 50 мМ хлорида натрия, 3% ПЭГ и 5% сахарозы, рН приблизительно 6,2-6,3.
В частном предпочтительном варианте осуществления стабильный жидкий глазной состав включает приблизительно 40 мг/мл антагониста VEGF (SEQ ID NO:4), 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 40 мМ хлорида натрия, 0,03% полисорбата и 5% сахарозы, рН приблизительно 6,2-6,3.
В частном предпочтительном варианте осуществления стабильный жидкий глазной состав включает приблизительно 40 мг/мл антагониста VEGF (SEQ ID NO:4), 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 135 мМ хлорида натрия и 0,03% полисорбата, рН приблизительно 6,2-6,3.
В другом аспекте изобретение относится к стабильному жидкому глазному составу, содержащему 100 мг/мл белка слияния VEGF-специфического антагониста; 0,01-5% одного или более органических со-растворителей; 5-40 мМ буферизующего средства; и, в случае необходимости, 30-150 мМ одного или более средств, обеспечивающих тоничность и/или 1,0-7,5% стабилизатора; рН приблизительно 5,8-7,0.
В различных вариантах осуществления антагонист VEGF (SEQ ID NO:4) присутствует в концентрации от приблизительно 10 до приблизительно 80 мг/мл. В различных вариантах осуществления антагонист VEGF (SEQ ID NO:4) присутствует в концентрации приблизительно 10, приблизительно 20, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70 или приблизительно 80 мг/мл. В предпочтительном варианте осуществления антагонист VEGF (SEQ ID NO:4) присутствует в концентрации приблизительно 40 мг/мл.
В другом варианте осуществления стабилизатор выбран из одного или более соединений из числа сахарозы, сорбита, глицерина, трегалозы и маннита.
В другом варианте осуществления органический сорастворитель выбран из одного или более соединений из числа полисорбата, например полисорбата 20 или полисорбата 80, полиэтиленгликоля (ПЭГ), например ПЭГ 3350, и пропиленгликоля.
В другом варианте осуществления буфер представляет собой фосфатный буфер, например фосфат натрия.
В другом варианте осуществления средство, обеспечивающее тоничность, представляет собой соль, например хлорид натрия.
В одном варианте осуществления стабильный жидкий глазной состав включает 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1% полисорбата и/или приблизительно 3% ПЭГ или пропиленгликоля, приблизительно 40 мМ хлорида натрия и приблизительно 5% сахарозы. В частном варианте осуществления стабильный жидкий глазной состав включает 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, приблизительно 0,03% полисорбата, приблизительно 40 мМ хлорида натрия и приблизительно 5% сахарозы. В другом частном варианте осуществления рН состава составляет от приблизительно 6,2 до приблизительно 6,3. В другом частном варианте осуществления рН получают, смешивая моно- и двухосновный фосфат натрия до желаемого рН без титрования кислоты/основания.
В частном варианте осуществления стабильный жидкий глазной состав состоит по существу из антагониста VEGF (SEQ ID NO:4) в количестве 40 мг/мл, 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,03% полисорбата, 40 мМ хлорида натрия и 5% сахарозы, рН 6,2-6,3.
В другом аспекте изобретение относится к стабильному жидкому глазному составу, содержащему от приблизительно 10 до приблизительно 80 мг/мл антагониста VEGF, 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,03% полисорбата и приблизительно 135 мМ хлорида натрия, рН от 6,2 до 6,3.
В различных вариантах осуществления антагонист VEGF (SEQ ID NO:4) присутствует в концентрации от приблизительно 10 до приблизительно 80 мг/мл. В различных вариантах осуществления антагонист VEGF (SEQ ID NO:4) присутствует в концентрации приблизительно 10, приблизительно 20, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70 или приблизительно 80 мг/мл. В частном варианте осуществления антагонист VEGF (SEQ ID NO:4) присутствует в концентрации приблизительно 40 мг/мл.
В одном варианте осуществления стабильный жидкий глазной состав включает 40 мг/мл антагониста VEGF (SEQ ID NO:4), 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,03% полисорбата и приблизительно 135 мМ хлорида натрия, рН от 6,2 до 6,3. В частном варианте осуществления стабильный жидкий глазной состав состоит по существу из 40 мг/мл антагониста VEGF (SEQ ID NO:4), 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,03% полисорбата и приблизительно 135 мМ хлорида натрия, рН от 6,2 до 6,3.
В другом аспекте изобретение относится к способному к лиофилизации составу антагониста VEGF, причем после лиофилизации с последующим восстановлением получают стабильный жидкий глазной состав как описано здесь.
В другом аспекте изобретение относится к способному к лиофилизации составу белка слияния фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)-специфического антагониста, содержащему 5-50 мг/мл антагониста VEGF, 5-25 мМ буфера, такого как фосфатный буфер, от 0,01 до 0,15% одного или более органических сорастворителей, таких как полисорбат, пропиленгликоль и/или ПЭГ, и в случае необходимости, 1-10% стабилизатора, такого как сахароза, сорбит, трегалоза, глицерин или маннит, рН приблизительно 5,8-7,0. В различных вариантах осуществления антагонист VEGF (SEQ ID NO:4) присутствует в количестве приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 20, приблизительно 30 или приблизительно 40 мг/мл. В частном варианте осуществления способный к лиофилизации глазной состав по изобретению включает 20 мг/мл антагониста VEGF, 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,03% полисорбата, 0,1% ПЭГ и 2,5% сахарозы, рН приблизительно 6,2-6,3. В других вариантах осуществления способный к лиофилизации состав дополнительно содержит хлорид натрия. В частном варианте осуществления хлорид натрий присутствует в концентрации приблизительно 20 мМ. В другом частном варианте осуществления хлорид натрий присутствует в концентрации приблизительно 67,5 мМ.
В другом частном варианте осуществления способный к лиофилизации глазной состав по изобретению включает 20 мг/мл антагониста VEGF, 5 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,015% полисорбата, 20 мМ хлорида натрия и 2,5% сахарозы, рН приблизительно 6,2-6,3.
В другом варианте осуществления способный к лиофилизации глазной состав включает 5 мг/мл, 10 мг/мл или 40 мг/мл антагониста VEGF, 5 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,015% полисорбата, 20 мМ хлорида натрия и 2,5% сахарозы, рН 6,2-6,3. В частном варианте осуществления способный к лиофилизации глазной состав состоит по существу из 5 мг/мл, 10 мг/мл или 40 мг/мл антагониста VEGF (SEQ ID NO:4), 5 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,015% полисорбата, 20 мМ хлорида натрия и 2,5% сахарозы, рН 6,2-6,3.
В другом частном варианте осуществления способный к лиофилизации глазной состав включает 20 мг/мл антагониста VEGF, 5 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,015% полисорбата и 67,5 мМ хлорида натрия, рН приблизительно 6,2-6,3. В более конкретном варианте осуществления способный к лиофилизации глазной состав состоит по существу из 20 мг/мл антагониста VEGF (SEQ ID NO:4), 5 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,015% полисорбата и 67,5 мМ хлорида натрия, рН приблизительно 6,2-6,3.
