MX2007011681A - Parche transdermico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un parche transdermico adecuado para la administracion de nitroglicerina.

Description

PARCHE TRANSDERMICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un parche transdérmico para la administración de nitroglicerina. Antecedentes de la Invención La nitroglicerina es un fármaco vasodilatador usado en la profilaxis y tratamiento de angina pectoris (angina de pecho). Debido a su alta capacidad de impregnarse a través de la piel, este principio activo es particularmente adecuado para la administración transdérmica. En los últimos años un número de sistemas transdérmicos se han desarrollado para la administración de principios activos. De éstos, los parches con fármaco-en-adhesivo así llamados, que consisten de una capa de soporte y una mezcla de fármaco/adhesivo, han demostrado ser particularmente muy ventajosos desde el punto de vista de producción. En estos parches, el fármaco se dispersa directamente en el adhesivo que entonces simultáneamente realiza un número de funciones. De hecho, además de mantener el parche en contacto estrecho con la piel, el adhesivo también actúa como un depósito para el fármaco y como un modulador para su liberación. Sin embargo, formular parches con fármaco-en-adhesivo tiene la desventaja considerable que las propiedades intrínsecas del adhesivo de polímero son modificadas por la adición del principio activo y otros posibles componentes. Las cantidades altas de principio activo, por lo tanto, conducen frecuentemente a una pérdida en adherencia y cohesión del polímero y su capacidad de controlar la liberación del principio activo. Por lo tanto, los parches con fármaco-en-adhesivo son caracterizados por una proporción alta de cantidad adhesiva para la cantidad del principio activo, y, para alcanzar la liberación de las cantidades adecuadas de fármaco, poseen un área superficial grande que no los hace fáciles para que el paciente los utilice. Con el objetivo de superar esta desventaja, las mejoras de absorción frecuentemente se utilizan en la formulación de parches con fármaco-en-adhesivo, que son sustancias capaces de incrementar la permeabilidad de la piel al principio activo y así permitir que la dosis del principio activo contenida en el parche y las dimensiones de la misma sean reducidas. En el caso de la nitroglicerina por ejemplo, el parche de Minitran (3M Italia S.p.a.), que contiene oleato de etilo como potenciador de absorción, es que, los parches transdérmicos basados en nitroglicerina disponibles comercialmente, presentan la proporción más favorable de cantidad del principio activo contenida para la cantidad liberada in vivo. En particular Minitran permite una dosificación de 15 mg/día del principio activo a administrase vía una formulación que consiste en 54 g de nitroglicerina, 147 mg del derivado de copolímero del ácido acrílico, 13 mg de oleato de etilo y 2.16 g de monolaurato de glicerilo. La Patente EP0561983 describe un parche transdérmico para administrar nitroglicerina que contiene un éster de sorbitán como potenciador de absorción. El autor indica que el parche está caracterizado por una velocidad de impregnación muy alta a través de la piel, siendo mayor que la observada con Minitran. El uso de potenciadores de absorción sin embargo tiene la desventaja de reducir la tolerancia de los pacientes al parche en que, como estas sustancias interfieren con la estructura de la piel, ellos frecuentemente dan lugar a fenómenos de irritación de la piel. La necesidad es por lo tanto considerar fuertemente en proporcionar nuevas formulaciones transdérmicas de nitroglicerina en las cuales los potenciadores de absorción no están presentes y las cuales darán lugar a concentraciones de plasma adecuadas del principio sin requerir la preparación de parches de área superficial excesiva. Breve Descripción de la Invención Los presentes inventores ahora han encontrado una nueva formulación para la preparación de un parche con fármaco-en-adhesivo adecuado para la administración de la nitroglicerina que permite la impregnación de una cantidad adecuada de nitroglicerina a alcanzarse sin la necesidad de utilizar potenciadores de absorción. En particular, la presente invención proporciona un parche transdérmico que consiste de: a) una capa de refuerzo impermeable a la nitroglicerina; y b) una capa de matriz que comprende: I) entre 35% y 50% en peso, basado en la masa seca, de la nitroglicerina; II) entre 40% y 80% en peso, basado en la masa seca, del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo disponible comercialmente por el nombre comercial Duro-Tak 87-2852; III) entre 1.5% y menos de 2.5% en peso, basado en la masa seca, del monooleato de sorbitán; IV) entre 1% y 3% en peso, basado en la masa seca, de propilenglicol. Preferiblemente, la matriz tiene una proporción de polímero:nitroglicerina de por lo menos 1:1. Los presentes inventores han encontrado sorpresivamente, como se muestra por los ejemplos siguientes, que a pesar del monooleato de sorbitán que es descrito en la Patente EP0561983 como un potenciador de absorción, esta sustancia cuando está presente en la matriz del parche en una cantidad menor de 2.5% en peso, no actúa como un potenciador de absorción sino tiene la única función de modular las características del adhesivo de polímero. La formulación particular de la invención sorpresivamente permite dosis altas de nitroglicerina para incorporarse en el parche, a menos que sin embargo interfiera con sus características funcionales, particularmente su capacidad de adhesión y capacidad para el control de liberación. Por lo tanto, el parche de la ¡nvención permite la cinética de impregnación de nitroglicerina satisfactoria a llevarse a cabo, desprovisto sin embargo del uso de sustancias que pueden causar irritación, tal como potenciadores de absorción. Descripción Detallada de la Invención La presente ¡nvención proporciona un parche transdérmico del tipo fármaco-en-adhesivo adecuado para administrar nitroglicerina, que comprende: a) una capa de refuerzo impermeable a la nitroglicerina, preferiblemente que consiste de polietileno de densidad baja; y b) una capa de matriz que comprende: I) entre 35% y 50%, preferiblemente entre 40 y 45%, en peso, basado en la masa seca, de la nitroglicerina; II) entre 40% y 80%, preferiblemente entre 50 y 55%, en peso, basado en la masa seca, del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo disponible comercialmente por el nombre comercial Duro-Tak 87-2852; lll) entre 1.5% y menos de 2.5%, en peso, basado en la masa seca, de monooleato de sorbitán; IV) entre 1% y 3% en peso, basado en la masa seca, de propilenglicol. V) entre 0% y 7.5% de otros excipientes farmacológicamente aceptables.

