ES2334712T3 - Compuestos precursores antiritmicos, procedimientos de sintesis y uso de los mismos. - Google Patents
Compuestos precursores antiritmicos, procedimientos de sintesis y uso de los mismos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2334712T3 ES2334712T3 ES06787500T ES06787500T ES2334712T3 ES 2334712 T3 ES2334712 T3 ES 2334712T3 ES 06787500 T ES06787500 T ES 06787500T ES 06787500 T ES06787500 T ES 06787500T ES 2334712 T3 ES2334712 T3 ES 2334712T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hetero
- alkyl
- baselineskip
- aryl
- approximately
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Un compuesto de Fórmula 1 ó 2 **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** o su hidrato, solvato, sal, o tautómero, en la que, R1 es independientemente H o halógeno; R2 es H o --R10-NR11R12, en la que R10 es alquileno de C1-C6; R11 y R12 son independientemente H, alquilo de C1-C4; y R3 es independientemente H o halógeno.
Description
Compuestos precursores
anti-arrítmicos, procedimientos de síntesis y de uso
de los mismos.
La insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) es
una enfermedad que afecta aproximadamente al 2% de la población de
los Estados Unidos de América (Sami, M.H., J. Clin.
Pharmacol., vol. 31, pág. 1081, [1991]). A pesar de los avances
en la diagnosis y tratamiento de la CHF, la prognosis continúa
siendo pobre con una tasa de mortalidad a los 5 años superior al
50% a partir del momento de la diagnosis (McFate Smith, W., Am.
J. Cardiol., vol. 55, pág. 3A, [1985]; McKee, P.A., Castelli,
P.M. McNamara, W.B. Kannel, N. Engl. J. Med., vol. 285, pág.
1441, [1971]). En pacientes con CHF, la tasa de supervivencia es más
baja que en aquellos pacientes con severa depresión de la función
ventricular izquierda y los pacientes que tienen arritmias
ventriculares frecuentes. Los pacientes con arritmias ventriculares
y cardiomiopatía isquémica tienen un riesgo incrementado de muerte
súbita. La presencia de taquicardia ventricular en pacientes con
CHF severa, da como resultado un incremente del triple de muerte
súbita comparado con los que no tienen taquicardia (Bigger, J.T.,
Jr., Circulation 75, (suppl. IV), pág. 28, [1987]).
Debida a la alta prevalencia de muerte súbita inesperada en
pacientes con CHF, existe un creciente interés en la importancia del
pronóstico de arritmias en estos pacientes.
Se han usado diversos compuestos en el
tratamiento de arritmias cardíacas en pacientes con insuficiencia
cardíaca congestiva. Desgraciadamente, la terapia de fármacos
anti-arrítmicos ha sido frustrante. La eficacia de
los fármacos anti-arrítmicos disminuye conforme
declina la función ventricular izquierda, de manera tal que
únicamente una pequeña fracción de pacientes con CHF responden a la
terapia anti-arrítmica. Ningún fármaco
anti-arrítmico ha prevenido la muestre súbita en
pacientes con CHF y existe incluso una cuestión de incremento de
mortalidad asociada con ciertos fármacos
anti-arrítmicos (los investigadores CAST, N.
Engl. J. Med., vol. 321, pág. 406, [1989]).
Los científicos definen la taquicardia y la
fibrilación ventricular como procedentes de naturaleza múltiple.
Actualmente parece claro, y es aceptado en la técnica, que la
re-entrada es el mecanismo de refuerzo para las
arritmias las más sostenidas. La prolongación de la repolarización
ventricular como un medio de prevención de arritmias ventriculares
ha recibido en consecuencia una atención renovada. Esto apunta a los
agentes de Clase III como los fármacos de elección en el
tratamiento de las arritmias. Un agente de Clase II, tal como aquí
se hace referencia, es un agente que está clasificado como tal en la
clasificación de Vaughan-Williams de fármacos
anti-arrítmicos. Un agente de Clase II ejerce su
actividad anti-arrítmica primaria prolongando la
duración del potencial de acción cardíaca (APD) y, con ello, el
período refractorio eficaz (ERP), sin efecto sobre la conducción.
Estos cambios electrofisiológicos, los cuales se efectúan mediante
el bloqueo de los canales de potasio cardíacos, son bien conocidos
en la técnica. Dado que el bloqueo de los canales de potasio
cardíacos no está asociado con la depresión de la función contráctil
del corazón, los agentes de Clase III son particularmente
atractivos para uso en pacientes con CHF. Desgraciadamente, los
agentes de Clase III existentes están limitados en cuanto a su
utilidad por actividades farmacológicas adicionales, falta de buena
biodisponibilidad oral, o un pobre perfil de toxicidad. Dos agentes
de Clase III actualmente comercializados son bretylium (i.v.,
únicamente) y amiodarona (i.v. y vía bucal).
La amiodarona es un agente
anti-arrítmico que tiene propiedades vasodilatadoras
que pueden beneficiar a pacientes con insuficiencia cardíaca
severa. La amiodarona se ha mostrado que mejora la supervivencia de
pacientes con infarto post-miocárdico con arritmias
ventriculares de alto grado asintomáticas, y ha probado ser eficaz
en pacientes resistentes a otros fármacos
anti-arrítmicos sin deterioro de la función
ventricular izquierda. Los agentes cardioprotectores y
procedimientos que usan amiodarona en combinación sinérgica con
vasodilatadores y bloqueadores beta han sido descritos para uso en
pacientes con insuficiencia coronaria (Patente de EE.UU. No.
5.175.187). Igualmente, se ha descrito a la amiodarona para la
reducción de arritmias asociadas con CHF, tal como se usa en
combinación con agentes anti-hipertensores, p. ej.,
(S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi-(4-fenilbutil)fosfinil]oxil]-L-prolina
(Patente de EE.UU. No. 4.962.095) y zofrenopril (Patente de EE.UU.
No. 4.931.464). Sin embargo, la amiodarona es un fármaco difícil de
controlar debido a sus numerosos efectos secundarios, algunos de los
cuales son serios.
La toxicidad a largo plazo más seria de la
amiodarona procede de sus cinéticas de distribución y eliminación.
Se absorbe lentamente, con una baja biodisponibilidad y vida media
relativamente larga. Estas características que tienen consecuencias
clínicamente importantes, incluyendo la necesidad de administrar
dosis de refuerzo, un retardo en lograr los efectos
anti-arrítmicos completos, y un periodo prolongado
de eliminación del fármaco después de su administración han hecho
interrumpirla.
Igualmente, la amiodarona puede reaccionar
negativamente con númerosos fármacos, incluyendo la aprindina,
dixogina, flecainida, fenitoína, procainamida, quinidina, y
warfarina. Igualmente, tiene reacciones farmacodinámicas con
catecolaminas, diltiazem, propanolol, y quinidina, dando como
resultado alfa- y beta-antagonismo, parada de senos
e hipotensión, bradicardia y parada de senos, y torzales de puntas y
taquicardias ventriculares, respectivamente. Existe igualmente la
evidencia de que la amiodarona reduce los factores de coagulación
dependientes de la vitamina K, potenciando, de esta forma, el
efecto anticoagulante de la warfarina.
Numerosos efectos adversos limitan la
aplicabilidad clínica de la amiodarona. Pueden producirse
importantes efectos secundarios, incluyendo microdepósitos
corneales, hipertiroidismo, hipotiroidismo, disfunción hepática,
alveolitis pulmonar, fotosensibilidad, dermatitis, decoloración
azulada, y neuropatía periférica.
No existe agente de Clase III actualmente
comercializado que pueda usarse de manera segura en pacientes con
CHF. El mercado de fármacos cardiovasculares es el mayor en
cualquier campo de la investigación de fármacos, y un agente
anti-arrítmico de Clase III eficaz y seguro útil en
pacientes con CHF se espera que sea substancialmente beneficioso.
En consecuencia, un fármaco que pudiera mejorar con éxito la
prognosis de pacientes de CHF, pero con un perfil seguro muy
mejorado con respecto al de la amiodarona, sería extremadamente útil
y deseado. Se han descrito anteriormente diversos análogos de la
miodarona (Patentes de EE.UU. Nos. 6.372.783; 6.362.223; 6.316.487;
6.130.240; 5.849.788; 5.440.054; y 5.364.880). El sujeto de la
invención se agrega a este arsenal de compuestos.
El Documento
EP-A1-0 425 359, describe un
procedimiento para la preparación de amiodarona o sus derivados, en
el que no se describe ni sugiere el uso de un compuesto de Fórmula 1
ó 2 tal como se reivindica en la presente invención.
La Patente JP 05 025044 A, se refiere compuestos
anti-arrítmicos estructuralmente diferentes y el
Chemical Abstract 1996:393853 se refiere a derivados de
benzofuro(3,2c)piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención comprende compuestos de Fórmula
1:
\vskip1.000000\baselineskip
y sus hidratos, solvatos, sales y
tautómeros, en la
que,
R_{1} es H o halógeno;
R_{2} es H o
-R_{10}-NR_{11}R_{12}, en la que
R_{3} es H o halógeno;
R_{10} es alquileno de
C_{1}-C_{6}, y
R_{11} y R_{12} son independientemente H,
alquilo de C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
El sujeto de invención comprende además
procedimientos para la obtención de compuestos de Fórmula 1, así
como para las Fórmulas 2-4, los cuales se describen
aquí en otra parte.
Los compuestos de Fórmula 1 son útiles en la
síntesis de compuestos de acuerdo con la Fórmula 5, los cuales son
útiles en el tratamiento o prevención de arritmia cardíaca y reducen
substancialmente los efectos adversos asociados con la
administración de amiodarona, tal como, por ejemplo, reacciones
fármaco-fármaco, microdepósitos corneales,
hipertiroidismo, hipotiroidismo, disfunción hepática, alveolitis
pulmonar, dermatitis, y neuropatía periférica. Como tal, el sujeto
de la invención comprende además procedimientos para la obtención de
compuestos de Fórmula 5, usando compuestos de Fórmula 1.
El sujeto de la invención comprende igualmente
un procedimiento para la obtención de
2-(3-(4-(2-(dietilamino)etoxi)-3,5-diyodobenzoil)benzofuran-2-il)acetato
de (R)-sec-butilo.
\newpage
La invención comprende además compuestos de
Fórmula 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus hidratos, solvatos, sales y
tautómeros, en la
que,
R_{1} es H o halógeno, y
R_{3} es H o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención comprende además un compuesto de
Fórmula 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus hidratos, solvatos, sales y
tautómeros.
\newpage
La invención comprende además un compuesto de
Fórmula 4:
\vskip1.000000\baselineskip
y sus hidratos, solvatos, sales y
tautómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención comprende además un procedimiento
para la fabricación de compuestos de Fórmula 5:
\vskip1.000000\baselineskip
y sus hidratos, solvatos y sales,
en la
que,
R_{1} es H o halógeno;
R_{2} es H o
- -R_{10}-NR_{11}R_{12}, en la que
R_{10} es alquileno de
C_{1}-C_{6}, y
R_{11} y R_{12} son independientemente H,
alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{3} es H o halógeno; y
R_{4} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, tal como, por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo, butilo,
s-butilo, t-butilo, y similares. Se
contemplan particularmente los restos alquilo con uno o más centros
quirales, por ejemplo,
S-2-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención comprende además procedimientos
para la fabricación de compuestos de las Fórmulas
1-5.
\newpage
La invención comprende además procedimientos
para la fabricación de compuestos de la Tabla 1, y sus hidratos,
solvatos y sales:
El sujeto de la invención proporciona
procedimientos para la obtención de compuestos que son más
susceptibles de degradación por el suero y/o estearasas citosólicas
que la amiodarona, evitando, de esta forma, los efectos adversos
asociados con el metabolismo por el citocromo P450.