В другом частном варианте осуществления способный к лиофилизации глазной состав включает 5 мг/мл, 10 мг/мл или 40 мг/мл антагониста VEGF, 5 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,015% полисорбата и 67,5 мМ хлорида натрия, рН приблизительно 6,2-6,3. В более конкретном варианте осуществления способный к лиофилизации глазной состав состоит по существу из 5 мг/мл, 10 мг/мл или 40 мг/мл антагониста VEGF (SEQ ID NO:4), 5 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 0,015% полисорбата и 67,5 мМ хлорида натрия, рН приблизительно 6,2-6,3.
Обычно восстановленный состав имеет приблизительно 2-кратную концентрацию состава перед лиофилизацией, например состав, содержащий 20 мг белка слияния/мл до лиофилизации приводит после восстановления к составу с концентрацией 40 мг белка слияния/мл.
Обычно лиофилизованный состав восстанавливают с помощью стерильной воды, подходящей для инъекции. В одном варианте осуществления жидкостью для восстановления является бактериостатическая вода.
В другом аспекте изобретение характеризует способ получения лиофилизованного состава белка слияния VEGF-специфического антагониста, включающий лиофилизацию способного к лиофилизации состава по изобретению с получением лиофилизованного состава. Лиофилизованный состав может быть лиофилизован любым способом, известным в уровне техники для лиофилизации жидкостей.
В другом родственном аспекте изобретение характеризует способ получения восстановленного лиофилизованного состава антагониста VEGF, включающий восстановление лиофилизованного состава по изобретению с получением восстановленного состава. В одном варианте осуществления восстановленный состав имеет вдвое более высокую концентрацию по сравнению с составом до лиофилизации, например способ по изобретению включает: (a) получение предлиофилизованного состава белка слияния VEGF-специфического антагониста, (b) лиофилизацию предлиофилизованного состава со стадии (a); и (c) восстановление лиофилизованного состава со стадии (b).
Изобретение также относится к глазным составам в форме предварительно заполненного шприца или ампулы, особенно подходящим для интравитреального введения.
Другие объекты и преимущества станут очевидными в свете последующего подробного описания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение не ограничено конкретными описанными способами и экспериментальными условиями, поскольку такие способы и условия могут варьировать. Следует также понимать, что терминология, используемая здесь, дана только ради описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, если это не указано, так как объем настоящего изобретения ограничен только приложенной формулой изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины и фразы, используемые здесь, имеют то же самое значение, как обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой относится изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные, описанным здесь, могут использоваться в практике или испытании настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы описаны далее.
Общее описание
Безопасное обращение с составами, включающими белки, и их введение представляют значительную проблему для составителя фармацевтической продукции. Белки обладают уникальными химическими и физическими свойствами, которые представляют проблемы стабильности: для белков существуют различные пути разложения, вовлекающие как химическую, так и физическую нестабильность. Химическая нестабильность включает дезаминирование, агрегацию, разрезание пептидного скелета и окисление остатков метионина. Физическая нестабильность охватывает много феноменов, включая, например, агрегацию и/или осаждение.
Химическая и физическая стабильность может быть поддержана путем удаления воды из белка.
Лиофилизация (сушка сублимацией в контролируемых условиях) обычно используется для длительного хранения белков. Лиофилизованный белок в высушенном сублимацией состоянии в основном устойчив к разложению, агрегации, окислению и другим дегенеративным процессам. Лиофилизованный белок может быть восстановлен до введения с помощью воды, в случае необходимости содержащей бактериостатический консервант (например, бензиловый спирт).
Определения
Термин "носитель" включает разбавитель, адъювант, эксципиент или носитель, с которыми композицию вводят. Носители могут включать стерильные жидкости, такие как, например, вода и масла, включая масла нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п.
Термин "эксципиент" включает нетерапевтическое средство, добавляемое к фармацевтической композиции, чтобы обеспечить желаемую консистенцию или стабилизирующий эффект. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают, например, крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, порошок, мел, силикагель, стеарат натрия, глицеринмоностеарат, тальк, хлорид натрия, сухой снятый латекс, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.п.
Термин "лиофилизованный" или "высушенный сублимацией" включает состояние вещества, которое было подвергнуто процедуре сушки, такой как лиофилизация, где удаляют по меньшей мере 90% влажности.
Антагонисты VEGF
Антагонист VEGF представляет собой соединение, способное блокировать или ингибировать биологическое действия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и включает белки слияния, способные улавливать VEGF. В предпочтительном варианте осуществления антагонист VEGF представляет собой белок слияния SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:4; более предпочтительно, SEQ ID NO:4. В некоторых вариантах осуществления антагонист VEGF экспрессируется в линии клеток млекопитающих, такой как клетки CHO, и может быть посттрансляционно модифицирован. В частном варианте осуществления белок слияния включает аминокислоты 27-457 SEQ ID NO:4 и гликозилирован по остаткам Asn 62, 94, 149, 222 и 308. Предпочтительно, антагонист VEGF представляет собой димер, состоящий из двух белков слияния SEQ ID NO:4.
Антагонист VEGF в способах и составах по изобретению может быть получен любым подходящим способом, известным из уровня техники, или которые будут известны в будущем. Антагонист VEGF предпочтительно в основном не содержащий белковых примесей в момент применения для получения фармацевтически приемлемого состава. "В основном не содержащий белковых примесей" означает, предпочтительно, что по меньшей мере 90% веса препарата белка слияния VEGF-специфического антагониста, используемого для получения состава, составляет белок белка слияния антагониста VEGF, более предпочтительно по меньшей мере 95%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%. Белок слияния предпочтительно в основном не содержащий агрегатов. "В основном не содержит агрегатов" означает, что по меньшей мере 90% веса белка слияния не присутствует в агрегате в момент, когда белок слияния используется для получения фармацевтически эффективного состава. Если не указано иное, используемые фосфаты представляют собой фосфаты натрия, а желаемый рН буфера достигают, смешивая подходящие количества моно- и двуосновного фосфата натрия.
Стабильные жидкие глазные составы
В одном аспекте изобретение относится к стабильному фармацевтически приемлемому составу, содержащему антагонист VEGF, причем состав представляет собой жидкий состав, подходящий для глазного использования. Предпочтительно, жидкий состав включает фармацевтически эффективное количество антагониста VEGF. Состав может также включать один или более фармацевтически приемлемых носителей, буферов, средств, обеспечивающих тоничность, стабилизаторов и/или эксципиентов. Пример фармацевтически приемлемого жидкого состава включает антагонист VEGF в фармацевтически эффективном количестве, буфер, органический сорастворитель, такой как полисорбат, средство, обеспечивающее тоничность, такое как NaCl, и, в случае необходимости, стабилизатор, такой как сахароза или трегалоза.