Preferiblemente, la matriz del parche de la presente invención tiene una proporción polímero:nitroglicerina de por lo menos 1:1. De acuerdo con una aplicación particularmente preferida, la matriz del parche de la presente invención presenta la siguiente composición en porcentaje: (I) entre 43% y 44% en peso de nitroglicerina; (II) entre 52% y 53% en peso del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo; (lll) entre 1.5% y menos de 2.5% en peso del monooleato de sorbitán; (IV) entre 1 y 2% en peso de propilenglicol; (V) entre 0 y 2% de otros excipientes farmacológicamente aceptables. De acuerdo con una modalidad preferida, los parches de la presente invención no contienen los excipientes del grupo (V). Preferiblemente, los parches transdérmicos de la presente invención tienen una dimensión y composición tal que una liberación de 5, 10 ó 15 mg de nitroglicerina se lograr obtener en 24 horas: Las modalidades particularmente preferidas de los parches transdérmicos de la presente invención son las siguientes: • Parche 1, que tiene la superficie de matriz a aplicarse en la piel tiene un área entre 6 y 7.3 cm2, preferiblemente 6.7 cm2, y la matriz tiene la siguiente composición: (I) entre 24 y 29 mg, preferiblemente 26.6 mg, de nitroglicerina; (II) entre 28.7 y 35J mg, preferiblemente 31.9 mg del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo; (III) entre 1.3 y 1.6 mg, preferiblemente 1.5 mg, de monooleato de sorbitán; (IV) entre 0.8 y 1.0 mg, preferiblemente 0.9 mg, de propilenglicol. El parche anteriormente mencionado es adecuado para llevar a cabo una liberación de nitroglicerina de 5 mg/24 horas, • Parche 2, en donde la superficie de la matriz a aplicarse en la piel tiene un área entre 12 y 14.6 cm2, preferiblemente 13.3 cm2, y una matriz con la siguiente composición: (I) entre 47.7 y 58.3 mg, preferiblemente 53.0 mg, de nitroglicerina; (II) entre 57J y 69.8 mg, preferiblemente 63.5 mg del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo; (lll) entre 2.7 y 3.3 mg, preferiblemente 3 mg, de monooleato de sorbitán; (IV) entre 1.5 y 1.9 mg, preferiblemente 1.7 mg, de propilenglicol. El parche anteriormente mencionado es adecuado para llevar a cabo una liberación de nitroglicerina de 10 mg/24 horas, • Parche 3, en donde la superficie de la matriz a aplicarse en la piel tiene un área entre 18 y 22 cm2, preferiblemente 20.0 cm2, y la matriz tiene la siguiente composición: (I) entre 72 y 88 mg, preferiblemente 80 mg, de nitroglicerina; (II) entre 86.2 y 105.4 mg, preferiblemente 95.8 mg del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo; (III) entre 4 y 4.9 mg, preferiblemente 4.5 mg, de monooleato de sorbitán; (IV) entre 2.3 y 2.9 mg, preferiblemente 2.6 mg, de propilenglicol. El parche anteriormente mencionado es adecuado para llevar a cabo una liberación de nitroglicerina 15 mg/24 horas. Los parches 1, 2 y 3 son bioequivalentes a los parches de Minitrans pero comparados con los mismos tienen la ventaja de no contener ninguno de los potenciadores de absorción y por lo tanto son más tolerados por los pacientes. La presente invención también proporciona un proceso para preparar los parches que comprenden las siguientes etapas: a) preparar una masa adhesiva semisólida que contiene el principio activo y todos los otros componentes de la matriz; b) extender la masa sobre un soporte siliconizado, por ejemplo poliéster siliconizado, para obtener una película uniforme y homogénea; c) secar la película; d) unir la película adhesiva al refuerzo; e) cortar los parches en la forma y dimensiones deseadas. Las etapas anteriormente mencionadas son realizadas siguiendo los procedimientos utilizados generalmente para la preparación de parches con fármaco-en-adhesivo, bien conocidos por el experto en la técnica. EJEMPLOS EXPERIMENTALES EJEMPLO 1 Preparación de parches capaces de liberar 5 mg. 10 mg y 15 mg respectivamente de nitroglicerina por día. Una masa semisólida adhesiva con la siguiente composición se preparó en un mezclador de acero inoxidable a temperatura ambiente: La masa obtenida, de color amarillo transparente en apariencia, se deja reposar para permitir la eliminación de cualquier aire incorporado durante la etapa de agitación. La masa adhesiva que contiene la nitroglicerina es extendida en un esparcidor industrial para obtener una película uniforme y homogénea; se utiliza un revestimiento de poliéster siliconizado como el soporte de separación, que formará la capa protectora final para el parche. El espacio entre los rodillos, que determina la masa dispensada, se regula en función del peso de la masa secada que debe ser igual a 91.32 g/m2; esta cantidad de masa secada corresponde a una concentración de nitroglicerina de 39.9 g/m2. Directamente después de esta etapa, el solvente se evaporó por medio del secado en hornos de aire forzado. Al final del proceso de secado, la película cen el revestimiento se une al refuerzo de polietileno de densidad baja y se enrolla en rollos principales; la diferente afinidad que la película adhesiva tiene con el revestimiento comparado a la del refuerzo, permite transferir y unir el adhesivo sobre éste último. Los rollos principales obtenidos se cortan en carretes cuyas dimensiones varían de acuerdo a la dosificación del parche final.