De manera ventajosa, los compuestos terapéuticos
obtenidos de acuerdo con procedimientos del sujeto de la invención,
son estables durante el almacenamiento pero tienen una vida media
relativamente corta en el ambiente fisiológico; en consecuencia, los
compuestos del sujeto de la invención pueden usarse con una
incidencia más baja de efectos secundarios y toxicidad.
En ciertos aspectos del sujeto de la invención,
se proporcionan procedimientos para la obtención de compuestos
estereoisómeros terapéuticos que son útiles en el tratamiento de la
arritmia cardíaca y que contienen un grupo éster, el cual es
susceptible de degradación por estearasas, descomponiendo, de esta
forma, el compuesto y facilitando su eliminación eficaz del
individuo tratado. En un aspecto preferido, los compuestos
estereoisómeros terapéuticos son metabolizados por el sistema de
desintoxicación de fármacos de Fase I. En particular, se han
expuesto procedimientos de producción y purificación de dichos
compuestos estereoisómeros. Los procedimientos de adición de dichos
restos éster y de producción y purificación de estereoisómeros, son
bien conocidos para el técnico experto y pueden llevarse a cabo
fácilmente usando la directriz aquí proporcionada.
Las definiciones y explicaciones que se dan más
adelante, son para los términos tal como se usan a lo largo de este
documento completo, incluyendo tanto la memoria descriptiva como las
reivindicaciones.
Las fórmulas químicas que representan diversos
compuestos o fragmentos moleculares en la memoria descriptiva y las
reivindicaciones, pueden contener substituyentes variables además de
características estructurales expresamente definidas. Estos
substituyentes variables están identificados mediante una letra o
una letra seguida de un sub- o superíndice numérico, por ejemplo,
"Z_{1}" o "Z^{1}" o "R_{i}" en la que "i"
es un número entero. Estos substituyentes variables son o bien
monovalentes o bien bivalentes. Es decir, representan grupos unidos
al resto de la molécula mediante uno o dos enlaces químicos. En qué
caso están presentes uno o dos enlaces resultará evidente para los
expertos normales a partir del contexto. Por ejemplo, un grupo
Z_{1} podría representar una variable bivalente, tal como en
CH_{3}-C(=Z_{1})H. En otro ejemplo, los
grupos R_{i} y R_{j} podrían representar substituyentes
variables monovalentes, tal como en
CH_{3}-CH_{2}-C(R_{i})(R_{j})H.
Cuando se dibujan estructuras químicas en una forma lineal, tal
como las anteriormente, los susbtituyentes variables contenidos
entre paréntesis están unidos al átomo inmediatamente a la izquierda
del substituyente variable encerrado entre paréntesis. Cuando dos o
más substituyentes variables consecutivos están encerrados entre
paréntesis, cada uno de los substituyentes variables consecutivos
están unidos al átomo inmediatamente precedente (es decir, el
primero) a la izquierda, es decir no encerrado entre paréntesis.
Así, en la fórmula anterior, tanto R_{i} como R_{j} están
unidos al átomo de carbono precedente. Igualmente, para cualquier
molécula con un sistema establecido de numeración de átomos de
carbono, tal como esteroides, estos átomos de carbono se designan
como C_{i}, en la que "i" es el número entero que corresponde
al número de átomos de carbono. Por ejemplo, C_{6} representa la
posición 6 o número de átomos de carbono en el núcleo esteroide,
tal como tradicionalmente se designa por los expertos en la técnica
de química de esteroides. "C_{i}" puede referirse al carbono
ísimo o a un resto que comprende "i" átomos de carbono. En el
sentido que se use resultará obvio para el experto normal en la
técnica dentro del contexto del uso.
Las estructuras químicas o partes de las mismas
dibujadas en una forma lineal representan átomos en una cadena
lineal. Los símbolos "- -" y "-" representan, en
general, un enlace entre dos átomos en la cadena. Así,
CH_{3}- -O- -CH_{2}- -CH(R_{i})- -CH_{3}
y
CH_{3}-O-CH_{2}-CH(R_{i})-CH_{3},
y combinaciones de "- -" y "-" de los mismos
representan un compuesto
2-substituido-1-metoxipropano.
De igual forma, pueden presentarse representaciones lineales de una
estructura sin enlaces "- -" y/o "-". Por ejemplo,
CH_{3}OCH_{2}CH(R_{i})CH_{3} puede igualmente
representar un compuesto
2-substituido-1-metoxipropano.
De una forma similar, el símbolo "=" representa un doble
enlace, por ejemplo,
CH_{2}=C(R_{i})- -O- -CH_{3}, y el símbolo
"\equiv" representa un triple enlace, por ejemplo,
HC\equivC- -CH(R_{i})- -CH_{2}- -CH_{3}.
En general, los grupos carbonilo se representan en una de las
cuatro formas: CO, C(O), C(=O), o C=O, incluyendo o
excluyendo los enlaces "- -" flanqueantes, siendo las dos
primeras representaciones las preferidas por motivos de
simplicidad. Los números que suceden inmediatamente a los átomos en
las fórmulas químicas o partes de las mismas, enumeran el número de
átomos o grupos de átomos precedentes, tal como es práctica
convencional en las técnicas químicas, ya sea en una escritura
convencional o como subíndices. Así, por ejemplo, un "alquilo de
C1-C8" y un "alquilo de
C_{1}-C_{8}" describen, ambos, un resto
alquilo de entre 1 y 8 carbonos de longitud.
Una estructura cíclica rígida (anillo) para
cualquiera de los compuestos de la presente invención, define una
orientación con respecto al plano del anillo para los substituyentes
unidos a cada átomo de carbono del compuesto cíclico rígido. Para
compuestos saturados que tienen dos substituyentes unidos a un átomo
de carbono el cual es parte de un sistema cíclico,
- -C(X_{1})(X_{2})- -, los dos substituyentes
pueden estar o bien en una posición axial o bien ecuatorial con
relación al anillo y pueden cambiar entre axial/ecuatorial. Sin
embargo, la posición de los dos substituyentes con relación al
anillo y entre sí permanece fija. Aunque cualquier substituyente a
veces puede encontrarse en el plano del anillo (ecuatorial) bien sea
por encima o por debajo del plano (axial), un substituyente está
siempre por encima del otro con relación al plano del anillo, tal
como se dibuja en una orientación particular. En las fórmulas
estructurales químicas que representan dichos compuestos, un
substituyente (X_{1}) que está "por debajo" de otro
substituyente (X_{2}) se identificará como que está en la
configuración alfa (\alpha) y se identifica en el texto mediante
una unión de línea discontinua, de trazos o de puntos al átomo de
carbono, es decir, mediante el símbolo "- - -" o ". . .".
El substituyente correspondiente unido "por encima" (X_{2})
del otro (X_{1}) se identifica en el texto como que está en la
configuración beta (\beta) y se indica mediante una unión de línea
continua al átomo de carbono. Un ejemplo de X_{1} situado "por
debajo" de X_{2} es el siguiente: si X_{1} está posicionado
ecuatorialmente, X_{2} está posicionado axialmente, "encima"
del plano del anillo, fuera del plano del papel y en dirección
hacia el observador de una representación en bidimensional de la
estructura. Un ejemplo alternativo es cuando X_{2} está
posicionado ecuatorialmente, X_{2} está posicionado axialmente,
"debajo" del plano del anillo, dentro del plano del papel y
alejado del observador de una representación en bidimensional de la
estructura.
Cuando un substituyente variable es bivalente,
las valencias pueden considerarse conjuntamente o separadamente o
ambas en la definición de la variable. Por ejemplo, una variable
R_{i} unida a un átomo de carbono tal como -C(=R_{i})- podría
ser bivalente y definirse como oxo o ceto (formando, con ello, un
grupo carbonilo (-CO)-) o como dos substituyentes variables
monovalentes unidos separadamente
\alpha-R_{i-j} y
\beta-R_{i-k}, en la que
"i" identifica el grupo R particular y "j" y "k"
identifican el R_{i} particular. Cuando una variable bivalente,
R_{i}, se define como constituida por dos substituyentes variables
monovalentes, la convención usada para definir las variables
monovalentes es de la forma
"\alpha-R_{i-j} y
\beta-R_{i-k}" o alguna
variante de las mismas. En un caso como este, tanto
\alpha-R_{i-j} como
\beta-R_{i-k} están unidas al
átomo de carbono para dar
-C(\alpha-R_{i-j})(\beta-R_{i-k})-.
Por ejemplo, cuando la variable bivalente R_{6}, -C(=R_{6})-,
se define como constituida por dos substituyentes variables
monovalentes, los dos substituyentes variables monovalentes son
\alpha-R_{6-1}:\beta-R_{6-2},
dando
-C(\alpha-R_{6-1})(\beta-R_{6-2})-.
De igual manera, para la variable bivalente R_{11},
- -C(=R_{11})- -, dos substituyentes variables
monovalentes son
\alpha-R_{11-1}:\beta-R_{11-2}.
Para un substituyente de anillo para el cual no existen las
orientaciones separadas \alpha y \beta (por ejemplo, debido a
la presencia de un enlace doble carbono-carbono en
el anillo), y para un substituyente unido a un átomo de
carbono el cual no forma parte de un anillo se usa aún la convención anterior, pero se omiten las designaciones \alpha y \beta.
carbono el cual no forma parte de un anillo se usa aún la convención anterior, pero se omiten las designaciones \alpha y \beta.
Al igual que una variable bivalente puede
definirse como dos substituyentes variables monovalentes, dos
substituyentes variables monovalentes separados pueden definirse
para formar conjuntamente una variable bivalente. Por ejemplo, en
la fórmula
-C_{1}(R_{i})H-C_{2}(R_{j})H-
(C_{1} y C_{2} definen arbitrariamente un primer y segundo
átomo de carbono, respectivamente), R_{i} y R_{j} pueden
definirse conjuntamente para formar (1) un segundo enlace entre
C_{1} y C_{2} o (2) un grupo bivalente tal como oxa (-O-) y la
fórmula, con ello, describe un epóxido.
El contenido en átomos de carbono de los
substituyentes variables se indica como sigue: el contenido en átomo
de carbono de únicamente cada parte de la definición se indica
separadamente encerrando la designación
"C_{i}-C_{j}" entre paréntesis y
colocándola antes de la porción de la definición a definir. De
acuerdo con esta primera convención, alcoxicarbonilo de
C_{2}-C_{4} describe un grupo
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-O-CO-
en el que n es uno, dos o tres. De manera similar, aunque tanto
alcoxialquilo de C_{2}-C_{6} como
alcoxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3})
definen grupos alcoxialquilo que contienen desde 2 hasta 6 átomos
de carbono, las dos definiciones difieren dado que la definición
anterior permite que tanto la porción alcoxi como alquilo solas
contengan 4 ó 5 átomos de carbono, en tanto que la última definición
limita a ambos de estos grupos a 3 átomos de carbono.
En los casos en que se introducen heteroátomos
obligatorios (mediante una designación "hetero" sin paréntesis)
o heteroátomos opcionales (mediante una designación "hetero"
dentro de paréntesis, por ejemplo, "(hetero)"), la numeración
refleja preferentemente la substitución de un átomo de carbono
existente en el resto con un heteroátomo. Así, aunque una
designación general "alquilo de C_{6}" comprende radicales
alquilo rectos, ramificados y cíclicos con seis carbono, una
designación "heteroalquilo de C_{6}" (o
"(hetero)alquilo de C_{6}" en la cual se incluye un
heteroátomo), contiene, en este ejemplo, cinco carbonos, habiendo
sido reemplazado uno por un heteroátomo.
Se da por entendido que "un" tal como se
usa aquí, incluye tanto el singular como el plural.
Las definiciones generales usadas aquí tienen
los significados siguientes dentro del ámbito de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las temperaturas son en grados Celsius,
salvo que se especifique lo contrario.
TLC se refiere a cromatografía de capa fina.
kPa se refiere a kiloPascales.
HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta
presión.
Ac se refiere a acetilo (metilcarbonilo).
ac. se refiere a acuoso.
BFAA se refiere a ácido
benzofuran-2-il-acético.
Bn se refiere a bencilo.
BOC se refiere a
1,1-dimetiletoxi carbonilo y
t-butoxicarbonilo,
- -CO- -O- -C(CH_{3})_{3}.
c se refiere a concentración (g/ml, salvo que se
especifique lo contrario).
CDI se refiere a
1,1'-carbonildiimidazol.
Cromatografía (cromatografía de columna y
ultrarrápida) se refiere a la purificación/separación de compuestos
expresada como (soporte, eluyente). Se sobreentiende que las
fracciones apropiadas se recogen y concentran para dar el
compuesto(s) deseado.
Conc. Se refiere a "concentrado". Por
ejemplo, "ácido clorhídrico conc." o "HCl conc." se
refiere a ácido clorhídrico concentrado.
DCM se refiere a diclorometano, o cloruro de
metileno, o CH_{2}Cl_{2}.
de se refiere a exceso de diastereómero.
DMA se refiere a dimetilacetamida.
DME se refiere a dimetoxietano.
DMF se refiere a
N,N-dimetilformamida.
EA se refiere a acetato de etilo (EtOAc).
EDTA se refiere a ácido etileno diamino
tetraacético.
eq. se refiere a equivalente.
Et se refiere a etilo.
Eter se refiere a éter dietílico.
EtOH se refiere a etanol.
g se refiere a gramos.
h se refiere a horas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
IC_{50} se refiere a la concentración de un
compuesto que reduce (inhibe) la actividad de la enzima a la
mitad.
iso se refiere a una cadena alquilo que tiene el
grupo terminal 2-metilpropilo, es decir,
- -CH(CH_{3})_{2}.
l se refiere a litro.
min se refiere a minuto.
máx. se refiere a máximo.
mg se refiere a miligramo.
ml se refiere a mililitro.
mm se refiere a milímetro.
mM se refiere a milimolar.
mmol se refiere a milimol.
p.fus. se refiere a punto de fusión.
Me se refiere a metilo.
n se refiere a normal, es decir, no ramificado,
por ejemplo, n-Pr es
- -CH_{2}- -CH_{2}- -CH_{3} salvo que esté
precedido por paréntesis o corchetes, por ejemplo,
- -(CH_{2})_{n}- -, en la que n se refiere a
una variable.
N se refiere a normal.
ng se refiere a nanogramo.
nm se refiere a nanómetros.
NMR se refiere a espectroscopia de resonancia
magnética nuclear (protón), indicándose los desplazamientos químicos
en ppm con excitación atenuada (d) a partir de TMS.
DO se refiere a densidad óptica.
pg se refiere a picogramo.
pM se refiere a picoMolar.
TA se refiere a temperatura ambiente.
t o terc se refiere a terciario en una cadena
alquilo, por ejemplo, t-butilo es
- -C(CH_{3})_{3}.
Tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros
estructurales que existen en equilibrio y son fácilmente convertidos
a partir de una forma isómera en la otra. De los diversos tipos de
tautomerismo que son posibles, dos son los comúnmente observados;
tautomerismo ceto-enol y
anillo-cadena. En el tautomerismo
ceto-enol, se produce un desplazamiento simultáneo
de electrones y un átomo de hidrógeno. En el tautomerismo
anillo-cadena, un grupo aldehído en una molécula de
la cadena de azúcar reacciona con uno de los grupos hidroxi en la
misma molécula para darla una forma cíclica (en forma de anillo).
Como un ejemplo, en el que R2 de la Fórmula 1 es OH, el compuesto
puede producir tautomerismo:
EA se refiere a trietilamina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
TFA se refiere a ácido trifluoroacético,
CF_{3}-COOH.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
Tol se refiere a tolueno.
UV se refiere a ultravioleta.
\muL = microlitro.
\muM = micromolar (una expresión de
concentración en micromoles/litro).
\vskip1.000000\baselineskip
Salvo que se indique lo contrario, todos los
radicales de grupos funcionales (por ejemplo, alquilo, arilo,
cicloalquilo, etc.) están opcionalmente substituidos. Los radicales
de grupos funcionales substituidos están substituidos con uno o más
substituyentes, salvo que se indique lo contrario. Los
substituyentes adecuados para radicales de grupos funcionales
substituidos incluyen, pero sin limitarse a los ejemplos,
(hetero)alquilo de C_{1}-C_{8} (es
decir, incluyendo la parte "alquilo" (hetero)alquilos
rectos, ramificados y cíclicos y análogos conteniendo
heteroátomos), (hetero)alcoxi de
C_{1}-C_{8}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alril-amino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)arilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo-(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
(hetero)alquenilo de C_{2}-C_{8},
(hetero)alquinilo de C_{2}-C_{8},
haloalquilo de C_{1}-C_{8}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{8},
amino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
=O, tiol, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(hetero)arilo, (hetero)ariloxi,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquil(hetero)arilo,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alcoxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilo,
(hetero)arilcarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonilo,
(hetero)ariloxicarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi,
(hetero)arilcarboniloxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)arilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo,
(hetero)arilcarboniloxi(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfinilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilo,
(hetero)aciloxi, aminosulfonilo opcionalmente
N-mono- o
N,N-di-substituido con grupos
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo y/o
(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilamino,
(hetero)arilsulfonilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilamino,
(hetero)arilcarbonilamino, urea opcionalmente substituida
con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo
y/o (hetero)arilo, amido, sulfamido, acetileno, amidino,
unidos a cualquier punto disponible sobre el compuesto.
Salvo que se indique lo contrario, todos los
radicales de grupos funcionales que comprende una cadena (por
ejemplo, alquilo, heteroalquilo, etc.) pueden ser lineales,
ramificados o ciclados, salvo que se especifique lo contrario.
Tal como se usa en la presente momoria, las
expresiones "alcano" o "alquilo", solos o en combinación
con otros radicales y/o substituyentes, se refieren a un radical
obtenido de hidrocarburo saturado que contiene desde 1 hasta
aproximadamente 20, preferiblemente 1 hasta aproximadamente 15,
átomos de carbono (salvo que se defina específicamente).
"Alquilo" se refiere a un alquilo de cadena recta, alquilo
ramificado o radicales cicloalquilo y substituyentes de radicales
(es decir, substituciones). Preferiblemente, los grupos alquilo
rectos o ramificados contienen desde 1 hasta aproximadamente 15,
más preferiblemente 1 hasta aproximadamente 8, incluso más
preferiblemente 1 hasta aproximadamente 6, aún más preferiblemente
1 hasta aproximadamente 4 y más preferiblemente 1 hasta
aproximadamente 2, átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y
3-etilbutilo. Preferiblemente, los grupos
cicloalquilo son cada uno independientemente sistemas de anillo
monocíclico, bicíclico o policíclico de 3 hasta aproximadamente 10,
más preferiblemente 3 hasta aproximadamente 6, átomos del anillo por
cada anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, y similares. Alquilo incluye igualmente grupo(s)
alquilo de cadena recta o ramificada que contienen o están
interrumpidos por una parte cicloalquilo. El grupo alquilo de cadena
recta o ramificada (tanto indendientemente substituido como no
substituido, tal como se describe más adelante), está unido a
cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. Los
ejemplos de esto incluyen 4-(isopropil)ciclohexiletilo o
2-metilciclopropilpentilo. "Alquilo" incluye
igualmente alquilo de cadena recta, alquilo ramificado, y/o un
grupo cicloalquilo tal como previamente se ha definido,
independientemente substituido con 1 hasta aproximadamente 6 grupos
o substituyentes de (hetero)alquilo de
C_{1}-C_{8} (es decir, incluyendo la parte
"alquilo" (hetero)alquilos rectos, ramificados y
cíclicos y análogos conteniendo heteroátomos), (hetero)alcoxi
de C_{1}-C_{8}, halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, amino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alril-amino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)arilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo-(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
(hetero)alquenilo de C_{2}-C_{8},
(hetero)alquinilo de C_{2}-C_{8},
haloalquilo de C_{1}-C_{8}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{8},
amino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
=O, tiol, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(hetero)arilo, (hetero)ariloxi,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquil(hetero)arilo,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alcoxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilo,
(hetero)arilcarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonilo,
(hetero)ariloxicarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi,
(hetero)arilcarboniloxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi-(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)-arilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo,
(hetero)arilcarboniloxi(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfinilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilo,
(hetero)aciloxi, aminosulfonilo opcionalmente
N-mono- o
N,N-di-substituido con grupos
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo y/o
(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilamino,
(hetero)arilsulfonilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilamino,
(hetero)arilcarbonilamino, urea opcionalmente substituida
con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo
y/o (hetero)arilo, amido, sulfamido, acetileno y amidino,
unidos a cualquier punto disponible sobre el compuesto.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "heteroalquilo", solo o en combinación con otros
radicales y/o substituyentes, se refiere a un "alquilo" tal
como se ha definido aquí, en el que uno o más heteroátomos
seleccionados entre N, O, S y P están substituidos por uno o más
átomos del resto "alquilo". Por ejemplo, un "heteroalquilo de
C_{8}" puede ejemplificarse mediante
-C_{4}-N-C_{3}-,
-C_{3}-N-C_{4}- y
-C_{2}-N-C_{5}-. Los grupos
heteroalquilo están no substituidos o substituidos, por ejemplo, con
(hetero)alquilo de C_{1}-C_{8} (es decir,
incluyendo la parte "alquilo" (hetero)alquilos rectos,
ramificados y cíclicos y análogos conteniendo heteroátomos),
(hetero)alcoxi de C_{1}-C_{8}, halógeno,
hidroxi, ciano, nitro, amino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alril-amino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)arilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo-(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
(hetero)alquenilo de C_{2}-C_{8},
(hetero)alquinilo de C_{2}-C_{8},
haloalquilo de C_{1}-C_{8}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{8},
amino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
=O, tiol, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(hetero)arilo, (hetero)ariloxi,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)-alquil(hetero)arilo,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alcoxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilo,
(hetero)arilcarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonilo,
(hetero)ariloxicarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi,
(hetero)arilcarboniloxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo, (hetero)-arilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo, (hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo,
(hetero)arilcarboniloxi(hetero)arilo, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio, (C_{1}-C_{8})(hetero)-alquilsulfinilo, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilo, (hetero)aciloxi, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-substituido con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo y/o (hetero)arilo, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilamino, (hetero)arilsulfonilamino, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilamino, (hetero)arilcarbonilamino, urea opcionalmente substituida con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo y/o (hetero)arilo, amido, sulfamido, acetileno y amidino, unidos a cualquier punto disponible sobre el compuesto.
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo, (hetero)-arilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo, (hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo,
(hetero)arilcarboniloxi(hetero)arilo, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio, (C_{1}-C_{8})(hetero)-alquilsulfinilo, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilo, (hetero)aciloxi, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-substituido con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo y/o (hetero)arilo, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilamino, (hetero)arilsulfonilamino, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilamino, (hetero)arilcarbonilamino, urea opcionalmente substituida con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo y/o (hetero)arilo, amido, sulfamido, acetileno y amidino, unidos a cualquier punto disponible sobre el compuesto.