Стабильность определяют множеством способов в указанные моменты времени, включая определение рН, визуальную инспекцию цвета и внешнего вида, определение общего содержания белка способами, известными из уровня техники, например УФ-спектроскопией, и чистоту определяют, например, SDS-PAGE, ВЭЖХ с исключением по размеру, определением активности с помощью биологического теста, изоэлектрическим фокусированием и изоаспартатным количественным анализом. В одном примере определения биологической активности, пригодного для определения активности антагониста VEGF, линию клеток BAF/3 VEGFR1/EPOR используют, чтобы определить связывание VEGF165 антагонистом VEGF по изобретению.
Жидкие составы могут быть сохранены в лишенной кислорода среде. Лишенные кислорода среды могут быть получены путем сохранения составов в атмосфере инертного газа, например азота или аргона. Жидкие составы предпочтительно сохраняют при приблизительно 5°C.
Лиофилизированные глазные составы
В одном аспекте изобретение относится к офтальмически приемлемому составу, включающему антагонист VEGF, причем состав представляет собой способный к лиофилизации состав. Способные к лиофилизации составы могут быть восстановлены в растворы, суспензии, эмульсии или любую другую подходящую форму для введения или использования. Способные к лиофилизации составы обычно сначала получают в форме жидкостей, затем замораживают и лиофилизируют. Полный жидкий объем до лиофилизации может быть меньше, равен или больше конечного объема лиофилизованного состава после восстановления. Процесс лиофилизации известен специалисту и обычно включает сублимацию воды из замороженного состава в контролируемых условиях.
Лиофилизованные составы могут быть сохранены в широком диапазоне температур. Лиофилизованные составы могут быть сохранены при температуре ниже 25°C, например охлаждены при 2-8°C, или при комнатной температуре (например, приблизительно при 25°C). Предпочтительно, лиофилизованные составы сохраняют при температуре ниже, чем приблизительно 25°C, более предпочтительно, при приблизительно 4-20°C; ниже, чем приблизительно 4°C; ниже, чем приблизительно -20°C; приблизительно -40°C; приблизительно -70°C, или приблизительно -80°C. Стабильность лиофилизованного состава может быть определена множеством способов, известных специалисту, например визуальной оценкой внешним видом корки и/или определением содержания влаги.
Лиофилизованные составы обычно восстанавливают для использования путем добавления водного раствора, чтобы растворить лиофилизованный состав. Широкая разновидность водных растворов может использоваться для восстановления лиофилизованного состава. Предпочтительно, лиофилизованные составы восстанавливают с использованием воды. Лиофилизованные составы предпочтительно восстанавливают с помощью раствора, состоящего по существу из воды (например, USP WFI или воды для инъекции) или бактериостатической воды (например, USP WFI с 0,9% бензилового спирта). Однако растворы, включающие буферы и/или эксципиенты и/или один или более фармацевтически приемлемых носителей, также могут использоваться.
Высушенные сублимацией или лиофилизованные составы обычно получают из жидкостей, то есть из растворов, суспензий, эмульсий и т.п. Таким образом, жидкость, которая подвергается сушке сублимацией или лиофилизации, предпочтительно включает все компоненты, желаемые в заключительном восстановленном жидком составе. В результате при восстановлении высушенный сублимацией или лиофилизованный состав приводит к желаемому жидкому составу после восстановления.
ПРИМЕРЫ
Прежде чем способы по изобретению будут описаны, следует отметить, что это изобретение не ограничено конкретными описанными способами и экспериментальными условиями, поскольку такие способы и условия могут варьировать. Следует также понимать, что терминология, используемая здесь, дана только ради описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, так как объем настоящего изобретения ограничен только приложенной формулой изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же самое значение, как обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится это изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные, описанным здесь, могут использоваться в практике или испытании настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы описаны далее.
Пример 1. Стабильность жидкого состава ловушки VEGF с концентрацией 50 мг/мл, сохраненного при 5°C в стеклянных ампулах на 3 мл.
Глазной жидкий состав, содержащий 50 мг/мл ловушки VEGF (SEQ ID NO:4), 10 мМ фосфата, 50 мМ NaCl, 0,1% полисорбата 20, 5% сахарозы и имеющий рН 6,25, сохраняли при 5°C в стеклянных ампулах на 3 мл и образцы тестировали в моменты времени 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца. Стабильность определяли с помощью SE-ВЭЖХ. Результаты показаны в Таблице 1. Мутность измеряли при OD405 нм; и процент восстановленного белка и чистоту - с помощью ВЭЖХ с исключением по размеру.
Таблица 1
Стабильность белка ловушки VEGF в концентрации 50 мг/мл
(VGFT-SS065)
Месяцы Внешний вид Мутность (OD405 нм) рН % восстановленной ловушки VEGF % ловушки VEGF в нативной конфигурации
0 Уд. 0,00 6,2 100 98,8
3 Уд. 0,00 6,2 101 98,7
6 Уд. 0,01 6,3 100 98,3
9 Уд. 0,01 6,3 101 98,3
12 Уд. 0,01 6,3 104 98,4
18 Уд. 0,01 6,3 96 98,1
24 Уд. 0,01 6,3 105 98,1
Пример 2. Стабильность жидкого состава ловушки VEGF с концентрацией 50 мг/мл, сохраненного при 5°C в стеклянных ампулах на 3 мл.
Жидкий состав, содержащий 50 мг/мл ловушки VEGF (SEQ ID NO:4), 10 мМ фосфата, 50 мМ NaCl, 3% полиэтиленгликоля 3350, 5% сахарозы и имеющий рН 6,25, сохраняли при 5°C в стеклянных ампулах на 3 мл и образцы тестировали в моменты времени 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца. Результаты стабильности показаны в Таблице 2. Мутность, процент восстановленного белка и чистоту определяли, как описано выше.
Таблица 2
Стабильность белка ловушки VEGF в концентрации 50 мг/мл
(VGFT-SS065)
Месяцы Внешний вид Мутность рН % восстановленной ловушки VEGF % ловушки VEGF в нативной конфигурации
0 Уд. 0,00 6,2 100 98,9
3 Уд. 0,00 6,1 104 98,5
6 Уд. 0,01 6,3 99 98,3
9 Уд. 0,00 6,3 102 97,6
12 Уд. 0,01 6,3 103 98,0
18 Уд. 0,00 6,3 113 97,7
24 Уд. 0,00 6,2 106 97,6
Пример 3. Стабильность жидкого состава ловушки VEGF с концентрацией 40 мг/мл, сохраненного при 5°C в стеклянных ампулах на 3 мл.
Жидкий состав, содержащий 40 мг/мл ловушки VEGF (SEQ ID NO:4), 10 мМ фосфата, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20, 5% сахарозы и имеющий рН 6,3, сохраняли при 5°C в стеклянных ампулах на 3 мл и образцы тестировали в моменты времени 0,5, 1, 2, 3 и 4 месяца. Результаты стабильности показаны в Таблице 3. Мутность, процент восстановленного белка и чистоту определяли, как описано выше.
