RU2422447C2 - Предшественники антиаритмических соединений, способы синтеза и способы применения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и (2) ! ! или к их гидрату, сольвату, соли или таутомерной форме, где R1 независимо представляет собой Н или галоген; R2 представляет собой Н или --R10-NR11R12, где R10 представляет собой C1-С6 алкилен; R11 и R12 независимо представляют собой Н, C1-C4 алкил; и R3 независимо представляет собой Н или галоген. Кроме того, изобретение охватывает способы получения соединений настоящего изобретения. Технический результат - получены новые соединения, которые могут найти свое применение для получения соединений, применимых при лечении или профилактике сердечной аритмии. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Застойная сердечная недостаточность (CHF) является заболеванием, которым охвачено приблизительно 2% населения Соединенных Штатов (Sami, M.H. [1991] J.Clin.Pharmacol.31:1081). Несмотря на успехи в диагностике и лечении CHF прогноз остается неблагоприятным, причем уровень смертности в течение 5 лет с момента диагноза превышает 50% (McFate Smith, W. [1985] Am.J.Cardiol. 55:3A; McKee, P.A., W.P.Castelli, P.M. McNamara, W.B.Kannel [1971] N.Engl.J.Med.285:1441). Среди пациентов с CHF самый низкий уровень выживаемости наблюдается у тех пациентов, у которых сильно подавлена функция левого желудочка, а также у пациентов с частыми желудочковыми аритмиями. У больных с желудочковыми аритмиями и ишемической кардиомиопатией имеется повышенный риск внезапной смерти. Наличие желудочковой тахикардии у пациентов с тяжелой CHF приводит к трехкратному увеличению частоты внезапной смерти по сравнению с больными, у которых нет тахикардии (Bigger, J.T., Jr. [1987] Circulation 75 (suppl.IV):28). Из-за значительного преобладания внезапной неожиданной смерти у больных с CHF имеется растущий интерес к достоверности прогнозирования аритмии у этих больных.

Несколько соединений применялось при лечении сердечных аритмий у больных с застойной сердечной недостаточностью. К сожалению, антиаритмическая лекарственная терапия не оправдала надежд. Эффективность антиаритмических лекарственных средств заметно снижается при уменьшении функции левого желудочка, так что лишь небольшая часть пациентов с CHF реагирует на антиаритмическое лечение. Не существует антиаритмических препаратов, способных предотвратить внезапную смерть у больных CHF, и даже возник вопрос об увеличении смертности, связанном с некоторыми антиаритмическими средствами (the CAST investigators [1989] N.Engl.J.Med.321:406).

Ученые определяют тахикардию и фибрилляцию желудочков как явление множественной природы. В настоящее время оказалось ясным и принято в технике, что механизмом, лежащим в основе большинства устойчивых видов аритмии, является циркуляция возбуждения. Следовательно, возродился интерес к увеличению длительности реполяризации желудочка как средству профилактики желудочковой аритмии. Это дает основание рассматривать лекарственные средства класса-III в качестве предпочтительных препаратов при лечении аритмий. Средства, именуемые в настоящей заявке средствами класса-III, представляют собой средства, которые отнесены к этому классу в классификации антиаритмических лекарственных средств Воэна-Уильямса. Средства класса-III проявляют свое первичное антиаритмическое действие путем увеличения длительности потенциала действия (APD) сердечной мышцы и, тем самым, эффективного рефрактерного периода (ERP), не оказывая влияния на проводимость. Эти электрофизиологические изменения, причиной которых является блокада сердечных калиевых каналов, хорошо известны в технике. Поскольку блокада сердечных калиевых каналов не связана с подавлением сократительной функции сердца, средства класса-III особенно интересны для применения у больных с CHF. К сожалению, существующие средства класса-III ограничены с точки зрения их применимости дополнительными видами фармакологической активности, недостаточной биодоступностью при оральном применении или плохим профилем токсичности. Двумя средствами класса-III, которые в настоящее время имеются в продаже, являются бретилиум (только внутривенно) и амиодарон (внутривенно и перорально).

Амиодарон представляет собой антиаритмическое средство, обладающее сосудорасширяющими свойствами, которое может быть полезно для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Было показано, что амиодарон улучшает выживаемость постинфарктных больных с бессимптомными угрожающими жизни желудочковыми аритмиями, кроме того, была доказана эффективность данного средства у пациентов, устойчивых к другим антиаритмическим средствам, без ухудшения функции левого желудочка. Для применения у пациентов с коронарной недостаточностью были описаны кардиозащитные средства и способы, в которых амиодарон применяется в синергической комбинации с сосудорасширяющими средствами и бета-блокаторами (патент США № 5175187). Кроме того, было описано применение амиодарона в комбинации с антигипертензивными средствами, например (S)-1-[6-амино-2-[гидрокси(4-фенилбутил)фосфинил]оксил]-L-пролином (патент США № 4962095) и зофеноприлом (патент США № 4931464), для уменьшения аритмии, связанной с CHF. Однако применение амиодарона в качестве лекарственного средства затруднено многочисленными побочными эффектами, некоторые из которых являются опасными.

Причиной наиболее опасной долговременной токсичности амиодарона является кинетика его распределения и выведения. Он поглощается медленно, с низкой биодоступностью и относительно длительным временем полужизни. Эти характеристики имеют клинически значимые последствия, включая необходимость введения ударных доз, задержки достижения полного антиаритмического действия и затяжного периода выведения лекарственного средства после прекращения его приема.

Кроме того, амиодарон может негативно взаимодействовать со многими лекарственными средствами, включая априндин, дигоксин, флекаинид, фенитоин, прокаинамид, хинидин и варфарин. Также он обладает фармакодинамическими взаимодействиями с катехоламинами, дилтиаземом, пропанололом и хинидином, приводящими к альфа- и бета-антагонизму, остановке синусного узла и гипотензии, брадикардии и остановке синусного узла, а также двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии и желудочковым тахикардиям, соответственно. Кроме того, существуют доказательства, что амиодарон подавляет витамин К-зависимые факторы свертывания крови, тем самым улучшая антикоагуляционное действие варфарина.

Многочисленные нежелательные действия ограничивают клиническую применимость амиодарона. Могут иметь место существенные побочные эффекты, включая микроотложения в роговице, гипертиреоидизм, гипотиреоидизм, дисфункцию печени, легочный альвеолит, светочувствительность, дерматит, синюшную окраску и периферическую нейропатию.

В настоящее время на рынке отсутствуют лекарственные средства класса-III, которые могут безопасно применяться пациентами с CHF. Рынок сердечно-сосудистых лекарственных средств является самым крупным во всей области исследования лекарственных средств, и эффективное и безопасное антиаритмическое средство класса-III, которое может применяться пациентами с CHF, как ожидается, принесет существенную пользу. Следовательно, лекарственное средство, которое могло бы успешно улучшать прогноз у больных CHF, но со значительно лучшим по сравнению с амиодароном профилем безопасности, было бы исключительно полезным и желательным. Различные аналоги амиодарона были описаны ранее (патенты США № 6372783; 6362223; 6316487; 6130240; 5849788; 5440054 и 5364880). Настоящее изобретение пополняет этот арсенал соединений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы (1)

формула (1)

а также их гидратам, сольватам, солям и таутомерным формам, где

R₁ представляет собой H или галоген;

R₂ представляет собой H или -R₁₀-NR₁₁R₁₂, где

R₃ представляет собой H или галоген;

R₁₀ представляет собой C₁-C₆ алкилен и

R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой H, C₁-C₄ алкил.

Далее, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (1), а также формул (2)-(4), которые описаны в тексте настоящей заявки.

Соединения формулы (1) применимы в синтезе соединений формулы (5), которые применимы при лечении или профилактике аритмии сердца и значительно уменьшают неблагоприятные эффекты, связанные с введением амиодарона, такие как взаимодействия лекарственных средств друг с другом, микроотложения в роговице, гипертиреоидизм, гипотиреоидизм, дисфункция печени, легочный альвеолит, дерматит и периферическая нейропатия. По этой причине настоящее изобретение далее включает способы получения соединений формулы (5), предназначенных для лечения или профилактики сердечной аритмии, с применением соединений формулы (1).

Кроме того, настоящее изобретение охватывает способ получения (R)-втор-бутил 2-(3-(4-(2-(диэтиламино)этокси)-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил)ацетата.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Помимо сказанного выше, изобретение относится к соединениям формулы 2:

формула (2)

а также их гидратам, сольватам, солям и таутомерным формам, где

R₁ представляет собой H или галоген и

R₃ представляет собой H или галоген.

Далее, изобретение относится к соединениям формулы (3):

формула (3)

а также к их гидратам, сольватам, солям и таутомерным формам.

Далее, изобретение относится к соединениям формулы (4):

формула (4)

а также к их гидратам, сольватам, солям и таутомерным формам.

Далее, изобретение относится к соединениям формулы (5):

формула (5)

а также к их гидратам, сольватам, солям, где

R₁ представляет собой H или галоген;

R₂ представляет собой H или -R₁₀-NR₁₁R₁₂, где

R₁₀ представляет собой C₁-C₆ алкилен и

R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой H, C₁-C₄ алкил;

R₃ представляет собой H или галоген; и

R₄ представляет собой С₁-С₆ алкил, как, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. В частности, рассматриваются алкильные фрагменты с одним или несколькими хиральными центрами, например S-2-бутил.

Далее, изобретение охватывает способы получения соединений формул (1)-(5).

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способам применения соединений формул (1)-(5).