Tal como se usan en la presente memoria, las
expresiones "alqueno" y "alquenilo", solos o en
combinación con otros radicales y/o substituyentes, se refieren a
un hidrocarburo de cadena recta, ramificado o cíclico (o
combinación de lineal o ramificado con cíclico) que contienen 2
hasta aproximadamente 20, preferiblemente 2 hasta aproximadamente
17, más preferiblemente 2 hasta aproximadamente 10, incluso más
preferiblemente 2 hasta aproximadamente 8, lo más preferiblemente 2
hasta aproximadamente 4, átomos de carbono, y al menos un,
preferiblemente 1 hasta aproximadamente 3, más preferiblemente 1
hasta aproximadamente 2, lo más preferiblemente un, doble enlace
carbono-carbono. En el caso de un grupo
cicloalquenilo, la conjugación de más de un doble enlace
carbono-carbono no es tal como para conferir
aromaticidad al anillo. Los dobles enlaces
carbono-carbono están contenidos o bien dentro de
una parte cicloalquilo (formando, de este modo, un
"cicloalquenilo"), con la excepción de ciclopropilo, o bien
dentro de una parte de cadena recta o ramificada. Los ejemplos de
grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo,
butenilo, ciclohexenilo y ciclohexenilalquilo. "Alqueno" y
"alquenilo" se refieren un grupo alquenilo de cadena recta,
alquenilo ramificado o cicloalquenilo substituido o no substituido
tal como previamente se ha definido, independientemente substituido
con 1 hasta aproximadamente 10 grupos o substituyentes de, por
ejemplo, (hetero)alquilo de C_{1}-C_{8}
(es decir, incluyendo la parte "alquilo"
(hetero)alquilos rectos, ramificados y cíclicos y análogos
conteniendo heteroátomos), (hetero)alcoxi de
C_{1}-C_{8}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)arilamino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)arilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo-(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
(hetero)alquenilo de C_{2}-C_{8},
(hetero)alquinilo de C_{2}-C_{8},
haloalquilo de C_{1}-C_{8}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{8},
amino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquil-amino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo,
=O, tiol, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(hetero)arilo, (hetero)ariloxi,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquil(hetero)arilo,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})-(hetero)alcoxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilo,
(hetero)arilcarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonilo,
(hetero)ariloxicarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi,
(hetero)arilcarboniloxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)-alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo,
(hetero)arilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo,
(hetero)arilcarboniloxi(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)-alquiltio,
(C_{1}-C_{8})
(hetero)alquilsulfinilo, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilo, (hetero)-aciloxi, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o
N,N-di-substituido con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo y/o (hetero)arilo, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilamino, (hetero)arilsulfonilamino, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilamino, (hetero)arilcarbonilamino, urea opcionalmente substituida con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo y/o (hetero)arilo, amido, sulfamido, acetileno y amidino, unidos a cualquier punto disponible sobre el compuesto.
(hetero)alquilsulfinilo, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilo, (hetero)-aciloxi, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o
N,N-di-substituido con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo y/o (hetero)arilo, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilamino, (hetero)arilsulfonilamino, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilamino, (hetero)arilcarbonilamino, urea opcionalmente substituida con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo y/o (hetero)arilo, amido, sulfamido, acetileno y amidino, unidos a cualquier punto disponible sobre el compuesto.
Tal como se usan en la presente memoria, las
expresiones "heteroalqueno" y "heteroalquenilo", solos o
en combinación con otros radicales y/o substituyentes, se refieren
a grupos "alqueno" y "alquenilo" tal como se han definido
aquí, en los que uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, S
y P están substituidos por uno o más átomos de un resto
"alqueno" o "alquenilo". Por ejemplo, un
"heteroalquenilo de C_{8}" puede ejemplificarse mediante
-C_{1}=C_{3}-N-C_{3}- -,
-C_{2}=C_{2}-N-C_{4}-, y
-C_{2}-N-C_{2}=C_{3}-. Los
grupos heteroalquenilo y heteroalqueno pueden estar opcionalmente
no substituidos o substituidos, por ejemplo, con
(hetero)alquilo de C_{1}-C_{8} (es
decir, incluyendo la parte "alquilo" (hetero)alquilos
rectos, ramificados y cíclicos y análogos conteniendo
heteroátomos), (hetero)alcoxi de
C_{1}-C_{8}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)arilamino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)arilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo-(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
(hetero)alquenilo de C_{2}-C_{8},
(hetero)alquinilo de C_{2}-C_{8},
haloalquilo de C_{1}-C_{8}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{8},
amino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo,
=O, tiol, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(hetero)arilo, (hetero)ariloxi,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquil(hetero)arilo,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})-(hetero)alcoxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilo,
(hetero)arilcarbonilo,
(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquiloxicarbonilo,
(hetero)ariloxicarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi,
(hetero)arilcarboniloxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo,
(hetero)arilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo,
(hetero)arilcarboniloxi(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfinilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilo,
(hetero)aciloxi, aminosulfonilo opcionalmente
N-mono- o
N,N-di-substituido con grupos
(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo y/o
(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilsulfonilamino,
(hetero)aril-sulfonilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilamino,
(hetero)arilcarbonilamino, urea opcionalmente substituida
con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo
y/o (hetero)arilo, amido, sulfamido, acetileno y amidino,
unidos a cualquier punto disponible sobre el compuesto.
Tal como se usan en la presente memoria, las
expresiones "alquino" o "alquinilo", solos o en
combinación con otros radicales y/o substituyentes, se refieren a
un hidrocarburo recto o ramificado que contiene 2 hasta
aproximadamente 20, preferiblemente 2 hasta aproximadamente 17, más
preferiblemente 2 hasta aproximadamente 10, incluso más
preferiblemente 2 hasta aproximadamente 8, lo más preferiblemente 2
hasta aproximadamente 4, átomos de carbono, que contiene al menos
un, preferiblemente un, triple enlace
carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo
incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Un alquinilo substituido se
refiere al alquinilo de cadena recta o alquinilo ramificado tal
como previamente se ha definido, independientemente substituido con
1 hasta aproximadamente 10 grupos o substituyentes de, por ejemplo,
(hetero)alquilo de C_{1}-C_{8} (es
decir, incluyendo la parte "alquilo" (hetero)alquilos
rectos, ramificados y cíclicos y análogos conteniendo
heteroátomos), (hetero)alcoxi de
C_{1}-C_{8}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alril-amino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)arilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo-(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
(hetero)alquenilo de C_{2}-C_{8},
(hetero)alquinilo de C_{2}-C_{8},
haloalquilo de C_{1}-C_{8}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{8},
amino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo,
=O, tiol,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(hetero)arilo, (hetero)ariloxi,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquil(hetero)arilo,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})-(hetero)alcoxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilo,
(hetero)arilcarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonilo,
(hetero)ariloxicarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi,
(hetero)arilcarboniloxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo,
(hetero)arilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo,
(hetero)arilcarboniloxi(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfinilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilo,
(hetero)aciloxi, aminosulfonilo opcionalmente
N-mono- o
N,N-di-substituido con grupos
(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo y/o
(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilamino,
(hetero)-arilsulfonilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilamino,
(hetero)arilcarbonilamino, urea opcionalmente substituida
con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo
y/o (hetero)arilo, amido, sulfamido, acetileno y amidino,
unidos a cualquier punto disponible sobre el compuesto.
Tal como se usan en la presente memoria, las
expresiones "heteroalquino" y "heteroalquinilo", solos o
en combinación con otros radicales y/o substituyentes, se refieren
a grupos "alquino" y "alquinilo" tal como se han definido
aquí, en los que uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, S
y P están substituidos por uno o más átomos de un resto
"alquino" o "alquinilo". Por ejemplo, un
"heteroalquinilo de C_{8}" puede ejemplificarse mediante
- -C\equivC_{3}-N-C_{3}- -,
- -C_{2}\equivC_{2}-N-C_{4}- -,
y
-C_{2}-N-C_{2}\equivC_{3}- -.
Los grupos heteroalquinilo y heteroalquino pueden estar
opcionalmente no substituidos o substituidos, por ejemplo, con
(hetero)alquilo de C_{1}-C_{8} (es decir,
incluyendo la parte "alquilo" (hetero)alquilos rectos,
ramificados y cíclicos y análogos conteniendo heteroátomos),
(hetero)alcoxi de C_{1}-C_{8}, halógeno,
hidroxi, ciano, nitro, amino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)arilamino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)arilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo-(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
(hetero)alquenilo de C_{2}-C_{8},
(hetero)alquinilo de C_{2}-C_{8},
haloalquilo de C_{1}-C_{8}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{8},
amino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo,
=O, tiol, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(hetero)arilo, (hetero)ariloxi,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquil(hetero)arilo,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})-(hetero)alcoxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilo,
(hetero)arilcarbonilo,
(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquiloxicarbonilo,
(hetero)ariloxicarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi,
(hetero)arilcarboniloxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo,
(hetero)arilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo,
(hetero)arilcarboniloxi(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfinilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilo,
(hetero)aciloxi, aminosulfonilo opcionalmente
N-mono- o
N,N-di-substituido con grupos
(C_{1}-C_{8})(hetero)-alquilo
y/o (hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilamino,
(hetero)arilsulfonilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilamino,
(hetero)arilcarbonilamino, urea opcionalmente substituida
con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo
y/o (hetero)arilo, amido, sulfamido, acetileno y amidino,
unidos a cualquier punto disponible sobre el compuesto.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "alcoxi", solo o en combinación con otros radicales
y/o substituyentes, se refiere a un grupo alquilo del número
indicado de átomos de carbono unidos al resto molecular progenitor
mediante un puente de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi
incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "haloalcoxi", solo o en combinación con otros
radicales y/o substituyentes, se refiere a un grupo alcoxi
substituido con al menos un átomo de hidrógeno y opcionalmente
substituido además con al menos un átomo de halógeno adicional, en
el que cada halógeno es independientemente F, Cl, Br o I. Los
halógenos preferidos son F o Cl. Los grupos haloalcoxi preferidos
contienen 1-6 carbonos, más preferiblemente
1-4 carbonos, y aún más preferiblemente
1-2 carbonos. "Haloalcoxi" incluye grupos
perhaloalcoxi, tal como OCF_{3} o OCF_{2}CF_{3}.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "arilo", solo o en combinación con otros radicales
y/o substituyentes, se refiere a un grupo carbocíclico aromático
que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) el cual está
opcionalmente fusionado o unido de cualquier otra forma a otros
anillos de hidrocarburos aromáticos o anillos de hidrocarburos no
aromáticos. "Arilo" incluye múltiples anillos condensados, en
los cuales, al menos uno es aromático, (por ejemplo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo), en los que cada
anillo está opcionalmente mono-, di-, o
tri-substituido con los grupos identificados más
adelante. Los grupos arilo preferidos de la presente invención son
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo o
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]ciclo-heptenilo.
Más preferidos son fenilo, bifenilo, y naftilo. El más preferido es
fenilo. Los grupos arilo presentes están opcionalmente substituidos
en una o más posiciones substituibles con diversos grupos. Por
ejemplo, dichos grupos arilo están opcionalmente substituidos, por
ejemplo, con (hetero)alquilo de
C_{1}-C_{8} (es decir, incluyendo la parte
"alquilo" (hetero)alquilos rectos, ramificados y
cíclicos y análogos conteniendo heteroátomos),
(hetero)alcoxi de C_{1}-C_{8}, halógeno,
hidroxi, ciano, nitro, amino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alril-amino,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)arilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo-(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino,
(hetero)alquenilo de C_{2}-C_{8},
(hetero)alquinilo de C_{2}-C_{8},
haloalquilo de C_{1}-C_{8}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{8},
amino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
mono(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
di(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilamino(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo,
=O, tiol, (C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(hetero)arilo, (hetero)ariloxi,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquil(hetero)arilo,
(hetero)aril(C_{1}-C_{8})(hetero)alcoxi,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilo,
(hetero)arilcarbonilo,
(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquiloxicarbonilo,
(hetero)ariloxicarbonilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi,
(hetero)arilcarboniloxi,
(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquiloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarboniloxi-(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})-(hetero)alquilo,
(hetero)arilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo,
(hetero)ariloxicarbonil(C_{1}-C_{8})(hetero)arilo,
(hetero)arilcarboniloxi(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquiltio,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfinilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilo,
(hetero)aciloxi, aminosulfonilo opcionalmente
N-mono- o
N,N-di-substituido con grupos
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo y/o
(hetero)arilo,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilsulfonilamino,
(hetero)arilsulfonilamino,
(C_{1}-C_{8})(hetero)alquilcarbonilamino,
(hetero)arilcarbonilamino, urea opcionalmente substituida
con grupos (C_{1}-C_{8})(hetero)alquilo
y/o (hetero)arilo, amido, sulfamido, acetileno y amidino,
unidos a cualquier punto disponible sobre el compuesto.