Таблица 3
Стабильность белка ловушки VEGF в концентрации 40 мг/мл
(VGFT-SS207)
Месяцы Внешний вид Мутность рН % восстановленной ловушки VEGF % ловушки VEGF в нативной конфигурации
0 Уд. 0,00 6,3 100 99,5
0,5 Уд. 0,00 6,3 99 99,4
1 Уд. 0,00 6,2 98 99,5
2 Уд. 0,00 6,2 95 99,2
3 Уд. 0,01 6,4    
4 Уд. 0,01 6,3    
Пример 4. Стабильность жидкого состава ловушки VEGF в концентрации 40 мг/мл, сохраненного при 5°C в предварительно заполненном стеклянном шприце.
Жидкий состав, содержащий ловушку VEGF в концентрации 40 мг/мл (SEQ ID NO:4), 10 мМ фосфата, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20,5% сахарозы и имеющий рН 6,3, сохраняли при 5°C в предварительно заполненном стеклянном шприце на 1 мл с покрытым 4023/50 FluroTec плунжером, и образцы тестировали в моменты времени 0,5, 1, 2, 3 и 4 месяца. Результаты стабильности показаны в Таблице 4. Мутность, процент восстановленного белка и чистоту определяли, как описано выше.
Таблица 4
Стабильность белка ловушки VEGF в концентрации 40 мг/мл
(VGFT-SS207)
Месяцы Внешний вид Мутность рН % восстановленной ловушки VEGF % ловушки VEGF в нативной конфигурации
0 Уд. 0,00 6,3 100 99,4
0,5 Уд. 0,00 6,3 100 99,3
1 Уд. 0,00 6,3 100 99,4
2 Уд. 0,00 6,3 97 99,1
3 Уд. 0,01 6,4    
4 Уд. 0,01 6,3    
Пример 5. Стабильность жидкого состава ловушки VEGF в концентрации 40 мг/мл, сохраненного при 5°C в стеклянных ампулах на 3 мл.
Жидкий состав, содержащий ловушку VEGF в концентрации 40 мг/мл (SEQ ID NO:4), 10 мМ фосфата, 135 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 и имеющий рН 6,3, сохраняли при 5°C в стеклянных ампулах на 3 мл, и образцы тестировали в моменты времени 0,5, 1, 2, 3 и 4 месяца. Результаты стабильности показаны в Таблице 5. Мутность, процент восстановленного белка и чистоту определяли, как описано выше.
Таблица 5
Стабильность белка ловушки VEGF в концентрации 40 мг/мл
(VGFT-SS203)
Месяцы Внешний вид Мутность рН % восстановленной ловушки VEGF % ловушки VEGF в нативной конфигурации
0 Уд. 0,00 6,3 100 99,3
0,5 Уд. 0,00 6,2 87 99,2
1 Уд. 0,00 6,2 88 99,1
2 Уд. 0,00 6,3 103 99,2
3 Уд. 0,00 6,3 88 99,0
4 Уд. 0,00 6,2 85 98,9
5 Уд. 0,00 6,3 84 99,0
Пример 6. Стабильность жидкого состава ловушки VEGF в концентрации 40 мг/мл, сохраненного при 5°C в предварительно заполненном стеклянном шприце на 1 мл.
Жидкий состав, содержащий ловушку VEGF в концентрации 40 мг/мл (SEQ ID NO:4), 10 мМ фосфата, 135 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 и имеющий рН 6,3, сохраняли при 5°C в предварительно заполненном медицинском стеклянном шприце на 1 мл с покрытым 4023/50 FluroTec плунжером, и образцы тестировали в моменты времени 0,5, 1, 2, 3, 4 и 5 месяцев. Результаты стабильности показаны в Таблице 6. Мутность, процент восстановленного белка и чистоту определяли, как описано выше.
Таблица 6
Стабильность белка ловушки VEGF в концентрации 40 мг/мл
(VGFT-SS203)
Месяцы Внешний вид Мутность рН % восстановленной ловушки VEGF % ловушки VEGF в нативной конфигурации
0 Уд. 0,00 6,3 100 99,2
0,5 Уд. 0,01 6,3 101 99,2
1 Уд. 0,00 6,3 101 99,2
2 Уд. 0,00 6,3 - -
3 Уд. 0,01 6,3 102 99,1
4 Уд. 0,01 6,3 103 98,8
5 Уд. 0,00 6,3 99 98,9
Пример 7. Стабильность лиофилизованного состава ловушки VEGF в концентрации 20 мг/мл, сохраненного при 5°C в стеклянных ампулах на 3 мл и восстановленного до 40 мг/мл.
0,8 мл жидкого состава, содержащего ловушку VEGF в концентрации 20 мг/мл (SEQ ID NO:4), 5 мМ фосфата, 20 мМ NaCl, 0,015% полисорбата 20, 2,5% сахарозы и имеющего рН 6,3, лиофилизовали в стеклянных ампулах на 3 мл. Образцы сохраняли при 5°C и тестировали в моменты времени 1 и 2 месяца. Ловушку VEGF восстанавливали до конечной концентрации ловушки VEGF 40 мг/мл (конечный объем 0,4 мл). Результаты стабильности показаны в Таблице 7 (t = время в месяцах; * = внешний вид; ** = время восстановления). Мутность, процент восстановленного белка и чистоту определяли, как описано выше.
Таблица 7
Стабильность лиофилизованного белка ловушки VEGF
в концентрации 20 мг/мл (VGFT-SS216)
t Внешний вид* Время восст.** (мин) Внеш. вид* восст. жидкости Мутность рН % восстановленной ловушки VEGF % ловушки VEGF в нативной конфигурации
0 Уд. 0,6 Уд. 0,00 6,3 100 99,5
1 Уд. 0,6 Уд. 0,01 6,3 106 99,4
2 Уд. 0,4 Уд. 0,01 6,2 103 99,3
Пример 8. Стабильность лиофилизованного состава ловушки VEGF в концентрации 20 мг/мл, сохраненного при 5°C в стеклянных ампулах на 3 мл.
0,8 мл жидкого состава, содержащего ловушку VEGF в концентрации 20 мг/мл (SEQ ID NO:4), 5 мМ фосфата, 67,5 мМ NaCl, 0,015% полисорбата 20 и имеющего рН 6,3, лиофилизовали в стеклянных ампулах на 3 мл. Образцы сохраняли при 5°C и тестировали в моменты времени 1, 2 и 3 месяца. Ловушку VEGF восстанавливали до конечной концентрации ловушки VEGF 40 мг/мл (конечный объем 0,4 мл). Результаты стабильности показаны в Таблице 8 (t = время в месяцах; * = внешний вид; ** = время восстановления).