Кроме того, изобретение охватывает способы получения соединений, входящих в таблицу 1, а также их гидратов, сольватов, солей:

Таблица 1
Структура	Химическое наименование
	(R)-втор-бутил 2-(3-(4-(2-(диэтиламино)этокси)-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил)ацетат
	(R)-втор-бутил 2-(3-(4-(2-(этил(метил)амино)этокси)-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил)ацетат
	(R)-втор-бутил 2-(3-(4-(2-(этиламино)этокси)-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил)ацетат
	(R)-втор-бутил 2-(3-(3,5-дийод-4-(2-(метиламино)этокси) бензоил)бензофуран-2-ил)ацетат
	(R)-втор-бутил 2-(3-(4-(2-аминоэтокси)-3,5-дийодбензоил) бензофуран-2-ил)ацетат
	(R)-втор-бутил 2(3-(4-(2-(диметиламино)этокси)-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил)ацетат

В настоящем изобретении разработаны способы получения соединений, которые в большей степени подвержены распаду под действием сыворотки крови и/или цитозольных эстераз по сравнению с амиодароном и таким образом дают возможность избежать нежелательных эффектов, связанных с метаболизмом под действием цитохрома P450.

Терапевтические соединения, полученные по способам настоящего изобретения, преимущественно являются стабильными при хранении, но обладают относительно коротким временем полужизни в физиологической среде; следовательно, применение соединений по настоящему изобретению может сопровождаться пониженной частотой появления побочных эффектов и токсичностью.

В некоторых аспектах настоящего изобретения разработаны способы получения терапевтических стереоизомерных соединений, которые применимы при лечении сердечной аритмии и которые содержат сложноэфирную группу, подверженную разложению под действием эстераз, что ведет к распаду соединения и облегчает его эффективное удаление из организма подвергаемого лечению пациента. В предпочтительном аспекте терапевтические стереоизомерные соединения подвергаются метаболизму во время фазы I системы детоксификации лекарственных средств. В частности, предложены способы получения и очистки указанных стереоизомерных соединений. Способы введения в молекулу таких сложноэфирных фрагментов, а также получения и очистки стереоизомеров хорошо известны специалисту в данной области техники и могут быть легко реализованы с применением указаний, изложенных в настоящей заявке.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

Ниже приведены определения и объяснения терминов, используемых во всем тексте настоящего документа, включая как описание, так и формулу изобретения.

I. Условные обозначения в формулах и определения переменных

Химические формулы, отображающие различные соединения или молекулярные фрагменты в описании и формуле изобретения, в дополнение к прямо определенным структурным фрагментам могут содержать переменные заместители. Эти переменные заместители обозначаются буквой или буквой, за которой следует числовое подстрочное или надстрочное обозначение, например “Z₁”, или “Z¹”, или “R_i”, где “i” означает целое число. Указанные переменные заместители являются либо одновалентными, либо двухвалентными. Т.е. они представляют собой группы, присоединенные к остальной части молекулы одной или двумя химическими связями. Рядовому специалисту в данной области техники должно быть ясно из контекста, одна или две связи присутствуют в том или ином случае. Например, группа Z₁ могла бы представлять собой двухвалентный заместитель, как, например, в структуре CH₃-C(=Z₁)H. В другом примере группы R_i и R_j могли бы представлять собой одновалентные переменные заместители, как в структуре CH₃-CH₂-C(R_i)(R_j)H. Если структура изображена в линейной форме, как в показанных выше случаях, переменные заместители, помещенные в скобки, связаны с атомом, который находится непосредственно слева от заключенного в скобки заместителя. Если в скобки заключено два или более идущих друг за другом заместителя, каждый из последовательно расположенных переменных заместителей связан с атомом, стоящим непосредственно (т.е. первым) слева от скобок. Так, например, в приведенной выше формуле оба заместителя R_i и R_j связаны с предшествующим атомом углерода. Кроме того, для любой молекулы с установленной системой нумерации атомов углерода, например для стероидов, эти атомы углерода обозначены как C_i, где “i” является целым числом, соответствующим номеру атома углерода. Например, C₆ означает 6 положение или номер атома углерода в стероидном ядре согласно традиционному обозначению, принятому у специалистов в области химии стероидов. “C_i” может относиться к i-му атому углерода или к фрагменту, содержащему “i” атомов углерода. Смысл употребления этого обозначения в том или ином конкретном случае должен быть ясен рядовому специалисту в данной области техники из контекста, в котором использовано обозначение.

Химические структуры или их фрагменты, изображенные в линейной форме, представляют атомы в виде прямолинейной цепи. Символы “--“ и “-“, как правило, означают связь между двумя атомами в цепи. Так CH₃--O--CH₂--CH(R_i)--CH₃ и CH₃-O-CH₂-CH(R_i)-CH₃, а также комбинации “--“ и “-“ в этих формулах отображают 2-замещенный-1-метоксипропан. Кроме того, линейное отображение структуры может быть приведено без символов связей “-” и/или “-”. Например, формула CH₃OCH₂CH(R_i)CH₃ также отображает 2-замещенный-1-метоксипропан. Аналогично, символ “=” отображает двойную связь, например CH₂=C(R_i)--O--CH₃, и символ “≡” отображает тройную связь, например CH≡C-CH(R_i)--CH₂--CH₃. Карбонильные группы, как правило, отображаются одним из четырех способов: CO, C(O), C(=O) или C=O, окружающие связи “--“ могут быть либо показаны, либо не показаны, причем первые два способа изображения являются предпочтительными в силу их простоты. Числа, которые следуют сразу после атомов в химических формулах или их фрагментах, отображенные либо обычным, либо подстрочным шрифтом, означают число предшествующих атомов или групп атомов, как и в обычной практике химии. Так, например, оба обозначения “C1-C8 алкил” и “C₁-C₈ алкил” описывают алкильный фрагмент, включающий от 1 до 8 атомов углерода.

Жесткая циклическая (кольцевая) структура для всех соединений в настоящей заявке определяет ориентацию заместителей, присоединенных к каждому из атомов углерода такого циклического соединения, по отношению к плоскости цикла. Для насыщенных соединений, в которых к атому углерода, являющемуся частью циклической системы, присоединено два заместителя, т.е. --C(X₁)(X₂)--, эти два заместителя могут находиться либо в аксиальном, либо в экваториальном положении по отношению к циклу, а также могут менять положение между аксиальным и экваториальным. Однако положение двух этих заместителей относительно цикла и относительно друг друга остается постоянным. Хотя любой из заместителей время от времени может находиться в плоскости цикла (экваториальное положение), а не выше или ниже этой плоскости (аксиальное положение), один из заместителей всегда находится выше другого по отношению к плоскости цикла, изображенного в конкретной ориентации. В структурных химических формулах, отображающих такие соединения, заместитель (X₁), который находится «под» другим заместителем (X₂), будет определен как заместитель, находящийся в альфа (α) конфигурации, и показан в тексте прерывистой, пунктирной или точечной линией, идущей к атому углерода, т.е. символом “- - -“ или “...”. Соответствующий заместитель (X₂), находящийся «над» другим (X₁), назван в тексте заместителем в бета (β) конфигурации и показан сплошной линией, идущей к атому углерода. В следующем примере заместитель X₁ находится «под» X₂: если X₁ расположен экваториально, X₂ расположен аксиально, «вверх» от плоскости цикла, выходя из плоскости бумаги по направлению взгляда на 2-мерное изображение структуры. Альтернативный пример имеет место, когда X₂ расположен экваториально, X₁ расположен аксиально, «вниз» от плоскости цикла в плоскости бумаги и в направлении, противоположном направлению взгляда на 2-мерное изображение структуры.

Если переменный заместитель является двухвалентным, в случае конкретного переменного заместителя эти валентности могут быть задействованы совместно, по отдельности или обе сразу. Например, переменный заместитель R_i, присоединенный к атому углерода в фрагменте -C(=R_i)-, мог бы быть двухвалентным и в этом случае мог бы быть определен как оксо или кетогруппа (следовательно, фрагмент являлся бы карбонильной группой (-CO-)) или мог бы быть определен как два отдельно присоединенных одновалентных переменных заместителя α-R_i-j и β-R_i-k, где “i” определяет конкретную группу R и “j” и “k” определяют конкретную группу R_i. Если двухвалентный переменный заместитель R_i определен таким образом, что он состоит из двух одновалентных переменных заместителей, условное обозначение, использованное для обозначения двух одновалентных заместителей, имеет форму “α-R_i-j и β-R_i-k” или какой-либо из ее вариантов. В таком случае оба заместителя α-R_i-j и β-R_i-k присоединены к атому углерода, образуя фрагмент -C(α-R_i-j)(β-R_i-k)-. Например, если определено, что двухвалентный переменный заместитель R₆ во фрагменте -C(=R₆)- состоит из двух одновалентных переменных заместителей, эти два одновалентных переменных заместителя представляют собой α-R_6-1: β-R_6-2 и образуют фрагмент -C(α-R_6-1)(β-R_6-2)-. Аналогично, для двухвалентного переменного заместителя R₁₁ во фрагменте --C(=R₁₁)-- обозначение двух одновалентных переменных заместителей α-R_11-1: β-R_11-2. В случае циклического заместителя, у которого не существует отдельных α и β ориентаций (например, из-за присутствия в цикле двойной углерод-углеродной связи), и для заместителей, связанных с атомом углерода, который не является частью цикла, по-прежнему используется приведенное выше условное обозначение, но буквенные обозначения α и β опущены.

Подобно тому, как двухвалентный переменный заместитель может быть определен как два отдельных одновалентных переменных заместителя, так и два отдельных одновалентных переменных заместителя могут быть определены как совместно образующие двухвалентный переменный заместитель. Например, в формуле -C₁(R_i)H-C₂(R_j)H- (С₁ и C₂ произвольно определяют в качестве первого и второго углеродных атомов соответственно) Ri и Rj могут быть определены как совместно образующие (1) вторую связь между С₁ и C₂ или (2) как двухвалентная группа, например окса (-O-), и в этом случае приведенная формула описывает эпоксиды.