Tal como se usan en la presente memoria, las
expresiones "halo" o "halógeno", solos o en combinación
con otros radicales y/o substituyentes, se refieren todos ellos a
halógenos, es decir, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), yodo
(I).
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "hidroxilo", solo o en combinación con otros
radicales y/o substituyentes, se refiere al grupo -OH.
Tal como se usan en la presente memoria, las
expresiones "tiol", "tio" o "mercapto", solos o en
combinación con otros radicales y/o substituyentes, se refieren al
grupo -SH.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "alquiltio", solo o en combinación con otros
radicales y/o substituyentes, se refiere al grupo -SR, así como a
-S(O)_{n=1-2}-R (es
decir, grupos sulfinilo y sulfonilo), en el que R es, por ejemplo,
alquilo, (hetero)arilo, y (hetero)arilalquil tal como
se han definido aquí.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "amino", solo o en combinación con otros radicales
y/o substituyentes, se refiere al grupo NRR', en el que R y R'
pueden ser independientemente, por ejemplo, hidrógeno,
(hetero)alquilo, (hetero)alquenilo,
(hetero)alquinilo, y acilo, tal como se han definido aquí,
todos los cuales (que no sea H) están opcionalmente
substituidos.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "amido", solo o en combinación con otros radicales
y/o substituyentes, se refiere al grupo
- -C(O)NRR', en el que R y R' pueden ser
independientemente, por ejemplo, hidrógeno, (hetero)alquilo,
(hetero)cicloalquilo, (hetero)alquenilo,
(hetero)alquinilo, (hetero)arilo, y acilo, tal como
se han definido aquí, todos los cuales (que no sea H) están
opcionalmente substituidos.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "carboxilo", solo o en combinación con otros
radicales y/o substituyentes, se refiere al grupo
- -C(O)OR, en el que R puede ser, por ejemplo,
hidrógeno, (hetero)alquilo, (hetero)cicloalquilo,
(hetero)alquenilo, (hetero)alquinilo,
(hetero)arilo, y acilo, tal como se han definido aquí, todos
los cuales (que no sea H) están opcionalmente substituidos.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "acilo", solo o en combinación con otros radicales
y/o substituyentes, se refiere a grupos
- -C(O)R, en el que R puede ser, por ejemplo,
hidrógeno, (hetero)alquilo, (hetero)cicloalquilo,
(hetero)alquenilo, (hetero)alquinilo y
(hetero)arilo, tal como se han definido aquí, todos los
cuales (que no sea H) están opcionalmente substituidos.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "sales aceptables farmacéuticamente" o "una sal
aceptable farmacéuticamente del mismo", se refiere a sales
preparadas a partir de ácidos y bases no tóxicos aceptables
farmacéuticamente, incluyendo ácidos y bases inorgánicos y ácidos y
bases orgánicos. Puesto que el compuesto de la presente invención
es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos
aceptables farmacéuticamente. Las sales de adición de ácidos
aceptables farmacéuticamente adecuadas para el compuesto de la
presente invención, incluyen acético, bencenosulfónico (besilato),
benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico,
glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico,
maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico,
pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico,
p-toluenosulfónico, y similares. Además, la
expresión sal, tal como se usa en la presente memoria, incluye
igualmente complejos de coordinación entre compuestos iónicos de la
invención y uno o más contraiones. En el aspecto el más preferido,
los compuestos de Fórmula 5 se administran como la base libre o
como una sal tartrato o mono- o di-hidrocloruro.
Tal como se usan en la presente memoria, las
expresiones "tratamiento" y "trato" abarcan la
administración profiláctica del compuesto o una composición
farmacéutica que comprende el compuesto ("profilaxis"), así
como terapia reparadora para reducir, inhibir, o eliminar una
enfermedad o trastorno aquí mencionado. La administración
profiláctica está destinada a la prevención de trastornos en un
sujeto que está en riesgo de tener o de sufrir de uno o más de los
trastornos aquí mencionados. Así, tal como se usa en la presente
memoria, la expresión "tratamiento" o un derivado del mismo,
contempla la inhibición parcial o completa del estado de la
enfermedad establecida, cuando se administra un ingrediente activo
de la invención profilácticamente o después de la aparición del
estado de la enfermedad para la cual se ha administrado dicho
ingrediente activo. "Profilaxis" se refiere a la
administración del ingrediente(s) activo a un mamífero para
proteger al mamífero de cualquiera de los trastornos aquí
establecidos, así como de otros.
El termino "cantidad eficaz
terapéuticamente" se refiere a una cantidad necesaria para lograr
un efecto terapéutico derivado, tal como una reducción o eliminación
de episodios arrítmicos o la severidad o longevidad de los
mismos.
Un "mamífero" puede ser, por ejemplo, un
ratón, rata, cerdo, caballo, conejo, cabra, vaca, gato, perro, o
humano. En un aspecto preferido, el mamífero es un humano.
La expresión "individuo(s)" se
define como un animal único al cual se administra un compuesto de la
presente invención. El mamífero puede ser, por ejemplo, un ratón,
rata, cerdo, caballo, conejo, cabra, vaca, gato, perro, o humano. En
un aspecto preferido, el mamífero es un humano.
Un radical y su versión
heteroátomo-substituida (por ejemplo, arilo y
heteroarilo (comprendiendo el substituyente "hetero" uno o más
heteroátomos del tipo, por ejemplo, N, O, S, y P), puede referirse a
conjuntamente con un prefijo (hetero) entre paréntesis. Por
ejemplo, "(hetero)arilo" se refiere tanto a radicales
arilo como heteroartilo tal como se han definido aquí. Además, dado
que cada definición de radical incluye también substituciones
opcionales y, en los casos apropiados, de carácter recto, ramificado
y/o cíclico (por ejemplo, los radicales (hetero)alquilo y
(hetero)alquenilo, y otros, pueden poseer carácter de cadena
recta, ramificada y/o cicloalquil/cicloalquenilo), la referencia a
(hetero)radicales (por ejemplo, "(hetero)arilo" y
"(hetero)alquilo") se refiere a radicales que
opcionalmente contienen uno o más heteroátomos y, en los casos
apropiados, pueden contener carácter de cadena recta, ramificado
y/o cíclico (y combinaciones de los mismos tal como se ha descrito
aquí). Igualmente, las descripciones químicas que incluyen
combinaciones de (hetero)radicales (por ejemplo,
"(hetero)alquil(hetero)ariloxicarbonilo")
pueden referirse a combinaciones de cualquiera de las
características que contiene cada radical tal como se ha descrito
anteriormente. Así, un resto
"(hetero)alquil(hetero)ariloxicarbonilo"
puede referirse, por ejemplo, a un resto
(hetero)ariloxicarbonilo opcionalmente substituido,
(hetero)alquil-substituido lineal,
ramificado, y/o cíclico. Como los radicales (hetero)arilo
están opcionalmente substituidos tal como se describe en su
definición, pueden estar presentes una o más substituciones
adicionales después de la substitución(es)
(hetero)alquilo especificada. Como un ejemplo adicional, las
referencias a combinaciones secuenciales del mismo radical (por
ejemplo, (hetero)alquil(hetero)alquiloxi), se
refiere también a todas las combinaciones de cada radical. Por
ejemplo, un radical
(hetero)alquil(hetero)alquiloxi puede
referirse, como uno de los muchos ejemplos, a un radical alquiloxi
heterocíclico, alquil-substituido, de cadena
ramificada. No obstante, un radical
(hetero)alquil(hetero)alquiloxi puede
referirse también, como otro de los muchos ejemplos, a un radical
alquiloxi heterocíclico, alquil-substituido, de
cadena recta. Así, cada radical "(hetero)alquilo" en
"(hetero)alquil(hetero)alquiloxi" puede
tener diferentes características, desde contener uno o más
heteroátomos o no heteroátomos, hasta cadenas alquilo de diferentes
longitudes y carácter lineal, ramificado o cíclico. De manera
similar, usando el ejemplo anterior, cada radical
(hetero)alquilo puede tener las mismas características
generales. Por ejemplo, un radical
(hetero)alquil(hetero)alquiloxi puede
referirse a un radical alquiloxi heterocíclico
alquil-substituido heterocíclico. No obstante, el
término "radicales alquiloxi heterocíclico
alquil-substituido heterocíclico" abarca más de
una especie (por ejemplo, un substituyente alquilo heterocíclico de
C_{6} frente a C_{8}). Así, mientras que las características
generales de radicales secuenciales denominados de manera idéntica
pueden ser las mismas, tal como en el ejemplo inmediatamente
anterior, la definición química específica de cada radical no
necesita ser la misma.
También se usan combinaciones de estos términos
para radicales de grupos funcionales. Típicamente, el último
término en la designación contiene el radical que se une al resto de
la estructura química. Por ejemplo, "haloalquilo" se refiere a
un radical alquilo substituido por un halógeno,
"cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo
substituido por un cicloalquilo, y "alquilcicloalquilo" se
refiere a un radical cicloalquilo substituido por un alquilo.
Por motivos de simplicidad, los restos químicos
se definen y refieren en todo momento primeramente como restos
químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). No
obstante, dichos términos se usan igualmente para dar a entender
los restos multivalentes correspondientes bajo las circunstancias
estructurales apropiadas de manera clara para los expertos en la
técnica. Por ejemplo, aunque un resto "alquilo" generalmente se
refiere a un grupo monovalente (por ejemplo,
CH_{3}-CH_{2}-), en ciertas circunstancias un
resto de enlace bivalente puede ser "alquilo", en cuyo caso,
los expertos en la técnica comprenderán que el alquilo sea un grupo
divalente (por ejemplo, -CH_{2}-CH_{2}-), el
cual es equivalente al término "alquileno". (De manera similar,
en circunstancias en las cuales se requiere un resto divalente y se
expone que es "arilo", los expertos en la técnica comprenderán
que el término "arilo" se refiere al resto divalente
correspondiente, arileno). Se da por entendido que todos los átomos
tienen su número normal de valencias para la formación del enlace
(es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4, ó 6 para S,
dependiendo del estado de oxidación del S).
\vskip1.000000\baselineskip
Sin elaboración adicional, se estima que un
experto en la técnica puede, usando la descripción precedente,
llevar a la práctica la presente invención en su más completa
extensión. Los ejemplos detallados siguientes describen la manera
de preparar los diversos compuestos (es decir, los abarcados por las
Fórmulas 1-4, así como los abarcados por la Fórmula
5, los cuales se han sintetizado a partir de las Fórmulas
1-4) y/o llevar a cabo los diversos procedimientos
de la invención. Los expertos en la técnica reconocerán con
prontitud variaciones apropiadas a partir de los procedimientos,
tanto para los reactantes como para las condiciones y técnicas de
reacción.
Las preparaciones de los nuevos compuestos de la
presente invención se ilustran en el ejemplo siguiente.