Таблица 8
Стабильность лиофилизованного белка ловушки VEGF
в концентрации 20 мг/мл (VGFT-SS216)
t Внешний вид* Время восст.** (мин) Внеш. вид* восст. жидкости Мутность рН % восстановленной ловушки VEGF % ловушки VEGF в нативной конфигурации
0 Уд. 0,7 Уд. 0,00 6,3 100 99,0
1 Уд. 0,7 Уд. 0,01 6,2 105 98,9
2 Уд. 0,4 Уд. 0,01 6,2 103 98,9

Claims (11)

1. Глазной состав антагониста фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), содержащий
(a) 1-100 мг/мл антагониста VEGF, включающего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4;
(b) 0,01-5% одного или более органических сорастворителей, которые представляют собой одно или более соединений из числа полисорбата, полиэтиленгликоля (ПЭГ) и пропиленгликоля;
(c) 30-150 мМ средства, обеспечивающего тоничность, выбранного из хлорида натрия или хлорида калия; и
(d) 5-40 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия; и в случае необходимости дополнительно содержащий 1,0-7,5% стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, сорбита, глицерина, трегалозы или маннита, рН приблизительно 5,8-7,0.
2. Глазной состав по п.1, содержащий приблизительно 1-100 мг/мл, предпочтительно 10-80 мг/мл, антагониста VEGF, 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата и 5% сахарозы, рН приблизительно 6,2-6,3.
3. Глазной состав по п.2, содержащий антагонист VEGF в концентрации, выбранной из группы, состоящей из 10 мг/мл, 20 мг/мл, 40 мг/мл и 80 мг/мл.
4. Глазной состав по любому из пп.1-3, содержащий 10-80 мг/мл антагониста VEGF, 10 мМ фосфата натрия, 0,03% полисорбата и 135 мМ хлорида натрия, рН приблизительно 6,2-6,3.
5. Глазной состав по п.1, содержащий
(a) 10 мг/мл антагониста VEGF, включающего аминокислоты 27-457 последовательности SEQ ID NО:4;
(b) 0,3% полисорбата 20;
(c) 40 мМ ± 20% хлорида натрия; и
(d) 5-40 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, рН 6,2- 6,4; и
е) 5% сахарозы.
6. Способный к лиофилизации состав антагониста фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), содержащий
(а) 5-50 мг/мл антагониста VEGF, предпочтительно 5 мг/мл, 10 мг/мл, 20 мг/мл или 40 мг/мл, включающего аминокислоты 27-457 последовательности SEQ ID NO:4;
(b) 5-25 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, рН приблизительно 5,8-7,0;
(c) 0,01-0,15% органического сорастворителя, выбранного из группы, состоящей из полисорбата, полиэтиленгликоля (ПЭГ), пропиленгликоля и их комбинаций; и, в случае необходимости,
(d) 1-10% стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, сорбита, глицерина, трегалозы и маннита; или 20-150 мМ средства, обеспечивающего тоничность, предпочтительно хлорида натрия; или 1-10% стабилизатора и 20-150 мМ средства, обеспечивающего тоничность.
7. Способный к лиофилизации состав по п.5, содержащий приблизительно 20 мг/мл антагониста VEGF, приблизительно 10 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, приблизительно 0,03% полисорбата, приблизительно 0,1% ПЭГ и приблизительно 2,5% сахарозы, рН приблизительно 6,2-6,3.
8. Способный к лиофилизации состав по п.5, содержащий приблизительно 20 мг/мл антагониста VEGF, приблизительно 5 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, приблизительно 0,015% полисорбата, приблизительно 2,5% сахарозы и дополнительно содержащий приблизительно 20 мМ хлорида натрия, рН приблизительно 6,2-6,3.
9. Способный к лиофилизации состав по п.6, содержащий приблизительно 20 мг/мл антагониста VEGF, приблизительно 5 мМ буфера, представляющего собой фосфат натрия, приблизительно 0,015% полисорбата и дополнительно содержащий приблизительно 67,5 мМ хлорида натрия, рН приблизительно 6,2-6,3.
10. Способ получения лиофилизованного состава антагониста VEGF, включающий лиофилизацию предварительно лиофилизованного состава по пп.6-9, с получением лиофилизованного состава.
11. Предварительно заполненный шприц, подходящий для интравитреального введения, содержащий состав по п.1.
RU2009101226A 2006-06-16 2007-06-14 Составы антагониста vegf, подходящие для интравитреального введения RU2432155C3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81448406P 2006-06-16 2006-06-16
US60/814,484 2006-06-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2009101226A RU2009101226A (ru) 2010-07-27
RU2432155C2 true RU2432155C2 (ru) 2011-10-27
RU2432155C3 RU2432155C3 (ru) 2017-11-17

Family

ID=38834013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009101226A RU2432155C3 (ru) 2006-06-16 2007-06-14 Составы антагониста vegf, подходящие для интравитреального введения

Country Status (22)

Country Link
US (14) US7608261B2 (ru)
EP (4) EP2029103A2 (ru)
JP (2) JP5216002B2 (ru)
KR (1) KR101406811B1 (ru)
CN (2) CN104434770A (ru)
AU (1) AU2007261536B2 (ru)
BR (1) BRPI0713749B8 (ru)
CA (1) CA2654510C (ru)
CY (2) CY1114244T1 (ru)
DK (2) DK2364691T3 (ru)
ES (2) ES2861898T3 (ru)
HK (1) HK1204580A1 (ru)
HU (1) HUE053612T2 (ru)
IL (1) IL195788A (ru)
LT (1) LT2944306T (ru)
MX (1) MX2008016124A (ru)
PL (2) PL2364691T3 (ru)
PT (2) PT2364691E (ru)
RU (1) RU2432155C3 (ru)
SI (2) SI2944306T1 (ru)
WO (1) WO2007149334A2 (ru)
ZA (1) ZA200809827B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190117767A1 (en) * 2014-11-25 2019-04-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for treating vascular eye diseases
RU2734958C2 (ru) * 2015-11-18 2020-10-26 Формикон Аг Предварительно заполненная фармацевтическая упаковка, содержащая жидкий состав на основе антагониста vegf

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2388138T3 (es) * 2003-08-27 2012-10-09 Ophthotech Corporation Terapia de combinación para tratamiento de trastornos neovasculares oculares
EP2586459B1 (en) 2005-03-25 2017-05-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations
BRPI0710645A2 (pt) 2006-04-07 2012-03-20 The Procter & Gamble Company Anticorpos que se ligam à proteína humana tirosina fosfatase beta (hptpbeta) e usos dos mesmos
JP5216002B2 (ja) 2006-06-16 2013-06-19 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 硝子体内投与に適したｖｅｇｆアンタゴニスト製剤
PL2152118T3 (pl) 2007-01-18 2011-09-30 Eveready Battery Inc Zespół do golenia zawierający ogniwo generujące gaz
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
US20130064834A1 (en) 2008-12-15 2013-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9
US8956600B2 (en) * 2009-08-10 2015-02-17 Taiwan Liposome Co. Ltd. Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol
EA034617B1 (ru) 2010-10-06 2020-02-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Дозированная форма жидкой фармацевтической композиции, содержащей антитела к рецептору интерлейкина-4 (il-4r)
SG10201802789VA (en) 2011-01-13 2018-05-30 Regeneron Pharma Use of a vegf antagonist to treat angiogenic eye disorders
EP2668211A1 (en) 2011-01-28 2013-12-04 Sanofi Pharmaceutical compositions comprising human antibodies to pcsk9
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
CN103930444B (zh) 2011-09-16 2020-08-04 瑞泽恩制药公司 用前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(PCSK9)抑制剂降低脂蛋白(a)水平的方法
KR20220063293A (ko) 2011-11-18 2022-05-17 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 폴리머 단백질 미립자
CN103212075B (zh) * 2012-01-19 2017-06-27 成都康弘生物科技有限公司 一种含有vegf拮抗剂的滴眼液
JP6113756B2 (ja) 2012-01-23 2017-04-12 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 抗ａｎｇ２抗体を含有する安定化製剤
AR092325A1 (es) 2012-05-31 2015-04-15 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit
MX2014014445A (es) * 2012-06-01 2015-08-14 Ophthotech Corp Composiciones que comprenden un aptamero anti-factor de crecimiento derivado de plaquetas (anti-pdgf) y un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf).