Los carretes así cortados se cargan en la máquina de formación que perfora los parches de acuerdo a las especificaciones de la forma deseada como se muestra en la siguiente tabla: Después de la producción, cada unidad individual primero se empaqueta. En el empaquetamiento secundario 15 parches y una hoja de instrucciones se colocan en una caja de cartón.

EJEMPLO 2 Análisis in vitro de la cinética de impregnación de nitroglicerina Con el propósito de analizar el efecto del monooleato de sorbitán en la cinética de impregnación de nitroglicerina, la impregnación de la nitroglicerina de los parches transdérmicos que contienen diferentes concentraciones de monooleato de sorbitán se midió a través de piel del ratón y piel humana en células de difusión de Franz (producidas por Hanson-Research).

La prueba fue realizada como se describe en la Italian Official Pharmacopoeia XI ed. y la European Pharmacopoeia 4a ed. En detalle, se prepararon dos parches que tienen las siguientes fórmulas, expresados como los porcentajes en peso de los únicos componentes: 2a) Estudios de impregnación a través de la piel del ratón Los estudios de impregnación se condujeron usando las células de difusión de Franz modificadas con una abertura de 15 mm en diámetro (área superficial de la membrana 1.766 cm2) y 7 ml del volumen celular. Un amortiguador de fosfato a pH 7 mantenido bajo agitación constante se utilizó como el fluido receptor dentro de la célula. Los ratones CDF1 de 6 semanas de edad en mayoría se sacrificaron y las muestras de piel tomadas de sus partes posteriores se depilaron y lavaron con solución fisiológica (0.9% de NaCI en agua destilada). Durante una hora de eliminación del animal, las muestras de piel se colocaron sobre la abertura de las células para formar una membrana y los parches transdérmicos a analizarse, cada uno se colocó sobre una membrana y se sujetó con clips. A intervalos determinados 300 µl de la solución del receptor se retiraron y sustituyeron cada vez con un volumen equivalente del amortiguador de fosfato. Las condiciones bajo las cuales la prueba de impregnación se realizo se resumen en la siguiente tabla: La cantidad de nitroglicerina en cada muestra se determinó por medio del análisis de CLAR, usando una mezcla 50:50 de metanol/agua como fase móvil. Los resultados obtenidos para cada parche se muestran en las siguientes tablas: Los resultados obtenidos para cada parche se analizaron estadísticamente usando la prueba t para las muestras independientes. Los resultados de la prueba t se dan en la siguiente tabla e indican que no existen diferencias significativas entre la cinética de impregnación de la piel obtenida con los parches A y B.

El flujo en estado estacionario entonces se determinó para cada parche por medio de la regresión lineal de la cantidad acumulativa del fármaco impregnado a través de la piel (µg/cm2) en función de un tiempo (h), para obtener los siguientes resultados.

Los resultados obtenidos muestran que los índices de impregnación de la nitroglicerina a través de la piel obtenidos con los dos parches comparados en este estudio son muy similares. Por consiguiente la impregnación observada por un parche cuya matriz contiene 2.44% del monooleato de sorbitán es equivalente a la observada con un parche que no contiene el monooleato de sorbitán. Por lo tanto, los resultados de nuestro estudio muestran que en las concentraciones que analizaron el monooleato de sorbitán no actúan como un potenciador de absorción. 