Количество атомов углерода в переменных заместителях отображается следующим образом: количество атомов углерода в каждой составной части общего определения показывается отдельно путем заключения в скобки обозначения “C_i-C_j” и помещения его перед той частью общего определения заместителя, которую определяет это обозначение. Согласно этому первое условное обозначение C₂-C₄ алкоксикарбонил описывает группу CH₃-(CH₂)_n-O-CO-, где n представляет собой один, два или три. Аналогично, хотя оба обозначения C₂-C₆ алкоксиалкил и (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкил определяют алкоксильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, два этих определения различаются, т.к. первое из них допускает наличие 4 или 5 атомов углерода в алкокси или алкильной части заместителя, тогда как второе определение ограничивает количество атомов углерода в любой из этих групп числом 3.

Если во фрагмент включены обязательные гетероатомы (включением термина «гетеро» без скобок) или необязательные гетероатомы (включением термина «гетеро» в скобках, например «(гетеро)»), нумерация предпочтительно отражает замену существующего атома углерода во фрагменте гетероатомом. Так, хотя в общем упоминание «C₆ алкила» охватывает линейные, разветвленные или циклические алкильные радикалы с шестью атомами углерода, «C₆ гетероалкил» (или «C₆(гетеро)алкил»), в который входит гетероатом, содержит в данном примере пять атомов углерода и гетероатом, которым был замещен еще один атом углерода.

Следует понимать, что употребление в настоящем описании единственного числа включает как единственное, так и множественное число.

Общие определения, используемые в настоящей заявке, имеют следующее значение в рамках данного изобретения.

II. Определения:

Все значения температур приведены в градусах Цельсия, если не указано иное.

Сокращение TLC (ТСХ) относится к тонкослойной хроматографии.

Сокращение psi относится к фунтам/дюйм².

Сокращение HPLC (ВЭЖХ) относится к жидкостной хроматографии высокого давления.

Сокращение Ac относится к ацетилу (метилкарбонилу).

Сокращение aq (водн.) означает «водный».

Сокращение BFAA относится к бензофуран-2-илуксусной кислоте.

Сокращение Bn относится к бензилу.

Сокращение BOC относится к 1,1-диметилэтоксикарбонилу и т-бутоксикарбонилу, т.е. --CO--O--C(CH₃)₃.

Сокращение c относится к концентрации (г/мл, если не оговорено иное).

Сокращение CDI относится к 1,1'-карбонилдиимидазолу.

Термин «хроматография» (колоночная и флэш-хроматография) относится к очистке/разделению соединений с применением неподвижной фазы и элюента. Подразумевается, что соответствующие фракции собирают и концентрируют, получая желаемое соединение(я).

Сокращение конц. означает «концентрированный». Например, фраза «конц. хлористоводородная кислота» или «конц.HCl» относится к концентрированной хлористоводородной кислоте.

Сокращение DCM относится к дихлорметану, или метиленхлориду, или CH₂Cl₂.

Сокращение de относится к диастереомерному избытку.

Сокращение DMA относится к диметилацетамиду.

Сокращение DME относится к диметоксиэтану.

Сокращение DMF (ДМФА) относится к N,N-диметилформамиду.

Сокращение EA относится к этилацетату (EtOAc).

Сокращение EDTA (ЭДТУ) относится к этилендиаминтетрауксусной кислоте.

Сокращение eq (экв.) означает «эквивалент».

Сокращение Et относится к этилу.

Термин «эфир» относится к диэтиловому эфиру.

Сокращение EtOH относится к этанолу.

Сокращение г относится к граммам.

Сокращение ч относится к часам.

Сокращение IC₅₀ относится к концентрации соединения, которая уменьшает (ингибирует) активность фермента наполовину.

Приставка «изо» относится к алкильной цепи с концевой 2-метилпропильной группой, т.е. --CH(CH₃)₂.

Сокращение л относится к литрам.

Сокращение мин относится к минутам.

Сокращение max относится к максимуму.

Сокращение мг относится к миллиграммам.

Сокращение мл относится к миллилитрам.

Сокращение мм относится к миллиметрам.

Сокращение мМ относится к концентрации, выраженной в миллимолях.

Сокращение ммоль относится к миллимолям.

Сокращение т.пл. относится к температуре плавления.

Сокращение Me относится к метилу.

Префикс н- относится к нормальному, т.е. неразветвленному, фрагменту, например н-Pr означает --CH₂--CH₂--CH₃, если ему не предшествуют круглые или квадратные скобки, например --(CH)_n--, где n относится к переменному заместителю.

Сокращение H относится к нормальности раствора.

Сокращение нг относится к нанограммам.

Сокращение нм относится к нанометрам.

Сокращение ЯМР относится к спектроскопии ядерного (протонного) магнитного резонанса, где химические сдвиги выражены в м.д. (д) в область слабого поля относительно ТМС.

Сокращение OD относится к оптической плотности.

Сокращение пг относится к пикограммам.

Сокращение пМ означает «пикомолярный».

Сокращение RT (кт) означает комнатную температуру.

Префикс т- или трет- относится к наличию третичного фрагмента в алкильной цепи, например т-бутил представляет собой --C(CH₃)₃.

Термин «таутомер», «таутомерная форма» относится к одному из двух или нескольких структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Из нескольких возможных типов таутомерии обычно наблюдаются два: кето-енольная таутомерия и кольчато-цепная таутомерия. При кето-енольной таутомерии имеет место одновременный сдвиг электронов и атома водорода. При кольчато-цепной таутомерии альдегидная группа в линейной цепи молекулы сахара взаимодействует с одной из гидроксильных групп той же молекулы с образованием циклической (кольчатой) формы. В качестве одного из примеров, если R₂ в формуле (1) представляет собой OH, соединение может существовать в таутомерном равновесии:

Сокращение TEA относится к триэтиламину.

Сокращение TFA (ТФУ) относится к трифторуксусной кислоте, т.е. CF₃--COOH.

Сокращение THF (ТГФ) относится к тетрагидрофурану.

Сокращение Tol относится к толуолу.

Сокращение УФ относится к ультрафиолету.

Сокращение мкл означает микролитр.

Сокращение мкМ означает микромолярную концентрацию (концентрация выражена в микромолях/литр).

Если не указано иначе, все радикалы функциональных групп (например, алкил, арил, циклоалкил и т.д.) являются необязательно замещенными. Замещенные радикалы функциональных групп замещены одним или несколькими заместителями, если не указано иначе. Подходящие заместители замещенных радикалов функциональных групп включают в качестве не ограничивающих примеров C₁-C₈(гетеро)алкил (т.е. «алкильный» фрагмент, включающий линейные, разветвленные и циклические (гетеро)алкилы и гетероатомсодержащие аналоги), C₁-C₈(гетеро)алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, моно(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, (C₁-C₈)(гетеро)арил-(C₁-C₈)(гетеро) алкиламино, (C₂-C₈)(гетеро)алкенил, (C₂-C₈)(гетеро)алкинил, C₁-C₈ галогеналкил, C₁-C₈ галогеналкокси, амино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, =O, тиол, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (гетеро)арил, (гетеро)арилокси, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкил(гетеро)арил, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонил, (гетеро)арилкарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил, (гетеро)арилоксикарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси, (гетеро)арилкарбонилокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)арил, (гетеро)арилкарбонилокси(гетеро)арил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфинил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфонил, (гетеро)ацилокси, аминосульфонил, необязательно N-моно- или N,N-дизамещенный (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфониламино, (гетеро)арилсульфониламино, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбониламино, (гетеро)арилкарбониламино, мочевину, необязательно замещенную (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, амидо, сульфамидо, ацетилен, амидино, и подобные группы, присоединенные по любому доступному атому в соединении.

Кроме того, если не указано иначе, радикалы всех функциональных групп, включающие цепи (например, алкил, гетероалкил и т.д.), могут быть линейными, разветвленными или циклическими.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАДИКАЛОВ

В настоящем описании термины «алкан» или «алкил», используемые самостоятельно или в комбинации с другими радикалами и/или заместителями, относятся к насыщенным углеводородным радикалам, содержащим от 1 до примерно 20, предпочтительно от 1 до примерно 15 атомов углерода (если это не определено конкретно). Термин «алкил» относится к линейному алкильному, разветвленному алкильному или циклоалкильному радикалам или заместителям в радикалах (т.е. замещениям). Предпочтительно, линейная или разветвленная алкильная группа содержит от 1 до примерно 15, более предпочтительно от 1 до примерно 8, еще более предпочтительно от 1 до примерно 6, еще более предпочтительно от 1 до примерно 4 и более предпочтительно от 1 до примерно 2 атомов углерода, представляя собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутилы, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил и т.п. Предпочтительно, каждая из циклоалкильных групп независимо является моноциклической, бициклической или полициклической системой, включающей от 3 до примерно 10, более предпочтительно от 3 до примерно 6 атомов на цикл, и представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. В число алкилов также входят линейные цепи или разветвленные алкильные группы, которые содержат или внутри цепи которых находится циклоалкильный фрагмент. Линейные или разветвленные (замещенные или незамещенные, как описано ниже) алкильные группы присоединены к любому доступному атому, если это присоединение ведет к устойчивому соединению. Примеры таких соединений включают, не ограничиваясь указанными, 4-(изопропил)-циклогексилэтил или 2-метилциклопропилпентил. В число «алкилов» также входят линейные алкильные, разветвленные алкильные и/или циклоалкильные группы, определенные ранее, независимо замещенные 1-6 группами или заместителями, такими как C₁-C₈(гетеро)алкил (т.е. «алкильный» фрагмент, включающий линейные, разветвленные и циклические (гетеро)алкилы и аналоги, содержащие гетероатом), C₁-C₈(гетеро)алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, моно(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, (C₁-C₈)(гетеро)арил-(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, (C₂-C₈)(гетеро)алкенил, (C₂-C₈)(гетеро)алкинил, C₁-C₈ галогеналкил, C₁-C₈ галогеналкокси, амино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, =O, тиол, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (гетеро)арил, (гетеро)арилокси, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкил(гетеро)арил, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонил, (гетеро)арилкарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил, (гетеро)арилоксикарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси, (гетеро)арилкарбонилокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)арил, (гетеро)арилкарбонилокси(гетеро)арил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфинил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфонил, (гетеро)ацилокси, аминосульфонил, необязательно N-моно- или N,N-дизамещенный (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфониламино, (гетеро)арилсульфониламино, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбониламино, (гетеро)арилкарбониламино, мочевина, необязательно замещенная (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, амидо, сульфамидо, ацетилен, амидино и подобные группы, присоединенные по любому доступному атому алкила.