Las descripciones de las reacciones aquí
descritas pueden referirse a cantidades específicas de reactivos o
"partes en peso" y "fracciones molares". Las referencias a
"partes en peso" y "fracciones molares" describen, por
ejemplo, el peso y relaciones estequiométricas entre los reactivos
usados en las reacciones, en base a una norma asignada
arbitrariamente. Por ejemplo, en una reacción que requiere el uso de
36 g (aproximadamente 2 moles) de agua, el agua puede elegirse como
un reactivo de referencia. Como un reactivo de referencia, la
cantidad de agua usada en peso y los moles pueden definirse como,
por ejemplo, 1 parte en peso y 1x fracción molar. Así, en el
ejemplo de este párrafo, se definen 36 g de agua como 1 parte en
peso, y 2 moles de agua se definen como 1x fracción molar. La
elección de un reactivo de referencia para una única reacción o en
un esquema de reacción es completamente arbitraria, al igual que lo
es la elección del número de referencia para las partes en peso y
la fracción molar, el cual se ha elegido aquí "1" para cada
una.
A continuación, pueden describirse las
cantidades de reactivos en términos relativos con respecto al agua,
o cualquier otro reactivo de referencia elegido. Por ejemplo, el uso
de 400 g (4,55 moles) de acetato de etilo (peso molecular = 88 g)
puede describirse como 400 g/36 g, o 11,1 partes en peso y 4,55
moles/2 moles, o 2,27x fracción molar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de esquema de síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Etapa 1: síntesis de éster
metílico del ácido
benzofuran-2-il-acético
("éster metílico de BFAA")
Se combinó ácido
benzofuran-2-il-acético
(BFAA, definido como 1 parte en peso; 1x fracción molar) con tolueno
(aproximadamente 4,3 partes en peso) y se agregó metanol
(aproximadamente 1,96 partes en peso), para formar una solución. Se
agregó ácido clorhídrico concentrado (conc.) (aproximadamente 0,28
partes en peso; 0,5x fracción molar), mientras se controlaba la
temperatura por debajo de aproximadamente 25ºC y la mezcla de
reacción se agitó durante varias horas. La reacción se interrumpió
con solución de bicarbonato sódico acuoso en exceso. La capa acuosa
se separó y la capa orgánica se lavó con solución de cloruro sódico
acuoso. La capa acuosa se separó y la capa de producto orgánico se
concentró bajo vacío. En este ejemplo particular, se agregó heptano
al residuo y se concentró bajo vacío, para proporcionar el producto
de éster metílico de BFAA.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Etapa 2: síntesis de ácido
[3-(4-metoxi-benzoil)-benzofuran-2-il]-acético
("Dimetil aril cetona")
Al éster metílico de BFAA procedente de la Etapa
1 (supuesto 1x fracción molar), se agregó cloruro de
p-anisoilo (aproximadamente 1,08 parte en peso;
1,1x fracción molar), seguido de cloruro de metileno
(aproximadamente 3,11 partes en peso). La mezcla se agitó y enfrió
hasta aproximadamente 0-5ºC. Se agregó cloruro de
estaño(IV) (aproximadamente 1,46 partes en peso), mientras
se controlaba la temperatura del lote por debajo de 10ºC. La
reacción se agitó a aproximadamente 0-10ºC durante
aproximadamente 3 horas y, a continuación, se calentó y agitó a
aproximadamente 20-25ºC, durante varias horas. Se
agregó cloruro de metileno y la reacción se enfrió e interrumpió
con ácido clorhídrico acuoso al 4%, mientras se controlaba la
temperatura por debajo de aproximadamente 10ºC. La capa orgánica se
separó y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo vacío
y se secó mediante destilación de más cloruro de metileno. El
producto resultante se disolvió en cloruro de metileno y se
transfirió a un matraz limpio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Etapa 3: síntesis de éster
metílico del ácido
[3-(4-hidroxi-benzoil)-benzofuran-2-il]-acético
("Ester metílico de fenol")
Se combinó cloruro de aluminio (aproximadamente
2,08 partes en peso; 2,77x fracción molar) con cloruro de metileno
(aproximadamente 8,88 partes en peso), para formar una suspensión.
Se agregó una solución de bromuro de tetrabutilfosfonio
(aproximadamente 1,69 partes en peso; 0,88x fracción molar) en
cloruro de metileno (aproximadamente 3,35 partes en peso), mientras
se controlaba que la temperatura no fuera superior a aproximadamente
30ºC. Una mitad de la solución de dimetil aril cetona preparada en
la Etapa 2 (aproximadamente 4,04 portes en peso de solución;
supuesto 0,5x fracción molar), se agregó al matraz de reacción,
mientras se controlaba que la temperatura no fuera superior a
aproximadamente 35ºC. La mezcla de reacción se agitó a
aproximadamente 30ºC durante varias horas. La mezcla de reacción se
enfrió por debajo de aproximadamente 10ºC y, a continuación, se
transfirió dentro de una solución de ácido clorhídrico acuoso al 14%
(aproximadamente 18,08 partes en peso), mientras se controlaba la
temperatura por debajo de aproximadamente 20ºC. La capa orgánica se
separó y se lavó varias veces con agua. La capa orgánica se
concentró bajo va-cío. El residuo se redisolvió, por
ejemplo, en acetato de etilo y se lavó con agua y solución de
cloruro sódico acuoso al 10%. La solución en acetato de etilo
lavada del producto de éster metílico de fenol se drenó a un matraz
limpio. La segunda mitad del material de partida de dimetil aril
cetona se convirtió a éster metílico de fenol por este mismo
procedimiento y se manipuló. Se produjeron un total de
aproximadamente 19,96 partes en peso de solución en acetato de etilo
del producto de éster metílico de fenol, en los dos ensayos a modo
de ejemplo aquí descritos. La solución combinada se concentró bajo
vacío y, para precipitar el producto, se agregó, por ejemplo,
n-heptano. El producto se recogió a aproximadamente
0ºC y se secó sobre el filtro con nitrógeno. Se obtuvo un
rendimiento de aproximadamente 1,96 partes en peso de éster metílico
de fenol húmedo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Etapa 4: síntesis de ácido
[3-(4-hidroxi-benzoil)-benzofuran-2-il]-acético
("Ácido fenólico")
El producto de éster metílico de fenol de la
Etapa 3 (aproximadamente 1,96 partes en peso, supuesto
aproximadamente 0,80x fracción molar), se suspendió en agua
(aproximadamente 8,46 partes en peso) en un matraz de reacción. Se
agregó una solución de hidróxido sódico acuoso al 9%
(aproximadamente 180 kg, 6,92 partes en peso, 2,70x fracción
molar), mientras se controlaba la temperatura por debajo de
aproximadamente 40ºC. Después de aproximadamente 4 horas a
aproximadamente 10-30ºC, la mezcla de reacción se
lavó con cloruro de metileno. La capa de producto acuoso se enfrió
y acidificó con ácido clorhídrico conc. (aproximadamente 1,5 partes
en peso, 2,64x fracción molar), mientras se controlaba la
temperatura por debajo de 10ºC, lo cual dio lugar a que el producto
precipitara. El producto se extrajo en un producto orgánico, por
ejemplo, acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa de
producto orgánico se lavó con agua. La solución en acetato de etilo
de producto de ácido fenólico (aproximadamente 8,54 partes en peso)
se almacenó para uso en el ejemplo de Etapa 5. Se dio por supuesto
un rendimiento en masa del 76% en base a la concentración de una
muestra hasta sequedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Etapa 5: síntesis de ácido
[3-(4-hidroxi-3,5-diyodo-benzoil)-benzofuran-2-il]-acético
("Ácido diyodofenólico")
A una solución de carbonato potásico
(aproximadamente 1,08 partes en peso, 1,39x fracción molar) en agua
(aproximadamente 13,08 partes en peso), se agregó aproximadamente
una mitad de la solución del ácido fenólico en acetato de etilo
procedente de la Etapa 4 (4,31 partes en peso, aproximadamente 0,30x
fracción molar). La capa acuosa se separó y la capa orgánica
residual se descartó. A la capa acuosa se agregó yoduro sódico
(aproximadamente 0,017 partes en peso, 0,020x fracción molar). Se
agregó yodo (aproximadamente 1,27 partes en peso, 0,89x fracción
molar) en tres partes a lo largo de aproximadamente 3,5 horas a
aproximadamente 20-25ºC. La reacción se agitó
durante aproximadamente 3 horas más después de la adición de yodo
final. La mezcla de reacción se lavó, por ejemplo, con acetato de
etilo, y la capa de producto acuoso se separó. La capa acuosa se
enfrió y acidificó con ácido clorhídrico conc. (aproximadamente
1,08 partes en peso, 189x fracción molar), para precipitar el
producto. La suspensión del producto se mantuvo a aproximadamente
35-40ºC durante aproximadamente 1 hora, seguido de
la recogida del producto en un filtro. Los sólidos se lavaron con
agua y, a continuación, se resuspendieron en agua, se recogieron
sobre un filtro, y se lavaron con agua. La torta húmeda de agua se
resuspendió en tolueno, y los sólidos se secaron mediante
destilación del azeótropo de tolueno-agua bajo vacío
a no más de aproximadamente 45ºC. A continuación, los sólidos se
recogieron mediante filtración y se lavaron, por ejemplo, con
tolueno. Este procedimiento se repitió con la mitad restante del
material de partida de ácido fenólico.
\newpage
Ejemplo de Etapa 6: síntesis de
4-(4-hidroxi-3,5-diyodo-fenil)-3,9-dioxa-fluoren-2-ona
("Enol-lactona")
La totalidad de la torta húmeda de ácido
fenólico procedente de la Etapa 5 (aproximadamente 10,7 partes en
peso húmedo, aproximadamente 1,92 partes en peso de producto activo,
0,61x fracción molar), se combinó con THF (4,5 partes en peso), y
la mezcla se calentó a aproximadamente 35ºC. A la solución del
material de partida se agregó una suspensión de
1,1'-carbonildiimidazol (CDI; aproximadamente 0,88
partes en peso, 0,97x fracción molar) en THF (aproximadamente 2,19
partes en peso), mientras se controlaba la temperatura a
aproximadamente 32-40ºC. Se usó un lavado de THF
(aproximadamente 0,46 partes en peso) para completar la
transferencia. La reacción se mantuvo a aproximadamente 35ºC
durante 1 hora y, a continuación, se enfrió. La reacción se
interrumpió con agua (aproximadamente 3,65 partes en peso),
mientras se controlaba de la temperatura a aproximadamente
25-40ºC. La reacción se enfrió posteriormente y se
acidificó con ácido clorhídrico conc. (aproximadamente 1,64x
fracción molar), mientras se controlaba la temperatura a
aproximadamente 10-20ºC, para proporcionar un pH de
aproximadamente 3. La suspensión resultante del producto se agitó a
aproximadamente 0-5ºC durante aproximadamente 7
horas y, a continuación, el producto se recogió mediante filtración
y se lavó con una mezcla de TFH/agua fría. El producto se secó en
un secador de vacío, para proporcionar aproximadamente 1,60 partes
en peso de enol-lactona seca (aproximadamente 0,53x
fracción molar, 87%, para ensayo sin corregir). Datos físicos
representativos de la enol-lactona:
LCMS (M^{+}: 531,03);
RMN-^{1}H: (RMN a 400 MHz): s:
6,22(s, 1H); 7,25(m, 1H); 7,46(m, 3H);
8,11(s, 1H); 10,46(s ancho, s, -OH);
RMN-^{14}C: 86,56; 88,14;
108,88; 111,74; 119,31; 120,81; 124,43; 126,18; 129,73; 138,51;
153,57; 156,84; 158,54; 161,79; 168,80.