US20130323242A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Ophthotech Corp. Compositions comprising an anti-pdgf aptamer and a vegf antagonist
KR102386843B1 (ko) * 2012-06-01 2022-04-15 노파르티스 아게 시린지
DE202012011016U1 (de) * 2012-07-03 2012-11-28 Novartis Ag Aflibercept-Spritze
JOP20200175A1 (ar) * 2012-07-03 2017-06-16 Novartis Ag حقنة
AU2013100360B4 (en) * 2012-07-03 2013-05-16 Novartis Ag Device
AU2013100071C4 (en) * 2012-07-03 2013-05-02 Novartis Ag Device
UA115789C2 (uk) 2012-09-05 2017-12-26 Трейкон Фармасутікалз, Інк. Композиція антитіла до cd105 та її застосування
RU2699007C2 (ru) 2013-02-18 2019-09-02 Ведженикс Пти Лимитед Молекулы, связывающие лиганды, и их применение
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
CN105705521A (zh) 2013-06-07 2016-06-22 再生元制药公司 通过施用pcsk9抑制剂抑制动脉粥样硬化的方法
CN110193009A (zh) 2013-07-12 2019-09-03 伊维希比奥公司 用于治疗或预防眼科病的方法
AU2014295052B2 (en) 2013-07-23 2018-08-30 Novaliq Gmbh Stabilized antibody compositions
KR20160042438A (ko) 2013-08-12 2016-04-19 제넨테크, 인크. 보체-연관 상태의 치료를 위한 조성물 및 방법
CN103622961B (zh) * 2013-09-06 2016-03-02 武汉光谷百桥国际生物科技有限公司 一种非肽类缓激肽b2受体激动剂在促进毛发生长方面的应用
CA2929778A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Sanofi Biotechnology Dosing regimens for use with pcsk9 inhibitors
ES2875878T3 (es) 2013-11-18 2021-11-11 Formycon Ag Composición farmacéutica de un anticuerpo anti-VEGF
PE20161440A1 (es) 2014-05-01 2017-01-26 Genentech Inc Variantes del anticuerpo anti-factor d y sus usos
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
KR20240017117A (ko) 2014-07-16 2024-02-06 사노피 바이오테크놀로지 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 환자의 치료방법
ES2732925T3 (es) 2014-07-18 2019-11-26 Sanofi Sa Método para predecir el resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cáncer
CN104940926B (zh) * 2014-09-25 2017-09-22 信达生物制药(苏州)有限公司 重组融合蛋白制剂
TWI761959B (zh) * 2014-11-07 2022-04-21 瑞士商諾華公司 治療眼部疾病之方法
WO2016120753A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Pfizer Inc. Stable aqueous anti- vascular endothelial growth factor (vegf) antibody formulation
KR101808234B1 (ko) 2015-06-23 2017-12-12 (주)알테오젠 IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 안정한 액상 제제
AU2016308111A1 (en) 2015-08-18 2018-03-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PCSK9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis
AU2016340072B2 (en) * 2015-10-16 2021-10-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable protein compositions
CN108289951A (zh) 2015-10-30 2018-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-因子d抗体和缀合物
CN108472382A (zh) 2015-10-30 2018-08-31 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-因子d抗体变体缀合物及其用途
WO2017087871A1 (en) 2015-11-18 2017-05-26 Sio2 Medical Products, Inc. Pharmaceutical package for ophthalmic formulations
AU2016364817B2 (en) 2015-12-03 2020-05-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF
HUE060148T2 (hu) * 2015-12-16 2023-02-28 Regeneron Pharma Fehérje mikroszemcsékbõl álló készítmények és gyártási módszereik
RU2744860C2 (ru) 2015-12-30 2021-03-16 Кодиак Сайенсиз Инк. Антитела и их конъюгаты
JP6953433B2 (ja) * 2016-01-26 2021-10-27 フォーマイコン アーゲーＦｏｒｍｙｃｏｎ Ａｇ Ｖｅｇｆアンタゴニストを含む液体医薬組成物および同医薬組成物を含有する充填済みシリンジ
GB201612317D0 (en) 2016-07-15 2016-08-31 Philogen Spa Antibody compositions
JP7025403B2 (ja) 2016-07-29 2022-02-24 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 電子目視検査が組み込まれた組み立てライン
JP2019529350A (ja) 2016-08-16 2019-10-17 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 混合物から個々の抗体を定量する方法
US11692027B2 (en) 2016-09-28 2023-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody and protein therapeutic formulations and uses thereof
EP4071469A3 (en) 2016-10-25 2022-12-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for chromatography data analysis
WO2018094316A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Just Biotherapeutics, Inc. Aflibercept formulations and uses thereof
US20180207293A1 (en) * 2017-01-25 2018-07-26 2C Tech Corp. Nanoparticles for sustained ophthalmic drug delivery and methods of use
KR101861163B1 (ko) * 2017-04-26 2018-05-25 삼천당제약주식회사 안과용 약학 조성물
WO2018208625A1 (en) 2017-05-06 2018-11-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating eye disorders with aplnr antagonists and vegf inhibitors
WO2019020777A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Formycon Ag LIQUID FORMULATION OF A VEGF ANTAGONIST
MA50174A (fr) 2017-09-18 2020-07-29 Amgen Inc Formules de protéines de fusion vegfr-fc
CA3082899A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Amgen Inc. Vegfr-fc fusion protein formulations
EP3713591A1 (en) 2017-11-20 2020-09-30 Just-Evotec Biologics, Inc. Aflibercept formulations containing a lysine salt as tonicifying agent and uses thereof
EA039731B1 (ru) * 2017-12-13 2022-03-04 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Устройства и системы для управления опорой слоя сорбента хроматографической колонки и связанные с ними способы
US20200390693A1 (en) * 2017-12-22 2020-12-17 Samsung Bioepis Co., Ltd. Liquid composition comprising vegf antagonist
WO2019147944A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treatment of angiogenic disordres using anti-vegf agents
US11426446B2 (en) 2018-03-08 2022-08-30 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
EP3761953A1 (en) 2018-03-08 2021-01-13 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
EP3773488A4 (en) * 2018-04-05 2021-11-17 Tarveda Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH A REDUCED TERT-BUTANOL CONTENT
TW202348297A (zh) 2018-05-02 2023-12-16 美商里珍納龍藥品有限公司 用於評估生化過濾器的適合性的方法
CN116585466A (zh) * 2018-05-10 2023-08-15 瑞泽恩制药公司 含有高浓度vegf受体融合蛋白的制剂
US11519020B2 (en) 2018-05-25 2022-12-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF
TW202005694A (zh) 2018-07-02 2020-02-01 美商里珍納龍藥品有限公司 自混合物製備多肽之系統及方法
JP2022502367A (ja) 2018-09-24 2022-01-11 エアーピオ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β（ＶＥ−ＰＴＰ）およびＶＥＧＦを標的にする多特異性抗体
WO2020087003A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Amgen Inc. Formulations comprising a tris buffer and a protein
WO2020109343A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for treatment of macular degeneration
CN113710228A (zh) 2019-02-13 2021-11-26 诺瓦利克有限责任公司 用于治疗眼部新生血管形成的组合物和方法
WO2021050687A1 (en) 2019-09-10 2021-03-18 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
EP4041312A4 (en) 2019-10-10 2023-12-20 Kodiak Sciences Inc. METHOD FOR TREATING AN EYE DISORDER
MX2022006241A (es) 2019-11-25 2022-08-22 Univ California Inhibidores de vegf de accion prolongada para la neovascularizacion intraocular.