В настоящем описании термин «гетероалкил», используемый самостоятельно или в комбинации с другими радикалами и/или заместителями, относится к «алкилу», определенному выше по тексту, в котором один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O, S и P, замещают один или несколько атомов «алкильного» фрагмента. Так, примером «C₈ гетероалкила» могут являться -C₄-N-C₃-, -C₃-N-C₄-, -C₂-N-C₅- и т.п. Гетероалкильные группы являются незамещенными или замещены, например, C₁-C₈(гетеро)алкилом (т.е. «алкильным» фрагментом, включающим линейные, разветвленные и циклические (гетеро)алкилы и аналоги, содержащие гетероатом), C₁-C₈(гетеро)алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, моно(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, (C₁-C₈)(гетеро)арил-(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, C₂-C₈(гетеро)алкенилом, (C₂-C₈)(гетеро)алкинилом, C₁-C₈ галогеналкилом, C₁-C₈ галогеналкокси, амино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, =O, тиолом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (гетеро)арилом, (гетеро)арилокси, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкил(гетеро)арилом, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилом, (гетеро)арилкарбонилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонилом, (гетеро)арилоксикарбонилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси, (гетеро)арилкарбонилокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)арилом, (гетеро)арилкарбонилокси(гетеро)арилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфинилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфонилом, (гетеро)ацилокси, аминосульфонилом, необязательно N-моно- или N,N-дизамещенным (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфониламино, (гетеро)арилсульфониламино, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбониламино, (гетеро)арилкарбониламино, мочевиной, необязательно замещенной (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, амидо, сульфамидо, ацетиленом, амидино и подобными группами, присоединенные по любому доступному атому гетероалкила.

В настоящей заявке термины «алкен» и «алкенил», используемые самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относятся к линейному, разветвленному или циклическому (или комбинации линейного или разветвленного с циклическим) углеводороду, содержащему от 2 до примерно 20, предпочтительно от 2 до примерно 17, более предпочтительно от 2 до примерно 10, еще более предпочтительно от 2 до примерно 8, наиболее предпочтительно от 2 до примерно 4 атомов углерода и, как минимум, одну, предпочтительно от 1 до примерно 3, более предпочтительно от 1 до примерно 2, наиболее предпочтительно одну двойную углерод-углеродную связь. В случае циклоалкенильной группы сопряжение более чем одной двойной углерод-углеродной связи не является таким, которое способно придать циклу ароматичность. Двойные углерод-углеродные связи содержатся либо в циклоалкильной части (тем самым образуя «циклоалкенил») за исключением циклопропила, либо в линейной или разветвленной части. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, цикогексенил, циклогексенилалкил и т.п. Термины «алкен» или «алкенил» относятся к замещенным и незамещенным алкенилам с линейной цепью, разветвленным алкенильным или циклоалкенильным группам, определенным ранее, независимо замещенным от 1 до примерно 10 группами или заместителями, такими как, например, C₁-C₈(гетеро)алкил (т.е. «алкильный» фрагмент, включающий линейные, разветвленные и циклические (гетеро)алкилы и аналоги, содержащие гетероатом), C₁-C₈(гетеро)алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, моно(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, (C₁-C₈)(гетеро)арил-(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, (C₂-C₈)(гетеро)алкенил, (C₂-C₈)(гетеро)алкинил, C₁-C₈ галогеналкил, C₁-C₈ галогеналкокси, амино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, =O, тиол, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (гетеро)арил, (гетеро)арилокси, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкил(гетеро)арил, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонил, (гетеро)арилкарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил, (гетеро)арилоксикарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси, (гетеро)арилкарбонилокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)арил, (гетеро)арилкарбонилокси(гетеро)арил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфинил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфонил, (гетеро)ацилокси, аминосульфонил, необязательно N-моно- или N,N-дизамещенный (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфониламино, (гетеро)арилсульфониламино, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбониламино, (гетеро)арилкарбониламино, мочевина, необязательно замещенная (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, амидо, сульфамидо, ацетилен, амидино и подобные группы, присоединенные по любому доступному атому алкенила.

В настоящей заявке термин «гетероалкен» и «гетероалкенил», используемые самостоятельно или в комбинации с другими радикалами и/или заместителями, относится к «алкену» и «алкенильным» группам, определенным выше по тексту заявки, в которых один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O, S и P, является заместителем одного или нескольких атомов «алкена» или «алкенильного» фрагмента. Так, примером «C₈ гетероалкенила» может служить -C₁=C₃-N-C₃--, -C₂=C₂-N-C₄-, -C₂-N-С₂=C₃- и т.п. Гетероалкинильные группы и гетероалкены могут быть незамещенными или могут быть необязательно замещены, например, C₁-C₈(гетеро)алкилом (т.е. «алкильным» фрагментом, включающим линейные, разветвленные и циклические (гетеро)алкилы и аналоги, содержащие гетероатом), C₁-C₈(гетеро)алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, моно(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, (C₁-C₈)(гетеро)арил-(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, C₂-C₈(гетеро)алкенилом, (C₂-C₈)(гетеро)алкинилом, C₁-C₈ галогеналкилом, C₁-C₈ галогеналкокси, амино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, =O, тиолом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (гетеро)арилом, (гетеро)арилокси, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкил(гетеро)арилом, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилом, (гетеро)арилкарбонилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонилом, (гетеро)арилоксикарбонилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси, (гетеро)арилкарбонилокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)арилом, (гетеро)арилкарбонилокси(гетеро)арилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфинилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфонилом, (гетеро)ацилокси, аминосульфонилом, необязательно N-моно- или N,N-дизамещенным (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфониламино, (гетеро)арилсульфониламино, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбониламино, (гетеро)арилкарбониламино, мочевиной, необязательно замещенной (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, амидо, сульфамидо, ацетиленом, амидино и подобными группами, присоединенные по любому доступному атому гетероалкенила.

В настоящей заявке термины «алкин» или «алкинил», используемые самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относятся к линейному или разветвленному углеводороду, содержащему от 2 до примерно 20, предпочтительно от 2 до примерно 17, более предпочтительно от 2 до примерно 10, еще более предпочтительно от 2 до примерно 8, наиболее предпочтительно от 2 до примерно 4, атомов углерода, содержащему как минимум одну и предпочтительно одну тройную углерод-углеродную связь. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и т.п. Термин «замещенный алкинил» относится к алкинилу с линейной цепью или разветвленному алкинилу, определенному выше, независимо замещенному от 1 до примерно 10 групп или заместителей, таких как, например, C₁-C₈(гетеро)алкил (т.е. «алкильный» фрагмент, включающий линейные, разветвленные и циклические (гетеро)алкилы и аналоги, содержащие гетероатом), C₁-C₈(гетеро)алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, моно(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, (C₁-C₈)(гетеро)арил-(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, (C₂-C₈)(гетеро)алкенил, (C₂-C₈)(гетеро)алкинил, C₁-C₈ галогеналкил, C₁-C₈ галогеналкокси, амино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, =O, тиол, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (гетеро)арил, (гетеро)арилокси, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкил(гетеро)арил, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонил, (гетеро)арилкарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил, (гетеро)арилоксикарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси, (гетеро)арилкарбонилокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)арил, (гетеро)арилкарбонилокси(гетеро)арил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфинил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфонил, (гетеро)ацилокси, аминосульфонил, необязательно N-моно- или N,N-дизамещенный (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфониламино, (гетеро)арилсульфониламино, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбониламино, (гетеро)арилкарбониламино, мочевина, необязательно замещенная (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, амидо, сульфамидо, ацетилен, амидино и подобные группы, присоединенные по любому доступному атому алкинила.