La enol-lactona producida
mediante los ejemplos de etapas de anteriores (es decir, la de la
Fórmula 3, y su forma tautómera, Fórmula 4), puede ser útil para
generar una amplia diversidad de compuestos que pueden usarse para
reducir arritmias en individuos que necesiten de dichos efectos. Los
siguientes ejemplos de etapas, combinados con las etapas
anteriores, describen un procedimiento para sintetizar un miembro
del género descrito mediante la fórmula genérica, Fórmula 5, que es
2-(3-(4-(2-(dietilamino)etoxi)-3,5-diyodobenzoil)benzofuran-2-il)acetato
de (R)-sec-butilo. No obstante, de manera importante, la
metodología es aplicable a una amplia diversidad de compuestos del
género descrito por la Fórmula 5. Pueden obtenerse otros compuestos
descritos por el género de la Fórmula 5, por ejemplo, mediante la
substitución de una especie de reacción diferente en la Etapa 5
(por ejemplo, Fl_{2} o Br_{2} por I_{2}), o eliminando la
Etapa 5 para retener los hidrógenos sobre el "ácido feólico",
tanto por vías de síntesis que generan compuestos abarcados por la
Fórmula 1, como de su tautómero, Fórmula 2. Pueden hacerse cambios
acumulativos o independientes adicionales en otras etapas en el
procedimiento descrito, por ejemplo, la sustitución de alcoholes
diferentes en la Etapa 7 y/o aminas diferentes en la Etapa 8, más
adelante. Así, el procedimiento del Ejemplo 1, y la descripción
proporcionada a lo largo de la presente invención, puede usarse
como una guía para un experto en la técnica para obtener compuestos
de Fórmula 1-4 y, a su vez, usarse dichos compuestos
para obtener compuestos de Fórmula 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Etapa 7: síntesis de éster
(S)-sec-butílico del ácido
[3-(4-hidroxi-3,5-diyodo-benzoil)-benzofuran-2-il]-acético
("Ester butílico de fenol")
\newpage
Se suspendió enol-lactona
(aproximadamente 0,80 partes en peso, 0,26x fracción molar) en THF
(aproximadamente 4,31 partes en peso) y la suspensión se enfrió a
aproximadamente -5ºC. En un matraz de reacción separado, se agregó
(S)-2-butanol (aproximadamente 0,32
partes en peso, 0,77 fracción molar) a una solución al 19% (p/p) de
terc-butóxido de litio (aproximadamente 1,50 partes
en peso de solución, 0,63x fracción molar), para producir una
solución de (S)-2-butóxido de litio.
La solución de (S)-2-butóxido de
litio resultante se agregó dentro de la suspensión de
enol-lactona fría, mientras se controlaba la
temperatura por debajo de aproximadamente 10ºC. Para completar la
transferencia, se usó un lavado de THF (aproximadamente 1,85 partes
en peso). La reacción se agitó durante aproximadamente 6 horas a
aproximadamente 0\pm5ºC. La reacción se interrumpió usando una
solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y cloruro sódico por
debajo de aproximadamente 10ºC. La capa acuosa se separó y la capa
orgánica se lavó con solución de cloruro sódico acuoso al 25%.la
capa orgánica se concentró bajo vacío. Se agregó acetato de etilo y
se concentró bajo vacío y el concentrado se filtró para eliminar
todo el material insoluble. Se agregó metanol y la solución, a
continuación, se concentró bajo vacío. Se agregó metanol adicional,
y la solución se concentró nuevamente. El concentrado se enfrió
hasta aproximadamente -6ºC y el producto se aisló mediante
filtración y se lavó con metanol frío. El producto se secó bajo
vacío a aproximadamente 60ºC. El rendimiento fue aproximadamente de
0,71 partes en peso de producto de éster butílico de fenol seco (es
decir, aproximadamente 78%).
Tal como se ha mencionado anteriormente, pueden
substituirse diversos alcoholes por el
(S)-2-butanol descrito
anteriormente. Por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol,
i-propanol, n-butanol, s-butanol,
t-butanol, y similares. Adicionalmente, se describen y
contemplan alcoholes con uno o más centros quirales, por ejemplo,
(S)-2-butanol,
(R)-2-butanol,
(S)-3-pentanol y
(R)-3-pentanol. Además, pueden
usarse alcoholes halogenados, por ejemplo,
(S)-4,4,4-trifluorobutan-2-ol,
(S)-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butan-2-ol,
(2S)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutan-2-ol,
(R)-4,4,4-trifluorobutan-2-ol,
4,4,4-trifluorobutan-2-ol,
(S)-4,4,4-triclorobutan-2-ol,
y similares. Los alcoholes pueden ser, por ejemplo, los que están
de acuerdo con
HO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
y preferiblemente
HO-alquilo(C_{3}-C_{4}),
siendo alquilo tal como se ha definido aquí e incluyendo, de
acuerdo con ello, restos alquilo de cadena recta y ramificada.
Además, los alcoholes pueden tener uno o más centros quirales y
estar opcionalmente substituidos tal como se ha descrito aquí. Las
substituciones preferidas incluyen uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Etapa 8: síntesis de
{2-[3-(4-{2-(dietilamino)etoxi}-3,5-diyodobenzoil)-benzofuran-2-il]-acetato
de butan-2-ilo}, sal bitartrato (L)
(Sal tartrato ATI-2042)
En un matraz de reacción, se combinaron éster
butílico de fenol (aproximadamente 0,71 partes en peso, 0,21x
fracción molar), bicarbonato potásico (aproximadamente 0,35 partes
en peso, 0,62x fracción molar), tolueno (aproximadamente 3,08
partes en peso) y agua purificada USP (aproximadamente 0,35 partes
en peso). Se agregó una solución de hidrocloruro de cloruro de
2-(dietilamino)etilo (aproximadamente 0,23 partes en peso,
0,23x fracción molar) en agua purificada USP (aproximadamente 0,29
partes en peso), mientras se controlaba la temperatura a
aproximadamente 25-30ºC. Se agregó agua adicional
(aproximadamente 0,19 partes en peso) para completar la
transferencia. La mezcla de reacción se calentó y se agitó a
aproximadamente 50ºC durante varias horas. El lote se enfrió a
aproximadamente 35ºC y se filtró, para eliminar el material
insoluble. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con
solución de cloruro sódico acuoso. La capa orgánica se concentró
bajo vacío hasta un residuo, el cual se redisolvió en
isopropanol.
Se agregó una solución de ácido
L-tartárico (aproximadamente 0,19 partes en peso,
0,22x fracción molar) en agua purificada USP. Después de
calentamiento hasta aproximadamente 45ºC, se agregó agua purificada
USP adicional para obtener una solución que se filtró a través de
muselina. El producto de solución de sal tartrato
ATI-2042 se enfrió y cristalizó a partir de la
mezcla de isopropanol/agua, se recogió sobre un filtro, y se secó
bajo vacío a aproximadamente 20-35ºC, para dar
aproximadamente 15 kg de partes en peso de producto. El producto se
volvió a suspender en isopropanol/agua y se recogió sobre un
filtro.
Tal como se ha mencionado anteriormente, pueden
substituirse diversas aminas halogenadas y sales de amina (por
ejemplo, hidrocloruro) por el hidrocloruro de cloruro de
2-(dietilamino)etilo
(2-cloro-N,N-dietiletanamina)
descrita anteriormente. Por ejemplo, hidrocloruro o hidrobromuro de
2-cloro-N-etil-N-metiletanamina,
hidrocloruro o hidrobromuro de
2-cloro-N,N-dimetiletanamina,
hidrocloruro o hidrobromuro de
2-cloro-N-metiletanamina,
hidrocloruro o hidrobromuro de
2-cloro-N-etiletanamina,
hidrocloruro o hidrobromuro de
2-cloro-N-etil-N-metiletanamina,
2-cloro-N,N-dimetiletanamina,
2-cloro-N-metiletanamina,
2-cloro-N-etiletanamina
y similares, pueden ser substituidos para generar un resto amina
alternativo. Las aminas pueden ser, por ejemplo, las de acuerdo con
X-R_{10}-NR_{11}R_{12}; en la
que X es un halógeno; R_{10} es alquilo de
C_{1}-C_{6} (tal como se ha definido aquí, es
decir, incluyendo, por ejemplo, alquilo de cadena recta y
ramificada); y R_{11} y R_{12} son independientemente H, alquilo
de C_{1}-C_{4} tal como se ha definido aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de esquema de síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de las Etapas 1 a 3 para el Ejemplo
2 pueden ser, por ejemplo, tal como se enumeran en el Ejemplo 1.
\newpage
Ejemplo de Etapa 4: síntesis de ácido
[3-(4-hidroxi-benzoil)-benzofuran-2-il]-acético
("Ácido fenólico")
El producto de éster metílico de fenol de la
Etapa 3 (aproximadamente 1,96 partes en peso, supuesto
aproximadamente 0,80x fracción molar), se suspendió en agua
(aproximadamente 8,46 partes en peso) en un matraz de reacción. Se
agregó una solución de hidróxido sódico acuoso al 9%
(aproximadamente 180 kg, 6,92 partes en peso, 2,70x fracción
molar), mientras se controlaba la temperatura por debajo de
aproximadamente 40ºC. Después de aproximadamente 4 horas a
aproximadamente 10-30ºC, la mezcla de reacción se
lavó con cloruro de metileno. La capa de producto acuoso se enfrió
y acidificó con ácido clorhídrico conc. (aproximadamente 1,5 partes
en peso, 2,64x fracción molar), mientras se controlaba la
temperatura por debajo de 10ºC, lo cual dio lugar a que el producto
precipitara. El producto se recogió en un filtro. Los sólidos se
lavaron con agua y, a continuación, se resuspendieren en agua, se
recogieron sobre un filtro, y se lavaron con agua. La torta húmeda
de agua se resuspendió, por ejemplo, en tolueno, y los sólidos se
secaron mediante destilación del azeótropo de
tolueno-agua bajo vacío a no más de aproximadamente
45ºC. A continuación, los sólidos se recogieron mediante filtración
y se lavaron, por ejemplo, con tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Etapa 5: síntesis de
4-(4-hidroxi-fenil)-3,9-dioxa-fluoren-2-ona
La totalidad de la torta húmeda de ácido
fenólico procedente de la Etapa 4 (aproximadamente 11 partes en peso
húmedo, aproximadamente 2 partes en peso de producto activo, 0,6x
fracción molar), se combinó con THF (4,5 partes en peso), y la
mezcla se calentó a aproximadamente 35ºC. A la solución del material
de partida se agregó una suspensión de
1,1'-carbonildiimidazol (CDI; aproximadamente 0,88
partes en peso, 0,97x fracción molar) en THF (aproximadamente 2,2
partes en peso), mientras se controlaba la temperatura a
aproximadamente 32-40ºC. Para completar la
transferencia se usó un lavado de THF (aproximadamente 0,5 partes en
peso). La reacción se mantuvo a aproximadamente 35ºC durante 1 hora
y, a continuación, se enfrió. La reacción se interrumpió con agua
(aproximadamente 3,7 partes en peso) mientras se controlaba la
temperatura a aproximadamente 25-40ºC. La reacción
se enfrió posteriormente y se acidificó con ácido clorhídrico conc.
(aproximadamente 1,7x fracción molar), mientras se controlaba la
temperatura a aproximadamente 10-20ºC, para
proporcionar un pH de aproximadamente 3. La suspensión resultante
del producto se agitó a aproximadamente 0-5ºC
durante aproximadamente 7 horas y, a continuación, el producto se
recogió mediante filtración y se lavó con una mezcla de TFH/agua
fría. El producto se secó en un secador de vacío, para proporcionar
aproximadamente 1,7 partes en peso de enol-lactona
seca (aproximadamente 0,6x fracción molar).
Claims (6)
1. Un compuesto de Fórmula 1 ó 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o su hidrato, solvato, sal, o
tautómero, en la
que,
R_{1} es independientemente H o halógeno;
R_{2} es H o
- -R_{10}-NR_{11}R_{12}, en la que
- R_{10} es alquileno de C_{1}-C_{6};
- R_{11} y R_{12} son independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4}; y
R_{3} es independientemente H o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la que R_{1} y R_{3} son, independientemente, un halógeno,
y R_{2} es H.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la que R_{1} y R_{3} son yodo, y R_{2} es H.