BR112021025769A2 (pt) 2019-12-06 2022-04-12 Regeneron Pharma Composições de proteína anti-vegf e métodos para a produção das mesmas
BR112022022288A2 (pt) 2020-05-11 2022-12-20 Regeneron Pharma "métodos para purificar um peptídeo ou proteína de uma amostra e para produzir uma preparação compreendendo uma proteína de interesse e uma quantidade reduzida de partículas virais de uma amostra com a proteína de interesse e uma partícula viral infecciosa
US20230270670A1 (en) 2020-07-24 2023-08-31 Pangen Biotech Inc. Ophthalmic liquid composition
AU2021315381A1 (en) * 2020-07-31 2023-03-02 Celltrion Inc. Stable pharmaceutical preparation
CN112245569B (zh) * 2020-11-18 2024-05-28 通化东宝药业股份有限公司 一种稳定的阿柏西普制剂及其制备方法
KR20220085906A (ko) * 2020-12-15 2022-06-23 삼천당제약주식회사 안과용 제형을 포함하는 시린지
MX2023007225A (es) 2020-12-17 2023-06-27 Regeneron Pharma Fabricacion de microgeles encapsuladores de proteina.
WO2023153535A1 (ko) * 2022-02-09 2023-08-17 삼천당제약주식회사 안과용 제형을 포함하는 시린지

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1046492A (en) 1907-11-14 1912-12-10 Walter Chisholm Ranson Flushing apparatus.
WO1993000807A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
EP0638091B1 (en) 1992-04-30 2005-12-07 Probitas Pharma Inc. Improved solubilization and stabilization of factor viii complex
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9410534D0 (en) 1994-05-26 1994-07-13 Lynxvale Ltd Improvements in or relating to growth factor inhibitors
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
EP1516628B1 (en) 1995-07-27 2013-08-21 Genentech, Inc. Stable isotonic lyophilized protein formulation
JPH09154588A (ja) 1995-10-07 1997-06-17 Toagosei Co Ltd Ｖｅｇｆ結合性ポリペプチド
US6100071A (en) 1996-05-07 2000-08-08 Genentech, Inc. Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production
US5763401A (en) 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
JPH10273450A (ja) * 1997-03-27 1998-10-13 Toagosei Co Ltd 眼内血管新生性疾患治療薬
DE69829891T2 (de) 1997-04-07 2005-10-06 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-VEGF Antikörper
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
JPH1180024A (ja) 1997-09-12 1999-03-23 Toagosei Co Ltd 角膜血管新生阻害剤
US6436897B2 (en) 1998-06-01 2002-08-20 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP
US6472179B2 (en) 1998-09-25 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Receptor based antagonists and methods of making and using
AU771042B2 (en) 1999-04-16 2004-03-11 Genentech Inc. Vascular endothelial cell growth factor variants and uses thereof
NZ514918A (en) 1999-04-28 2003-11-28 Univ Texas Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
US7070959B1 (en) 1999-06-08 2006-07-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
DE60019415T2 (de) 1999-06-08 2006-03-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modifizierte chimärische polypeptide mit verbesserten pharmakokynetischen eigenschaften
US6833349B2 (en) 1999-06-08 2004-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory skin diseases
US7396664B2 (en) 1999-06-08 2008-07-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same
US7001892B1 (en) 1999-06-11 2006-02-21 Purdue Research Foundation Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use
US6777429B1 (en) 1999-07-23 2004-08-17 Novartis Ag Ophthalmic composition
EP1324776B2 (en) 2000-10-12 2018-03-21 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
US7033604B2 (en) 2001-07-06 2006-04-25 Sucampo Ag Composition for topical administration
CA2454587C (en) 2001-07-25 2012-11-13 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
IL161677A0 (en) 2001-11-08 2004-09-27 Protein Design Labs Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies
TWI260327B (en) * 2001-11-09 2006-08-21 Osi Eyetech Inc Pharmaceutical compositions for treating ocular neovascular diseases
DE60322513D1 (de) 2002-02-27 2008-09-11 Immunex Corp Stabilisierte TNFR-Fc Formulierung mit Arginin
ES2278333T3 (es) 2003-03-28 2007-08-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antagonistas de vegf para el tratamiento de la diabetes.