В настоящей заявке термин «гетероалкин» или «гетероалкинил», используемый самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относится к «алкину» или «алкинильным» группам, определенным выше по тексту заявки, в которых один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O, S и P, замещают один или несколько атомов «алкина» или «алкинильного» фрагмента. Так, примером «C₈ гетероалкинила» может служить --C≡C₃-N-C₃--, --C₂≡C₂-N-C₄--, --C₂-N-C₂≡C₃-- и т.п. Гетероалкинильные или гетероалкильные группы могут быть незамещенными или необязательно замещены, например, C₁-C₈(гетеро)алкилом (т.е. «алкильным» фрагментом, включающим линейные, разветвленные и циклические (гетеро)алкилы и аналоги, содержащие гетероатом), C₁-C₈(гетеро)алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, моно(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, (C₁-C₈)(гетеро)арил-(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, C₂-C₈(гетеро)алкенилом, (C₂-C₈)(гетеро)алкинилом, C₁-C₈ галогеналкилом, C₁-C₈ галогеналкокси, амино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, =O, тиолом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (гетеро)арилом, (гетеро)арилокси, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкил(гетеро)арилом, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилом, (гетеро)арилкарбонилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонилом, (гетеро)арилоксикарбонилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси, (гетеро)арилкарбонилокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)арилом, (гетеро)арилкарбонилокси(гетеро)арилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфинилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфонилом, (гетеро)ацилокси, аминосульфонилом, необязательно N-моно- или N,N-дизамещенным (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфониламино, (гетеро)арилсульфониламино, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбониламино, (гетеро)арилкарбониламино, мочевиной, необязательно замещенной (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, амидо, сульфамидо, ацетиленом, амидино и подобными группами, присоединенные по любому доступному атому гетероалкинила.

В настоящей заявке термин «алкокси», используемый самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относится к алкильной группе с указанным числом атомов углерода, присоединенной к остальной части молекулы через кислородный мостик. Примеры алкоксигрупп включают, например, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

В настоящей заявке термин «галогеналкокси», используемый самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относится к алкоксигруппе, замещенной хотя бы одним атомом галогена и необязательно далее замещенной хотя бы одним дополнительным атомом галогена, где каждый из атомов галогена независимо представляет собой F, Cl, Br или I. Предпочтительными галогенами являются F или Cl. Предпочтительные галогеналкоксигруппы содержат 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атома углерода и еще более предпочтительно 1-2 атома углерода. Термин «галогеналкокси» охватывает пергалогеналкоксигруппы, такие как OCF₃ или OCF₂CF₃.

В настоящей заявке термин «арил» используемый самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей один цикл (например, к фенилу), который необязательно конденсирован или другим образом присоединен к другим ароматическим углеводородным циклам или неароматическим углеводородным циклам. В число «арилов» входят заместители, включающие несколько конденсированных циклов, хотя бы один из которых является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил), где каждый из циклов необязательно является моно-, ди- и тризамещенным указанными ниже группами. Предпочтительными арильными группами по настоящему изобретению являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флуоренил, тетралинил или 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[a]циклогептенил. Более предпочтительными являются фенил, бифенил и нафтил. Наиболее предпочтительным является фенил. В настоящем изобретении арильные группы необязательно замещены различными группами по одному или нескольким положениям, по которым возможно осуществление замещения. Арильные группы необязательно замещены, например, C₁-C₈(гетеро)алкилом (т.е. «алкильным» фрагментом, включающим линейные, разветвленные и циклические (гетеро)алкилы и аналоги, содержащие гетероатом), C₁-C₈(гетеро)алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, моно(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, (C₁-C₈)(гетеро)арил-(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, C₂-C₈(гетеро)алкенилом, (C₂-C₈)(гетеро)алкинилом, C₁-C₈ галогеналкилом, C₁-C₈ галогеналкокси, амино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, =O, тиолом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (гетеро)арилом, (гетеро)арилокси, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкил(гетеро)арилом, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилом, (гетеро)арилкарбонилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонилом, (гетеро)арилоксикарбонилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси, (гетеро)арилкарбонилокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)арилом, (гетеро)арилкарбонилокси(гетеро)арилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфинилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфонилом, (гетеро)ацилокси, аминосульфонилом, необязательно N-моно- или N,N-дизамещенным (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфониламино, (гетеро)арилсульфониламино, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбониламино, (гетеро)арилкарбониламино, мочевиной, необязательно замещенной (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, амидо, сульфамидо, ацетиленом, амидино и подобными группами, присоединенные по любому доступному атому арила.

В настоящей заявке термин «галоген», используемый самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относится ко всем галогенам, которыми являются хлор (Cl), фтор (F), бром (Br), йод (I).

В настоящей заявке термин «гидроксил», используемый самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относится к группе -OH.

В настоящей заявке термины «тиол», «тио» или меркапто, используемые самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относятся к группе -SH.

В настоящей заявке термин «алкилтио», используемый самостоятельно или в сочетании с другими радикалами или заместителями, относится к группе -SR, а также группе -S(O)_n=1-2-R (т.е. сульфинильной и сульфонильной группам), где R представляет собой, например, алкил, (гетеро)арил и (гетеро)аралкил согласно приведенным выше определениям.

В настоящей заявке термин «амино», используемый самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относится к группе -NRR', где R и R' независимо могут представлять собой, например, водород, (гетеро)алкил, (гетеро)алкенил, (гетеро)алкинил и ацил, соответствующие данным выше определениям, причем все указанные заместители (за исключением H) являются необязательно замещенными.

В настоящей заявке термин «карбоксил», используемый самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относится к группе --C(O)OR, где R может представлять собой, например, водород, (гетеро)алкил, (гетеро)циклоалкил, (гетеро)алкенил, (гетеро)алкинил, (гетеро)арил и ацил, соответствующие данным выше определениям, причем все указанные заместители (за исключением H) являются необязательно замещенными.

В настоящей заявке термин «ацил», используемый самостоятельно или в сочетании с другими радикалами и/или заместителями, относится к группе --C(O)R, где R может представлять собой, например, водород, (гетеро)алкил, (гетеро)циклоалкил, (гетеро)алкенил, (гетеро)алкинил и (гетеро)арил, соответствующие приведенным в настоящей заявке соединениям, причем все указанные заместители (за исключением H) являются необязательно замещенными.

В настоящей заявке термин «фармацевтически приемлемые соли» или «их фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания, а также органические кислоты и основания. Поскольку соединения по настоящему изобретению являются основаниями, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли таких кислот, как уксусная, бензолсульфоновая (бесилаты), бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, хлористоводородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная, п-толуолсульфоновая и т.п. Кроме того, в настоящей заявке термин «соль» включает координационные комплексы, образованные ионными соединениями по настоящему изобретению и одним или несколькими противоионами. В наиболее предпочтительном аспекте соединения формулы (5) вводят в форме свободного основания или же в виде тартрата или моно- или дигидрохлорида.

В настоящей заявке термин «лечение» охватывает профилактическое введение соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение («профилактика»), а также лечебное введение с целью уменьшить, подавить или ликвидировать заболевание или расстройство, упомянутое в настоящей заявке. Профилактическое применение направлено на предотвращение заболевания у субъекта, которому угрожает возможность заболеть одним или несколькими из упомянутых в настоящей заявке расстройств. Таким образом, в настоящем описании термин «лечение» или его производные предполагают частичное или полное подавление указанного болезненного состояния, если действующий ингредиент по настоящему изобретению вводят профилактически или вслед за наступлением болезненного состояния, для борьбы с которым вводят такой действующий ингредиент. Термин «профилактика» относится к введению действующего ингредиента (ингредиентов) млекопитающему для защиты последнего от любого из указанных в настоящей заявке, а также других расстройств.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, необходимому для достижения производного терапевтического эффекта, как, например, уменьшение или устранение аритмических явлений или уменьшение их тяжести или продолжительности.

«Млекопитающее» может являться, например, мышью, крысой, свиньей, лошадью, кроликом, козой, коровой, кошкой, собакой или человеком. В предпочтительном аспекте млекопитающее является человеком.

Термин «индивидуум» («индивидуумы») определяется как особь млекопитающего, которой вводят соединения по настоящему изобретению. Млекопитающее может быть, например, мышью, крысой, свиньей, лошадью, кроликом, козой, коровой, кошкой, собакой или человеком. В предпочтительном аспекте индивидуум является человеком.

Радикал и его вариант, замещенный гетероатомом (например, арил и гетероарил; причем «гетеро» заместитель включает один или несколько гетероатомов, таких как, например, N, O, S и P), могут упоминаться вместе при помощи заключенного в скобки префикса (гетеро). Например, термин «(гетеро)арил» относится как к арильному, так и к гетероарильному радикалу, соответствующим данным выше определениям. Далее, поскольку в определение каждого радикала входят также необязательные заместители и, где это необходимо, указан линейный, разветвленный и/или циклический характер (например, (гетеро)алкильный и (гетеро)алкенильный, а также другие радикалы могут быть линейными, разветвленными или циклоалкилами/циклоалкенилами), упоминания (гетеро)радикалов (например, «(гетеро)арил» и «(гетеро)алкил») относятся к радикалам, которые необязательно содержат один или несколько гетероатомов и в соответствующих случаях могут иметь линейный, разветвленный и/или циклический характер (и их комбинации, описанные в тексте). Подобно этому, описания химических групп, включающих комбинации (гетеро)радикалов (например, «(гетеро)алкил(гетеро)арилоксикарбонил»), могут указывать на комбинации любых характеристик, присущих каждому радикалу, которые были описаны ранее. Так, фрагмент «(гетеро)алкил(гетеро)арилоксикарбонил» может относиться, например, к необязательно замещенному, линейному, разветвленному и/или циклическому (гетеро)алкилзамещенному, необязательно замещенному (гетеро)арилоксикарбонильному фрагменту. Поскольку (гетеро)арильные радикалы являются необязательно замещенными, как указано в их определении, могут присутствовать один или несколько дополнительных замещений помимо конкретно указанного замещения (замещений) (гетеро)алкилом. В качестве дополнительного примера, упоминания последовательных комбинаций одного и того же радикала (например, (гетеро)алкил(гетеро)алкилокси) также относятся ко всем комбинациям каждого из радикалов. Например, наименование (гетеро)алкил(гетеро)алкилокси радикал может относиться, в качестве одного из многих примеров, к разветвленному, алкилзамещенному, гетероциклическому алкилокси радикалу. Однако наименование (гетеро)алкил(гетеро)алкилокси радикал также может относиться, в качестве одного из многих примеров, к линейному алкилзамещенному гетероциклическому алкилокси радикалу. Так, например, каждый из «(гетеро)алкильных» радикалов в группе «(гетеро)алкил(гетеро)алкилокси» может иметь различные характеристики от содержания одного или нескольких гетероатомов или отсутствия гетероатомов до алкильных цепей разной длины, а также линейного, разветвленного или циклического характера и т.п. Подобным же образом, используя предыдущий пример, каждый из (гетеро)алкильных радикалов может иметь одинаковые общие характеристики. Например, название (гетеро)алкил(гетеро)алкилокси радикал может относиться к гетероциклическому алкилзамещенному гетероциклическому алкилокси радикалу. Однако термин «гетероциклические алкилзамещенные гетероциклические алкилокси радикалы» охватывает более чем один вид (например, C₆ по сравнению с С₈ гетероциклическим алкильным заместителем). Таким образом, хотя общие характеристики последовательно идущих радикалов с одинаковыми наименованиями могут быть одинаковыми, как и в примере, идущем непосредственно перед этим, конкретные химические определения каждого из радикалов не обязательно должны быть одинаковыми.