\newpage
4. Un procedimiento para la obtención de
compuestos de acuerdo con las Fórmulas 1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o su hidrato, solvato, sal, o
tautómero, en las
que,
R_{1} es H o halógeno;
R_{2} es H o
- -R_{10}-NR_{11}R_{12}, en la que
- R_{10} es alquileno de C_{1}-C_{6};
- R_{11} y R_{12} son independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4}; y
R_{3} es H o halógeno;
que comprende:
(a) hacer reaccionar ácido
benzofuran-2-il-acético
(BFAA) con un alcanol para obtener un éster de BFAA;
(b) hacer reaccionar el éster de BFAA con
cloruro de p-anisol (cloruro de
4-metoxibenzoilo) para obtener una dialquil aril
cetona;
(c) desalquilación de la parte anisólica
\vskip1.000000\baselineskip
de la dialquil aril cetona, para
obtener una versión
fenólica
de la alquil aril
cetona;
(d) conversión del éster en su ácido carboxílico
correspondiente;
(e) opcionalmente halogenación; y
(f) conversión del compuesto que contiene ácido
carboxílico en una enol-cetona.
\newpage
5. Un procedimiento para la fabricación de
compuestos de acuerdo con la Fórmula 5:
en la
que,
R_{1} es H o halógeno;
R_{2} es H o
- -R_{10}-NR_{11}R_{12}, en la que
- R_{10} es alquileno de C_{1}-C_{6};
- R_{11} y R_{12} son independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{3} es H o halógeno;
R_{4} es alquilo de
C_{1}-C_{6}; y
sus hidratos, solvatos, sales y tautómeros,
que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con
la reivindicación 1 con alcohol que contiene
(C_{1}-C_{6})alquilo para obtener un
éster; y
(b) hacer reaccionar el compuesto resultante con
una amina halogenada de acuerdo con
X-R_{10}-NR_{11}R_{12}; en la
que
X es un halógeno;
R_{10} es alquileno de
C_{1}-C_{6}; y
R_{11} y R_{12} son independientemente H,
alquilo de C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el alcohol que contiene
(C_{1}-C_{6})alquilo es
(S)-butanol o
(R)-2-butanol y la amina de acuerdo
con X-R_{10}-NR_{11}R_{12} es
hidrocloruro de cloruro de 2-(dietilamino)etilo o
hidrocloruro de cloruro de 2-(etilamino)etilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69978005P | 2005-07-15 | 2005-07-15 | |
| US699780P | 2005-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2334712T3 true ES2334712T3 (es) | 2010-03-15 |
Family
ID=37492022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06787500T Active ES2334712T3 (es) | 2005-07-15 | 2006-07-14 | Compuestos precursores antiritmicos, procedimientos de sintesis y uso de los mismos. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7498449B2 (es) |
| EP (2) | EP2145881A1 (es) |
| JP (1) | JP2009501723A (es) |
| KR (1) | KR20080040645A (es) |
| CN (1) | CN101248079A (es) |
| AT (1) | ATE446300T1 (es) |
| AU (1) | AU2006270086B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0613047A8 (es) |
| CA (1) | CA2612599C (es) |
| CY (1) | CY1109613T1 (es) |
| DE (1) | DE602006009940D1 (es) |
| DK (1) | DK1904502T3 (es) |
| ES (1) | ES2334712T3 (es) |
| IL (1) | IL187917A (es) |
| MX (1) | MX2008000497A (es) |
| NO (1) | NO341172B1 (es) |
| PT (1) | PT1904502E (es) |
| RU (1) | RU2422447C2 (es) |
| WO (1) | WO2007011835A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200710688B (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9549912B2 (en) | 2009-11-23 | 2017-01-24 | Armetheon, Inc. | Methods for treating atrial fibrillation |
| US20110136779A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-06-09 | Milner Peter G | Methods for stroke reduction in atrial fibrillation patients |
| US9890132B2 (en) | 2013-08-25 | 2018-02-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of anti-inflammatory aroylbenzofuran compounds |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3248401A (en) | 1966-04-26 | Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans | ||
| FR2550091B1 (fr) | 1983-08-02 | 1986-05-23 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique ou veterinaire destinee a combattre des troubles ischemiques cardiaques contenant un derive du benzofuranne |
| US5175187A (en) | 1989-03-06 | 1992-12-29 | Soorianarain Baligadoo | Synergistic compositions for the treatment of coronary insufficiency and methods of use thereof |
| WO1990007330A1 (en) | 1989-01-06 | 1990-07-12 | The Regents Of The University Of California | Selection method for specific useful pharmaceutical compounds |
| US4962095A (en) | 1989-02-15 | 1990-10-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre-and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
| US4931464A (en) | 1989-02-15 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
| FR2653431B1 (fr) | 1989-10-23 | 1994-05-27 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de benzoyl-3 benzofuranne. |
| JP2853404B2 (ja) | 1990-10-05 | 1999-02-03 | 味の素株式会社 | 抗不整脈薬 |
| SE9101509D0 (sv) | 1991-05-17 | 1991-05-17 | Karobio Ab | Receptor ligands |
| US5364880A (en) * | 1993-06-16 | 1994-11-15 | Advanced Therapies, Inc. | Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use |
| US6316487B1 (en) | 1993-06-16 | 2001-11-13 | Aryx Therapeutics | Compounds for treatment of cardiac arrhythmia synthesis, and methods of use |
| US6362223B1 (en) * | 1999-10-15 | 2002-03-26 | Aryx Therapeutics | Enantiomeric compounds for treatment of cardiac arrhythmias and methods of use |
| CA2392016C (en) | 1999-10-15 | 2010-04-13 | Aryx Therapeutics | Enantiomeric compounds for treatment of cardiac arrhythmias and methods of use |
| US6683195B2 (en) | 1999-10-15 | 2004-01-27 | Aryx Therapeutics | Enantiomeric compounds for treatment of cardiac arrhythmias and methods of use |
| NL1015686C2 (nl) | 2000-07-12 | 2002-01-15 | Dsm Nv | Werkwijze voor het met laserbestraling irreversibel aanbrengen van een voor het naakte oog onzichtbare markering op een polymeer vormdeel. |
| WO2003050102A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Aryx Therapeutics | Novel compounds for the treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use |
-
2006
- 2006-07-14 PT PT06787500T patent/PT1904502E/pt unknown
- 2006-07-14 AU AU2006270086A patent/AU2006270086B2/en active Active
- 2006-07-14 KR KR1020077031026A patent/KR20080040645A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-07-14 RU RU2008105757/04A patent/RU2422447C2/ru active IP Right Revival
- 2006-07-14 AT AT06787500T patent/ATE446300T1/de active
- 2006-07-14 MX MX2008000497A patent/MX2008000497A/es active IP Right Grant
- 2006-07-14 US US11/457,719 patent/US7498449B2/en active Active
- 2006-07-14 DK DK06787500T patent/DK1904502T3/da active
- 2006-07-14 EP EP09012534A patent/EP2145881A1/en not_active Withdrawn
- 2006-07-14 EP EP06787500A patent/EP1904502B1/en active Active
- 2006-07-14 BR BRPI0613047A patent/BRPI0613047A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-07-14 ES ES06787500T patent/ES2334712T3/es active Active
- 2006-07-14 DE DE602006009940T patent/DE602006009940D1/de active Active
- 2006-07-14 WO PCT/US2006/027599 patent/WO2007011835A2/en active Application Filing
- 2006-07-14 CN CNA2006800257141A patent/CN101248079A/zh active Pending
- 2006-07-14 CA CA2612599A patent/CA2612599C/en active Active
- 2006-07-14 JP JP2008521686A patent/JP2009501723A/ja not_active Abandoned
-
2007
- 2007-12-05 IL IL187917A patent/IL187917A/en active IP Right Grant
- 2007-12-07 ZA ZA200710688A patent/ZA200710688B/xx unknown
-
2008
- 2008-02-15 NO NO20080828A patent/NO341172B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-12 CY CY20091101190T patent/CY1109613T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE446300T1 (de) | 2009-11-15 |
| CY1109613T1 (el) | 2014-08-13 |
| KR20080040645A (ko) | 2008-05-08 |
| AU2006270086A1 (en) | 2007-01-25 |
| IL187917A (en) | 2015-04-30 |
| DE602006009940D1 (de) | 2009-12-03 |
| MX2008000497A (es) | 2008-04-17 |
| AU2006270086B2 (en) | 2012-12-13 |
| WO2007011835A3 (en) | 2007-03-29 |
| US20070060640A1 (en) | 2007-03-15 |
| EP1904502B1 (en) | 2009-10-21 |
| WO2007011835A2 (en) | 2007-01-25 |
| CA2612599C (en) | 2015-01-06 |
| IL187917A0 (en) | 2008-03-20 |
| NO341172B1 (no) | 2017-09-04 |
| RU2422447C2 (ru) | 2011-06-27 |
| EP2145881A1 (en) | 2010-01-20 |
| PT1904502E (pt) | 2009-12-15 |
| BRPI0613047A2 (pt) | 2010-12-14 |
| CA2612599A1 (en) | 2007-01-25 |
| ZA200710688B (en) | 2009-09-30 |
| BRPI0613047A8 (pt) | 2018-01-02 |
| US7498449B2 (en) | 2009-03-03 |
| CN101248079A (zh) | 2008-08-20 |
| EP1904502A2 (en) | 2008-04-02 |
| JP2009501723A (ja) | 2009-01-22 |
| DK1904502T3 (da) | 2009-12-07 |
| RU2008105757A (ru) | 2009-08-20 |
| NO20080828L (no) | 2008-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2559939T3 (es) | Procedimiento de preparación de benzofuranos | |
| ES2852054T3 (es) | Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina | |
| ES2287120T3 (es) | Nuevos compuestos biciclicos. | |
| ES2864707T3 (es) | Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina | |
| EP1309594B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| ES2308494T3 (es) | Proceso para la preparacion de telmisartan. | |
| UA79558C2 (en) | Heterocyclic compounds for treating inflammatory and allergic disorders, method for their production | |
| ES2553757T3 (es) | Derivados de dibenzocicloheptanona y agentes farmacéuticos que contienen estos compuestos | |
| PT2604608E (pt) | Processo para a preparação de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato e sua purificação para a utilização como princípio ativo farmacêutico | |
| KR101774861B1 (ko) | 퓨린 유도체의 사이클로프로판카르복실레이트 에스터 | |
| AP1308A (en) | Diphenyl ether compounds useful in therapy. | |
| BRPI0610336A2 (pt) | processo para preparação de 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofura n-2-carboxamida | |
| ES2554360T3 (es) | Bencenosulfonato de 2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-n-[4 (trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida, cristales del mismo, polimorfos del mismo y procesos para la producción del mismo | |
| WO2022200847A1 (en) | Improved process for molnupiravir | |
| ES2334712T3 (es) | Compuestos precursores antiritmicos, procedimientos de sintesis y uso de los mismos. | |
| SK279013B6 (sk) | Diastereomér 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru k | |
| JP2967998B2 (ja) | 新規なネプラノシン誘導体類 | |
| ES2337998T3 (es) | Producto intermedio quimico. | |
| ES2574670T3 (es) | 1,3-Dihidro-bencimidazol-2-ilidenoaminas como inhibidores de replicación del virus sincicial respiratorio | |
| ES2234797T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de citalopram partiendo de 5-formilftalida. | |
| ES2463689T3 (es) | Tetraciclodipiranil cumarinas y los usos anti VIH y anti-tuberculosis de las mismas | |
| JP2009519206A (ja) | Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−８−メタンスルホンアミド−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−カルボキサミドの製造法 | |
| ES2291547T3 (es) | Un procedimiento para la preparacion de cefpodoxima proxetil. | |
| BRPI0309037B1 (pt) | Processo para a preparação de sais ácidos de gemifloxacina, e, composto | |
| WO2011154798A1 (es) | Nuevos derivados 1, 4 -diazepanos, inhibidores de pde-5 |