2b Estudios de impregnación a través de piel humana Las muestras de piel abdominal se obtuvieron del mismo donante por medio de un procedimiento quirúrgico. Las membranas que consisten de la capa córnea de la piel y epidermis (membranas SCE) se prepararon sumergiendo la piel en agua destilada a 60°C ± 1°C durante un minuto seguido por su eliminación de la dermis. Las membranas se secaron en un secador a aproximadamente 25% de humedad ambiente, envueltas en hojas de aluminio y mantenidas a una temperatura de aproximadamente -20°C ± 1°C hasta ser requeridas. Las muestras de membrana secas se rehidrataron a temperatura ambiente sumergiéndolas en una solución salina durante 16 horas. Cada membrana entonces se montada en las células de difusión de Franz modificadas, que tienen un volumen del receptor de 5 ml y un área de difusión de 0.636 cm2, y sujetadas por medio de clips. Al inicio del experimento, los parches que tienen un área de 2.54 cm2 se aplicaron a la célula de difusión como la fase donante. El líquido receptor consistió de un amortiguador de fosfato a un pH 7.4, agitado continuamente con un agitador magnético y temperatura controlada a 37°C ± 1°C, de modo que la superficie de la piel esté a una temperatura de 32° ± 1°C. A intervalos preestablecidos (1 h, 3 h, 5 h, 8 h y 24 horas) 200 µl de muestras se retiraron del compartimiento receptor y se sustituyeron por el fluido del receptor fresco. Los resultados cuantitativos obtenidos para cada célula se muestran en las siguientes tablas: Los resultados obtenidos se analizaron estadísticamente usando la prueba t para las muestras independientes. Los resultados de la prueba t se dan en la siguiente tabla e indican que no existe diferencias significativas entre la cinética de impregnación de la piel obtenida con los parches A y B.

El flujo en estado estacionario entonces se determinó para cada parche por la regresión lineal de la cantidad acumulativa de fármaco impregnado a través de la piel (µg/cm2) como una función de tiempo (h). Los resultados obtenidos, mostrados en la siguiente tabla, confirman que no existen diferencias significativas entre los dos parches. Sin embargo las pruebas realizadas en la piel humana también confirman que el monooleato de sorbitán en las concentraciones probadas no actúa como un potenciador de absorción.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un parche transdérmico tipo fármaco-en-adhesivo que comprende: a) una capa de refuerzo impermeable a la nitroglicerina; y b) una capa de matriz que comprende: I) entre 35% y 50% en peso, basado en la masa seca, de la nitroglicerina; II) entre 40% y 80% en peso, basado en la masa seca, del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo; III) entre 1.5% y menos de 2.5% en peso, basado en la masa seca, del monooleato de sorbitán; IV) entre 1% y 3% en peso, basado en la masa seca, de propilenglicol; V) entre 0% y 7.5% de otros exipientes farmacológicamente aceptables. 2. Parche de conformidad con la reivindicación 1, donde la capa de matriz presenta el siguiente porcentaje de la composición: (I) entre 40% y 45% en peso, basado en la masa seca, de la nitroglicerina; (II) entre 50% y 55% en peso, basado en la masa seca, del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo;

(III) entre 1.5% y menos de 2.5% en peso de el monooleato de sorbitán; (IV) entre 1 y 3% en peso de propilenglicol; (V) entre 0 y 7.5% de otros excipientes farmacológicamente aceptables.