Кроме того, для функциональных групп радикалов могут использоваться комбинации этих терминов. Как правило, последний термин в наименовании относится к радикалу, который связан с остальной частью химической структуры. Например, термин «галогеналкил» относится к алкильному радикалу, замещенному галогеном, термин «циклоалкилалкил» относится к алкильному радикалу, замещенному циклоалкилом, и термин «алкилциклоалкил» относится к циклоалкильному радикалу, замещенному алкилом.

Для простоты химические фрагменты определяют и упоминают главным образом как одновалентные химические фрагменты (например, алкил, арил и т.д.). Тем не менее, при определенных обстоятельствах, ясных специалисту в данной области техники, эти термины используются также для указания на соответствующие мультивалентные частицы. Например, в то время как название «алкильный» фрагмент, как правило, относится к одновалентной группе (например, CH₃-CH₂-), в определенных обстоятельствах двухвалентный связывающий фрагмент может быть «алкилом», и в этом случае специалист в данной области техники поймет, что алкил является двухвалентной группой (например, -CH₂-CH₂-), которая соответствует термину «алкилен». (Аналогично, в тех ситуациях, когда требуется наличие двухвалентного фрагмента и утверждается, что этот фрагмент является «арилом», специалист в данной области техники поймет, что термин «арил» относится к соответствующему двухвалентному фрагменту, т.е. арилену). Имеется в виду, что все атомы имеют нормальное для них число валентностей для образования связей (т.е. 4 для углерода, 3 для N, 2 для O и 2, 4 или 6 для S в зависимости от степени окисления S).

ПРИМЕРЫ

Считается, что специалист в данной области техники, используя предшествующее описание, без дополнительной отработки методик реализует настоящее изобретение на практике во всей его полноте. В следующих далее подробных примерах описано, как получить различные соединения (т.е. соединения, охватываемые формулами (1)-(4), а также соединения, охватываемые формулой (5), которые получают из соединений формул (1)-(4)) и/или реализовать различные методики по настоящему изобретению, и эти примеры следует истолковывать только как иллюстративные и ни в коем случае не ограничивающие предшествующее раскрытие изобретения. Специалист в данной области техники быстро найдет подходящие изменения описанных методик как в отношении реагентов, так и в отношении условий и методик проведения реакций.

Получение новых соединений по настоящему изобретению показано в следующем примере, который, однако, не предназначен служить ограничением для этих новых соединений.

В приведенных в тексте описаниях реакций могут упоминаться конкретные количества реагентов или «массовых частей» и «мольных долей». Упоминания «массовых частей» и «мольных долей» описывают, например, массовые и стехиометрические соотношения между примененными в реакциях реагентами, основанные на произвольно установленном стандарте. Например, в реакции, которая требует применения 36 г (примерно 2 молей) воды, вода может быть выбрана в качестве базового реагента. Поскольку количество воды взято за точку отсчета, количество введенной в реакцию воды в граммах и молях может быть определено как, например, 1 массовая часть или 1× мольная доля. Таким образом, в примере этого параграфа 36 г воды определяются как одна массовая часть и 2 моля воды определяются как 1× мольная доля. Выбор базового реагента для отдельной реакции или для схемы реакции является полностью произвольным, как и выбор базового количества массовых частей и мольных долей, причем в настоящей заявке для каждого из этих параметров выбрано число «1».

Далее по тексту количества реагентов могут быть указаны по отношению к воде или любому другому выбранному базовому реагенту. Например, применение 400 г (4,55 моль) этилацетата (мол. масса=88 г) может быть описано как 400/36 г или 11,1 массовых частей и 4,55 моль/2 моль или 2,27× мольных долей.

Пример 1

Типовой синтез 4-(4-гидрокси-3,5-дийодфенил)-3,9-диоксафлуорен-2-она («енол-лактона»)

Схема типового синтеза:

метиловый эфир BFAA мол.масса: 190,2	диметиларилкетон мол.масса: 324,3
диметиларилкетон мол.масса: 324,3	фенолметиловый эфир мол.масса: 310,3
фенолметиловый эфир мол.масса: 310,3	фенолкислота мол.масса: 296,3
фенолкислота мол.масса: 296,3	дийодфенолкислота мол.масса: 548,1
дийодфенолкислота мол.масса: 548,1	енол-лактон мол.масса: 530,1

Типовая стадия 1: синтез метилового эфира бензофуран-2-илуксусной кислоты («метилового эфира BFAA»)

Бензофуран-2-илуксусную кислоту (BFAA, определенную как 1 массовую часть; 1× мольную долю) смешивали с толуолом (приблизительно 4,3 массовые части) и добавляли метанол (приблизительно 1,96 массовой части) для образования раствора. Добавляли концентрированную (конц.) соляную кислоту (приблизительно 0,28 массовой части, 0,5× мольной доли), поддерживая температуру ниже примерно 25°C, и перемешивали реакционную смесь в течение нескольких часов. Реакционную смесь гасили избытком водного раствора бикарбоната натрия. Отделяли водный слой и органический слой промывали водным раствором хлорида натрия. Отделяли водный слой и концентрировали в вакууме органический слой, содержащий продукт. В этом конкретном примере к остатку добавляли гептан и концентрировали в вакууме для получения продукта - метилового эфира BFAA.

Типовая стадия 2: синтез метилового эфира [3-(4-метоксибензоил)бензофуран-2-ил]уксусной кислоты («диметиларилкетона»)

метиловый эфир BFAA мол.масса: 190,2	диметиларилкетон мол.масса: 324,3

К метиловому эфиру BFAA, полученному на стадии 1 (мольная доля принята за 1×), добавляли п-анизоилхлорид (приблизительно 1,08 массовой части; 1,1× мольной доли) и затем хлористый метилен (приблизительно 3,11 массовой части). Эту смесь перемешивали и охлаждали до примерно 0-5°C. Добавляли хлорид олова (IV) (приблизительно 1,46 массовой части), поддерживая температуру реакционной смеси ниже примерно 10°C. Реакционную смесь перемешивали при примерно 0-10°C в течение примерно 3 часов, после чего давали ей нагреться и перемешивали несколько часов при примерно 20-25°C. Добавляли хлористый метилен, реакционную смесь охлаждали и гасили 4% водным раствором хлористоводородной кислоты, поддерживая температуру ниже примерно 10°C. Органический слой отделяли и промывали водой. Органический слой концентрировали в вакууме и высушивали отгонкой дополнительного количества хлористого метилена. Полученный продукт растворяли в хлористом метилене и переносили в чистый сосуд.

Типовая стадия 3: синтез метилового эфира [3-(4-гидроксибензоил)бензофуран-2-ил]уксусной кислоты («фенол метилового эфира»)

диметиларилкетон мол.масса: 324,3	фенолметиловый эфир мол.масса: 310,3

Хлорид алюминия (приблизительно 2,08 массовой части; 2,77× мольной доли) смешивали с хлористым метиленом (приблизительно 8,88 массовых частей) с образованием суспензии. Добавляли раствор тетрабутилфосфонийбромида (приблизительно 1,69 массовой части; 0,88× мольной доли) в хлористом метилене (приблизительно 3,35 массовой части), поддерживая температуру не выше примерно 30°C. В реакционный сосуд добавляли половину раствора диметиларилкетона, полученного на стадии 2 (приблизительно 4,04 массовой части раствора, предположительно 0,5× мольной доли), поддерживая температуру не выше 35°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре около 30°C в течение нескольких часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры ниже примерно 10°C и затем переносили в холодный 14% водный раствор соляной кислоты (приблизительно 18,08 массовой части), поддерживая температуру ниже примерно 20°C. Органический слой отделяли и несколько раз промывали водой. Органический слой концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли, например, в этилацетате и промывали водой и 10% водным раствором хлорида натрия. Промытый раствор фенолметилового эфира в этилацетате высушивали в чистом сосуде. Вторую половину исходного вещества, т.е. диметиларилкетона, превращали в фенолметиловый эфир, применяя ту же методику и способ обработки. В общей сложности по итогам осуществления двух описанных выше типовых синтезов получали примерно 19,96 массовых частей раствора фенолметилового эфира в этилацетате. Объединенные порции раствора концентрировали в вакууме и добавляли, например, н-гептан для осаждения продукта. Продукт собирали при температуре примерно 0°C и высушивали на фильтре азотом. Выход сырого фенол метилового эфира составил примерно 1,96 массовой части.