PL1610820T5 (pl) 2003-04-04 2014-01-31 Genentech Inc Preparaty zawierające wysokoskoncentrowane przeciwciała i białka
WO2004103159A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for modulating endometrium
WO2004106378A2 (en) 2003-05-28 2004-12-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating corneal transplant rejection by using vegf antagonists
CA2519875C (en) 2003-06-06 2014-01-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of tumor regression with vegf inhibitors
AR046510A1 (es) 2003-07-25 2005-12-14 Regeneron Pharma Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo
US20050112061A1 (en) 2003-08-06 2005-05-26 Jocelyn Holash Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy
ES2388138T3 (es) 2003-08-27 2012-10-09 Ophthotech Corporation Terapia de combinación para tratamiento de trastornos neovasculares oculares
WO2005072772A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Pharmaceutical compositions
WO2005087808A2 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Ludwig Institute For Cancer Research Growth factor binding constructs materials and methods
US20050261243A1 (en) 2004-04-21 2005-11-24 Peyman Gholam A Antiprostaglandins for the treatment of ocular pathologies
CN100361710C (zh) 2004-06-07 2008-01-16 成都康弘生物科技有限公司 肿瘤细胞专一表达免疫调节因子gm-csf的溶瘤性腺病毒重组体的构建及其应用
CN1304427C (zh) 2004-06-08 2007-03-14 成都康弘生物科技有限公司 抑制血管新生的融合蛋白质及其用途
ATE548384T1 (de) 2004-06-08 2012-03-15 Chengdu Kanghong Biotechnologies Co Ltd Ein die angiogenese inhibierendes chimäres protein und dessen verwendung
CA2567686A1 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of vegf inhibitors for the treatment of human cancer
CN1968709A (zh) 2004-06-18 2007-05-23 瑞泽恩制药公司 用于治疗恶性胸腔积液的vegf抑制剂
US7378095B2 (en) 2004-07-30 2008-05-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating type I diabetes by blocking VEGF-mediated activity
WO2006047325A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Genentech, Inc. Method for treating intraocular neovascular diseases
US7303748B2 (en) 2005-02-02 2007-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating eye injury with local administration of a VEGF inhibitor
EP2586459B1 (en) * 2005-03-25 2017-05-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations
AU2006259664A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Amgen Inc. Self-buffering protein formulations
CN100567325C (zh) 2006-03-31 2009-12-09 成都康弘生物科技有限公司 Vegf受体融合蛋白及其在制备治疗眼睛疾病的药物中的应用
US8216575B2 (en) 2006-03-31 2012-07-10 Chengdu Kanghong Biotechnologies Co., Ltd. Inhibition of neovascularization with a soluble chimeric protein comprising VEGF FLT-1 and KDR domains
CN100502945C (zh) 2006-03-31 2009-06-24 成都康弘生物科技有限公司 Vegf受体融合蛋白在治疗眼睛疾病中的应用
JP5216002B2 (ja) 2006-06-16 2013-06-19 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 硝子体内投与に適したｖｅｇｆアンタゴニスト製剤
CN102233132B (zh) 2010-04-28 2013-10-23 成都康弘生物科技有限公司 Vegf受体融合蛋白在制备抑制眼表新生血管生长的药物中的应用
CN102380096B (zh) 2010-08-31 2014-04-30 成都康弘生物科技有限公司 一种含有抑制血管增生的融合蛋白的药物组合物及用途
CN103212075B (zh) 2012-01-19 2017-06-27 成都康弘生物科技有限公司 一种含有vegf拮抗剂的滴眼液
JOP20200175A1 (ar) 2012-07-03 2017-06-16 Novartis Ag حقنة
NZ721607A (en) 2014-01-25 2017-05-26 Chengdu Kanghong Biotechnologies Co Ltd Fusion protein inhibiting angiogenesis or growth and use thereof
US20160144025A1 (en) 2014-11-25 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for treating vascular eye diseases

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190117767A1 (en) * 2014-11-25 2019-04-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for treating vascular eye diseases
US11071780B2 (en) 2014-11-25 2021-07-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for treating vascular eye diseases using aflibercept and nesvacumab
RU2734958C2 (ru) * 2015-11-18 2020-10-26 Формикон Аг Предварительно заполненная фармацевтическая упаковка, содержащая жидкий состав на основе антагониста vegf

Also Published As

Publication number Publication date
EP2364691A1 (en) 2011-09-14
US10400025B2 (en) 2019-09-03
US8092803B2 (en) 2012-01-10
PT2944306T (pt) 2021-02-15
WO2007149334A2 (en) 2007-12-27
JP5216002B2 (ja) 2013-06-19
ES2861898T3 (es) 2021-10-06
EP2944306A1 (en) 2015-11-18
PL2364691T3 (pl) 2013-08-30
US20200131246A1 (en) 2020-04-30
KR20090018807A (ko) 2009-02-23
US20180155408A1 (en) 2018-06-07
IL195788A0 (en) 2009-09-01
KR101406811B1 (ko) 2014-06-12
CA2654510C (en) 2015-03-17
EP3753548A1 (en) 2020-12-23
JP5597271B2 (ja) 2014-10-01
DK2944306T3 (da) 2021-03-08
RU2432155C3 (ru) 2017-11-17
US20110257601A1 (en) 2011-10-20
ZA200809827B (en) 2011-10-26
EP2944306B1 (en) 2021-01-27
US11732024B2 (en) 2023-08-22
US11066458B2 (en) 2021-07-20
US9580489B2 (en) 2017-02-28
US20130274189A1 (en) 2013-10-17
ES2406764T3 (es) 2013-06-10
US20100075903A1 (en) 2010-03-25
PT2364691E (pt) 2013-05-15
CA2654510A1 (en) 2007-12-27
SI2944306T1 (sl) 2021-04-30
CY1124265T1 (el) 2021-10-29
EP2029103A2 (en) 2009-03-04
AU2007261536A1 (en) 2007-12-27
US20120087929A1 (en) 2012-04-12
BRPI0713749B8 (pt) 2021-11-23
HK1204580A1 (en) 2015-11-27
AU2007261536B2 (en) 2012-02-16
US20140323983A1 (en) 2014-10-30
US8802107B2 (en) 2014-08-12
CN104434770A (zh) 2015-03-25
JP2009540001A (ja) 2009-11-19
US20070293432A1 (en) 2007-12-20
SI2364691T1 (sl) 2013-08-30
US20230374108A1 (en) 2023-11-23
MX2008016124A (es) 2009-01-20
DK2364691T3 (da) 2013-07-01
BRPI0713749A2 (pt) 2012-11-06
EP2364691B1 (en) 2013-04-24
US7807164B2 (en) 2010-10-05
JP2013151514A (ja) 2013-08-08
US11084865B2 (en) 2021-08-10
IL195788A (en) 2014-02-27
HUE053612T2 (hu) 2021-07-28
US20190031735A1 (en) 2019-01-31
US10464992B2 (en) 2019-11-05
US7608261B2 (en) 2009-10-27
US9914763B2 (en) 2018-03-13
US20200017572A1 (en) 2020-01-16
BRPI0713749B1 (pt) 2021-03-02
US9340594B2 (en) 2016-05-17
PL2944306T3 (pl) 2021-07-12
CN101478949A (zh) 2009-07-08
RU2009101226A (ru) 2010-07-27
US20160244505A1 (en) 2016-08-25
US20160213608A1 (en) 2016-07-28
CY1114244T1 (el) 2016-08-31
US8481046B2 (en) 2013-07-09
WO2007149334A3 (en) 2008-05-29
US20210340220A1 (en) 2021-11-04
LT2944306T (lt) 2021-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2432155C2 (ru) Составы антагониста vegf, подходящие для интравитреального введения
JP5752671B2 (ja) Ｖｅｇｆアンタゴニスト製剤
AU2012202859B2 (en) VEGF antagonist formulations suitable for intravitreal administration