3. Parche de conformidad con la reivindicación 2, donde la capa de matriz presenta el siguiente porcentaje de la composición: (I) entre 43% y 44% en peso, basado en la masa seca, de la nitroglicerina; (II) entre 52% y 53% en peso, basado en la masa seca, del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo; (III) entre 1.5% y menos del 2.5% en peso del monooleato de sorbitan; (IV) entre 1 y 2% en peso del propilenglicol; (V) entre 0 y 2% de otros excipientes farmacológicamente aceptables.

4. Parche de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la proporción de polímero:nitroglicerina es de por lo menos 1:1.

5. Parche de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, en donde los excipientes del grupo V no están presentes.

6. Parche de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, en donde la superficie de la matriz a aplicarse en la piel tiene un área entre 6 y 7.3 cm2 y la matriz tiene la siguiente composición: (I) entre 24 y 29 mg de nitroglicerina; (II) entre 28.7 y 35J mg del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo; (lll) entre 1.3 y 1.6 mg del monooleato de sorbitan; (IV) entre 0.8 y 1.0 mg del propilenglicol.

7. Parche de conformidad con la reivindicación 6, en donde la superficie de la matriz a aplicarse en la piel tiene un área de 6.7 cm2.

8. Parche de conformidad con las reivindicaciones 6 ó 7, en donde la superficie de la matriz tiene la siguiente composición: (I) 26.6 mg de nitroglicerina; (II) 31.9 mg del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo; (lll) 1.5 mg del monooleato de sorbitan; (IV) 0.9 mg de propilenglicol.

9. Parche de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, en donde la superficie de la matriz a aplicarse en la piel tiene un área entre 12 y 14.6 cm2 y una matriz con la siguiente composición: (I) entre 47.7 y 58.3 mg de nitroglicerina; (II) entre 57.1 y 69.8 mg del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo; (III) entre 2.7 y 3.3 mg del monooleato de sorbitan; (IV) entre 1.5 y 1.9 mg de propilenglicol.

10. Parche de conformidad con la reivindicación 9, en donde la superficie de la matriz a aplicarse en la piel tiene un área de 13.3 cm2.

11. Parche de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, en donde la matriz tiene la siguiente composición: (I) 53.0 mg de nitroglicerina; (II) 63.5 mg del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo; (III) 3 mg del monooleato de sorbitan; (IV) 1.7 mg de propilenglicol.

12. Parche de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, en donde la superficie de la matriz a aplicarse en la piel tiene un área de entre 18 y 22 cm2 y la matriz tiene la siguiente composición: (I) entre 72 y 88 mg de nitroglicerina; (II) entre 86.2 y 105.4 mg del copolímero de ácido acrílico/2-etilo-acrilato/metil-acrilato reticulado por sí mismo; (III) entre 4 y 4.9 mg del monooleato de sorbitan; (IV) entre 2.4 y 2.8 mg de propilenglicol.

13. Parche de conformidad con la reivindicación 12, en donde la superficie de la matriz a aplicarse en la piel tiene un área de 20 cm2.

14. Parche de conformidad con las reivindicaciones 12 ó 13, en donde la matriz tiene la siguiente composición: (I) 80 mg de nitroglicerina; (II) 95 8 mg del copolímero de ácido acríl?co/2-et?lo-acplato/metil-acplato reticulado por sí mismo, (III) 45 mg del monooleato de sorbitan, (IV) 2 6 mg de propilenglicol 15 Proceso para preparar un parche de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, que comprende las siguientes etapas a) preparar una masa adhesiva semisólida que contiene el principio activo y todos los otros componentes de la matriz, b) extender la masa sobre un soporte sihconizado para obtener una película uniforme y homogénea, c) secar la película, d) unir la película adhesiva al refuerzo, e) cortar los parches en la forma y dimensiones deseadas