Типовая стадия 4: синтез [3-(4-гидроксибензоил)бензофуран-2-ил]уксусной кислоты («фенолкислоты»)

фенолметиловый эфир мол.масса: 310,3	фенолкислота мол.масса: 296,3

Фенолметиловый эфир, полученный на стадии 3 (приблизительно 1,96 массовой части, предположительно примерно 0,80× мольной доли) в реакционном сосуде, суспендировали в воде (примерно 8,46 массовых частей). Добавляли 9% водный раствор гидроксида натрия (приблизительно 180 кг 6,92 массовых частей, 2,70× мольных долей), поддерживая температуру на уровне ниже примерно 40°C. Через примерно 4 часа при температуре примерно 10-30°C реакционную смесь промывали хлористым метиленом. Водный слой, содержавший продукт, охлаждали и подкисляли концентрированной соляной кислотой (приблизительно 1,5 массовых части, 2,64× мольные доли), поддерживая температуру ниже примерно 10°C, вызывая, тем самым, осаждение продукта. Продукт экстрагировали органическим растворителем, например этилацетатом, и отделяли водный слой. Органический слой, содержавший продукт, промывали водой. Раствор фенолкислоты в этилацетате (приблизительно 8,54 массовых частей) сохраняли для использования в типовой стадии 5. Предположительный выход, определенный по результатам концентрирования образца досуха, составил 76%.

Типовая стадия 5: синтез [3-(4-гидрокси-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил]уксусной кислоты (дийодфенолкислоты)

фенолкислота мол.масса: 296,3	дийодфенолкислота мол.масса: 548,1

К раствору карбоната калия (приблизительно 1,08 массовой части, 1,39 мольной доли) в воде (приблизительно 13,08 массовых частей) добавляли приблизительно половину раствора фенолкислоты в этилацетате, полученного на стадии 4 (4,31 массовой части, приблизительно 0,30× мольной доли). Отделяли водный слой и отбрасывали органический слой. К водному слою добавляли йодид натрия (приблизительно 0,017 массовой части, 0,020× мольной доли). Тремя порциями в течение примерно 3,5 часов при температуре 20-25°C добавляли йод (1,27 массовой части, 0,89 мольной доли). Реакционную смесь перемешивали еще примерно 3 часа после завершения добавления йода. Реакционную смесь промывали, например, этилацетатом и отделяли содержавший продукт водный слой. Водный слой охлаждали и подкисляли конц. хлористоводородной кислотой (примерно 1,08 массовой части, 1,89× мольной доли) для осаждения продукта. Суспензию продукта выдерживали при температуре примерно 35-40°C в течение 1 часа, после чего собирали продукт на фильтре. Твердое вещество промывали водой и затем повторно суспендировали в воде, собирали на фильтре и промывали водой. Влажную лепешку осадка вновь суспендировали в толуоле и высушивали твердое вещество отгонкой азеотропа воды и толуола в вакууме при температуре не выше примерно 45°C. Затем отделяли твердое вещество фильтрованием и промывали, например, толуолом. Эту методику повторяли для оставшейся половины исходной фенолкислоты.

Типовая стадия 6: синтез 4-(4-гидрокси-3,5-дийодфенил)-3,9-диоксафлуорен-2-она («енол-лактона»)

дийодфенолкислота мол.масса: 548,1	енол-лактон мол.масса: 530,1

Все порции влажного осадка фенолкислоты, полученные на стадии 5 (примерно 10,7 массовых частей во влажном состоянии, приблизительно 1,92 массовой части активного вещества, 0,61× мольной доли), смешивали с ТГФ (4,5 массовой доли) и смесь нагревали до примерно 35°C. К раствору исходного вещества добавляли суспензию 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI; примерно 0,88 массовой части, 0,97× мольной доли) в ТГФ (примерно 2,19 массовой части), поддерживая температуру примерно 32-40°C. Чтобы завершить перенос суспензии, промывали сосуд ТГФ (приблизительно 0,46 массовой части). Реакционную смесь выдерживали при температуре примерно 35°C в течение примерно 1 часа и затем охлаждали. Реакционную смесь гасили водой (примерно, 3,65 массовой части), поддерживая температуру примерно 25-40°C. Реакционную смесь дополнительно охлаждали и подкисляли конц. хлористоводородной кислотой (приблизительно 1,64× мольной доли), поддерживая температуру примерно 10-20°C, до достижения pH примерно 3. Полученную суспензию продукта перемешивали при температуре примерно 0-5°C в течение примерно 7 часов, затем собирали продукт фильтрованием и промывали холодной смесью ТГФ/вода. Продукт высушивали в вакуумном устройстве, получая примерно 1,60 массовой части сухого енол-лактона (примерно 0,53× мольной доли, 87%, без учета поправки на данные анализа). Типовые физические данные енол-лактона:

ЖХМС (М⁺:531,03);

¹H-ЯМР: (400 МГц ЯМР): с: 6,22 (с., 1H); 7,25 (м., 1H); 7,46 (м., 3H); 8,11 (с., 1H); 10,46 (ушир.с.,-OH);

¹³C-ЯМР: 86,54; 88,14; 108,88; 111,74; 119,31; 120,81; 124,43; 126,18; 129,73; 138,51; 153,57; 156,84; 158,54; 161,79; 168,80.

Енол-лактон, полученный в результате осуществления описанных выше типовых стадий (т.е. енол-лактон формулы (3) и его таутомер формулы (4)), можно использовать для получения большого количества соединений, которые могут применяться для уменьшения аритмии у пациентов при необходимости достижения такого результата. Описанные ниже типовые стадии в сочетании с описанными выше стадиями представляют собой способ синтеза одного из членов класса соединений, описанных общей формулой, а именно формулой (5), который представляет собой (R)-втор-бутил 2-(3-(4-(2-(диэтиламино)этокси)-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил)ацетат. Однако важно отметить, что изложенная методология применима к широкому кругу соединений, относящихся к классу соединений, описанных формулой (5). Другие соединения, соответствующие общей формуле (5), могут быть получены, например, заменой реагента на стадии 5 (например, Cl₂ или Br₂ вместо I₂) или исключением стадии 5, чтобы сохранить атомы водорода в структуре «фенолкислоты», причем оба названных пути синтеза приводят к получению соединений, описываемых формулой (1), и их таутомеров, соответствующих формуле (2). Дополнительные последовательные или отдельные изменения могут быть внесены в другие стадии описанной методики, например применение других спиртов на стадии 7 и/или других аминов на стадии 8, описанных далее по тексту. Таким образом, способ примера 1 и способы, приведенные в других местах текста, могут применяться в качестве руководства для специалиста в данной области техники по получению соединений формул (1)-(4) и, в свою очередь, применения этих соединений для получения соединений формулы (5).

Типовая стадия 7: синтез (S)-втор-бутилового эфира [3-(4-гидрокси-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил]уксусной кислоты («бутилового эфира фенола»)

енол-лактон мол.масса: 530,1	бутиловый эфир фенол мол.масса: 604,2

Енол-лактон (примерно 0,80 массовой части, 0,26× мольной доли) суспендировали в ТГФ (примерно 4,31 массовой части) и охлаждали суспензию до примерно -5°C. В отдельном реакционном сосуде добавляли (S)-2-бутанол (приблизительно 0,32 массовой части, 0,77× мольной доли) к 19% (мас./мас.) раствору трет-бутоксида лития (приблизительно 1,50 массовой части раствора, 0,63× мольной доли) для получения раствора (S)-2-бутоксида лития. Полученный раствор (S)-2-бутоксида добавляли к охлажденной суспензии енол-лактона, поддерживая температуру ниже примерно 10°C. Для полного переноса суспензии осуществляли промывание ТГФ (приблизительно 1,85 массовой части). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 6 часов при температуре примерно 0±5°C. Реакционную смесь гасили разбавленным водным раствором хлористоводородной кислоты при температуре ниже примерно 10°C. Отделяли водный слой и органический слой промывали 25% водным раствором хлорида натрия. Органический слой концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат, концентрировали в вакууме и фильтровали концентрат для удаления всех нерастворимых веществ. Добавляли метанол и полученный раствор концентрировали в вакууме. Добавляли еще одну порцию метанола и концентрировали раствор вновь. Концентрат охлаждали до примерно -6°C, отделяли продукт фильтрованием и промывали холодным метанолом. Продукт высушивали в вакууме при температуре примерно 60°C. Выход сухого бутилового эфира фенола составлял примерно 0,71 массовой части (в данном случае примерно 78%).

Как упоминалось выше, используемый в методике (S)-2-бутанол можно заменить различными спиртами. Например, метанолом, этанолом, н-пропанолом, изопропанолом, н-бутанолом, втор-бутанолом, трет-бутанолом и т.п. Далее, описано и предусмотрено применение спиртов с одним или несколькими хиральными центрами, например (S)-2-бутанола, (R)-2-бутанола, (S)-3-пентанола и (R)-3-пентанола. Кроме того, могут применяться галогенированные спирты, например (S)-4,4,4-трифторбутан-2-ол, (S)-4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)бутан-2-ол, (2S)-4,4,4-трифтор-3-метилбутан-2-ол, (R)-4,4,4-трифторбутан-2-ол, 4,4,4-трифторбутан-2-ол, (S)-4,4,4-трихлорбутан-2-ол и т.п. Спиртами могут являться, например, спирты, соответствующие формуле HO-(C₁-C₆)алкил и предпочтительно HO-(C₃-C₄)алкил, где «алкил» соответствует данному в заявке определению и, следовательно, включает, например, линейные и разветвленные алкильные фрагменты. Кроме того, спирты могут иметь один или несколько хиральных центров и быть необязательно замещенными, как описано в настоящей заявке. Предпочтительные замещения включают один или несколько атомов галогенов.

Типовая стадия 8: синтез (L)гидротартрата {(2S)бутан-2-ил 2-[3-(4-{2-(диэтиламино)этокси}-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил]ацетата} (тартрата ATI-2042)

бутиловый эфир фенол мол.масса: 604,2	основание ATI-2042 мол.масса: 703,3

L-винная кислота мол.масса: 150,1	тартрат ATI-2042 мол.масса: 853,4

Бутиловый эфир фенол (приблизительно 0,71 массовой части, 0,21× мольной доли), бикарбонат калия (приблизительно 0,35 массовой части, 0,62× мольной доли), толуол (приблизительно 3,08 массовой части) и воду, очищенную согласно USP (фармакопее США) (приблизительно 0,35 массовой части), смешивали в реакционном сосуде. Добавляли раствор гидрохлорида 2-(диэтиламино)этилхлорида (примерно 0,23 массовой части, 0,23× мольной доли) в воде, очищенной согласно USP (примерно 0,29 массовой части), поддерживая температуру примерно 25-30°C. Дополнительную порцию воды (примерно 0,19 массовой части) добавляли для более полного переноса веществ. Реакционную смесь нагревали и перемешивали в течение нескольких часов при температуре примерно 50°C. Реакционную смесь охлаждали до примерно 35°C и фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Отделяли водный слой и промывали органический слой водным раствором хлорида натрия. Органический слой концентрировали в вакууме, получая остаток, который вновь растворяли в изопропаноле.

Добавляли раствор L-винной кислоты (приблизительно 0,19 массовой части, 0,22× мольной доли) в воде, очищенной согласно USP. После нагревания до примерно 45°C добавляли еще одну порцию воды, очищенной согласно USP, получая раствор, который фильтровали для отделения от взвеси. Раствор тартрата ATI-2042 охлаждали и кристаллизовали из смеси изопропанол/вода, собирая твердое вещество на фильтре и высушивая в вакууме при температуре примерно 20-35°C, получая примерно 15 кг продукта. Продукт повторно суспендировали в смеси изопропанол/вода и собирали на фильтре.

Как упоминалось выше, используемый в описанной методике гидрохлорид 2-(диэтиламино)этилхлорида (2-хлор-N,N-диэтилэтанамина) можно заменить различными галогенированными аминами и солями аминов. Например, для получения других аминосодержащих фрагментов можно применить гидрохлорид или гидробромид 2-хлор-N-этил-N-метилэтанамина, гидрохлорид или гидробромид 2-хлор-N,N-диметилэтанамина, гидрохлорид или гидробромид 2-хлор-N-метилэтанамина, гидрохлорид или гидробромид 2-хлор-N-этилэтанамина, гидрохлорид или гидробромид 2-хлор-N-этил-N-метилэтанамина, 2-хлор-N,N-диметилэтанамин, 2-хлор-N-метилэтанамин, 2-хлор-N-этилэтанамин и т.п. Амины могут быть, например, аминами, соответствующими формуле X-R₁₀-NR₁₁R₁₂; где X представляет собой галоген; R₁₀ представляет собой C₁-C₆ алкил (согласно данному выше определению, т.е. включающий, например, линейные и разветвленные алкилы); и R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой H, C₁-C₄ алкил, соответствующие данным выше определениям.

Пример 2

Типовой синтез 4-(4-гидроксифенил)-3,9-диоксафлуорен-2-она («енол-лактона»)

Схема типового синтеза:

метиловый эфир BFAA мол.масса: 190,2	диметиларилкетон мол.масса: 324,3
диметиларилкетон мол.масса: 324,3	фенолметиловый эфир мол.масса: 310,3

Типовые стадии 1-3 примера 2 могут, например, соответствовать описанным в примере 1.

Типовая стадия 4: синтез [3-(4-гидроксибензоил)бензофуран-2-ил]уксусной кислоты («фенолкислоты»)

фенолметиловый эфир мол.масса: 310,3	фенолкислота мол.масса: 296,3

Фенолметиловый эфир, полученный на стадии 3 (приблизительно 1,96 массовой части, предположительно примерно 0,80× мольной доли), суспендировали в воде (приблизительно 8,46 массовых частей) в реакционном сосуде. Добавляли 9% водный раствор гидроксида натрия (приблизительно 180 кг, 6,92 массовой части, 2,70× мольной доли), поддерживая температуру ниже примерно 40°C. Примерно через 4 часа при температуре приблизительно 10-30°C реакционную смесь промывали хлористым метиленом. Содержащий продукт водный слой охлаждали и подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой (приблизительно 1,5 массовые части, 2,64× мольной доли), поддерживая температуру ниже примерно 10°C, что вызывало выпадение продукта в осадок. Продукт собирали на фильтре. Твердое вещество промывали водой и затем вновь суспендировали в воде, собирали на фильтре и промывали водой. Влажную лепешку осадка суспендировали, например, в толуоле и твердый осадок высушивали отгонкой азеотропа воды и толуола в вакууме при температуре не более примерно 45°C. Затем твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали, например, толуолом.

Типовая стадия 5: синтез 4-(4-гидроксифенил)-3,9-диоксафлуорен-2-она

фенолкислота мол.масса: 296,3	дийодфенолкислота мол.масса: 548,1

Все лепешки осадка фенолкислоты, полученные на стадии 4 (примерно 11 массовых частей во влажном состоянии, примерно 2 массовые части активного вещества, 0,6× мольной доли), смешивали с ТГФ (примерно 4,5 массовой части) и смесь нагревали до примерно 35°C. К раствору исходного вещества добавляли суспензию 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI; приблизительно 0,88 массовой части, 0,97× мольной доли) в ТГФ (приблизительно 2,2 массовой части), поддерживая температуру примерно 32-40°C. Для полного переноса суспензии в реакционный сосуд осуществляли промывание ТГФ (приблизительно 0,5 массовой части). Реакционную смесь выдерживали при температуре примерно 35°C в течение примерно 1 часа и затем охлаждали. Реакционную смесь гасили водой (примерно 3,7 массовой части), поддерживая температуру примерно 25-40°C. Реакционную смесь дополнительно охлаждали и подкисляли конц. хлористоводородной кислотой (приблизительно 1,7× мольной доли), поддерживая температуру примерно 10-20°C, до достижения pH примерно 3. Полученную суспензию продукта перемешивали при примерно 0-5°C в течение примерно 7 часов и затем продукт собирали фильтрованием и промывали холодной смесью ТГФ/вода. Продукт высушивали в вакуумном устройстве, получая примерно 1,7 массовой части сухого енол-лактона (примерно 0,6× мольной доли).

Claims (6)

1. Соединение формулы (1) или (2)

или его гидрат, сольват, соль или таутомерная форма, где
R₁ независимо представляет собой Н или галоген;
R₂ представляет собой Н или --R₁₀-NR₁₁R₁₂, где
R₁₀ представляет собой C₁-С₆ алкилен;
R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н, C₁-C₄ алкил; и
R₃ независимо представляет собой Н или галоген.

2. Соединение по п.1, где R₁ и R₃ независимо представляют собой галоген, и R₂ представляет собой Н.

3. Соединение по п.1, где R₁ и R₃ представляют собой атомы йода, и R₂ представляет собой Н.

4. Способ получения соединений формул (1)-(4)

или их гидратов, сольватов, солей или таутомерных форм, где
R₁ представляет собой Н или галоген;
R₂ представляет собой Н или --R₁₀-NR₁₁R₁₂, где R₁₀ представляет собой C₁-С₆ алкилен;
R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н, C₁-С₄ алкил; и
R₃ представляет собой Н или галоген;
включающий:
(a) взаимодействие бензофуран-2-ил-уксусной кислоты (BFAA) с алканолом с получением эфира BFAA;
(b) взаимодействие эфира BFAA с п-анизоилхлоридом (4-метоксибензоилхлоридом) с получением диалкиларилкетона;
(с) деалкилирование анизольного фрагмента (

) диалкиларилкетона с получением фенолзамещенного варианта (

) алкиларилкетона;
(d) превращение сложного эфира в соответствующую карбоновую кислоту;
(e) необязательно галогенирование; и
(f) превращение соединения, содержащего фрагмент карбоновой кислоты, в енол-лактон.

5. Способ получения соединений формулы (5):

где R₁ представляет собой Н или галоген;
R₂ представляет собой Н или --R₁₀-NR₁₁R₁₂, где
R₁₀ представляет собой C₁-С₆ алкилен;
R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н, C₁-C₄ алкил;
R₃ представляет собой Н или галоген;
R₄ представляет собой C₁-С₆ алкил; и их гидратов, сольватов, солей и таутомерных форм, включающий,
(a) взаимодействие соединения по п.1 с (C₁-С₆) алкилсодержащим спиртом для получения сложного эфира; и
(b) взаимодействие полученного соединения с галогенированным амином формулы X-R₁₀-NR₁₁R₁₂, где
Х представляет собой галоген;
R₁₀ представляет собой C₁-С₆ алкилен; и
R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н, C₁-C₄ алкил.

6. Способ по п.5, в котором (C₁-С₆) алкилсодержащий спирт представляет собой (S)-2-бутанол или (R)-2-бутанол и амин формулы X-R₁₀-NR₁₁R₁₂ представляет собой гидрохлорид 2-(диэтиламино)этилхлорида (именуемый также гидрохлоридом 2-хлор-N,N-диэтилэтанамина) или гидрохлорид 2-(этиламино)этилхлорида (именуемый также гидрохлоридом 2-хлор-N-этилэтанамина).